PT89110B

PT89110B - Processo de preparacao de derivados da quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89110B
Application number: PT89110A
Authority: PT
Inventors: Thomas Henry Brown; Robert John Ife; Colin Andrew Leach
Original assignee: Smithkline Beckman Intercredit
Priority date: 1987-12-03
Filing date: 1988-11-29
Publication date: 1993-03-31
Also published as: PT89110A; ZW16588A1; CN1033380A; DE3862928D1; HU203325B; ES2032024T3; NZ227125A; GR3002113T3; ATE63742T1; PH25508A; HUT50322A; EP0322133B1; IL88507A; KR900700465A; EP0322133A1; JPH02502462A; WO1989005297A1; FI893632A0

Description

presente invento relaciona-se com processos de preparação de derivados substituídos de guinazolina, de intermediários úteis na sua preparação, de composiçães farmacêuticas gue os contêm e com a sua utilização em terapia.

Assim, o presente invento proporciona, num primeiro aspeç to, compostos de estrutura (I):

(I)

em gue

14...

K a R são iguais ou diferentes, e cada um deles ê hidrogénio, alguilo θ·]__₄, alcoxi fenilo, alguiltio alcanoilo θχ_₄, amino, alguilamino di(alguilamino , halogéneo ou trifluorometilo, desde gue pelo menos dois de R^ a R^ sejam hidrogénio;

r— λ

R° e R° são iguais ou diferentes, e cada um deles é hidrogénio, alguilo C^^, -(CH^J^Ar no gual né0a4eAréum grupo feni lo facultativamente substituído, ou R^ e Κθ em conjunto com o átomo de azoto ao gual estão ligados formam um anel carbocícli co saturado ou insaturado; e

Ά? e Κθ são iguais ou diferentes, e cada um deles é hidrogénio, 1 , χ alguilo C , (CH ) Ar no gual n é 0 a 4 e Âr éum grupo fer—4 d n 7 8 nilo facultativamente substituído, ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao gual estão ligados formam um anel carbocíclico saturado ou insaturado;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Adeguadamente, pelo menos dois de R a R são hidrogénio e os outros são iguais ou diferentes e cada um deles é hidrogénio, alguilo θχ_₄, alcoxi θχ_₄, fenilo, alguiltio θχ_₄, alca noilo ^cg_4j amino, alguilamino ^Cg_4j di(alguilamino θχ_₄) , Ha logéneo, trifluorometilo ou azoto. Mais adeguadamente, três

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de R¹ a R⁴ _gg₀ hidrogénio e o outro é hidrogénio, alquilo C alcoxi G^_^, quilamino C fenilo, alquítio 0 di(alquilamino C

1-4

1-4’ alcanoilo amino, al), halogéneo ou trifluoro,1 metilo; preferencialmente R a R4 são hidrogénio e R^x é hidro génio, alquilo alcoxi C^ fenilo, alquiltio C alalquilamino 0 di(alquilamino G ),

- .-4 Λ a R são canoilo amino, _χ halogéneo ou trifluorometilo; mais preferencialmente R hidrogénio e R⁴ é hidrogénio, alquilo G_{n Λ} ou alcoxi C

1-4 ____ 1 -4 ’

Q A -L η X muitíssimo preferencialmente R a R são hidrogénio e R é hi drogénio ou alcoxi G em particular metoxi,

Adequadamente R e R são iguais ou diferentes, e cada um deles é hidrogénio ou (CHg)_nAr no qual n é 0 a 4 e Ar é um gru po fenilo facultativamente substituído, ou R^ e Κθ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico saturado ou insaturado. ^ais adequadamente, um de c z?

R° e R° é hidrogénio ou alquilo G e o outro é hidrogénio, alquilo C , ou (CH ) Ar. Muitíssimo adequadamente, um de R

G. Ϊ1 e R° é hidrogénio ou alquilo C e o outro é (OH ) Ar. Prefepr ζ» Χτ£ {£> Í1 rencialmente um de R° e R^D é alquilo C e o outro é (GH ) -L ώ Ώ.

Ar; muitíssimo preferencialmente um de Ru e R° é alquilo C em particular metilo, e o outro é (CHg)^ Ar no qual n é 0.

Adequadamente Ar é não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados de entre hidrogénio, alquilo

1-4’ alcoxi C

1-4' alquiltio C ₄, halogéneo, ciano, amino, hidroxi, carbamoílo, carboxi, alcanoilo C ou trifluorometi lo. Mais adequadamente, Ar é não substituído ou substituído por dois substituintes seleccionados de entre hidrogénio, alquilo 0^ alcoxi alquiltio 0 halogéneo, ciano, amino, hidroxi, carbamoílo, carboxi, alcanoilo ou trifluo rometilo. Mais preferencialmente, Ar é não substituído ou subs tituído por dois substituintes seleccionados de entre alquilo C e alcoxi C . Muitíssimo preferencialmente Ar é não subs tituído ou substituído por um único substituinte seleGcionado a partir dos grupos acima mencionados, em particular alquilo ^G]__4 ^{ou a}l^coxi Cq_4’

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Adequadamente R e R são iguais ou diferentes, e cada um deles é hidrogénio, alquilo Cq_^_, (CHg)_nAr no qual n é 0 a 4 e Ar é um grupo fenilo facultativamente substituído, ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico saturado ou insaturado. Mais adequadamente, um de R? e R⁸ é hidrogénio ou alquilo 0_Ί . e o outro é hidrogénio, alquilo C^_^_ ou ’ ^{ou R e em C}°~ junto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel carbocíclico saturado ou insaturado. Muitíssimo adequadamente, um de R e R é hidrogénio ou alquilo θ o outro é hidrogénio, alquilo 0_{η A} ou (CR₉) Ar\ Preferivelmente um de R^r e R° é hidrogénio ou alquilo C e o outro é (CH ) Ar ;

mais preferivelmente um de R e R° é hidrogénio e o outro é 1 7 8 ((¾) Ar ; muitíssimo preferivelmente um de R e R é hidrogé nio e o outro é (CH ) Ar^ no qual n é 0.

n q

Adequadamente o grupo Ar é não substituído ou facultati vamente substituído por 1 a 3 substituintes tal como descrito 5 1 acima para o grupo Ar em R . Preferivelmente o grupo Ar é não substituído ou facultativamente substituído por dois substituin tes tal como descrito acima para Ar. Preferivelmente o grupo Ar é não substituído ou substituído por dois grupos que jodem ser iguais ou diferentes; mais preferivelmente o grupo Ar é não substituído ou substituído por dois grupos que podem ser iguais ou diferentes e seleccionados de entre alquilo e alcoxi C Muitíssimo preferencialmente o grupo Ar^ é não substituído ou substituído por um ou dois grupos, por exemplo um grupo alquilo C em particular um grupo metilo ou um átomo de halogéneo, em particular um átomo de flúor; ou um gru po alquilo 0^ e um átomo de halogéneo em particular um grupo metilo e um átomo de flúor. De forma particularmente prefe rencial o grupo Ar^ é substituído por um grupo metilo na posi ção 2 do anel e por um átomo de flúor na posição 4 do anel.

Os grupos alquilo C^_₄ (quer sós quer como parte de outro grupo) podem ser lineares ou ramificados.

Será considerado que os compostos de estrutura (I) nos quais um ou mais de R^ a R⁸ é um grupo alquilo C^_^ (quer só

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quer como parte de outro grupo) podem conter um centro assimé trico devido à presença do grupo alquilo Tais compostos existirão como dois (ou mais) isómeros ópticos (enantiómeros), Tanto os enantiómeros puros, como as misturas racémicas (50% de cada enantiómero ) e as misturas desiguais dos dois estáo incluídos dentro do âmbito do presente invento. Mais, todas as formas diastereoméricas possíveis (enantiómeros puros e suas misturas) estão dentro do âmbito do invento,

Os compostos do presente invento podem ser preparados por processos análogos aos conhecidos na arte. Portanto, o presente invento, proporciona, noutro aspecto, um processo para a preparação de um composto de estrutura (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável que compreende:

(a) a reacção de um composto de estrutura (II)

θ em que R^x a R° são como descritos para a estrutura (I) com a excepção de, quando necessário, estarem na forma protegida, e X é um grupo deslocável por uma amina, com uma amina de estrutura R R RH na qual R e R são como descritos para a estrutura (I); ou (b) a reacção de um composto de estrutura (III)

em que R (I) e X é estrutura estrutura um grupo deslocável por uma amina, com uma amina de 5 6 5 6

R K HE na qual R e R são como descritos para a (I); e, facultativamente, em seguida

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. a remoção de quaisquer grupos protectores;

. a formação de um sal farmaceuticamente aceítavel.

Os grupos adequados deslocáveis por uma amina X, serão evidentes^- para os especialistas da arte e incluem, por exemplo, halogêneo, em particular cloro, Salquilo 0^ tal como metiltio, hidroxi e fenoxi.

A reacção de um composto de estrutura (II) com uma amina

8

R R NH é adequadamente realizada num solvente inerte a temperatura elevada. Pre.ferencialmente a reacção é realizada na au sência de solvente, num receptáculo selado, a temperatura ele vada.

