NO176712B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-3-acylkinolinderivater - Google Patents

Description

Forbindelser

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte kinolinderivater for terapeutisk anvendelse.

Substituerte kinolinderivater som hemmer mavesyresekresjon, er allerede kjent. For eksempel omtaler US 4343804 og EP 259174-A serier av 4-fenylaminokinolinforbindelser, hvor kinolinringen er substituert med bl.a. én eller flere alkyl-, fenyl-, alkoksy-, alkyltio- eller halogengrupper. Foreliggende oppfinnelse angår substituerte kinolinderivater som omfatter et nytt utvalg av substituenter på kinolinringen, som også har vist seg egnet ved hemming av mavesyresekresjon.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur

(I) :

hvor

R<1> er hydrogen eller C^alkyl;

R<2> er hydrogen, C^alkyl, halogen eller hydroksy;

m er 1, 2 eller 3; og

R3 er hydroksyCi-galkyl, polyhydroksyC^alkyl, C1.6alkoksy C1.6alkyl, hydroksyC^alkoksy, polyhydroksyC^alkoksy,

C^alkoksyC^alkoksy eller hydroksyC1_6alkoksyC1.6alkoksy ; eller et salt derav.

Fortrinnsvis er R<3> hydroksyC1_6alkyl, hydroksyC^alkoksy eller Ci-ealkoksyCi-ealkoksy; helst er R3 hydroksyC^ealkoksy eller C^alkoksyCi-galkoksy, spesielt hydroksyetoksy eller metoksyetoksy. C-^alkylgrupper (enten for seg eller som del av en annen gruppe) kan være rette eller forgrenede.

HydroksyCx-éalkylgrupper innbefatter for eksempel hydroksymetyl, 2-hydroksyetylgrupper og grupper hvor hydroksy-gruppen ikke befinner seg i kjede-enden, f.eks. 1-hydroksyetyl.

PolyhydroksyC^alkylgrupper er alkylgrupper som er substituert med mer enn en enkelt hydroksygruppe, for eksempel en 2,3-dihydroksypropyl- eller 2,3-dihydroksybutylgruppe. C-^alkoksyCi-galkylgrupper innbefatter for eksempel metoksymetyl- og metoksyetylgrupper.

HydroksyCj-galkoksygrupper innbefatter for eksempel

2 hydroksypropyloksygrupper med struktur -OCH2CH(OH)CH3.

PolyhydroksyCi-salkoksygrupper innbefatter alkoksygrupper som er substituert med mer enn en enkelt hydroksygruppe, for eksempel en 1,3-dihydroksybutyloksygruppe med struktur

OCH2CH (OH) CH2CHOH.

Ci-galkoksyCi-salkoksygrupper innbefatter spesielt metoksy-etoksygrupper.

HydroksyC1.6alkoksyC1.6alkoksygrupper innbefatter for eksempel 2-hydroksyetoksyetoksygrupper.

Forbindelser med struktur (I) hvor én eller flere av R<1 >til R<3> er en C3.6alkylgryppe (enten for seg eller som del av en annen gruppe, for eksempel en benzyl- eller fenetylgruppe), kan inneholde et asymmetrisk sentrum som følge av forekomsten av C3_6alkylgruppen. Likeledes vil forbindelser med struktur (I) , hvor R<3> inneholder en sekundær hydroksygruppe, så som en -OCH2CH (OH) CH3-gruppe, også inneholde et asymmetrisk sentrum. Slike forbindelser vil forekomme som optiske isomerer (enantiomerer).

Forbindelser med struktur (I) kan danne salter, spesielt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, med egnede organiske og uorganiske syrer, som i sin natur vil være kjent for fagmannen. For eksempel kan farmasøytisk akseptable salter dannes ved omsetning med saltsyre, svovelsyre eller fosfor-syrer; ålifatiske, aromatiske eller heterocykliske sulfonsyrer eller karboksylsyrer, som for eksempel sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles en forbindelse med struktur (I) ved

(a) omsetning av en forbindelse med struktur (II) og en forbindelse med struktur (III):

hvor R<1>, R2 og m er som beskrevet for struktur (I) , R<3>' er en eventuelt beskyttet R<3->gruppe, og X er halogen; eller

(b) alkylering av en forbindelse med struktur (VII)

hvor R<1>, R2 og m er som beskrevet for struktur (I), og R<5> er nitrogen-beskyttende gruppe; hvoretter om ønskes

° eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes;

° en gruppe R<1> omdannes til en annen gruppe R<1>;

° en gruppe R<3> omdannes til en annen gruppe R<3>;

° det dannes et salt.

Passende nitrogen-beskyttende grupper R<5> og grupper til beskyttelse av hydroksygruppen(e) i R<3>', som vil være kjent for fagmannen, er for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, 1981 (Wiley).

Passende beskyttede R<3->grupper er slike hvor hydroksy-gruppen(e) er i beskyttet form. Slike grupper vil være kjent for fagmannen, som beskrevet i ovennevnte referanse, for eksempel acetylerte grupper, så som acetyl og benzoyl, eller om aktuelt, acetonider.

Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) og forbindelser med struktur (III) utføres i et organisk opp-løsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Egnede opp-løsningsmidler innbefatter for eksempel tetrahydrofuran, dioksan eller anisol. Fortrinnsvis foretas reaksjonen ved tilbakeløpstemperatur i dioksan som oppløsningsmiddel.

Alkyleringen av en forbindelse med struktur (VII) utføres i nærvær av et alkyleringsmiddel i et egnet organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, i nærvær av en sterk base. Egnede alkyleringsmidler innbefatter for eksempel et epoksyd, for eksempel epiklorhydrin, klorhydroksyalkan eller et alkoksy-alkylbenzensulfat. Egnede sterke baser og oppløsningsmidler innbefatter for eksempel kalium-t-butoksyd i tetrahydrofuran, eller kaliumkarbonat i aceton.

Hensiktsmessige omdannelser av gruppene R<1> vil være kjent for fagmannen, og således kan for eksempel forbindelser med struktur (I) hvor R<1> er C2.6alkyl, fremstilles ved alkylering av de følgende forbindelser med struktur (IA):

hvor R<2>, R<3> og m er som beskrevet for struktur (I) og R<5> er som beskrevet ovenfor.

Alkyleringen av forbindelser med struktur (IA) utføres i nærvær av et alkyleringsmiddel i et egnet organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt, i nærvær av en sterk base. Egnede alkyleringsmidler innbefatter for eksempel alkyl- eller aralkylhalogenider, så som metyl- eller benzyljodid, og dialkylsulfater, så som dimetyl- eller dietylsulfat. Egnede sterke baser innbefatter for eksempel natriumhydrid, litium-diisopropylamid eller dimsylnatrium (natriumsaltet av dimetylsulfoksyd). Påfølgende fjerning av eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper fører til de ønskede forbindelser med struktur (I).

Mellomproduktene med struktur (II) og (VII) er nye og kan fremstilles etter standardteknikk.

Mellomproduktene med struktur (III) er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles etter standardteknikk.

Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, har en antisekretorisk virkning ved å hemme det gastrointestinale H<+>K<+>ATPase-enzym (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjostrand, S.E., & Wallmark, B., 1981, Nature, 290. 159-161).

Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter hemmer eksogen og endogen stimulert mavesyresekresjon og er egnet ved behandling av gastrointestinale sykdommer hos pattedyr, spesielt mennesket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel mave- og tolvfingertarmsår, aspira-sjonspneumoni og Zollinger-Ellison syndrom.

Forbindelsene med struktur (I) kan dessuten benyttes ved behandling av andre lidelser, hvor det er ønskelig med en antisekretorisk effekt, for eksempel hos pasienter med gastritt, en NSAID-indusert gastritt, akutt blødning i øvre del av tarmen, hos pasienter med kronisk og overdrevet alkohol-forbruk og hos pasienter med GERD (gastro oesophageal reflux disease).

Ved terapeutisk anvendelse administreres forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, i alminnelighet i form av et vanlig farmasøytisk preparat. Et farmasøytisk preparat omfatter en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, som er virksomme når de gis oralt, kan tilberedes som væsker, for eksempel siruper, suspensjoner eller emulsjoner, samt som tabletter, kapsler og pastiller.

