DE68906687T2

DE68906687T2 - 4-Amino-3-acylchinolin-Derivate, und ihre Verwendung als Inhibitioren der Magensekretion.

Info

Publication number: DE68906687T2
Application number: DE89301804T
Authority: DE
Inventors: Thomas Henry Brown; Robert John Ife; Colin Andrew Leach
Original assignee: SmithKline Beecham Intercredit BV
Current assignee: SmithKline Beecham Intercredit BV
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-23
Publication date: 1993-12-02
Anticipated expiration: 2009-02-24
Also published as: DK166623B1; CA1332839C; WO1989008104A1; FI93952C; GB8804444D0; HUT53086A; ZA891402B; HU208814B; IE63239B1; HU891463D0; CN1100414A; ES2055037T3; NZ228098A; AU3181989A; ZW1989A1; KR900700457A; JPH02503318A; FI895048A0; JPH0774204B2; CZ398391A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte, die zu ihrer Herstellung verwendbar sind, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre therapeutische Anwendung.
Substituierte Chinolin-Derivate, welche die Magensäuresekretion hemmen, sind auf dem Fachgebiet bekannt. US 4343804 und EP 259174-A offenbaren zum Beispiel eine Reihe von 4-Phenylaminochinolinverbindungen, in denen der Chinolinring unter anderem mit einem oder mehreren Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Alkylthioresten oder Halogenatomen substituiert ist. Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Chinolin-Derivate, umfassend eine neue Reihe von Substituenten am Chinolinring, von denen auch festgestellt wurde, daß sie zur Hemmung der Magensäuresekretion verwendbar sind.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Gesichtspunkt eine Verbindung der Formel (I):
zur Verfügung, in der
R¹ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, wobei die Phenylreste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl- oder Trifluormethylrest;
R² ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl- oder Trifluormethylrest ist;
m den Wert 1, 2 oder 3 hat;
p den Wert 0 bis 4 hat;
R³ ein Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-, Polyhydroxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest ist; und
R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist,
oder ein Salz davon, einschließlich der Verbindung 3- Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)-chinolin.
Geeigneterweise ist R¹ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest, wobei die Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind. Vorzugsweise ist R¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest. Am besten ist R¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, insbesondere eine Ethyl-, i-Propyl- oder n-Propylgruppe.
Geeigneterweise ist R² ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl- oder Trifluormethylrest. Vorzugsweise ist R² ein einzelner Substituent, verschieden von einem Wasserstoffatom, der in der 2-Position des Phenylringes steht, oder zwei Substituenten, verschieden von einem Wasserstoffatom, die in der 2- oder 4-Position des Phenylringes stehen. Am besten ist R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, zum Beispiel eine Methyl- oder Methoxygruppe in der 2-Position des Ringes oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest in der 2-Position in Verbindung mit einem Halogensubstituenten, insbesondere einem Fluoratom, in der 4-Position des Ringes.
Geeigneterweise hat m den Wert 1, 2 oder 3; vorzugsweise hat m den Wert 1 oder 2.
Geeigneterweise hat p den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4; vorzugsweise hat p den Wert 0 oder 1; am besten hat p den Wert 0.
Vorzugsweise steht R³ in der 8-Position des Chinolinringes.
Geeigneterweise ist R³ ein Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-, Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest. Vorzugsweise ist R³ ein Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest; am besten ist R³ ein Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxyrest, insbesondere eine Hydroxyethoxy- oder Methoxyethoxygruppe.
Geeigneterweise ist R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest; vorzugsweise ist R&sup4; ein Wasserstoffatom.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste (sowohl alleine als auch als Teil eines anderen Restes) können gerade oder verzweigt sein.
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylreste schließen zum Beispiel die Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl- und Phenylbutylreste und Reste, in denen der Alkylanteil verzweigt ist, z.B. 1-Methylbenzyl, ein.
Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylreste schließen zum Beispiel Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethylgruppen und Reste, in denen die Hydroxygruppe von der des Kettenendes verschieden ist, z.B. 1- Hydroxyethyl, ein.
Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylreste sind Alkylreste, die mit mehr als einer einzelnen Hydroxygruppe substituiert sind, zum Beispiel eine 2,3-Dihydroxypropyl oder 2,3-Dihydroxybutylgruppe.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylreste schließen zum Beispiel Methoxymethyl- und Methoxyethylgruppen ein.
Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyreste schließen zum Beispiel 2-Hydroxypropyloxygruppen der Formel -OCH&sub2;CH(OH)CH&sub3; ein.
Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyreste schließen Alkoxyreste ein, die mit mehr als einer einzelnen Hydroxygruppe substituiert sind, zum Beispiel eine 1,3-Dihydroxybutyloxygruppe der Formel -OCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;CHOH.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyreste schließen insbesondere Methoxyethoxygruppen ein.
Es wird angenommen, daß Verbindungen der Formel (I), in der einer oder mehrere der Reste R¹ bis R&sup4; (entweder alleine oder als Teil eines anderen Restes, zum Beispiel eines Benzyl- oder Phenylrestes) ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, aufgrund der Gegenwart des C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylrestes ein Asymmetriezentrum enthalten. Entsprechend enthalten Verbindungen der Formel (I), in der R³ ein sekundärer Hydroxyrest, wie -OCH&sub2;CH(OH)CH&sub3;, ist, ebenfalls ein Asymmetriezentrum. Solche Verbindungen kommen als optische Isomere (Enantiomere) vor. Innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung sind die reinen Enantiomere, racemische Gemische (50% von jedem Isomer) und ungleiche Gemische der beiden eingeschlossen. Ferner liegen alle möglichen diastereomeren Formen (reine Enantiomere und Gemische davon) innerhalb des Rahmens der Erfindung.
Verbindungen der Formel (I) können Salze bilden, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze mit geeigneten organischen und anorganischen Säuren, deren Art für den Fachmann ersichtlich ist. Pharmazeutisch verträgliche Salze können zum Beispiel durch Umsetzung mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; mit aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wie zum Beispiel Zitronen-, Malein- oder Fumarsäure, erzeugt werden.
In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung, umfassend
(a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
in denen R¹, R², R&sup4;, m und p die für die Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, R³' ein gegebenenfalls geschützter Rest R³ ist und X ein Rest ist, der durch einen Aminrest verdrängt werden kann;
(b) für Verbindungen der Formel (I), in denen p 1 bis 4 ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
in denen R¹, R², R&sup4; und m die für die Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, R³' die für die Formel (II) gegebene Bedeutung hat, p' 1 bis 4 ist und X¹ eine Abgangsgruppe bedeutet;
(c) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VI):
in der R¹, R², m, p und R&sup4; die für die Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben; R³' die für die Formel (II) gegebene Bedeutung hat und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet;
(d) die Alkylierung einer Verbindung der Formel (VII):
in der R¹, R², m, p und R&sup4; die für die Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben und R&sup5; die für Formel (VI) gegebene Bedeutung hat;
(e) für Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ verschieden von einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, die Oxidation einer Verbindung der Formel (VIII):
in der R², m, p und R&sup4; die für die Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, R¹' ein von einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest verschiedener Rest R¹ ist und R³' und R&sup5; die für die Formel (VI) gegebene Bedeutung haben; und anschließend, falls gewünscht,
º das Entfernen der Schutzgruppen;
º die Umwandlung eines Restes R¹ in einen anderen Rest R¹;
º die Umwandlung eines Restes R³ in einen anderen Rest R³;
º die Bildung eines Salzes.
Geeignete, durch einen Aminrest verdrängbare Reste X schließen zum Beispiel Halogen-, Aryl- oder Alkylsulfonate, zum Beispiel p-Toluensulfonat oder Methansulfonat, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Alkoxy- oder Aryloxyreste, ein. Vorzugsweise ist der Rest X eine Halogeneinheit, zum Beispiel ein Chlor- oder Bromatom, oder ein Aryloxyrest, wie ein Phenoxyrest.
Geeignete Abgangsgruppen X¹ sind für den Fachmann ersichtlich und schließen zum Beispiel eine Halogeneinheit, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, ein.