A reacção de um composto de estrutura (III) com uma amina R^R^NH é adequadamente realizada na presença ou na ausência de um solvente inerte a temperatura elevada. Solventes adequados incluem, por exemplo, alcanóis tais como isopropanol ou butanol, preferencialmente isopropanol.

Em particular, os grupos que se despedem X e são halo géneo, preferencialmente cloro, e podem ser deslocados por a5 6 7 8 minas apropriadas Ε E HE e Ε E ffi sob as condições gerais des critas acima e nos exemplos específicos. Outras condições e reagentes, dependendo da natureza dos grupos que se despedem, serão evidentes para os especialistas da arte; por exemplo, os compostos de estrutura (I) em que R e R são ambos hidrogénio, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de estrutura (III), nos quais X é hidroxi, por reacção com fenilfosfordiamidato utilizando o método descrito em J. Het. Chem. (1972), 9, 1235.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de estrutura (X) podem ser preparados por procedimentos padrão, por exemplo, por reacção com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados, cuja natureza será evidente para os especialistas da arte. Por exemplo, os sais farmaceu ticamente aceitáveis podem ser formados por reacção com os ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosfórico; ácidos sulfónicos alifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, ou ácidos carboxílicos, tais como, por exemplo, ácidos cítrico, maleico ou fu

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-8mário.

Os compostos intermédiarios de estrutura (II) e (III) podem ser preparados por procedimentos análogos aqueles conhe eidos na arte. As aminas de estrutura R^R^NH e R^R^NH estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas por técnicas padrão bem conhecidas dos especialistas em química orgâni ca.

Por exemplo, os compostos de estrutura (II) nos quais R é OCH^, R a R^ são todos hidrogénio e X é cloro, podem ser preparados pela via delineada no Esquema I, Será evidente para os especialistas na arte que as reacçQes do Esquema 1 também podem ser realizadas em compostos (A) nos quais R^ a R^ têm significados diferentes daqueles indicados para produzir ainda compostos de estrutura (II),

Esquema (I)

ooh₃ ooh₃ (E) (i) Hg, Pd/G 10%, EtOH (ii) OCO, AcOH, NaOH (iii) P0C1 , PhNMeg, Δ (iv) R⁵R⁶NH, NaOAc, THE/HgO, & .

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4

Os compostos de estrutura (III) nos quais K. a E são todos hidrogénio e R? e Εθ são ambos hidrogénio, alquilo 0-^_₄ ou (Chg)_n· Ar¹, ou um é alquilo 0q_4 θ o outro é (CHg)_nAr¹, e 4 é cloro, po dem ser preparados pelos procedimentos delineados no Esquema II. De novo será evidente para os especialistas da arte que as reacções do Esquema (II) podem ser realizadas em compostos (Ε), nos quais K·^ e B⁴ nunca são todos hidrogénio, para produzir ainda compostos de estrutura (III).

Esquema (II)

(III) (i) EaOGH₃, nBuOH (ii) pooi₃

Alternativamente, os compostos de estrutura (II) podem ser preparados a partir de compostos de estrutura (D) - ver Esquema

I - pelo método utilizado em J. Med. Chem., 1981, 24, 127-140.

Este método alternativo é delineado no Esquema III.

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Esquema (III)

(i) Na0H/H₂0 (ii ) r⁷r⁸rh, solvente,a (iii) POCl^, solvente, a

Os materiais de partida utilizados para preparar compostos de estrutura (II) e (III) estão disponíveis no comércio ou podem ser preparados por técnicos padrão. Além disso, será considerado que podem ser utilizadas outras variações dos esquemas acima mencionados, por exemplo, no Esquema III, os com postos de estrutura (H) nos quais X^ é Cl podem ser substituí, dos por compostos de estrutura (H) nos quais X¹ é, por exemplo, metiltio, e depois convertidos em compostos de estrutura (III), tal como mostrado. Tais compostos nos quais X^ é metiltio são preparados por técnicas padrão, por exemplo, por tratamento do percursor análogo tiona com iodeto de metilo em etanol na presença de hidróxido de sódio; ou, por exemplo, quando R^ a R^ são todos H, estão disponíveis no comércio.

Deve ser tomado em atenção, e é evidente para os especia-

-11·

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///ADI & I listas na arte, que nas reacçbes precedentes, quando necessário, os grupos fiA a B.4 _e os grupos em anéis aromáticos Ar e Ar^· (por ex., grupos hidroxi ou amino), estarão na forma pro tegida. Por exemplo, os grupos amino podem ser protegidos na forma de grupos nitro e convertidos em grupos amino quando apropriado, e os grupos hidroxi podem ser protegidos utilizan do grupos padrão, por exemplo como descrito em Greene, T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, que também proporcio na exemplos de outros grupos protectores apropriados para outros grupos.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exercem um efeito anti-segregante por inibição da enzima H⁺K*ATPase gastrintestinal (Pellenius E,, Berg lindh T., Sachs G., Olke 1., Blander B., Sjostrand S .E., e Wal lmark B., 1981, Nature, 290, 159-161).

Num outro aspecto, o presente invento proporciona, portan to compostos de estrutura (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em terapia.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis inibem a secreção gástrica de ácido estimu lada exogenamente e endogenamente, e são úteis no tratamento de doenças gastrintestinais em mamíferos, em particular humanos. Tais doenças incluem, por exemplo, úlceras gástricas e duodenais, e sindrome de Zollinger - Ellison. Mais, os compos tos de estrutura (I) podem ser usados no tratamento de outras desordens onde é desejável um efeito anti-segregante como, por exemplo, em pacientes com gastrite, gastrites induzidas por ΑΙΝΕ, úlceras gástricas, hemorragia intestinal alta aguda, em pacientes com história de consumo crónico e excessivo de álco ol, e em pacientes com doença de refluxo gastrêsofágico (DE.GE) .

Em uso terapêutico, os compostos do presente invento são geralmente administrados numa composição farmacêuti ca padrão. 0 presente invento fornece, por conseguinte, num outro aspecto, composiçbes farmacêuticas que compreendem um composto de estrutura (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

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Os compostos de estrutura (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando administrados oralmen te podem ser formulados como líquidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsOes, cápsulas e pastilhas.

Uma formulação líquida consistirá geralmente numa suspen são ou solução do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num (ou em) veículo(s) líquido(s), adequado(s), por exemplo etanol, glicerina, solvente não aquoso, por exemplo polietile no-glicol, óleos ou água com um agente de suspensão, conservante, agente aromatizante ou corante.

Uma composição sob a forma de comprimido pode ser preparada utilizando qualquer (quaisquer) veículo(s) farmacêutico(s) adequado(s), rotineiramente usado(s) na preparação de formula ções sólidas. Exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.

Uma composição sob a forma de cápsula pode ser preparada utilizando procedimentos de encapsulação rotineiros, lor exem pio, podem preparar-se pelotas contendo o ingrediente activo usando veículos padrão sendo depois introduzidas em cápsulas de gelatina dura, alternativamente pode preparar-se uma disper são ou suspensão utilizando qualquer (quaisquer) veículo(s) farmacêuticoís) adequado(s), por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, sendo depois a dispersão ou suspensão introduzida em cápsulas de gelatina mole.

As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável num veículo aquoso estéril ou óleo parenteralmente aceitável, por exemplo, polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.

Uma formulação em supositório típica compreende um compos to de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que seja activo quando administrado deste modo, com um.agente de ligação e/ou lubrificação, tal como glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cac_;au ou outras ceras ou gorduras,

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sintéticas ou vegetais, de ponto de fusão baixo.

Preferencialmente a composição está sob a forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém, preferencialmente, de 1 a 250 mg (e para administração parenteral contém preferencialmente de 0,1 a 25 mg) de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável calculado como base livre.

presente invento também proporciona um método de inibição da secreção gástrica de ácido que compreende a administração de uma quantidade eficaz dum composto de estrutura (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, a um mamífero que dela necessite; e um método de tratamento de doenças do estômago ou intestino baseadas em secreção de ácido aumentada, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I), ou de um seu sal farmacêuticamente efi caz, ao mamífero que dela necessita.

Os compostos farmacêuticamente aceitáveis do invento serão normalmente administrados a um sujeito para o tratamento de doenças gastrintestinais e de outras condições causadas ou exacerbadas pela acidez gástrica. 0 regime de dosagem diária para um paciente adulto será, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 500 mg, preferencialmente entre 1 mg e 250 mg, ou uma dose endovenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, preferencialmente entre 0,1 mg e 25 mg, do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável calculado como base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente os compostos serão adminis trados durante um período de terapia contínua, por exemplo, durante uma semana ou mais.

Além disso, os compostos do presente invento podem ser co-administrados com outros ingredientes activos, tais como antiácidos (por exemplo, carbonato ou hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio), drogas anti-inflamatórias não esteróides (por exemplo, indometacina, aspirina ou naproxeno), esteróides, ou depuradores de nitrito (por exemplo, ácido as

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córbico ou ácido aminossulfqnico), ou outras drogas utilizadas no tratamento de úlceras gástricas (por exemplo, pirenzipina, prostanóides (por exemplo 16,16-dimetil PGBg) , ou antagonistas dos receptores da histamina (por exemplo, cimetidina).

