PT89788B - Processo de preparacao de derivados da quinolina substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MEMQRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a processos para preparação de novos derivados da quinolina substituída, de intermediários úteis para a sua preparação, de composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso em terapia.
Os derivados substituídos da quinolina possuindo activida de como inibidores da secreção gástrica ácida são conhecidos na arte. Em particular, as patentes US 4 343 804 e EP 259174-A referem séries de compostos 4-fenilaminoquinolina em que o anel fenilo se encontra opcionalmente substituído por uma variedade de substituintes.
Foi agora descoberto que uma nova classe de compostos, caindo dentro do âmbito das duas descrições alargadas, anteriores, nomeadamente 4-fenilaminoquinolinas em que o anel fenilo está substituído por um grupo 4-hidroxilo são inibidores particularmeri te potentes da secreção gástrica ácida.
Assim, o presente invento proporciona, num primeiro aspeç. to, um composto de estrutura (I):
em que
R·*· é hidrogénio, alquilo C3 ,, alcoxilo C, ,, alcoxi C. , al± — O 1 — 0 1-0 quilo cicloalquilo C5_6, cicloalquil alquilo C.^, fenilalquilo encontrando-se o grupo fenilo opcionalmejn te substituído;
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Ref:P0G/MPA/ll960
R ê hidrogénio, alquilo ^-6’ alcoxilo Ci_6’ amino, alquiltio C, halogéneo, ciano, hidroxilo, alcanoílo ou trifluorometilo;
m é 1 a 3;
ê hidrogénio, alquilo fenilo, alcoxilo alquiltio alcanoílo C^_^, amino, alquilamino C^_g, dialquil, amino C1_6, halogéneo, trifluorometilo ou ciano;
n é 1 ou 2; e
R 0- é hidroxilo ou um bioprecursor de um grupo hidroxilo, ou um seu sal.
Adequadamente, R^ é hidrogénio, alquilo alcoxilo alcoxi alquilo C1_g, cicloalquilo cicloalquilalquilo fenilalquilo encontrando-se o grupo fenilo opcionalmente substituído. Preferivelmente, R^ ê hidrogénio, alquilo ou alcoxilo Mais preferivelmente R1 é alquilo ^1-6’ em Particular etilo, n-propilo ou i-propilo.
Adequadamente m ê 1 a 3, preferivelmente m é 1 ou 2; mais preferivelmente m ê 1.
Adequadamente R é hidrogénio, alquilo alcoxilo amino, alquiltio halogéneo, ciano, hidroxilo, alcanoílo 6 ou trifluorometilo.
Preferivelmente, R á hidrogénio, alquilo ou alcoxilo 6; mais preferivelmente, R2 é alquilo ou alcoxilo C1 6, em particular metilo ou metoxilo.
Preferivelmente, pelo menos um grupo R encontra-se na p sição 2 do anel fenilo (isto é na posição orto relativamente à 1 gação que une o anel ao átomo de azoto).
Adequadamente n é 1 ou 2, preferivelmente n é 1; preferi, uelmente R encontra-se na posição 8 do anel quinolina.
Adequadamente, R^ é hidrogénio, alquilo fenilo, alcoxilo alquiltio C1_6, alcanoílo amino, alquilamino Cl-6’ dialquilamino halogéneo, trifluorometilo ou ciano.
|h· |o
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Ref:POG/MPA/11960
-5Preferivelmente R é hidrogénio, alquilo ou alcoxilo
Cj. por exemplo, metilo ou metoxilo.
Adequadamente R 0- ê um bioprecursor de um grupo hidroxilo ou seja, um grupo que seja convertido num grupo hidroxilo aquando da administração a um paciente. Preferivelmente, R^O- ê, por exemplo, alcoxilo arilalcoxilo (por exemplo OCH20).
alcanoiloxi (por exemplo OCOCH^ ou OCOC(CH^)^), arilalcanoil oxi (por exemplo OCOCH,?/), arilsulfoniloxilo (por exemplo to luenosulfoniloxilo) ou alquilsulfoniloxilo (por exemplo metanosul foniloxilo); mais preferivelmente, R^Q- é hidroxilo.
Os grupos alquilo (quer sozinhos, quer como parte de outro grupo) podem ser lineares ou ramificados.
Os grupos fenilalquilo incluem por exemplo os grupos benzilo, feniletilo, fenilpropilo e fenilbutilo e os grupos em que a posição alquilo ê ramificada, por exemplo 1-metilbenzilo.
Os grupos R1 fenilalquilo & substituídos incluem, por exemplo, os grupos fenilo substituídos por 1 a 3 substituintes 2
R como anteriormente descrito.
Entender-se-á que os compostos de estrutura (l) em que um ou mais de R1 a R5 ê um grupo alquilo Ε^_6 (quer sozinho, quer cjo mo parte de outro grupo por exemplo um grupo benzilo ou fenetilo) devem conter um centro assimétrico devido à presença do grupo alquilo Cj g. Esses compostos existirão na forma de dois (ou mais) isómeros ópticos (enantiómeros). Tanto os enantiómeros puros como as misturas racêmicas (50/ de cada enantiómero) e as misturas desiguais dos dois, estão incluídos no âmbito do presente invento. Mais ainda, todas as formas diastereomêricas possíveis (ena_n tiómeros puros e suas misturas) estão incluídas no âmbito do invento.
Os compostos de estrutura (i) podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, com ácidos orgânicos e inorgânicos adequados, cuja natureza será evidente para os entendidos na arte. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados por reacção com os ácidos clorídrico, sul. fúrico ou fosfórico; ácidos carboxílicos ou sulfónicos, alifáti-
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Ref:P0G/MPA/11960
«•6 * cos, aromáticos ou heterociclicos como, por exemplo, os ácidos cítrico, maleico ou fumárico.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona um pro cesso para a preparação de um composto de estrutura (i) que compreende:
(a) a reacção de um composto de estrutura (li) com um composto de estrutura (iii):
(n)
NH, (III)
5 em que R , R , R , nem são descritos como para a estrutura (I), 5
R é hidrogénio ou um grupo protector e X é um grupo deslocável por uma amina;
(b) a redução de um composto de estrutura (IV):
. 6
R é hidrogénio ou um grupo protector e R é hidrogénio ou um gru. po protector de azoto;
(c) para compostos de estrutura (I) em que R1 não é alca xilo a oxióaç2o de um composto de estrutura (V):
3 1 ’ em que R , R , nem são descritos como para a estrutura (i), R
5 6 á um grupo Rx diferente de alcoxilo e R e R são descritos como para a estrutura (IV); e em seguida se desejado, . a remoção de quaisquer grupos protectores;
. a conversão de um grupo R^ noutro grupo R^;
. a formação de um sal.
Os grupos X adequados, deslocáveis por uma amina, incluem por exemplo, porções halo, aril ou alquilsulfonatos, por exemplo, tolueno-p-sulfonato ou metanosulfonato, ou grupos alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alcoxilo ou ariloxilo. Preferivelmente X ê halo, por exemplo cloro ou bromo ou uraa porção arilo xilo, como fenoxilo.
6
Os grupos R protectores de hidroxilo e os grupos R protectores de azoto que são adequados serão evidentes para os peritos na arte, por exemplo como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis” T.W, Greene, 1981 (Wiley).
A reacção entre compostos de estrutura (ll) e compostos de estrutura (llí) ê levada a cabo num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tempera tura de refluxo do solvente utilizado. Os solventes adequados incluem, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano ou anisolo. Pre ferivelmente a reacção é levada a cabo â temperatura de refluxo, em dioxano como solvente.
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Ref:PJG/MPA/11960 //! /.7 ///
-8A redução de um composto de estrutura (IU) é efectuada, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador de metal nobre, num solvente adequado. Adequadamente, a reacção é efectuada sobre um catalisador de paládio em carbono, em etanol como solvente.
Os compostos de estrutura (IV) podem ser preparados a par. tir dos compostos correspondentes de estrutura (VI):
por reacção com, por exemplo, oxicloreto de fósforo.
A oxidação de um composto de estrutura (l/) ê efectuada num solvente adequado na presença de um agente oxidante. Os agejr tes oxidantes adequados incluem, por exemplo, dióxido de manganês ou trióxido de crómio.
As interconversões de grupos R^ adequadas, serão evidentes para os peritos na arte, por exemplo, os compostos de sstrutu ra (I) em que R1 é alquilo C2_6, cicloalquil C? & alquilo C2 6 ou fenilalquilo ^2-6’ °pcionalmente substituido, podem ser preparados por alquilação dos seguintes compostos de estrutura (lA):
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Ref:P3G/MPA/11960
3 sm que Rz, R , nem são descritos como para a estrutura (I) e R^ e r6 são descritos como para a estrutura (IV).
A alquilação de compostos de estrutura (IA) é efectuada na presença de um agente de alquilação num solvente orgânica adequado a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado, na presença de uma base forte. Os agentes de alquilação adequados incluem, por exemplo, haletos de alquilo ou arilo como iodeto de metilo ou beri zilo e sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo ou de dietj. lo. As bases fortes adequadas incluem, por exemplo, hidreto de sódio, diisopropilamida de lítio ou dimsil sódio (sal de sódio de dimetilsulfóxido). A remoção subsequente de quaisquer grupos protectores presentes, origina os compostos desejados de estrutura (I).
Os intermediários de estrutura (II), (IV), (V) e (Ui) podem ser preparados por técnicas padrão.
Os intermediários de estrutura (lll) encontram-se disponí veis comercialmente, ou podem preparar-se por técnicas padrão.
Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmacêutica mente aceitáveis exercem um efeito anti-secretor por inibição da enzima gastrintestinal H+K*ATPase (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, 8., Sjostrand, S.E., e Wallmark, B. 1981, Nature, 290, 159-61).
Num outro aspecto, portanto, o presente invento proporcio na compostos de estrutura (I) e seus sais farmaceuticamente acei7
/. /V /
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RefíP3G/MPA/11960 c
/77
-10táveis, para uso em terapia. Os compostos de estrutura (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis inibem a secreção gástrica ácida estimulada exogenamente e endogenamente e são úteis nc tratamento de doenças gastrintestinais em mamíferos, em particular humanos. Essas doenças incluem, por exemplo, úlceras gástricas e duodenais, pneumonite de aspiração e Sindroma de Zollinger-Ellison.
Além disso, os compostos de estrutura (i) podem ser utili. zados no tratamento de outras perturbações onde é desejável um efeito anti-secretor, por exemplo, em pacientes com gastrite, gas. trite induzida por NSAID, hemorragia intestinal alta aguda em pacientes com história de consumo crónico e excessivo de álcool e em pacientes com doença do refluxo gastro-esofágico (GERD).
Para uso terapêutico, os compostos do presente invento são usualmente administrados numa composição farmacêutica padrão. 0 presente invento proporciona assim,num outro aspecto,composiçães farmacêuticas compreendendo um composto de estrutura (l) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de estrutura (i) e os seus sais farmacêutica mente aceitáveis que são activos quando administrados oralmente podem ser formulados como líquidos, por exemplo xaropes, suspensães ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas.
