DE68909107T2 - 4-Amino-3-acylchinolin-Derivate und ihre Verwendung als Inhibitoren der Magensekretion. - Google Patents

4-Amino-3-acylchinolin-Derivate und ihre Verwendung als Inhibitoren der Magensekretion.

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DE68909107T2 DE89301802T DE68909107T DE68909107T2 DE 68909107 T2 DE68909107 T2 DE 68909107T2 DE 89301802 T DE89301802 T DE 89301802T DE 68909107 T DE68909107 T DE 68909107T DE 68909107 T2 DE68909107 T2 DE 68909107T2
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Description

  • Die vorliegende Verbindung betrifft neue substituierte Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenstufen, die bei ihrer Herstellung nützlich sind, sie enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung in der Therapie.
  • Substituierte Chinolin-Derivate, welche eine Wirkung als Inhibitoren der Magensäuresekretion haben, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Insbesondere offenbaren US 4343804 und EP-A 259174 eine Reihe von 4-Phenylaminochinolin- Verbindungen, in welchen der Phenylring gegebenenfalls durch eine Reihe von Substituenten substituiert ist. Ähnliche Verbindungen werden in US 3470186 offenbart und man schreibt ihnen eine Nützlichkeit als diuretische und anti-depressive Mittel zu.
  • Es wurde nun entdeckt, daß eine neue Klasse von Verbindungen, die zu den vorstehenden umfangreichen Offenbarungen zählt, nämlich 4-Phenylaminochinoline, in welchen der Phenylring durch eine 4-Hydroxygruppe substituiert ist, besonders wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion sind.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Gesichtspunkt eine Verbindung der Struktur (I) bereit:
  • in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyresten, Aminogruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthioresten, Halogenatomen, Cyano- oder Hydroxygruppen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylresten oder Trifluormethylgruppen, substituiert ist;
  • R² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, ein Halogenatom, eine Cyano- oder Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet;
  • m 1 bis 3 bedeutet;
  • R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminorest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Cyanogruppe bedeutet;
  • n 1 oder 2 ist; und
  • R&sup4;O- eine Hydroxygruppe oder eine Biovorstufe einer Hydroxygruppe, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkanoyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyl-oxyresten,
  • oder deren Salz bedeutet.
  • Geeigneterweise bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylrest, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist. Vorzugsweise bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest. Am meisten bevorzugt bedeutet R¹ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, insbesondere eine Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe.
  • Geeigneterweise ist m 1 bis 3; vorzugsweise ist in 1 oder 2; am meisten bevorzugt ist m 1.
  • Geeigneterweise bedeutet R² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, ein Halogenatom, eine Cyano- oder Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylrest oder eine Trifluormethylgruppe.
  • Vorzugsweise bedeutet R² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest; am meisten bevorzugt bedeutet R² einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, insbedondere eine Methyl- oder Methoxygruppe.
  • Vorzugsweise ist mindestens ein Rest R² in der 2- Position am Phenylring (d.h. ortho zur Bindung, die den Ring an das Stickstoff bindet); am meisten bevorzugt ist m 1 und R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest in der 2-Position am Phenylring.
  • Geeigneterweise ist n 1 oder 2, bevorzugt ist n 1; bevorzugt ist R³ in der 8-Position am Chinolinring.
  • Geeigneterweise bedeutet R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino-, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminorest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Cyanogruppe.
  • Bevorzugt bedeutet R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, zum Beispiel eine Methyl- oder Methoxygruppe; am meisten bevorzugt ist n 1 und R³ ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest in der 8-Position am Chinolinring.
  • Geeigneterweise ist R&sup4;O- eine Biovorstufe einer Hydroxygruppe, ausgewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy- (zum Beispiel OCOCH&sub3; oder OCOC(CH&sub3;)&sub3;), Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyloxy- (zum Beispiel OCOCH&sub2;Ph), Arylsulfonyloxy- (zum Beispiel eine Toluolsulfonyloxygruppe) oder einem Alkylsulfonyloxyrest (zum Beispiel eine Methansulfonyloxygruppe), (also ein Rest, der bei der Verabreichung an ein Individuum in eine Hydroxygruppe durch umgewandelt wird); am meisten bevorzugt bedeutet R&sup4;O- eine Hydroxygruppe.
  • C&sub1;&submin;&sub6;-Reste (entweder allein oder als Teil eines anderen Rests) können geradkettig oder verzweigt sein.
  • Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylreste schließen zum Beispiel die Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl- und Phenylbutylgruppen, und solche Reste ein, in denen die Alkyl-Einheit verzweigt ist, z.B. eine 1-Methylbenzylgruppe.
  • Substituierte Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylreste R¹ schließen Phenylreste ein, welche durch 1 bis 3 substituenten R², wie vorstehend beschrieben, substituiert sind.