Geeignete Stickstoffschutzgruppen R&sup5; und Gruppen, die die Hydroxygruppe(n) im Rest R³' schützen, sind für den Fachmann ersichtlich, wie zum Beispiel in "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, 1981 (Wiley) beschrieben.
Geeignete geschützte Reste R³ sind diejenigen, in denen die Hydroxygruppe(n) in geschützter Form vorliegt(vorliegen). Solche Reste sind für den Fachmann ersichtlich, wie in der vorstehend angeführten Literatur beschreiben, zum Beispiel acylierte Reste, wie Acetyl- und Benzoylreste, oder falls geeignet, Acetonide.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) und Verbindungen der Formel (III) wird in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol ein. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Rückflußtemperatur in Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV) und Verbindungen der Formel (V) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran ein. Geeignete Basen schließen zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid oder Dimethylsulfinyl-Natrium ein.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (VI) wird zum Beispiel durch Hydrierung an einem Edelmetallkatalysator in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeigneterweise wird die Umsetzung an einem Palladium auf Kohlenstoff Katalysator in Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (VI) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IX) hergestellt werden,
in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m, p und n die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit, zum Beispiel Phosphor(V)oxidchlorid.
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel (VII) wird in Gegenwart eines Alkylierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart einer starken Base, durchgeführt. Geeignete Alkylierungsmittel schließen zum Beispiel ein Epoxid, zum Beispiel Epichlorhydrin, Chlorhydroxyalkane oder ein Alkoxyalkylbenzolsulfonat ein. Geeignete starke Basen und Lösungsmittel schließen zum Beispiel Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran oder Kaliumcarbonat in Aceton ein.
Die Oxidation einer Verbindung der Formel (VIII) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt. Geeignete Oxidationsmittel schließen zum Beispiel Mangandioxid oder Chromtrioxid ein.
Geeignete Umwandlungen der Reste R¹ sind für den Fachmann ersichtlich, zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), in der R¹ ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkylrest ist, durch Alkylieren der folgenden Verbindungen der Formel (IA) hergestellt werden:
in der R², R³, R&sup4;, m und p die für die Formel (I) gegebene Bedeutung haben und R&sup5; die für die Formel (IV) gegebene Bedeutung hat.
Die Alkylierung der Verbindungen der Formel (IA) wird in Gegenwart eines Alkylierungsmittels in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart einer starken Base durchgeführt. Geeignete Alkylierungsmittel schließen zum Beispiel Alkyl- oder Arylhalogenide, wie Methyl- oder Benzyliodid, und Dialkylsulfate, wie Dimethyl- oder Diethylsulfat, ein. Geeignete starke Basen schließen zum Beispiel Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Dimethylsulfinyl- Natrium (das Natriumsalz von Dimethylsulfoxid) ein. Das anschließende Entfernen aller vorhandenen Schutzgruppen liefert die gewünschten Verbindungen der Formel (I).
Die Zwischenprodukte der Formel (II), (IV), (VI), (VII), (VIII) und (IX) können durch Standardverfahren hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (III) und (V) sind im Handel erhältlich oder können durch Standardverfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze üben durch Hemmung des gastrointestinalen Enzyms H+K+ATPase eine antisekretorische Wirkung aus (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjostrand, S.E. und Wallmark, B., 1981, Nature, 290, 159-61).
In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung daher Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur therapeutischen Anwendung zur Verfügung. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze hemmen die exogen und endogen stimulierte Magensäuresekretion und sind zur Behandlung von gastrointestinalen Krankheiten von Säugetieren, insbesondere von Menschen, verwendbar.
Solche Krankheiten schließen zum Beispiel Magen- und Darmgeschwüre, Atmungspneumonitis und das Zollinger-Ellison- Syndrom ein.
Ferner können die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung anderer Erkrankungen verwendet werden, bei denen eine antisekretorische Wirkung wünschenswert ist, zum Beispiel bei Patienten mit Gastritis, mit durch NSAID verursachter Gastritis, mit akuten Blutungen im oberen Darmbereich, bei Patienten mit einer Vergangenheit mit chronischem und übermäßigem Alkoholgenuß und bei Patienten mit gastroösophagaler Reflux-Krankheit (GERD).
In der therapeutischen Anwendung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung üblicherweise in einem Standardarzneimittel verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem weiteren Gesichtspunkt Arzneimittel zur Verfügung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die bei oraler Verabreichung wirksam sind, können als Flüssigkeiten, zum Beispiel Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, als Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden.
Eine flüssige Formulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem geeigneten flüssigen Träger (oder in Trägern), zum Beispiel Ethanol, Glycerin, einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, zum Beispiel Polyethylenglycol, Öle, oder in Wasser mit einem Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Geschmacksstoff oder Farbstoff.
Ein Arzneimittel in Form einer Tablette kann unter Verwendung jedes geeigneten Arzneimittelträgers (oder von Trägern), der (die) üblicherweise zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird (werden), hergestellt werden. Beispiele für solche Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose und Cellulose ein.
Ein Arzneimittel in Form einer Kapsel kann unter Verwendung üblicher Verkapselungsverfahren hergestellt werden. Mikrodragées, die den Wirkstoff enthalten, können zum Beispiel unter Verwendung von Standardträgern hergestellt und dann in eine harte Gelatinekapsel gefüllt werden; davon abweichend kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung jedes geeigneten Arzneimittelträgers (oder von Trägern), zum Beispiel wäßrige Gummiharze, Cellulose, Silicate oder Öle, hergestellt werden, und die Dispersion oder Suspension kann dann in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
Charakteristische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem sterilen wäßrigen Träger oder einem parenteral verträglichen Öl, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachinöl oder Sesamöl. Davon abweichend kann die Lösung gefriergetrocknet und mit einem geeigneten Lösungsmittel kurz vor der Verabreichung wiederhergestellt werden.
Eine charakteristische Zäpfchenformulierung umfaßt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches bei Verabreichung in dieser Form wirksam ist, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, wie polymere Glycole, Gelatine oder Kakaobutter, oder anderen niederschmelzenden Pflanzen- oder synthetischen Wachsen oder Fetten.
Vorzugsweise liegt das Arzneimittel ein Form einer Dosierungseinheit, wie einer Tablette oder Kapsel, vor.
Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält vorzugsweise 1 bis 250 mg (und zur parenteralen Verabreichung vorzugsweise 0,1 bis 25 mg) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Hemmung der Magensäuresekretion zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein dessen bedürftiges Säugetier; und ein Verfahren zur Behandlung von Magen- oder Darmkrankheiten, die durch erhöhte Säuresekretion bedingt sind, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein dessen bedürftiges Säugetier.
Die pharmazeutisch verträglichen Verbindungen der Erfindung werden üblicherweise einem Patienten zur Behandlung von gastrointestinalen Krankheiten und anderen Krankheitszuständen, die durch Magenübersäuerung bedingt oder verschlimmert werden, verabreicht. Die tägliche Dosismenge für einen erwachsenen Patienten kann zum Beispiel eine orale Dosis zwischen 1 mg und 500 mg, vorzugsweise zwischen 1 mg und 250 mg, oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis zwischen 0,1 mg und 100 mg, vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 25 mg, der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base, sein, wobei die Verbindung 1 bis 4mal täglich verabreicht wird. Geeigneterweise werden die Verbindungen über einen kontinuierlichen Therapiezeitraum hinweg, zum Beispiel eine Woche oder länger, verabreicht.
Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit weiteren Wirkstoffen, wie Antiacida (zum Beispiel Magnesiumcarbonat oder -hydroxid und Aluminiumhydroxid), nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln (zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Naproxen), Steroiden oder Nitritfängern (zum Beispiel Ascorbinsäure oder Aminosulfonsäure) oder anderen zur Behandlung von Magengeschwüren verwendeten Arzneimitteln (zum Beispiel Pirenzipin, Prostanoide, zum Beispiel 16,16-Dimethyl-PGE&sub2; oder Histamin H&sub2;- Antagonisten (zum Beispiel Cimetidin)) verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die Temperaturen sind in Grad Celsius aufgezeichnet.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8- (hydroxymethyl)-chinolin