Uma formulação líquida consistirá geralmente numa solução ou suspensão do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num veículo(s) líquido(s) adequado(s), por exemplo, etanol, glicerina solvente não aquoso, por exemplo polietilenoglicol, óleos ou água com um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou agente de coloração.
Uma composição na forma de comprimido pode ser preparada usando qualquer veículo(s) farmacêutico(s) adequado, usado rotineiramente na preparação de formulações sólidas. Exemplos desses veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.
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Ref:P3G/MPA/1196Q
-11Uma composição na forma de cápsula pode ser preparada usando procedimentos rotineiros de encapsulaçao. Por exemplo, podem preparar-se pelotas contendo o ingrediente activo, usando veículos padrão, introduzindo-os subsequentemente numa cápsula de gelatina dura; alternativamente, pode preparar-se uma dispersão ou suspensão usando qualquer veículo(s) farmacêutico(s) adequado(s), por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, introduzindo seguidamente a dispersão ou suspensão numa cápsula de gelatina macia.
As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num veículo aquoso estéril ou num óleo parentericamente aceitável, por exemplo polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.
Uma formulação de supositórios típica compreende um compos. to de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é activo quando administrado por esta via, com um agente ligante e/ /ou lubrificante como glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau ou outras gorduras ou ceras vegetais ou sintéticas de baixo ponto de fusão.
Preferivelmente, a composição está sob a forma de dosagem unitária tal como um comprimido ou cápsula.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém preferivelmente 1 a 250 mg (e para administração parentêrica contém preferivelmente de 0,1 a 25 mg) de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como a ba se livre.
presente invento proporciona também um processo para inibir a secreção gástrica ácida que compreende a administração a um mamífero, que dela necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitá vel; e um processo de tratamento de doenças do estômago ou intes. tino devidas a um aumento da secreção ácida, que compreende a admi
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Ref:PGG/MPA/11960
c
-12nistração a um mamífero, que dela necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ds compostos farmaceuticamente aceitáveis do invento serão normalmente administrados a um sujeito, para o tratamento de doenças gastrintestinais e outros estados causados ou exacerbados pela acidez gástrica. 0 regime de dosagem diária para um paciente adulto poderá ser, por exemplo, uma dose oral de entre 1 mg e 500 mg, preferivelmente entre 1 e 250 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 25 mg, do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente, os compostos serão administrados durante um período de terapia cors tínua, por exemplo, durante uma semana ou mais.
Em adição, os compostos do presente invento podem ser co-administrados com outros ingredientes activos, como anti-ácidos (por exemplo carbonato ou hidróxido de magnésio e hidróxido de aljj mínio), drogas anti-inflamatórias não esteróides (por exemplo indometacina, aspirina ou naproxeno), esteróides, ou co-precipitante (scauenger) de nitritos (por exemplo ácido ascórbico ou ácido aminosulfónico), ou outras drogas usadas para o tratamento de úlceras gástricas (por exemplo pirenzipina, prostanóides, por exemplo, 16,16-dimetil-PGE2 ou antagonistas da histamina (por exe.m pio cimetidina).
0s exemplos seguintes ilustram o invento. As temperaturas estão registadas em graus centígrados.
Exemplo 1
Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina
Aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (2 g, 8 mmol), 4-aminofenol (l,24 g, 11 mmol) e 1,4-dioxano (50 ml), separando-se em seguida o sólido por filtração e convertendo-o na base livre. A recristalização em etanol e depois em metanol originou 5-butiril-4-(4-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina (l,6 g), p.f. 270-2722.
| 68 825 | fiL/-/- |
| Ref:P0G/MPA/11960 | |
| -13- | |
| C20H20N2°3 | |
| Encontrado C 71,22, H 5,87, N 8,26 Requer C 71,41, H 5,99, N 8,33 |
Exemplo 2
Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina
Aqueceu-se brevemente a refluxo 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (3,95 g, 15 mmol), 4-amino-3-metilfenil (2,46 g, 20 mmol) e 1,4-dioxano (15 ml) e em seguida o sólido foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo. A conversão na base livre e a recristalização em etanol originou 3-butiril-4-(4-hidro xi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (l,79 g, 34%), p.f. 252-2539.
C21H22N2°3*
Encontrado C 71,41, H 6,42, f\! 7,90
Requer C 71,43, H 6,37, N 7,93
Exemplo 3
Preparação de 5-butiril-4-(4-hidroxi-2 ,6-dirnetilfenilamino)-8-metoxiquinolina
Aqueceram-se em conjunto, sob refluxo, 4-amino-3,5-dimetilfenol (l,8 g, 1,3 mmol) e 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (2,6 g, 10 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo dissolvido em diclorometano, lava do com água, solução de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, seco e evaporado para formar um sólido amarelo, o qual após recris talização em etanol e em seguida em metanol, originou 3-butiril-4-(4-hidrcxi-2,6-dimetilfenilamino)-8-metoxiquinolina na forma de cristais amarelos, p.f. 247-89.
C22H24N2°3
Encontrado C 72,28, H 6,62, N 7,66
Requer C 72,50, H 6,64, N 7,69
825
RefϊP3G/MPA/11960 r, ·=·· ,//7-,
-14Exemplo 4
Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxi-3-fluorofenilamino)-8-met□xiquinolina
Aqueceram-se em conjunto, sob refluxo, 2-fluoro-4-aminofe nol (0,8 g, 6 mmol) e 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (l,5 g,
5,7 mmol) em 1,4 dioxano (50 ml) durante 1 hora. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água, solução de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura e em seguida seco e evaporado, 0 resíduo foi recristalizado em metanol-água para originar 3-butiril-4-(3-fluoro-4-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina, p.f. 266-2680.
C20H19FN2°5* °»02CH2C12 Encontrado C 67,34, H 5,25, N 7,71
Requer C 67,53, H 5,39, N 7,87
Exemplo 5
Preparação de cloridrato de 3-butiril-4-(3-cloro-4-hidrcxifenilamino)-8-metoxiquinolina
Aqueceu-se brevemente a refluxo 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (2,64 g, 10 mmol), 2-cloro-4-aminofenol (l,58 g, 11 mmol) e 1,4-dioxano (20 ml), arrefeceu-se e separou-se o sólido por filtração, A recristalização em piridina originou cloridrato de 3-butiril-4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina (1,40 g, 34/6), p.f. 267-2693 (dec.) .
C2QH19C1N2°3· HC1
Encontrado C 58,99, K 5,03, W 6,83, Cl” 8,40
Requer C 58,98, H 4,95, N 6,88, Cl” 8,70
Exemplo 6
Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-fluoroquinolina
A. Preparação de 2-butiril-3-(2-fluorofenilamino)acrilato de etilo
Aqueceu-se a 1503 durante 2 horas 2-fluoroanilina (25 g,
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Ref:P3G/MPA/11960 <7'i
-150,23 mol) e 2-butiril-3-etoxiacrilato de etilo (48 g, 0,23 mol), diluíu-se em seguida com éter de petróleo e deixou-se em repouso durante a noite. A filtração e lavagem originaram 2-butiril-3-(2-fluorofenilamino)acrilato de etilo (37,5 g), p.f. 60-622,
B. Preparação de 3-butiril-8-fluoro-4(lH)-quinolona
Adicionou-se em porções 2-butiril-3-(2-fluorofenilamino)acrilato de etilo (37 g, 0,13 mol) a éter difenllico ebuliente (450 ml) e em seguida aqueceu-se a refluxo durante 1,5 horas*
Após arrefecimento parcial, a mistura foi diluida com éter de petróleo (50 ml). A filtração e lavagem com éter de petróleo origâ. naram 3-butiril-8-fluoro-4(lH)-quinolona (26,5 g), p.f. 176-1782.
C. Preparação de 3-butiril-4-cloro-8-fluoroquinolina
Aqueceram-se a refluxo durante 3 horas, 3-butiril-8-fluoro-4(lH)-quinolona (2,7 g, 12 mmol) e cloreto de fosforilo (40 ml). 0 excesso de cloreto de fosforilo foi evaporado in vacuo e o residuo foi vertido sobre gelo e neutralizado com amoníaco aquo so. A filtração e lavagem com água originaram 3-butiril-4-cloro-8-fluoroquinolina (l,75 g), p.f. 57-602.
D. Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-fluoroquinolina
Aqueceram-se sob refluxo durante 6,5 horas, 3-butiril-4-cloro-8-fluoroquinolina (l,75 g, 7 mmol), 4-amino-3-metilfenol (1,3 g, 10 mmol) e 1,4-dioxano (50 ml) e em seguida evaporou-se o solvente e converteu-se o produto na base livre. A recristalização em metanol originou 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-fluoroquinolina (l,2 g), p.f. 205-2079.
C20H19FN2°2
Encontrado C 70,75, H 5,70, N 8,21
Requer C 70,99, H 5,66, N 8,28
Exemplo 7
Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-acetilquinolina
A. Preparação de 2-butiril-3-(2-acetilfenilamino)acrilato de etilo
825
RefiPOG/MPA/11960 ϊ-16Aqueceu-se uma mistura de 2-butiril-3-etoxiacrilato de eti. lo (23,5 g, 0,11 mol) e 2'-aminoacetofenona (13,5 g, 0,1 mol), num banho de vapor durante 10 minutos. A cristalização em éter de pe. tróleo originou 2-butiril-3-(2-acetilfenilamino)acrilato de etilo como uma mistura de isómeros E/Z (l4,9 g, 49/).
B. Preparação de 3-butiril-8-acetil-4(lH)-quinolona
Adicionou-se 2-butiril-3-(2-acetilfenilamino)acrilato de etilo (14,8 g, 48,8 mmol) a éter difenílico ebuliente (50 ml) e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 3,5 horas. Após arrefecimento, a solução foi vertida sobre éter e o sólido foi separado por filtração e lavado com éter para se obter 3-butiril-8-acetil-4(lH)-quinolona (8,8 g), contaminada com algum éter difenílico. Este material foi usado sem purificação adicional.
C. Preparação de 3-butiril-4-cloro-8-acetilquinolina
Aqueceu-se a refluxo durante 1 hora uma solução de 3-but.i ril-8-acetil-4(lK)-quinolona (8,4 g) em cloreto de fosforilo (30 ml), verteu-se em seguida sobre gelo e extractou-se o produto em éter. A secagem e evaporação originaram 3-butiril-4-cloro-8-acetilquinolina bruta, na forma de um sólido escuro, o qual foi utilizado sem purificação adicional.
D. Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-S-acetilquinolina
Aqueceu-se brevemente a refluxo uma solução de 3-butiril-4-cloro-8-acetilquinolina (2,0 g) e 4-amino-3-metilfenol (l,23 g, 10 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml), evaporando-se em seguida o diox.a no. A cromatografia (silica, 4-6% metanol em diclorometano) e a recristalização em acetato de etilo originaram 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-acetilquinolina (0,65 g), p.f. 183-1853.
C22H22N2°3· °»2H2°
Encontrado C 72,19, H 6,01, N 7,59
Requer C 72,19, H 6,17, N 7,65
825
Ref:P3G/MPA/11960 c/ ( S.
-17Exemplo 8
Preparação de 3-butiril-4-(4-acetoxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina
Dissolveu-se 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (l,75 g, 5 mmol) numa mistura de anidrido acético (10 ml) e piridina (10 ml), agitou-se durante 18 horas à tempe. ratura ambiente, evaporou-se em seguida o solvente e o produto foi dissolvido em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso. A secagem, evaporação e recristaiização em acetato de etilo/éter de petróleo originou 3-butiril-4-(4-acetoxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (l,55 g, 79%), p.f. 167-1693.
Encontrado
Requer C23H24N2°4
C 70,23, H 6,00, N 7,10 C 70,39, H 6,16, N 7,14
Exemplo 9
8-metoxi-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)quinolina-3-carboxilato de etilo
Aqueceram-se sob refluxo durante 30 minutos, 8-metoxi-4-cloroquinolina-3-carboxilato de etilo (2,6 g, 0,0098 mol) e 4-hidroxi-2-metilanilina (2,4 g, 0,0196 mol) em etanol (150 ml).
solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dis. solvido em clorofórmio e extractado com ácido clorídrico 2N (3 x x 100 ml). Na basificação dos extractos de clorofórmio, precipitou um sólido, o qual foi recolhido por filtração e seco. A recristalização em dimetilformamida originou o composto em título. Rendimento = 2,52 g, p.f. 2772-279SC.
Encontrado
Requer C20H20W2°4
C 68,12, H 5,84, N 8,09 C 68,17, H 5,72, N 7,95
Exemplo 10
Preparação de 3-butiril-4-(4-propanoiloxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina
Suspendeu-se 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-868 825
Ref:P0G/MPA/i1960
Cô'
-18-metoxiquinolina (2,0 g, 5,7 mmol) em piridina (25 ml), adicionou, -se anidrido propiónico (25 ml) e agitou-se a mistura durante 17 horas à temperatura ambiente; o sólido dissolveu-se lentamente para originar uma solução límpida. A evaporação da piridina e a recristalização em acetato de etilo/êter de petróleo originou 3-butiril-4-(4-propanoiloxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (2,08 g, 90%), p.f. 163-1653.
C24H2óW °’25H2°
Encontrado C 70,11, H 6,43, N 6,74 Requer C 70,14, H 6,50, N 6,82
Exemplo 11
Preparação de 3-butiril-4-(4-isobutiriloxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina
Suspendeu-se 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (2,0 g, 5,7 mmol) em piridina (25 ml), adicionou, -se cloreto de isobutirilo (5 ml) e a mistura foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente; o sólido dissolveu-se rapidamen, te originando uma solução límpida, A piridina foi evaporada e o resíduo tomado em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio e solução de salmoura e em seguida seco e evaporado. A recristalização em éter isopropílico originou 3-butiril-4-(4-isobutiriloxi)-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (0,87 g, 36%), p.f. 123-1253.
Encontrado
Requer
C 69,83, C 69,91, C25H28N2°4’ 0,5H2°
H 6,59, N 6,41 H 6,80, N 6,52
Exemplo 12
Preparação de 3-isobutiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina
Aqueceu-se em refluxo durante 1 hora, uma solução de 3-isobutiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (l,32 g, 5 mmol) e 4-amino-3-metilfenol (0,62 g, 5 ml) em dioxano (50 ml), em seguida arrefeceu-se e separou-se o sólido por filtração. Este foi tomado nu ma mistura quente de etanol e tributilamina, arrefecido separandjs
825
Ref:POG/MPA/11960
-19-se o sólido por filtração. A recristalização em etanol originou
3-isobutiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina (0,97 g, 55%), p.f. 245-53.
C21H22N2°5· °>15H2°
Encontrado C 71,49, H 6,06, N 7,95 Requer C 71,43, H 6,36, N 7,93
Exemplo 13
Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxi-5,5-dimetilfenilamino)-8-metoxiquinolina
A. Preparação de 2,6-dimetil-4-aminofenol
Dissolveram-se em água (250 ml) ácido sulfonllico (43,3 g 0,25 mol) e carbonato de sódio (13,25 g, 0,125 mol) e arrefeceu-se a 159C. Adicionou-se numa só porção nitrito de sódio (18,63 g, 0,27 mol) em água (100 ml) e adicionou-se imediatamente a mistura a ácido clorídrico concentrado (53 ml) e gelo (300 g), com agitação. Após 30 minutos, a suspensão resultante foi adicionada a uma solução, arrefecida em gelo, de 2,6-dimetilfenol (30,54 g, 0,25 mol) e hidróxido de sódio (55 g) em água (550 ml) agitando vigorosamente. Após 2 horas, a temperatura foi elevada para 502C e adicionou-se ditionito de sódio (115 g, 0,66 mol) em porções.
Ao aquecer a 752C a cor vermelha desvaneceu-se e após mais 10 minutos a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. 0 sólido branco resultante foi filtrado, lavado e seco para originar o composto em título (27,33 g), p.f. 135-72.
B. Preparação de 3-butiril-4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina
Submeteu-se a refluxo sob azoto durante 2,5 horas, 2,6-dimetil-4-aminofenol (0,78 g, 5,69 mmol) e 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (l,0 g, 3,79 mmol) em dioxano (35 ml). 0 solver) te foi evaporado e o resíduo tratado com solução saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio. 0 sólido resultante foi filtra, do, lavado com clorofórmio e água, levado à ebulição em metanol e filtrado de novo para originar o composto em titulo (0,84 g), p. f. 287-93 (dec.).
825
Ref:POG/MPA/1196O
C22H24N2°3· °,O75CHC15
Encontrada C 71,01, H 6,49, N 7,43
Requer C 71,00, H 6,50, N 7,50
Exemplo 14
Preparação de 3-butiril-4-(4-hidrQxi-3,5-difluorofenilamino)-8-metoxiquinolina
A. Preparação de 2,6-difluoro-4-aminofenol
Agitou-se 2,6-difluoro-4-nitrofenol (l,75 g, 10 mmol) e catalisador de 10% de paládio em carbono (0,3 g) em etanol (100 ml) num vaso fechado, sob uma pressão inicial de hidrogénio de 350 kPa (3,5bar). Quando se completou a absorção de hidrogénio o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado até originar um sólido, triturado com éter de petróleo, filtrado, lavado e seco para originar o composto em titulo (l,31 g), p.f, indeterminado.
B. Preparação de 3-butiril-4-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina
Submeteram-se a refluxo, sob azoto durante 2,5 horas, 2,6-difluoro-4-aminofenol (1,49 g, 5,65 mmol) e 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (l,23 g, 8,48 mmol) em dioxano (50 ml). 0 solvente foi evaporado e a produto foi convertido na base livre, purificado por cromatografia flash (sílica, metanol-amónia/clorof ójr mio), triturado com metanol, filtrado, lavado e seco para originar o composto em titulo (0,58 g), p.f. 274-52 (dec.).
C20H28F2W2°3· °’15CHC13 Encontrado C 61,87, H 4,67, N 7,18
Requer C 62,01, H 4,69, N 7,18
Exemplo 15
Preparação de 3-butiril-4-(3,4-di-hidroxi-2,6-dimetilfenilamino)-8-metoxiquinolina
A, Preparação de ciclo-hexanona-4-amino-3,5-dimetil-l,2-fenileno cetal
825
Ref:P3G/MPA/11960
-21Agitou-se ciclo-hexanona-4-nitro-3,5-dimetil-l,2-fenileno cetal (10,0 g) e paládio a 10/ em carvão (l,0 g) em etanol (200 ml), sob atmosfera de hidrogénio (344,7 kPa a 453C durante 3 hq ras. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada para originar ciclo-hexanona-4-amino-3,5-dimetil-l,2-fenileno cetal (8,0 g, 90/) na forma de um óleo castanho.
B. Preparação da ciclo-hexanona cetal de 3-butiril-4-(3,4-di-hidroxi-2,6-dimetilfenilamino)-8-metoxiquinolina
Aqueceram-se em conjunto sob refluxo em 1,4-dioxano (50 ml) durante 1,5 horas, ciclo-hexanona-4-amino-3,5-dimetil-l,2-fenilenoacetal (3,1 g, 13 mmol) e 3-butiril-4-cloro-8-metoxiquinoli na (2,75 g, 12 mmol). 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com HCl 2M, solução de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura. A evaporação e cristalização em éter originaram 3-butiril-4-(ciclo-hexanona-1-amino-2,6-dimeti1-3,4-fenilenoacetal)-8-metoxiquinolina (2,2 g) como cristais castanho claro. A cromatografia das soluçães-mãe originou uma quantidade adicional de 1,0 g do composto em título (total 3,2 g, 57/) p.f. 151-33.
C. Preparação de 3-butiril-4-(3,4-di-hidroxi-2,6-dimetilfenilami no)-8-metoxiquinolina produto de B (1,0 g) em ácido cloridrico 5M (50 ml) foi aquecido sob refluxo durante 10 minutos, assegurando-se a dissolu. ção completa do sólido. A mistura foi arrefecida e cuidadosamente levada a pH 7 pela adição de solução de hidrogenocarbonato de sódio. 0 sólido amarelo que se formou foi separado por filtração, lavado com água, diclorometano e éter e seco em vácuo para originar 3-butiril-4-(3,4-di-hidroxi-2,6-dimetilfenilamino)-8-metoxiquinolina (0,75 g, 90/), p.f, 288-90SC.
Encontrado
Requer
69,32, H 69,46, H C22H24W2°4 6,40, N 7,21 6,36, N 7,36
825
RefjP3G/MPA/11960 //Ρ
ZA
-22Exemplo 16
Preparação ds 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6-hidroxiquinolina
A. Preparação de 2-butiril-3-(4-metoxifenilamino)acrilato de etilo
Aqueceram-se em conjunto 4-metoxianilina (25 g) e 2-butiril-3-etoxiacrilato de etilo (57 g) num evaporador rotativo (temperatura do banho 100e), durante 1 hora para originar 2-butiril-3-(4-metoxifenilamino)acrilato de etilo (78 g) na forma de um;'' óleo cor de laranja.
B. Preparação de 3-butiril-6-metoxi-4(lH)—«quinolona
Adicionou-se gota a gota 2-butiril-3-(4-metoxifenilamino)acrilato de etilo (78 g) e áter difenílico ebuliente (600 ml) e continuou-se o aquecimento sob refluxo durante 45 minutos. Depois de arrefecida, a mistura foi diluída com gasolina e o precipitado foi separado por filtração, lavado com gasolina e seco para oriqi nar 3-butiril-6-metoxi-4(lH)-quinolona (24 g, 49%) na forma de um sólido dourado claro, p.f. 252-2542.