Os exemplos seguintes ilustram o invento.

As temperaturas estão registadas em graus centígrados.

Exemplo 1

Preparação de 2-amino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)-quinazolina

A. Preparação do ácido 3-metoxiantranílico

Suspendeu-se ácido 2-nitro-3-metoxibenzóico (10 g, 0,051 mol) em etanol com paládio/carbono a 10% (1 g). A mistura foi colocada sob hidrogénio (3,45 x lO^P_a) _e agitada num Parr até a absorção teórica ser atingida. À suspensão foi depois passada com jacto de azoto, o carbono foi separado por filtração, e o filtrado foi evaporado in vacuo originando ácido 3-metoxiantranílico (7,76 g, 91%), p.f. 172-175°C.

B. Preparação de 8-metoxi-2,4-quinazolinadiona

Suspendeu-se ácido 3-metoxiantranílico (6 g, 0,036 mol) em água (200 ml, 35°0) e ácido acético glacial (2,2 ml). Uma solução de cianato de potássio (3,7 g, 0,046 mol) em água (20 ml), recém-preparada, foi adicionada, gota a gota, à mistura agitada. Após 2 horas adicionou-se, em porções, hidróxido de sódio (48,5 g, 1,21 mol) mantendo a temperatura abaixo de 40°C, Obteve-se uma solução límpida momentaneamente antes da precipitação do sal de sódio hidrataâ.o. Após arrefecimento, o precipitado foi separado por filtração, dissolvido em água quente que foi acidificada até pH 5, provocando a precipitação de 8-metoxi-2,4-quinazolinadiona (4,6 g, 58%), p.f. 255-257°0.

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0. Preparação de 8-metoxi-2,4-dicloroquinazolina

Aqueceu-se, sob refluxo durante 5 horas, uma suspensão de 8-metoxi-2,4-quinazolinadiona (4 g, 0,019 mol) suspensa em cloreto de fosforilo (lO ml, 0,108 mol) e N,N-dimetilanilina (l,6 ml, 0,0125 mol) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. A mistura reaccional foi vertida em gelo e o'precipitado foi lavado e seco para originar 8-metoxi-2,4-dicloroqui nazolina (3,79 g, 87%), p.f. 155-157°0.

D. Preparação de 8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)-2-cloroquinazolina

Agitou-se 8-metoxi-2,4-dicloroquinazolina (3,7 g, 0,016 mol) numa mistura de água (85 ml), tetra-hidrofurano (125 ml), o-toluidina (1,7 g, 0,016 mol) e acetato de sódio (2,.2 g,

0,027 mol) durante um total de 4 dias, com aquecimento até 50°0 durante um total de 32 horas, e adição dum total de 20 ml, 0,01 mol, de NaOH, gota a gota, durante este período, mantendo o pH a 7. A mistura reaccional foi evaporada in vacuo e cristalizada a partir de etanol/água, originando 8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)-2-cloroquinazolina (2,89 g, 60%), p.f, 218-220°0.

E. Preparação de 2-amino-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina hissolveu-se 8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)-2-cloroquinazolina (1,8 g, 0,006 mol) em amoníaco etanólico e aqueceu-se, num vaso selado, a 120°0 durante 3 horas, Após arrefecimento, remoção do solvente em excesso e cromatografia (gel de sílica, amoníaco etanólico a 2% em clorofórmio), foi isolada 2-amino-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina sob a forma de cris tais (0,52 g, 31%) a partir de etanol, p.f. 218-220°C!.

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Encontrado

Requerido

C H ET 0 O,37EtOH 16 16 4

G 67,61, H 6,26, N 18,81 C 67,61, H 6,17, H 18,84

Exemplo 2

Preparação de 2-amino-8-metoxi-4-benzilaminoquinazolina

A. Preparação de 2-cloro-8-metoxi-4-benzilaminoquinazolina

Substituindo o-toluidina por benzilamina (1,4 g) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo PD, obteve-se 2-cloro-8-metoxi-4-benzilaminoqui nazolina (3,2 g, 82%), p.f. 253-254°0.

B. Preparação de 2-amino-8-metoxi-4-benzilaminoquinazolina

Substituindo 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina por 2-cloro-8-metoxi-4-benzilamino-2-quinazolina (2 g, 0,0067 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 1B, obteve-sé 2-amino-8-metoxi-4-benzilaminoquinazolina (0,29 g, 15%), a partir de etanol,

p.f. 243-245°C,		°₁₆ ^H16^H4⁰
Encontrado	C	68,77, H 5,52, W 20,16
Requerido	0	68,55, H 5,75, K 19,99
		Exemplo 3

quinazolina

Preparação de

2-amino-8-metoxi-4-( 2-met il-4-met oxif eni lamino )-j68 394

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A, Preparaçao de 2-cloro-8-nietoxi-4-(2-metil-4-metoxifenilamino)quinazolina

Substituindo o-toluidina por 4-metoxi-o-toluidina (l,6 g, 0,0122 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo IE, obteve-se 2-eloro-8-metoxi. -4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)quinazolina (2,02 g, 51%), p.f. 230-232°C.

B, Preparação de 2-amino-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxifenilamino)quinazolina

Substituindo 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina por 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxifenilamino)quinazolina (2,0 g, 0,006 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo ΙΕ, obteve-se

2-amino-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxifenilamino)quinazolina (0,25 g, 13%), a partir de etanol/água, p.f,.185-187°0. ·

Ε N 0 0,5

18 4 2 ’

Encontrado

Requerido

Preparação de

C 63,95, H 5,77, N 17,52 0 63,93, H 5,99, N 17,54

Exemplo 4

2-amino-8-metoxi-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina

A. Preparação de 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina

Substituindo o-toluidina por 2-metilhenzilamina (1,41 g, 0,0117 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo lE, obteve-se 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina (3,36 g, 89%) p.f. 279-281°0.

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Β ’ -P^reP^aragã° âe 2-amino-8-metoxi-4-(2-metilbenzilamino) quinazolina

Substituindo 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina por 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina (2,5 g, 0,0075 mol) no Exemplo 1E, obteve-se 2-amino-8-metoxi-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina (0,4 g, 18,5%), a partir de acetonitrilo, p.f. 274-275°C.

Η U 0 0.67Ξ 0 0,360H„CN 17 18 4 ’ 2 ’ 3

Encontrado 0 68,78, H 6,20, N, 19,07

Requerido 0 69,0-3, H 6,19, N, 19,03

Exemplo 5

Preparação de 2-dimeti-lamino-8-metoxí-4-(2-metilfenilamino) quinazolina

A. Preparação de 2-dimetilamino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino) quinazolina

Substituindo o amoníaco etanólico por dimetilamina etanólica e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 1E, obteve-se 2-dimetilamino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (0,75 g, 59%), a partir de acetonitrilo, p.f. 141-145°0.

°18^H20^N4° °’^2H2°

Encontrado C 69,37, K 6,34, N 18,Ol

Requerido 0 69,30, H 6,59, N 17,96

Exemplo 6

Preparação de 2-amino-8-metil-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

394

PJG/MPA/11954

-19A. Preparação de 8-metil-2,4-quinazolõna

Substituindo ácido 3-metoxiantranílico por ácido 3-metil antranílico (5 g, 0,033 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo ÍB, obteve-se 8-metil-2,4-quinazolinadiona (4,18 g, 72%), p.f. 285-287°0.

B. Preparação de 2,4-dicloro-8-metilquinazolina

Substituindo 8-metoxi-2,4-quinazolinadiona por 8-metil-2,4-quinazolinadiona (4,0 g, 0,023 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 10, obteve-se 2,4-dicloro-8-metilquinazolina (4,12 g, 84%), p.f. 180-230°0, que foi usada sem mais purificação.

0. Preparação de 2-cloro-8-metil-4-(2-metilfenilamino)quinaζolina

Substituindo 2,4-dicloro-8-metoxiquinazolina por 2,4-dicloro-8-metil-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (3,7 g, 0,018 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 1E, obteve-se 2-cloro-8-metil-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (3,96 g, 77%) p.f. 125-126°C.

D. Preparação de 2-amino-8-metil-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

Substituindo 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quina zolina por 2-cloro-8-metil-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (2,0 g, 0,007 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 1E, obteve-se 2-ami no-8-metil-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (0,27 g, 15,3%), a partir de acetonitrilo/água, p.f. 118-120°C.

394

PJG/MPA/11954

-200 Η N

16 4

N 21,17

N 21,20

Encontrado

Requerido

72,59, H 0 72,70, H

6,21,

6,10,

Exemplo 7

Preparação de 2-amino-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

A. Preparação de 2-amino-4-(5H)-quinazolona

Adicionou-se em porções cloridrato de guanídina (47,77 g, 0,5 mol) a uma suspensão agitada de metóxido de sódio (32,42 g 0,60 mol) em n-butanol (450 ml) à temperatura ambiente duran te 0,5 hora. Após mais 0,5 hora adicionou-se gota a gota uma solução de antranilato de metilo (15 g, 0,10 mol) em n-butanol (150 ml) e, em seguida levou-se lentamente a refluxo. Após destilação de cerca de 100 ml de solvente, a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo a 116°C durante 117 horas, A suspensão arrefecida foi filtrada, o solvente em excesso removido e o resíduo foi dissolvido em água, acidificado até pH5e extraído com éter dietílico, A suspensão aquosa foi reacidificada até pH 5_? separada por filtração, lavada com água e seca.

sólido foi, então, triturado em metanol, filtrado, lavado com éter e seoo, originando 2-amino-4-(3H)-quinazolona (3,0 g, 19$) , p.f. > 300°C.

B. Preparação de 2-amino-4-cloroquinazolina

Aqueceu-se sob refluxo 2-amino-4-(3H)-quinazolona (2,0 g, 0,0124 mol) em cloreto de fosforilo (19,02 g, 0,0124 mol) durante 2,5 horas, A mistura reaccional foi repartida entre clorofórmio, gelo e solução de NaOH (pH 9), e a fase orgânica foi seca, filtrada, o solvente em excesso foi removido e o resíduo foi triturado com clorofórmio originando 2-amino-4-cloroquinazolina (0,42 g, 19$), p.f, 275-278°C,

394

-210. Preparação de 2-amino-4-(2-metilfenilarnino)quinazolina

Aqueceu-se a 170°G, durante 1 hora, 2-amino-4-cloroquinazolina (0,64 g, 0,0036 mol) em o-toluidina (l ml, 0,008 mol).

A mistura reaceional foi dissolvida em etanol, lavada (stripped) e repartida entre clorofórmio e solução de RaOH (pH 9).

A solução orgânica foi seca, filtrada, e o solvente em excesso foi removido originando um óleo que forneceu cristais de 2-amino-4-(2-metilfenilarnino)quinazolina (0,55 g, 62%), p.f. 273-275°0 (a partir de etanol).

°15^H14^N4 °t°^20HG13

Encontrado 0 71,08, H 5,42, R 22,04

Requerido 0 71,36, H 5,59, R 22,16

Exemplo 8

Preparação de 2-pirrolidino-4-( 2-metilf.eni lamino) quinazolina

A. Preparação de 2-cloro-4-(2-metilfenilarnino)quinazoli-

Substituindo 8-metoxi-2,4-dicloroquinazolina por 2,4-dicloroquinazolina (9,95 g, 0,05 mol) e utilizando as proporçSes molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 1D, obteve-se 2-cloro-4-(2-metilfenilarnino)quinazolina (10,19 g, 76%), p.f. 192-194°C.

B. Preparação de 2-pirrolidino-4-(2-metilfenilarnino)quinazolina

Dissolveram-se 2-cloro-4-(2-metilfenilarnino)quinazolina (5 g, 0,0185 mol) e pirrolidina (6,59 g, 0,093 mol) em etanol (65 ml), colocaram-se num vaso selado e aqueceram-se a 135°0

394

PJG/MPA/11954

-22Encontrado

Requerido

durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi dissolvida em etanol e, em seguida, evaporada in vacuo. 0 resíduo oleoso forneceu cristais de 2-pirrolidino-4-(2-metilfenilamino) quinazolina (3,67 g, 65%), a partir de etanol/água, p.f. 152-154°0.

°l₉ ^H20^H4

C 74,58, H 6,60, N 18,49 C 74,97, H 6,62, N 18,41

Exemplo 9

Preparação de 2-etilamino-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

Dissolveram-se 2-cloro-4-(2-metilfenilaminometil)quinazo lina (5,00 g, 0,0185 mol) e etilamina em etanol (33%, 30 ml) em etanol (35 ml), colocaram-se num vaso selado e aqueceram-se durante 5 horas a 130°C, Após arrefecimento e remoção do solvente em excesso in vacuo. o resíduo forneceu cristais de

2-etilamino-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (l,7 g, 33%), a partir de etanol/água, p.f. 127-129 0.

fc 0 H h

18 4

Encontrado , C 73,09, H 6,43, N 20,06 Requerido 0 73,35, H 6,52, K 20,13

Exemplo 10

Preparação de 2-benzilamino-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

Dissolveu-se 2-cloro-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

2,7 g, 0.,01 mol) e benzilamina (2,4 g, 0,022 mol) em n-butanol (20 ml) e aquecéram-se sob refluxo durante 5 horas. A solução foi arrefecida, o solvente em excesso foi removido in vacuo e o resíduo foi tratado com água, filtrado e cristã68 394

PJG/MPA/11954

lizado a partir de etanol/água, 0 composto foi então submetido a cromatografia (gel de sílica, amoníaco etanólico a 0,5 % / / clorofórmio) originando um óleo, que após trituração com éter originou cristais de 2-benzilamino-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (l,88 g, 55%), p.f, 127-130°0,

Encontrado

Requerido

C 77,50, H 6,00, N 16,45 0 77,62, H 5,92, N 16,46

Exemplo 11

Preparação de 2-amino-4-(2-metilfenilamino)-6-etilquinazolina

A. Preparação de 6-etil-2,4-quinazolinadiona

Substituindo ácido 3-metoxiantranílico por ácido 6-etilantranílico e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 1B, obteve-se 6-etil-2,4-quinazolinadiona (20,15 g, 90%), p.f, 325°0.

B, Preparação de 6-etil-2,4-dicloroquinazolina

Substituindo 8-metoxi-2,4-quinazolinadiona por 6-etil-2,4-quincxzolinadiona (20 g, 0,105 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 10, obteve-se 6-etil-2,4-dicloroquinazolina (19,57 g, 82%), p.f. 90-92°G.

0, Preparação de 2-cloro-4-(2-metilfenilamino)-6-etilquinazolina

Substituindo 8-metoxi-2,4-dicloroquinazolína por 6-etil-2,4-dicloroquinazolina (10,0 g, 0,044 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do

394

PJG/MPA/11954

Exemplo 1D, obteve-se 2-cloro-4-(2-metilfenilamino)-6-etilquinazolina (7,23 g, 56$), p.f. 177-179°G.

D, Preparação de 2-amino-4-(2-metilfenilamino)-6-etilquinazolina

Substituindo 8-metoxi-2-cloro-4-(2-metilfenilamino)quinazolina por 2-cloro-4-(2-metilfenilamino)-6-etilquinazolina (2,98 g, 0,01 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 1E, obteve-se 2-amino-4-(2-metilfenilamino)-6-etilquinazolina (0,76 g, 27$) a par tir de éter, p.f. 263-265°C.

^G17^H18^K4 P/P ^GHGi3

Encontrado 0 72,18, H 6,49, N 19,76

Requerido G 72,40, H 6,43, N 19,83

Exemplo 12

Preparação de 8-metoxi-2,4-bis(2-metilfenilamino)quinazolina

Dissolveu-se 8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)-2-eloroquinazolina (1,00 g, 0,0033 mol) em.etanol (15 ml) com o-toluidina (l,06 g, 0,0099 mol) e aquecéu-se, num vaso selado, a 150°G durante 5 horas. Após arrefecimento e remoção do solvente em excesso in vacuo, o sólido foi submetido a cromatografia (gel de sílica, clorofórmio). Isolou-se 8-metoxi-2,4-bis(2-metilfenilamino)quinazolina como cristais (0,93 g, 76$, a partir de etanol/água, p.f. 185-187°0.

Encontrado

Requerido

G 74,48, H 6,00, N 14, 92 0 74,57, H 5,99, N 15,12

394

PJG/MPA/11954

Exemplo

Preparação de 2-metilamino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)qui-, nazolina

Substituindo amoníaco etanólico por metilamina etanólica e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo IS, obteve-se 2-metilamino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (0,3 g, 35$), a partir de eta

C Η N 0 17 18 4 6,07, E 18,81 6,16, E 19,04

nol/água, p.f, 190-192°0,

Encontrado 0 69,24, H

Requerido 0 69,37, H

Exemplo 14

Preparação de cloridrato de 2-benzilamino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

Substituindo o-toluidina por benzilamina (0,53 g, 0,00495 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes no Exemplo 12, obteve-se cloridrato de 2-benzilamino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (0,62 g, 46$), a partir de HGl etanólico, p.f, 237-238^ôC.

C Η E 0.HG1 0,5H 0 23 22 4 2

Encontrado G 65,65, H 5,69, E 13,41, Gl_;8,3

Requerido 0 67,42, H 5,81, E 13,47, Gl 8,52

Exemplo 15

Preparação de 2-pirrolidino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

394

PJG/MPA/11954

-26Substituindo o-toluidina por pirrolidina (2,1 g, 0,03 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 12, obteve-se 2-pirrolidino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina (1,71 g, 77$), a partir de etanol, p.f. 181-183°0.

Eneontraâo	C 71,55, H
Requerido	0 71,83, I
	Exemplo 16

22 4 6,75, N 16,60

6,63, N 16,75

Preparação de 2-feniletilamino-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

Substituindo benzilamina por feniletilamino (3,64 g, 0,03 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 10, e usando etanol como solvente, obteve-se 2-feniletilamino-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

(1,45 g, 58$),	, o,-, a partir de eter, p.f. 95-96 0.
		^C23^H22V-^15H8
Eneontrado	0 77,39, Ξ	6,24, N 15,71
Requerido	0 77,34, H	6,29, N 15,68
	Exemplo 17

Preparação, de cloridrato de. 8-metil-4-(2-metilfenilamino)-2-(2-feniletilamino)quinazolina

Dissolveu-se 8-metil-4-(2-metilfenilamino)-2-cloroquinazolina (0,71 g, 0,0025 mol) em etanol (20 ml) eom 2-feniletil amina (0,61 g, 0,005 mol) e aqueceu-se, num vaso selado, a 140°0 durante 4 horas. Após arrefecimento e remoção do solvenem excesso in vacuo, o conteúdo foi dissolvido numa pequena

394

PJG/MPA/11954

-27Encontrado

Requerido quantidade de metanol, e adicionou-se HCl 2E para formar o sal cloridrato, que foi recristalizado a partir de etanol/éter, originando cloridrato de 8-metil-4-(2-metilfenilamino)-2-(2-feniletilamino)quinazolina (0,5 g, 50%), p.f. > 250°C.

Η Ν Ι,ΟΗΟΙ 24 24 4

71,28, H 6,35, N 13,82, 01 8,77 0 71,18, H 6,22, I 13,84, Cl 8,76

Exemplo 18

Preparação de 2-amino-8-metoxi-4-(2-metoxifenilamino)quinazolina

A. Preparaçao de 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metoxifenilamino)quinazolina

Substituindo o-toluidina por o-anisidina (2,94 g) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo IP, obteve-se 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metoxifenilamino)quinazolina (6,74 g, 98%), p.f. 194-196°0.

B. Preparação de 2-amino-8-metoxi-4-(2-metoxifenilamino)quinazolina

Substituindo 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina por 2-cloro-8-metoxi-4-(2-metoxifenilamino)quinazolina (4,0 g), e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 1E, obteve-se após recristalização a partir de etanol/água, 2-amino-8-metoxi-4-(2-metoxifenilamino) quinazolina (0,16 g, 4,2%), p.f. 243-244°0.

°-¹⁸ V

63,88, H 5,38, N 18,87 C 64,14, H 5,50, N 18,70

Encontrado Requerido

394

PJG/MPA/11954

-28Exemplo 19

Preparaçao de 2,4-bis-(N-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina

Aqueceu-se sob refluxo 8-metoxi-2,4-dieloroquinazolina (1,5 g, 0,00? mol) numa solução de N-metilanilina (l,43 ml, 0,014 mol) em tetra-hidrofurano (50 ml) durante 16 horas, pre cipitando um sólido que foi recolhido e recristalizado a partir de etanol/água originando 2,4-bis-(N-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina (0,37 g, 15$), p.f, 169-170°C.

^C23^E22^M4⁰

Encontrado

74,32, H 5,85, N 15,04

Requerido

74,57, H 5,99, N 15,12

Exemplo 20

Preparação de cloridrato de 2,4-bis-(N-metilfenilamino)quinazolina

Substituindo 8-metoxi-2,4-dicloroquinazolina por 2,4-dicloroquinazolina (4,5 g, 0,0226 mol), e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 20, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidro génio etanolico, cloridrato de 2,4-bis-(B—metilfenilamino)quina zolina (2,2 g, 30$), p.f. 243-244°0.

CEN Ι,ΟΗΟΙ . 22 20 4

Encontrado C 69,79, H 5,56, N 14,72, 01 9,02

Requerido 0 69,89, H 5,70, N 14,68, Ol 9,29

Exemplo 21

Preparação de 2-(N-metilfenilamino)-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina

394

PJG/MPá/11954

Encontrado

Requerido

Substituindo o-toluidina por R-metílanilina (1,4 g, 0,013 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 12, obteve-se após cristalização a partir de etanol, 2-(R-metilfenilamino)-4-(2-metilfenxlamino)-8-metoxiquinazolina (0,45 g, 45%), p.f. 145-147°C.

H R 0 23 22 4

74,89, H 6,10, R 15,34.

74,57, H 5,99, R 15,12 .

Exemplo 22

Preparação de cloridrato de 2-(R-metilfenilamino)-4-(2-metilfenilamino)guinazolina

Substituindo benzilamina por R-met ilani lina (2,39 g, 0,022 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 10, e usando etanol como solvente, obteve-se após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanolico, cloridrato de 2-(R-metilfenilamino)-4-(2-metilfenil amino)guinazolina (1,64 g, 39%), p.f. 284-286°0.

H ^R 22 20 4

Ι,ΟΗΟΙ

Encontrado

Requerido

70,06.,H 5,73, R 14,83, 01 9,17

70,11,R .5,62, R 14,87, 01 9,41

Exemplo 23 amino) -8-metoxiguinazolina

Substituindo o-toluidina por fen ile ti lamina (1,2 mil, 0,009 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos

Preparação de cloridrato de 2-feniletilamino-4-(2-metilfenil68 394

PJG/MPA/11954

-30outros reagentes do Exemplo 12, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico/éter, cloridrato de 2-feniletilamino-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina (0,38 g, .42%), p.f. 263-265°G,

C Η N 0 l.OHCl 24 24 4 ’

Encontrado 0 68,62, H 6,06, N 13,64, Ol 8,22

Requerido 0 68,48, H 5,99, N 13,31, Cl 8,42

Exemplo 24

Preparação de cloridrato de4-(E'-metilfenilaminó)-2-( 2-met ilfenilamino) -8-met oxiquinazolina

A. Preparação de 8-metQXÍ-4-(N-metilfenilamino)-2-cloroquinazolina

Substituindo o-toluidina por N-metilanilina (3,85 g, 0,036 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo ID, obteve-se, após cristalização a partir de etanol/água, 8-metoxi-4-(N-metilfenilamino)-2-cloroquinazolina (6,19 g, 63%), p.f. 115-117°0.

B. Preparação de cloridrato de 8-metoxi-4-(N-metilfenilamino) -2-(2-metilfenilamino)quinazolina

Substituindo 8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)-2-cloroquinazolina por 8-metoxi-4-(N-metilfenilamino)-2-cloroquinazolina (1,5 g, 0,005 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 12, obteve-se após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico/éter, cloridratO/^-(N-metilfenilamino·) -2-( 2-met ilfenilamino) -8-metoxiquinazolina (0,99 g, 49%), p.f. 232-234°0,

394

PJG/MPA/11954

31Encontrado

Requerido

C H._N.O l,OHCl 23 ^{22 4}

G 67,74, H 5,63, N 13,76, Cl 8,39

G 67,89, H 5,70, H 13,77, Cl, 8,71

Exemplo 25

Preparação de cloridrato de 2-amlno-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina

A. Preparação de 2-cloro-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina

Agitou-se 2,4-dicloroquinazolina (3,0 g, 0,0i5 mol) numa mistura de água (60 ml), tetra-hidrofurano (100 ml), o-metilbenzilamina (1,83 g, 0,015 moll e acetato de sódio (l,38 g, 0,017 mol) durante um total de 16 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e cristalizada a partir de etanol originando 2-cloro-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina (1,44 g, 30$), p.f. 215-217°0.

B. Preparação de cloridrato de 2-amino-4-(2-metilbenzilamino) quinazolina

Substituindo 2-cloro-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina por 2-cloro-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina (1,3 g, 0,004 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 1E, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico/éter, cloridrato de 2-amino-4-(2-metilbenzilamino)quinazolina (0,5 g, 42$), p.f. 258-260°0.

^C16^H16^K4 ¹’^0HGl °’^1H2°

16 4

Encont rado

63,41, H 5,69, N 18,54, Cl 11,90

Requerido

63,51, H 5,73, N 18,51, Cl 11,71

394

PJG/MPA/11954

-32Exemplo 26

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

A. Preparação de 2-cloro-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

Substituindo 2-metilbenzilamino por N-metilfenilamina (9,9 g, 0,092 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes no Exemplo 25 A, obteve-se, após cristalização a partir de etanol/água, cloridrato de 2-cloro-4-(N-metil fenilamino)quinazolina (24,47 g, 75%), p.f,> 300¾.

B· Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

Substituindo 2-cloró-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina por 2-cloro-4-(N-metilfenilamino)quinazolina (2,0 g, 0,007 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 12, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-met ilfenilamino)quinazolina (1,36 g, 48%), p.f. 255-257°C , o₂₂h₂on₄ ι,οηοι

Encontrado 0 69,95, H 5,58, N 14,.89, Cl 9,38

Requerido 0 70,11, H 5,62, N 14,87» C-l 9,41

Exemplo 27

Preparação de cloridrato de 2-fenilamino-4-( N-met ilf enilamino) quinazolina

Dissolveu-se 2-cloro-4-(N-metilfenilamino)quinazolina (2,0 g,

'Ά

394

PJG/MPA/11954 z?

-330,007 mol) em etanol (20 ml) com anilina (l,37 g, 0,15 mol) e aqueceu-se num vaso selado a 150°C durante 5 horas. Após arreremoção fecimento e/à pressão in vacuo, do solvente em excesso, o so-. lido foi tratado com cloreto de hidrogénio etanólico para formar o cloridrato que foi recristalizado a partir de etanol ori ginando cloridrato de 2-fenilamino-4-(N-metilfenilamino)quinazolina (1,99 g,74$), p.f. 265-267°C.

Encontrado

Requerido

69,28, H 0 69,51, H

C Η N l,0H0l 21 18 4 ’

5,17, N 15,35, Cl 9,78 5,28, N 15,44, 01 9,77

Exemplo 28

Preparação de cloridrato de 2-amino-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

Substituindo o-toluidina por N-metilaniiina (l,95 g, 0,0183 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 70, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, cloridrato de 2-amino-4-(N-metilfenilamino)quinazolina (0,27 g, 13$), p.f. 190-192°0.

Encontrado

Requerido ^C15^H14^N4 °’^3H2° °’^15HC10 68,43, H 5,48, I 21,59, Cl 2,17 0 68,81, H 5,70, N 21,40, Ol 2,04

Exemplo 29

Preparação de cloridrato de 2-amino-4-(N-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina

Substituindo 2-amino-4-cloroquinazolina por 2-amino-4-cloro-8-metoxiquinazolina e utilizando as proporções molares

394

PJC/MPA/11954

-34correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 28, obteve-se após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, cloridrato de 2-amino-4-(E-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina (0,27 g, 10%), p.f. 282-284°C.

Encontrado

Requerido

C Η Ε 0 H01 16 16 4 ^χ

60,34, H 5,60, E 17,67, Ol 10,98 C 60,66, H 5,38, E 17,69, Ol 11,19

Exemplo 30

Preparação de cloridrato de 2-,/ (4-hidroxi-2-met ilf enil) amino -4-(E-metilfenilamino)quinazolina

Encontrado Requerido

Substituindo anilina por 4-hidroxi-2-metilanilina (1,8 g, 0,0148 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 27, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, cloridrato de 2-/ (4-hidroxi-2-metilfenil)amino_/quinazolina (0,72 g, 24%), p.f. 274-276°C.

^G22^H20V

C 66,91, H 5,33, E 14,06, Cl 8,97 C 67,25, H 5,39, E 14,26, Cl 9,02

Exemplo 31

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilbenzilamino)-4-(E-metilfenilamíno)quinazolina

Substituindo anilina por 2-metilbenzilamina (l,79 g, 0,0148 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 27, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, cloridrato de 2~(2-met'ilbenzilamino)-4-(E-metilfenilamino)quinazolina (0,61 g,

394

PJG/MPA/11954

21%), p.f. 226-228 G.

Encontrado

Requerido

Η R l,OHCl

22 4 ’

G 70,44, H 5,90, R 14,36, Gl 9,08 C 70,67, H 5,93, R 14,33, 01 9,07

Exemplo 32

Preparação de cloridrato de 2-/ (2-metil-4-fluorofenil)amino7-4-(R-metilfenilarnino)quinazolina · zolina (0,6 g,

Encontrado

Requerido

Substituindo anilina por 2-metil-4-fluoroanilina (1,85 g, 0,0148 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros roagentes do Exemplo 27, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, cloridrato de

2-/ (2-metil-4-fluorofenil)amino_/-4~(H-metilfenilarnino)quina15%), p.f. 243-245°C, %2W

G 66,50, H 5,24, R 14,17, Gl 8,93 G 66,92, H 5,11, R 14,19, Gl 8,98

Exemplo 33

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilarnino)-4-fenilaminoquinazolina

A. Preparação de 2-(2-metilfenilamino)-4-quinazolina

Eundiu-se 2-metiltio-4-quinazolona (10,0 g, 0,052 mol) com o-toluidina (8,35 g, 0,078 mol) a 160°G. Após 4 horas, o sólido foi tratado com etanol e filtrado originando 2-(2-metil fenilamino)-4-quinazolona (10,7 g, 82%), p.f. 278-280°C.

394

PJG/MPA/11954

Encontrado

Hequerido

Β. Preparação de cloridrato de 4-oloro-2-(2-metilfenilamino) quinazolina

Dissolveu-se 2-(2-metilfenilamino)-4-quinazolona (5,0 g, 0,0198 mol) em cloreto de fosforilo (20 ml, 0,216 mol) e N,N-dimetilanilina (3,5 ml, 0,025 mol) e colocou-se sob refluxo durante 3/4 hora. A mistura reaccional foi vertida em gelo/ /NaOH N (100 ml) e o precipitado foi lavado e seco originando cloridrato de 4-eloro-2-(2-metilfenilamino)quinazolina (5,79 g, 95$) utilizado sem purificação.

G, Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-f enilamino quina zolina

Dissolveu-se 4-cloro-2-(2-metilfenilamino)quinazolina (1,5 g 0,0048 mol) em anilina (1,5 ml, 0,016 mol) e aqueceu-se a 170°C durante 1 hora. Após arrefecimento e evaporação do solvente em excesso, o resíduo foi cristalizado a partir de cloreto de hidrogénio etanólico originando cloridrato de 2-(2-metilfenilami no)-4-fenilaminoquinazolina (0,30 g, 17$), p.f. 239-240°C, ^G21^H18^]J4 ¹’^0HGl °,19^h2° 0,02Et0H C 68,96, H 5,31, N 15,42, Cl 9,59 0 68,71, H 5,37, N 15,22, Cl 9,63

Exemplo 54

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-metilaminoquinazolina

Colocaram-se-num vaso de pressão 2-(2-metilfenilamino)-4-cloroquinazolina (2 g, 0,0065 mol) e metilamina em etanol (33%, 30 ml) e aqueceram-se durante 4 horas a 140°C, Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. 0 resí duo forneceu cristais de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)68 394

PJG/MPA/11954

-37-4-metilaminoquinazolina (0,29 g, 8,9%), a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, p.f. 275-279°0.

⁰16^H16^H4 ^H01

Encontrado G 63,70, H 5,56, N 18,58, 01 11,76

Requerido 0 63,89, H 5,70, N 18,63, Ol 11,79

Exemplo 35

J

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-propilaminoquinazolina

Substituindo metilamina por n-propilamina (l,77 g, 0,03 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 34, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, cloridrato de 2-4-propilaminoquinazolina (0,67 g, 20,5%),

Wí ^HC1

65,12, H 6,20, R 17,83, 01 11,20

64,86, H 6,08, N 17,80, 01 11,26

Exemplo 36

-(2-metilfenilamin p.f. 215-21?°C.

Encontrado

Requerido

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(n-pentilamino)quinazolina

Substituindo metilamina por amilamina (1,13 g, 0,013 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 34, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico/éter,cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(n-pentilamino)quinazolina (0,24 g,

394

PJG/MPA/11954

-3810,3%), p.f. 129-130°0.

Encontrado

Requerido

°₂0^H2A ^HC1

C 67,37, H 7,19, If 15,46, Cl 9,86

C 67,31, H 7,06, N 15,70, Gl 9,93

Exemplo 37

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(2-metoxibenzilamino)quinazolina

Substituindo metilamina por 2-metoxibenzilamina (l,78 g, 0,0147 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 34, obteve-se, após cristaliza ção a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(2-metoxibenzilamino)quinazolina (l,52 g 57,5%), p.f. 218-220°C.

°25W ^H01

Exemplo 58

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-N-piperidinoquinazolina

Substituindo metilamina por piperidina (l,25 g, 0,0147 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 34, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanóiico/éter, cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-N-piperidinoquinazolina (0,25 g, 10%), p.f. 218-220°G.

°20^H22^N4 ^HG1

Encontrado C 67,48, H 6,51, N 15,63, Gl 9,94

Requerido

67,69, H 6,53, N 15,79, Gl 9,99

394

PJG/MPÁ/11954

-39Exemplo 39

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-N-morfolinoquinazolina

Substituindo metilamina por morfolina (1,28 g, 0,0147 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 34, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico/éter, cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-N-morfolinoquinazolina (0,26 g, 11,2%), p.f. 244-246°C.

Encontrado

Requerido ^G19^H20^N4° ^HC1

64,04, H 6,03, N 15,80, Gl 10,04 C 63,95, H 5,93, K 15,70, Cl 9,94

Exemplo 40

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-dimetilaminoquinazolina

Substituindo metilamina por dimetilamina (30 ml) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 34, obteve-se, após cristalização, cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-dimetilaminoquinazolina (0,29 g, 11,8%), p.f. 277-282°C decomp.

^C17^H18^K4 ^HC1

Encontrado C 65,10, H 6,20, N 17,83, Cl 11,20

Requerido C 64,86, H 6,08, H 17,80, Cl 11,26

Exemplo 41

Preparação de cloridrato de 2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-468 394

PJG/MPA/11954

-40-(N-metilfenilamino)-8-metoxiquina ζ o1ina

Dissolveu-se 2-cloro-4-N-metilfenilamino-8-metoxiquinazolina (0,8 g, 0,0026 mol) e 4-fluoro-2-metilanilina (0,66 g, 0,0053 mol) em etanol (20 ml), colocaram-se num vaso de pressão e aqueceram-se durante 4 horas a 150°G. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. 0 resíduo forneceu cristais de cloridrato de' 2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(N-metilfenilamino)-8-metoxiquinazolina (0,25 g, 22%), a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, p.f. 218-220°C.

^G23^H21^N4^{P0 HG1}

Encontrado 0 64,87, H 5,19, N 13,05, Ol 8,16

Requerido 0 65,01, H 5,22, N 13,19, Ol 8,34

Exemplo 42

Preparação de cloridrato de 2-/_ (4-metoxi-2-metilfenil)amino J-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

A. Preparação de 2-/ (4-metoxi-2-metilfenil)amino_/quinazolin-4-ona

Substituindo o-toluidina por 4-metoxi-2-metilanilina (5,48 g) e utilizando as proporções molares correspondentes de outros reagentes do Exemplo 33A, obteve-se 2-/ (4-metoxi-2-metilfenil)amino_/quinazolin-4-ona (4,35 g, 77%), cristalizada a partir de metanol, p.f. 270-272°C.

B. Preparação de 4-cloro-2-/~(4--metoxi-2-metilfenil)amino_/ quinazolina

Substituindo 2-(2-metilfenilamino)quinazolin-4-ona por 2(4-metoxi-2-met ilf enil) amino _/quinazolin-4-ona (3,6 g) e

394

PJG/MPA/11954

-41utilizando as proporções molares correspondentes de outros reagentes do Exemplo 33B, obteve-se 4-cloro-2-^ (4-metoxi-2-metil fenil)amino_/quinazolina (3,8 g,), que foi utilizada sem purificação .

G. Preparação de cloridrato de 2-/~(4-metoxi-2-metilfenil)amino_7-4-(E-metilfenilamino)quinazolina

Substituindo 4-cloro-2-/^-(2-metilfenil)amino_/quinazolina por 4-cloro-2-/~(4-metoxi-2-metilfenil)amino_/quinazolina (3,8 g) e anilina por E-metilãnilina no Exemplo 33G, obteve-se o compos to do título (2,0 g, 38$-2 passos) que foi recristalizado a par tir de etanol/éter dietílico como agulhas amarelas, p.f, 248-250 °C.

Encontrado

Requerido °₂₃W·^Η01’°’²⁵ V c 67,01, H 5,72, E 13,52, 01 8,33 C 67,14, H 5,76, E 13,62, Cl 8,62

Exemplo 45

Preparação de cloridrato de 4-(E-metilfenilamino)-2-(2-metilfenilamino) -6-metoxiquinazolina

A. 2,4-Di-hidroxi-6-metoxiquinazolina

Agitou-se uma mistura de ácido 5-metoxiantranílico (40 g, 0,24 Μ) , ácido acético (18,0 g, 0,3 M) e 1 litro de água morna (35°C) e deixou-se arrefecer. Adicionou-se uma solução' de cianato de potássio (24,3 g, 0,3 M) em água (lOO ml) durante 15 minutos e depois agitou-se durante mais 30 minutos. Adicionou-se em porções hidróxido de sódio sólido (320 g,, 8,0 M) e a reacção foi então aquecida a 90°G durante 30 minutos e deixada arrefecer durante toda a noite. 0 sólido foi separado por filtração e dissolvido em água quente (500 ml) e depois acidifica

394

PJG/MPA/11954

-42do com ácido sulfúrico diluído para precipitar o produto. 0 sólido foi separado por filtração e lavado com água até ficar livre de ácido e, em seguida, foi seco a 100°C/vácuo produzin do o composto do título (37,7 g) , p.f.>290°0,

B. g j4-Dicloro-6-metoxiquinazolina

Aqueceram-se sob refluxo durante 3 horas 2,4-di-hidroxi-6-metoxiquinazolina (37 g, , 0,19 Μ), cloreto de fosforilo (95 ml) e dimetilanilina (40 ml). Após arrefecimento a mistura reaccional foi vertida em gelo e o precipitado sólido foi separado por filtração, lavado com água e seco ao ar. 0 produto f.oi imediatamente utilizado na etapa seguinte.

C. 2-0loro-4-(N-metilfenilamino)-6-metoxiquinazolina

Agitou-se, à temperatura ambiente durante 8 dias uma mistura de 2,4-dicloro-6-metoxiquinazolina (38,3 g, 0,19 M* assumindo um rendimento de 100$ do passo anterior), N-metilanilina (19,26 g, 0,18 Μ), acetato de sódio (16,4 g, 0,2 M) em tetra-hidrofurano (2 litros) e água (l litro). A reacção foi então concentrada até · baixo volume (cerca de 500 ml) e separou-se um óleo que solidificou. 0 sólido foi separado por filtração e extraído com diclorometano, A cromatografia em coluna de gel de sílica seguida por evaporação até à secura originou . um resíduo que. foi lavado com éter de petróleo 40-60° (para remo ver vestígios de impurezas) originando o composto do título (31,25 g), p.f. 133-4°G.

D. Preparação de cloridrato de 4-(N-metilfenilamino)-2-(2-metilfenilamino)-6-metoxiquinazolina

Aqueceu-se uma mistura de 2-cloro-4-(N-metilfenilamino)-6-metoxiquinazolina (5,4 g, 0,027 Μ) , o-toluidina (4,28 g,

0,04 M) em etanol (50 ml) num vaso de pressão de Berghof a

394

PJG/MPA/11954

140°G durante 5 horas (pressão máxima de 27,6 x 10 Pa). Após arrefecimento, adicionou-se etanol/HCl e o sólido que cristali zou foi separado por filtração e recristalizado a partir de isopropanol/éter originando o composto do título (4,23 g, p.f. 258-260°C),

Exemplo 44

4-(N-Metilfenilamino)-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-6-metoxiquinazolina

Eissolveram-se 2-cloro-4-(N-metilfenilamino)-6-metoxiquinazolina (5,4 g, 0,02 M) e 4-fluoro-2-metilanilina (4,96 g, 0,04 M) em etanol (50 ml) e aqueceram-se a 140 °C durante 5 horas num reactor de pressão de Berghof. A mistura foi arrefecida e adicionou-se éter/HGl. 0 precipitado sólido foi separado por filtração e recristalizado (isopropanol/éter seguido por isopropanol) originando o composto do título (3,8 g), p.f. 248-250°G.

Exemplo 45

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-metil-4-metoxifenilamino)quinazolina

Substituindo metilamina por N-metil-p-anisidina (3,18 g, 0,023 mol) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 34, obteve-se, após cristalização a partir de cloreto de hidrogénio etanólico, cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-metil-4-metoxifenilamino)quinazolina (2,45 g, 33%), p.f. 224-226°C.

Exemplo 46

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-metil68 394

PJG/MPA/11954

-44-4-hidroxifenilamino)quinazolina

Agitou-se cloridrato de 2-(2-meíilfenilamino)-4-(N-metil-4-metoxifenilamino)quinazolina (1,6 g, 0,0043 ml) em diclorometano seco (50 ml) a 0-5°C sob azoto. A esta solução foi adicionado, gota a gota, tribrometo de boro (2,0 ml, 0,0216 mol) a 0-5 C durante 10 minutos. A mistura foi agitada durante 3 horas a 0-5°0 e, em seguida, permitiu-se que atingisse a temperatura ambiente durante 16 horas. Depois de verter em gelo, se basificar e neutralizar, a fase aquosa foi extraída com diclorometano, os extractos orgânicos foram secos e evaporados até â secura. 0 resíduo forneceu cristais de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-metil-4-hidroxifenilamino)quinazolina (0,4 g, 23,7%) a partir.de cloreto de hidrogénio etanolico, p.f. 317-319°G.

Exemplo 47

Preparação de cloridrato de 2-/, (4-cloro-2-metilfenil)amino_/ -4-(N-metilfenilamino)quinazolina

A. Preparação, de 2-/_ (4-cloro-2-metilfenil)amino_/-4-(N-metilfeni lamino) quinazolona

Substituindo o-toluidina por 2-metil-4-cloroanilina (2,6 g) e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 33A, obteve-se o composto do título (2,73 g), p.f. 270°C (decomp.),

B. Preparação de 4-cloro-2-/”(4-cloro-2-metilfenil)amino_/· quinazolina

Substituindo 2-/_ (2-metilfenil)amino_/-4-qu-inazolina por

2-/“(4-cloro-2-metilfenil)amino_/-4-quinazolina (2,5 g), e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagen

394

PJG/MPA/11954

tes do Exemplo 33B, obteve-se o composto do título (l,0 g), que foi utilizado sem purificação.

C. Preparação de cloridrato de 2-/~(4-cloro-2-metilfenil)amino_7-4-(N~metilfenilamino)quinazolina

Substituindo os reagente do Exemplo 330 por 4-eloro-2-/_ (4 -cloro-2-metilfenil)amino_7quinazolina (1,0 g) e N-metilanilina (l,0 g) e utilizando condições e processos análogos, obteve-se o composto do título (0,17 g), p.f. 263-265°0, após duas recris talizações a partir de etanol/éter dietílico.

Exemplo 48

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-metilfenilamino)-8-fluoroquinazolina

Num procedimento análogo ao do Exemplo 41, fazem-se reagir em conjunto 2-cloro-4-(hl-met ilf enilamino) -8-f luoroquinazolina e o-toluidina originando o composto do título. A 2-cloro-4-(N-metilfenilamino)-8-fluoroquinazolina de partida é preparada por procedimentos análogos aos do Exemplo 1.

Exemplo 49

Preparação de 2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(N-metilfeni1amino)-8-fluoroquinazolina

Num procedimento análogo ao do Exemplo 41, fazem-se reagir em conjunto 2-cloro-4-(N-metilfenilamino)-8-fluoroquinazolina e 2-meti1-4-fluoroanilina originando o composto do título.

Exemplo 50

Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-etil·

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PJG/MPA/11954

-46fenilamino)quinazolina

A. Preparação de 4-(N-etilfenilamino)-2-oloroquinazolina

Substituindo N-metilfenilamina por N-etilanilina e utilizando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 26Á, obteve-se o composto do título.

B, Preparação de cloridrato de 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-etilfenilamino)quinazolina

Substituindo 4-(N-metilfenilamino)-2-cloroquinazolina por 4-(N-etilfenilamino)-2-cloroquinazolina, e utilizando as propor ções molares correspondentes dos outros reagentes do Exemplo 26B, obteve-se o composto do título.

Dados Biológicos (A) Actividade de H⁺K⁺ÀTPase

Determinaram-se os efeitos de uma única concentração elevada (100 ^<M) de um composto de estrutura (I) na actividade da ATPase estimulada por K em vesículas gástricas liofilizadas. Testaram-se também compostos de estrutura (I) preferidos numa gama de concentrações a fim de determinar os valores de (i) Preparação de vesículas gástricas liofilizadas (H/K-ATPase)

Prepararam-se vesículas gástricas liofilisadas a partir de mucosa fúndica de porco seguindo o método de Keeling e colab. (Biochem. Pharmacol,, 34, 2967, 1985).

(ii) Actividade da ATPase estimulada por

4.

A actividade da ATPase estimulada por K foi determinada

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PJG/MPA/11954

a 37°0 na presença de: Pipes 10 mM/tampão Tris pH 7,0, MgSO^ mM, KCl 1 mM, Ka^ATE 2.mM, e 3-6 y^g de proteína/ml de vesículas gástricas liofilizadas. Após incubação durante 30 minutos, o fosfato inorgânico hidrolisado por ATP foi determinado pelo método de Yoda e Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commum. 40, 880, 1970).

0s compostos de estrutura (I) foram dissolvidos em dimetil sulfóxido que, até à mais alta concentração utilizada, não teve efeito sobre actividade da ATPase estimulada por Kt

Poi também determinado o efeito da concentração mais elevada de cada composto de estrutura (l) na recuperação de uma quantidade padrão de fosfato inorgânico.

(iii) Resultados

0s compostos dos Exemplos apresentaram valores de ΙΟ,,θ ^en_tre os limites de 0,02 e 30^,ΪΊί.

B. Ratazana: Estômago com lumen perfundido (secreção gástrica de ácido estimulada pela pentagastrina)

Utilizando uma modificação do procedimento descrito por Ghosh e Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958), verificou-se que os compostos dos Exemplos seguintes provocavam, após administração i.v. a uma concentração de 10^mole/kg, uma inibição da secreção gástrica de ácido estimulada pela pentagastri na, tal como indicado na tabela seguinte,

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Composto	E.G. de Ratazana % de inibição (3. 10 ^mole/kg
1	60
2	25
3	16
4	37
5	37
6	48
7	20
8	17
11	28
13	20
15	31
16	31
18	12
20	72
21	37
22	27
24	97
25	24
26	79
27	71
29	13
30	23
31	8
32	96

Bxemplo A

Prepara-se um comprimido para administração oral combinando:

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PJG/MPA/11954

-49X?

Composto de estrutura (I)	mg/Comprimido. 100
lactose	153
amido	33
crospovidona	12
celulose microcristalina	30
estearato de magnésio	2

330 mg num comprimido de 9 mm.

Exemplo B

Preparou-se uma injecção para administração parentérica a partir de:

	%p/p
Oomposto do Exemplo 20	0,50% (p:v)
ácido cítrico IM	30% (v:v)
hidróxido de sódio (qs)	até pH 3,2
água para injecção EP	até 100 ml.

composto do Exemplo 20 foi dissolvido no ácido cítrico e o pH foi lentamente ajustado até pH 3,2 com a solução de hidróxido de sódio. Em seguida, a solução foi levada até ao volume de 100 ml com água, esterilizada por filtração e selada em ampolas e frascos apropriadamente dimensionados.

Claims

1- 8, caracterizado por o composto de estrutura (I) preparado ser:

2- amino-8-metoxi-4-(2-metilfenilamino)quinazolina

2,4-Bis-(N-metilfenilamino)quinazolina

4-(N-metilfenilamino)-2-(2-metilfenilamino)-8-metoxi-quinazolina 2-(2-me t i ifenilamino) -4 - (N-me t ilfenilamino)quina z olina 2-fenilamino-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

2-/ (2-metil-4-fluorofenil)amino_7-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

2-(2-metilfenilamino)-4-fenilaminoquinazolina.

10^. - Processo para a preparação de uma mistura farmacêu tica, caracterizado por compreender a associação de um composto de estrutura (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como descrito na reivindicação 1 e um veículo farmacêu tico.

11^&. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caractze rizado por o composto de estrutura (I) ser:

2-amino-8-met oxi-4-(2-met ilfenilamino)quinazolina 2,4-Bis-(N-metilfenilamino)quinazolina

4-(N-metilfenilamino)-2-(2-metilfenilamino)-8-metoxi-quinazolina 2-(2-metilfenilamino)-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

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PJG/MPA/11954

-532-fenilamino-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

2-/. (2-metil-4-fluorofenil)amino_/-4-(N-metilfenilamino)quinazolina

1-. - Processo de preparação dum composto de estrutura (I) em gue

R¹ a R⁴ são iguais ou diferentes, e cada um deles é hidrogénio, alguilo C^_₄, alcoxi fenilo tioalguilo 0^ ₄, alcanoilo θ·μ_4 amino, alguilamino θ-^ρ, di(alguilamino θχ 4) » halogéneo ou trifluorometilo, desde gue pelo menos dois de R^ a R⁴ sejam hidrogénio;

5 6

R e R são iguais ou diferentes, e cada um deles é hidrogénio, alguilo ^cg_4, ^no 4^ual néOaéeAréum grupo fenilo facultativamente substituído, ou R^ e Ηθ em conjunto com o átomo de azoto ao gual estão ligados formam um anel carbocícli co saturado ou não saturado; e *7 fi

R e R são iguais ou diferentes, e cada um deles é hidrogénio, alguilo ^ϋχ_4» ⁿ⁰ 4^U&I n é 0 a 4 e Ar é um grupo fenilo facultativamente substituído, ou R e R em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel carbocícli co saturado ou não saturado;

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

a) reacção dum composto de estrutura (II)

Τ Λ em gue R a R são tal como descritos para a estrutura (I), excepto gue, guando necessário, estão na forma protegida', e

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PJG/MPÁ/11954

-51% é um grupo deslocável por uma amina, com uma amina de estru 7 8 7 8 tura R R NH na qual R e R são tal como descritos para a estrutura (i); ou

b) reacção dum composto de estrutura (III)

14 7 8 em que E a E e E e E são tal como descritos para a estrutura (I) e X é um grupo deslocável por uma amina, com uma aX» f- z» mina de estrutura R^DR^DNH, na qual R° e R° são tal como descri tos para a estrutura (I); e facultativamente, em seguida, . remoção de quaisquer grupos protectores;

. formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

. - Processo de acordo com a reivindicação l(a) caracterizado por se realizar na ausência de solvente num recipiente selado, a temperatura elevada.

3^â. - Processo de acordo com a reivindicação l(b) caracterizado por se realizar num solvente inerte a temperatura elevada.

4&. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o solvente ser alcanol G.^.

5^ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por no composto de estrutura (I), R a R^ serem hidrogénio e R^ ser hidrogénio ou alcoxi Gq g.

6-, - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte- aJí

68 394

PJG/MPA/11954 c-, · rizado por no composto de estrutura (I) um de K e R ser

-(GH_) Ar no qual né0a4eAréum anel fenilo facultati2 n ^H vamente substituído e o outro ser alquilo

7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no composto de estrutura (I), n ser 0.

8^, - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por no composto de estrutura (I), um de R e R ser hidrogénio e 0 outro ser -(CH ) Ar no qual n é 0 a 4 e Ar é um di XI anel fenilo facultativamente substituído.

9^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações

2-(2-metilfenilamino)-4-fenilaminoquinazolina.

lisboa, 29. NOV. 198.8