A. Herstellung von Ethyl-2-butyryl-3-(2-(hydroxymethyl)- phenylamino)-acrylat

Ein Gemisch aus 2-Butyryl-3-ethoxyacrylat (23,5 g, 0,11 Mol) und 2-Aminobenzylalkohol (12,3 g, 0,1 Mol) wurde bei 100º 10 Minuten erhitzt und dann mit Petrolether verdünnt. Beim Abkühlen kristallisierte Ethyl-2-butyryl-3-(2- (hydroxymethyl)-phenylamino)-acrylat (24,9 g, 85%) als Gemisch aus E/Z-Isomeren aus und wurde abfiltriert und mit Petrolether gewaschen.

B. Herstellung von Ethyl-2-butyryl-3-(2-(4-methyoxybenzoyloxymethyl)-phenylamino)-acrylat

Ethyl-2-butyryl-3-(2-(hydroxymethyl)-phenylamino)- acrylat (14,6 g, 50 mMol) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst, auf Eis abgekühlt, und p-Anisoylchlorid (12,8 g, 75 mMol) wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft, in Dichlormethan aufgenommen, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation aus Ether ergab Ethyl-2-butyryl-3-(2-(4-methyoxybenzoyl-oxymethyl)-phenylamino)-acrylat (12,3 g, 58%).

C. Herstellung von 3-Butyryl-8-(4-methyoxybenzoyloxymethyl)-4(1H)-chinolin

Ethyl-2-butyryl-3-(2-(4-methyoxybenzoyl-oxymethyl)-phenylamino)-acrylat (12,2 g, 28,7 mMol) wurden portionsweise zu siedendem Diphenylether (200 ml) zugegeben und dann unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Der meiste Diphenylether wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Ether verrieben, wobei 3-Butyryl-8-(4-methyoxybenzoyloxymethyl)-4(1H)- chinolin (5,85 g, 54%), Smp. 156-162º, erhalten wurde.

D. Herstellung von 3-Butyryl-4-chlor-8-(4-methyoxybenzoyloxymethyl)-chinolin

Eine Lösung von 3-Butyryl-8-(4-methyoxybenzoyloxymethyl)-4(1H)-chinolin (5,75 g, 15,1 mMol) in Phosphorylchlorid (75 ml) wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, das Phosphorylchlorid wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand auf Eis gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Trocknen, Eindampfen und Verreiben mit Ether ergaben das rohe 3-Butyryl-4-chlor-8-(4-methyoxybenzoyloxymethyl)-chinolin, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

E. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino-8-(4- methyoxybenzoyloxymethyl)-chinolin

Eine Lösung von 3-Butyryl-4-chlor-8-(4-methyoxybenzoyloxymethyl)-chinolin (3,3 g, 8,3 mMol) und 2-Methylanilin (1,33 ml, 12,4 mMol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt, dann wurde das Dioxan verdampft und das Produkt in die freie Base umgewandelt. Umkristallisieren aus Ethanol ergab 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino-8-(4-methyoxybenzoyloxymethyl)-chinolin (3,5 g, 90%), Smp. 135- 137º.

F. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8- (hydroxymethyl)-chinolin

Eine Lösung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino-8-(4- methyoxybenzoyloxymethyl)-chinolin (3,44 g, 7,3 mMol) und Kaliumhydroxid (0,56 g, 10 mMol) in Ethanol (100 ml) wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft, Wasser zugegeben und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Chromatographie (Silicagel, 1-2% Methanol in Dichlormethan) und Umkristallisation aus Mehanol ergaben 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(hydroxymethyl)-chinolin (0,48 g, 20%), Smp. 148-150º.
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;
Gefunden: C 75,40, H 8,73, N 8,42
Berechnet: C 75,42, H 6,63, N 8,38

Beispiel 2

Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-methoxyethoxy)-chinolin

A. Herstellung von 3-Butyryl-4-chlor-8-hydroxychinolin

3-Butyryl-4-chlor-8-methoxychinolin (26,3 g, 0,1 Mol) in Dichlormethan (250 ml) wurden in Stickstoff auf -78º abgekühlt, und Bortribromid (75 g, 0,3 Mol) wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, wobei sie sich nach und nach auf Raumtemperatur erwärmte, und dann mit Wasser abgeschreckt. Die organische Lösung wurde abgetrennt und verdampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches sofort ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

B. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin

Das Produkt aus dem vorangegangenen Schritt wurde in Dioxan (250 ml) gelöst, und es wurde 2-Methylanilin (10,7 ml, 0,15 Mol) zugegeben und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation aus Methanol ergab 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (20,9 g), Smp. 113-115º.

C. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2- methoxyethoxy)-chinolin

Eine Lösung von 3 -Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (3,20 g, 10 mMol) und Kalium-t-butoxid (1,47 g, 12 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Rückfluß 5 Minuten erhitzt, dann wurde 2-Methoxyethylbenzolsulfonat (4,33 g, 20 mMol) zugegeben, und das Erhitzen wurde 18 Stunden fortgesetzt. Verdampfen des Lösungsmittels, Chromatographie (Silicagel, 1-2% Methanol in Dichlormethan) und Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-methoxyethoxy)-chinolin (1,42 g, 38%), Smp. 75-77º.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3; 0,1H&sub2;O
Gefunden: C 72,55, H 6,82, N 7,33
Berechnet: C 72,64, H 6,94, N 7,37

Beispiel 3

Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)- 8-(hydroxymethyl)-chinolin-hydrochlorid

A. Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-(4-methoxybenzoyloxymethyl)-chinolin

Eine Lösung von 3-Butyryl-4-chlor-8-(4-methoxybenzoyloxymethyl)-chinolin (2,56 g, 6,4 mMol) und 4-Amino-3-methylphenol (1,18 g, 9,6 mMol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Chromatographie (Silicagel, 1% Methanol in Dichlormethan) und Umkristallisation aus Ethanol ergaben 3-Butyryl-4-(4- hydroxy-2-methylphenylamino)-8-(4-methoxybenzoyloxymethyl)- chinolin (2,36 g, 76%), Smp. 171-175º.

B. Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-(hydroxymethyl)-chinolin-hydrochlorid

Eine Lösung von Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-(4-methoxybenzoyloxymethyl)-chinolin (2,34 g, 4,8 mMol) und Natriumhydroxid (0,38 g, 9,6 mMol) in Methanol (50 ml) wurden unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in das Hydrochlorid umgewandelt. Die Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol ergab 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-(hydroxymethyl)-chinolin-hydrochlorid (1,16 g, 62%), Smp. 167-171º.
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3; HCl 0,5H&sub2;O
Gefunden: C 63,60, H 5,86, N 7,00, Cl 8,69
Berechnet: C 63,71, H 6,11, N 7,08, Cl 8,95

Beispiel 4

Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(1-hydroxyethyl)-chinolin

A. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-chinolin-8-carbaldehyd

Oxalylchlorid (18,22 g, 0,144 Mol) in Dichlormethan (180 ml, über Molekularsieb getrocknet) wurde auf -70ºC abgekühlt, und es wurde eine Lösung von Dimethylsulfoxid (13,08 g, 0,168 Mol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 3-Butyryl-4(2-methylphenylamino)-8-hydroxymethylchinolin (40 g, 0,12 Mol) in trockenem Dichlormethan (700 ml) bei unter -60ºC tropfenweise zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde Triethylamin (102 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die filtrierte Lösung wurde zu einem gelben Öl eingedampft, welches bei Verreiben mit Ether zur Titelverbindung (33,02 g), Smp. 142- 144º, kristallisierte.

B. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(1- hydroxyethyl)-chinolin

Eine Lösung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-chinolin-8-carbaldehyd (2,0 g, 6 mMol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0-5ºC gerührt und mit einer Lösung von Methylmagnesiumiodid in Ether behandelt, bis die D.C. (2% Methanol in Dichlormethan) zeigte, daß überwiegend neues Produkt gebildet worden war. Das Gemisch wurde mit Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie (Silicagel, 0,5% Methanol in Dichlormethan) ergab das geforderte 3-Butyryl-4-(2- methylphenylamino)-8-(1-hydroxyethyl)-chinolin (0,28 g) als gelbe Kristalle, Smp. 140-142ºC.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;
Gefunden: C 75,81, H 7,04, N 8,01
Berechnet: C 75,83, H 6,94, N 8,04

Beispiel 5

Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-6- (hydroxymethyl)-chinolin

A. Herstellung von Ethyl-2-butyryl-3-(4-hydroxymethylphenylamino)-acrylat

4-Aminobenzylalkohol (25 g) und Ethyl-2-butyryl-3- ethoxyacrylat (61 g) wurden zusammen in einem Rotationsverdampfer 30 Minuten erhitzt (Badtemperatur 100º). Ethyl-2- butyryl-3-(4-(hydroxymethyl)-phenylamino)-acrylat (49 g, 84%) kristallisierte beim Stehenlassen aus, wurde abfiltriert, mit wenig Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet, Smp. 44-46º.

B. Herstellung von Ethyl-2-butyryl-3-(4-benzoyloxymethylphenylamino)-acrylat

Eine Lösung von Ethyl-2-butyryl-3-(4-hydroxymethylphenylamino)-acrylat (49,5 g, 0,17 Mol) und Pyridin (50 ml) in Chloroform (250 ml) wurden bei 0-5º (Eisbad) gerührt. Benzoylchlorid (22 ml, 0,19 Mol) in Chloroform (250 ml) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die Kühlung wurde entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 2M HCl, Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), abfiltriert und zu einem Öl eingedampft, das beim Stehenlassen kristallisierte. Das Produkt wurde mit Petrolether aufgeschlämmt, abfiltriert und mit Petrolether gewaschen, wobei Ethyl-2-butyryl-3-(4-benzoyloxymethylphenylamino)-acrylat als weiße Kristalle (61,8 g, 92%), Smp. 73-75ºC, erhalten wurde.

C. Herstellung von 3-Butyryl-6-(benzoyloxymethyl)-4(1H)- chinolin

Ethyl-2-butyryl-3-(4-benzoyloxymethylphenylamino)- acrylat (50 g) wurde portionsweise zu kochendem Diphenylether (500 ml) zugegeben, und das Erhitzen wurde unter Rückfluß 30 Minuten fortgesetzt. Beim Abkühlen begann das Auftreten von Kristallen, und das Gemisch wurde mit Petrolether verdünnt, wobei 3-Butyryl-6-(benzoyloxymethyl)- 4(1H)-chinolin (39,7 g, 96%) als braune Kristalle, Smp. 220- 223ºC, erhalten wurde.

D. Herstellung von 3-Butyryl-4-chlor-6-(benzoyloxymethyl)- chinolin

3-Butyryl-6-(benzoyloxymethyl)-4(1H)-chinolin (30 g) wurde unter Rückfluß in Phosphoroxychlorid (200 ml) 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Ammoniaklösung verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und 50%iger Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), abfiltriert und zu einem öligen Feststoff eingedampft, welcher beim Verreiben mit Petrolether zu 3-Butyryl-4-chlor-6-(benzoyloxymethyl)-chinolin (21,2 g, 67%), Smp. 85-86ºC, kristallisierte.

E. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-6-benzoyloxymethylchinolin

3-Butyryl-4-chlor-6-(benzoyloxymethyl)-chinolin (10 g, 30 mMol) und o-Toluidin (3,7 ml, 35 mMol) wurden zusammen unter Rückfluß in 1,4-Dioxan (150 ml) 1,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 2M HCl, Natriumhydrogencarbonatlösung (2x) und Salzlösung gewaschen, getrocknet, abfiltriert und zu einem Öl eingedampft, welches sofort zu 3-Butyryl-4-(2- methylphenylamino)-6-benzoyloxymethylchinolin (8,6 g, 66%), Smp. 142-144ºC, kristallisierte.

F. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-6-hydroxymethylchinolin

3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-6-benzoyloxymethylchinolin (3,0 g, 6,8 mMol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und es wurde 2M Natriumhydroxidlösung (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 45 Minuten erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das Gemisch wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die wäßrige Phase mit Chloroform reextrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Kristallisation aus Ether ergab 3- Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-6-hydroxymethylchinolin (1,9 g, 83%), Smp. 139-141ºC.
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;
Gefunden: C 75,32, H 6,52, N 8,37
Berechnet: C 75,42, H 6,63, N 8,36

Beispiel 6

Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-7- (hydroxymethyl)-chinolin

A. Herstellung von Ethyl-2-butyryl-3-(3-hydroxymethylphenylamino)-acrylat

3-Aminobenzylalkohol (24,63 g, 0,2 Mol) und Ethylbutyrylacetat (53,56 g, 0,2 Mol) wurden 2 Stunden bei 150ºC erhitzt, dann abgekühlt, mit Petrolether verdünnt (Sdp. 60- 80º) und bei 0ºC auskristallisiert. Abfiltrieren und Waschen ergab die Titelverbindung (58,27 g) als Gemisch aus Z- und E-Isomeren.

B. Herstellung von Ethyl-2-butyryl-3-(3-benzoyloxymethylphenylamino)-acrylat

Zu einer gerührten und gekühlten (Eisbad) Lösung von Ethyl- 2-butyryl-3-(3-hydroxymethylphenylamino)-acrylat (29,13 g, 0,1 Mol) in Pyridin wurde tropfenweise Benzoylchlorid (21,09 g, 0,15 Mol) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, das Gemisch 16 Stunden stehengelassen, dann eingedampft, mit Chloroform (200 ml) behandelt und mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat (200 ml), Wasser (200 ml) und 2N Salzsäure (2 x 150 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Rühren mit Aktivkohle wurde die Lösung abfiltriert und zu einem Öl eingedampft, welches langsam unter Petrolether (Sdp. 40- 60º) zur Titelverbindung kristallisierte (34,5 g), Smp. 59- 63º.

C. Herstellung von 3-Butyryl-7-benzoyloxymethyl-4(1H)- chinolin

Ethyl-2-butyryl-3-(3-benzoyloxymethylphenylamino)- acrylat (34,37 g, 86,9 mMol) wurde portionsweise zu unter Rückfluß kochendem Diphenylether (300 ml) zugegeben und dann unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Petrolether (Sdp. 40-60º) zugegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silica, Methanol-Chloroform) ergab die Titelverbindung als Feststoff (10,52 g), Smp. 228-231º, aus Dichlormethan.

D. Herstellung von 3-Butyryl-4-chlor-7-benzoyloxymethylchinolin

3-Butyryl-7-benzoyloxymethyl-4(1H)-chinolin (10,42 g, 29,8 mMol) und Phosphorylchlorid (60 ml) wurden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann eingedampft und der Rückstand unter Rühren auf Eis (300 g) gegossen. Nach der Neutralisation mit konzentriertem Ammoniak wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert, die Lösung getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Feststoff eingedampft. Verreiben mit Petrolether ergab die Titelverbindung (9,76 g), Smp. 66-68ºC.

E. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-7-benzoyloxymethylchinolin

3-Butyryl-4-chlor-7-benzoyloxymethylchinolin (3,68 g, 10 mMol) und o-Toluidin (1,61 ml, 15 mMol) in Dioxan (100 ml) wurden 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und 16 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, das Produkt in die freie Base umgewandelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,8 g), Smp. 110-112ºC, erhalten wurde.

F. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-7-hydroxymethylchinolin

Zu einer gerührten Lösung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-7-benzoyloxymethylchinolin (2,74 g, 6,25 mMol) in Methanol (25 ml) wurde 2N Natriumhydroxid (6,24 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 18 Stunden fortgesetzt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Feststoff eingedampft, welcher mittels Säulenchromatographie (Silica, Chloroform-Methanol) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (1,13 g), Smp. 176-178º, aus Methanol zu erhalten.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;
Gefunden: C 75,17, H 6,56, N 8,31
Berechnet: C 75,42, H 6,63, N 8,38

Beispiel 7

Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8- (hydroxymethyl)-chinolin

A. Herstellung von Ethyl-2-isobutyryl-3-ethoxyacrylat

Ein Gemisch aus Ethylisobutyrylacetat (60,5 g, 0,38 Mol), Triethylorthoformiat (126 ml, 0,76 Mol) und Essigsäureanhydrid (36 ml, 0,38 Mol) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und dann wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen, am Ende bei 100º/0,5 mm. Der Rückstand bestand überwiegend aus Ethyl-2-isobutyryl-3- ethoxyacrylat als Gemisch aus E/Z-Isoineren und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

B. Herstellung von Ethyl-2-isobutyryl-3-(2-(hydroxymethyl)- phenylamino)-acrylat

2-Aminobenzylalkohol (12,32 g, 0,1 Mol) wurde in Ethyl-2- isobutyryl-3-ethoxyacrylat (23,57 g, 0,11 Mol) gelöst, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann kurz zum Sieden erhitzt. Abkühlen und Verreiben mit Petrolether ergab Ethyl- 2-isobutyryl-3-(2-(hydroxymethyl)-phenylamino)-acrylat (22,29 g, 77%) als Gemisch aus E/Z-Isomeren, Smp. 72-84º.

C. Herstellung von Ethyl-3-isobutyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)-phenylamino)-acrylat

Ethyl-2-isobutyryl-3-(2-(hydroxymethyl)-phenylamino)- acrylat (22,14 g, 76 mMol) wurde in Pyridin (150 ml) gelöst, in Eis gekühlt, Benzoylchlorid (13,9 ml, 120 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Pyridin wurde verdampft, wäßriges Natriumbicarbonat wurde zugegeben, das Produkt mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingedampft und aus Methanol kristallisiert, wobei Ethyl-3-isobutyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)-phenylamino)-acrylat (29,40 g, 98%), Smp. 76-84º, erhalten wurde.

D. Herstellung von 3-Isobutyryl-8-(benzoyloxymethyl)-4(1H)chinolin

Diphenylether (500 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt, Ethyl-3-isobutyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)-phenylamino)acrylat (29,3 g, 74,1 mMol) wurde zugegeben, und das Erhitzen wurde 15 Minuten fortgesetzt. Der Hauptteil des Diphenylethers wurde durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, 1-2,5% Methanol in Dichlormethan) und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 3-Isobutyryl-8-(benzoyloxymethyl)-4(1H)-chinolin (11,9 g, 46%), Smp. 158-160º, erhalten wurde.

E. Herstellung von 3-Isobutyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)-chinolin

Eine Lösung von 3-Isobutyryl-8-(benzoyloxymethyl)-4(1H)- chinolin (11,81 g, 29,9 mMol) in Phosphorylchlorid (100 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das überschüssige Phosphorylchlorid verdampft. Wasser wurde zugegeben und das Produkt mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Isopropylalkohol extrahiert. Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ergab rohes 3-Isobutyryl-4-chlor-8- (benzoyloxymethyl)-chinolin (12,0 g), verunreinigt mit Isopropylalkohol. Dies wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

F. Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8- (hydroxymethyl)-chinolin

Eine Lösung von 3-Isobutyryl-4-chlor-8- (benzoyloxymethyl)-chinolin (3,68 g, 10 mMol) und 2-Methylanilin (2,13 ml, 20 mMol) in Dioxan (50 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt, dann eingedampft, in Dichlormethan aufgenommen, mit wäßrigem Natriumbicarbonat Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dies wurde in 1%iger methanolischer Natriumhydroxidlösung (100 ml) aufgenommen und 1 Stunde heftig gerührt. Das Methanol wurde verdampft, Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben, die wäßrige Phase auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und chromatographiert (Silicagel, 1-2% Methanol in Dichlormethan). Verreiben der Produktfraktionen mit Ether, gefolgt von Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol ergab 3- Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(hydroxymethyl)- chinolin (1,46 g, 44%), Smp. 116-118º.
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;
Gefunden: C 75,31, H 6,53, N 8,40
Berechnet: C 75,42, H 6,63, N 8,38

Beispiel 8

Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(hydroxymethyl)-chinolin

Eine Lösung von 3-Isobutyryl-4-chlor-8- (benzoyloxymethyl)-chinolin (1,84 g, 5 mMol) und 4-Fluor-2- methylanilin (0,78 ml, 7 mMol) in Dioxan (25 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,8 g, 20 mMol) in Methanol (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,48 g, 27%), Smp. 139-140º, erhalten wurde.
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;FN&sub2;O&sub2;
Gefunden: C 71,24, H 5,99, N 7,84
Berechnet: C 71,57, H 6,01, N 7,95

Beispiel 9

Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8- (hydroxymethyl)-chinolin

A. Herstellung von Ethyl-2-butyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)- phenylamino)-acrylat

Eine Lösung von Ethyl-2-butyryl-3-(2-(hydroxymethyl)- phenylamino)-acrylat (51,1 g, 0,175 Mol) in Pyridin (400 ml) wurde auf Eis gekühlt, Benzoylchlorid (29 ml, 0,25 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wurde verdampft, wäßriges Natriumbicarbonat zugegeben, mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Verreiben mit Petrolether und Waschen mit kaltem Methanol ergab Ethyl-2- butyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)-phenylamino)-acrylat (60,8 g, 88%), Smp. 78-82º.

B. Herstellung von 3-Butyryl-8-(benzoyloxymethyl)-4(1H)- chinolin

Diphenylether (500 ml) wurde zum Sieden erhitzt, Ethyl- 2-butyryl-3-(2-(benzoyloxymethyl)-phenylamino)-acrylat (60,5 g, 0,15 Mol) wurden zugegeben, und das Erhitzen wurde unter Rückfluß 25 Minuten fortgesetzt. Der meiste Diphenylether wurde mittels Vakuumdestillation entfernt. Chromatographie (Silicagel, 0-3% Methanol in Dichlormethan) und Umkristallisation aus Methanol ergab 3-Butyryl-8- (benzoyloxymethyl)-4(1H)-chinolin (24,1 g, 45%), Smp. 115- 117º.

C. Herstellung von 3-Butyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)- chinolin

Eine Lösung von 3-Butyryl-8-(benzoyloxymethyl)-4(1H)- chinolin (17,93 g) in Phosphorylchlorid (150 ml) wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt, dann wurde das überschüssige Phosphorylchlorid verdampft. Der Rückstand wurde auf Eis gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei 3-Butyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)-chinolin erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

D. Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methyl-4-fluorphenylamino)-8-(hydroxymethyl)-chinolin

Eine Lösung von 3-Butyryl-4-chlor-8-(benzoyloxymethyl)- chinolin (3,68 g, 10 mMol) und 4-Fluor-2-methylanilin (1,67 ml, 15 mMol) in Dioxan (40 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, abfiltriert und der Feststoff verworfen. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in 1%igem methanolischen Natriumhydroxid (100 ml) aufgenommen und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3-Butyryl-4-(2-methyl-4-fluorphenylamino)-8-(hydroxymethyl)- chinolin (1,56 g, 44%), Smp. 168-170º, erhalten wurde.
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub2;
Gefunden: C 71,40, H 5,78, N 7,80
Berechnet: C 71,57, H 6,01, N 7,95

Beispiel 10

Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin

3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (3,2 g, 10 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst, Kalium-t-butoxid (1,83 g, 15 mMol) zugegeben, bis zum Lösen gerührt, dann wurde 2-Chlorethanol (1,3 ml, 20 mMol) zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Ein weiterer Anteil von Kalium-t-butoxid (1,83 g) und von 2- Chlorethanol (1,3 ml) wurde zugegeben und das Erhitzen 2 Tage fortgesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde verdampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus Ethalacetat/Petrolether ergab 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin (1,18 g, 32%), Smp. 125-127º.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;
Gefunden: C 72,23, H 6,61, N 7,52
Berechnet: C 72,50, H 6,64, N 7,69

Beispiel 11

Herstellung von 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-(2- (2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-chinolin

Ein Gemisch aus 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (2,40 g, 7,5 mMol), Kalium-t-butoxid (1,22 g, 10 mMol) und 2-(2-(2-Chlorethoxy)-ethoxy)-ethanol (2,18 ml, 15 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde unter Rückfluß 3 Tage erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie (Silicagel, 0-10% Methanol in Ethylacetat) und Kristallisation aus Ether ergab 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2- (2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-chinolin (2,32 g, 68%) als hygroskopischer Feststoff, Smp. 102-104º.
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5; 0,1H&sub2;O
Gefunden: C 68,61, H 7,17, N 6,04
Berechnet: C 68,73, H 7,14, N 6,17

Beispiel 12

Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8- (2-hydroxyethoxy)-chinolin

Eine Lösung von 3-Butyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (3,2 g, 9,4 mMol) und Kalium-t- butoxid (1,83 g, 15 mMol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde unter Rückfluß erwärmt, 2-Chlorethanol (1,3 ml, 20 mMol) wurde zugegeben und das Erhitzen 2 Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie (Silicagel, 5% Methanol in Dichlormethan) ergab anfangs wiedergewonnenes Ausgangsmaterial, gefolgt von Produktfraktionen, die aus Ethylacetat/Petrolether und dann aus Methanol umkristallisiert wurden, wobei 3-Butyryl-4-(4- fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin (0,82 g, 23%) als hygroskopischer Feststoff erhalten wurde, Smp. 130-133º.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;FN&sub2;O&sub3; 0,8H&sub2;O
Gefunden: C 66,69, H 6,20, N 7,07
Berechnet: C 66,58, H 6,25, N 7,06

Beispiel 13

Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)- 8-(1-hydroxyethyl)-chinolin

A. Herstellung von 2-(1-Hydroxyethyl)-anilin

Natriumborhydrid (40 g, 1,0 Mol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von o-Aminoacetophenon (80 g) in Methanol (800 ml) bei 0ºC so zugegeben, daß sich das Aufschäumen zwischen jeder Zugabe legte. Die Kühlung wurde entfernt und das Gemisch auf Rückflußtemperatur erwärmt, um die Reaktion zu beenden. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan/Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), abfiltriert und zu einem hellgelben Öl eingedampft, das aus Lösungsbenzin (Sdp. 40-60º) kristallisierte, wobei weiße Kristalle (52 g, 64%), Smp. 50-52º, erhalten wurden.

B. Herstellung von Ethyl-2-butyryl-3-(2-(1-hydroxyethyl)- phenylamino)-acrylat

2-(1-Hydroxyethyl)-anilin (30 g, 0,32 Mol) und Ethyl-2- butyryl-3-ethoxyacrylat (47,3 g, 0,22 Mol) wurden zusammen 1 Stunde in einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur 100ºC) erhitzt, wobei Ethyl-2-butyryl-3-(2-(1-hydroxyethyl)- phenylamino)-acrylat als ein Öl erhalten wurde (65 g, 96%).

C. Herstellung von Ethyl-2-butyryl-3-(2-(1-benzoyloxyethyl)-phenylamino)-acrylat

Eine Lösung von Ethyl-2-butyryl-3-(2-(1-hydroxyethyl)- phenylamino)-acrylat (63 g, 0,2 Mol) und Pyridin (50 ml) in Dichlormethan (400 ml) wurden bei 0ºC gerührt und mit Benzoylchlorid (50 ml) in Dichlormethan (100 ml) behandelt, wobei die Zugabe mit einer solchen Geschwindigkeit erfolgte, daß die Reaktionstemperatur unter 10ºC gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 2M Salzsäure (2x), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), abfiltriert und zu einem orangen Öl eingedampft (70 g, 83%).

D. Herstellung von 3-Butyryl-8-vinyl-4(1H)-chinolin

Ethyl-2-butyryl-3-(2-(1-benzoyloxyethyl)-phenylamino)- acrylat (70 g, 0,17 Mol) wurde tropfenweise zu kochendem Diphenylether (700 ml) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur über 240ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt und dann schnell abgekühlt. Das Gemisch wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan + Methanol (2-4%)), um die geforderte Verbindung als hellen Feststoff zu erhalten (23,2 g, 56%), Smp. 206-208º.

E. Herstellung von 3-Butyryl-4-chlor-8-vinylchinolin

3-Butyryl-8-vinyl-4(1H)-chinolin (23 g, 95 mMol) wurde unter Rückfluß in einem Gemisch aus Phosphorylchlorid (100 ml) und Chloroform (100 ml) 45 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Eis gemischt, mit Ammoniaklösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wurde nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), abfiltriert und eingedampft. Chromatographie (Silicagel, 2% Methanol in Dichlormethan) ergab 3-Butyryl-4-chlor-8-vinylchinolin als braunes Öl (9,5 g, 38,5%).

F. Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-vinylchinolin

3-Butyryl-4-chlor-8-vinylchinolin (20,0 g, 77 mMol) und 4-Amino-m-cresol (9,5 g, 77 mMol) wurden zusammen unter Rückfluß in 1,4-Dioxan (150 ml) 2,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit Wasser, 2M Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;), abfiltriert und zu einem Öl eingedampft, welches chromatographiert wurde (Silicagel, 1% Methanol in Dichlormethan), um 3-Butyryl-4- (4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-vinylchinolin als orange Kristalle (9,0 g, 32%), Smp. 150-152º, zu erhalten.

G. Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-chinolin-8-carbaldehyd

3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-vinylchinolin (5,0 g, 14,4 mMol) wurde bei -60ºC in einem Gemisch aus Methanol (100 ml) und Dichlormethan (200 ml) gerührt, und es wurde 15 Minuten Ozon hindurchgeleitet. Das Ozongemisch wurde mit Stickstoff aus der Reaktion ausgetrieben. Dimethylsulfid (2,5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand chromatographiert (Silicagel, Methanol 1% in Dichlormethan) um 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-chinolin-8-carbaldehyd (2,1 g, 42%) als ein Öl zu erhalten.

H. Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-(1-hydroxyethyl)-chinolin

3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-chinolin-8- carbaldehyd (2,0 g, 6 mMol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) bei -30ºC gerührt und mit einer Lösung von Methylmagnesiumiodid in Ether behandelt. Die Kühlung wurde entfernt, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (2x) gewaschen und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, um ein braunes Öl zu erhalten, das chromatographiert wurde (Silicagel, 1% Methanol in Dichlormethan), wobei Aldehyd-Ausgangsmaterial (0,16 g) wiedererhalten und 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-(1-hydroxyethyl)-chinolin als gelbe Kristalle aus Petrolether (0,45 g, 21,5%), Smp. 182-184ºC, erhalten wurden.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3; 0,15H&sub2;O
Gefunden: C 72,00, H 6,71, N 7,48
Berechnet: C 71,97, H 6,67, N 7,63

Beispiel 14

Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-(hydroxymethyl)-chinolin-hydrochlorid

Eine Lösung von 3-Isobutyryl-4-chlor-8- (benzoyloxymethyl)-chinolin (3,68 g, 10 mMol) und 4-Hydroxy- 2-methylanilin (1,35 g, 11 mMol) in Dioxan (50 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt, dann wurde das Dioxan verdampft, der Rückstand in 1%igem methanolischen Natriumhydroxid (100 ml) aufgenommen und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Methanol wurde verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, auf pH 7 eingestellt und der Feststoff abfiltriert. Dieser wurde mit ethanolischer Salzsäure in das Salz umgewandelt, dann aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, wobei 3-Isobutyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)- 8-(hydroxymethyl)-chinolin-hydrochlorid (1,15 g, 30%), Smp. 225-255º (dec.), erhalten wurde.
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3; HCl
Gefunden: C 65,19, H 5,98, N 7,24, Cl 8,77
Berechnet: C 65,19, H 5,99, N 7,24, Cl 9,16

Beispiel 15

Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8- (2-methoxyethoxy)-chinolin

Eine Lösung von 3-Butyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (3,38 g, 10 mMol) und Kalium-t- butoxid (1,68 g, 15 mMol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurden fast bis zum Sieden erwärmt, Chlorethylmethylether (1,83 ml, 20 mMol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, dann das Produkt in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/2% Essigsäure/0-5% Methanol) und Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether ergab 3- Butyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-methoxyethoxy)- chinolin (0,41 g), Smp. 124-125º.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;FN&sub2;O&sub2;
Gefunden: C 69,71, H 6,52, N 7,02
Berechnet: C 69,68, H 6,36, N 7,07

Beispiel 16

Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2- hydroxyethoxy)-chinolin

A. Herstellung von 3-Isobutyryl-4-chlor-8-methoxy-chinolin

3-Isobutyryl-8-methoxy-4(1H)-chinolin (39,4 g, 0,16 Mol) und Phosphorylchlorid (315 ml) wurden bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt, dann wurde Ether (700 ml) zugegeben. Nach weiteren 16 Stunden wurde der gelbe Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Rühren zu zerstoßenem Eis zugegeben. Das Gemisch wurde mit 10%igem wäßrigen Natriumcarbonat neutralisiert und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert (3 x 250 ml), getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Behandlung mit Petrolether (60-80º) ergab 3- Isobutyryl-4-chlor-8-methoxy-chinolin (34,8 g) als weißer kristalliner Feststoff, Smp. 90-92º.

B. Herstellung von 3-Isobutyryl-4-chlor-8-hydroxychinolin

Eine Lösung von 3-Isobutyryl-4-chlor-8-methoxy-chinolin (21,1 g, 80 mMol) in Dichlormethan (320 ml) wurde auf -10º abgekühlt, und es wurde Bortribromid (60,13 g, 240 mMol) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und nach 16 Stunden auf zerstoßenes Eis (500 g) gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase weiter mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingedampft (29,75 g). Dieser Komplex von 3-Isobutyryl-4-chlor-8- hydroxychinolin wurde ohne weitere Reinigung verwendet

C. Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8- hydroxychinolin

Der 3-Isobutyryl-4-chlor-8-hydroxychinolin-Komplex (14,88 g) und 2-Methylanilin (6,43 g, 60 mMol) in Dioxan (250 ml) wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Feststoff eingedampft, der mit Methanol gekocht, abgekühlt, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und zu 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (8,72 g), Smp. 131-133º, getrocknet wurde.

D. Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8- (2-hydroxyethoxy)-chinolin

Zu einer Lösung von 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-hydroxy-chinolin (5 g, 15,6 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) wurde Kalium-t-butoxid (2,63 g, 23,4 mMol) zugegeben, gefolgt von 2-Bromethanol (3,9 g, 31,2 mMol). Das gerührte Gemisch wurde unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt, dann wurde eine weitere Menge Kalium-t- butoxid (2,63 g, 23,4 mMol) und 2-Bromethanol (3,9 g, 31,2 mMol) zugegeben, und das Erhitzten wurde 2 Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand mit wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und zu einem Öl eingedampft, welches mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol) gereinigt und aus 40-60 Petrolether umkristallisiert wurde, wobei 3-Isobutyryl-4-(2- methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin (2,25 g), Smp. 154-156º, erhalten wurde.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3; 0,4 H&sub2;O 0,06 CH&sub2;Cl&sub2;
Gefunden: C 70,55, H 6,61, N 7,31
Berechnet: C 70,33, H 6,67, N 7,44

Beispiel 17

Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin

A. Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin

Der 3-Isobutyryl-4-chlor-8-hydroxychinolin-Komplex (14,88 g) und 4-Fluor-2-methylanilin (7,53 g, 60 mMol) in Dioxan (250 ml) wurden unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft, der mit Methanol gekocht, abgekühlt, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet wurde, um 3-Isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-hydroxy-chinolin (9,07 g), Smp. 138-140º, zu erhalten.

B. Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin

Zu einer Lösung von 3-Isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (5 g, 14,8 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) wurde Kalium-t-butoxid (2,49 g, 22,2 mMol) zugegeben, gefolgt von 2-Bromethanol (3,69 g, 29,6 mMol). Das gerührte Gemisch wurde unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt, dann wurde eine weitere Menge an Kalium-t- butoxid (2,49 g, 22,2 mMol) und 2-Bromethanol (3,69 g, 29,6 mMol) zugegeben, und das Erhitzen wurde 2 Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol) gereinigt und aus Ether umkristallisiert wurde, wobei 3-Isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin (1,97 g), Smp. 183-185º, erhalten wurde.
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;FN&sub2;O&sub3; 0,07 H&sub2;O 0,04 Et&sub2;O
Gefunden: C 68,59, H 5,96, N 7,14
Berechnet: C 68,79, H 6,11, N 7,27

Beispiel 18

Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2- methoxyethoxy)-chinolin

Ein Gemisch aus 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8- hydroxychinolin (5,0 g, 15,6 mMol), Kalium-t-butoxid (2,63 g, 23,4 mMol) und 2-Chlorethylmethylether (2,85 ml, 31,2 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde unter Rückfluß 3 Tage erhitzt und dann das Lösungsmittel verdampft. Wasser wurde zugegeben, das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Mittels Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/2% Essigsäure/0-5% Methanol) wurde unverändertes Ausgangsmaterial entfernt, dann ergab weitere Chromatographie (Silicagel, 1- 1,5% Methanol in Dichlormethan) und Kristallisation aus Petrolether (40-60) 3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2- methoxyethoxy)-chinolin (0,67 g), Smp. 68-70º.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;
Gefunden: C 73,10, H 6,97, N 7,23
Berechnet: C 72,99, H 6,92, N 7,40

Beispiel 19

Herstellung von 3-Propanoyl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin

A. Herstellung von Methyl-2-propanoyl-3-methoxyacrylat

Ein Gemisch aus Methylpropionylacetat (112,2 g, 0,86 Mol), Trimethylorthoformiat (188 ml, 1,72 Mol) und Essigsäureanhydrid (81 ml, 0,86 Mol) wurde unter Rückfluß 17 Stunden erhitzt, dann wurde das flüchtige Material im Vakuum entfernt, am Ende bei 70º/0,3 mm. Der Rückstand war überwiegend Methyl-2-propanoyl-3-methoxyacrylat und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

B. Herstellung von Methyl-2-propanoyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat

Ein Gemisch aus Methyl-2-propanoyl-3-methoxyacrylat (70 g) und 2-Methoxyanilin (45 ml) wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann mit Petrolether verdünnt und zum Kristallisieren stehen gelassen. Abfiltrieren und Waschen mit Ether ergab Methyl-2-propanoyl-3-(2- methoxyphenylamino)-acrylat (78,2 g) als Gemisch aus E/Z- Isomeren.

C. Herstellung von 3-Propanoyl-8-methoxy-4(1H)-chinolin

Methyl-2-propanoyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat (77,7 g, 0,29 Mol) wurde zu kochendem Diphenylether (500 ml) zugegeben und dann unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde teilweise abgekühlt und in stark kochenden Petrolether gegossen, dann wurde der Feststoff abfiltriert und mit 40-60 Petrolether gewaschen, wobei 3-Propanoyl-8-methoxy-4(1H)-chinolin (35,6 g, 52%), Smp. 260-263º, erhalten wurde.

D. Herstellung von 3-Propanoyl-4-chlor-8-methoxychinolin

3-Propanoyl-8-methoxy-4(1H)-chinolin (35,4 g, 0,15 Mol) wurde in Phosphorylchlorid (400 ml) gelöst und unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt, dann wurde das überschüssige Phosphorylchlorid verdampft. Der Rückstand wurde mit Eis gemischt, dann mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Trocknen und Eindampfen ergab 3-Propanoyl-4-chlor-8-methoxychinolin (39,7 g) als dunkles Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

E. Herstellung von 3-Propanoyl-4-chlor-8-hydroxychinolin

3-Propanoyl-4-chlor-8-methoxychinolin (32 g) wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst, auf -78º abgekühlt, und Bortribromid (37 ml) wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, dann wieder in Eis abgekühlt und vorsichtig mit Wasser abgeschreckt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei rohes 3-Propanoyl-4-chlor-8-hydroxychinolin (115 g Rohgewicht) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

F. Herstellung von 3-Propanoyl-4-(2-methylphenylamino)-8- hydroxychinolin

Verunreinigtes 3-Propanoyl-4-chlor-8-hydroxychinolin (86 g) und 2-Methylanilin (10,7 ml) in Dioxan (200 ml) wurden über einem Dampfbad 30 Minuten erwärmt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Verdampfen des Dioxans wurden Dichlormethan und wäßriges Natriumbicarbonat zugegeben, die organische Phase mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Umkristallisation aus Methanol ergab 3-Propanoyl-4-(2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (11,6 g), Smp. 125-128º.

G. Herstellung von 3-Propanoyl-4-(2-methylphenylamino)-8- (2-hydroxyethoxy)-chinolin

Eine Lösung von 3-Propanoyl-4-(2-methylphenylamino)-8- hydroxychinolin (3,06 g, 10 mMol) und Kalium-t-butoxid (1,68 g, 15 mMol) in Diglyme (50 ml) wurde auf 150º erhitzt, eine Lösung von 2-Bromethanol (0,85 ml, 12 mMol) in Diglyme (25 ml) wurde tropfenweise zugegeben, dann wurde das Gemisch unter heftigem Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 1 Stunde wurde ein weiterer Teil 2-Bromethanol (0,85 ml) zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß 2 Stunden fortgesetzt. Das Diglyme wurde verdampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/2% Essigsäure/2-5% Methanol) und Umkristallisation aus wäßrigem Isobutylakohol ergab 3-Propanoyl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin (0,48 g), Smp. 174-176º.
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;
Gefunden: C 71,92, H 6,20, N 7,88
Berechnet: C 71,98, H 6,33, N 7,99

Beispiel 20

Herstellung von 3-Propanoyl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)- 8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin

A. Herstellung von 3-Propanoyl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin

Verunreinigtes 3-Propanoyl-4-Chlor-8-hydroxychinolin (28 g) und 2-Methylanilin (3,1 g) in Dioxan (100 ml) wurden über einem Dampfbad 30 Minuten erwärmt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Verdampfen des Dioxans wurden Dichlormethan und wäßriges Natriumbicarbonat zugegeben, die organische Phase mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Umkristallisation aus Methanol ergab 3-Propanoyl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (4,0 g), Smp. 143-146º.

B. Herstellung von 3-Propanoyl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin

Eine Lösung von 2-Bromethanol (5,75 ml, 42 mMol) in Aceton (25 ml) wurde tropfenweise zu einem unter Rückfluß kochenden Gemisch aus 3-Propanoyl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-hydroxychinolin (1,62 g, 5 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mMol) und Aceton (25 ml) unter heftigem Rühren zugegeben. Das Erhitzen wurde 18 Stunden fortgesetzt, dann wurde Wasser zugegeben, das Produkt mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingedampft. Chromatographie (Silicagel, 2-5% Methanol in Dichlormethan) und Umkristallisation aus Methanol ergab 3-Propanoyl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-chinolin (0,89 g), Smp. 170-172º.
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;FN&sub2;O&sub3;
Gefunden: C 68,32, H 5,90, N 7,37
Berechnet: C 68,46, H 5,75, N 7,60

Beispiel A

Eine Tablette zur oralen Verabreichung wurde hergestellt durch Kombination von mg/Tablette Verbindung der Formel (I) Lactose Stärke Crospovidon Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat in einer 9 mm Tablette

Beispiel B

Aus dem folgenden wurde eine Injektion zur parenteralen Verabreichung hergestellt Verbindung der Formel (I) 1M Zitronensäure Natriumhydroxid (qs) Wasser zur Injektion EP
Die Verbindung der Formel (I) wurde in der Zitronensäure gelöst und der pH langsam mit der Natriumhydroxidlösung auf pH 3,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, durch Filtrieren sterilisiert und in entsprechend dimensionierte Ampullen und Phiolen eingeschmolzen.

Biologische Daten

A. H&spplus;K&spplus;ATPase-Aktivität

Es wurden die Wirkungen einer einzelnen hohen Konzentration (100 uM) einer Verbindung der Formel (I) auf die K-stimulierte ATPase-Aktivität in gefriergetrockneten Magenvesikeln bestimmt. Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) wurden auch über einen Konzentrationsbereich getestet, um die IC&sub5;&sub0;- Werte zu bestimmen.

(i) Herstellung von gefriergetrockneten Magenvesikeln (H/K- ATPase)

Gefriergetrocknete Magenvesikel wurden nach dem Verfahren von Keeling et al. (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985) aus Schweinemucosa hergestellt.

(ii) K&spplus;-stimulierte ATPase-Aktivität

Die K&spplus;-stimulierte ATPase-Aktivität wurde bei 37ºC in Gegenwart des folgenden bestimmt: 10 mM Pipes/Tris-Puffer pH 7,2, 2 mM MgSO&sub4;, 1 mM KCl, 2 mM Na&sub2;ATP und 3-6 ug Protein/ml gefriergetrocknete Magenvesikel. Nach 30 Minuten Inkubation wurde das aus ATP hydrolysierte anorganische Phosphat mit dem Verfahren von Yoda und Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970) bestimmt.
Verbindungen der Formel (I) wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und hatten bis zur höchsten Konzentration keine Wirkung auf die K&spplus;-stimulierte ATPase-Aktivität.
Die Wirkung der höchsten Konzentration jeder Verbindung der Formel (I) auf die Wiedergewinnung einer Standardmenge anorganischen Phosphates wurde auch bestimmt.
Die erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Werte werden in der folgenden Tabelle gezeigt: Verbindung

B. Perfundiertes Rattenmagenlumen (Pentagastrin-stimulierte Magensäuresekretion)

Unter Verwendung einer Modifikation des von Gosh & Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958) beschriebenen Verfahrens wurde festgestellt, daß die Verbindungen der folgenden Beispiele bei i.v. Verabreichung mit einer Konzentration von 10 uMol/kg die Pentagastrin-stimulierte Magensäuresekretion folgendermaßen hemmen: Beispiel Nr. % Hemmung

Claims

1. Verbindung der Struktur (I):

in der

R¹ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, wobei die Phenylreste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl- oder Trifluormethylrest;

R² ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl- oder Trifluormethylrest ist;

m der Wert 1, 2 oder 3 ist;

p der Wert 0 bis 4 ist;

R³ ein Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-, Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest ist; und

R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, oder ein Salz davon, einschließlich der Verbindung 3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-(2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)-chinolin.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der m der Wert 1 ist und der Rest R² in der 2-Position des Ringes steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1, in der m 2 ist und die zwei Reste R² in der 2- oder 4-Position des Ringes stehen.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, in der der Rest R³ in der 8-Position des Chinolinrings steht.

5. Verbindung nach Anspruch 4, in der der Rest R³ ein Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich

3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(hydroxymethyl)-chinolin

3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-methoxyethoxy)- chinolin

3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8- (hydroxymethyl)chinolin-hydrochlorid

3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(1-hydroxyethyl)- chinolin

3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-6-(hydroxymethyl)-chinolin

3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-7-(hydroxymethyl)-chinolin

3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(hydroxymethyl)- chinolin

3-Isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8- (hydroxymethyl)chinolin

3-Butyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8- (hydroxymethyl)chinolin

3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)- chinolin

3-Butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-chinolin

3-Butyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolin

3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-(1-hydroxyethyl)chinolin

3-Isobutyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8- (hydroxymethyl)chinolin-hydrochlorid

3-Butyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-methoxyethoxy)chinolin

3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolin

3-Isobutyryl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolin

3-Isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-methoxyethoxy)chinolin

3-Propanoyl-4-(2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)- chinolin, oder

3-Propanoyl-4-(4-fluor-2-methylphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)chinolin,

oder ein Salz davon.

7. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Hemmung von Magensäureabsonderung.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend:

(a) die Umsetzung einer Verbindung der Struktur (II) und einer Verbindung der Struktur (III):

in denen R¹, R², R&sup4;, m und p die für die Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben, R³' ein gegebenenfalls geschützter Rest ist und R³ und X Reste sind, die durch einen Aminrest verdrängt werden können;

(b) für Verbindungen der Struktur (I), in denen p 1 bis 4 ist, die Umsetzung einer Verbindung der Struktur (IV) mit einer Verbindung der Struktur (V):

in denen R¹, R², R&sup4; und m die für die Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben, R³' die für die Struktur (II) gegebene Bedeutung hat, p' 1 bis 4 ist und X¹ eine Abgangsgruppe bedeutet;

(c) die Reduktion einer Verbindung der Struktur (VI):

in der R¹, R², m, p und R&sup4; die für Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben; R³' die für Struktur (II) gegebene Bedeutung hat und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet;

(d) die Alkylierung einer Verbindung der Struktur (VII):

in der R¹, R², m, p und R&sup4; die für Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben und R&sup5; die für Struktur (VI) gegebene Bedeutung hat;

(e) für Verbindungen der Struktur (I), in denen R¹ verschieden von einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, die Oxidation einer Verbindung der Struktur (VIII):

in der R², m, p und R&sup4; die für Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben, R¹' ein von einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest verschiedener Rest R¹ ist und R³' und R&sup5; die für Struktur (VI) gegebene Bedeutung haben; und anschließend, falls erforderlich,

das Entfernen der Schutzgruppen;

die Umwandlung eines Restes R¹ in einen anderen Rest R¹;

die Umwandlung eines Restes R³ in einen anderen Rest R³;

die Bildung eines Salzes.

11. Verbindung der Struktur (II)

in der R¹ und R&sup4; die für Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben, R³' ein gegebenenfalls geschützter Rest R³ ist und X ein durch einen Aminrest verdrängbarer Rest ist.

12. Verbindung der Struktur (IV)

in der R¹ und R&sup4; die für Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben und R³' die für Struktur (II) gegebene Bedeutung hat.

13. Verbindung der Struktur (VI)

in der R¹, R², m, p und R&sup4; die für Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben; R³' die für Struktur (II) gegebene Bedeutung hat und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet.

14. Verbindung der Struktur (VII)

in der R¹, R², m, p und R&sup4; die für Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben und R&sup5; die für Struktur (VI) gegebene Bedeutung hat.

15. Verbindung der Struktur (VIII)

in der R², m, p und R&sup4; die für Struktur (I) gegebenen Bedeutungen haben, R¹' ein von R¹ verschiedener C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest ist und R³' und R&sup5; die für Struktur (VI) in Anspruch 13 gegebenen Bedeutungen haben.