  • Selbstverständlich können die Verbindungen der Struktur (I), in der ein oder mehrere Reste R¹ bis R³ einen C&sub3;&submin;&sub6;- Alkylrest bedeuten (entweder allein oder als Teil einer anderen Verbindung, zum Beispiel einer Benzyl- oder Phenethylgruppe), wegen Anwesenheit des C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylrestes ein asymetrisches Zentrum besitzen. Solche Verbindungen werden als zwei (oder mehr) optische Isomere (Enatiomere) existieren. Sowohl die reinen Enantiomer und racemische Gemische (50% jedes Enantiomers) als auch ungleiche Gemische der beiden sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Ferner liegen alle möglichen diastereomeren Formen (reine Enantiomere und ihre Gemische) im Umfang der Erfindung.
  • Verbindungen der Struktur (I) können pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze mit geeigneten organischen und anorganischen Säuren, welche auf dem Fachgebiet bekannt sind, bilden. Zum Beispiel können pharmazeutisch verträgliche Salze durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäuren; aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Sulfonsäuren oder Carbonsäure, wie zum Beispiel Zitronen-, Malein- oder Fumarsäure, gebildet werden.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (I) bereit, umfassend (a) Umsetzung einer Verbindung der Struktur (II) mit einer Verbindung der Struktur (III):
  • n denen R¹, R², R³, n und m wie für Struktur (I) beschrieben sind, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und X eine durch ein Amin ersetzbare Gruppe darstellt; (b) Reduktion einer Verbindung der Struktur (IV):
  • in der R¹, R², R³, n und m wie für Struktur (I) beschrieben sind, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet; (c) für Verbindungen der Struktur (I), in der R¹ keinen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest bedeutet, Oxidation einer Verbindung der Struktur (V):
  • in der R², R³, n und m wie für Struktur (I) beschrieben sind, R¹' einen von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest verschiedenen Rest R¹ darstellt, und R&sup5; und R&sup6; wie für Struktur (IV) beschrieben sind; und anschließend falls erwünscht,
  • º Entfernung der Schutzgruppen;
  • º Umwandlung eines Restes R¹ in einen anderen Rest R¹;
  • º Bildung eines Salzes.
  • Geeignete Reste X, welche durch ein Amin ersetzbar sind, schließen zum Beispiel Halogenreste, Aryl- oder Alkylsulfonate, zum Beispiel Toluol-p-sulfonat oder Methansulfonat, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsufinyl-, Alkoxy- oder Aryloxyreste ein. Bevorzugt ist X ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chlor- oder Bromatom, oder ein Aryloxyrest, wie eine Phenoxygruppe.
  • Geeignete Hydroxy-Schutzgruppen R&sup5; und Stickstoffschutzgruppen R&sup6; sind auf dem Fachgebiet bekannt, zum Beispiel aus "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, 1981 (Wiley).
  • Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Struktur (II) und Verbindungen der Struktur (III) wird in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol ein. Bevorzugt wird die Umsetzung bei Rückflußtemperatur in Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt.
  • Die Reduktion einer Verbindung der Struktur (IV) wird zum Beispiel durch Hydrierung über einem Edelmetallkatalysator in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeigneterweise wird die Reaktion über einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt. Die Verbindungen der Struktur (IV) können aus den entsprechenden Verbindungen der Struktur (VI):
  • in denen R¹, R², R³, R&sup5;, R&sup6;, n und in wie vorstehend beschrieben sind, durch Umsetzung mit zum Beipiel Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.
  • Die Oxidation einer Verbindung der Struktur (V) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt. Geeignete Oxidatiosmittel schließen zum Beispiel Mangandioxid oder Chromtrioxid ein.
  • Geeignete Umwandlungen von Resten R¹ sind auf dem Fachgebiet bekannt, zum Beispiel können Verbindungen der Struktur (I), in welchen R¹ einen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkylrest bedeutet, durch Alkylierung der folgenden Verbindungen der Stuktur (IA) hergestellt werden:
  • in der R², R³, n und in wie für Struktur (I) beschrieben sind und R&sup5; und R&sup6; wie für Struktur (IV) beschrieben sind.
  • Die Alkylierung der Struktur (IA) wird in Gegenwart eines Alkylierungsmittels in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Umgebungs- und Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, in Gegenwart einer starken Base durchgeführt. Geeignete Alkylierungsmittel schließen zum Beispiel Alkyl- oder Aralkylhalogenide, wie Methyl- oder Benzyliodid, und Dialkylsulfate, wie Dimethyl- oder Diethylsulfat, ein. Geeignete starke Basen schließen zum Beispiel Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Dimsylnatrium (das Natriumsalz von Dimethylsulfoxid) ein. Nachfolgendes Entfernen der Schutzgruppen ergibt die gewünschten Verbindungen der Struktur (I).
  • Die Zwischenstufen der Struktur (II), (IV), (V) und (VI) können durch Standardtechniken hergestellt werden.
  • Die Zwischenstufen der Struktur (III) sind im Handel erhältlich oder können durch Standardtechniken hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Struktur (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze üben eine antisekretorische Wirkung durch Hemmung des gastrointestinalen H&spplus;K&spplus;ATPase-Enzyms aus (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjostrand, S.E., und Wallmark, B., 1981, Nature, 290, 159-61).