C. Preparação de 3-butiril-4-cloro-6-metoxiquinolina
Aqueceu-se sob refluxo 3-butiril-6-metoxi-4(lH)-quinolina (20 g) em oxicloreto de fósforo durante 1 hora. A mistura foi ar refecida, vertida sobre gelo e cuidadosamente neutralizada com so lução de amoníaco. A mistura foi extractada com diclorometano e os extractos combinados foram lavados com solução de hidrogenoca_r bonato de sódio (x2) e salmoura. A solução orgânica foi seca, filtrada e evaporada para originar 3-butiril-4-cloro-6-metoxiquinolina (13,3 g, 62/ó) na forma de um óleo que cristalizou em éter/ /gasolina; p.f. 73-752.
D. Preparação de 3-butiril-4-cloro-6-hidroxiquinolina
Agitou-se 3-butiril-4-cloro-6-metoxiquinolina (7,9 g) em diclorometano seco (150 ml) sob azoto e adicionou-se tribrometo de boro (8,5 ml) por meio de uma seringa. A mistura foi agitada durante a noite e em seguida cuidadosamente adicionada a um gran68 825
Ref:P3G/MPA/1196O
-23de volume de gelo. A mistura foi levada a pH 14 com solução de hidróxido de sódio, lavada com diclorometano, neutralizada com ácido clorídrico e extractada várias vezes com diclorometano. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos, filtrados e evaporados para originar 3-butiril-4-cloro-6-hidroxiquinolina na forma de um pó amarelo (l,5 g, 20$) p.f. 157-1602.
E. Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6-hidroxiquinolina
Aqueceram-se em conjunto sob refluxo em 1,4-dioxano (60 ml) durante 2 horas 3-butiril-4-cloro-6-hidroxiquinolina (4,0 g) e 4-amino-m-cresol (2,0 g). 0 solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em clorofórmio e lavado sucessivamente com HC1 2M, solução de hidrogenocarbonato de sódio (x2) e salmoura. A solução orgânica foi seca, filtrada e evaporada originando um óleo castanho. Combinou-se uma quantidade de material sólido que parecia insolúvel em clorofórmio com o óleo e a mistura foi cromatografada (silica gel, 2-4$ metanol em clorofórmio) para originar 3-buti ril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6-hidroxiquinolina (l,3 g, 24%) na forma de cristais cor de laranja, p.f. 242-2442.
C20H20W2°3· °>3H2°
Encontrado C 70,26, H 5,89, N 8,21
Requer C 70,28, H 6,07, l\! 8,24
Exemplo 17
Preparação de 5-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6-hidroxi
-8-metoxiquinolina
A. Preparação de 4-amino-3-metoxifenol
Dissolveu-se ácido sulfanílico (43,3 g) e carbonato de s_ó dio anidro (13,25 g) em água (250 ml) e arrefeceu-se a 1520. Adi, cionou-se nitrito de sódio (18,5 g) em água (100 ml) e a mistura foi imediatamente vertida numa mistura de gelo (300 ml) e ácido clorídrico (54 ml) e agitada a 02 durante 20 minutos. A suspensão foi então adicionada a uma solução arrefecida de 3-metoxifenol (31 g) e hidróxido de sódio (55 g) em água (300 ml). A solução vermelho escuro resultante foi agitada durante 1 hora e em se
825
Ref:P3G/MPA/ll960 .A//1 ' ' z. ''
Í.A (A A
-24guida aquecida a 706, Adicionou-se ditionito de sódio em porções até a cor se desvanecer durante o arrefecimento, com a formação de cristais de 4-amino-3-metoxifenol (23 g, 66%), os quais foram filtrados, lavados com água e secos, p.f. 168-1703.
B. Preparação de 2-butiril-3-(4-hidroxi-2-metoxifenilamino)acrilato de etilo
Aqueceram-se em conjunto 4-amino-3-metoxifenol (21 g) e 2-butiril-3-etoxiacrilato de etilo (36 g) a 90-1106 durante 30 mi nutos para originar 2-butiril-3-(4-hidroxi-2-metoxifenilamino)acrilato de etilo (46,1 g, 77%) na forma de um sólido castanho, p.f. 140-1429.
C. Preparação de 2-butiril-3-(4-benzoiloxi-2-metoxifenilamino)acrilato de etilo
Agitou-se 2-butiril-3-(4-hidroxi-2-metoxifenilamino)acrilato de etilo (34,5 g) e piridina (100 ml) em diclorometano (500 ml) a 0-59. Adicionou-se gota a gota cloreto de benzoilo (20 ml) em diclorometano (100 ml) (a uma temperatura inferior a 106) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada sucessivamente com água, HCl 2M (x2) e solução de hidrogenocarbonato de sódio (x2). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para originar um óleo que cristalizou em repouso originando 2-butiril-3-(4-benzoiloxi-2-metoxifenilamino)acrilato de etilo (24 g, 52%), p.f. 85-873.
D. Preparação de 3-butiril-6-benzoíloxi-8-metoxi-4(lH)-quinolona
Adicionou-se 2-butiril-3-(4-benzoíloxi-2-metoxifenilamino)acrilato de etilo (22 g) em porções a éter difenílico ebuliente e aqueceu-se em refluxo durante 45 minutos. Depois de fria, a mistura foi cromatografada (silica gel, metanol a 2% em diclorome tano) para originar 3-butiril-6-benzoiloxi-8-metoxi-4(lH)-quinaljo na na forma de um sólido castanho claro (18,1 g, 92%), p.f. 102-46.
E. Preparação de 3-butiril-6-benzoiloxi-4-cloro-8-metoxiquinolina
Aqueceu-se sob refluxo 3-butiril-6-benzoiloxi-8-metoxi-4(lH)-quinolona (l8,0 g) em oxicloreto de fósforo (100 ml) durari te 40 minutos. 0 solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido
825
Ref:P3G/MPA/11960 czk ' IF''
-25em diclorometano e vertido numa mistura vigorosamente agitada de gelo e solução de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, seca, filtrada e evaporada para originar 3-butiril-6-benzoiloxi-4-cloro-8-metoxiquinolina como um óleo castanho (25 g).
F. Preparação de 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino-6-hidroxi-8-metoxiquinolina
Aqueceram-se em conjunto 3-butiril-4-cloro-6-benzoiloxi-8-metoxiquinolina (6,0 g) e 4-amino-m-cresol (2,0 g) sob refluxo em 1,4-dioxano (100 ml) durante 2 horas. 0 solvente foi evapçi rado e o resíduo aquecido num banho de vapor em hidróxido de potássio 10% metanólico, durante dez minutos. A solução foi neutra lizada com HC1 5M e extractada várias vezes com diclorometano. Os extractos combinados foram secos e evaporados para originar 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6-hidroxi-8-metoxiquinolina (4,0 g, 70%), p.f. 251-2522.
Exemplo A
Um comprimido para administração oral ê preparado combinando mg/comprimido
| Composto de estrutura (I) | 100 |
| Lactose | 153 |
| Amido | 33 |
| Crospovidona | 12 |
| Celulose microcristalina | 30 |
| Estearato de magnésio | 2 |
330 mg num comprimido de 9 mm.
Exemplo B
Uma injecção para administração parentérica é preparada a partir de
825
Ref:P3G/MPA/11960 •Y7
p/p %
0,50% (p:v)
30% (y:v) para pH 3,2 para 100 ml
-26Composto de estrutura (I) z
Acido cítrico IM Hidróxido de sódio (qb) z
Agua para injecção EP composto de estrutura (l) ê dissolvido no ácido cítrico e o pH foi lentamente ajustado a pH 3,2 com a solução de hidróxido de sódio. A solução é então adicionada de água para perfazer 100 ml, esterilizada por filtração e selada em ampolas e frascos de tamanho apropriado.
Resultados Biológicos
Actividade H+K+ATPase
Determinaram-se os efeitos de uma única concentração elevada (100 M) de um composto de estrutura (i) sobre a actividade de ATPase estimulada por K em vesículas gástricas liofilizadas. Os compostos preferidos de estrutura (i) foram também testados nu ma gama de concentraçães para determinar os valores IC^g.
i) Preparação de vesículas gástricas liofilizadas (H/K-ATPase)
As vesículas gástricas liofilizadas foram preparadas a partir de mucosa fundíca de porco pelo método de Keeling et al. (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985).
ii) Actividade ATPase estimulada por K
A actividade ATPase estimulada por KT foi determinada a 379C na presença de: tampão Pipes/Tris 10 mM pH 7,0, MgSO^ 2 mM, KC1 1 mM, P^ATP 2 mM e 3-6 g de proteina/ml de vesículas gástricas liofilizadas. Após incubação durante 30 minutos, o fosfato inorgânico hidrolisado do ATP foi determinado pelo método de Yoda e Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970).
Os compostos de estrutura (i) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido e até à concentração máxima utilizada não provocaram qualquer efeito na actividade ATPase estimulada por K+.
Determinou-se também o efeito da maior concentração de ca da um dos compostos de estrutura (i) na recuperação de uma quanti dade padrão de fosfato inorgânico.
825
Ref:POG/MPA/1196O
27da
Ds resultados obtidos
Composto
17 foram os seguintes:
IC50( M)
0,67
0,21
0,50
0,71
0,55
0,08
0,16
2,80
0,07
1,30
825
Ref:P3G/MPA/11960
A'
Claims (3)
1 5 6 é um grupo R diferente de alcoxiloC^ e R e R são como descri, tos para a estrutura (IV); e em seguida, se desejado, remoção de quaisquer grupos protectores; conversão de um grupo R^ noutro grupo R^j formação de um sal.
2 - Processo de acordo com a reivindicação l(a) caracteri zado por a reacção ser efectuada na presença de um solvente.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza. do por o solvente ser o dioxano.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza do por no composto de estrutura (i) m ser 1.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza do por no composto de estrutura (i) R ser um grupo alquiloC^ na posição 2 do anel fenilo.
6 - Processo de acordo ccm a reivindicação 5, caracteriza. do por no composto de estrutura (l) n ser 1 e R3 ser um grupo alcoxiloC1_6·
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteriza do por no composto de estrutura (i) o grupo R^ se encontrar na pçj sição 8.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracteriza do por o composto de estrutura (I) ser seleccionado entre:
3-butiril-4-(4-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina
3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-butiril-4-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-butiril-4-(4-hidroxi-3-fluorofenilamino)-8-metoxiquinolina cloridrato de 3-butiril-4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-8-metox.i quinolina
3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-fluoroquinolina 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-acetilquinolina, ou 3-butiril-4-(4-acetoxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina ou um seu sal.
68 825
Ref:P8G/MPA/11960
-319 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um composto de estru tura (i), como descrito na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceij ticamente aceitável, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto de estrutura (I) ser seleccionado entre:
3-butiril-4-(4-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina
3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-butiril-4-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenilamino)-8-metoxiquinolina 3-butiril-4-(4-hidroxi-3-fluorofenil)-8-metoxiquinolina cloridrato de 3-butiril-4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina
2 3 χ i em que Rz, R , nem são como definidos para a estrutura (l), R
3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-fluoroquinolina 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-acetilquinolina ou 3-butiril-4-(4-acetoxi-2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina.
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