En flytende formulering vil vanligvis bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller av et farma-søytisk akseptabelt salt, i et egnet flytende bæremiddel, for eksempel etanol, glycerol, ikke-vandige oppløsningsmidler, for eksempel polyetylenglykol eller oljer, eller vann tilsatt et suspenderingsmiddel, konserveringsmiddel, aroma- eller farve-stoff .

Et preparat i form av en tablett kan fremstilles ved å benytte ethvert hensiktsmessig farmasøytisk bæremiddel som vanligvis benyttes for fremstilling av faste formuleringer. Eksempler på slike bæremidler innbefatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose.

Et preparat i form av en kapsel kan fremstilles ved å benytte vanlige kapsel-fremstillingsrutiner. For eksempel kan pellets som inneholder virkestoffet, fremstilles ved bruk av vanlige bæremidler og deretter fylles over på hårdgelatin-kapsler. Alternativt kan en dispersjon eller suspensjon fremstilles ved å benytte vanlige hensiktsmessige farmasøytiske bæremidler, for eksempel vannholdige gummier, celluloser, silikater eller oljer, hvoretter dispersjonen eller suspen-sjonen fylles over på en myk gelatinkapsel.

Typisk parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, i et sterilt vandig bæremiddel eller i en parenteralt akseptabel olje, for eksempel polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecitin, jordnøttolje eller sesamolje. Som et alternativ kan oppløsningen lyofiliseres og deretter rekonstitueres med et passende oppløsningsmiddel umiddelbart før administrasjon.

Et typisk suppositorium består av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er virksomt ved denne type administrasjon, sammen med et binde- og/eller glattemiddel, så som polymere glykoler, gela-tiner eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske eller syntetiske vokstyper eller fett.

Fortrinnsvis fremstilles preparatene i enhetsdoseform, så som en tablett eller kapsel.

Hver doseringsenhet for oral administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 1 til 250 mg (og for parenteral administrasjon, fortrinnsvis fra 0,1 til 25 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som den frie base.

Mavesyresekresjon kan hemmes, ved at et pattedyr som har behov for behandling, gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Sykdommer i mave eller tarm som skyldes forøket syresekresjon, kan på samme måte behandles ved at dyr som har behov for dette, gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

De farmasøytisk akseptable forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, vil normalt bli gitt til en pasient for behandling av gastrointestinale sykdommer og andre tilstander forårsaket eller forverret av mavesyre. Det daglige doserings-regime for en voksen pasient kan for eksempel bestå i en oral dose på mellom 1 mg og 500 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,1 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 0,1 mg og 25 mg av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som den frie base, idet forbindelsen administreres 1 til 4 ganger per dag. Det vil være heniktsmessig at forbindelsene gis over et sammenhengende tidsrom, for eksempel en uke eller mer.

Forøvrig kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, gis sammen med andre virkestoffer, så som antacider (for eksempel magnesiumkarbonat eller -hydroksyd og aluminium-hydroksyd), ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (for eksempel indometacin, aspirin eller naproxen), steroider eller nitritt-konsumerende forbindelser (for eksempel ascorbinsyre eller aminosulfonsyre) eller andre medikamenter benyttet for å behandle mavesår (for eksempel pirenzepin), prostanoider, for eksempel 16,16-dimetyl-PGE2, eller histamin H2-antagonister (for eksempel cimetidin).

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i °C.

Eksempel 1

Fremstillin<g> av 3- butvryl- 4-( 2- metvlfenylamino)- 8-( hydroksymetyl) kinolin

A. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(2-hydroksymetyl) fenylamino) akrylat.

En blanding av etyl 2-butyryl-3-etoksyakrylat (23,5 g, 0,11 mol) og 2-aminobenzylalkohol (12,3 g, 0,1 mol) ble oppvarmet til 100° i 10 minutter og deretter fortynnet med petroleter. Etter avkjøling krystalliserte etyl 2-butyryl-3-(2-(hydroksymetyl)fenylamino)akrylat (24,9 g, 85%) som en blanding av E/Z-isomerer, som ble frafiltrert og vasket med petroleter.

B. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(2-(4-metoksy-benzoyloksymetyl)fenylamino)akrylat

Etyl 2-butyryl-3-(2-(hydroksymetyl)fenylamino)akrylat (14,6 g, 50 mmol) ble oppløst i pyridin (50 ml), avkjølt på is og dråpevis tilsatt p-anisoylklorid (12,8 g, 75 mmol). Blandingen ble omrørt i 16 timer under oppvarming til romtemperatur, deretter inndampet, tatt opp i diklormetan, vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet. Krystallisasjon fra eter ga etyl 2-butyryl-3-(2-(4-metoksybenzoyloksym-etyl)fenylamino)akrylat (12,3 g, 58%).

C. Fremstilling av 3-butyryl-8-(4-metoksybenzoyloksymetyl)-4(lH)-kinolon

Etyl 2-butyryi-3-(2-(4-metoksybenzoyloksymetyl)fenylamino) akrylat (12,2 g, 28,7 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til kokende difenyleter (200 ml) og deretter kokt under tilbake-løpskjøling i 3 0 minutter. Det meste av difenyleteren ble avdestillert i vakuum og residuet utgnidd med eter for å gi 3-butyryl-8-(4-metoksybenzoyloksymetyl)-4 (1H)-kinolon (5,85 g, 54%), smp. 156-162°.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-(4-metoksybenzoyl-oksymetyl) kinolin

En oppløsning av 3-butyryl-8-(4-metoksybenzoyloksymetyl)-4(lH)-kinolon (5,75 g, 15,1 mmol) i fosforylklorid (75 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, fosforylkloridet ble fordampet i vakuum, residuet helt over på is, nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert over i diklormetan. Tørking, inndampning og utgnidning med eter ga det rå 3-butyryl-4-klor-8-(4-metoksy-benzoyloksymetyl)kinolin, som ble benyttet uten videre rensing.

E. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(4-metoksybenzoyloksymety1)kinolin

En oppløsning av 3-butyryl-4-klor-8-(4-metoksybenzoyl-oksymetyl) kinolin (3,3 g, 8,3 mmol) og 2-metylanilin (1,33 ml, 12,4 mmol) i 1,4-dioksan (30 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer, hvorpå dioksanet ble fordampet og produktet omdannet til fri base. Omkrystallisasjon fra etanol ga 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(4-metoksybenzoyloksymetyl)-kinolin (3,5 g, 90%), smp. 135-137°.

F. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(hydroksymety1)kinolin

En oppløsning av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(4-metoksybenzoyloksymetyl)kinolin (3,44 g, 7,3 mmol) og kalium-hydroksyd (0,56 g, 10 mmol) i etanol (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet, vann tilsatt og produktet ekstrahert over i diklormetan. Kromatografi (silikagel, 1-2% metanol i diklormetan) og omkrystallisasjon fra metanol ga 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino) -8-(hydroksymety1)kinolin (0,48 g, 20%), smp. 148-150°.

Funnet: C, 75,40; H, 6,73; N, 8,42

Beregnet: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38

Eksempel 2

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8-( 2- metoksv-etoksy) kinolin

A. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-hydroksykinolin

3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (26,3 g, 0,1 mol) i diklormetan (250 ml) ble avkjølt til -78° under nitrogen og langsomt tilsatt bortribromid (75 g, 0,3 mol). Oppløsningen ble omrørt over natten under gradvis oppvarming til romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vann. Den organiske oppløsning ble fraskilt og inndampet for å gi råproduktet, som ble benyttet omgående uten videre rensing.

B. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin

Produktet fra trinnet ovenfor ble oppløst i dioksan

(250 ml), tilsatt 2-metylanilin (10,7 ml, 0,15 mol) og opp-løsningen tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Oppløsningsmidlet ble

fordampet, residuet tatt opp i diklormetan, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket og inndampet.

Omkrystallisasjon fra metanol ga 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino) -8-hydroksykinolin (20,9 g), smp. 113-115°.

C. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metoksyetoksy)kinolin

En oppløsning av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)--8-hydroksykinolin (3,20 g, 10 mmol) og kalium-t-butoksyd (1,47 g, 12 mmol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter, hvoretter 2-metoksy-etyl-benzensulfonat (4,33 g, 20 mmol) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 18 timer. Fordampning av oppløsnings-midlet, kromatografi (silikagel, 1-2% metanol i diklormetan) og omkrystallisasjon fra etylacetat ga 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino) -8- (2-metoksyetoksy) kinolin (1,42 g, 38%), smp. 75-77°.

