JPH07503023A - チアゾリルピリジン誘導体およびその胃酸分泌阻害剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾリルピリジン誘導体およびその胃酸分泌阻害剤としての用途本発明は、新 規！換チアゾール誘導体、それらの製造方法、それらの製造において有用な中間 体、それらを含有する医薬組成物、および治療、特に、胃酸分泌阻害剤としての それらの用途に関する。

したがって、本発明は、構造式（Ｉ）６［式中、 Ｒ＋は、所望により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ２はＣ３−。アル キルまたは（ＣＨ２）、Ａｒであり、ここでｎは０〜２であって、Ａｒは所望に より直換されていてもよいフェニルであり：Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキル であり：Ｒ４は水素、へ−、アルキル、ＮＲ’Ｒ’またはＯＣ＋　−４アルキル であり；Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり：Ｒ６は水素、Ｃ１−４アル キルまたはＮＲ’Ｒ’であり。

Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、各々、水素、Ｃ１−、アルキルである か、またはＲ７およびＲ４の一方が水素であり、他方がヒドロキシＣｌ−１アル キルであるか、またはＲ７およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と一緒になっ て、所望により１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい ５−または６−員環を形成する］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。

適当には、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいフェニルである。

好ましくは、Ｒ１は所望により置換されていてもよいフェニル基である。

適当な置換フェニル基Ｒ１は、Ｃ１，・アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、アミノ 、Ｃ１−・アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カル ボキン、Ｃ３−。アルカノイルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３ 個の置換基により置換されたフェニル基である。好ましい置換フェニル基は、単 一の置換基、特にメチル基により、最も好ましくはその環の２−位にて置換され ているものである。

適当には、Ｒ２はＣ４−６アルキルまたは（ＣＨｔ）、Ａｒであり、好ましくは 、Ｒ１はＣ７，６アルキル、特にｎ−プロピルである。

適当には、ｎはＯ〜２であり、好ましくはｎはＯまたは１である。

適当な置換フェニル基Ａｒは、置換フェニル基Ｒ１について定義されているのと 同じである。

適当には、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、好ましくはＲ３は水素で ある。

適当には、Ｒ４は水素、ｃ＋−ｉアルキル、ＮＲ’Ｒ’またはＯＣ＋　−４アル キルであり、好ましくはＲ４はＮＲ’Ｒ’である。

適当には、Ｒ５は水素またはＣ１，□、アルギルであり、好ましくはＲ５は水素 である。

適当には、Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり、好ましくは 、Ｒ６は水素である。

適当には、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、各々、水素またはＣｌ−４ アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８の一方が水素であり、他方がヒドロキ シＣ１−、アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８がそれらが結合する窒素原 子と一緒になって、所望により１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有 していてもよい５−または６−員環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲｓは 同一であり、共に水素である。

Ｒ７およびＲｅが結合する窒素原子と一緒になって形成される適当な５−または ６−員環は、例えば、ピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノ環 を包含する。

構造式（１）の化合物は、その分野における公知方法に類似する方法により製造 できる。本発明は、さらなる態様において、ａ）構造式（ｎ）の化合物を、構造 式（Ｉ［Ｉ）の化合物と反応させ：［式中、Ｒ１ないしＲｅは、構造式（Ｉ）に ついての記載と同じ、Ｘはハロゲンを意味する］　。

ｂ）Ｒ’またはＲ６の一方がＮＲ’Ｒ”である化合物の場合、構造式（ｒＶ）・ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は構造式（１）についての記載と同じ、Ｘ ＩおよびＸ２の一方はハロゲンであり、他方は、適宜、Ｒ４またはＲ６を意味す る］で示される化合物を、構造式： ％式％ ［式中、Ｒ７およびＲｓは構造式（１）についての記載と同じ］で示される適当 なアミンと反応させ： ｃ）Ｒ’またはＲ６の一方がＮ　Ｈ！である化合物の場合、構造式（■）（式中 、ＸＩまたはＸ２はＮ、である）で示される化合物を還元し、その後、所望によ り、塩を形成させることからなる、構造式（１）の化合物の製法を提供する。

過当には、Ｘは７％ロゲン、例えば塩素または臭素であり、好ましくｉ；！Ｘｌ ｉ臭素である。適当には、ＸｌまたはＸ２はハロゲン、例え１ｆ塩素まＩこ：ま 臭素であり、好ましくはＸＩまたはｘ２は塩素である。

構造式（ｎ）の化合物と構造式（Ｉ［Ｉ）の間の反応は、適当な溶媒中、外界温 度と用いる溶媒の還流温度の間の温度で、反応が完了するまで実施する。適当な 溶媒は、例えば、自−４アルカノール、例えばメタノールおよびエタノール、と りわけエタノールを包含する。好ましくは、用しする溶媒の還流温度で反応を実 施する。

構造式（ＩＩ）の化合物それ自体は、当業者に公知の方法１こ従って製造できる 。

例えば、構造式（ｎ）の化合物（Ｘが臭素）は、例え１ｉ、高温で、好ましり（ マ還流温度で臭素／臭化水素酸と反応させることにより、まｔこ（嘘適当な媒体 （俳１、クロロホルム／酢酸エチル）中、臭化銅（ＩＩ）と反応させること（こ より、対応する前駆体（Ｘは水素）から製造できる。構造式（ＩＩ）の先駆体の 化合物（Ｘ力ζ水素）は、対応する構造式（Ｖ）の２−シアノピリシンと対応す るグ１ノニャール試薬（Ｖｌ）とから製造できる・ ［式中、Ｒ１およびＲ３ないしＲ６は構造式（１）の記載と同じ、Ｘｆｉ／１０ ゲンを意味する］。

構造式（ｖ）および（Ｖｌ）の出発物質は商業上入手可能であるか、または商業 上入手可能である前駆体から標準技法により製造できる。

構造式（ｒＶ）と構造式：ＨＮＲ’Ｒ’の適当なアミンの反応は、工業用メチル アルコールのような適当な溶媒中、高温で実施し、好ましくは、圧力下、例えば 密封した圧力容器中、高温で実施できる。

構造式（ｒＶ）の中間化合物は、標準技法、例えば、対応するピリジン−Ｎ−オ キシド（■）を、例えば、オキシ塩化リンと反応させることにより製造される。

構造式（ＩＶ）の化合物（Ｘ’がアンド）の還元は、パラジウム／炭素のような 貴金属触媒で水素添加することにより実施される。構造式（ＩＶ）の中間体（Ｘ Ｉがアジド）は、（Ｐ　ｈ　Ｏ）　２　Ｐ　（０）　Ｎ　ｓとの反応により、構 造式（■）の対応する化合物より製造できる。

構造式（■）の中間体は、ｍ−クロロ過安息香酸のような適当な酸化剤と反応さ せることにより、構造式（１）の対応する化合物（Ｒ３ないしＲ６はすべて水素 ）より製造できる。

構造式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、胃腸Ｈ’Ｋ”−Ａ　Ｔ 　Ｐ　ａｓｅ酵素を阻害することにより抗分泌効果を発揮する（フエレニウス・ イー、バーグリンド・ティー、サックス・ノー、オルケ・エル、エランダー・ビ ー。

スジョストランド・ニス・イーおよびウオルマーク・ビー（Ｆｅｌｌｅｎｉｕｓ 、　Ｅ、　。

Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈ、Ｔ、　５ａｃｈｓ、Ｇ、、　０１ｋｅ、Ｌ、、　Ｅｌａｎ ｄｅｒ、Ｂ、、　５ｊｏｓｔｒａｎｄ、Ｓ、Ｅおよびｆａｌ撃高≠窒求B Ｂ、）、１９８１．　ネイチャー　（ｌｌａｔｕｒｅ）　、！全０．１５９−６ １）。

したがって、さらなる態様において、本発明は治療において有用な構造式（１） の化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。構造式（Ｉ）で示される化 合物およびそれらの医薬上許容される塩は、外因的および内因的に刺激される胃 酸分泌を阻害し、哺乳動物、特にヒトにおける胃腸疾患の治療において有用であ る。

このような疾患は、例えば、胃および十二指腸潰瘍、嘆下性肺炎およびゾリンジ ャー−エリソン症候群を包含する。

さらに、構造式（１）で示される化合物は、抗分泌性効果が望ましい他の障害の 治療において、例えば、胃炎、Ｎ５ＡＩＤ誘発性胃炎、急性上腸出血の患者、慢 性および過剰アルコール消費の病歴のある患者および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ ）の患者において使用することができる。

治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物で投与され る。したがって、本発明は、さらなる態様では、構造式（Ｉ）で示される化合物 またはそれらの医薬上許容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組 成物を提供するものである。

経口的に投与される場合に活性な構造式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの 医薬上許容される塩は、液剤、例えば、シロップ、懸濁液剤または乳剤、錠剤、 カプセル剤およびロゼンノ剤として処方することができる。

液体処方は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の、懸濁化剤、保存剤 、フレーバー剤または着色剤を含む適当な液体担体、例えば、エタノール、グリ セリン、非水性溶媒（例、ポリエチレングリコール、油）または水中懸濁液また は溶液からなる。

錠剤形の組成物は、固体処方を調製するために慣用的に使用されるいずれか適当 な医薬担体を使用して調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウ ム、デンプン、ラクトース、ンユークロースおよびセルロースを包含する。

カプセル形の組成物は、慣用のカプセル化操作を使用して調製できる。例えば、 有効成分を含有するペレットを標準的な担体を使用して調製し、次いで、硬ゼラ チンカプセル中に充填する。別法としては、いずれか適当な医薬担体、例えば、 水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を使用して分散液または懸濁液を調製 し、次いで、該分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセル中に充填することがで きる。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば 、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または ゴマ油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。

別法としては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に好適な溶媒で復元さ せることができる。

典型的な全開処方は、高分子グリコール、ゼラチンまたはココアバターまたは他 の低融点植物性または合成ワックスもしくは脂肪などの結合剤および／または滑 沢剤を有する、この方法で投与される場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩からなる。

好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセル剤のような単位投与形である。

経口投与用投与単位は、各々、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容 される塩を、遊離塩基として計算して、適当には、１〜１，０００ｍｇ、好まし くは、１〜５００ｍｇを含有する（および非経口投与の場合、好ましくは、領１ 〜２５ｍｇを含有する）。

さらに、本発明は、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を 胃酸分泌阻害を必要とする哺乳動物に投与することからなる胃酸分泌阻害方法： および有効量の式（Ｔ）の化合物またはその医薬上許容される塩を酸分泌の増加 に基づ（胃または腸の疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる 酸分泌の増加に基づく胃または腸の疾患の治療方法を提供するものでもある。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃酸過多が原因であるかまたは悪化 した胃腸疾患または他の症状の治療のために対象に投与される。成人患者の場合 、−日の用量は、例えば、式（１）で示される化合物または遊離塩基として計算 してその医薬上許容される塩を１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜５ ００ｍｇの経口用量、またはＯ，Ｉｍｇ　〜１００ｍｇ、好ましくは、０１ｍｇ 〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内用量であり、該化合物は、１日当たり１ 〜４回投与される。

適当には、該化合物は、連続治療の期間、例えば、１週間以上投与される。

加えて、本発明の化合物は、制酸薬（例、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウ ムおよび水酸化アルミニウム）、非ステロイド系抗炎症薬（例、インドメタシン 、アスピリンまたはナプロキセン）、ステロイドまたは亜硝酸塩スカベンジャー （例、アスコルビン酸またはアミノスルホン酸）、または胃潰瘍の治療に使用す る池の薬物（例、シメチジンなどのヒスタミンＨ１−拮抗薬）またはヘリコバフ タ−・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）微生物に対して活性 を有する薬物、例えば、アモキシシリンのような抗生物質などのさらなる有効成 分と一緒に共投与実施例１ ２−プロピル−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）チアゾール 二臭化水素酸塩 （＋）２−（２−メチルフェニルアセチル）ピリジン無水エーテル（５０ｍｌ） 中α−ブロモー０−キンレン（９，２５ｇ、　０．０５モル）の溶液を、温和な 還流が維持されるように、窒素下、マグネシウム削り屑（１，，２１，ｇ、０． ０５モル）および無水エーテル（１５ｍｌ）の撹拌混合物に滴下した。さらに１ ０分後、無水エーテル（５０ｍｌ）中２−シアノピリジン（５２ｇ、０．０５モ ル）の溶液を１５分間にわたって滴下した。該混合物をさらに２時間撹拌し、１ ６時間放置し、ついで水中にて冷却し、２０％塩化アンモニウム水溶液を、つづ いて濃塩酸（１４ｍｌ）を滴下して清澄な二層を得た。水層を分離し、クロロホ ルムで抽出した。合した有機層を乾燥し、暗色浦にまで蒸発させ、それをフラソ ンユクロマトグラフイー（ノリ力、ジクロロメタン）により精製し、油として標 記化合物を得た（４．８６　ｇ）。

（ｉｉ）　２−（２−メチルフェニルブロモアセチル）ピリジン４８％水性臭化 水素酸（１００ｍｌ）中２−（２−メチルフェニルアセチル）ピリジン（２１， ２６ｇ、０．１モル）の溶液を、臭素（１７，７ｇ５０．１１モル）を５分間に わたって滴下しながら１００℃で加熱した。さらに１０分後、該溶液を放置して 冷却し、得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、ついで遊離塩基に変 換し、石油エーテルから結晶化して生成物（１５，８８ｇ）を得た。

融点５３〜５５℃。

（ｆｆｉ）２−プロピル−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル） チアゾール・三臭化水素酸塩 エタノール（４０ｍ　ｌ　）中２−（２−メチルフェニルブロモアセチル）ピリ ジン（１，８２ｇ、６．２７ミリモル）およびチオブチルアミド（０，６５ｇ、 ６．２７ミリモル）の溶液を、還流下で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣 をエーテルでトリチュレートし、結晶固体をゆっくりと得た。三臭化水素酸塩に 変換し、エタノール／エーテルから、ついでメタノール／エーテルから再結晶し 、黄色固体として標記化合物を得た（１．２５　ｇ）。融点２００〜２０１℃。

元素分析　：　Ｃ＋ａＨ＋５ＮｔＳ　・２ＨＢｒとして測定値（％）　：　Ｃ， ４７，２８；　Ｈ，４，４６；　Ｎ、６．０５　；　Ｂｒ、３４．７２　；　Ｓ 、６．８３計算値（％）：　Ｃ，４７，３９：Ｈ，４，４２：Ｎ、６．１４＋　 Ｂｒ、３５．０３；　Ｓ、７．０３実施例２ ２−プロピル−４−（６−メチルアミノ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフ ェニル）チアゾール （ｉ）２−プロピル−４−（１−オキソ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフ ェニル）チアゾール ２−プロピル−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）チアゾール ・三臭化水素酸塩（１０，７４ｇ、２８６ミリモル）を炭酸水素ナトリウムで処 理することにより遊離塩基に変換し、ジクロロメタンに抽出した。ｍ−クロロ過 安息香酸（５５，９３ｇ、３４４ミリモル）を有機溶液に撹拌しながら５分間に わたって少しずつ加えた。清澄溶液を１６時間放置し、ついで水冷し、アンモニ ア気体を通気し、沈殿物を′Ｉｒｌ過し、濾液を褐色油にまで蒸発させた。フラ ッシュクロマトグラフィー（ノリ力、メタノール／ジクロロメタン）に付し、石 油エーテルから結晶化し、標記化合物（６，８７ｇ）を得た。融点８０〜８２℃ 。

（■）２−プロピル−４−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフ ェニル）チアゾールおよび２−プロピル−４−（４−クロロ−２−ピリジル）− ５−（２−メチルフェニル）チアゾール ２−プロピル−４−（１−オキソ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル ）チアゾール（２，１５ｇ、６．９３ミリモル）および塩化ホスホリル（５ｍＬ 過剰量）を１２０℃で１時間加熱した。過剰量の塩化ホスホリルを蒸発させ、残 渣を氷水で処理し、炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し 、抽出液を乾燥して蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン ／メタノール）に付し、低融点固体（融点６４〜６６℃）として２−プロピル− ４−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）チアゾール（ １，１９ｇ）および油として２−プロピル−４−（４−クロロ−２−ピリジル） −５−（２−メチルフェニル）チアゾール（０，６２ｇ）を得た。

（ｔｍ）２−プロピル−４−（６−メチルアミノ−２−ピリジル）−５−（２− メチルフェニル）チアゾール ２−プロピル−４−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル ）チアゾール（２，０ｇ、　６．１　ミリモル）およびＩＭＳ中３３％メチルア ミン溶液（５０ｍ　ｌ　）を共に、圧力容器中、１８５℃で１６時間加熱した。

冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を希炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメ タンで数回抽出した。合した抽出液を乾燥し、油にまで蒸発させ、それをフラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）で精製し、油 として標記化合物（１，２１ｇ）を得た。

元素分析　・Ｃ１＊Ｈ２１Ｎ２Ｓとして測定値（％）：Ｃ，７０，４９；Ｈ，６ ，３８：Ｎ、１２．９３計算値（％）ｌｃ、７０．５５　；Ｈ，６，５４；Ｎ、 １２．９９実施例３ ２−プロピル−４−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリジル）− ５−（２−メチルフェニル）チアゾール２−プロピル−４−（６−クロロ−２− ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）チアゾール（１，０ｇ、３．０４ミリ モル）およびエタノールアミン（５ｍｌ、過剰量）を、還流下で１６時間加熱し た。該溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出した。合した抽出液を水で 洗浄し、乾燥し、油にまで蒸発させ、それをフラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、ジクロロメタン／メタノール）に付して精製し、ついでアセトン／水から 結晶化し、水和物として標記化合物（０，６９ｇ）を得た。融点：不定。

元素分析　：　ＣｚｏＨｔｓＮｓＯ３・１゜２７ＨｔＯとして測定値（％）：Ｃ ，６３，８５；Ｈ，６，７７；Ｎ、１１．０６計算値（％）：Ｃ，６３，８２； Ｈ，６，８４；Ｎ、１１．１７実施例４ ２−プロピル−４−（６−アミノ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル ）チアゾール （ｉ）２−プロピル−４−（６−アジド−２−ピリジル）−５−（２−メチルフ ェニル）チアゾール ２−プロピル−４−（１−オキソ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル ）チアゾール（２，０ｇ、６．４４ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジ ド（３，５５ｇ、１２．９ミリモル）を、１５５〜１６０℃で３時間加熱した。

冷却後、残渣を水性水酸化ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽 出液を乾燥し、油にまで蒸発さ也それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ 、エーテル／石油エーテル）に付して精製し、エーテル／石油エーテルから結晶 化して標記化合物（０，３８ｇ）を得た。融点７０〜７２℃。

（■）２−プロピル−４−（６−アミノ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフ ェニル）チアゾール エタノール（５０ｍｌ）中２−プロピル−４−（６−アンド−２−ピリジル）− ５−（２−メチルフェニル）チアゾール（０，５ｇ、１．５ミリモル）の溶液を 、１０％バラノウム／チャコール（０，１ｇ）上、５０ｐ、ｓ、ｉ、で２．５時 間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。エーテル／石油エーテルか ら再結晶し、標記化合物（０，２２ｇ）を得た。融点８０〜８１℃。

元素分析　：　ＣＩｓ　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　ｓ　Ｓとして測定値（％）：Ｃ，６９， ９１；Ｈ，６，２５；Ｎ、１３．５８計算値（％）：Ｃ，６９，８７；Ｈ，６， １９；Ｎ、１３．５８実施例５ ２−プロピル−４−（４−アミノ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル ）チアゾール ２−プロピル−４−（４−クロロ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル ）チアゾール（０，６２ｇ、１．８８ミリモル）およびフェノール（８ｇ１過剰 量）を、アンモニア気体を通気する一方で、撹拌しながら２００℃で３時間加熱 した。

過剰なフェノールを減圧下で濾去し、残渣を水性水酸化す上リウムで処理し、エ ーテルで抽出した。合した抽出液を乾燥し、油にまで蒸発させ、それをフラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、メタノール性アンモニア／ジクロロメタン）に 付して精製し、ついで石油エーテルから結晶化し、標記化合物（０，２ｇ）を得 た。

融点１３５〜１３６℃。

元素分析　・ＣＩＨ１９Ｎ３Ｓとして 測定値（％）：Ｃ，６９，７３；Ｈ，６，１７；Ｎ、１３．４５計算値（％）： Ｃ，６９，８７：８．６．１９；Ｎ、］、３．５８実施例６ ２−メチル−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）チアゾール臭 化水素酸塩 エタノール（２５ｍｌ）中２−（２−メチルフェニルブロモアセチル）ピリジン （１，３ｇ、４．４８ミリモル）およびチオアセトアミド（０，４ｇ、　５．４ ミリモル）の溶液を、還流下、５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残１をエーテ ルでトリチュレートして黄色固体を得、それをメタ７／−ル／アセトンから、つ いでアセトニトリルから再結晶し、標記化合物（０，５６ｇ）を得た。融点２０ ９〜２１２℃。

元素分析　：　Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ＊５−ＨＢｒとして測定値（％）：Ｃ，５５，３ ７；Ｈ，４，３５；Ｎ、８．１３計算値（％）：Ｃ，５５，３４；Ｈ，４，３５ ；Ｎ、８．０７実施例７ ２−（２−メチルフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニ ル）チアゾール・臭化水素酸塩 エタノール（１５ｍｌ）中２−（２−メチルフェニルブロモアセチル）ピリジン （０，７ｇ、２．４１ミリモル）および２−メチルチオベンズアミド（０，４４ ｇ。

２．８９ミリモル）の溶液を、還流下で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣 をエーテルでトリチュレートして黄色固体を得、それをアセトニトリルから再結 晶した後、標記化合物（０，５１ｇ）を得た。融点２２１〜２２３℃。

元素分析　：　Ｃ１ｔＨ＋５ＮｔＳ−ＨＢｒとして測定値（％）：Ｃ，６２，０ ５；Ｈ，４，５８：Ｎ、６．７０計算値（％）：Ｃ，６２，４１＋Ｈ，４，５２ ；Ｎ、６．６２実施例８ ２−（フェニルメチル）−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル） チアゾール エタノール（２０ｍｌ）中２−（２−メチルフェニルブロモアセチル）ピリジン （１，０３ｇ、３．５５ミリモル）およびフェニルチオアセトアミド（０，６４ ｇ。

４．２６ミリモル）の溶液を、還流下、４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣 を水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥 し、蒸発させ、つづいてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタ ン／酢酸エチル）および石油エーテルからの結晶化に付し、標記化合物（０，８ ６ｇ）を得た。融点９４〜９５℃。

元素分析　：　Ｃ２！　Ｈ＋　＊　Ｎ　！　Ｓとして測定値（％）：Ｃ，７７， ２１；Ｈ，５，３３；Ｎ、８．２７計算値（％）：Ｃ，７７，１６；Ｈ，５，３ ０；Ｎ、８．１８実施例９ ２−プロピル−４−（２−ピリジル）−５−フェニルチアゾール・臭化水素酸塩 （ｉ）　２−（フェニルブロモアセチル）ピリジン１００℃で、濃ＨＢｒ　（４ ８〜５０％ｗ／ｗ、２５ｍ１）中２−７．ニル７ｔ’チルピリジン（５，０ｇ、 ０．０２５モル）の撹拌溶液に、５分間にわたって臭素（１，４２ｍ１．０．０ ２７５モル）を滴下した。該溶液を１００℃でさらに１０分間維持し、ついで室 温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を希炭酸水 素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、油にまで蒸発させ、それを石油エーテルから結 晶化し、標記化合物（４，２５ｇ）を得た。融点５４〜５５℃。

（ｉｆ）　２−プロピル−４−（２−ピリジル）−５−フェニルチアゾール２− （フェニルブロモアセチル）ピリジン（４，０ｇ、領０１４５モル）およびチオ ブチルアミド（１，７９ｇ、領０１７４モル）をエタノール（５０ｍｌ）に溶か し、４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、淡 黄色結晶を得た。これらを濾過し、アセトニトリル／エーテルから再結晶し、乾 燥して標記化合物（２，５８ｇ）を得た。融点１３０〜１３３℃。

元素分析　：　ＣｒｙＨ＋ｇＮ２Ｓ−ＨＢｒとして測定値（％）：ｃ、５６．０ ５；Ｈ，４，７６＋Ｎ、７．８３計算値（％）：Ｃ，５６，５１：Ｈ，４，７４ ；Ｎ、７．７５生物学的データ Ｈ’Ｋ”ＡＴＰａｓｅ活性 凍結乾燥した背嚢におけるに刺激ＡＴＰａｓｅ活性に対する単一の高濃度（１０ ０１１Ｍ）の構造式（Ｉ）で示される化合物の効果を測定した。さらに、構造式 （１）で示される好ましい化合物を一連の濃度にわたって試験し、ＩＣ５ｅ値を 測定した。

（ｆ）凍結乾燥した背嚢の調製（Ｈ／Ｋ　ＡＴＰａｓｅ）：キーリング（Ｋｅｅ ｌｉｎｇ）ら（バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅ醜。

Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３４．２９６７．１９８５）の方法の後、ブタの 底部粘膜から凍結乾燥した背嚢を調製した。

（ｉｆ）　Ｋ’刺激ＡＴＰａｓｅ活性。

１０ｍＭピペス（Ｐｉｐｅｓ）　／　）リス（Ｔｒｉｓ）バッファ　−（ｐＨ７ ，０）　、２ｍＭ　Ｍｇ５Ｏ，，１ｍＭ　ＫＣＩ、２　ｍＭ　ＮａｚＡ　Ｔ　Ｐ および３〜６μｇタンパク／ｍｌ凍結乾燥背嚢の存在下、３７℃で、Ｋ４刺激Ａ ＴＰａｓｅ活性を測定した。

３０分間インキュベートした後、ヨダ（Ｙｏｄａ）およびホキン（Ｈｏｋｉｎ） 　（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーショ ンズ（Ｂ　ｆｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏａｎｕｎ、　 ）、４０１８８０，１９７０）の方法によって、ＡＴＰから加水分解した無機リ ン酸塩を測定した。

構造式（Ｉ）で示される化合物をジメヂルスルホキシドに溶かした。これは、使 用した最高濃度まで、Ｋ４刺激ＡＴＰａｓｅ活性について効果を有しなかった。

さらに、標準的な量の無機リン酸塩の回収に対する構造式（Ｉ）で示される各化 合物の最高濃度の効果を測定した。

結果 実施例の化合物は、１〜１００μＭの範囲にてＩＣ５ｏ値を示した。

１−一−＾−ＮＳＰＣＴ／Ｅρ９３１００１７６フロントページの続き （７２）発明者　リーチ、コリン・アンドリューイギリス国ハートフォードシャ ー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）　ス ミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ力ルズ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ２はＣ１−６アル キルまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ここでｎは０〜２であって、Ａｒは所望に より置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキル であり；Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８またはＯＣ１−４アルキル であり；Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ６は水素、Ｃ１−４アル キルまたはＮＲ７Ｒ８であり：Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、各々、 水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８の一方が水素であり、 他方がヒドロキシＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８がそれらが 結合する窒素原子と一緒になって、所望により１個またはそれ以上のさらなるヘ テロ原子を含有していてもよい５−または６−員環を形成する］ で示される化合物またはその塩。
2. ２．Ｒ１がｏ−メチルフェニルである請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ２がｎ−プロピルである請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒ３がＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８が共に水素である請求項３記載の 化合物。
5. ５．構造式（Ｉ）の化合物であって、 ２−プロピル−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）チアゾール ・二臭化水素酸塩； ２−プロピル−４−（６−メチルアミノ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフ ェニル）チアゾール； ２−プロピル−４−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリジル）− ５−（２−メチルフェニル）チアゾール；２−プロピル−４−（６−アミノ−２ −ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）チアゾール； ２−プロピル−４−（４−アミノ−２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル ）チアゾール； ２−メチル−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）チアゾール・ 臭化水素酸塩； ２−（２−メチルフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニ ル）チアゾール： ２−（フェニルメチル）−４−（２−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル） チアゾール；または ２−プロピル−４−（２−ピリジル）−５−フェニルチアゾール・臭化水素酸塩 である化合物。
6. ６． ａ）構造式（ＩＩ）の化合物を、構造式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ：▲数式 、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表などがあります▼（ ＩＩＩ）［式中、Ｒ１ないしＲ６は、構造式（Ｉ）についての記載と同じ、Ｘは ハロゲンを意味する］； ｂ）Ｒ４またはＲ６の一方がＮＲ７Ｒ８である化合物の場合、構造式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および Ｒ５は構造式（Ｉ）についての記載と同じ、Ｘ１およびＸ２の一方はハロゲンで あり、他方は、適宜、Ｒ４またはＲ６を意味する］で示される化合物を、構造式 ： ＨＮＲ７Ｒ８ ［式中、Ｒ７およびＲ８は構造式（Ｉ）についての記載と同じ］で示される適当 なアミンと反応させ； ｃ）Ｒ４またはＲ６の一方がＮＨ２である化合物の場合、構造式（ＩＶ）（式中 、Ｘ１またはＸ２はＮ３である）で示される化合物を還元し、その後、所望によ り、塩を形成させることを特徴とする構造式（Ｉ）の化合物の製法。
7. ７．請求項１〜５に記載のいずれか一の化合物またはその医薬上許容される塩と 、医薬上許容される担体を組み合わせてなる医薬組成物。
8. ８．治療において、特に胃腸障害の治療において用いるための請求項１〜５に記 載のいずれか一の化合物。
9. ９．請求項６に記載の構造式（ＩＩ）で示される化合物。
10. １０．請求項６に記載の構造式（ＩＶ）で示される化合物。