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt deshalb die vorliegende Erfindung Verbindungen der Struktur (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Verwendung in der Therapie bereit. Die Verbindungen der Struktur (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze hemmen exogen und endogen stimulierte Magensäuresekretion und sind nützlich zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen bei Säugern, insbesondere bei Menschen. Solche Erkrankungen schließen zum Beispiel Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwüre, Aspirationspneumonitis und das Zollinger-Ellison Syndrom ein.
  • Ferner können die Verbindungen der Struktur (I) zur Behandlung anderer Erkrankungen, bei denen eine antisekretorische Wirkung erwünscht ist, verwendet werden, zum Beispiel bei Patienten mit Gastritis, NSAID-verursachter GastritErks, akuter Blutung im oberen Intestinaltrakt, bei Patienten mit einer Anamnese von chronischen und exzessiven Alkohol-Mißbrauch, und in Patienten mit gastroösophagealer Reflux-Erkrankung (GERD).
  • In der therapeutischen Verwendung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung üblicherweise in einem Standard-Arzneimittel verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt deshalb in einem weiteren Gesichtspunkt Arzneimittel bereit, welche eine Verbindung der Struktur (I) oder deren Pharmazeutisch verträgliches Salz und einen Pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Die Verbindungen der Struktur (I) und ihre Pharmazeutisch verträglichen Salze, welche bei oraler Verabreichung wirksam sind, können als Flüssigkeiten, zum Beispiel als Sirup, Suspensionen oder Emulsionen, als Tabletten, Kapseln und Pastillen, formuliert werden.
  • Eine flüssige Formulierung wird im allgemeinem eine Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem geeigneten flüssigen Träger (n), zum Beispiel Ethanol, Glycerin, nicht- wäßrigen Lösungsmittel, zum Beispiel Polyethylenglycol, Öle oder Wasser, mit einem Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Geschmackstoff oder Farbstoff enthalten.
  • Ein Mittel in Form einer Tablette kann unter Verwendung jedes geeigneten Pharmazeutischen Trägers (Trägern), welcher routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird, hergestellt werden. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccarose und Cellulose ein.
  • Ein Mittel in Form einer Kapsel kann unter Verwendung routinemäßiger Einkapselungs-Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können den Wirkstoff enthaltende Pellets unter Verwendung von Standardträgern hergestellt werden und dann in eine harte Gelatinekapsel gefüllt werden; alternativ kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung jedes geeigneten Pharmazeutischen Trägers (Trägern), zum Beispiel wäßrigen Gummis, Cellulosen, Silikate oder Öle, hergestellt werden und die Dispersion oder Suspension dann in eine weiche Gelatinekapsel gefüllt werden.
  • Typische parenterale Mittel bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem sterilen wäßrigen Träger oder Parenteral verträglichen Öls, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecitin, Erdnußöl oder Sesamöl. Alternativ kann die Lösung lyophilisiert werden und dann kurz vor der Verabreichung mit einem geeigneten Lösungsmittel wiedergelöst werden.
  • Eine typische Zäpfchen-Formulierung umfaßt eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, welches, wenn es auf diesem Weg verabreicht wird, wirksam ist, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, wie polymeres Glycol, Gelatine oder Kakaobutter oder anderen niedrig-schmelzenden Pflanzlichen oder synthetischen Wachsen oder Fetten.
  • Bevorzugt ist das Mittel in einer Einheitsdosisform, wie einer Tablette oder Kapsel.
  • Jede Dosiseinheit zur oralen Verabreichung enthält bevorzugt 1 bis 250 mg (und zur Parenteralen Verabreichung enthält sie bevorzugt 0,1 bis 25 mg) der Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, berechnet als die freie Base.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Hemmung der Magensäuresekretion zur Verfügung, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz an Säuger, die es benötigen, umfaßt; und ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des Magens oder Darms, basierend auf erhöhter Säuresekretion, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz an Säuger, die es benötigen, umfaßt.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Verbindungen der Erfindung werden normalerweise einem Patienten zur Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen und anderer Zustände, welche durch Magensäure verursacht oder verschlimmert werden, verabreicht. Der tägliche Dosisplan für einen erwachsenen Patienten kann zum Beispiel eine orale Dosis von 1 mg bis 500 mg, vorzugsweise von 1 mg bis 250 mg, oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,1 mg bis 100 mg, vorzugsweise von 0,1 mg bis 25 mg, der Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes, als freie Base berechnet, sein, wobei die Verbindung 1 bis 4 Mal täglich verabreicht wird. Geeigneterweise wird die Verbindung über einen Zeitraum einer kontinuierlichen Therapie von, zum Beispiel einer Woche oder mehr, verabreicht.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit weiteren Wirkstoffen, wie Antacidas (zum Beispiel Magnesiumcarbonat oder -hydroxid und Aluminiumhydroxid), nicht-Steroiden entzündungshemmenden Medikamenten (zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Naproxen), Steroiden oder Nitrit-Fänger (zum Beispiel Ascorbinsäure oder Aminosulfonsäure) oder anderen Arzneimitteln, welche zur Behandlung von Magengeschwuren verwendet werden (zum Beispiel Pirenzipin, Prostanoide, zum Beispiel 16,16-Dimethyl PGE&sub2;) oder Histamin-H&sub2;-Antagonisten (zum Beispiel Cimetidin), verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Temperaturen sind in Grad Cellsius angegeben.
    • Beispiel 1 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxyphenylamino)-8- methoxychinolin
  • 3-Butyryl-4-chlor-8-methoxychinolin (2 g, 8 mmol), 4- Aminophenol (1,24 g, 11 mmol) und 1,4-Dioxan (50 ml) wurden unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt, dann wurde der Feststoff abfiltriert und in die freie Base umgewandelt. Umkristallisation aus Ethanol und dann Methanol ergab 3- Butyryl-4-(4-hydroxyphenylamino)-8-methoxychinolin (1,6 g), Schmp. 270-272º.
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;
  • Gefunden C 71,22, H 5,87, N 8,26
  • Berechnet C 71,41, H 5,99, N 8,33
    • Beispiel 2 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxychinolin
  • 3-Butyryl-4-chlor-8-methoxychinolin (3,95 g, 15 mmol), 4-Amino-3-methylphenol (2,46 g, 20 mmol) und 1,4-Dioxan (15 ml) wurden kurz unter Rückfluß erhitzt, dann wurde der Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Umwandlung in die freie Base und Umkristallisation aus Ethanol ergab 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)- 8-methoxychinolin (1,79 g, 34%), Schmp. 252-253º.
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3; x 0,15 H&sub2;O
  • Gefunden C 71,41, H 6,42, N 7,90
  • Berechnet C 71,43, H 6,37, N 7,93
    • Beispiel 3 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxyphenylamino)-8- methoxychinolin
  • 4-Amino-3,5-dimethylpheno1 (1,8 g, 1,3 mmol) und 3- Butyryl-4-chlor-8-methoxychinolin (2,6 g, 10 mmol) wurden zusammen in 1,4-Dioxan (50 ml) unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingedampft, der aus Ethanol, gefolgt von Methanol umkristallisiert wurde, wobei 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2,6- dimethylphenylamino)-8-methoxychinolin als gelbe Kristalle entstand, Schmp. 247-8º.
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;
  • Gefunden C 72,28, H 6,62, N 7,66
  • Berechnet C 72,50, H 6,64, N 7,69
    • Beispiel 4 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-3-fluorphenylamino)-8-methoxychinolin
  • 2-Fluor-4-aminophenol (0,8 g, 6 mmol) und 3-Butyryl-4- chlor-8-methoxychinolin (1,5 g, 5,7 mmol) wurden zusammen in 1,4-Dioxan (50 ml) unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei 3-Butyryl-4-(3-fluor-4-hydroxyphenylamino)-8-methoxychinolin entstand, Schmp. 266-268º.
  • C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;FN&sub2;O&sub3; x 0,02 CH&sub2;Cl&sub2;
  • Gefunden C 67,34, H 5,25, N 7,71
  • Berechnet C 67,53, H 5,39, N 7,87
    • Beispiel 5 Herstellung von 3-Butyryl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenylamino)-8-methoxychinolin-Hydrochlorid
  • 3-Butyryl-4-chlor-8-methoxychinolin (2,64 g, 10 mmol), 2-Chlor-4-aminophenol (1,58 g, 11 mmol) und 1,4-Dioxan (20 ml) wurden kurz unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Umkristallisation aus Pyridin ergab 3-Butyryl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenylamino)-8- methoxychinolin-Hydrochlorid (1,40 g, 34%), Schmp. 267-269º (Zersetzung).
  • C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub3; x HCl
  • Gefunden C 58,99, H 5,03, N 6,83, Cl&supmin; 8,40
  • Berechnet C 58,98, H 4,95, N 6,88, Cl&supmin; 8,70
    • Beispiel 6 Herstellung von 3-Butyryl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenylamino)-8-methoxychinolin-Hydrochlorid A. Herstellung von 2-Butyryl-3-(2-fluorphenylamino)acrylsäure-ethylester
  • 2-Fluroanilin (25 mg, 0,23 mol) und 2-Butyryl-3-ethoxysäure-ethylester(48 g, 0,23 mol) wurden bei 150ºC 2 Stunden erhitzt, dann mit Petrolether verdünnt und über Nacht stehen gelassen. Filtration und Waschen ergaben 2-Butyryl-3-(2- fluorphenylamino) acrylsäure-ethylester (37,5 g), schmp. 60- 62º.
    • B. Herstellung von 3-Butyryl-8-fluor-4(1H)-chinolon
  • 2-Butyryl-3-(2-fluorphenylamino)acrylsäure-ethylester (37 g, 0,13 mol) wurde in Portionen zu kochendem Diphenylether (450 ml) gegeben, dann unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt. Nach teilweisem Abkühlen wurde das Gemisch mit Petrolether (50 ml) verdünnt. Filtration und Waschen mit Petrolether ergaben 3-Butyryl-8-fluor-4(1H)-chinolon (26,5 g), Schmp. 176-178º.
    • C. Herstellung von 3-Butyryl-4-chlor-8-fluorchinolin
  • 3-Butyryl-8-fluor-4(1H)-chinolon (2,7 g, 12 mmol) und Phosphorylchlorid (40 ml) wurden unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Der Überschuß Phosphorylchlorid wurde unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand auf Eis gegossen und mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Filtration und Waschen mit Wasser ergaben 3-Butyryl-4-chlor-8- fluorchinolin (1,75 g), Schmp. 57-60º.
    • D. Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-fluorchinolin
  • 3-Butyryl-4-chlor-8-fluorchinolin (1,75 g, 7 mmol), 4- Amino-3-methylphenol (1,3 g, 10 mmol) und 1,4-Dioxan (50 ml) wurden unter Rückfluß 6,5 Stunden erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel eingedampft und das Produkt in die freie Base umgewandelt. Umkristallisation aus Methanol ergab 3-Butyryl- 4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-fluorchinolin (1,2 g), Schmp. 205-207º.
  • C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;FN&sub2;O&sub2;
  • Gefunden C 70,75, H 5,70, N 8,21
  • Berechnet C 70,99, H 5,66, N 8,28
    • Beispiel 7 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-acetylchinolin A. Herstellung von 2-Butyryl-3-(2-acetylphenylamino)acrylsäure-ethylester
  • Ein Gemisch von 2-Butyryl-3-ethoxyacrylsäure-ethylester (23,5 g, 0,11 mol) und 2'-Aminoacetophenon (13,5 g, 0,1 mol) wurde auf einem Dampfbad 10 Minuten erwärmt. Kristallisation aus Petrolether ergab 2-Butyryl-3-(2-acetylphenylamino)- acrylsäure-ethylester als ein Gemisch von E/Z-Isomeren (14,9 g, 49%).
    • B. Herstellung von 3-Butyryl-8-acetyl-4(1H)-chinolon
  • 2-Butyryl-3-(2-acetylphenylamino)acrylsäure-ethylacetat (14,8 g, 48,8 mmol) wurde zu kochendem Diphenylether (50 ml) gegeben und unter Rückfluß 3,5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung in Ether gegossen, und der Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei 3- Butyryl-8-acetyl-4(1H)-chinolon (8,8 g), verunreinigt mit etwas Diphenylether, erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • C. Herstellung von 3-Butyryl-4-chlor-8-acetylchinolin
  • Eine Lösung von 3-Butyryl-8-acetyl-4(1H)-chinolon (8,4 g) in Phosphorylchlorid (30 ml) wurde unter Rückfluß 1 Stunden erhitzt, dann auf Eis gegossen und das Produkt in Ether extrahiert. Trocknen und Eindampfen ergab das rohe 3- Butyryl-4-chlor-8-acetylchinolin als dunklen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • D. Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-acetylchinolin
  • Eine Lösung von 3-Butyryl-4-chlor-8-acetylchinolin (2,0 g) und 4-Amino-3-methylphenol (1,23 g, 10 mmol) in 1,4- Dioxan (25 ml) wurde kurz unter Rückfluß erhitzt, dann das Dioxan eingedampft. Chromatographie (silica, 4-6% Methanol in Dichlormethan) und umkristallisation aus Ethylacetat ergab 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8- acetylchinolin (0,65 g), Schmp. 183-185º.
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3; x 0,2 H&sub2;O
  • Gefunden C 72,19, H 6,01, N 7,59
  • Berechnet C 72,19, H 6,17, N 7,65
    • Beispiel 8 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-acetoxy-2-methylphenylamino)-8-methoxychinolin
  • 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8- methoxychinolin (1,75 g, 5 mmol) wurde in einem Gemisch von Acetanhydrid (10 ml) und Pyridin (10 ml) gelöst, 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel eingedampft, das Produkt in Dichlormethan gelöst und mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Ethylacetat/Petrolether ergab 3-Butyryl-4-(4-acetoxy-2-methylphenylamino) -8-methoxychinolin (1,55 g, 79%), Schmp. 167-169º.
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;
  • Gefunden C 70,23, H 6,00, N 7,10
  • Berechnet C 70,39, H 6,16, N 7,14
    • Beispiel 9 8-Methoxy-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-chinolin-3- carboxylsäure-ethylester
  • 8-Methoxy-4-chlorchinolin-3-carboxylsäure-ethylester (2,6 g, 0,0098 mol) und 4-Hydroxy-2-methylanilin (2,4 g, 0,0196 mol) in Ethanol (150 ml) wurden unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 2 N Salzsäure (3 X 100 ml) extrahiert. Beim Basischmachen der Chloroform-Extrakte fiel ein Feststoff aus, welcher durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde. Umkristallisation aus Dimethylformamid ergab die Titelverbindung. Ausbeute = 2,52 g, Schmp. 277º-279º.
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;
  • Gefunden C 68,12, H 5,84, N 8,09
  • Berechnet C 68,17, H 5,72, N 7,95
    • Beispiel 10 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-propanoyloxy-3-methylphenylamino)-8-methoxychinolin
  • 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8- methoxychinolin (2,0 g, 5,7 mmol) wurde in Pyridin (25 ml) Suspendiert, Propionsäureanhydrid (25 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; der Feststoff löste sich langsam, wobei eine klare Lösung entstand. Eindampfen des Pyridins und Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether ergab 3-Butyryl-4-(4-Propanoyloxy-2- methylphenylamino-8-methoxychinolin (2,08 g, 90%), Schmp. 163-165º.
  • C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4; x 0,25 H&sub2;O
  • Gefunden C 70,11, H 6,43, N 6,74
  • Berechnet C 70,14, H 6,50, N 6,82
    • Beispiel 11 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-isobutyryloxy-3-methylphenylamino)-8-methoxychinolin
  • 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8- methoxychinolin (2,0 g, 5,7 mmol) wurde in Pyridin (25 ml) suspendiert, Isobutyrylchlorid (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; der Feststoff löste sich schnell, wobei eine klare Lösung entstand. Das Pyridin wurde eingedampft, und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Umkristallisation aus Isopropylether ergab 3-Butyryl-4-(4-ospbutyryloxy-2-methylphenylamino)-8- methoxychinolin (0,87 g, 36%), Schmp. 123-125º.
  • C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4; X 0,5 H&sub2;O
  • Gefunden C 69,83, H 6,59, N 6,41
  • Berechnet C 69,91, H 6,80, N 6,52
    • Beispiel 12 Herstellung von 3-Isobutyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxychinolin
  • Eine Lösung von 3-Isobutyryl-4-chlor-8-methoxychinolin (1,32 g, 5 mmol) und 4-Amino-3-methylphenol (0,62 g, 5 mmol) in Dioxan (50 ml) wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt, dann gekühlt und der Feststoff abfiltriert. Dieser wurde in einem heißen Gemisch aus Ethanol und Tributylamin aufgenommen, gekühlt und der Feststoff wurde abfiltriert. Umkristallisation aus Ethanol ergab 3-Isobutyryl-4-(4- hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxychinolin (0,97 g, 55%), Schmp. 243-5º.
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3; x 0,15 H&sub2;O
  • Gefunden C 71,49, H 6,06, N 7,95
  • Berechnet C 71,43, H 6,36, N 7,93
    • Beispiel 13 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenylamino)-8-methoxychinolin A. Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-aminophenol
  • Sulfanilsäure (43,3 g, 0,25 mol) und Natriumcarbonat (13,25 g, 0,125 mol) wurden in Wasser (250 ml) gelöst und auf 15ºC gekühlt. Natriumnitrit (18,63 g, 0,27 mol) in Wasser (100 ml) wurde in einer Portion zugegeben und das Gemisch sofort zu konzentrierter Salzsäure (53 ml) und Eis (300 g) unter Rühren gegeben. Nach 30 Minuten wurde die entstandene Suspension zu einer eiskalten Lösung von 2,6- Dimethylphenol (30,54 g, 0,25 mol) und Natriumhydroxid (55 g) in Wasser (550 ml) unter kräftigem Rühren gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Temperatur auf 50ºC erhöht und Natriumdithionit (115 g, 0,66 mol) portionsweise zugegeben. Unter Erhitzen auf 75ºC verschwand die rote Farbe und nach weiteren 10 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (27,33 g) erhalten wurde, Schmp. 135-7º.
    • Herstellung von 3-Butyryl-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenylamino)-8-methoxychinolin
  • 2,6-Dimethyl-4-aminophenol (0,78 g, 5,69 mmol) und 3- butyryl-4-chlor-8-methoxychinolin (1,0 g, 3,79 mmol) in Dioxan (35 ml) wurden unter Stickstoff 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Chloroform behandelt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Chloroform und Wasser gewaschen, in Methanol gekocht und nochmals filtriert, wobei die Titelverbindung (0,84 g) erhalten wurde, Schmp. 287-9º (Zersetzung).
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3; X 0,075 CHCl&sub3;
  • Gefunden C 71,01, H 6,49, N 7,43
  • Berechnet C 71,00, H 6,50, N 7,50
    • Beispiel 14 Herstellung von 3-Butyryl-4-(4-hydroxy-3,5-difluorphenylamino)-8-methoxychinolin A. Herstellung von 2,6-Difluor-4-aminophenol
  • 2-6-Difluor-4-nitrophenol (1,75 g, 10 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,3 g) in Ethanol (100 ml) wurden in einem geschlossenen Reaktionsgefäß unter einem Ausgangsdruck von 3,5 bar geschüttelt Nachdem die Wasserstoff-Aufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zu einem Feststoff eingedampft, mit Petrolether verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,31 g) erhalten wurde, Schmp. unbestimmt.
    • B. Herstellung von 3-Butyryl-4-(3,5-difluor-4-hydroxyphenylamino)-8-methoxychinolin
  • 2-6-Difluor-4-aminophenol (1,49 g, 5,65 mmol) und 3- butyryl-4-chlor-8-methoxychinolin (1,23 g, 8,48 mmol) in Dioxan (50 ml) wurden unter Stickstoff 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das Produkt in die freie Base umgewandelt, durch Flashchromatographie (Silica, Methanol-Ammoniak/Chloroform) gereinigt, mit Methanol verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,58 g) erhalten wurde, Schmp. 274-5º (Zersetzung).
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;F&sub2;N&sub2;O&sub3; x 0,15 CHCl&sub3;
  • Gefunden C 61,87, H 4,67, N 7,18
  • Berechnet C 62,01, H 4,69, N 7,18
    • Beispiel 15 Herstellung von 3-Butyryl-4-(3,4-dihydroxy-2,6-dimethylphenylamino)-8-methoxychinolin A. Herstellung von Cyclohexanon-4-amino-3,5-dimethyl- 1,2-phenylen-acetal
  • Cyclohexanon-4-nitro-3,5-dimethyl-1,2-phenylen-acetal (10,0 g) und 10%iges Palladium-auf-Kohle (1,0 g) in Ethanol (200 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (50 p.s.i.) bei 45ºC 3 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Celit filtriert und eingedampft, wobei Cyclohexanon-4-amino-3,5- dimethyl-1,2-phenylen-acetal (8,0 g, 90%) als braunes Öl erhalten wurde.
    • B. Herstellung des Cyclohexanonacetals von 3-Butyryl-4- (3,4-dihydroxy-2,6-dimethylphenylamino)-8-methoxychinolin
  • Cyclohexanon-4-amino-3,5-dimethyl-1,2-Phenylen-acetal (3,1 g, 13 mmol) und 3-Butyryl-4-chlor-8-methoxychinolin (2,75 g, 12 mmol) wurden zusammen unter Rückfluß in 1,4- Dioxan (50 ml) 1,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit 2 M HCl, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalz- Lösung gewaschen, Eindampfen und Kristallisation aus Ether er gab Cyclohexanon-4-(3-butyryl-8-methoxy-4-chinolinyl)- amino-3,5-dimethyl-1,2-phenylen-acetal (2,2 g) als hellbraune Kristalle. Chromatographie der Mutterlaugen ergab zusätzliche 1,0 g der Titelverbindung (gesamt 3,2 g, 57%), Schmp. 151-3º.
    • C. Herstellung von 3-Butyryl-4-(3,4-dihydroxy-2,6- dimethylphenylamino)-8-methoxychinolin
  • Das Produkt aus B (1,0 g) in 5 M Salzsäure (50 ml) wurde unter Rückfluß 10 Minuten erhitzt, um Sicherzustellen, daß sich der ganze Feststoff gelöst hatte. Das Gemisch wurde gekühlt und vorsichtig durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 7 gebracht. Der gelbe Feststoff, der entstand, wurde abfiltriert, mit Wasser, Dichlormethan und Ether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 3-Butyryl-4- (3,4-dihydroxy-2,6-dimethylphenylamino)-8-methoxychinolin (0,75 g, 90%) erhalten wurde, Schmp. 288-90ºC.
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;
  • Gefunden C 69,32, H 6,40, N 7,21
  • Berechnet C 69,46, H 6,36, N 7,36
    • Beispiel A
  • Eine Tablette zur oralen Verabreichung wird durch zusammenfügen von mg/Tablette Verbindung der Struktur (I) Lactose Stärke Crospovidon mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat
  • in eine 9 mm Tablette hergestellt.
    • Beispiel B
  • Eine Injektion zur parenteralen Verabreichung wird aus folgendem hergestellt Verbindung der Struktur (I) 1 M Zitronensäure Natriumhydroxid (qs) auf pH 3,2 Wasser zur Injektion EP auf 100 ml
  • Die Verbindung der Struktur (I) wird in der Zitronensäure gelöst und der pH-Wert langsam auf pH 3,2 mit Natriumhydroxid-Lösung eingestellt. Die Lösung wird dann auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt, durch Filtration sterilisiert und in geeignet große Ampullen und Glasfläschen versiegelt.
    • Biologische Daten H&spplus;K&spplus;ATPase-Aktivität
  • Die Wirkungen einer einzelnen hohen Konzentration (100 uM) einer Verbindung der Struktur (I) auf K&spplus;-stimulierte ATPase-Aktivität in lyophilisierten Magenbläschen wurde bestimmt. Bevorzugte Verbindungen der Struktur (I) wurden ebenfalls über einen Bereich von Konzentrationen getestet, wobei IC&sub5;&sub0;-Werte bestimmt wurden.
    • (i) Herstellung von lyophilisierten Magenbläschen (H/K- ATPase)
  • Lyophilisierte Magenbläschen wurden aus Schweine- Fundusschleimhaut nach dem Verfahren von Keeling et. al. (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985) hergestellt.
    • (ii) K+-stimulierte ATPase-Akitvität
  • K&spplus;-stimulierte ATPase-Aktivität wurde bei 37ºC in Gegenwart von folgendem bestimmt: 10 mM PIPES/Trispuffer pH- Wert 7,0, 2 mM MgSO&sub4;, 1 mM KCl, 2 mM Na&sub2;ATP und 3-6 g Protein/ml lyophilisierter Magenbläschen. Nach einer Inkubationszeit von 30 Minuten wurde das anorganische Phosphat, welches aus ATP hydrolysiert wurde, nach dem Verfahren von Yoda und Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970) bestimmt.
  • Verbindungen der Struktur (I) wurden in Dimethylsulfoxid gelöst, welche auch in den höchsten verwendeten Konzentrationen keine Wirkung auf K&spplus;-stimulierte ATPase- Aktivität hatte.
  • Die Wirkung der höchsten Konzentration jeder Verbindung der Struktur (I) auf die Freisetzung einer standardmenge an anorganischem Phosphat wurde ebenfalls bestimmt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt: Verbindung

Claims (10)

1. Verbindung der Struktur (I)
in der
R¹ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyresten, Aminogruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthioresten, Halogenatomen, Cyano- oder Hydroxygruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylresten oder Trifluormethylgruppen;
R² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, ein Halogenatom, eine Cyano- oder Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet;
m 1 bis 3 bedeutet;
R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylrest, eine Aminogruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminorest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Cyanogruppe bedeutet;
n 1 oder 2 ist; und
R&sup4;O- eine Hydroxygruppe bedeutet oder eine Biovorstufe einer Hydroxygruppe, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyresten, oder deren Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei m 1 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R² einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest in der 2-Stellung des Phenylrings bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei n 1 ist und R³ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei der Rest R³ in der 8- Stellung vorliegt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
3-Butyryl-4-(4-hydroxyphenylamino)-8-methoxychinolin,
3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-methoxychinolin,
3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenylamino)-8-methoxychinolin,
3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-fluorphenylamino)-8-methoxychinolin,
3-Butyryl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenylamino)-8-methoxychinolin,
3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-fluorchinolin,
3-Butyryl-4-(4-hydroxy-2-methylphenylamino)-8-acetylchinolin,
3-Butyryl-4-(4-acetoxy-2-methylphenylamino)-8-methoxychinolin.
7. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Hewmmung von Magensäuresekretion.
10 Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend (a) Umsetzung einer Verbindung der Struktur (II) und einer Verbindung der Struktur (III):
in denen R¹, R², R³, n und in wie für Struktur (I) beschrieben definiert sind, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und X eine durch ein Amin ersetzbare Gruppe darstellt; (b) Reduktion einer Verbindung der Struktur (IV)
in der R¹, R², R³, n und in Wie für Struktur (I) be-Schrieben definiert sind, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet; (c) für Verbindungen der Struktur (I), in der R¹ keinen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest bedeutet, Oxidieren einer Verbindung der Struktur (V)
in der R², R³, n und in Wie für Struktur (I) beschrieben definiert sind, R1' einen vom C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest verschiedenen Rest R¹ darstellt, und R&sup5; und R&sup6; wie für Struktur (IV) beschrieben definiert sind; und anschließend falls erwünscht,
º Entfernen der Schutzgruppen;
º Umwandeln eines Restes R¹ in einen anderen Rest-R¹;
º Bilden eines Salzes.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DK0480052T3 (da) * 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
MX9200299A (es) * 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
FR2672596B1 (fr) * 1991-02-07 1995-07-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2680510B1 (fr) * 1991-08-20 1995-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
GB9127252D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5362743A (en) * 1993-03-09 1994-11-08 Pfizer Inc. Aminoquinoline derivatives
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
CN1144786C (zh) 1998-09-29 2004-04-07 美国氰胺公司 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
US7009053B2 (en) * 2002-04-30 2006-03-07 Yungjin Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinoline derivatives as caspase-3 inhibitor, preparation for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same
FR2873695A1 (fr) * 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
US20210177827A1 (en) * 2017-10-25 2021-06-17 Children`S Medical Center Corporation Papd5 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652398A (en) * 1949-11-17 1953-09-15 Endo Products Inc N-substituted-2-amino (methyl) quinolines
US3391146A (en) * 1964-11-10 1968-07-02 Bristol Myers Co Nu-substituted carbamates and thiocarbamates of 2-quinolinemethanols
US3470186A (en) * 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
CA942748A (en) * 1970-09-18 1974-02-26 Venkatachala L. Narayanan 1-aziridinylcarbonyl substituted-3-quinolinecarboxylic acid compounds
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
US4789678A (en) * 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds

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Publication number Publication date
FI895046A0 (fi) 1989-10-24
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