C23<H>26N203. 0, 1H20

Funnet: C, 72,55; H, 6,82; N, 7,33

Beregnet: C, 72,64; H, 6,94; N, 7,37

Eksempel 3

Fremstilling av 3- butyrvl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 8-( hvdroksvmetyl) kinolin- hydroklorid

A. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino) -8-(4-metoksybenzoyloksymetyl)kinolin

En oppløsning av 3-butyryl-4-klor-8-(4-metoksybenzoyl-oksymetyl) kinolin (2,56 g, 6,4 mmol) og 4-amino-3-metylfenol (1,18 g, 9,6 mmol) i 1,4-dioksan (30 ml) ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2 timer og deretter inndampet. Kromatografi (silikagel, 1% metanol i diklormetan) og omkrystallisasjon fra etanol ga 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-(4-metoksybenzoyloksymetyl)kinolin (2,36 g, 76%), smp. 171-175°.

B. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino) -8-(hydroksymetyl)kinolin-hydroklorid

En oppløsning av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino) -8-(4-metoksybenzoyloksymetyl)kinolin (2,34 g, 4,8 mmol) og natriumhydroksyd (0,38 g, 9,6 mmol) i metanol (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, deretter fortynnet med vann og nøytralisert med fortynnet saltsyre. Faststoffet ble frafiltrert og vasket med vann og deretter omdannet til hydrokloridet. Omkrystallisasjon fra vandig etanol ga 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-(hydroksymetyl)kinolin-hydroklorid (1,16 g, 62%), smp. 167-171°.

C21H22N203. HC1. 0, 5H20

Funnet: C, 63,60; H, 5,86; N, 7,00; Cl, 8,69

Beregnet: C, 63,71; H, 6,11; N, 7,08; Cl, 8,95

Eksempel 4

Fremstillin<g> av 3- butyryl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8-( 1- hvdroksv-etyl) kinolin

A. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)kinolin-8-karbaldehyd

Oksalylklorid (18,22 g, 0,144 mol) i diklormetan (180 ml, tørket over molekylarsikt) ble avkjølt til -7 0°C og under omrøring under nitrogen dråpevis tilsatt en oppløsning av dimetylsulfoksyd (13,08 g, 0,168 mol) i tørr diklormetan (20 ml) , mens temperaturen ble holdt lavere enn -60°C. Etter 30 minutter ble en oppløsning av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksymetylkinolin (40 g, 0,12 mol) i tørr diklormetan (700 ml) tilsatt ved lavere temperatur enn -60°. Etter ytterligere 30 minutter ble trietylamin (102 ml) dråpevis tilsatt, hvoretter blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, før vask med vann og tørking (Na2SO<.). Den filtrerte oppløsningen ble inndampet til en gul olje som krystalliserte ved utgnidning med eter for å gi tittelforbindelsen (33,02 g), smp. 142-144°.

B. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(1-hydroksyety1)kinolin

En oppløsning av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)kinolin-8-karbaldehyd (2,0 g, 6 mmol) i diklormetan (100 ml) ble omrørt ved 0-5° og behandlet med en oppløsning av metylmagnesiumjodid i eter inntil TLC (2% metanol i diklormetan) viste at det i det vesentlige var dannet et nytt produkt. Blandingen ble vasket med ammoniumkloridoppløsning, tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, 0,5% metanol i diklormetan) førte til det ønskede 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino) -8-(1-hydroksyetyl)kinolin (0,28 g) som gule krystaller, smp. 140-142°.

<C>22<H>24N2<O>2

Funnet: C, 75,81; H, 7,04; N, 8,01

Beregnet: C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

Eksempel 5

Fremstillin<g> av 3- butyryl- 4-( 2- metvlfenylamino)- 6-( hydroksymetyl) kinolin

A. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(4-hydroksymety1-fenylamino)akrylat

4-aminobenzylalkohol (25 g) og etyl 2-butyryl-3-etoksy-akrylat (61 g) ble sammen oppvarmet i en rotasjonsfordamper (bad-temperatur 100°) i 30 minutter. Etyl 2-butyryl-3-(4-(hydroksymetyl)fenylamino)akrylat (49,5 g, 84%) krystalliserte ved henstand, ble frafiltrert, vasket med litt petroleter og vakuumtørket, smp. 44-46°.

B. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloksymetyl-fenylamino)akrylat

En oppløsning av etyl 2-butyryl-3-(4-hydroksymetylfenyl-amino) akrylat (49,5 g, 0,17 mol) og pyridin (50 ml) i kloroform (250 ml) ble omrørt ved 0-5° (is-bad). Benzoylklorid

(22 ml, 0,19 mol) i kloroform (250 ml) ble dråpevis tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn 10°. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med 2M HC1, natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og saltvann, tørket (vannfri MgS0A) , filtrert og inndampet til en olje som krystalliserte ved

henstand. Produktet ble oppslemmet med petroleter, frafiltrert og vasket med petroleter for å gi etyl 2-butyryl-3-(4-benzoyl-oksymetylfenylamino)akrylat som hvite krystaller (61,8 g, 92%), smp. 73-75°.

C. Fremstilling av 3-butyryl-6-(benzoyloksymetyl)-4(1H)-kinolon

Etyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloksymetylfenylamino)akrylat (50 g) ble porsjonsvis tilsatt til kokende difenyleter (500 ml) og kokingen fortsatt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Ved avkjøling kom krystaller tilsyne, og blandingen ble fortynnet med petroleter for å gi 3-butyryl-6-(benzoyl-oksymetyl) -4 ( 1H) -kinolon (39,7 g, 96%) som lysebrune krystaller, smp. 220-223°.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-6-(benzoyloksymetyl)-kinolin

3-butyryl-6-(benzoyloksymetyl)-4(1H)-kinolon (30 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i fosforoksyklorid (200 ml) i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet fordelt mellom diklormetan og ammoniakkoppløsning. Det organiske lag ble vasket suksessivt med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 50% saltvann. Det ble tørket (vannfri MgSOJ , filtrert og inndampet til et oljeaktig faststoff som krystalliserte ved utgnidning med petroleter for å gi 3-butyryl-4-klor-6-(benzoyloksymetyl)kinolin (21,2 g, 67%), smp. 85-86°.

E. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-6-benzoyloksymetylkinolin

3-butyryl-4-klor-6-benzoyloksymetylkinolin (10 g, 30 mm-ol) og o-toluidin (3,7 ml, 3 5 mmol) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (150 ml) i 1,5 timer. Opp-løsningsmidlet ble fordampet og residuet løst opp i kloroform, vasket med 2M HC1, natriumhydrogenkarbonatoppløsning (x 2) og saltvann, tørket, filtrert og inndampet til en olje som omgående krystalliserte for å gi 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino) -6-benzoyloksymetyl-kinolin (8,6 g, 66%), smp. 142-144°.

F. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-6-hydroksymetylkinolin

3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-6-benzoyloksymetylkinolin (3,0 g, 6,8 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml) og tilsatt 2M natriumhydroksydoppløsning (50 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, inntil en klar oppløsning ble oppnådd. Blandingen ble fordelt mellom kloroform og vann, det vandige lag ble ekstrahert på nytt med kloroform og de kombinerte organiske oppløsningene vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet. Krystallisasjon fra eter førte til 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-6-hydroksymetylkinolin (1,9 g, 83%), smp. 139-141°.

Funnet: C, 75,32; H, 6,52; N, 8,37

Beregnet: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,36

Eksempel 6

Fremstillin<g> av 3- butyryl- 4-( 2- metylfenylamino)- 7-( hydroksymetyl) kinolin

A. Fremstilling av etyl-2-butyryl-3-(3-hydroksymetyl-fenylamino)akrylat

3-aminobenzylalkohol (2 4,63 g, 0,2 mol) og etyl-butyryl-acetat (53,56 g, 0,2 mol) ble oppvarmet til 150° i 2 timer, deretter avkjølt, fortynnet med petroleter (kp. 60-80°) og satt til krystallisasjon ved 0°C. Filtrering og vasking ga tittelforbindelsen (58,27 g) som en blanding av Z- og E-isomerer.

