HU203325B - Process for producing substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203325B
HU203325B HU89345A HU34589A HU203325B HU 203325 B HU203325 B HU 203325B HU 89345 A HU89345 A HU 89345A HU 34589 A HU34589 A HU 34589A HU 203325 B HU203325 B HU 203325B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methylphenylamino
preparation
quinazoline
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU89345A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50322A (en
Inventor
Robert John Ife
Thomas Henry Brown
Colin Andrew Leach
Original Assignee
Smithkline Beckman Intercredit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878728336A external-priority patent/GB8728336D0/en
Priority claimed from GB888820184A external-priority patent/GB8820184D0/en
Application filed by Smithkline Beckman Intercredit filed Critical Smithkline Beckman Intercredit
Publication of HUT50322A publication Critical patent/HUT50322A/hu
Publication of HU203325B publication Critical patent/HU203325B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás helyettesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Tehát a találmány elsődleges tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol 5
R1, R , R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R*-R4 szubsztituensek közül legalább három hid- 10 rogénatomot jelent, továbbá R2 és R nem lehet 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R5, R , R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)n-Ar általános képletű csoport, ahol 15
Ar jelentése adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-vagyhidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és n értéke 0,1,2,3 vagy 4, vagy 20
R5, R6 illetve R7 és R8 a kapcsolódó nítrogénatommal pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez — és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal a feltétellel, hogy az R5, R6, 25
R7 és R8 szubsztituensek közül legalább az egyik (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent.
Előnyösen azok nz. (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R-R4 jelentése hidrogénatom,
R1 jelentébe a fenti, még előnyösebbek azok, me- 30 lyekben R-R4 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, a legelőnyösebben azok, melyekben R-R4 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos al- 35 koxi-, különösen előnyösen metoxicsoport.
Előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R5 és R6 közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -(CH2)n-Ar általános 40 képletű csoportot jelent. Még előnyösebben (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent. Még előnyösebben az R5 és R6 szubsztituensek egyike 14 szénatomos alkilcsoport, a másika -(CH2)n-Ar általános képletű csoport; a legelőnyösebben R5 és R6 45 szubsztituensek egyike 1 -4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoport, a másika olyan -(CH2)n-Ar általános kppletű[csoportot jelent, melyben n= zérus.
Az R' és R8 szubsztituensek egyike célszerűen hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsopor- 50 tót vagy -(Cí^)n-Ar általános képletű csoportot jelent, vagy R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino- V£u»y morfolino-csoportot képez. Még célszerűbben R es R8 egyike hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, a mási- 55 ka hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -(CH2)iuAt általános képletű csoportot jelent. Előnyösen R' és R8 egyike hidrogénatomot vagy 1 4 szénatomos alkilcsoportot, a másika -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot, még előnyösebben R7 60 és R8 egyike hidrogénatomot, a másika -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot, a legelőnyösebben R' és R8 egyike hidrogénatomot, a másika olyan (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, ahol n- zérus. 65 az Ar csoport előnyösen szubsztituálatlan vagy két — azonos vagy különböző — csoporttal szubsztituált, melyek jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport. Még előnyösebben az Ar csoport szubsztituálatlan vagy egy vagy két csoporttal — például 1-4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoporttal vagy halogén-, különösen fluoratommal, vagy pedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és halogénatommal, különösen metilcsoporttal és fluoratommal szubsztituált. A legelőnyösebben az Ar csoport a gyűrű 2-es helyén metilcsoporttal, a gyűrű 4-es helyén pedig fluoratommal szubsztituált.
Az alkilcsoportok (önmagukban vagy más csoportok részeként) lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak.
Tehát a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely abból áll, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R -R jelentése a fenti, azzal a különbséggel, hogy R5-R8 jelentésében a hidroxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport adott esetben védett formában van jelen, és X egy aminnal kiszorítható csoportot jelent — egy R k8NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R' és R8 jelentése a fenti, és adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
b) egy (III) álalános kéoletű vegyületet — ahol r'-R valamint R7 és R8 jelentése a fenti és egy R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R5 és R6 jelentése a fenti, és
- kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót állítunk elő.
Az aminnal kiszorítható alkalmas X csoportok a szakember előtt ismertek; közéjük tartozik például a halogénatom, különösen klóratom, az (1-4 szénatomos alkil)-tio-, a hidroxil- és a fenoxi-csqport.
A (Π) általános képletű vegyületet az R7R8NH általános képletű aminnal célszerűen közömbös oldószerben, magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószer nélkül, légmentesen lezárt tartályban hajtjuk végre magasabb hőmérsékleten. „ „ ft
A (III) általános képletű vegyületet az R R NH általános képletű aminnal célszerűen közömbös oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk magasabb hőmérsékleten. Alkalmas oldószeek például az 1-4 szénatomos alkoholok, mint izopropanol vagy butanol, előnyösen izopropanol.
Az X távozó csoport jelentése előnyösen halogénatom, még előnyösebben klóratom, és alkalmas R5R°NH vagy R7R8NH általános képletű aminnal a fentiekben és a példákban leírt általános körülmények között szorítható ki. A távozó csoport természetétől függő egyéb körülmények és reagensek ismertek a szakember előtt; például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 és Rö egyaránt hidrogénatomot jelent, a megfelelő (ΙΠ) általános képletű vegyületekbői — ahol X jelentése hidroxilcsoport — állíthatók elő a J. Hét. Chem. 9,1235 (1972) közleményben leírt eljárás segítségével.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói savaddíciós sók, amelyek standard eljárásokkal állíthatók elő a szakember előtt
-2HU 203325Β ismert alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal való reagáltatás útján. E célra alkalmas savak például a sósav, kénsav vagy foszforsav, továbbá az alifás, aromás vagy heterociklusos szulfon- vagy karbonsavak, mint például a citrom-, malein- vagy fumársav.
A (Π) és (ΠΙ) általános képletű közbenső termékek isn^rt eljárásokkal állíthatók elő. Az R5R°NH vagy RZRÖNH általános képletű aminok kereskedelmi forgalomban vannak, és a szerves kémiában jól ismert módszerekkel állíthatók elő.
Például azok a (Π) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése -OCH3 csoport, R-R4 hidrogénatomot és X klóratomot jelent, az 1. reakcióvázlat ismét eljárása szerint állíthatók elő. A szakember számára nyilvánvaló, hogy további (Π) általános képletű vegyületek előállítása céljából az 1. reakcióvázlat reakciói olyan (A) képletnek megfelelő vegyületeken is végrehajthatók, ahol r'-R4 jelentése eltér a megadottaktól.
Azok a HU) általános képletű vegyületek, amelyekben R-R4 hidrogénatomot jelent, R7 és R8 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, vagy egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a másikuk -(CH2)n-Ar általános képletű csoportot és X klóratomot jelent, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A szakember előtt ismét nyilvánvaló, hogy további (ΙΠ) általános képitű vegyületek előállítása céljából a 2. reakcióvázlat reakciói olyan (E) képletnek megfelelő vegyületeken is végrehajthatók, aholR1 -R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek a (K) általános képletnek megfelelő vegyületekből is előállíthatók a J. Med. Chem. 24,27-140 (1981) közlemény szerint. Ezt az alternatív eljárást mutatja be a 3. reakcióvázlat, ahol X2 jelentése hidrolízissel lehasítható csoport.
A (Π) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban vannak vagy standard módszerekkel előállíthatók Emellett nyilvánvaló, hogy a fenti reakciókban további változások eszközölhetők; például a 3. reakcióvázlatban az olyan (H) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése klóratom, olyan (H) általános képletű vegyületekkel helyettesíthetők, ahol X1 például metil-tio-csoportot jelent, majd a feltüntetett módon (III) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Olyan vegyületek, ahol X1 metil-tio-csoportot jelent, standard eljárásokkal állíthatók elő, például az analóg tion prekurzort metiljodiddal kezelve etanolban, nátrium-hidroxid jelenlétében; vagy például ha azR^R4 szubsztituensek mind hidrogénatomot jelentenek, a vegyületek kereskedelmileg beszerezhetők.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti reakciókban az Ar és Ar1 aromás gyűrűkön lévő hidroxicsoportok szükség esetén védett formában lehetnek jelen. A hidroxicsoportok megvédésére ismert csoportok használhatók, például azok, melyeket Green T.W. [Protected Groups in Organic Chemistry] ismertet.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a gyomor-bélrendszer H+K+ATPáz enzimjének gátlása útján gátolják a gyomorsav kiválasztását [Fellenius E., Berglindh T„ Sachs G., Olke L., Elander B., Sjostrand SE. és Wallmark B„ Natúré, 290,159-161 (1981)].
Tehát a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóik gátolják az exogén és endogén úton serkentett gyomorsavkiválasztást és emlősöknél, különösen az embernél gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére használhatók. Ilyen betegségek például a gyomor- és nyombél-fekélyek és a Zollinger-Ellison szindróma. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek más olyan betegségek kezelésére is alkalmasak, ahol kiválasztáscsökkentő hatás szükséges, például gyomorhurut, gyomorfekélyek, heveny felső bélszakaszvérzés esetén, krónikus és túlzott alkoholfogyasztó, valamint gyomor-nyelőcsőbeli visszaáramlásban (GERD) szenvedő betegeknél.
A gyógyászatban a találmány szerinti vegyületeket szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. Ezért a találmány további tárgyát az (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi.
Az orálisan aktív (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik orális alkalmazáshoz folyadékokká, például szirupokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, tablettáiddá és szögletes pasztillákká formulázhatók.
A folyékony készítmények a hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját általában alkalmas folyékony hordozó(k)ban, például etanolban, glicerinben, nemvizes oldószerben, például polietilén-glikolban, olajokban, vagy vízben szuszpendálva vagy oldva tartalmazzák, szuszpendáló-, tartósító-, ízesítő- vagy színezőanyaggal együtt.
A tabletta formájú készítményeket az ilyen szilárd készítmények előállításához használatos alkalmas hordozóanyagokkal összekeverve állítjuk elő. Ilyen hordozó például a magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz és cellulóz.
Kapszula formájú készítményeket a szokásos kapszulázó módszerekkel állítunk elő. Például hatóanyagot tartalmazó pelleteket készítünk szokványos hordozóanyagokkal, majd kemény zselatinkapszulákba töltjük; vagy diszperziót vagy szuszpenziót állíthatunk elő alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokat, például vizes mézgákat, cellulózokat, szilikátokat vagy olajokat használva, majd a diszperziót vagy szuszpenziót lágy zselatinkapszulákba töltjük.
A jellemző parenterális készítmények a hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható olajban, például polietilénglikolban, polivinil-pirrolidonban, lecitinben, földimogyoróolajban vagy szezámolajban tartalmazzák. Az oldatot liofilizálhatjuk is, majd közvetlenül a felhasználás előtt alkalmas oldószerben feloldjuk.
A jellemző végbélkúpok az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható aktív sóját kötő- és/vagy síkosítószerekkel, mint polimer glikolokkal, zselatinokkal vagy kakaóvajjal vagy más alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus viaszokkal, vagy zsiradékokkal együtt tar3
-3HU 203325Β talmazzák.
A készítményt előnyösen egységdózis, mint tabletta vagy kapsÉila formájában állítjuk elő.
Az orálisan alkalmazandó összes dózisegység előnyösen 1-250 mg (és parenterális alkalmazáshoz előnyösen 0,1 -25 mg) (I) általános képletű vegyületet vagy annak győgyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza (a szabad bázisra számítva).
Eljárást dolgoztunk ki a gyomorsavkiválasztás gátlására, mely szerint emlősöknek az (I) általános képletű vegyület vagy győgyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be; eljárást adunk még továbbá a gyomor vagy bél fokozott savkiválasztásból eredő megbetegedéseinek kezelésére: a rászoruló emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy győgyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerint előáll)íüíX,£yógyszferészetileg elfogadható Vegyületeket általában gyomor-bélrendszeri betegségek és a gyomor savassága által okozott vagy attól súlyosbított állapotok kezelésére használjuk. A napi adagolási rend felnőtt betegnél például 1 -500 mg, előnyösen 1 -250 mg orális dózis, vagy 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-25 mg intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris dózis lehet (a szabad bázisra számítva), és a készítményt napi 1 -4 alkalommal adjuk be. A vegyületeket előnyösen folyamatos terápiában alkalmazzuk, például 1 héten át vagy ennél hosszabb ideig.
Ezenfelül a találmány szerint előállított vegyületek együtt alkalmazhatók további hatóanyagokkal, mint savmegkötő szerekkel (magnézium-karbonát vagy -hidroxid és alumínlum-hidroxid), nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel (például indometacin, aszpirin vagy naproxen), szteroidokkal, vagy nitrithatástalanítókkal (például aszkorbinsav vagy amino-szulfonsav), vagy gyomorfekély kezelésére használatos egyéb szerekkel (például pirenzipin), prosztanoídokkal, például 16,16-dimetilPGE2-vel, vagy hlsztamin H2-antagonistákkal (például cimetidin).
A következő példák bemutatják a találmányt. A hőmérsékleteket Celslus-fokokban adjuk meg.
1. példa
2-Amino-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-ki nazolín előállítása
A. 3-Metoxi-antranilsav előállítása
2- Nitro-3-metoxi-benzoesavat (10 g, 0,051 mól) és 10% Pd/C katalizátort (1 g) etanolban szuszpendálunk. A keveréket hidrogéngáz-nyomás alá (3,45.103 Pa) helyezzük és Parr-készülékben az elméleti hidrogénfelvétel eléréséig rázzuk. A szuszpenziót nitrogéngázzal átöblítjük, a szenet leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 3-metoxiantranilsavat kapunk (7,76 g, 91 % kitermelés); olvadáspont 172-175 ’C.
B. 8-Metoxi-2,4-kinazolindion előállítása
3- metoxi-antranilsavat (6 g, 36 mmól) vízben (200 ml, 35 ’C) és jégecetben (2,2 ml) szuszpendálunk. Kálium-izocianát (3,7 g, 46 mmól) vízzel (20 ml) frissen készített oldatát adjuk hozzá cseppenként, keverés közben. 2 óra múlva, részletekben nátrium-hidroxidot (48,5 g, 1,21 mól) adunk az elegyhez, a hőmérsékletet 40 ’C alatt tartva. A hidratált nátriumsó kiválása előtt az oldat hirtelen feltisztul. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük, pH 5-ig megsavanyított vízben oldjuk, ami a 8-metoxi-2,4-kinazolindion (4,6 g, 58%) kicsapódását eredményezi; olvadáspont 255-257 ’C.
C. 8-Metoxi-2,4-diklór-kinazolidin előállítása
8-Metoxi-2,4-kinazolindion (4 g, 19 mmól).
foszforil-klorid (10 ml, 108 mmól) és Ν,Ν-dimetílanilin (1,6 ml, 12,5 mmól) szuszpenzióját visszafolyatás közben 5 órán át forraljuk. A reakciókeveréket jégre öntjük. A csapadékot mosva és szárítva 8metoxi-2,4-diklór-kinazolint kapunk (3,79 g, 87%); olvadáspont 155-157’C.
D. 8 -Metoxi-4-(2-metll-fenü-amíno)-2-klór~kínazolin előállítása
8-Metoxi-2,4-diklór-kínazolint (3,7 g, 16 mmól) víz (85 ml), tetrahidrofurán (125 ml), o-toluidin (1,7 g, 16 mmól) és nátrium-acetát (2,2 g, 27 mmól) keverékében összesen 4 napon át keverünk; ezalatt 32 órán át a hőmérsékletet 50 ’C-on tartjuk és pH 7 érték fenntartása közben cseppenként 20 ml 0,01 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket vákuumban bepárolva és etanol/víz elegyből kristályosítva 8-metoxi-4-(2-metil-fenilamino)-2-klór-kinazolint kapunk (2,89 g, 60%); olvadáspont 218-220 ’C.
E. 2-AmÍno-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxikinazolin előállítása
8-Metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-2-klór-kina zolint (1,8 g, 6 mmól) etanolos ammóniaoldatban oldunk és légmentesen lezárt edényben 120 ’C-on 3 órán át melegítjük. Lehűtés után az oldószer feleslegét eltávolítjuk. Kromatográfia (szilikagél, 2% metanolos ammóniaoldat kloroformban) után a 2amino-4-(2-metÍl-fenil-amino)-8-metoxi-kinazol int etanolból kristályosítjuk (0,52 g, 31%); olvadáspont 218-220’C.
Elemanalízís a C16H15N4O , 0,37EtOH képlet alapján:
talált: C: 67,61, H: 6,26, Ν: 18,81 %, számított: C:67,61,.H:6,17,N: 18,84%.
1. példa
2-Amino-8-metoxi-4-benzíl-amino-kinazolin előállítása
A. 2-Klór-8-metoxi-4-benzü-amino-kinazolin előállítása az o-toluidint benzil-aminnal (1,4 g) helyettesítve és az ID. példában megadott megfelelő mólarányokat használva 2-klór-8-metoxi-4-benzil-amínokinazolint (3,2 g, 82%) kapunk; olvadáspont 253254 ’C.
B. 2-Amino-8-metoxi-4-benzil-amino-kinazolin előállítása
A 2-klór-8-metoxi-4-(2-metil-fenll-amino)-kinazolint 2-klór-8-metoxl-4-benzil-amino-kÍnazolinnal (2 g, 6,7 mmól) helyettesítve és a többi reagenst az 1E. példában megadott megfelelő mólarányban használva 2-amino-8-metoxi-4-benzilamino-kinazolint kapunk etanolból való átkristályosítá sután (0,29 g, 15%); olvadáspont: 243245 ’C.
Elemanalízis a Cl 6H16N4O képlet alapján: talált: C: 68,77, H: 5,52, N: 20,16%, számított: C: 68,55, H: 5,75, N: 19,99%.
-4HU 203325Β
3. példa
2-Amino-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxi-fenilamino)-kinazolin előállítása
A. 2-Klór-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxi-fenilamino)-kinazolin előállítása
Az o-toluidint 4-metoxi-o-toluidinnel (1,6 g,
12,2 mmól) helyettesítve és az ID. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2-klór-8-metoxi-4-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-kinazolint kapunk (2,02 g, 51%); olvadáspont 230-232’C.
B. 2-Amino-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxi-fenil-amino)-kinazolin előállítása
A 2-klór-8-metoxi-4-(2-metíl-fenil-amino)-kinazolint 2-klór-8-metoxi-4-(2-metil-4-metoxi-fenil-amino)-kinazolinnal (2,0 g, 6 mmól) helyettesítve és az 1E. példában megadott reagensek megfelelő mólarányait használva 2-amino-8-metoxi-4-(2metil-4-metoxi-fenil-amino)-kínazolint (0,25 g, 13K%) kapunk etanol/víz elegyből való kristályosítás után; olvadáspont 185-187 ’C.
Elemanalízis a C16H18N4O2 . 0,5 H2O képlet alapján:
talált: C: 63,95, H: 5,77, N: 17,52%, számított: C: 63,93, H: 5,99, N: 17,54%.
4. példa
2-Amino-8-metoxi-4-(2-metil-benzil-amino)kinazolin előállítása
A. 2-Klór-8-metoxi-4-(2-metil-kinazolin előállítása
Az o-toluidint 2-metil-benzil-aminnal (1,41 g, 11,7 mmól) helyettesítve és az ID. példában leírt többi reagens megfelelő mólarányát használva 2klór-8-metoxi-4-(2-metil-benzil-amino)-kinazolint kapunk (3,36 g, 89%); olvadáspont 279-281 ‘C.
B. 2-Amino-8-metoxi-4-(2-metil-benzil-amino)-kinazolin előállítása
Az 1E. példában a 2-klór-8-metoxi-4-(2-metilfenil-amino)-kinazolint 2-klór-8-metoxi-3-(2-metil-benzil-amino)-kinazolinnal (2,3 g, 7,3 mmól) helyettesítve 2-amino-8-metoxi-4-(2-metil-benzilamino)-kinazolint kapunk acetonitrilből való kristályosítás után (0,4 g, 18,5%), olvadáspont 274275’C.
Elemanalízis a C17H18N4O . 0.67H2O . 0,36 CHjCN képlet alapján;
talált: C: 68,78, H: 6,20, N: 19,07%, számított: C: 69,03, H: 6,19, Ν: 19,03%.
5. példa
2-Dimetil-amíno-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-a míno)-kinazolin előállítása
Az etanolos ammóniaoldatot etanolos dimetilamin-oldattal helyettesítve és az 1E. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2-dimetil-amino-8-metoxi-4-(2-metil-fenilamino)-kinazolint (0,73 g, 59%) kapunk acetonitrilből való átkristályosítás után; olvadáspont 141 — 143 ’C.
Elemanalízis a C18H20N4O . 0.2H2O képlet alapján:
talált: C: 69,37,H: 6,34,N: 18,01%, számított: C: 69,30, H: 6,59, Ν: 17,69%.
6. példa
2-Amino-8-metil-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása
A. 8-Metil-2,4-kinazolindion előállítása
A 3-metoxi-antranilsavat 3-metil-antranilsavval (5 g, 33 mmól) helyettesítve és az IB. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva 8-metil-2,4-kinazolindiont kapunk (4,18 g, 72%); olvadáspont 285-287 ’C.
B. 2,4-Diklór-8-metil-kinazolin előállítása
A 8-metoxi-2,4-kinazolindiont 8-metil-2,4-kinazolindionnal (4,0 g, 23 mmól) helyettesítve és az IC. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2,4-diklór-8-metil-kinazolint (4,12 g, 84%) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
C. 2-Klór-8-metil-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása
A 2,4-diklór-8-metoxi-kinazoIint 2,4-diklór-8metil-kinazolinnal (3,7 g, 18 mmól) helyettesítve és az ID. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2-klór-8-metil-4-(2-metilfenil-amino)-kinazolint kapunk (3,96 g, 77%); olvadáspont 125-126 ’C.
D. 2-Amino-8-metil-4-(2-metil-fenil-amino)kinazolin előállítása
A 2-klór-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amíno)-kinazolínt 2-klór-8-metil-4-(2-metil-fenil-amino)kinazolinnal (2,0 g, 7 mmól) helyettesítve és az 1E. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2-amino-8-metil-4-(2-metil-fenilamino)-kinazolint (0,27 g, 15%) kapunk acetonitril/víz elegyből való kristályosítás után; olvadáspont 118-120’C.
Elemanalízis a Ci 6H16N4 képlet alapján: talált: C: 72,59, H: 6,21, N: 21,17%, számított: C: 72,70, H: 6,11, N: 21,20%.
7. példa
2-Amino-4-(2-metil-feníl-amino)-kinazolin előállítása
A. 2-Amino-4-(3H)-kinazolon előállítása
Keverés közben, részletekben guanidin-hidrokloridot (47,77 g, 0,5 mól) adunk nátrium-metoxid (32,42 g, 0,60 mól) és n-butanol (450 ml) szuszpenziójához környezeti hőmérsékleten, 1/2 óra alatt. További 1/2 óramúlva n-butanolban (150 ml) oldott metil-antranilátot (15 g, 0,10 mól) adunk az elegyhez, majd lassan visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. Mintegy 100 ml oldószer lepárlása után a reakcióelegyet 116 ’C-on 117 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt szuszpenziót szűrjük, az oldószer feleslegét lepároljuk és a maradékot vízben oldjuk, pH 5-ig megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes szuszpenziót újra megsavanyítjuk pH 5-ig, leszűrjük, a csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot ezután metanollal trituráljuk, szűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítás után 2-amino-4-(3H)-kinazolont kapunk (3,0 g, 19%); olvadáspont 300 ’C.
B. 2-Amino-4-klór-kinazolin előállítása
2-Amino-4-(3H)-kinazolont (2,0 g, 12,4 mmól) foszforil-kloridban (19,02 g, 12,4 mmól) 2,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet összerázzuk kloroform, jég és nátrium-hidroxid-ol5
-5HU 203325Β dat (pH 9) keverékével. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószer feleslegét eltávolítjuk, és a maradékot kloroformmal triturálva 2-amino-4-klórkinazolint kapunk (0,42 g, 19%); olvadáspont 275278 ’C.
C. 2-Amino-4-(2-metiI-feniIamino)-kinazoIin előállítása
2-Amino-4-klór-kinazolint (0,64 g, 3,6 mmól) otoluidinban (1 ml, 8 mmól) 1 órán át 170 °C-on melegítünk. A reakciókeveréket etanolban oldjuk, bepároljuk, és összerázzuk kloroformmal és nátriumhidroxid-oldattal (pH 9). A szerves oldatot szárítjuk, szűrjük és az oldószer feleslegét lepároljuk. A kapott olajból etanollal a 2-amíno-4-(2-metil-fenilamino)-kinazolint kristályok alakjában állítjuk elő (0,55 g, 62%); olvadáspont 273-275 ’C (etanol).
Elemanalízis a C15H14N4.0,02 CHCI3 képlet alapján:
talált: C: 71,08, H: 5,42, N: 22,04%, számított: C: 71,36, H: 5,59, N: 22,16%.
8. példa
2-Pirrolidino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása
A. 2-Klór-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása
A 8-metoxi-2,4-diklór-kinazolint 2,4-dildór-kinazolinnal (9,95 g, 0,05 mól) helyettesítve és az ÍD. példában megadott többi reagenst megfelelő mólarányokban használva 2-klór-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint kapunk (10,19 g, 76%); olvadáspont 192-194 ’C.
B. 2-PinOlidino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása
2-Klór-4-(2-metü-fenil-amino)-kinazolint (5 g, 18,5 mmól) és pirrolidint (6,59 g, 98 mmól) etanolban (65 ml) oldunk, az oldatot légmentesen lezárható edénybe töltjük, és 5 órán át 135 ‘C-on melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket etanolban oldjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékból etanol/víz ele© segítségével kristályos 2-pirrolidino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint állítunk elő; olvadáspont 152-154 ’C.
Elemanalízis a C19H20N4 képlet alapján: talált: C: 74,58. H: 6,60, Ν: 18,49%, számított: C: 74,97, H: 6,62, Ν: 18,41 %.
9. példa
2-Etil-amino-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása
2-Klór-4-(2-metil-fenil-amino-metil)-kinazoli nt (5,00 g, 18,5 mmól) és etil-amint (33%, 30 ml) etanolban (35 ml) oldunk, légmentesen lezárható edénybe töltjük és 5 órán át 130 ’C-on melegítjük. Lehűtés és az olószerfelesleg eltávolítása után a maradék olajból kristályos 2-etil-amino-4-(2-metiIfenil-amino)-kinazolint (1,7 g, 33%) állítunk elő etanol/víz elegyből kristályosítva; olvadáspont 127129’C.
Elemanalízis a C17H18N4 képlet alapján: talált: C: 73,09, H: 6,43, N: 20,06%, számított: C: 73,35, H: 6,52, N: 20,13%.
10. példa
2-Benzil-amino-4-(2-metil-fenil-amino)-kina10 zolin előállítása
2-Klór-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint (2,7 g, 0,01 mól) és benzil-amint (2,4 g, 22 mmól) nbutanolban (20 ml) oldunk, és 5 órán át visszaf olya5 tás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, az oldószer feleslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel kezeljük, leszűrjük, és a szüredéket etanol/víz elegyből kristályosítjuk. Ezután a vegyületet kromatografálva (szilikagél, 0,5% metanolos am10 móniaoldat/kloroform) olajat kapunk; dietü-éterrel triturálva kristályos 2-benzil-amino-4-(2-metil-fenil-ammo)-kinazolmt kapunk (1,88 g, 55%); olvadáspont 127-130 ’C.
Elemanalízis a C22H20N4 képlet alapján:
talált: C: 77,50, H: 6,00, N: 16,45%, számított: C: 77,62, H: 5,92, N: 16,46%.
11. példa
2-Amino-4-(2-metil-fenil-amino)-6-etil-kina20 zolin előállítása
A. 6-Etil-2,4-kinazolindion előállítása
A 3-metoxi-antranilsavat 5-etil-antranilsawal helyettesítve és az IB. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát alkalmazva 6-etil-2,425 kinazolindiont kapunk (20,15 g, 90%); olvadáspont 325 ’C.
B. 6-Etii-2,4-dikIór-kinazolin előállítása
-Metoxi-2,4-kinazolindiont 6-etil-2,4-kinazolindionnal helyettesítve és az IC. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát alkalmazva 6etil-2,4-diklór-kinazolint kapunk (19,57 g, 82%); olvadáspont 90-92 ’C.
C. 2-Klór-4-(2-metil-fenil-ammo)-6-etil-kinazolin előállítása
8-Metoxi-2,4-diklór-kinazolint 6-etü-2,4-diklór-kinazolinnal (10,0 g, 44 mmól) helyettesítve és az ÍD. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva 2-klór-4-(2-metil-fenil-amino)-6-etil-kinazolint kapunk (7,23 g, 56%); olvadás40 pont 177-179’C.
D. 2-Amino-4-(2-metil-fenil-amino)-6-etil-kinazolin előállítása
8-Metoxí-2-klór-4-(2-metÍl-fenil-amino)-kina zolint 2-klór-4-(2-metil-fenil-amino)-6-etil-kina45 zolinnal (2,98 g, 0,01 mól) helyettesítve és az 1E. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva 2-amino-4-(2-metil-fenil-amino)ó-etil-kínazolint (0,76 g, 27%) kapunk dietil-éterből való kristályosítás után; olvadáspont 263-265 ’C.
Elemanalízis a C17H18N4 . 1,5% CHCI3 (tömeg%) képlet alapján:
talált: C: 72,18, H: 6,49, N: 19,76%, számított: C: 72,40, H: 6,43, N: 19,83%.
12. példa
8-Metoxi-2,4-bisz(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása
8-Metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-2-klór-kina zolint feloldunk o-toluidínt (1,06 g, 9,9 mmól) tar60 talmazó etanolban (15 ml), és légmentesen lezárt edényben 150 ’C-on 5 órán át melegítjük. Lehűtés után az oldószer feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot kromatografáljuk (szilikagél, kloroform). 8-Metoxi-2,4-bisz(2-metil-fenil-ami65 no)-kinazolint izolálunk kristályok formájában
-6HU 203325Β (0,93 g, 76%) etanol/víz elegyből való kristályosítás után; olvadáspont 185-187 'C.
Elemanalízis a C23H22N4O képlet alapján: talált: C: 74,48, H: 6,00, N: 14,92%, számított: C: 74,57, H: 5,99, N: 15,12%.
13. példa
2-Metil-amino-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-ami no)-kinazolin előállítása
Az etanolos ammóniaoldatot etanolos metilamin-oldattal helyettesítve és az 1E. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva 2-metil-amino-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint (0,3 g, 35%) kapunk etanol/víz elegyből való kristályosítás után; olvadáspont 190192’C.
Elemanalízis a C17H18N4O képlet alapján: talált: C: 69,24, H: 6,07, N: 18,81%, számított: C: 69,37, H: 6,16, N: 19,04%.
14. példa
2-Benzil-amino-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-ami no)-kinazolin-hidroklorid előállítása o-Toluidint benzil-aminnal (0,53 g, 4,95 mmól) helyettesítve és a 12. példában megadott többi reagenst megfelelő mólarányban használva 2-benzilamino-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amno)-kinazolÍ n-hidrokloridot (0,62 g, 46%) kapunk etanolos sósavoldatból való kristályosítás után; olvadáspont 237-238 ’C.
Elemanalízis a C23H22N4O .HC1.0.5H2O képlet alapján:
talált: C: 65,65, H: 5,69, N: 13,41, Cl: 8,3%, számított: C:67,42,H:5,81,N: 13,47, Cl: 8,52%.
75. példa
2-Pirrolidino-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amino )-kinazolin előállítása
Az o-toluidint pirrolidinnel (2,1 g, 0,03 mól) helyettesítve és a 12. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva 2-pirrolidino-8metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-kinazolÍnt (1,71 g, 77%) kapunk etanolból való kristályosítás után; olvadáspont 181-183 ’C.
Elemanalízis a C20H22N4O képlet alapján: talált: C: 71,55, H: 6,75, N: 16,60%.
számított: C:71,83,H:6,63,N: 16,75%.
76. példa
2-Fenil-etil-amino-4-(2-metil-fenil-amino)-ki nazolin előállítása
Benzil-amint fenil-etil-aminnal (3,64 g, 0,03 mól) helyettesítve és a 10. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, és oldószerként etanolt alkalmazva 2-fenil-etil-amino-4(2-metil-fenil-amino)-kinazolint (1,45 g, 58%) kapunk dietil-éterből való kristályosítás után; olvadáspont 95-96 ’C.
Elemanalízis a C23H22N40.15H2O képlet alapján:
talált: C: 77,39, H: 6,24, N: 15,71%, számított: C: 77,34, H: 6,29, N: 15,68%.
77. példa
8-Metil-4-(2-metil-fenil-amino)-2-(2-fenil-etil
-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
8-Metil-4-(2-metÍl-fenil-amino)-2-klór-kinazo lint (0,71 g, 2,5 mmól) 2-fenil-etil-amint (0,61 g, 5 mmól) tartalmazó etanolban (20 ml) oldunk és légmentesen lezárt edényben 140 ’C-on 4 órán át melegítjük. Lehűtés után az oldószer feleslegét vákuumban eltávolítjuk, az üvegszerű anyagot kis mennyiségű metanolban oldjuk, 2 n sósavoldatot adunk hozzá, majd a képződött hidrokloridsót etanol/éter elegyből átkristályosítva 8-metil-4-(2-metil-fenilamino)-2-(2-fenil-etil-amino)-kinazolin-hidroklo ridot kapunk (0,5 g, 50%); olvadáspont 250 ’C.
Elemanalízis a C24H24N4 1.0HC1 képlet alapján: talált: C: 71,28, H: 6,35, N: 13,82, Cl: 8,77%, számított: C:71,18,H:6,22,N: 13,84, Cl: 8,76%.
78. példa
2-Amino-8-metoxi-4-(2-metoxi-fenil-amino)kinazolin előállítása
A. 2-Klór-8-metoxi-4-(2-metoxi-fenil-amino)kinazolin előállítása az o-toluidint o-anizidinnel (2,94 g) helyettesítve és az ID. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 2-klór-8-metoxi-4-(2metoxi-fenil-amino)-kinazolint kapunk (6,47 g, 98%); olvadáspont 194-196 ’C.
B. 2-Amino-8-metoxi-4-(2-metoxi-fenil-amino)-kinazolín előállítása
2-Klór-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-kina zolint 2-klór-8 -metoxi-4-(2-metoxi-fenil-amino)kinazolinnal (4,0 g) helyettesítve és az 1E. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanol/víz elegyből történő átkristályosítás után 2-amino-8-metoxi-4-(2-metoxi-fenil-amino)-kinazolint kapunk (0,16 g; 4,2%); olvadáspont 243-244 ’C.
Elemanalízis a C16H16N4O2.0.18H2O képlet alapján:
talált: C: 63,88, H: 5,38, N: 18,87%, számított: C: 64,14, H: 5,50, N: 18,70%.
79. példa
2.4- Bisz(N-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinazolin előállítása
8-Metoxi-2,4-diklór-kmazolint (1,5 g, 7 mmól) N-metil-anilint (1,43 ml, 14 mmól) és tetrahidrofurán (50 ml) elegyében oldunk. Az oldatot 16 órán át visszafolyatás közben forralva szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk és etanol/víz elegyből kristályosítunk. A kapott 2,4-bisz(N-metil-fenilamino)-8-metoxi-kinazolin (0,37 g, 15%) olvadáspontja 169-170 ’C.
Elemanalízis a C23H22N4O képlet alapján: talált: C: 74,32, H: 5,85, N: 15,04%, számított: C: 74,57, H: 5,99, N: 15,12%.
20. példa
2.4- Bisz(N-metil-fenil-amino)-kinazolin-HCl előállítása
8-Metoxi-2,4-diklór-kinazolint 2,4-diklór-kinazolinnal (4,5 g, 22,6 mmól) helyettesítve és a 19. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2,4-bisz(N-metil-fenil-amino)-kinazolin-hidrokloridot kapunk (2,2 g, 30%); olvadás7
-7HU 203325Β pont 243-244’C.
Elemanalízis a C22H20N4 . 1.0HC1 képlet alapján:
talált: C: 69,79, H: 5,56, N: 14,72, Cl: 9,02%, számított: C: 69,89, H: 5,70, N: 14,68, Cl: 9,29%.
21. példa
2-(N-metiI-fenil-amino)-4-(2-metil-fenil-ami no)-8-metoxi-kinazolin előállítása o-Toluidint N-metil-anilinnal (1,4 g, 13 mmól) helyettesítve és a 12. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolból való kristályosítás után 2-(N-metil-fenil-amino)-4(2-metil-fenil-amino)-kinazolint kapunk (0,45 g, 45%); olvadáspont 145-147 ’C.
Elemanalízis a C23H22N4O képlet alapján: talált: C: 74,89, H: 6,10, N: 15,34%, számított: C: 74,57, H: 5,99, N: 15,12%.
22. példa
2-(N-metil-fenil-amino)-4-(2-metil-fenil-ami no)-kinazolin-hidroklorid előállítása
Benzil-amint N-metil-anilinnal (2,39 g, 22 mmól) helyettesítve és a 10. példában megadott reagensek megfelelő mólarányait használva, oldószerként etanolt alkalmazva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2-(N-metil-fenil-amino)-4(2-metil-fenil-amino)-kinazolin-hidrokloridot kapunk (1,64 g, 39%); olvadáspont 284-286 ’C.
Elemanalízis a C22H20N4 . 1,0 HCl képlet alapján:
talált: C: 70,06, H: 5,73, N: 14,83, Cl: 9,17%, számított: C: 70,11,H: 5,62, N: 14,87,0:9,41%.
23. példa
2-Fenetil-amino-4-(2-metil-fenil-amino)-8-me toxi-kinazolin-hidroklorid előáll ítása o-Toluidint fenetil-aminnal (1,2 ml, 9 mmól) helyettesítve és a 12. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos hidrogén-klorid/dietil-éter keverékből való kristályosítás után 2-fenetil-amino-4-(2-metil-fenil-amino)-8metoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,38 g, 42%); olvadáspont 263-265 ’C.
Elemanalízis a C24H24N40.1,0 HCl képlet alapján:
talált: C: 68,62, H: 6,06, N: 13,64, Cl: 8,22%, számított: C: 68,48, H: 5,99, N: 13,31, Cl: 8,42%.
24. példa
4-(N-metil-fenil-amino)-2-(2-metil-fenil-ami no)-8-metoxi-kinazolin előállítása
A. 8-Metoxi-4-(N-metii-fenil-amino)-2-klór-kinazolin előállítása o-Toluidint N-metil-anilinnal (3,85 g, 36 mmól) helyettesítve és az ID. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanol/víz elegyből való kristályosítás után 8-metoxi-4-(Nmetil-fenil-amino)-2-klór-kinazolint kapunk (6,19 g, 63%); olvadáspont 116-117 ‘C.
B. 8-Metoxi-4-(N-metil-fenil-amino)-2-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
8-Metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-2-klór-kina zolint 8-metoxi-4-(N-metil-fenil-amino)-2-klórkinazolinnal (1,5 g, 5 mmól) helyettesítve és a 12.
példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos hidrogén-klorid/dietiléter keverékből való átkristályosítás után 4-(N-metil-fenil-amino)-2-(2-metil-fenil-amino)-8-metox
1- kinazolín-hidrokloridot kapunk (0,99 g, 49%); olvadáspont 232-234 °C.
Elemanalízis a C23H22N40.1,0 HCl képlet alapján:
talált: C: 67,74, H: 5,63, N: 13,76, Cl: 8,39%, számított: C: 67,89, H: 5,70, N: 13,77,0:8,71%.
25. példa
2-Amino-4-(2-metil-benzil-amino)-kinazolinhidroklorid előállítása
A. 2-Klór-4-(2-metil-benzil-amino)-kinazolin előállítása
2,4-Diklór-kinazolint (3,0 g, 15 mmól) víz (60 ml), tetrahidrofurán (100 ml), o-metil-benzilamin(l,83g, 15 mmól) és nátrium-acetát (1,38 g, 17 mmól) keverékében 16 órán át keverünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Etanolból kristályosítva 2-klór-4-(2-metil-benzil-amino)kinazolint kapunk (1,44 g, 30%); olvadáspont 215217 ’C.
B. 2-Amino-4-(2-metil-benzil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
2-KJór-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kina zolint 2-klór-4-(2-metil-benzil-amino)-kinazolinnal (1,3 g, 4 mmól) helyettesítve és az 1E. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos hidrogén-klorid/dietil-éter elegyből való kristályosítás után 2-amino-4-(2-metil-benzil-amino)-kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,5 g, 42%); olvadáspont 258-260 ’C.
Elemanalízis a C1 óH 16N4.1 ,ΟΗΟ. 0,1H2O képlet alapján:
talált: C: 63,41,H: 5,69,N: 18,54,0:11,90%, számított: C: 63,51, H: 5,73, N: 18,51, Cl: 11,71%.
26. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-metil-fenil-ami no)-kinazolin-hidroklorid előállítása
A. 2-Klór-4-(N-metil-fenil-amno)-kinazolin előállítása
2-Metil-benzil-amint N-metil-fenil-aminnal (9,9 g, 92 mmól) helyettesítve és a 25A. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanol/víz elegyből való kristályosítás után 2-klór-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazolinhidrokloridot kapunk (24,47 g, 75%); olvadáspont 300 ’C.
B. 2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-metil-fenilamino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
2-Klór-8-metoxi-4-(2-metil-fenil-amino)-kina zolin t 2-klór-4 -(N-metil-fenil-amino)-kinazolinnal (2,0 g, 7 mmól) helyettesítve és a 12. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányaít használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után
2- (2-metil-fenil-amino)-4-(N-metil-fenil-amino) -kinazolin-hidrokloridot kapunk (1,36 g, 48%); olvadáspont 255-257 ’C.
Elemanalízis a C22H20N4. 1,0 HCl képlet alapján:
talált: C: 69,95, H: 5,58, N: 14,89,0:9,38%, számított: C: 70,11,H: 5,62, N: 14,87,0:9,41%.
-8HU 203325Β
27. példa
2-Fenü-amino-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazo lin-hidroklorid előállítása
2-Klór-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazolint (2,0 g, 7 mmól) anilint (1,37 g, 0,15 mól) tartalmazó etanolban (20 ml) oldunk és légmentesen lezárt edényben 5 órán át 150 ’C-on melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószer feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot etanolos sósavoldattal kezeljük. A képződött hidroklorídot etanolból átkristályosítva 2-fenil-amino-4-(N-metil-fenil-amino)kinazolin-hidroklorídot kapunk (1,99 g, 74%); olvadáspont 265-267 ‘C.
Elemanalízis a C21H18N4.1,0 HC1 képlet alapján:
talált: C: 69,28, H: 5,17, N: 15,35, Cl: 9,78%, számított: C: 69,51, H: 5,28, N: 15,44, Cl: 9,77%.
28. példa
2-Amino-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazolinhidroklorid előállítása o-Toluidint N-metil-anilinnal (1,95 g, 18,3 mmól) helyettesítve és a 7C. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2-amino-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazolin-hidroklori dót kapunk (0,27 g, 13%); olvadáspont 190-192 “C.
Elemanalízis a C15H14N4.0.3H2O .0,15 HC1 képlet alapján:
talált: C: 68,43, H: 5,48, N: 21,59, Cl: 2,17%, számított: C: 68,81, H: 5,70, N: 21,40, Cl: 2,04%,
29. példa
2-Amino-4-(N-metil-fenil-amino)-8-metoxi-ki nazolin-hidroklorid előállítása
2-Amino-4-klór-kinazolint 2-amino-4-klór-8metoxi-kinazolinnal helyettesítve és a 28. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2-amino-4-(N-metil-fenil-amino)8-metoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,27 g, 10%); olvadáspont 282-284 ’C.
Elemanalízis a Ci óHi 6N4O. HC1 képlet alapján: talált: C: 60,34, H: 5,60, N: 17,67, Cl: 10,98%, számított: C: 60,66, H: 5,38, N: 17,69, Cl: 11,19%.
30. példa
2-[(4-Hidroxi-2-metil-fenil)-amino]-4-(N-meti l-fenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
Anilint 4-hidroxi-2-metil-anilinnal (1,8 g, 14,8 mmól) helyettesítve és a 27. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2-[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-amino]-kinazolin-hidroklorid ot kapunk (0,72 g, 24%); olvadáspont 274-276 °C.
Elemanalízis a C22H20N40.1,0HCl képlet alapján:
talált: C: 66,91, H: 5,33, N: 14,06,0:8,97%, számított: C: 67,25, H: 5,39, N: 14,26, Cl: 9,02%.
31. példa
2-(2-Metil-benzil-amino)-4-(N-metil-fenil-am ino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
Anilint 2-metil-benzil-aminnal (1,79 g, 14,8 mmól) helyettesítve és a 27. példában megadott töb16 bi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2-(2-metil-benzil-amino)-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazo lin-hidrokloridot kapunk (0,61 g, 21%); olvadáspont 226-228 ’C.
Elemanalízis a C23H22N4 . 1,0 HC1 képlet alapján:
talált: C: 70,44, H: 5,90, N: 14,36, Cl: 9,08%, számított: C: 70,67, H: 5,93, N: 14,33, Cl: 9,07%.
32. példa
2-[(2-Metil-4-fluor-fenil)-amino]-4-(N-metilfenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
Anilint 2-metil-4-fluor-anilinnal (1,85 g, 14,8 mmól) helyettesítve és a 27. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldatból való kristályossá sután 2-[(2-metil-4-fluor-fenil)-amino]-4-(N-metil-fenil-amino) -kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,6 g, 15%); olvadáspont 243-245 °C.
Elemanalízis a C22H19N4F. l,0HCl képlet alapján:
talált: C: 66,50,5,24, N: 14,17, Cl: 8,93%, számított: C:66,92,H:5,11,N: 14,19, Cl: 8,98%.
33. példa
2-(2-Metil-fenÍl-amino)-4-fenil-amino-kmazolin-hidroklorid előállítása
A. 2-(2-Metil-fenil-amino)-4-kinazolin előállítása
2-Metil-tio-4-kinazolont (10,0 g, 52 mmól) 160 C-on o-toluidinnel (8,35 g, 78 mmól) összeolvasztunk. 4 óra múlva a szilárd anyagot etanollal kezelve és szűrve 2-(metil-fenil-amino)-4-kinazolont (10,7 g, 82%) kapunk; olvadáspont 278-280 ’C.
B. 4-Klór-2-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-kinazolont (5,0 g, 19,8 mmól) foszforil-kloridban (20 ml, 0,216 mól) és N,N-dimetil-anilinban (3,5 ml, 0,025 mól) oldunk és 3/4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jég/1 n NaOH (100 ml) keverékére öntjük, majd a csapadékot mosva és megszárítva 4klór-2-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint (5,79 g, 95%) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk.
C. 2-(2-Metil-fenil-amino)-4-fenil-amino-kinazolin-hidroklorid előállítása
4-KJór-2-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint (1,5 g, 4,8 mmól) anilinban (1,5 ml, 16 mmól) oldunk, és az oldatot 170 ’C-on 1 órán át melegítjük. Lehűtés és az oldószerfelesleg lepárlása után a maradékot etanolos sósavoldatból kristályosítjuk. 2(2-MetÍl-feniI-amino)-4-fenil-amino-kinazolinhidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 239240 ’C(0,30g, 17%).
Elemanalízis a C21H18N4 . l,0HCl. 0.19H2O . 0,02EtOH képlet alapján:
talált: C: 68,96,5,31,N: 15,42, Cl: 9,59%, számított: C: 68,71, H: 5,37, N: 15,22, Cl: 9,63%.
34. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-metil-amino-kinazo lin-hidroklorid előállítása
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-klór-kinazolint (2 g,
-9HU 203325Β
6,5 mmól) és metil-amin etanolos oldatát (33%, 30 ml) nyomásálló edénybe töltjük és 140 °C-on 4 órán át melegítjük Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Etanolos sósavoldatból való átkristályosítás után a maradékból kristályos 2-(2melil-fenil-amino)-4-metil-amino-kinazolin-hidr okloridot kapunk (0,29 g, 8,9%); olvadáspont 275279’C.
Elemanalízis a Cl óHi 6N4. HCl képlet alapján: talált: C: 63,70, H: 5,56, N: 18,58, Cl: 11,76%, számított: C: 63,89, H: 5,70, N: 18,63, Cl: 11,79%.
35. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-propil-amÍno-kinaz olin-hidroklorid előállítása
Metil-amint propil-aminnal (1,77 g, 0,03 mól) helyettesítve és a 34. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2-(2-metil-fenil-amino)-4-(propil-amino-kinazolin-hidroklorí dót kapunk (0,67 g, 20,5%); olvadáspont: 215— 217’C.
Elemanalízis a Ci 7H18N4. HCl képlet alapján: talált: C:65,12,H:6,20,N: 17,83, Cl: 11,20%, számított: C: 64,86, H:6,08, N: 17,80, Cl: 11,26%.
36. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(pentil-amino)-kína zolin-hidroklorid előállítása
Metil-amint amil-aminnal (1,13 g, 13 mmól) helyettesítve és a 34. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldat/dietil-éter keverékből történő kristályosítás után 2-(2-metil-fenil-amino)-4-(pentil-amino)-kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,24 g, 10,3%); olvadáspont 129-130 ’C.
Elemanalízis a C20H24N4. HCl képlet alapján: talált: C: 67,37, H: 7,19, N: 15,46, Cl: 9.86%, számított: C: 67,31,H: 7,06, N: 15,70, Cl: 9,93%.
37. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(2-metoxi-benzil-a mino)-kinazolm-hidroklorid előállítása
Metil-amint 2-metoxi-benzil-aminnal (1,78 g, 14,7 mmól) helyettesítve és a 34. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldatból kristályosítva 2-(2-metil-fenil-amino)-4-(2-metoxi-benzil-amino)-kina zolin-hidrokloridot kapunk (1,52 g, 57,5%); olvadáspont 218-220 °C.
(Összegképlet: C23H22N4O. HCl)
38. példa k2-(2-Metil-fenil-amino)-4-piperidino-kinazolin-hidroklorid előállítása
Metil-amint piperidinnel (1,25 g, 14,7 mmól) helyettesítve és a 34. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldat/dietil-éter keverékből való kristályosítás után 2-(2-metil-fenil-amino)-4-poiperidino-kinazolinhidrokloridot kapunk (0,25 g, 10%); olvadáspont 218-220’C.
Elemanalízis a C20H24N4. HCl képlet alapján: talált: C:67,48,H:5,61,N: 15,63, Cl: 9,94%, számított: C: 67,69, H: 6,53, N: 15,97, Cl: 9,99%.
39. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-morfolino-kinazolin-hidroklorid előállítása
Metil-amint morfolinnal (1,28 g, 14,7 mmól) helyettesítve és a 34. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldat/dietil-éter keverékből való kristályosítás után 2-(2-metil-fenil-amino)-4-morfolino-kinazolinhidrokloridot kapunk (0,26 g, 11,2%); olvadáspont 244-246’C.
Elemanalízis a C19H20N4O. HG képlet alapján: talált: C: 64,04, H: 6,03, N: 15,80, Cl: 10,04%, számított: C: 63,95, H: 5,93, N: 15,70, Cl: 9,94%.
40. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-dimetil-amíno-kína zolin-hidroklorid előállítása
Metil-amint dimetil-aminnal (30 ml) helyettesítve és a 34. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, kristályosítás után 2(2-metil-fenil-amino)-4-dimetü-amino-kinazolin -hidrokloridot kapunk (0,29 g, 11,8%); olvadáspont 277-282’C (bomlás).
Elemanalízis a C17H18N4. HCl képlet alapján: talált: C:65,10,H:6,20,N: 17,83, Cl: 11,20%, számított: C: 64,86, H: 6,08, N: 17,80, Cl: 11,26%.
41. példa
2-(2-Metil-4-fluor-fenil-amíno)-4-(N-metil-fe nil-amino)-8-metoxi-kinazolin-hidroklorid előállítása
2-Klór-4-(n-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kina zolint (0,8 g, 2,6 mmól) és 4-fluor-2-metil-anilint (0,66 g, 5,3 mmól) etanolban (20 ml) oldunk, nyomásálló edénybe töltjük, és 150 ’C-on 4 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Etanolos sósavoldatból kristályosítva 2-(2metil-4-fluor-fenil-amino)-4-(N-metil-fenil-ami no)-8-metoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,25 g, 22%); olvadáspont 218-220 ’C.
Elemanalízis a C23H21N4FO . HCl képlet alapján:
talált: C:64,87,H:5,19,N: 13,05, Cl: 8,16%, számított: C: 65,01, H: 5,22, N: 13,19, G: 8,34%.
42. példa
2-[(4-Metoxi-2-metil-fenil)-amino]-4-(N-metil-fenil-amino)-kmazolin-hidrokloríd előállítása
A. 2-[(4-Metoxi-2-metil-fenil)-amino]-kinazolin-4-on előállítása o-Toluidint 4-metoxi-2-metil-anilinnal (5,48 g) helyettesítve és a 33A. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, metanolból kristályosítva 2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)-amino]kinazolin-4-ont kapunk (4,35 g, 77%); olvadáspont 270-272 ’C.
B. 4-KJór-2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)-amino]kinazolin előállítása
2-(2-Metil-fenil-amino)-kinazolin-4-ont 2-[(4metoxi-2-metil-fenil)-amino]-kinazolin-4-ónnal (.3,6 g) helyettesítve és a 33B. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva 4klór-2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)-amino]-kinazoli nt kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
-10HU 203325Β
c. 2-[(4-Metoxi-2-metil-fenÍl)-amino]-4-(N -metil-fenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
4-Klór-2-[(4-metil-fenil)-amino]-kinazolint 4klór-2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)-amino]-kinazolinnal (3,8 g) és anilint N-metil-anilinnal helyettesítve a 33C. példa szerint a címben megadott vegyületet (2,0 g, 38% — 2 művelet) állítjuk elő, melyet etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva sárga tűkristályokat kapunk; olvadáspont: 248-250 °C.
Elemanalízis a C23H22N4O. HC1.0,25 H2O képlet alapján:
talált: C: 67,01, H: 5,72, Ν: 13,52, Cl: 8,33%, számított: C: 67,14, H: 5,76, Ν: 13,62, Cl: 8,62%.
43. példa
2-(2-Metil-fenil-ammo)-4-(N-metil-4-metoxifenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
Metil-amint N-metil-p-anizidinnel (3,18 g, 0,023 mól) helyettesítve és a 34. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva, etanolos sósavoldatból való átkristályosítás után 2-(2metil-f enil-amino)-4-(N -metil-4-metoxi -f enil-amíno)-kinazolin-hidrokloridot kapunk (2,45 g, 33%); olvadáspont 224-226 ’C.
44. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-metil-4-hidoxifenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-metil-4-metoxifenil-amino)-kinazolin-hidrokloridot (1,6 g, 4,3 mmól) vízmentes diklór-metánban (50 ml) 0-5 ’C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt keverünk. Az oldathoz cseppenként, 0-5 ’C-on, 10 perc alatt bórtribromidot (2,0 ml, 21,6 mmól) adunk. A keveréket 3 órán át 0-5 ’C-on keverjük, majd 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Jégre öntve, meglúgosítva, majd semlegesítve, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Etanolos sósavoldatból kristályosítva 2-(2-metil-fenil-amino)-4-(n-metil4-hidroxi-fenil-amino)-kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,4 g, 23,7%); olvadáspont 317-319 ’C.
45. példa
2-[(4-Klór-2-metil-fenil)-amino]-4-(N-metilfenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
A. 2-[(4-Klór-2-metil-fenil)-amino]-4-kinazolon előállítása o-Toluidint 2-metil-4-klór-anilinnal (2,6 g) helyettesítve és a 33A. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva a címben feltüntetett vegyületet (2,73 g) állítjuk elő; olvadáspont 270 ’C (bomlás).
B. 4-Klór-2-[(4-klór-2-metil-fenil)-amino]-kinazolín előállítása
2-[(2-Metil-fenil)-amino]-4-kinazolont 2-[(4klór-2-metil-fenil)-amino]-4-kinazolonnal (2,5 g) helyettesítve és a 33B. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva a címben feltüntetett vegyületet kapjuk (1,0 g), amelyet tisztítás nélkül használunk fel.
C. 2-[(4-Klór-2-metil-fenil)-amino]-4-(N-metilfenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
4-Klór-2-[(4-klór-2-metil-feníl)-amino]-kinazolinnal (1,0 g) és N-metil-anilinnal (1,0 g) helyette20 sítve a 33C, példában megadott reagenseket, és azonos körülményeket és feldolgozást alkalmazva a címben feltüntetett vegyületet (0,17 g) állítjuk elő, melynek olvadáspontja etanol/dietil-éter elegyből való átkristályosítás (2x) után 263-265 ’C.
46. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-metil-fenü-ami no)-8-fluor-kmazolm-hidroklorid előállítása
A 41. példában leírt eljárást alkalmazva 2-klór4-(N-metil-fenil-amino)-8-fluor-kinazolínt o-toluidinnel reagáltatunk és így a címben feltüntetett vegyülethez jutunk. Olvadáspont 154-157 ’C. A 2ldór-4-(N-metil-fenil-amino)-8-fluor-kinazolin kiindulóanyagot az 1, példában leírtak szerint állítjuk elő.
47. példa
2-(2-Metil-4-fluor-fenÍl-amino)-4-(N-metil-fe nil-amino)-8-fluor-kinazolin előállítása
A 41. példában leírtak szerint 2-klór-4-(N-metilfenil-amino)-8-fluor-kinazolint 2-metil-4-fluoranilinnal reagáltatva a címben megadott vegyületet állítjuk elő. Op.: 134-135’C.
48. példa
2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-etil-fenil-amino )-kinazolin-hidroklorid előállítása
A. 4-(N-Etil-fenil-amino)-2-klór-kinazolin előállítása
N-metil-fenil-amintN-etil-anilinnal helyettesítve és a 26A. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva a címben feltüntetett vegyülethez jutunk. Op.: 240-242 ’C.
B. 2-(2-Metil-fenil-amino)-4-(N-etil-fenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása
4-(N-metil-fenil-amino)-2-klór-kinazolint 4(N-etil-fenil-amino)-2-klór-kinazolinnal helyettesítve és a többi reagenst a 26B. példában megadott mólarányban alkalmazva a címben felüntetett vegyületet állítjuk elő.
Biológiai adatok (A) H+K+ATPáz aktivitás
Egy (I) általános képletű vegyület egyetlen magas koncentrációjának (100 μΜ) a kálium-stimulált ATPáz aktivitásra gyakorolt hatását határozzuk meg liofilizált gyomormirigyekben. Az előnyös (I) általános képletű vegyületeket széles koncentrációtartományban is vizsgáljuk az IC50 értékek megállapítása céljából.
(i) Liofilizált gyomormirigyek előállítása (H/K ATPáz)
Liofilizált gyomormirigyeket sertés gyomorfenék-nyálkahártyából állítunk elő Keeling és munkatársai eljárása szerint (Biochem. Pharmacol. 34, 2967/1985/).
(ii) K+-stimulált ATPáz aktivitás
A K+-stimulált ATPáz aktivitást 37 ’C-on határozzuk meg a következő összetételű keverékben: 10 mM PIPES (trisz-puffer pH 7,0; 2 mM MgSCU; 1 mM KC1; 2 mM Na2ATP és 3 μ-g fehérje) ml liofilizált gyomormirigy. 30 perc inkubálás után az ATP-ből felszabadult szervetlen foszfátot Yoda és Hokin szerint határozzuk meg (Biochem. Biophys,
-11HU 2033253
Rés. Commun. 40,880/1970/).
Az (I) általános képletű vegyületeket dimetilszulfoxidban oldjuk, amely a legnagyobb használt koncentrációban sem befolyásolta a K+-stimulált ATPáz aktivitást.
Az (I) általános képletű vegyületek legmagasabb koncentrációjának hatását standard mennyiségű szervetlen foszfát visszanyerésére is meghatározzuk.
(iii) Eredmények
A példák vegyületeinek IC50 értéke a 0,0230 μΜ tartományba esik.
B. Patkány: Gyomorlumen perfúzió (pentagasztrin-stimulált gyomorsavkiválasztás)
Ghosh és Schild (Brit. J. Pharmacol. 13, 54 /1958/) módosított eljárását használva a következő példák vegyületei 10 pjnól/kg i.v. alkalmazás után gátolják a pentagasztrin-stimulált gyomorsavkiválasztást, a következő táblázat adatai szerint.
Vegyűlet Patkány gyomorsavkiválasztás gátlási %, 10 pmól/kg
1 60
2 25
3 16
4 37
5 37
6 48
7 20
8 17
11 28
13 20
15 31
16 31
18 12
20 72
21 27
22 27
24 97
25 24
26 79
27 71
29 13
30 23
31 8
32 96
A példa
Orális alkalmazáshoz 9 mm átmérőjű tablettákat
állítunk elő:
(I) általános képletű vegyűlet Laktóz mg/tabletta 100 153
Keményítő 33
Crospovidone 12
Mikrokristályos cellulóz 30
Magnézium-sztearát 2 330 mg
B. példa
Parenterális alkalmazáshoz injekciókészítményt állítunk elő:
20. példa vegyülete 0,50% (tömeg/térf.)
IM citromsav 50% (térf./térf.)
Nátrium-hidroxid (szükség szerint) pH 3,2-ig Víz (injekcióhoz) 100 ml-ig
A 20. példa vegyületét feloldjuk a citromsavban és a pH-t a nátrium-hidroxid-oldattal lassan 3,2-re állítjuk be. Az oldatot ezután vízzel 100 ml-re egészítjük ki, szűréssel sterilezzük és megfelelő méretű ampullákba és fiolákba töltjük.

Claims (15)

  1. R , R , R és R jelentése azonos vagy különböző éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R*-R4 szubsztituensek közül legalább három hidrogénatomot jelent, továbbá R2 és R3 nem lehet 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
    R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-vagy -(CH2)n-Ar általános képletű csoport, ahol
    Ar jelentése adott esetben halogénatommal, 1 -6 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és n értéke 0,1,2,3 vagy 4, vagy
    R5, R° illetve R es R a kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez — és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal a feltétellel, hogy az R , R , Rz és R° szubsztituensek közül legalább az egyik (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R*-R?jelentése a fenti, azzal a különbséggel, hogy R-R8 jelentésében a hidroxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport adott esetben védett formában van jelen, és X egy aminnal kiszorítható csoportot jelent — egy RrR°NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R7 és R8 jelentése a fenti, és adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy jb) egy (III) álalános kénletű vegyületet — ahol R*-R valamint R7 és R8 jelentése a fenti és egy R°RdNH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R5 és R° jelentése a fenti, és
    - kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót állítunk elő.
    (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános l^pletű vegyületek előállítására, ahol
    R -R4 hidrogénatomot,
    R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent és a többi szubsztituens az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá12
    -12HU 203325Β nos képletű vegyületek előállítására, ahol
    R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és a többi szubsztituens a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.12.02.) I
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése zérus és a többi szubsztituens a 3. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R' és R° egyike hidrogénatomot, a másika (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, ahol
    Ar jelentése adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, n értéke 0,1,2,3 vagy 4 és a többi szubsztituens a 4. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  6. 6. Az 1, igénypont szerinti eljárás
    2-(2-metil-fenil-amino)-4-metil-amino-kinazo
    -lin,
    2-(2-metil-fenil-amino)-4-propil-amino-kinazolin,
    2-(2-metü-fenil-amino)-4-(pentil-amino)-kina zolin,
    2-(2-metil-fenil-amino)-4-(dimetil-amino)-kinazolin és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 -6. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R*-R8 jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988.12.02.)
  8. 8. El jyás (I) általános képletű vegyületek—ahol
    R1, R , R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R*-R4 szubsztituensek közül legalább három hidrogénatomot jelent; továbbá RZ és R3 n^m lehet 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése -(CH2)n-Ar általános képletű csoport, ahol
    Ar jelentése adott esetben halogénatommal, 1 -6 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és n^rtékeg0,1,2,3 vagy 4;
    R és Rö jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy (CH2)n-Ar általános képletű csoport, ahol
    Ar jelentése adott esetben halogénatommal, 1 -6 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és n értéke 0,1,2,3 vagy 4, vagy
    5 R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez, és e vegyületek gyógyászatüag elfogadható sóinak előállítására, azzal a feltétellel,hogy azR ,R , R7 és R8 szubsztituensek közül legalább az egyik 10 (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol
    R*-R6 jelentése a fenti, azzal a különbséggel, hogy RS-R8 jelentésében a hidroxi-csoporttal 15 szubsztituált fenilcsoport adott esetben védett formában van jelen, és Kegy aminnal kiszorítható csoportot jelent — egy R7kNH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R7 és R8 jelentése a fenti, és adott eset20 ben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
    b) egy (III) álalános képletű vegyületet — ahol
    R1 -R4 valamint R7 és R8 jelentése a fenti és
    X eey aminnal kiszorítható csoportot jelent — egy RyR°NH általános képletű aminnal reagálta25 tünk, ahol R5 és R6 jelentése a fenti, majd
    - kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót állítunk elő.
    (Elsőbbsége: 1988.08.25.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá30 nos képletű vegyületek előállítására, ahol
    R-R4 hidrogénatomot,
    R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent és a többi szubsztituens a 8. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően
    35 helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.25.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és a 40 többi szubsztituens a 9. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.25.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) álta45 lános képoetű vegyületek előállítására, ahol n jelentése zérus és a többi szubsztituens a 10. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    50 (Elsőbbsége: 1988.08.25.)
  12. 12. A11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R7 és R8 egyike hidrogénatomot, a másika (CH2)n-Ar általános képletű csoportot jelent, ahol
    55 Ar jelentése adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, n értéke 0,1,2,3 vagy 4
    60 és a többi szubsztituens all. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.25.)
  13. 13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,
    65 azzal jellemezve, hogya8-12.igénypontokbárme13
    -13HU 203325Β lyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol r'-R8 jelentése a 8. igénypont szerinti — gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.25.)
  14. 14. A 8. igénypont szerinti eljárás
    2,4-bÍsz(N-metil-fenÍl-amÍno)-kinazolÍn,
    4-(N-metil-fenil-amino)-2-(2-metil-fenil-ami no)-8-metoxi-kinazolin,
    2-(2-metil-fenil-amÍno)-4-(N-metil-fenil-ami no)-kinazolin,
    2-fenil-amino-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazo lin,
    2-[(2-metil-4-fluor-fenil)-amino]-4-(N-metilfenil-amino)-kinazolin,
    2-(2-metil-fenil-amino)-4-(N-metil-fenil-ami no)-kinazolin és gyógyászatilag elfogadható sóik el5 őállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1987.12.03.)
  15. 15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14. igénypont szerint elő10 állított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik bármelyikét a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU89345A 1987-12-03 1988-12-02 Process for producing substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU203325B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878728336A GB8728336D0 (en) 1987-12-03 1987-12-03 Compounds
GB888820184A GB8820184D0 (en) 1988-08-25 1988-08-25 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50322A HUT50322A (en) 1990-01-29
HU203325B true HU203325B (en) 1991-07-29

Family

ID=26293140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89345A HU203325B (en) 1987-12-03 1988-12-02 Process for producing substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0322133B1 (hu)
JP (1) JPH02502462A (hu)
KR (1) KR900700465A (hu)
CN (1) CN1033380A (hu)
AT (1) ATE63742T1 (hu)
DE (1) DE3862928D1 (hu)
ES (1) ES2032024T3 (hu)
FI (1) FI893632A0 (hu)
GR (1) GR3002113T3 (hu)
HU (1) HU203325B (hu)
IL (1) IL88507A (hu)
NZ (1) NZ227125A (hu)
PH (1) PH25508A (hu)
PT (1) PT89110B (hu)
WO (1) WO1989005297A1 (hu)
ZW (1) ZW16588A1 (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT198900008A (es) * 1988-01-29 1990-07-17 Derivados de quinolina, quinazolina y cinolina.
US5114939A (en) * 1988-01-29 1992-05-19 Dowelanco Substituted quinolines and cinnolines as fungicides
IL89027A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Quinazoline derivatives, process for their preparation and fungicidal, insecticidal and miticidal compositions containing them
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
CA2011086A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
IE63502B1 (en) * 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
CA2015981A1 (en) * 1989-05-10 1990-11-10 Thomas H. Brown Compounds
GB9008818D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Ici Plc Amine derivatives
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
KR930702292A (ko) * 1990-11-06 1993-09-08 알렌 제이. 스피겔 종양 치료 활성을 증대시키기 위한 퀴나졸린 유도체
KR930703270A (ko) * 1991-02-20 1993-11-29 알렌 제이. 스피겔 항종양 활성을 향상시키기 위한 2,4-디아미노퀴나졸린 유도체
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
KR0144833B1 (ko) 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
US5614627A (en) * 1993-09-10 1997-03-25 Eisai Co., Ltd. Quinazoline compounds
TW334434B (en) * 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
AU2769897A (en) * 1996-05-07 1997-11-26 Basf Aktiengesellschaft Imidazoquinazolines, agents containing them and their use to combat fungi and animal pests
IN188411B (hu) * 1997-03-27 2002-09-21 Yuhan Corp
GB9708917D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2960599A (en) * 1998-03-30 1999-10-18 Akira Karasawa Quinazoline derivatives
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
MXPA04006882A (es) 2002-01-17 2004-12-06 Neurogen Corp Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CN1984660B (zh) * 2003-07-03 2010-12-15 美瑞德生物工程公司 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) * 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
CN101287369A (zh) * 2005-01-03 2008-10-15 美瑞德生物工程公司 治疗脑癌的方法
JP4966958B2 (ja) 2005-03-14 2012-07-04 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ カリウムチャネル調節剤及び医療における使用
WO2006105056A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Fmc Corporation Insecticidal 2,4-diaminoquinazolines and related derivatives
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
CA2691932A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Summit Corporation Plc Use of compounds for preparing anti-tuberculosis agents
CA2978188C (en) 2015-03-04 2020-05-12 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN106518849B (zh) * 2016-10-27 2019-08-16 上海人类基因组研究中心 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
JP2024536926A (ja) * 2021-09-07 2024-10-08 ギズモ セラピューティクス インコーポレイテッド グリコサミノグリカンとのアミロイドペプチド相互作用の阻害剤を含む化合物及び医薬組成物、治療の方法、並びにその使用
WO2024101336A1 (ja) * 2022-11-07 2024-05-16 国立大学法人京都大学 含窒素複素環化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE958197C (de) * 1952-04-18 1957-02-14 Dr Siegfried Skraup Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diaminochinazolin
GB806772A (en) * 1956-03-29 1958-12-31 Wellcome Found Diaminoquinazolines and method of preparing
CH457460A (fr) * 1966-06-20 1968-06-15 Parke Davis & Co Procédé de préparation de quinazolines
US3635979A (en) * 1969-09-29 1972-01-18 Pfizer Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines
GB1390015A (en) * 1971-05-07 1975-04-09 Koninklijke Pharma Fab Nv 4-amino-quinazoline compounds
US3956495A (en) * 1973-10-30 1976-05-11 Eli Lilly And Company 2,4-Diaminoquinazolines as antithrombotic agents
US4098788A (en) * 1977-06-20 1978-07-04 Bristol-Myers Company Process for preparing quinazolines
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones

Also Published As

Publication number Publication date
PT89110A (pt) 1988-12-01
ZW16588A1 (en) 1989-06-21
CN1033380A (zh) 1989-06-14
DE3862928D1 (de) 1991-06-27
ES2032024T3 (es) 1993-01-01
NZ227125A (en) 1990-09-26
GR3002113T3 (en) 1992-12-30
ATE63742T1 (de) 1991-06-15
PH25508A (en) 1991-07-24
HUT50322A (en) 1990-01-29
PT89110B (pt) 1993-03-31
EP0322133B1 (en) 1991-05-22
IL88507A (en) 1993-02-21
KR900700465A (ko) 1990-08-13
EP0322133A1 (en) 1989-06-28
JPH02502462A (ja) 1990-08-09
WO1989005297A1 (en) 1989-06-15
FI893632A0 (fi) 1989-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203325B (en) Process for producing substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5064833A (en) Substituted quinazoline derivatives for use in gastrointestinal diseases
AU643337B2 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
FI88919C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kinolinderivat mot magsaor
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
DE69815126T2 (de) Pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
NZ251804A (en) Aromatic quinazoline derivatives and medicaments
KR100717489B1 (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
US5051508A (en) Dihydropyrrolo quinoline derivatives
HU191301B (en) Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives
US5059601A (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
EP0404322B1 (en) Quinazoline derivatives
SU1628854A3 (ru) Способ получени четвертичных органических аммониевых соединений или их фармакологически приемлемых солей
US4241072A (en) Substituted ureas and processes for their preparation
EP0625143A1 (en) Pyridine derivatives, their preparation and use as medicines
US4229456A (en) Substituted naphthyridinones and processes for their preparations
EP0336544A1 (en) Heteroaryl 4-amino-3-acylquinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric secretion
CA1161434A (en) Acylaminoquinazoline derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
EP0416749B1 (en) Substituted 4-aminoquinolines
IE921319A1 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy
US3963735A (en) Acylated 2-aminothiazole derivatives
JPH07503023A (ja) チアゾリルピリジン誘導体およびその胃酸分泌阻害剤としての用途
AU610328B2 (en) 2,4- diaminoquinazoline derivatives
US4293703A (en) Imidazole or imidazoline substituted ureas
US5981530A (en) Piperazine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee