NO894189L - 4-amino-3-acylkinolonderivater og deres anvendelse som inhibitorer av mavesyresekresjon. - Google Patents

Description

Forbindelser

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte kinolinderivater, fremgangsmåter for fremstilling av disse, mellomprodukter egnet for fremstillingen, farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene og deres terapeutiske anvendelse.

Substituerte kinolinderivater med aktivitet som nemmere av mavesyresekresjon er allerede kjent. Spesielt omtaler US 4343804

og EP 259174-A serier av 4-fenylaminokinolinforbindelser, hvor fenylringen eventuelt er substituert med et utvalg av substituenter.

Det har nå vist seg at en ny klasse av forbindelser som faller innenfor de to brede angivelser, nemlig 4-fenylamino-kinoliner, hvor fenylringen er substituert med en 4-hydroksygruppe, er spesielt potente nemmere av mavesyresekresjonen.

I henhold til et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med struktur (I):

hvor

R<1>er hydrogen, C^galkyl,C^galkoksy, Ci.galkoksyC^galkyl,

C3_6cykloalkyl, Ca-gCykloalkylCi-Cgalkyl, f enylCi-ealkyl,

hvor fenylgruppen eventuelt er substituert;

R<2>er hydrogen, C^alkyl, C^galkoksy, amino, C^galkyltio,

halogen, cyano, hydroksy, C^galkanoyl eller trifluormetyl; m er 1 til 3;

R<3>er hydrogen, C^galkyl, fenyl,C^galkoksy, C^galkyltio,

C^galkanoyl, amino, C^ealkylamino, di-C^ealkylamino,

halogen, trifluormetyl eller cyano;

n er 1 eller 2; og

R<4>0- er hydroksy eller en bioforløper for en hydroksygruppe, eller et salt derav.

Hensiktsmessig, er R<1>hydrogen, Ci-galkyl, Cx-galkoksy, CVgalkoksyC^galkyl, C3_6cykloalkyl, Ca-gCykloalkylCi-galkyl, fenylC^galkyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert. Fortrinnsvis er R<1>hydrogen,C^galkyl eller C^galkoksy, helst utgjør R<1>C^galkyl, spesielt etyl, n-propyl eller i-propyl.

Hensiktsmessig er m 1 til 3, fortrinnsvis er m 1 eller 2; helst er m 1.

Hensiktsmessig, er R<2>hydrogen, C^galkyl, Ci-galkoksy, amino, C^galkyltio, halogen, cyano, hydroksy, Ci-galkanoyl eller trifluormetyl.

Fortrinnsvis er R<2>hydrogen, C^galkyl eller C^galkoksy; helst er R<2>Ci-galkyl eller C^galkoksy, spesielt metyl eller metoksy.

Fortrinnsvis befinner minst én R<2->gruppe seg i fenylringens 2-stilling (dvs. orto til den binding som knytter ringen til nitrogenatomet).

Hensiktsmessig er n 1 eller 2, fortrinnsvis er n 1; R<3>befinner seg fortrinnsvis i kinolinringens 8-stilling.

Hensiktsmessig er R<3>hydrogen, Cx-galkyl, fenyl, C1- 6-alkoksy, Ci-galkyltio, C1_4alkanoyl, amino, Cx-galkylamino, diCx-galkylamino, halogen, trifluormetyl eller cyano.

Fortrinnsvis er R<3>hydrogen, C^galkyl eller C^galkoksy, for eksempel metyl eller metoksy.

Hensiktsmessig er R<4>0- en bioforløper for en hydroksygruppe, det vil si en gruppe som omdannes til en hydroksygruppe etter administrasjon til en pasient. Fortrinnsvis er R<4>0- for eksempel C^galkoksy, arylCi-galkoksy (for eksempel OCH2Ph), Ci.galkanoyloksy (for eksempel OCOCH3eller 0C0C(CH3)3), arylCVgalkanoyloksy (for eksempel OCOCH2Ph), arylsulfonyloksy (for eksempel toluensulfonyloksy) eller alkylsulfonyloksy (for eksempel metansulfonyloksy); helst er R<4>0- hydroksy.

C^galkylgrupper (enten for seg eller som del av en annen gruppe) kan være rette eller forgrenede.

Fenyl C^alkylgrupper innbefatter for eksempel benzyl-, fenyletyl-, fenylpropyl- og fenylbutylgruppene, samt grupper hvori alkyldelen er forgrenet, f.eks. 1-metylbenzyl.

Substituerte fenylCi^alkyl Rx-grupper innbefatter for eksempel fenylgrupper substituert med 1 til 3 substituenter R<2>som tidligere beskrevet.

Forbindelser med struktur (I) hvor én eller flere av R<1>

til R<3>er en C3_6alkylgryppe (enten for seg eller som del av en annen gruppe, for eksempel en benzyl- eller fenetylgruppe), kan inneholde et asymmetrisk sentrum som følge av forekomsten av C3_6alkylgruppen. Slike forbindelser vil forekomme som to

(eller flere) optiske isomerer (enantiomerer). Bade de rene enantiomerer, racemiske blandinger (50%av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse. Alle diastereomere former som er mulige (rene enantiomerer og blandinger derav) omfattes dessuten av oppfinnelsen .

Forbindelser med struktur (I) kan danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med egnede organiske og uorganiske syrer, som i sin natur vil være kjent for fagmannen. For eksempel kan farmasøytisk akseptable salter dannes ved omsetning med saltsyre, svovelsyre eller fosforsyrer; alifatiske, aromatiske eller heterocykliske sulfonsyrer eller karboksylsyrer, som for eksempel sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre.

I henhold til et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) som består i

(a) omsetning av en forbindelse med struktur (II) med en forbindelse med struktur (III)

hvor R<1>, R<2>, R<3>, n og m er som beskrevet for struktur (I), R<5>er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og X er en gruppe som er utskiftbar med et amin;

(b) reduksjon av en forbindelse med struktur (IV)

hvor R<1>, R<2>, R<3>, n og m er som beskrevet for struktur (I), R<5>er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og R<6>er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe; (c) for forbindelser med struktur (I), hvor R<1>er forskjellig fra C^alkoksy, oksydasjon av en forbindelse med struktur (V)

hvor R<2>, R<3>, n og m er som beskrevet for struktur (I), R<1>' er

en Ri-gruppe som er forskjellig fra C^.g<a>lkoksy, og R<5>ogR5 er som beskrevet for struktur (IV); hvoretter eventuelt 0 eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes;

<0>en gruppe R<1>omdannes til en annen gruppe R<1>;

° det dannes et salt.

Passende grupper X som kan erstattes av et amin, innbefatter for eksempel halogen-deler, aryl- eller alkylsulfonater, for eksempel toluen-p-sulfonat eller metansulfonat, alkyltio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoksy eller aryloksygrupper. Fortrinnsvis er X halogen, for eksempel klor eller brom, eller en aryloksy-del så som fenoksy.

Passende hydroksy-beskyttende grupper R<5>og nitrogen-beskyttende grupper R<6>, vil være kjent for fagmannen, se f.eks. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, 1981 (Wiley).

Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) og forbindelser med struktur (III) utføres i et organisk opp-løsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Egnede opp-løsningsmidler innbefatter for eksempel tetrahydrofuran, dioksan eller anisol. Fortrinnsvis foretas reaksjonen ved tilbakeløpstemperatur i dioksan som oppløsningsmiddel.

Reduksjonen av en forbindelse med struktur (IV) utføres for eksempel ved hydrogenering over en edelmetallkatalysator i et egnet oppløsningsmiddel. Hensiktsmessig skjer reaksjonen over palladium-på-kull-katalysator i etanol som oppløsningsmiddel.

Forbindelser med struktur (IV) kan fremstilles fra de korresponderende forbindelser med struktur (VI):

hvorR1,R2,R3,R57R6/n og m er som tidligere beskrevet, for eksempel ved omsetning med fosforoksyklorid.

Oksydasjonen av en forbindelse med struktur (V) utføres i

et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et oksydasjonsmiddel. Passende oksydasjonsmidler innbefatter for eksempel mangandioksyd eller kromtrioksyd.

Hensiktsmessige omdannelser av gruppene R<1>vil være kjent for fagmannen, og således kan for eksempel forbindelser med struktur (I) hvor R<1>er C2_6alkyl, C3_6cykloalkylC2_6alkyl eller eventuelt substituert fenylC2_6alkyl, fremstilles ved alkylering av de følgende forbindelser med struktur (IA):

hvor R<2>, R<3>, n og m er som beskrevet for struktur (I) og R<5>og R<6>er som beskrevet for struktur (IV).

Alkyleringen av forbindelser med struktur (IA) utføres i nærvær av et alkyleringsmiddel i et egnet organisk oppløsnings-middel ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsnings-midlets kokepunkt, i nærvær av en sterk base. Egnede alkylerings-midler innbefatter for eksempel alkyl- eller aralkylhalogenider, så som metyl- eller benzyljodid, og dialkylsulfater, så som dimetyl- eller dietylsulfat. Egnede sterke baser innbefatter for eksempel natriumhydrid, litiumdiisopropylamid eller dimsylnatrium (natriumsaltet av dimetylsulfoksyd). Påfølgende fjerning av eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper fører til de ønskede forbindelser med struktur (I).

Mellomproduktene med struktur (II), (IV), (V) og (VI) kan fremstilles etter standardteknikk.

Mellomproduktene med struktur (III) er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles etter standardteknikk.

Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, har en antisekretorisk virkning på hemmingen av det gastrointestinaleH+K+ATPase-enzym (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjostrand, S.E., & Wallmark, B., 1981, Nature, _290, 159-161).

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse derfor forbindelser med struktur (I)

og farmasøytisk akseptable salter derav, for terapeutisk anvendelse. Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter hemmer eksogen og endogen stimulert mave-syresekres jon og er egnet ved behandling av gastrointestinale sykdommer hos pattedyr, spesielt mennesket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel mave- og tolvfingertarmsår, aspirasjons-pneumoni og Zollinger-Ellison syndrom.

Forbindelsene med struktur (I) kan dessuten benyttes ved behandling av andre lidelser, hvor det er ønskelig med en antisekretorisk effekt, for eksempel i pasienter med gastritt,

en NSAID-indusert gastritt, akutt blødning i øvre del av tarmen, hos pasienter med kronisk og overdrevet alkoholforbruk og hos pasienter med GERD (gastro oesophageal reflux disease).

Ved terapeutisk anvendelse administreres forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, i alminnelighet i form av et vanlig farmasøytisk preparat. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, som er virksomme ved oral tilførsel, kan tilberedes som væsker, for eksempel siruper, suspensjoner eller emulsjoner, samt som tabletter, kapsler og pastiller.

En flytende formulering vil vanligvis bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, i et egnet flytende bæremiddel, for eksempel etanol, glycerol, ikke-vandige oppløsningsmidler, for eksempel polyetylenglykol eller oljer, eller vann tilsatt et suspenderingsmiddel, konserveringsmiddel, aroma- eller farve-stoff .

Et preparat i form av en tablett kan fremstilles ved å benytte ethvert hensiktsmessig farmasøytisk bæremiddel som vanligvis benyttes for fremstilling av faste formuleringer. Eksempler på slike bæremidler innbefatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose.

Et preparat i form av en kapsel kan fremstilles ved å benytte vanlige kapsel-fremstillingsrutiner. For eksempel kan pellets som inneholder virkestoffet, fremstilles ved bruk av vanlige bæremidler og deretter fylles over på hårdgelatinkapsler. Alternativt kan en dispersjon eller suspensjon fremstilles ved

å benytte vanlige hensiktsmessige farmasøytiske bæremidler, for eksempel vannholdige gummier, celluloser, silikater eller oljer, hvoretter dispersjonen eller suspensjonen fylles over på en myk gelatinkapsel.

Typisk parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, i et sterilt vandig bæremiddel eller i en parenteralt akseptabel olje, som for eksempel polyetylenglykol, polyvinyl-pyrrolidon, lecitin, jordnøttolje eller sesamolje. Som et alternativ kan oppløsningen lyofiliseres og deretter rekonstitueres med et passende oppløsningsmiddel umiddelbart før bruk.

Et typisk suppositorium består av en forbindelse med

formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er virksomt ved denne type administrasjon, sammen med et binde-og/eller glattemiddel, så som polymere glykoler, gelatiner eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske eller syntetiske vokstyper eller fett.

Fortrinnsvis fremstilles preparatene i enhetsdoseform, så som en tablett eller kapsel.

Hver doseringsenhet for oral administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 1 til 250 mg (og for parenteral administrasjon, fortrinnsvis fra 0,1 til 25 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som fri base.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for å hemme mavesyresekresjon som består i at et pattedyr som har behov for dette, gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en fremgangsmåte for behandling av sykdommer i mave eller tarm som skyldes forøket syresekresjon, som består i at dyr som har behov for dette, gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

De farmasøytisk akseptable forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, vil normalt bli gitt til en pasient for behandling av gastrointestinale sykdommer og andre tilstander forårsaket eller forverret av mavesyre. Det daglige doseringsregime for en voksen pasient kan for eksempel bestå i en oral dose på mellom 1 mg og 500 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,1 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 0,1 mg og 25 mg av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som fri base, hvorunder forbindelsen administreres 1 til 4 ganger per dag. Det vil være heniktsmessig at forbindelsene gis over et sammenhengende tidsrom, for eksempel en uke eller mer.

Forøvrig kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, gis sammen med andre virkestoffer, så som antacider (for eksempel magnesiumkarbonat eller -hydroksyd og aluminiumhydroksyd), ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (for eksempel indometacin, aspirin eller naproxen), steroider eller nitritt-konsumerende forbindelser (for eksempel ascorbinsyre eller aminosulfonsyre) eller andre medikamenter benyttet for å behandle mavesår (for eksempel pirenzepin), prostanoider, for eksempel 16,16-dimetyl-PGE2, eller histamin H2-antagonister (for eksempel cimetidin).

I de etterfølgende eksempler som illustrerer oppfinnelsen nærmere, er temperaturer angitt i °C.

Eksempel 1

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksyfenylamino)- 8-metoksykinolin

3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (2 g, 8 mmol), 4-aminofenol (1,24 g, 11 mmol) og 1,4-dioksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvoretter faststoffet ble frafiltrert og omdannet til fri base. Omkrystallisasjon fra etanol og deretter fra metanol ga 3-butyryl-4-(4-hydroksyfenyl-amino )-8-metoksykinolin (1,6 g), smp. 270-272°.

<C>20<H>20N2<O>3

Funnet: C, 71,22; H, 5,87; N, 8,26

Beregnet: C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33

Eksempel 2

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 8-metoksykinolin

3- butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (3,95 g, 15 mmol), 4-amino-3-metylfenol (2,46 g, 20 mmol) og 1,4-dioksan (15 ml) ble gitt en kokt oppvarming til kokepunktet, hvorpå faststoffet ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Omdannelse til fri base og omkrystallisasjon fra etanol ga 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (1,79 g, 34%), smp. 252-253°.

C21H22N2°3 • 0 / 15H20

Funnet: C, 71,41; H, 6,42; N, 7,90

Beregnet: C, 71,43; H, 6,37; N, 7,93

Eksempel 3

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2, 6- dimetylfenylamino)-8- metoksykinolin

4- amino-3,5-dimetylfenol (1,8 g, 1,3 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (2,6 g, 10 mmol) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (50 ml) i 2 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann og deretter tørket og inndampet til et gult faststoff, som etter omkrystallisasjon fra etanol og deretter fra metanol, førte til 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenylamino)-8-metoksykinolin som gule krystaller, smp. 247-248°.

<C>22<H>24N2<0>3

Funnet: C, 72,28; H, 6,62; N, 7,66

Beregnet: C, 72,50; H, 6,64; N, 7,69

Eksempel 4

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 3- fluorfenylamino)- 8-metoksykinolin

2- fluor-4-amino-fenol (0,8 g, 6 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (1,5 g, 5,7 mmol) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (50 ml) i 1 time. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann og deretter tørket og inndampet.Residuet ble omkrystallisert fra metanol-vann for å gi 3-butyryl-4-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl-amino) -8-metoksykinolin, smp. 266-268°.

C2oH19FN203 . 0 , 02CH2C12

Funnet: C, 67,34; H, 5,25; N, 7,71

Beregnet: C, 67,53; H, 5,39; N, 7,87

Eksempel 5

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 3- klor- 4- hydroksyfenylamino)- 8-metoksykinolin- hydroklorid

3- butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (2,64 g, 10 mmol), 2-klor-4-aminofenol (1,58 g, 11 mmol) og 1,4-dioksan (20 ml) ble gitt en kort oppvarming til kokepunktet, og ble deretter avkjølt, hvorpå faststoffet ble frafiltrert. Omkrystallisasjon fra pyridin ga 3-butyryl-4-(3-klor-4-hydroksyfenylamino)-8-metoksykinolin-hydroklorid (1,40 g, 34%), smp. 267-269°

(dekomp.).

C2oH19ClN203.HCl

Funnet: C, 58,99; H, 5,03; N, 6,83; Cl"8,40

Beregnet: C, 58,98; H, 4,95; N, 6,88; Cl"8,70

Eksempel 6

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 8-fluorkinolin

A. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(2-fluorfenylamino)akrylat

2- fluoranilin (25 g, 0,23 mol) og etyl 2-butyryl-3-etoksy-akrylat (48 g, 0,23 mol) ble oppvarmet til 150° i 2 timer, deretter forynnet med petroleter og satt tilside over natten. Filtrering og vasking ga etyl 2-butyryl-3-(2-fluorfenylamino)-akrylat (37,5 g), smp. 60-62°.

B. Fremstilling av 3-butyryl-8-fluor-4(1H)-kinolon

Etyl 2-butyryl-3-(2-fluorfenylamino)akrylat (37 g,

0,13 mol) ble porsjonsvis tilsatt til kokende difenyleter (450 ml) og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter noe avkjøling ble blandingen fortynnet med petroleter (50 ml). Filtrering og vasking med petroleter ga 3-butyryl-8-fluor-4(1H)-kinolon (26,5 g),"smp. 176-178°.

C. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-fluorkinolin

3- butyryl-8-fluor-4(1H)-kinolon (2,7 g, 12 mmol) og fosforylklorid (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Overskudd av fosforylklorid ble inndampet i vakuum, og residuet ble helt over på is og nøytralisert med vandig ammoniakk. Filtrering og vasking med vann ga 3-butyryl-4-klor-8-fluorkinolin (1,75 g), smp. 57-60°.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-fluorkinolin

3-butyryl-4-kior-8-fluorkinolin (1,75 g, 7 mmol), 4-amino-3-metylfenol (1,3 g, 10 mmol) og 1,4-dioksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6,5 timer, hvoretter oppløsnings-midlet ble fordampet og produktet omdannet til den frie base. Omkrystallisasjon fra metanol ga 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-fluorkinolin (1,2 g), smp. 205-207°.

<C>20<H>19<FN>2O2

Funnet: C, 70,75; H, 5,70; N, 8,21

Beregnet: C, 70,99; H, 5,66; N, 8,28

Eksempel 7

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 8-acetylkinolin

A. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(2-acetylfenylamino)-akrylat

En blanding av etyl 2-butyryl-3-etoksyakrylat (23,5 g, 0,11 mol) og 2'-aminoacetofenon (13,5 g, 0,1 mol) ble oppvarmet på et dampbad i 10 minutter.Krystallisasjon fra petroleter ga etyl 2-butyryl-3-(2-acetylfenylamino)akrylat som en blanding av E/Z-isomerer (14,9 g, 49%).

B. Fremstilling av 3-butyryl-8-acetyl-4(1H)-kinolon

Etyl 2-butyryl-3-(2-acetylfenylamino)akrylat (14,8 g,

48,8 mmol) ble tilsatt til kokende difenyleter (50 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen helt over i eter og faststoffet frafiltrert og vasket med eter for å oppnå 3-butyryl-8-acetyl-4(1H)-kinolon (8,8 g), forurenset med noe difenyleter. Dette materialet ble benyttet uten videre rensing.

C. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-acetylkinolin

En oppløsning av 3-butyryl-8-acetyl-4(1H)-kinolon (8,4 g)

i fosforylklorid (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, deretter helt over på is og produktet ekstrahert over i eter. Tørking og inndampning ga rå 3-butyryl-4-klor-8-acetyl-kinolin som et mørkt faststoff, som ble benyttet uten videre rensing.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-acetylkinolin

En oppløsning av 3-butyryl-4-klor-8-acetylkinolin (2,0 g) og 4-amino-3-metylfenol (1,23 g, 10 mmol) i 1,4-dioksan (25 ml) ble gitt en kort oppvarming til kokepunktet, hvorpå dioksanet ble fordampet. Kromatografi (silika, 4-6% metanol i diklormetan) og omkrystallisasjon fra etylacetat ga 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-acetylkinolin (0,65 g), smp. 183-185°.

C22H22N203 . 0 , 2H20

Funnet: C, 72,19; H, 6,01; N, 7,59

Beregnet: C, 72,19; H, 6,17; N, 7,65

Eksempel 8

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- acetoksy- 2- metylfenylamino)- 8-metoksykinolin

3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (1,75 g, 5 mmol) ble oppløst i en blanding av eddiksyreanhydrid (10 ml) og pyridin (10 ml) og omrørt i 18 timer ved romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet, produktet oppløst i diklormetan og vasket med vandig natriumbikarbonat. Tørking, inndampning og omkrystallisasjon fra etylacetat/petroleter ga 3-butyryl-4-(4-acetoksy-2-metylfenylamino)-8-metoksy-kinolin (1,55 g, 79%), smp. 167-169°.

C 23H 24N 20 4

Funnet: C, 70,23; H, 6,00; N, 7,10

Beregnet: C, 70,39; H, 6,16; N, 7,14

Eksempel 9

Etyl 8- metoksy- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- kinolin-3- karboksylat

Etyl 8-metoksy-4-klorkinolin-3-karboksylat (2,6 g,

0,0098 mol) og 4-hydroksy-2-metylanilin (2,4 g, 0,0196 mol) i etanol (150 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform og ekstrahert med 2N saltsyre (3 x 100 ml). Etter at kloroformekstraktene var gjort basiske, utfeltes et faststoff som ble frafiltrert og tørket. Omkrystal-lisas jon fra dimetylformamid ga tittelforbindelsen.

Utbytte = 2,52 g, smp. 277-279°.

C20<H>20N2<O>4

Funnet: C, 68,12; H, 5,84; N, 8,09

Beregnet: C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95

Eksempel 10

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- propanoyloksy- 2- metylfenylamino)-8- metoksykinolin

3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (2,0 g, 5,7 mmol) ble suspendert i pyridin (25 ml), tilsatt propionsyre-anhydrid (25 ml) og blandingen omrørt i 17 timer ved romtemperatur, hvorunder faststoffet langsomt oppløstes slik at det oppsto en klar oppløsning.Fordampning av pyridinet og omkrystallisasjon fra etylacetat/petroleter ga 3-butyryl-4-(4-propanoyloksy-2-metylfenylamino)-8-metoksy-kinolin (2,08 g, 90%), smp. 163-165°.

C24H26N204. 0, 25H20

Funnet: C, 70,11; H, 6,43; N, 6,74

Beregnet: C, 70,14; H, 6,50; N, 6,82

Eksempel 11

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- isobutyryloksy- 2- metylfenylamino)-8- metoksykinolin

3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (2,0 g, 5,7 mmol) ble suspendert i pyridin (25 ml), tilsatt isobutyrylklorid (5 ml) og blandingen omrørt i 17 timer ved romtemperatur, hvorunder faststoffet raskt oppløstes slik at det oppsto en klar oppløsning. Pyridinet ble fordampet og residuet tatt opp i diklormetan og vasket med vandig natriumbikarbonat og saltvann, tørket og inndampet. Omkrystallisasjon fra isopropyleter ga 3-butyryl-4-(4-isobutyryloksy-2-metylfenyl-amino ) -8-metoksykinolin (0,87 g, 36%), smp. 123-125°.

C25H28N204.0, 5H20

Funnet: C, 69,83; H, 6,59; N, 6,41

Beregnet: C, 69,91; H, 6,80; N, 6,52

Eksempel 12

Fremstilling av 3- isobutyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)-8- metoksykinolin

En oppløsning av 3-isobutyryl-4-klor-8-metoksykinolin

(1,32 g, 5 mmol) og 4-amino-3-metylfenol (0,62 g, 5 mmol) i dioksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, deretter avkjølt og faststoffet frafiltrert. Det ble tatt opp i

en varm blanding av etanol og tributylamin og avkjølt, hvoretter faststoffet ble frafiltrert. Omkrystallisasjon fra etanol ga 3-isobutyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (0,97 g, 55%), smp. 243-245°.

C21<H>22<N>2O3.0,15H2O

Funnet: C, 71,49; H, 6,06; N, 7,95

Beregnet: C, 71,43; H, 6,36; N, 7,93

Eksempel 13

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 3, 5- dimetylfenylamino)-8- metoksykinolin

A. Fremstilling av 2,6-dimetyl-4-aminofenol

Sulfanilsyre (43,3 g, 0,25 mol) og natriumkarbonat

(13,25 g, 0,125 mol) ble oppløst i vann (250 ml) og avkjølt til 15°C. Natriumnitritt (18,63 g, 0,27 mol) i vann (100 ml) ble tilsatt i en porsjon og blandingen omgående tilsatt til konsentrert saltsyre (53 ml) og is (300 g) under omrøring.

Etter 30 minutter ble den resulterende suspensjon tilsatt til en iskald oppløsning av 2,6-dimetylfenol (30,54 g, 0,25 mol) og natriumhydroksyd (55 g) i vann (550 ml) under kraftig omrøring. Etter 2 timer ble temperaturen hevet til 50°og natriumditionitt (115 g, 0,66 mol) porsjonsvis tilsatt. Etter oppvarming til 75° forsvant den røde farven, og etter ytterligere 10 minutter ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur. Det resulterende hvite faststoff ble frafiltrert, vasket og tørket for å gi tittelforbindelsen (27,33 g), smp. 135-137°.

B. Fremstilling av 3-butyryl-4-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl-amino )-8-metoksykinolin

2,6-dimetyl-4-aminofenol (0,78 g, 5,69 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (1,0 g, 3,79 mmol) i dioksan (35 ml)

ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet behandlet med

mettet natriumbikarbonatoppløsning og kloroform. Det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med kloroform og vann, kokt i metanol og filtrert på nytt for å gi tittelforbindelsen (0,84 g), smp. 287-289°(dekomp.).

Funnet: C, 71,01; H, 6,49; N, 7,43

Beregnet: C, 71,00; H, 6,50; N, 7,50

Eksempel 14

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 3, 5- difluorfenylamino)-8- metoksykinolin

A. Fremstilling av 2,6-difluor-4-aminofenol

2,6-difluor-4-nitrofenol (1,75 g, 10 mmol) og 10% palladium på kull-katalysator (0,3 g) i etanol (100 ml) ble ristet i en lukket beholder ved et begynnende hydrogentrykk på 3,5 bar. Etter at hydrogenopptaket var fullstendig, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet til et faststoff, utgnidd med petroleter, filtrert, vasket og tørket for å gi tittelforbindelsen (1,31 g), smp. ubestemmelig.

B. Fremstilling av 3-butyryl-4-(3,5-difluor-4-hydroksyfenyl-amino ) -8-metoksykinolin

2,6-difluor-4-aminofenol (1,49 g, 5,65 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (1,23 g, 8,48 mmol) i dioksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordmapet og produktet omdannet til den frie base, renset ved hurtigkromatografi (silika, metanol-ammoniakk/kloroform), utgnidd med metanol, filtrert, vasket og tørket for å gi tittelforbindelsen (0,58 g), smp. 274-275°

(dekomp.).

C20H28F2N203 . 0 , 15CHC13

Funnet: C, 61,87; H, 4,67; N, 7,18

Beregnet: C, 62,01; H, 4,69; N, 7,18

Eksempel 15

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 3, 4- dihydroksy- 2, 6- dimetylfenyl-amino )- 8- metoksykinolin

A. Fremstilling av cykloheksanon 4-amino-3,5-dimetyl-l,2-fenylen-ketal

Cykloheksanon 4-nitro-3,5-dimetyl-l,2-fenylen-ketal

(10,0 g) og 10% palladium på kull (1,0 g) i etanol (200 ml) ble ristet under hydrogenatmosfære (3,5 kg/cm<2>) ved 45°C i 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite og inndampet, hvilket

etterlot cykloheksanon 4-amino-3,5-dimetyl-l,2-fenylen-ketal (8,0 g, 90%) som en brun olje.

B. Fremstilling av cykloheksanon-ketalet av 3-butyryl-4-(3,4-dihydroksy-2,6-dimetylfenylamino)-8-metoksykinolin

Cykloheksanon 4-amino-3,5-dimetyl-l,2-fenylen-acetal

(3,1 g, 13 mmol) og 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (2,75 g, 12 mmol) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (50 ml) i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i kloroform, vasket med 2M HCl, natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Inndampning og krystal-lisasjon fra eter ga 3-butyryl-4-(cykloheksanon-l-amino-2,6-dimetyl-3,4-fenylen-acetal)-8-metoksykinolin (2,2 g) som lysebrune krystaller. Kromatografi av moderluten ga ytterligere 1,0 g av tittelforbindelsen (totalt 3,2 g, 57%), smp. 151-153°.

C. Fremstilling av 3-butyryl-4-(3,4-dihydroksy-2,6-dimetyl-fenylamino)-8-metoksykinolin

Produktet fra B (1,0 g) i 5M saltsyre (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 minutter for å sikre at alt faststoff var gått i oppløsning. Blandingen ble avkjølt og forsiktig bragt til pH 7 ved tilsetning av natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Det gule faststoffet som oppsto ble frafiltrert, vasket med vann, diklormetan og eter og tørket i vakuum for å gi 3-butyryl-4-(3,4-dihydroksy-2,6-dimetylfenyl-amino) -8-metoksykinolin (0,75 g, 90%), smp. 288-290°C.

C 22H 24N 20 4

Funnet: C, 69,32; H, 6,40; N, 7,21

Beregnet: C, 69,46; H, 6,36; N, 7,36

Eksempel 16

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 6-hydroksykinolin

A. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(4-metoksyfenylamino)-akrylat

4-metoksyanilin (25 g) og etyl 2-butyryl-3-etoksyakrylat (57 g) ble sammen oppvarmet på en rotasjonsfordamper (bad-

temperatur 100°) i 1 time for å gi etyl 2-butyryl-3-(4-rnetoksy-fenylamino)akrylat (78 g) som en orange olje.

B. Fremstilling av 3-butyryl-6-metoksy-4(1H)-kinolon

Etyl 2-butyryl-3-(4-metoksyfenylamino)akrylat (78 g) ble dråpevis tilsatt til kokende difenyleter (600 ml) og tilbake-løpskokingen fortsatt i 45 minutter. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med petroleter og bunnfallet frafiltrert, vasket med petroleter og tørket for å gi 3-butyryl-6-metoksy-4(lH)-kinolon (24 g, 49%) som et lysebrunt faststoff, smp. 252-254°.

C. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-6-metoksykinolin

3-butyryl-6-metoksy-4(lH)-kinolon (20 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i fosforoksyklorid i 1 time. Blandingen ble avkjølt, helt over på is og forsiktig nøytralisert med ammoniakk-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte ekstraktene vasket med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (x 2) og saltvann. Den organiske oppløsning ble tørket, filtrert og inndampet for å gi 3-butyryl-4-klor-6-metoksykinolin (13,3 g, 62%) som en olje som krystalliserte fra eter/petroleter; smp. 73-75°.

D. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-6-hydroksykinolin

3-butyryl-4-klor-6-metoksykinolin (7,9 g) ble omrørt i

tørr diklormetan (150 ml) under nitrogen og via en sprøyte tilsatt bortribromid (8,5 ml).Blandingen ble omrørt over natten og deretter forsiktig tilsatt til et stort volum is. Blandingen ble bragt til pH 14 med natriumhydroksydoppløsning, vasket med diklormetan, nøytralisert med saltsyre og ekstrahert flere ganger med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet for å gi 3-butyryl-4-klor-6-hydroksykinolin som et gult pulver (1,5 g,

20%), smp. 157-160°.

E. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-6-hydroksykinolin

3- butyryl-4-klor-6-hydroksykinolin (4,0 g) og 4-amino-m-kresol (2,0 g) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (60 ml) i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble oppløst i kloroform og vasket suksessivt med 2M HC1, natriumhydrogenkarbonatoppløsning (x 2) og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket, filtrert og inndampet til en brun olje. En del av det faste materialet som syntes uoppløselig i kloroform, ble kombinert med oljen og blandingen kromatografert (silikagel, 2-4% metanol i kloroform) for å gi 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-6-hydroksykinolin (1,3 g, 24%), som orange krystaller, smp. 242-244°.

C2oH2ON2O3.0,3<H>2O

Funnet: C, 70,26; H, 5,89; N, 8,21

Beregnet: C, 7 0,28; H, 6,07; N, 8,24

Eksempel 17

Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 6-hydroksy- 8- metoksykinolin

A. Fremstilling av 4-amino-3-metoksyfenol

Sulfanilsyre (43,3 g) og vannfri natriumkarbonat (13,25 g) ble oppløst i vann (250 ml) og avkjølt til 15°C. Natriumnitritt (18,5 g) i vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen omgående helt over i en blanding av is (300 ml) og saltsyre (54 ml) og omrørt ved 0°i 20 minutter. Suspensjonen ble deretter tilsatt til en avkjølt oppløsning av 3-metoksyfenol (31 g) og natriumhydroksyd (55 g) i vann (300 ml). Den resulterende dyprøde oppløsning ble omrørt i 1 time og deretter oppvarmet til 70°. Natriumditionitt ble porsjonvis tilsatt inntil farven forsvant etter avkjøling. Det oppsto krystaller av 4-amino-3-metoksyfenol (23 g, 66%) som ble filtrert, vasket med vann og tørket, smp. 168-170°.

B. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenylamino)akrylat

4- amino-3-metoksyfenol (21 g) og etyl 2-butyryl-3-etoksy-akrylat (36 g) ble sammen oppvarmet til 90-110° i 30 minutter

for å gi etyl 2-butyryl-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylamino)akrylat (46,1 g, 77%) som et brunt faststoff, smp. 140-142°.

C. Fremstilling av etyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloksy-2-metoksy-fenylamino)akrylat

Etyl 2-butyryl-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylamino)akrylat (34,5 g) og pyridin (100 ml) ble omrørt i diklormetan (500 ml) ved 0-5°. Benzoylklorid (20 ml) i diklormetan (100 ml) ble dråpevis tilsatt (lavere enn 10°) og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur.Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vann, 2M HCl (x 2) og natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (x 2). Det organiske lag ble tørket, filtrert og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand for å gi etyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloksy-2-metoksyfenylamino))akrylat (24 g, 52%) , smp. 85-87°D. Fremstilling av 3-butyryl-6-benzoyloksy-8-metoksy-4(1H)-kinolon

Etyl 2-butyryl-3-(4-benzoyloksy-2-metoksyfenylamino)akrylat (22 g) ble porsjonsvis tilsatt til kokende difenyleter og kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Etter at den var blitt kald, ble blandingen kromatografert (silikagel, 2% metanol i diklormetan) for å gi 3-butyryl-6-benzoyloksy-8-metoksy-4(1H)-kinolon som et lysebrunt faststoff (18,1 g, 92%), smp. 102-104°.

E. Fremstilling av 3-butyryl-6-benzoyloksy-4-klor-8-metoksy-kinolin

3-butyryl-6-benzoyloksy-8-metoksy-4(lH)-kinolon (18,0 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i fosforoksyklorid (100 ml) i 40 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan og helt over i en kraftig omrørt blanding av is og natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase ble vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og inndampet for å gi 3-butyryl-6-benzyloksy-4-klor-8-metoksy-kinolin som en brun olje (25 g).

F. Fremstilling av 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-6-hydroksy-8-metoksykinolin

3-butyryl-4-klor-6-benzoyloksy-8-metoksykinolin (6,0 g) og 4-amino-m-kresol (2,0 g) ble sammen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (100 ml) i 2 timer.Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppvarmet i 10% metanolisk kaliumhydroksyd i 10 minutter på dampbad. Oppløsningen ble nøytralisert med 5M HC1 og ekstrahert flere ganger med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-6-hydroksy-8-metoksykinolin (4,0 g, 70%), smp. 251-253°.

Eksempel A

En tablett for oral administrasjon fremstilles ved å kombinere

til en 9 mm tablett.

Eksempel B

En injeksjonsvæske for parenteral administrasjon fremstilles fra følgende

Forbindelsen med struktur (I) oppløses i sitronsyren og pH justeres langsomt til pH 3,2 med natriumhydroksydoppløsningen. Oppløsningen bringes deretter opp til 100 ml med vann, sterilfUtreres og forsegles på ampuller og glass av passende størrelse.

Biologiske data

H+K+ ATPase- aktivitet

Virkningene av en enkelt høy konsentrasjon (100M) av en forbindelse med struktur (I) påK<+>stimulert ATPase-aktivitet i lyofiliserte gastriske vesikler ble bestemt. Foretrukne forbindelser med struktur (I) ble også undersøkt i en serie konsentrasjoner for å bestemme IC50-verdier.

(i) Fremstilling av lyofiliserte gastriske vesikler ( H/ K- ATPase)

Lyofiliserte gastriske vesikler ble fremstillet fra fundic mucosa fra svin etter fremgangsmåten til Keeling et al., (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985).

(ii) K+- stimulert ATPase- aktivitet

K<+->stimulert ATPase-aktivitet ble bestemt ved 37°C i

nærvær av følgende: 10 mMPipes/Tris-buffer pH 7,0, 2 mM MgS04,

1 mM KC1, 2 mM Na2ATP og 3-6 g protein/ml lyofiliserte gastriske vesikler. Etter inkubering i 30 minutter, ble uorganisk fosfat, hydrolysert fra ATP, bestemt etter fremgangsmåten til Yoda & Hokin (Biochem.Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970).

Forbindelser med struktur (I) ble oppløst i dimetylsulfoksyd som opp til den høyeste konsentrasjon, ikke hadde noen effekt på K<+->stimulert ATPase-aktivitet.

Virkningen av den høyeste konsentrasjon av hver forbindelse med struktur (I) på gjenvinningen av en standardmengde av uorganisk fosfat, ble også bestemt.

De oppnådde resultater er som følger:

Claims (12)

1. Forbindelse med struktur (I):

hvor R<1> er hydrogen, C^alkyl, Cx _6 alkoksy, Ci -galkoksyCi -galkyl, C3 _6 cykloalkyl, Ca-gC ykloalkylCi- galkyl, fenylC^ galkyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert; R <2> er hydrogen, C^galkyl, C^ galkoksy, amino Ci -galkyltio, halogen, cyano, hydroksy, C^ galkanoyl eller trifluormetyl; m er 1 til 3; R <3> er hydrogen, C^ galkyl, fenyl, C^ galkoksy, Ci -galkyltio, C^ galkanoyl, amino, Ci- galkylamino, di-Ci- galkylamino, halogen, trifluormetyl eller cyano; n er 1 eller 2; og R <4> 0- er hydroksy eller en bioforløper av en hydroksygruppe, eller et salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor m er 1.

3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R <2> er en C^ galkylgruppe i fenylringens 2-stilling.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor n er 1 og R <3> er en C^ galkoksygruppe.

5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor gruppen R <3> er i 8-stillingen.

6. Forbindelse ifølge krav 1, som er 3-butyryl-4-(4-hydroksyfenylamino)-8-metoksykinolin, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenylamino)-8-metoksykinolin, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-3-fluorfenylamino)-8-metoksykinolin, 3-butyryl-4-(3-klor-4-hydroksyfenylamino)-8-metoksykinolin-hydroklorid, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-fluorkinolin, 3-butyryl-4-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-8-acetylkinolin, 3-butyryl-4-(4-acetoksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin.

7. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge krav 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

8. Forbindelse ifølge krav 1-6, for terapeutisk anvendelse.

9. Forbindelse ifølge krav 1-6, for bruk ved hemming av mavesyresekresjon.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse med struktur (II)

med en forbindelse med struktur (III)

hvor R1,R 2, R3, n og m er som beskrevet for struktur (I), R5 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og X er en gruppe som er utskiftbar med et amin;(b) reduksjon av en forbindelse med struktur (IV)

hvor R1,R 2, R3, n og m er som beskrevet for struktur (I),R 5 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe og R <6> er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe; (c) for forbindelser med struktur (I), hvor R <1> er forskjellig fra C^ galkoksy, oksydasjon av en forbindelse med struktur (V)

hvor R <2> , R <3> , n og m er som beskrevet for struktur (I), R <1> ' er en R!-gruppe som er forskjellig fra C^ galkoksy, og R <5> og R <6> er som beskrevet for struktur (IV ); hvoretter eventuelt ° eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes; ° en gruppe R <1> omdannes til en annen gruppe R <1> ; ° det fremstilles et salt.

11. Forbindelse med struktur (IV)

hvor R <1> , R2, R <3> , n og m er som beskrevet for struktur (I), R <5> er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe ogR<6> er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe.

12. Forbindelse med struktur (V)

hvor R <2> , R <3> , n og m er som beskrevet for struktur (I), R <1> ' er en Rx-gruppe som er forskjellig fra Ci- galkoksy ogR 5 ogR 6 er som beskrevet for struktur (IV).