B. Fremstilling av etyl-2-butyryl-3-(3-benzoyloksymetyl-fenylamino)akrylat

Til en omrørt og avkjølt (is-bad) oppløsning av etyl-2-butyryl-3-(3-hydroksymetylfenylamino)akrylat (29,13 g,

0,1 mol) i pyridin ble det dråpevis tilsatt benzoylklorid (21,09 g, 0,15 mol). Isbadet ble fjernet og blandingen satt tilside i 16 timer, hvoretter den ble inndampet, behandlet med kloroform (2 00 ml) og vasket med met<r>et vandig natriumbikarbonat (200 ml) , vann (2 00 ml) og ;.W saltsyre (2 x 150 ml) .

Etter tørking (Na2SOJ og omrøring med kull, ble oppløsningen filtrert og inndampet til en olje som krystalliserte langsomt under petroleter (kp. 4 0-60°) for å gi tittelforbindelsen (34,5 g), smp. 59-63°.

C. Fremstilling av 3-butyryl-7-benzoyloksymetyl-4-(1H)-kinolon

Etyl-2-butyry1-3-(3-benz oy1oksymety1feny1amino)akrylat (34,37 g, 86,9 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til tilbakeløps-kokende difenyleter (3 00 ml) og deretter kokt under tilbake-løpskjøling i 1 time. Etter avkjøling ble petroleter (kp. 40-60°) tilsatt og det utfelte faststoff frafiltrert. Rensing ved kolonnekromatografi (silika, metanol-kloroform) ga tittelforbindelsen som et faststoff (10,52 g), smp. 228-231°C, fra diklormetan.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-7-benzoyloksymetyl-kinolin

3-butyryl-7-benzoyloksymetyl-4(1H)-kinolon (10,42 g, 29,8 mmol) og fosforylklorid (60 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time, deretter inndampet og residuet helt over på is (300 g) under omrøring. Etter nøytralisering med konsentrert ammoniakk ble produktet ekstrahert over i kloroform og opp-løsningen tørket (Na2SOA) og inndampet til et faststoff. Utgnidning med eter ga tittelforbindelsen (9,76 g), smp. 66-68°.

E. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-7-benzoyloksymetylkinolin

3-butyryl-4-klor-7-benzoyloksymetylkinolin (3,68 g,

10 mmol) og o-toluidin (1,61 g, 15 mmol) i dioksan (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer, fikk deretter avkjøles og stå i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og produktet omdannet til den frie base og omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (1,8 g), smp. 110-112°.

F. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-7-hydroksymetylkinolin

Til en omrørt suspensjon av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino) -7-benzoylmetylkinolin (2,74 g, 6,25 mmol) i metanol (25 ml) ble det tilsatt 2N natriumhydroksyd (6,24 ml). Omrøringen ble fortsatt i 18 timer, oppløsningsmidlet deretter fordampet i vakuum og residuet behandlet med vann og ekstrahert med kloroform. De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2SOJ og inndampet til et faststoff, som ble renset ved kolonnekromatgrafi (silika, kloroform-metanol) for å gi tittelforbindelsen (1,31 g), smp. 176-178°, fra metanol.

<C>22<H>22N2<O>3

Funnet: C, 75,17; H, 6,56; N, 8,31

Beregnet: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38

Eksempel 7

Fremstillin<g> av 3- isobutyryl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8-( hydroksymetyl) kinolin

A. Fremstilling av etyl 2-isobutyryl-3-etoksyakrylat

En blanding av etyl-isobutyrylacetat (60,5 g, 0,38 mol), trietyl-ortoformiat (12 6 ml, 0,76 mol) og eddiksyreanhydrid (36 ml, 0,38 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, hvorpå flyktige komponenter ble fjernet i vakuum, tilslutt ved 100°/0,5 mm. Residuet besto hovedsakelig av etyl 2-isobutyryl-3-etoksyakrylat som en blanding av E/Z-isomerer, og ble benyttet uten videre rensing.

B. Fremstilling av etyl 2-isobutyryl-3-(2-(hydroksymetyl)-fenylamino)akrylat

2-aminobenzylalkohol (12,32 g, 0,1 mol) ble oppløst i etyl 2-isobutyryl-3-etoksyakrylat (23,57 g, 0,11 mol), ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter gitt et kort oppkok. Avkjøling og utgnidning med petroleter ga etyl 2-isobutyryl-3-(2-(hydroksymetyl)fenylamino)akrylat (22,29 g, 77%) som en blanding av E/Z-isomerer, smp. 72-84°.

C. Fremstilling av etyl 2-isobutyryl-3-(2-benzoyloksymetyl)-fenylamino)akrylat

Etyl 2-isobutyryl-3-(2-(hydroksymetyl)fenylamino)akrylat (22,14 g, 76 mmol) ble oppløst i pyridin (150 ml), avkjølt på is, tilsatt benzoylklorid (13,9 ml, 120 mmol), hvorpå blandingen ble omrørt over natten. Pyridinet ble fordampet, vandig natriumbikarbonat tilsatt, produktet ekstrahert over i diklormetan, tørket, inndampet og krystallisert fra metanol for å gi etyl 2-isobutyryl-3-(2-(benzoyloksymetyl)fenylamino)-akrylat (29,40 g, 98%), smp. 76-84°. D. Fremstilling av 3-isobutyryl-8-(benzoyloksymetyl)-4(1H)-kinolon.

Difenyleter (500 ml) ble oppvarmet til kokepunktet, tilsatt etyl 2-isobutyryl-3-(2-(benzoyloksymetyl)fenylamino-akrylat (29,3 g, 74,1 mmol) og oppvarmingen fortsatt i 15 minutter. Det meste av difenyleteren ble fjernet ved vakuumdestillasjon og residuet kromatografert (silikagel, 1-2,5% metanol i diklormetan) og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3-isobutyryl-8-(benzoyloksymetyl)-4(1H)-kinolon (11,9 g, 46%), smp. 158-160°

E. Fremstilling av 3-isobutyryl-4-klor-8-(benzoyloksy-metyl) kinolin.

En oppløsning av 3-isobutyryl-8-(benzoyloksymetyl)-4(1H)-kinolon (11,81 g, 29,9 mmol) i fosforylklorid (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, hvorpå overskuddet av fosforylklorid ble fordampet. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert over i en blanding av diklormetan og isopropylalkohol. Tørking og inndampning av det organiske lag ga rå 3-isobutyryl-4-klor-8-(benzoyloksymetyl)kinolin (12,0 g), forurenset med isopropylalkohol. Dette ble benyttet uten videre rensing.

F. Fremstilling av 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(hydroksymetyl)kinolin.

En oppløsning av 3-isobutyryl-4-klor-8-(benzoyloksy-metyl) kinolin (3,68 g, 10 mmol) og 2-metylanilin (2,13 ml, 2 0 mmol) i dioksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, deretter inndampet, tatt opp i diklormetan, vasket med vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann, tørket og inndampet til en olje. Oljen ble tatt opp i 1% metanolisk natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og kraftig omrørt i 1 time. Metanolen ble fordampet, vann og diklormetan tilsatt og den vandige fase justert til pH 10 og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstraktene ble tørket, inndampet og kromatografert (silikagel, 1-2% metanol i diklormetan). Utgnidning av produktfraksjoner med eter, etterfulgt av omkrystallisasjon fra vandig metanol ga 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(hydroksymetyl)kinolin (1,46 g, 44%), smp. 116-118°.

C21H22N2O2

Funnet: C, 75,31; H, 6,53; N, 8,40

Beregnet: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38

Eksempel 8

Fremstillin<g> av 3- isobutvrvl- 4-( 4- fluor- 2- metylfenylamino)- 8-( hydroksymetyl) kinolin

En oppløsning av 3-isobutyryl-4-klor-8-(benzoyloksymetyl)kinolin (1,84 g, 5 mmol) og 4-fluor-2-metylanilin (0,78 ml, 7 mmol) i dioksan (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. En oppløsning av natriumhydroksyd (0,8 g, 20 mmol) i metanol (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol for å gi (0,48 g, 27%), smp. 139-140°.

^21^20^ N202

Funnet: C, 71,24; H, 5,99; N, 7,84

Beregnet: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95

Eksempel 9

Fremstilling av 3- butvryl- 4-( 4- fluor- 2- metvlfenylamino)- 8-( hydroksymetyl) kinolin

A. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(2-(benzoyloksymetyl)-fenylamino)akrylat.

En oppløsning av etyl 2-butyryl-3-(2-hydroksymetyl)fenyl-aminoakrylat (51,1 g, 0,175 mol) i pyridin (400 ml) ble avkjølt i is, tilsatt benzoylklorid (29 ml, 0,25 mol) og blandingen omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Pyridinet ble fordampet og vandig natriumbikarbonat tilsatt, hvorpå blandingen ble ekstrahert med diklormetan og de organiske lag tørket og inndampet. Utgnidning med petroleter og vask med kald metanol ga etyl 2-butyryl-3-(2-(benzoyloksymetyl)fenylamino) akrylat (60,8 g, 88%), smp. 78-82°.

B. Fremstilling av 3-butyryl-8-(benzoyloksymetyl)-4(1H)-kinolon.

Difenyleter (500 ml) ble oppvarmet til kokepunktet, tilsatt etyl 2-butyryl-3-(2-(benzoyloksymetyl)fenylamino)-akrylat (60,5 g, 0,15 mol) og kokingen fortsatt under tilbake-løpskjøling i 25 minutter. Det meste av difenyleteren ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Kromatografi (silikagel, 0-3% metanol i diklormetan) og omkrystallisasjon fra metanol ga 3-butyryl-8-(benzoyloksymetyl)-4(1H)-kinolon (24,1 g, 45%), smp. 115-117°. C. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-(benzoyloksymetyl)-kinolin.

En oppløsning av 3-butyryl-8-(benzoyloksymetyl)-4(1H)-kinolon (17,93 g) i fosforylklorid (150 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer, hvoretter overskuddet av fosforylklorid ble fordampet. Residuet ble helt over på is, ekstrahert med diklormetan, tørket og inndampet for å gi 3-butyryl-4-klor-8-(benzoyloksymetyl)kinolin. Råproduktet ble benyttet uten videre rensing.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metyl-4-fluorfenylamino)-8-(hydroksymetyl)kinolin. En oppløsning av 3-butyryl-4-klor-8-(benzoyloksymetyl)-kinolin (3,68 g, 10 mmol) og 4-fluor-2-metylanilin (1,67 ml, 15 mmol) i dioksan (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt og filtrert, hvoretter faststoffet ble kassert. Oppløsningen ble inndampet og residuet tatt opp i 1% metanolisk natriumhydroksyd (100 ml) og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Faststoffet ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol for å gi 3-butyryl-4-(2-metyl-4-fluorfenylamino)-8-(hydroksymetyl)kinolin (1,56 g, 44%), smp. 168-170°.

C21H21FN202

Funnet: C, 71,40; H, 5,78; N, 7,80

Beregnet: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95

Eksempel 10

Fremstilling av 3- butyryl- 4- f2- metylfenylamino)- 8-( 2 - hydroksyetoksy) kinolin

3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (3,2 g, 10 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (150 ml), tilsatt kalium-t-butoksyd (1,83 g, 15 mmol) og omrørt inntil opp-løsning, hvorpå 2-kloretanol (1,3 ml, 20 mmol) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling over natten. En ytterligere porsjon kalium-t-butoksyd (1,83 g) og 2-kloretanol (1,3 ml) ble tilsatt og kokingen fortsatt i 2 dager. Tetra-hydrofuranet ble fordampet, residuet tatt opp i diklormetan, vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet. Omkrystallisasjon fra etylacetat/petroleter ga 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino) -8- (2-hydroksyetoksy) kinolin (1,18 g, 32%), smp. 125-127°.

C22H2i,N203

Funnet: C, 72,23; H, 6,61; N, 7,52

Beregnet: C, 72,50; H, 6,64; N, 7,69

Eksempel 11

Fremstillin<g> av 3- butyryl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8-( 2 -( 2-hydroksyetoksy) etoksy) kinolin

3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin

(2,40 g, 7,5 mmol) og kalium-t-butoksyd (1,22 g, 10 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (40 ml), tilsatt 2-(2-kloretoksy)-etanol (1,58 ml, 15 mmol) og blandingen kokt under tilbake-løpskjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet tatt opp i diklormetan, vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, 3-5% metanol i diklormetan) og omkrystallisasjon fra etylacetat ga 3-butyryl-4- (2-metylfenylamino) -8- (2- (2-hydroksyetoksy) etoksy) -kinolin (1,77 g, 60%), smp. 144-146°.

<C>24<H>28<N>2<O>4

Funnet: C, 70,51; H, 6,72; N, 6,72

Beregnet: C, 7 0,57; H, 6,91; N, 6,86

Eksempel 12

Fremstilling av 3- butvrvl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8-( 2-( 2-( 2-hvdroksvetoksy) etoksy) etoksy) kinolin

En blanding av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (2,40 g, 7,5 mmol), kalium-t-butoksyd (1,22 g, 10 mmol) og 2-(2-(2-kloretoksy)etoksy)etanol (2,18 g, 15 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet tatt opp i diklormetan, vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, 0-10% metanol i etylacetat) og krystallisasjon fra eter ga 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-(2-(2-hydroksyetoksy)etoksy)etoksy)kinolin (2,32 g, 68%) som et hygroskopisk faststoff, smp. 102-104°.

C26H32N2O5.0,lH2O

Funnet: C, 68,61; H, 7,17; N, 6,04

Beregnet: C, 68,73; H, 7,14; N, 6,17

Eksempel 13

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- fluor- 2- metvlfenylamino)- 8-( 2 -

( 2- hydroksyetoksy) etoksy) kinolin

A. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8- hydroksykinolin.

En oppløsning av 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (131,-9 g, 0,5 mol) i diklormetan (1 liter) ble avkjølt til -78° og deretter i løpet av 10 minutter langsomt tilsatt bortribromid (142 ml, 1,5 mol). Blandingen ble langsomt oppvarmet til 0°, omrørt i 2 timer og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur over natten. Etter avkjøling på nytt i is, ble reaksjonen forsiktig avbrutt med vann, hvorpå det resulterende faststoff ble frafiltrert og tørket. Dette var sterkt forurenset med bor-holdige urenheter, men ble benyttet uten rensing. Rå 3-butyryl-4-klor-8-hydroksykinolin (64 g) og 4-fluor-2-metylanilin (16,7 ml, 0,15 mol) ble oppløst i dioksan (300 ml), oppvarmet på et dampbad i 2 timer og deretter satt tilside over natten. Dioksanet ble fordampet, diklormetan og vandig natriumbikarbonat tilsatt og blandingen omrørt inntil alt faststoff var oppløst, hvoretter det organiske lag ble tørket og inndampet. Omkrystallisasjon fra metanol ga 3-butyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (37 g), smp. 121-122°.

B. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-(2-(2-hydroksyetoksy)etoksy)kinolin

En oppløsning av 3-butyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (3,2 g, 10 mmol) og kalium-t-butoksyd

(1,83 g, 15 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling, tilsatt 2-kloretoksyetanol (2,11 ml,

2 0 mmol) og oppvarmingen fortsatt i 17 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet, residuet tatt opp i diklormetan, vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, 3-6% metanol i diklormetan), etter eluering av store mengder uendret utgangsmateriale, ga produktholdige fraksjoner som ble omkrystallisert fra metanol for å gi 3-butyryl-4- (4-f luor-2-metylf enylamino) -8- (2- (2-hydroksyetoksy) - etoksy)kinolin (0,38 g, 9%), smp. 144-145°.

<C>24<H>27<FN>2<0>A

Funnet: C, 67,68; H, 6,43; N, 6,59

Beregnet: C, 67,59; H, 6,38; N, 6,57

Eksempel 14

Fremstillin<g> av 3- butyryl- 4-( 4- fluor- 2- metylfenylamino)- 8-( 2 - hvdroksyetoksy) kinolin

En oppløsning av 3-butyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (3,2 g, 9,4 mmol) og kalium-t-butoksyd (1,83 g, 15 mmol) i tetrahydrofuran (75 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp, tilsatt 2-kloretanol (1,3 ml, 20 mmol) og oppvarmingen fortsatt i 2 dager. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet tatt opp i diklormetan, vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, 5% metanol i diklormetan) førte først til gjenvinning av utgangsmateriale etterfulgt av produktfraksjoner, som ble omkrystallisert fra etylacetat/petroleter og deretter fra metanol for å gi 3-butyryl-4- (4-f luor-2-metylfenylamino) -8- (2-hydroksyetoksy) - kinolin som et hygroskopisk faststoff (0,82 g, 23%), smp. 130-133°.

C22H23FN203. 0, 8HzO

Funnet: C, 66,69; H, 6,20; N, 7,07

Beregnet: C, 66,58; H, 6,25; N, 7,06

Eksempel. 15

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 8-( 1- hydroksyetvl) kinolin

A. Fremstilling av 2-(1-hydroksyetyl)anilin.

Natriumborhydrid (40 g, 1,0 mol) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt oppløsning av o-aminoacetofenon (80 g) i metanol (800 ml) ved 0°, idet brusingen fikk anledning til å avta mellom hver tilsetning. Kjølingen ble fjernet og blandingen fikk oppvarmes til kokepuntet for å fullføre reaksjonen. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fordampet og residuet fordelt mellom diklormetan-vann. Den organiske oppløsningen ble vasket sukessivt med vann og saltvann, tørket (vannfri MgS04) , filtrert og inndampet til en lysegul olje som krystalliserte fra petroleter (40-60°) for å gi hvite krystaller (52 g, 64%) , smp. 50-52°.

B. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(2-(1-hydroksyetyl)-fenylamino)akrylat.

2-(1-hydroksyetyl)anilin (30 g, 0,32 mol) og etyl 2-butyryl-3-etoksyakrylat (47,3 g, 0,22 mol) ble sammen oppvarmet i en rotasjonsfordamper (bad-temperatur 100°C) i 1 time for å gi etyl 2-butyryl-3-(2-(1-hydroksyetyl)fenylamino)-akrylat som en olje (65 g, 96%). C. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(2-(1-benzoyloksyetyl)-fenylamino)akrylat.

En oppløsning av etyl 2-butyryl-3-(2-(1-hydroksyetyl)-fenylamino)akrylat (63 g, 0,2 mol) og pyridin (50 ml) i diklormetan (4 00 ml) ble omrørt ved 0°C og behandlet med benzoylklorid (50 ml) i diklormetan (100 ml), tilsatt med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn 10°C. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble vasket med 2M saltsyre (x 2), mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og saltvann, tørket (vannfri MgSOJ , filtrert og inndampet til en orange olje (70 g, 83%).

D. Fremstilling av 3-butyryl-8-vinyl-4(1H)-kinolon.

Etyl 2-butyryl-3-(2-(1-benzoyloksyetyl)fenylamino)akrylat (70 g, 0,17 mol) ble dråpevis tilsatt til kokende difenyleter (7 00 ml), mens reaksjonstemperaturen ble holdt høyere enn 240°C. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter raskt avkjølt. Blandingen ble kromatografert (silikagel, diklormetan + metanol (2-4%)) for å gi den ønskede forbindelse som et lett faststoff (23,2 g, 56%), smp. 206-208°C.

E. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-vinylkinolin.

3-butyryl-8-vinylkinolon (23 g, 95 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av fosforylklorid (100 ml) og kloroform (100 ml) i 45 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet blandet med is, nøytralisert med ammoniakk-oppløsning og ekstrahert over i diklormetan. Den organiske oppløsningen ble vasket sukesssivt med natriumhydrogen-karbonatoppløsndng og saltvann, tørket (vannfri MgSOJ , filtrert og inndampet. Kromatografi (silikagel, 2% metanol i diklormetan) førte til 3-butyryl-4-klor-8-vinylkinolin som en brun olje (9,5 g, 38,5%).

F. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino) -8-vinylkinolin.

3-butyryl-4-klor-8-vinylkinolin (20,0 g, 77 mmol) og 4-amino-m-kresol (9,5 g, 77 mmol) ble sammen kokt under tilbake-løpskjøling i 1,4-dioksan (150 ml) i 2,5 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med vann, 2M saltsyre, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Oppløsningen ble tørket (vannfri MgSOJ , filtrert og inndampet til en olje, som ble kromatografert (silikagel, 1% metanol i diklormetan) for å gi 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-vinylkinolin som orange krystaller (9,0 g, 32%), smp. 150-152°.

G. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino) -kinolin-8-karbaldehyd

3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-vinylkinolin (5,0 g, 14,4 mmol) ble omrørt ved -60°C i en blanding av metanol (100 ml) og diklormetan (200 ml) og gjennomboblet med ozon i 15 minutter. Ozonblandingen ble drevet ut med nitrogen. Dimetylsulfid (2,5 ml) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet kromatografert (silikagel, metanol 1% i diklormetan) for å gi 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)kinolin-8-karbaldehyd (2,1 g, 42%) som en olje.

H. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino) -8-(1-hydroksyetyl)kinolin.

3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)kinolin-8-karbaldehyd (2,0 g, 6 mmol) ble omrørt i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ved -30°C og behandlet med en oppløsning av metylmagnesiumjodid i eter. Kjølingen ble fjernet og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble vasket med mettet ammoniumkloridoppløsning (x 2) og det vandige lag ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble tørket og inndampet for å gi en brun olje, som ble kromatografert (silikagel, 1% metanol i diklormetan) for å gi aldehyd-utgangsmaterialet (0,16 g) og 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-(1-hydroksyetyl)kinolin som gule krystaller fra eter-petroleter (0,45 g, 21,5%), smp. 182-184°C.

C22<H>2AN2O3.0,15H2O

Funnet: C, 72,00; H, 6,71; N, 7,48

Beregnet: C, 71,97; H, 6,67; N, 7,63

Eksempel 16

Fremstillin<g> av 3- isobutyryl- 4-( 4- hydroksv- 2- metylfenylamino)-8-( hydroksymetyl) kinolin- hydroklorid

En oppløsning av 3-isobutyryl-4-klor-8-(benzoyloksy-metyl) kinolin (3,68 g, 10 mmol) og 4-hydroksy-2-metylanilin (1,35 g, 11 mmol) i dioksan (50 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøling i 2 timer, hvorpå dioksanet ble fordampet og residuet tatt opp i 1% metanolisk natriumhydroksyd (100 ml) og omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Metanolen ble fordampet, residuet tatt opp i vann, justert til pH 7, og faststoffet frafiltrert. Dette ble omdannet til saltet med etanolisk hydrogenklorid, deretter omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(hydroksymetyl)-kinolin-hydroklorid (1,15 g, 30%), smp. 225-255° (dekomp.).

C21H22N203.HC1

Funnet: C, 65,19; H, 5,98; N, 7,24; Cl, 8,77

Beregnet: C, 65,19; H, 5,99; N, 7,24; Cl, 9,16

Eksempel 17

Fremstilling av 3- butvrvl- 4-( 4- fluor- 2- metylfenylamino)- 8-( 2- metoksvetoksv) kinolin

En oppløsning av 3-butyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (3,38 g, 10 mmol) og kalium-t-butoksyd (1,68 g, 15 mmol) i tetrahydrofuran (75 ml) ble oppvarmet nesten til kokepunktet og tilsatt kloretylmetyleter (1,83 ml, 20 mmol), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble fordampet og produktet deretter tatt opp i diklormetan, vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, etylacetat/2% eddiksyre/0-5% metanol) og omkrystallisasjon fra etylacetat/petroleter ga 3-butyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-(2-metoksyetoksy)-kinolin (0,41 g), smp. 124-125°.

<C>23<H>25<FN>2<O>2

Funnet: C, 69,71; H, 6,52; N, 7,02

Beregnet: C, 69,68; H, 6,36; N, 7,07

Eksempel 18

Fremstilling av 3- isobutyrvl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8-( 2- hvdroksvetoksy) kinolin

A. Fremstilling av 3-isobutyryl-4-klor-8-metoksykinolin

3-isobutyryl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (39,4 g, 0,16 mol) og fosforylklorid (315 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter tilsatt eter (700 ml). Etter ytterligere 16 timer ble det gule bunnfall frafiltrert, vasket med eter og under omrøring tilsatt til knust is. Blandingen ble nøytralisert med 10% vandig natriumkarbonat og produktet ekstrahert over i diklormetan (3 x 250 ml), tørket og inn-dampet til en olje. Behandling med petroleter (60-80°) ga 3-isobutyryl-4-klor-8-metoksykinolin (34,8 g) som et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 90-92°.

B. Fremstilling av 3-isobutyryl-4-klor-8-hydroksykinolin

En oppløsning av 3-isobutyryl-4-klor-8-metoksykinolin (21,1 g, 80 mmol) i diklormetan (320 ml) ble avkjølt til -10° og dråpevis tilsatt bortribromid (60,13 g, 240 mmol) under nitrogen. Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur, hvorpå den etter 16 timer ble helt over på knust is (500 g). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket og inndampet til et gult faststoff (29,75 g). Dette kompleks av 3-isobutyryl-4-klor-8-hydroksykinolin ble benyttet uten videre rensing.

C. Fremstilling av 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin

3-isobutyryl-4-klor-8-hydroksykinolin-komplekset

(14,88 g) og 2-metylanilin (6,43 g, 60 mmol) i dioksan (250 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet og residuet behandlet med vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert over i diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2S04) og inndampet til et faststoff, som ble kokt med metanol, avkjølt, filtrert, vasket med metanol og tørket for å gi 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino) -8-hydroksykinolin (8,72 g), smp. 131-133°.

D. Fremstilling av 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy)kinolin

Til en oppløsning av 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (5 g, 15,6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) ble det tilsatt kalium-t-butoksyd (2,63 g,

2 3,4 mmol), og deretter 2-brometanol (3,9 g, 31,2 mmol). Den omrørte blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer, hvorpå en ny porsjon kalium-t-butoksyd (2,63 g, 2 3,4 mmol) og 2-brometanol (3,9 g, 31,2 mmol) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 2 dager. Oppløsningsmidlet ble fordampet og

residuet behandlet med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert over i diklormetan. Ekstraktene ble tørket og inndampet til en olje som ble renset ved hurtigkromatografi (silikagel, diklor-

metan/metanol) og omkrystallisert fra 40-60 petroleter for å gi 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy)-kinolin (2,25 g), smp. 154-156°.

C22H2AN203. 0, 4H20. 0, 06CH2C12

Funnet: C, 70,55; H, 6,61; N, 7,31

Beregnet: C, 60,33; H, 6,67; N, 7,44

Eksempel 19

Fremstilling av 3- isobutyryl- 4-( 4- fluor- 2- metylfenylamino)- 8-( 2- hvdroksvetoksy) kinolin

A. Fremstilling av 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino) -8-hydroksykinolin

3-isobutyryl-4-klor-8-hydroksykinolin-komplekset

(14,88 g) og 4-fluor-2-metylanilin (7,53 g, 60 mmol) i dioksan (250 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet behandlet med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til et faststoff som ble kokt med metanol, avkjølt, frafiltrert, vasket med metanol og tørket for å gi 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino) -8- (2-hydroksyetoksy) kinolin (9,07 g), smp. 138-140°.

B. Fremstilling av 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino-8-(2-hydroksyetoksy)kinolin

Til en oppløsning av 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (5 g, 14,8 mmol) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) ble det tilsatt kalium-t-butoksyd (2,49 g, 22,2 mmol). Den omrørte blanding ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 16 timer, deretter tilsatt en ny porsjon kalium-t-butoksyd (2,49 g, 22,2 mmol) og 2-brometanol (3,69 g,

29,6 mmol) og oppvarmingen fortsatt i 2 dager. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet behandlet med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert over i diklormetan. Ekstraktene ble tørket og inndampet til en olje, som ble renset ved hurtigkromatografi (silikagel, diklormetan/metanol) og omkrystallisert fra eter for å gi 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-metyl-

fenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy)kinolin (1,97 g), smp. 183-185°.

<C>22H23FN203. 0 , 07H20. 0, 04Et2O

Funnet: C, 68,59; H, 5,96; N, 7,14

Beregnet: C, 68,79; H, 6,11; N, 7,27

Eksempel 20

Fremstilling av 3- isobutvryl- 4-( 2- metvlfenylamino)- 8-( 2 - metoksvetoksy) kinolin

En blanding av 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (5,0 g, 15,6 mmol), kalium-t-butoksyd (2,63 g, 23,4 mmol) og 2-kloretyl-metyleter (2,85 ml, 31,2 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 dager, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert over i diklormetan, hvoretter de organiske ekstraktene ble tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, etylacetat/2% eddikjsyre/0-5% metanol) fjernet uendret utgangsmateriale, hvoretter mer kromatografi (silikagel, 1-1,5% metanol i diklormetan) og omkrystallisasjon fra petroleter (40-60) ga 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metoksyetoksy)kinolin (0,67 g), smp. 68-70°.

^-23H2éN203

Funnet: C, 73,10; H, 6,97; N, 7,23

Beregnet: C, 72,99; H, 6,92; N, 7,40

Eksempel 21

Fremstilling av 3- propanoyl- 4-( 2- metvlfenylamino)- 8-( 2 - hydroksy- etoksy) kinolin

A. Fremstilling av metyl 2-propanoyl-3-metoksyakrylat

En blanding av metyl propionylacetat (112,2 g, 0,86 mol), trimetyl-ortoformiat (188 ml, 1,72 mol) og eddiksyreanhydrid (81 ml, 0,86 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 17 timer, hvoretter flyktig materiale ble fjernet i vakuum, tilslutt ved 70°/0,3 mm. Residuet var hovedsakelig metyl 2-propanoyl-3-metoksyakrylat, og ble benyttet uten videre rensing.

B. Fremstilling av metyl 2-propanoyl-3-(2-metoksyfenyl-amino) akrylat

En blanding av metyl 2-propanoyl-3-metoksyakrylat (70 g) og 2-metoksyanilin (45 ml) ble kokt på et dampbad i 3 0 minutter og deretter fortynnet med petroleter og satt tilside for å krystallisere. Filtrering og vasking med eter ga metyl 2-propanoyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (78,2 g) som en blanding av E/Z-isomerer.

C. Fremstilling av 3-propanoyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon

Metyl 2-propanoyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (77,7 g, 0,29 mol) ble tilsatt til kokende difenyleter (500 ml) og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Oppløsningen ble delvis avkjølt og helt over i høytkokende petroleter, hvorpå faststoffet ble frafiltrert og vasket med 40-60 petroleter for å gi 3-propanoyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (35,6 g, 52%), smp. 260-263°.

D. Fremstilling av 3-propanoyl-4-klor-8-metoksykinolin

3-propanoyl-8-metoksy-4(lH)-kinolon (35,4 g, 0,15 mol) ble oppløst i fosforylklorid (400 ml) og kokt under tilbake-løpskjøling i 1 time, hvorved overskuddet av fosforylklorid fordampet. Residuet ble blandet med is og deretter fortynnet med vann og ekstrahert over i diklormetan. Tørking og inndampning ga 3-propanoyl-4-klor-8-metoksykinolin (39,7 g) som en mørk olje, som ble benyttet uten videre rensing.

E. Fremstilling av 3-propanoyl-4-klor-8-hydroksykinolin

3-propanoyl-4-klor-8-metoksykinolin (32 g) ble oppløst i diklormetan (250 ml), avkjølt til -78° og langsomt tilsatt bortribromid (37 ml). Oppløsningen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur over natten og ble deretter igjen avkjølt i is og reaksjonen forsiktig avbrutt med vann. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med vann for å gi rå 3-propanoyl-4-klor-8-hydroksykinolin (115 g rå vekt), som ble benyttet uten videre rensing.

F. Fremstilling av 3-propanoyl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin

Uren 3-propanoyl-4-klor-8-hydroksykinolin (86 g) og 2-metylanilin (10,7 ml) i dioksan (200 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 3 0 minutter og deretter satt tilside over natten. Etter fordampning av dioksanet, ble diklormetan og vandig natriumbikarbonat tilsatt og det organiske lag vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet til et gult faststoff. Omkrystallisasjon fra metanol ga 3-propanoyl-4-(2-metylfenylamino) -8-hydroksykinolin (11,6 g), smp. 125-128°.

G. Fremstilling av 3-propanoyl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy)kinolin

En oppløsning av 3-propanoyl-4-(2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (3,06 g, 10 mmol) og kalium-t-butoksyd (1,68 g, 15 mmol) i diglyme (50 ml) ble oppvarmet til 150° og dråpevis tilsatt en oppløsning av 2-brometanol (0,85 ml, 12 mmol) i diglyme (25 ml), hvorpå temperaturen i blandingen ble hevet til kokepunktet under kraftig omrøring. Etter 1 time ble en ny porsjon 2-brometanol (0,85 ml) tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 2 timer. Diglyme ble fordampet, residuet tatt opp i diklormetan, vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, etylacetat/2% eddiksyre/2-5% metanol) og omkrystallisasjon fra vandig isobutylalkohol ga 3-propanoyl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy)kinolin (0,48 g), smp. 174-176°.

<C>2i<H>22<N>2<0>3

Funnet: C, 71,92; H, 6,20; N, 7,88

Beregnet: C, 71,98; H, 6,33; N, 7,99

Eksempel 22

Fremstilling av 3- propanoyl- 4-( 4- fluor- 2- metylfenylamino)- 8-( 2- hydroksyetoksy) kinolin

A. Fremstilling av 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino) -8-hydroksykinolin

Urent 3-propanoyl-4-klor-8-hydroksykinolin (28 g) og 2-metylanilin (3,1 ml) i dioksan (100 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 30 minutter og deretter satt tilside over natten. Etter fordampning av dioksanet, ble diklormetan og vandig natriumbikarbonat tilsatt, det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet til et gult faststoff. Omkrystallisasjon fra metanol ga 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (4,0 g), smp. 143-146°.

B. Fremstilling av 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino) -8-(2-hydroksyetoksy)kinolin

En oppløsning av 2-brometanol (5,75 ml, 42 mmol) i aceton (25 ml) ble dråpevis tilsatt til en tilbakeløpskokende blanding av 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-hydroksykinolin (1,62 g, 5 mmol), vannfri kaliumkarbonat (6,9 g, 50 mmol) og aceton (25 ml) under kraftig omrøring. Oppvarmingen ble fortsatt i 18 timer, deretter ble vann tilsatt og produktet ekstrahert over i diklormetan, tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, 2-5% metanol i diklormetan) og omkrystallisasjon fra metanol førte til 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy)kinolin (0,89 g), smp. 170-172°.

C21H21FN203

Funnet: C, 68,32; H, 5,90; N, 7,37

Beregnet: C, 68,46; H, 5,75; N, 7,60

Eksempel A

En tablett for oral administrasjon ble fremstillet ved å kombinere

Eksempel B

En injeksjonsvæske for parenteral administrasjon ble fremstillet fra følgende

Forbindelsen med struktur (I) ble oppløst i sitronsyren og pH langsomt justert til 3,2 med natriumhydroksyd-oppløsningen. Oppløsningen ble deretter tilsatt vann til et volum på 100 ml, sterilfiltrert og forseglet på ampuller og glass av passende størrelse.

Biologiske data

H+K+ ATPase- aktivitet

Virkningene av en enkelt høy konsentrasjon (100 /nM) av en forbindelse med struktur (I) på K-stimulert ATPase-aktivitet i lyofiliserte gastriske vesikler ble bestemt. Foretrukne forbindelser med struktur (I) ble også undersøkt i en serie konsentrasjoner for å bestemme IC50-verdier.

(i) Fremstilling av lyofiliserte gastriske vesikler ( H/ K-ATPase)

Lyofiliserte gastriske vesikler ble fremstillet fra fundic mucosa fra svin etter fremgangsmåten til Keeling et al., (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985).

(ii) K+- stimulert ATPase- aktivitet

K<+->stimulert ATPase-aktivitet ble bestemt ved 37°C i nærvær av følgende: 10 mM Pipes/Tris-buffer pH 7,0, 2 mM MgSOA, 1 mM KC1, 2 mM Na2ATP og 3-6 g protein/ml lyofiliserte gastriske vesikler. Etter inkubering i 30 minutter, ble uorganisk fosfat, hydrolysert fra ATP, bestemt etter fremgangsmåten til Yoda & Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970).

Forbindelser med struktur (I) ble oppløst i dimetylsulfoksyd som opp til den høyeste konsentrasjon, ikke hadde noen effekt på iC-stimulert ATPase-aktivitet.

Virkningen av den høyeste konsentrasjon av hver forbindelse med struktur (I) på gjenvinningen av en standardmengde av uorganisk fosfat, ble også bestemt.

De oppnådde IC50-verdier er angitt i den følgende tabell:

B. Perfusert mavesekk- lumen fra rotte ( pentaqastrin-stimulert mavesvresekresion).

Ved bruk av en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Ghosh & Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958), ble etter i.v. administrasjon, følgende forbindelser i en konsentrasjon på 10 /imol/kg, funnet å hemme pentagastrin-stimulert mavesyresekresjon:

De biologiske egenskaper hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med kjente forbindelser er gitt i den nedenstående tabell. IC50-verdiene ble oppnådd under anvendelse av de undersøkelsesmetoder som er beskrevet ovenfor.

En sammenligning av den tidligere kjente forbindelse A med forbindelsen i eksemplene 3 og 15, som er de nærmest beslektede forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 5 - 15 ganger mer aktive enn den kjente forbindelse. Disse verdier blir enda høyere når eksemplene 3 og 15 sammenlignes med forbindelse B fra EPA 259.174 (henholdsvis 7 og 22 ganger mer aktiv).

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med struktur (I) hvor R<1> er hydrogen eller C1.6alkyl ; R2 er hydrogen, C]_6alkyl, halogen eller hydroksy; m er 1, 2 eller 3; og R3 er hydroksyC^alkyl, polyhydroksyCi-salkyl, C^salkoksy C^alkyl, hydroksyC^alkoksy, polyhydroksyC^jalkoksy, C^alkoksyC^alkoksy eller hydroksyC1.6alkoksyC1.6alkoksy ; eller et salt derav, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse med struktur (II) og en forbindelse med struktur (III): hvor R<1>, R2 og m er som beskrevet for struktur (I) , R<3>' er en eventuelt beskyttet R<3->gruppe, og X er halogen; eller (b) alkylering av en forbindelse med struktur (VII) hvor R<1>, R<2> og m er som beskrevet for struktur (I), og R<5> er nitrogen-beskyttende gruppe; hvoretter om ønskes ° eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes; ° en gruppe R<1> omdannes til en annen gruppe R<1>; ° en gruppe R<3> omdannes til en annen gruppe R<3>; ° det dannes et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor m er 1, og gruppen R<2> befinner seg i fenyl-ringens 2-stilling, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvor m er 2, og de to gruppene R<2 >befinner seg i ringens 2- og 4-stillinger, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3 for fremstilling av en forbindelse hvor gruppen R<3> befinner seg i kinolinringens 8-stilling, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 for fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino) -8-(hydroksymetyl) kinolin, 3-butyryl-4- (2-metylfenylamino) -8-(2-metoksyetoksy) kinolin, 3-butyryl-4- (4-hydroksy-2-metyl f enylamino) -8- (hydroksymetyl) - kinolin-hydroklorid, 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(1-hydroksyetyl)kinolin, 3-butyryl-4- (2-metylfenylamino) -6- (hydroksyetyl) kinolin, 3-butyryl-4- (2-metylfenylamino) -7- (hydroksymetyl) kinolin, 3-isobutyry 1-4- (2-metylfenylamino) -8- (hydroksymetyl) kinolin, 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-(hydroksymetyl)-kinolin, 3-butyryl-4- (4-f luor-2-metylfenylamino) -8- (hydroksymetyl) - kinolin, 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy)kinolin, 3-butyryl-4- (2-metylfenylamino) -8- (2- (2-hydroksyetoksy) - etoksy)kinolin,

3 -butyryl-4 - (2 -metyl fenylamino )-8-(2-(2-(2 -hydroksy et oksy) - etoksy)etoksy)kinolin, 3-butyryl-4- (4-f luor-2-metylfenylamino) -8- (2- (2-hydroksyetoksy) etoksy)kinolin, 3-butyryl-4- (4-f luor-2-metylf enylamino) -8- (2-hydroksyetoksy) - kinolin, 3-butyryl-4- (4-hydroksy-2-metylfenylamino) -8- (1-hydroksyetyl) - kinolin, 3-isobutyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-(hydroksymetyl) kinolin-hydroklorid, 3-butyryl-4- (4-f luor-2-metylf enylamino) -8-(2-metoksy et oksy) - kinolin, 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy)-kinolin, 3-isobutyryl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy) kinolin, 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metoksyetoksy)kinolin, 3-propanoyl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy)kinolin, eller 3-propanoyl-4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-8-(2-hydroksyetoksy) kinolin, eller et salt derav, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved struktur (II): hvor R<1> er som beskrevet for struktur (I), R3 er en eventuelt beskyttet R<3->gruppe, og X er halogen.

7. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formel (VII): hvor R<1>, R<2> og m er som beskrevet for struktur (I), og R<5> er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe.