FI88919C - Foerfarande foer framstaellning av kinolinderivat mot magsaor - Google Patents

Description

x 88919

Menetelmä mahahaavanvastäisen kinoliinijohdannaisen valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee uusia substituoituja kinoliini-johdannaisia, menetelmiä niiden valmistamiseksi, niiden valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita, farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät niitä, ja niiden käyttöä hoidossa .

US-patentissa 4 343 804 esitetään sarja 4-amino-3-kinoliini-karboksyylihappoestereitä, joilla on aktiivisuutta mahahaa-vanvastaisina aineina. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat olennaisesti tekniikan tason yhdisteistä 3-aseman substituentin luonteen suhteen, toisin sanoen esillä olevassa keksinnössä ketoryhmä on 3-asemassa ja tekniikan tasossa 3-asemassa on esteriryhmä.

Esillä olevan keksinnön mukaisessa ensimmäisessä näkökohdassa annetaan täten käyttöön rakenteen (I) mukainen yhdiste R2 \

NH O

jossa rakenteessa R1 on C1.6-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli tai C3.6 - sykioalkyy 1 i - Cx. 6 - alkyy 1 i ; R2 on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 ryhmällä, joka on C-^g-alkyyli tai Cx.6-aikoksi; R3 on Cj^g-alkyyli tai C^.g-alkoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

2 88919 R1 on edullisesti propyyli, erityisesti n-propyyli.

R2 on edullisesti fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä substituentilla; erityisesti asemassa 2. Edullisimmin R2 on fenyyliryhmä, joka asemassa 2 on substituoitu C^.g-alkyyli-tai C^.g-alkoksiryhmällä, esimerkiksi metyyli- tai metoksi-ryhmällä.

R3 on edullisesti C^.g-alkoksi, esimerkiksi metoksi tai C^.g-alkyyli, esimerkiksi metyyli.

C1.g-alkyyliryhmät (joko yksinään tai osana toista ryhmää) voivat olla suoria tai haaroittuneita.

Fenyyli-C^.g-alkyy li ryhmät sisältävät esimerkiksi fenyylime-tyyli (bentsyyli)-, metyylibentsyyli*, fenyylietyyli-, fen-yylipropyyli- ja fenyylibutyyliryhmiä.

Tulisi ymmärtää, että rakenteen (I) mukaiset yhdisteet, joiden sisältämistä R1 - R3-ryhmistä yksi tai useampi on C3_6-alkyyliryhmä (joko yksinään tai osana toisesta ryhmästä, esimerkiksi bentsyyli- tai fenyylietyyliryhmästä) voivat sisältää asymmetrisen keskuksen, johtuen C3_6-ryhmän läsnäolosta. Sellaiset yhdisteet esiintyvät kahtena (tai useampana) optisena isomeerinä (enantiomeerit/diastereoisomeerit). Sekä puhtaat enantiomeerit, näiden kahden raseemiset seokset (50 % kumpaakin enantiomeeria) että erisuhteiset seokset, kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin. Kaikki mahdolliset diastereomeeriset muodot (puhtaat enantiomeerit ja niiden seokset) sisältyvät lisäksi keksinnön piiriin.

Rakenteen (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja sopivien orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, joiden laadun tuntevat alaa tuntevat henkilöt. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan muodostaa reaktiossa kloorivety-, rikki- tai fosforihappojen kanssa; alifaattisten, aromaattisten tai heterosyklisten sulfonihappojen tai karboksyylihappojen 3 88919 kanssa, kuten esimerkiksi sitruuna-, maleiini- tai fumaari-hapot. Erityisesti suoloilla, jotka on muodostettu sellaisten karboksyylihappojen kanssa, erityisesti sitruunahapon, on paremmat liukoisuusominaisuudet verrattuna lähtöyhdistee-seen.

Esillä olevan keksinnön mukaisessa lisänäkökohdassa annetaan käyttöön menetelmä rakenteen (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää (a) rakenteen (II) mukaisen yhdisteen reaktion rakenteen (III) mukaisen yhdisteen kanssa: X 0 (II) R2NH2 (III) R3 joissa rakenteissa R1, R2 ja R3 ovat, kuten on kuvattu rakenteen (I) osalta, ja X on halogeeni.

Rakenteen (II) mukaisten yhdisteiden ja rakenteen (III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, lämpötilan ollessa vallitsevan lämpötilan ja käytetyn orgaanisen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Sopiviin liuottimiin lukeutuvat esimerkiksi tetra-hydrofuraani, dioksaani tai anisoli. Reaktio suoritetaan edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa dioksaanin ollessa liuottimena.

Rakenteen (II) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa standardimenetelmillä.

Rakenteen (III) mukaisia välituotteita on kaupallisesti saatavissa, tai niitä voidaan valmistaa standardimenetelmillä.

Rakenteen (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat saavat aikaan antieekretorisen vaiku- + + 4 88919 tukeen inhiboimalla mahasuolialueen H K ATPaaei-entsyymiä (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjoetrand, S. E., ja Wahlmark, B., 19Θ1 , Nature, 290.

159-61).

Esillä olevan keksinnön mukaisessa 1isänäkökohdassa annetaan sen vuoksi käyttöön rakenteen (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, käytettäväksi hoitotoimenpiteissä. Rakenteen (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, inhiboivat eksogeenisesti ja endogeenisesti stimuloituvaa maha-hapon eritystä, ja ne ovat käyttökelpoisia mahaeuolialueen käsittävien tautien hoitamisessa nisäkkäillä, erityisesti ihmisissä. Sellaisiin tauteihin kuuluvat esimerkiksi mahan ja pohjukaissuolen haavat, aspiraatio-keuhkotulehdus ja Zollinger-Elli son-syndrooma.

Rakenteen (I) mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää muiden e 1 imi stöhäiriöiden hoitamisessa, silloin kun tavoitteena on ant isekretorinen vaikutus, esimerkiksi potilaissa, jotka sairastavat mahatulehdusta, NSAID:n indusoimaa maha-tulehdusta, akuuttia ylemmän suolialueen vuotoa, potilaissa, joiden sairaskertomus kuvastaa kroonista ja liiallista alkoholin kulutusta, ja potilaissa, joilla on maha-ruokator-vialueen takaisinvuototauti (GERD).

Terapeuttisessa käytössä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti farmaseuttisessa standar-dikoostumuksessa. Esillä olevan keksinnön mukaisessa lisä-näkökohdassa annetaan sen vuoksi käyttöön farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät rakenteen (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan.

5 88919

Rakenteen (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka ovat aktiivisia suun kautta annettaessa, voidaan formuloida nesteinä, esimerkiksi siirappeina, suspensioina tai emulsioina, tabletteina, kapseleina ja lääkepasti1leina.

Nestemäinen formulaatio käsittää yleensä yhdisteen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan suspension tai liuoksen sopivassa nestemäisessä kantajassa C-jissa), esimerkiksi etanoli, glyseroli, vedettömässä 1iuottimessa, esimerkiksi polyetyleeniglykoli, öljyt, tai vedessä, sisältäen suspen-doivan aineen, säilöntäaineen, aromi- tai väriaineen.

Tabletin muodossa olevaa koostumusta voidaan valmistaa käyttämällä mitä tahansa sopivaa farmaseuttista kantajaa f-jia), jota käytetään rutiininomaisesti kiinteiden formu-laatioiden valmistukseen. Esimerkkeihin sellaisista kantajista kuuluvat magnesiumstearaatti, tärkkelys, laktoosi, sakkaroosi ja selluloosa.

Kapselin muodossa olevaa koostumusta voidaan valmistaa käyttämällä rutiininomaisia kapselointimenetelmiä. Esimerkiksi pellettejä, jotka sisältävät aktiivisen aineosan, voidaan valmistaa käyttämällä standardikantajia, ja sen jälkeen lisätä niitä kovaan gelatiinikapseliin; vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa dispersio tai suspensio, käyttämällä mitä tahansa sopivaa farmaseuttista kantajaa (-jia), esimerkiksi vesipitoisia kumeja, selluloosia, silikaatteja tai öljyjä, ja dispersio tai suspensio voidaan sen jälkeen lisätä pehmeään gelatiinikapse 1iin.

Tyypilliset parenteraa 1iset koostumukset käsittävät yhdisteen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan sisältävän liuoksen tai suspension steriilissä vesipitoisessa kantajassa tai parenteraa1 is esti hyväksyttävässä öljyssä, esimerkiksi polyetyleeniglykolisea, polyvi nyy1ipy rrolidonissa , 6 88919 lesitiinissä, maapähkinäöljyssä tai seesamöljyseä. Liuos voidaan vaihtoehtoisesti lyofilieoida, ja uudelleenliuottaa sen jälkeen sopivaan liuottimeen juuri ennen antamista.

Tyypillinen peräpuikkoformulaatio käsittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, joka on aktiivinen annettaessa tällä tavalla, sellaisten sitovien ja/tai voitelevien aineiden kanssa kuin polymeeriset glykolit, gelatiinit tai kaakaovoi tai muut alhaisessa lämpötilassa sulavat kasviperäiset tai synteettiset vahat tai rasvat.

Koostumus on edullisesti sellaisessa yksikköannosmuodosea kuin tabletti tai kapseli.

Kukin annostusyksikkö, annettaessa suun kautta, sisältää edullisesti 1 - 250 mg (ja parenteraalisesti annettaessa sisältää edullisesti 0,1 - 25 mg) kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, laskettuna vapaana emäksenä.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti annetaan myös käyttöön menetelmä mahahapon erittymisen inhiboimiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että annetaan hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa; ja menetelmä lisääntyneestä hapon erittymisestä johtuvien mahan tai suoliston tautien hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että annetaan hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä yhdisteitä annetaan normaalisti tutkimuskohteelle maha-suolialueen tautien ja muiden tilojen hoitamiseksi, joita mahahappoi-suuc aiheuttaa tai kiihdyttää. Päivittäisenä annostusohjee- i 7 88919 na aikuiselle potilaalle voi olla esimerkiksi, oraalinen annos, joka on välillä 1 mg - 500 mg, edullisesti välillä 1 mg ja 250 mg, tai laskimonsisäinen, ihonalainen, tai lihaksensisäinen annos, joka on välillä 0,1 mg ja 100 mg, edullisesti välillä 0,1 mg ja 25 mg, kaavan (I> mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, laskettuna vapaana emäksenä, siten että yhdistettä annetaan 1-4 kertaa päivässä. Yhdisteitä annetaan sopivasti jatkuvana hoitojaksona, esimerkiksi viikon ajan tai kauemmin.

Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi antaa yhdessä muiden aktiivisten aineosien kanssa, kuten esimerkiksi antaeidit (esimerkiksi magnesiumkarbonaatti tai -hydroksidi ja alumiinihydroksidi), ei-steroidiset tulehdusta ehkäisevät lääkeaineet (esimerkiksi indometaoiini, aspiriini tai naprokseeni), steroidit, tai nitriitin poistajat (esimerkiksi askorbiinihappo tai aminosulfonihappo), tai muut lääkeaineet, joita käytetään mahahaavojen hoitamiseen (esimerkiksi pirentsipiini, prostanoidit, kuten esimerkiksi 16,16-dimetyyli-PGE2, tai histamiini-l^-antagonis -tit (esimerkiksi s imetidiini).

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Lämpötilat rekisteröidään Celsius-asteina.

Esimerkki 1 3-asetvvli-4-(2-metvvlif envvliamino)-8-metoks ik inoliinin valmistaminen A. Etyy1i-2-aeetyy1i-3-(2-metoks ifenyyliamino)-akrylaatin valmistaminen o-anisidiinin (113 ml, 1 mooli), etyy1iasetoasetaatin (127 ml, 1 mooli) ja trietyy1iortoformaatin (166 ml, 1 mooli) seosta kuumennettiin siten, että etanoli tislautui hitaasti yli. 2,5 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin, laimennettiin s 88919 metanolilla (200 ml), ja sen annettiin kiteytyä. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/petrolieetteris-tä, jolloin saatiin N-(2-metoksifenyy1i)-2-asetyy1i-3-(2-me-toksifenyyliamino)akryyliamidia sivutuotteena. Emäliuosten haihduttaminen ja uudelleen kiteyttäminen metanolista tuot- ti etyy1i-2-asetyy1i-3-<2-metoksifenyy1iamino)akrylaattia o (49 g, 19 %), s.p. 103-105 .

B. 3-asetyy1i-8-metoksi-4(1H)-kinolonin valmistaminen

Etyy1i-2-asetyy1i-3-(2-metoksi fenyy1iamino >akrylaattia (40 g) lisättiin annoksittain kiehuvaan difenyylieetteriin (250 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja kiteytettiin eetterin ja pet- rolieetterin 1:1 seoksesta. Kiinteä aine suodatettiin ja hierrettiin kiehuvan etanolin kanssa, jolloin saatiin 3-ase- tyyli-8-metoksi-4<1H)-kinolonia ruskeana kiinteänä aineena o (12,1 g, 31 %), s.p. 2Θ7-2Θ9 .

C. 3-asetyyli-4-kloori-8-metoksikinoliinin valmistaminen 3-asetyyli-8-metokei-4(1H)-kinolonia (4,23 g, 19 mmoolia) ja f os f oriokeikloridia (150 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuutin ajan, haihdutettiin pieneen tilavuuteen alipaineessa, kaadettiin jäiden päälle, ja seoksen pH säädettiin arvoon pH 4 natriumbikarbonaatilla. Orgaanisen liuoksen uuttaminen kloroformilla, kuivaaminen ja haihduttaminen tuotti raakaa 3-asetyyli-4-kloori-8-metoksikinolii-niä tummana öljynä (7,9 g), jota käytettiin puhdistamatta.

D. 3-as etyy1i-4-(2-metyy1i f enyy1iamino >-8-metoks ikino1 iinin valmistaminen 9 88919

Raa'an 3-asetyy1i-4-kloori-8-metoksikino1iinin <7,9 g) ja o-toluidiinin <2 ml 19 mmoolia) seosta dioksaanissa (150 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen sekoittaen 2 tuntia, jäähdytettiin sen jälkeen ja haihdutettiin. Vesipitoista natriumbikarbonaattia lisättiin, seosta uutettiin kloroformilla, ja orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin. Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista ja sen jälkeen etanolista tuotti 3-asetyyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8- mstoksikinoliiniä <2,65 g, 44 % 3-asetyy1i-8-metoksi-4<1 H)- o kinolonieta), s.p. 171-173 .

C19H18N2°2

Todettu C 74,77, H 5,69, N 9,15

Tarvitsee C 74,49, H 5,92, N 9,14

Esim^Ki·· ?.

3-butyryyli-4-(2-metvvli f envvliamino)-6-metoksikino 1iinin valmistaminen A. Etyyli-2-butyryyli-3-< 2-metoks i f enyyliamino)akrylaatin valmistaminen o-anisidiinin <22,6 ml, 0,2 moolia), trietyy1iortoformaatin <33,3 ml, 0,2 moolia) ja etyylibutyryyliasetaatin (31,6 ml, 0,2 moolia) seosta kuumennettiin siten, että etanoli tis-lautui hitaasti yli. 2,5 tunnin kuluttua seoksen annettiin jäähtyä, se laimennettiin metanolilla <100 ml), ja sen annettiin kiteytyä. N-<2-metokeifenyy1i>-2-butyryy1i-3-(2-me-toksifenyy1iamino)akryy1iamidi-sivutuote suodatettiin pois. Emäliuosten haihduttaminen ja uudelleenkiteyttäminen petro 1ieetteristä (40-60) tuotti etyyli-2-butyryy1i-2-(2-me- toksifenyy1iamino)akrylaattia <15,82 g, 27,2 %), s.p. o 74-76 .

10 8891 9 B. 3-butyryy1i-θ-metokei-4(1H)-kinolonin valmistaminen

Etyyli-2-butyryyli-2-< 2-metoksifenyy1iamino)akrylaattia (15,50 g, 0,053 moolia) lisättiin annoksittain kiehuvaan di fenyy1ieetteriin <400 ml), ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyt täen 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos laimennettiin eetterillä ja petrolieetterillä, suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin petrolieetterillä, jolloin saatiin 3-butyryy1i-8-metoksi-4-(1H)-kinolonia vaalean har- o maina kiteinä (13,46 g, 63,1 X), s.p. 200-202 C. 3-butyryy1i-4-kloori-θ-metoksikino1iinin valmistaminen 3-butyryyli-8-metoksi-4(1H)-kinolonia <9,0 g, 0,037 moolia) ja f es f orioksikloridia (100 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Jäähdyttyään seos kaadettiin jäiden päälle, sen pH säädettiin arvoon pH 4 natriumbikarbonaatilla, ja se uutettiin dikloorimetaanilla. Haihduttaminen ja kiteyttäminen etyyliasetaatti-petrolieetteristä tuotti 3-butyryy1i-4-kloori-8-metoksikinoliinia (5,5 g, o 58,5 X), s.p. 114-116 .

D. 3-butyryy1i-4-(2-metyy1i f enyy1iamino)-8-metoks ikinoli i-nin valmistaminen 3-butyryyli-4-kloori-8-metokeikinoliinin <6,0 g, 0,023 moolia) ja o-toluidiinin <6,0 ml, 0,056 moolia) seosta 1,4-dioksaanissa (100 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen sekoituksessa 1 tunnin ajan. Seos haihdutettiin, ja kroma-tegrafoitiin (piihappogee1i, 2 X metanoli dikloorimetaanie-sa), jolloin saatiin 3-butyryyli-4-<2-metyy1ifenyy1iamino )-8-metoksikino1iiniä öljynä, joka eristettiin hydroklo- o ridisuolana (2,12 g, 25,1 X), s.p. 215-217 kiteyttämällä etyy1iasetaatieta ja sen jälkeen uudelleenkiteyttämällä asetonista.

1, 88919 C21H22N2°2 HC1·°> OSEtOAc Todettu C 67,76, H 6,31, N 7,41, Cl 9,38

Tarvitsee C 67,51, H 6,32, N 7,30, Cl 9,38

Esimerkki 2A

A. Etyyli-3-butyryyli-4-(2-metoksif enyyliamino)akrylaatin valmistaminen

Etyy1ibutyryy1iasetaatin (298 g, 1,88 moolia), trietyylior-toformaatin (627 ml, 3,77 moolia) ja asetanhydridin (177 ml, 1,88 moolia) seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia, minkä jälkeen haihtuvat komponentit haihdutettiin alipaineessa. 2-metyyliani1iinia (212 ml, 1,88 moolia) lisättiin, seos kuumennettiin palautuslämpötilaan, sen annettiin osittain jäähtyä, ja se kaadettiin korkealla kiehuvaan petrolieetteriin. Suodattaminen ja pesu petrolieetterillä tuotti 3-butyryy1i-4-(2-metoksifenyy1iamino)akrylaattia (178 g, 32 X). Lisäksi 173 g (32 %) 3-butyryyli-4-(2-metoksif enyy 1 iamino ) akrylaat t ia voitiin saada talteen emäliuok-sista haihduttamalla, liuottamalla etyyliasetaattiin, hap-popesulla ja hiertämällä petrolieetterin kanssa.

Esimerkki 3 3-heksanpyy1i-4-(2-metvvlif envvliamino)-8-metoks ikino1i i-nin valmistaminen A. Etyy1i-3-(2-metokaifenyyliamino)akrylaatin valmistaminen o-anisidiinia (57 ml, 0,5 moolia) ja etyylipropiolaattia (51 ml, 0,5 moolia) kuumennettiin yhdessä palautus jäähdyt-täen etanolissa (200 ml) 3 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-3-(2-metoksifenyy1iamino)akry-laattia keltaisena öljynä (55 g, 100 *).

12 88919 B. Etyy1i-2-heksanonyy1i-3-<2-met ok8 if enyy1iamino )akrylastin valmistaminen 50 i:eta natriumhydridiä (4,8 g, 0,1 moolia) pestiin pet- rolieetterillä ja suspendoitiin sen jälkeen typpiatmoefää- o riesa kuivaan tetrahydrofuraaniin <50 ml) -30 C:esa.

Etyyli-3-<2-metoksifenyy1iamino)akrylaattia (17,4 g, 0,1 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) lisättiin tipoittain sekoitettavaan suspensioon säilyttämällä lämpö-o tila alle -20 Ctssa. Jäähdytys poistettiin, ja seosta sekoitettiin, kunnes saatiin voimakas punainen väri. Seosta o jäähdytettiin uudelleen -30 C:seen, ja hekeanoyylikloridia (13,8 ml, 0,1 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin tipoittain. Jäähdytys poistettiin jälleen, ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Seos jaettiin osiin 10-X:sen suolahapon ja dikloorimetaanin välillä, pestiin sen jälkeen vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografoitiin (piihappogeeli, kloroformi), jolloin saatiin etyyli-2-hek- sanoyyli-3-(2-metoksifenyyliamino)akrylaattia, <20 g, 62,7 %> .

C. 3-heksanoyy1i-8-metoksi-4-(1H)-kinolonin valmistaminen

Etyy1i-2-hekeanoyy1i-3-(2-metoks i f enyyliamino)akrylaatt ia (18 g, 0,056 moolia) lisättiin annoksittain kiehuvaan dife-nyylieetteriin (200 ml), ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin petrolieetterillä, suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin petrolieetteri1lä, jolloin saatiin 3-heksanoyyli-8- o metoksi-4<1H)-kinolonia (5,2 g, 33,8 X), s.p. 169-71 C.

D. 4-kloori-3-hekeanoyyli-8-metoksikinoliinin valmistaminen 13 8 8 9 i 9 3-heksanoyy1i-8-metoksi-4(1H)-kinoIonia (4,6 g, 0,01? moolia) kuumennettiin palautus jäähdyttäen fosforioksikloridin (8 ml) ja kloroformin (50 ml) seoksessa 1,5 tuntia. Jääh-dyttyään seos kaadettiin voimakkaasti sekoitettuun natrium-vetykarbonaatti1iuoksen, jään ja kloroformin seokseen. Kerrokset erotettiin toisistaan, ja orgaaninen liuos pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Kloroformi1iuoksen haihduttaminen tuotti 4-kloori-3-heksano-yyli-8-metoksikinoliinia kellanruskeana öljynä (5 g).

E. 3-heksanoyy1i-4-(2-metyy1if enyy1iamino)-8-met oks ik ino-liinin valmistaminen 3-heksanoyy1i-4-kloori-8-metoksikino1iinia (5 g, 0,071 moolia) ja o-toluidiinia (2 ml, 0,019 moolia) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,4-dioksaani ssa (50 ml) 1 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin dikloorime-taaniin, pestiin 10-*:lla suolahapolla, vedellä, natriumve-tykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Hiertäminen etyyliasetaatti/eetterin kanssa ja uudelleenkiteyttäminen metanoli-vedestä tuotti 3-heksano- yyli-4-(2-metyy1if enyy1iamino >-8-met oksikinoliinia ke 1 ta i- o sinä neulaskiteinä (2,53 g, 45,3 %>, s.p. 94-6 C.

C23H26N2°2

Todettu C 76,29, H 7,12, N 7,59

Tarvitsee C 76,21, H 7,23, N 7,73

Esimerkki 4 3-8vkloheksvvlikarbonvvli-4-(2-metvvlif envvliamino)-8-metoksikinoliinin valmistaminen A. Etyy1i-2-sykloheksyylikarbonyy1i-3-(2-metyy1ifenyy1iami-no)akrylaatin valmistaminen 50-%:sta natriumhydridiä <4,8 g, 0,1 moolia) pestiin pet ro li eetterin kanssa, sekoitettiin sen jälkeen kuivassa o 14 889 i 9 tetrahydrofuraanissa <50 ml) typpiatmosfäärissä -20 C:ssa.

Etyy1i-3-<2-metoksifenyy1iamino)akry1aattia <17,4 g, 0,1 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa <100 ml) lisättiin o tipoittain säilyttäen lämpötila -20 C:ssa. Jäähdytys poistettiin, ja seosta sekoitettiin kunnes saavutettiin tumman- o punainen väri. Seos jäähdytettiin uudestaan -20 C:seen, ja syklohekeyylikarbonyylikloridia <14 ml, 0,1 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa <50 ml) lisättiin tipoittain. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja eitä sekoitettiin vielä 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös jaettiin osiin dikloorimetaanin ja 2M HCl:n välillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin <piihappo-geeli, dikloorimetaani-heksaani), jolloin saatiin etyy-1i-2-sykloheksyy1ikarbonyy1i-3-< 2-met oks i f enyy1iamino)akry-laattia keltaisena öljynä <23,3 g, 70 t).

B. 3-cykloheksyylikarbonyy1i-8-met oks i-4 <lH)-kinolonin valmistaminen

Etyy1i-2-sykloheksyy1ikarbonyy1i-3-< 2-metoksif enyyliami-no)akrylaattia <20 g, 0,06 moolia) lisättiin annoksittain kiehuvaan di fenyy1ieetteriin <200 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Jäähdyttyään seos laimennettiin petrolieetterillä, ja sen annettiin kiteytyä yli yön, jolloin saatiin 3-sykloheksyylikarbonyyli-8-metok- o si-4<1H)-kinolonia <6,0 g, 35,2 %>, s.p. 168-70 C.

C. 4-k 1oor i-3-sykloheksyy1ikarbonyy1i-8-metoks ino1iin in vaImi s t aminen is 88 9 19 3-sykloheksyylikarbonyyli-8-metoksi-4( 1H)-kinolonia <5,0 g, 0,02 moolia) kuumennettiin palautus jäähdytyksessä kloroformin (100 ml) ja fosforiokeikloridin (15 ml) seoksessa 2,5 tunnin ajan. Reaktioeeos jaettiin osiin kloroformin, jään ja natriumvetykarbonaatti liuoksen <100 g 1,5 Iisaa) kesken, ja orgaaninen liuos pestiin natriumvetykarbonaatti1iuokse1-la ja suolaliuoksella. fCloroformi 1 iuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-kloori-3-sykloheksyylikarbo-nyy1i-0-metoksi-kino1iini a (5,5 g, 90 %) öljynä.

D . 3-syk1ohekeyy1ikarbonyy1i-4-(2-metyy1if enyy1iamino) - 8 -metoksikino1iinin valmistaminen 3-syk1oheksyylikarbonyy1i-4-kloori-8-metoks ik inoli inia <5,0 g, 0,017 moolia) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,4-dioksaanin (50 ml) ja o-toluidiinin (2,0 ml) seoksessa 2 tuntia. Reaktioeeos haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin natriumvetykarbonaatti1iuokse1la ja suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin, haihdutettiin ja kromatografoitiin (piihappogee1i, dikloorimetaani), jolloin saatiin öljyä, joka hierrettäessä heksaani-eetterin kanssa tuotti 3-sykloheksyylikarbonyy1i-4-(2-metyylifenyy- 1iamino)-8-metoksikinoliinia keltaisina kiteinä (0,58 g, o 9,4 %) s.p. 115-7 C.

C24H26N2°2

Todettu C 76,66, H 7,02, N 7,37

Tarvitsee C 76,98, H 7,00, N 7,40

Esimerkki 5 3-bentsovvli-4-(2-metoks if envv1iamino)-8-metoks ikinoliinin valmistaminen A, Etyy1i-2-bent eoyy1i-3-(2-met oksi f enyy1iamino)akrylaatin valmistaminen 50-X:sta natriumhydridiä (2,4 g, 0,05 moolia) pestiin pet- roolieetterillä , auependoitiin kuivaan tolueeniin (50 ml) o ie 88919 ja sekoitettiin 5 C:ssa. Etyy1i-3-(2-metoksifenyy1iamino)-akrylaattia (0,7 g, 0,05 moolia) kuivassa tolueenissa <25 ml) lisättiin, ja seosta sekoitettiin 2,5 tunnin ajan. Bentsoyylikloridia (6,8 g, 0,05 moolia) kuivassa tolueenissa (25 ml) lisättiin tipoittaan, ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, pestiin laimealla suolahapolla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin sen jälkeen ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoltiin (piihappogeeli, dikloorimetaani), jolloin saatiin etyyli-3-(2-metoksifenyyliamino)akrylaattia (7,62 g, 46,θ X) keltaisena öljynä.

P. 3-bentsoyyli-8-metokei-4(1H)-kinolonin valmistaminen

Etyy1i-2-bentsoyy1i-3-(2-metoksi fenyyliamino)akrylaattia (6,0 g, 0,018 moolia) lisättiin annoksittain kiehuvaan di-fenyylieetteriin <100 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, ja se laimennettiin petrolieetterillä, jolloin saatiin kiteistä 3 - bent soyy1i-8-metoksi-4(1H)-kinolonia (4,7 g, 91 X).

C. 3-bentsoyyli-4-kloori-8-metokeikinoliinin valmistaminen 3-bentsoyy1i-8-metoksi-4(1H)-kinoIonia (3,2 g, 0,011 moolia) kuumennettiin palautusjäähdyttäen kloroformin (50 ml) ja f os f orioksiklorid in (7 ml) seoksessa 45 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin natriumvetykarbonaatti1iuoksen, jään ja kloroformin sekoitettuun seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattu liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-bentsoyy1i-4-kloori-8-me-toksikino1iin ia keltaisena öljynä (3,5 g, 100 X).

17 889 1 9 D. 3-bentsoyyli-4-< 2-metoksif enyy1iamino ) -8-met oks i kinolii-nin valmistaminen 3-benteoyyli-4-k1oori-8-metokeikino1iin ia (2,8 g, 0,0094 moolia) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,4-dioksaanin (50 ml) ja o-anisidiinin (7 ml) seoksessa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, ja pestiin laimealla suolahapolla, natriumvetykarbonaatti- liuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatograf oitiin (piihappogeeli, 1 X metanoli dikloorimetaanissa), jolloin saatiin öljyä, joka tuotti keltaisia 3-bentsoyyli-4-<2-me- toksifenyy1iamino)-8-metoksikinoliinikiteitä (2,2 g, 61 X) o etyyliasetaatista, s.p. 200-202 .

C24H20N2°3

Todettu C 74,95, H 5,22, N 7,10

Tarvitsee C 74,98, H 5,24, N 7,29

Esimerkki 6 3-bentsovvli-4-(2-metvvlif envvliamino)-8-metoks ik ino1i inin valmistaminen 3-bentsoyy1i-4-kloori-8-metoksikino1iinia (3,0 g, 0,01 moolia) kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 1,4-dioksaanissa (100 ml) o-toluidiinin (5,0 ml) kanssa 1 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin laimealla suolahapolla, natriumvetykarbonaatti-liuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin (piihappogeeli, 1 X metanolinen ammoniakki dikloorimetaa- nissa). 3-bentsoyy1i-4-<2-metyylifenyy1iamino)-8-metoksiki- noliini eristettiin kiteinä <0,95 g, 25,8 X) eetteri/hek- o saanieta, s.p. 128-130 .

ia 88919 C24H20M2°3

Todettu C 78,11, H 5,32, N 7,42

Tarvitsee C 78,24, H 5,47, N 7,60

Esimerkki 7 3-metoksiasetvvli-4-(2-metyyli fenvvliamino)-8-metoks i-kinoliinin valmistaminen A. Metyy1i-2-metoks iasetyy1i-3-<2-metoks if enyy1iamino)akry-laatin valmistaminen

Metyy1i-4-metoksiasetoasetaattia (43 ml, 0,33 moolia), asetanhydridiä <31 ml, 0,33 moolia) ja trietyyliortofor-maattia (110 ml, 0,66 moolia) kuumennettiin palautuejäähdyttäen 2 tuntia, sen jälkeen ylimäärä trietyyliortofor-maattia ja muodostunut etyyliasetaatti haihdutettiin seoksesta alennetussa paineessa, o-anisidiinia <43 ml, 0,35 moolia) lisättiin, ja etanoli <15 ml) tislattiin yli ilmakehän paineessa. Jäähdyttyään seos kaadettiin hitaasti hek-saaniin, jolloin muodostui metyy1i-2-metokaiasetyy1i-3-(2-metokeifenyy1iamino)akrylaattia <55 g, 59,5 %).

B. 3-metoksiasetyyli-8-metoksi-4<1H)-kinolonin valmistaminen

Metyy1i-2-metoke iasetyy1i-3-< 2-metoka if enyy1iamino)akry-laattia lisättiin <55 g, 0,2 moolia) annoksittain kiehuvaan di fenyy1ieetteriin <500 ml), ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 45 minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä, ja se laimennettiin petrolieetteri1lä, jolloin saatiin 3-me-toksiasetyyli-8-metoksi-4<1H)-kinolonia <40 g, 82,5 X) vaaleanruskeina kiteinä.

C. 4-kloori-8-metoksi-3-metoksiasetyy1i-kinoliin in valmis-t aminen 19 8891 9 3-metoksiasetyy1i-8-metoksi-4<1H)-kinolonia (39 g, 0,16 moolia) kuumennettiin palautusjäähdyttäen foeforyyliklori-din <150 ml) ja kloroformin (200 ml) seoksessa 45 minuuttia. Liuotin haihdutettiin, ja seos jaettiin osiin kloroformin ja natriumvetykarbonaatti1iuoksen kesken. Vesikerros erotettiin ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin natriumvetykarbonaatti1iuoksella ja suolaliuoksella. Haihdutuksessa saatiin öljyä, joka tuotti keltaisia 4-kloori-8-metoksi-3-metoksiasetyyli-kino1iinikitei- o tä (19,2 g, 45,8 X), s.p. 96-8 .

D. 3-metoke iasetyyli-4-(2-metyy1i f enyyliamino)-8-metokeiki-noliinin valmistaminen 3-metoksiasetyyli-4-kloori-8-metoksikinoliinia (19,0 g, 0,07 moolia) ja o-toluidiinia (9,0 ml, 0,08 moolia) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,4-dioksaanissa (250 ml) 1 tunnin ajan. Liuotin poistettiin, ja jäännös liuotettiin dik1oorimetaaniin, pestiin laimealla suolahapolla, natrium-vetykarbonaattiliuokeella ja suolaliuoksella. Liuottimen haihdutuksessa saatiin öljyä, joka tuotti 8-metoksi-3-me- toks imetyy1ikarbonyy1i-4-< 2-metyy1i-f enyy1iamino)kinoliinia o (19,5 g, 81 X) keltaisina kiteinä eetteristä, s.p. 122-3 C20H20N2°3

Tarvitsee C 71,41, H 5,99, N 8,33 Todettu C 71,10, H 5,85, N 8,27

Esimerkki 8 3-isobutvrvvli-4-(2-metvvli f envy1iamino)-8-metoksikino-liinin valmistaminen A. Etyy1i-2-isobutyryy1i-3-<2-metoksifenyy1iamino)akrylastin valmistaminen 50-%: eta natriumhydridiä <4,8 g, 0,1 moolia) pestiin pet- rolieetterillä, ja se euependoitiin kuivaan tetrahydrofu- o 20 8891 9 raaniin (50 ml) typpiatmoefäärissä -10 Ctssa. Etyyli-3-<2-metoksifenyyliamino)akrylaattia <22,4 g, 0,1 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa <70 ml) lisättiin tipoittain o suspensioon pitämällä lämpötila alle 0 C:ssa. Jäähdytys poistettiin, ja seosta sekoitettiin vallitsevassa lämpötilassa, kunnes saatiin aikaan voimakkaan oranssinen väri.

o

Seos jäähdytettiin uudestaan -20 C:seen, ja sitä käsiteltiin tipoittain isobutyryylikloridin liuoksella <11,0 ml, 0,11 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa <30 ml). Jäähdy-haude poistettiin jälleen, ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin laimealla suolahapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Raaka tuote kromatograf oitiin <piihappogee1i, petrolieetteri/dikloorimetaani), jolloin saatiin etyy-1i-2-isobutyryyli-3-<2-metoksifenyyliamino>akrylaattia öljynä <22,6 g, 77,5 %).

B. 3-ieobutyryyli-8-metoksi-4<lH)-kinolonin valmistaminen

Etyyli-2-ieobutyryy1i-3-< 2-metokaifenyyliamino)akrylaattia <18,8 g, 0,065 moolia) lisättiin annoksittain kiehuvaan di-fenyylieetteriin <150 ml). Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 30 minuuttia, se jäähdytettiin ja laimennettiin petrolieetterillä <500 ml). Seoksen suodattamisessa saatiin 3-isobutyryyli-8-metoksi-4<lH)-kinolonia vaaleanruskeana kiinteänä aineena <8,32 g, 52,2 %).

C. 4-kloori-3-isobutyryyli-8-metoksikinoliinin valmistaminen 3-isobutyryy1i-8-metoksi-4<1H)-kinolonia <8,31 g, 0,034 moolia) kuumennettiin palautus jäähdyttäen fosforioksiklori-din (20 ml) ja kloroformin <30 ml) seoksessa 30 minuuttia.

2, 88919

Seos haihdutettiin, ja jäännös jaettiin osiin dikloorime-taanin ja natriumvetykarbonaatti1iuoksen välillä. Orgaaninen liuos pestiin natriumvetykarbonaatti1iuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-kloori-3-isobutyryy1i-8-metoksiki-noliinia ruskeana öljynä <6,4 g, 71 X).

D. 3-isobutyryy1i-4-<2-metyy1 if enyy1iamino)-Θ-met oks ikino-lonin valmistaminen 3-isobutyryyli-4-kloori-8-metoksikinoliinia <6,0 g, 0,22 moolia) ja o-toluidiinia <6 ml, 0,055 moolia) kuumennettiin 1,4-dioksaanissa <100 ml) 45 minuuttia. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin laimealla suolahapolla, natriumvetykarbonaatti1iuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatograf oitiin <piihappogee1i, dikloorimetaani), jolloin saatiin keltaista öljyä. Hiertäminen eetterissä tuotti keltaisia 3-isobutyryy1i-4-<2-metyy1ifenyy1iami- o no)-8-metoksikinoliinikiteitä <1,41 g, 18,3 X), s.p. 116-8 C21H22N2°2

Tarvitsee C 75,42, H 6,63, H 8,38 Todettu C 75,41, H 6,48, N 8,39

Esimerkki 9 3-butvrvvli-4-< 2-metoksifenvvliamino)-8-metoksikinoliinin valmistaminen 3-butyryy1i-4-kloori-8-metoksikinoliinia <20,2 g, 0,077 moolia) ja o-anisidiinia <15 ml, 0,11 moolia) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,4-dioksaaniesa <150 ml) 1 tunti. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin laimealla suolahapolla, natriumbikarbo-naattiliuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin, suo- 22 8891 9 datettiin ja haihdutettiin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi, joka hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 3-buty- ryy1i-4-(2-metoka i f enyy1iamino>-8-metoks ikinoli inia (18,55 o g, 68,75 %) s.p. 159-161 .

^22^24^2^3 * ^*O5CH2CI2 Tarvitee C 71,29, H 6,28, N 7,90

Todettu C 71,11, H 6,28, N 7,88

Esimerkki 10 3-butvrvvli-4-< 4-metoksi-2-metvvlif envvliamino)-8-metok-eikinoliinin valmistaminen 3-butyryyli-4-kloori-8-metoksikinoliinia <5,0 g, 0,019 moolia) ja 4-metoksi-2-metyylianiliinia <3,0 g, 0,022 moolia) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,4-diokeaanissa <50 ml) 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin laimealla suolahapolla, natrium-bikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi seistessään. Kiteitä hierrettiin eetterin kanssa, ja ne kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3-butyryy1i-4-<4- metoksi-2-metyy1ifenyy1iamino)-8-metoksikinoliinia <2,4 g, o 34,8%), s.p. 161-3 .

C22H24N2°3

Tarvitsee C 72,50, H 6,64, N 7,69 Todettu C 72,31, H 6,57, N 7,74

Esimerkki 11 3-butvrvvli-4-< 2-metvv1i f envv1iamino)-8-metvvlikinoliinin valmistaminen A. Etyyli-2-butyryyli-3-< 2-metyy1i f enyy1iamino)akrylaatin valmistaminen 23 88919

Etyy1ibutyryy1laeetaatin <100 g, 0,63 moolia), trietyylior-toformaatin (210 ml, 1,26 moolia) ja asetanhydridin <60 ml, 0,63 moolia) seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia, sen jälkeen ylimäärä trietyyliortoformaattia haihdutettiin aiipaineesea. 2-metyy1iani1iin ia (67 ml, 0,63 moolia) lisättiin jäännökseen, seosta kuumennettiin palautus jä ähdyt tä en 30 minuuttia, ja se kaadettiin sen jälkeen petrolieetteriin. Suodattimessa ja pesussa saatiin etyyli-2-butyryy1i-3-<2-metyy1ifenyy1iamino)akrylaattia <67 g, 38 X) E- ja Z-isomeerien seoksena. Emäliuokset haihdutettiin, liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin laimealla suolahapolla, kuivattiin, haihdutettiin ja hierrettiin petro-lieetterin kanssa, jolloin saatiin vielä 57 g <33 X) etyyli- 2- butyryyli-3-<2-metyy1i f enyy1iamino)akrylaattia.

B. 3-butyryy1i-8-metyy1i-4<1H)-kinolonin valmistaminen

Etyyli-2-butyryyli-3~<2-metyylifenyy1iamino)akrylaattia <66 g, 0,24 moolia) lisättiin annoksittain kiehuvaan dife-nyylieetteriin <500 ml), kuumennettiin sen jälkeen palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia. Osittaisen jäähdyttämisen jälkeen, seos kaadettiin korkealla kiehuvaan petrolieetteriin. Suodattamisessa ja pesemisessä petrolieetterillä saatiin 3- butyryy1i-8-metyyli-4<1H>-kinolonia <54 g) vaaleana kiinteänä aineena, jota käytettiin ilman 1isäpuhdistusta.

C. 3-butyryyli-4-kloori-8-metyylikinoliinin valmistaminen 3-butyryyli-8-metyyli-4<1H)-kinolonia <20 g) ja fosforyyli-kloridia <80 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Ylimäärä fos foryy1ikloridistä haihdutettiin alipaineessa, jäännös kaadettiin jäiden päälle ja neutraloitiin natriumvetykarbonaati1la. Uuttamisessa dik1oorimetaa-nilla, kuivauksessa ja haihdutuksessa saatiin 3-butyryy- 1i-4-k1oorl-8-metyy1ikιηο1iinia <20 g) ruskeana öljynä, jo-o ka jähmettyi -15 C:ssa, mutta joka suli alle huoneen lämpötilassa. Tätä käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

24 8891 9 D. 3-butyryy1i-4-< 2-metyy1if enyy1iamino )-8-metyy1ikinolii-nin valmistaminen 3-butyryy1i-4-kloori-8-metyy1ikinoliinia <4,95 g, 20 mmoo-lia), 2-metyylianiliinia <4,27 ml, 40 mmoolia) ja tetrahyd-rofuraania <20 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia, liuotin haihdutettiin, ja jäännös hierrettiin etyy1iasetaa11i/etanoi in kanssa. Vetykloridieuola suodatettiin, muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleenkiteytet-tiin etyy1iasetaa11i/petro 1ieetteristä, sen jälkeen vesipitoisesta metanolista, jolloin saatiin 3-butyryy1i-4-^-metyyli f enyy 1 iamino > -8-metyy 1 ik inol i inia <1,3 g), s.p. o 110-112 .

Esimerkki 12 3-butyryy1i-4-<2-metoke i f envvliamino)-8-metvvlikinoli inin valmistaminen 3-butyryyli-4-kloori-8-metyylikinoliinia <4,95 g, 20 mmoolia), 2-metoksianiliinia <4,51 ml, 40 mmoolia) ja tetrahyd-rofuraania <20 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Vetykloridieuola suodatettiin, muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleenkiteytettiin etyyliaeetaatti/petro- 1ieetteristä, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-<2-metoksife- o nyyliamino)-8-metyy1ikinoliinia <2,25 g), s.p. 135-137 Esimerkki 13 3-butvryyli-4-<4-metoksi-2-metyy1ifenvvliamino)-8-metyyli-kinoliinin valmistaminen 3-butyryy1i-4-kloori-8-metyy1ikinoliinia <4,95 g, 20 mmoolia), 4-metoksi-2-metyy1iani1iinia <5,15 ml, 40 mmoolia) ja 1,4-dioksaania <20 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti, liuotin haihdutettiin, jäännös siirrettiin dikloori- 25 88919 metaaniin, pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin. Uudelleenkiteytyksessä metano- lista saatiin 3-butyryy1i-4-<4-metoksi-2-metyy1ifenyy1iami- o no)-8-metyy1ikinoliinia (5,30 g), s.p. 114-115 Esimerkki 14 3-butvrvvli-4-< 24-dimetoks i f envvliamino)-8-metvvlikino-liinin valmistaminen 3-butyryyli-4-kloori-8-metyylikinoliinia (2,48 g, 10 mmoo-lia), 2,4-dimetoksiani1iinia (3,06 g, 20 mmoolia) ja 1.4- dioksaania (20 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia, liuotin haihdutettiin, jäännös siirrettiin di-kloorimetaaniin, pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografointi (pii-happogeeli, 1 X metanoli kloroformissa), muuttaminen vety-kloridisuolaksi ja uudelleenkiteyttäminen vedellisestä meta-nolieta tuotti 3-butyryy1i-4-(2,4-dimetoksifenyy1iamino>- 8-metyylikinoliinihydrokloridia (2,10 g, 57 %), s.p.

o 190-192 .

Esimerkki 15 3-butvrvvli-4-(2.5-dimetoksif envvliamino)-8-metvvli-kinoliinin valmistaminen 3-butyryy1i-4-kloori-8-metyy1ikino1iinia (2,48 g, 10 mmoolia), 2,5-dimetoksianiliinia (3,06 g, 20 mmoolia) ja 1.4- dioksaania (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen niitä kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 30 minuuttia. Vetykloridisuola suodatettiin, muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleenkiteytettiin vedel-lisestä etanolista, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-(2,5-di- metoksifenyy1iamino)-8-metyy1ikinoliinia (1,07 g), s.p.

o 115-116 .

26 8891 9 C22H24N2°3 ·Ο.1Η20

Todettu C 72,20, H 6,69, N 7,67

Tarvitsee C 72,15, H 6,66, N 7,65

Esimerkki 16 3-butvrvvli-4-(2-fluorif envvli amino)-8-metvvlik inoli inin valmistaminen 3-butyryy1i-4-k1oori-8-metyy1ikino1iinia <2,48 g, 10 mmoolia), 2-fluorianiliinia <1,45 ml, 15 mmoolia) ja 1,4-diok-saania <10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen niitä kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia. Vetykloridisuola suodatettiin, muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uude1leenkiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-<2-fluorifenyyli- o amino)-8-metyy1ikinoliinia <2,21 g>, s.p. 109-111 Esimerkki 17 3-butyrvyli-4-<2-etvvlif envyliamino)-8-metvvlikinoliinin valmistaminen 3-butyryyli-4-kloori-8-metyylikinoliinia <2,48 g, 10 mmoo-lia), 2-etyylianiliinia <1,85 ml, 15 mmoolia) ja 1,4-diok-saania <10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön ja kuumennettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin, jäännös muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-<2-etyylifenyyliamino)-8-metyy- o likinoliinia <2,38 g), s.p. 117-119 .

Esimerkki 18 3-butvryyli-4-<2.4-di kloori f enwl iamino )-8-me tvvl ikinn-liinin valmistaminen 3-butyryyli-4-kloori-8-metyylikinoliinia <2,48 g, lo mmoolia), 2,4-dikloorianiliinia <2,43 g, 15 mmoolia) ja 1,4-dioksaania <10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 27 8891 9 yli yön, minkä jälkeen niitä kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 30 minuuttia. Vetykloridisuola suodatettiin, muutettiin vapaaksi emäkseksi, hierrettiin etanolin kanssa ja uu-delleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3-butyryy1i-4-(2,4-dikloorif enyy1iamino)-8-metyy1ikinolii- o nia <2,26 g), s.p. 169-170 Esimerkki 19 3-butvrvvli-4-< 2.6-dimetvvli f envvliamino)-8-metvv1ik ino-liinin valmistaminen 3-butyryyli-4-kloori-8-metyylikinoliinia (2,48 g, 10 mmoo-lia), ja 2,6-dimetyy1iani1iinia <1,85 ml, 15 mmoolia) diok-saanissa <10 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, sen jälkeen liuotin haihdutettiin, ja tuote muutettiin vapaaksi emäkseksi. Uudelleenkiteyttäminen vesipitoisesta etanolista tuotti 3-butyryyli-4-<2,6-dimetyy1 ίο fenyy1iamino)-8-metyylikinoliinia, s.p. 100-101 .

Esimerkki 20 3-butvrvvli-4-(2-kloorif envvliamino ?-8-metvvlikinoliinin valmistaminen 3-butyryy1i-4-kloori-8-metyy1ikinoliinia <2,48 g, 10 mmoolia) ja 2-kloorianiliinia <1,16 ml, 15 mmoolia) dioksaanis-sa <10 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Tuote suodatettiin, muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleenkiteytettiin metano- lista, jolloin saatiin 3-butyryy1i-4-(2-kloorifenyy1iami- o no>-8-metyylikinoliinia <1,53 g), s.p. 130-131 Esimerkki 21 3-butvrvvli-4-< 4-kloori-2-metyylifenvvliamino)-8-metvvli-kinoliinin valmistaminen 28 8891 9 3-butyryyli-4-kloori-8-metyylikinoliinia (1,24 g, 5 moolia) ja 4-kloori-2-metyylianiliinia <1,06 g, 7,5 mmoolia) diok-saanissa (5 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Tuote suodatettiin talteen, muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleenki-teytettiin metanolista, jolloin saatiin 3-butyryy1i-4-<4- kloori-2-metyylifenyyliamino)-8-metyylikinoliinia (0,73 g), o e.p. 166-167 .

Esimerkki 22 3-butvrvvli-4-(2-metoksi-5-metvvlif envvliamino)-8-metvv-likinoliinin valmistaminen 3-butyryy1i-4-kloori-8-metyy1ikino1iinia <1,77 g, 7,14 mmoolia) ja 2-metoksi-5-metyylianiliinia (1,47 g, 10,7 mmoolia) dioksaanissa (10 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, haihdutettiin sen jälkeen ja muutettiin vapaaksi emäkseksi. Uudelleenkiteyttäminen metanolista ja sen jälkeen etyyliaeetaatti/petrolieetteristä tuotti 3-butyryy1i-4-(2-metoks i-5-metyy1if enyy1iamino)-8-metyy1 ίο kinoliinia (1,32 g), s.p. 136-138 .

Esimerkki 23 3-butyrvy1i-4-(2-metvvli f envvliamino)kinoli inin valmistaminen A. Etyy1i-2-butyryy1i-3-etoksiakrylaatin valmistaminen

Etyy1ibutyryy1iasetaatin (100 g, 0,63 moolia), trietyylior-toformaatin (210 ml, 1,26 moolia) ja asetanhydridin <60 ml, 0,63 moolia) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, sen jälkeen ylimäärä trietyyliortoformaattia haihdutettiin alipaineessa. Jäännös sisälsi pääasiallisesti etyy] ι-2-butyryyli-3-etoksiakrylaattia E- ja Z-isomeerien seoksena, ja sitä käytettiin ilman lisäpuhdistueta.

29 88919 B. Etyy1i-2-butyryy1i-3-( f enyy1iamino >akrylaatin valmistaminen

Etyyli-2-butyryyli-3-etoksiakrylaatin <95 g, 0,4 moolia) ja aniliinin <36 ml, 0,4 moolia) seosta kuumennettiin palautus jäähdyt täen 30 minuuttia, sen jälkeen jäähdytettiin, laimennettiin petrolieetteri1lä, ja jätettiin yli yön ki-o tyytymään -20 :esa. Suodatuksessa ja pesussa saatiin etyylx- 2- butyryy1i-3 -(f enyy1iamino)akrylaattia <72 g, 60 %) E- ja Z-isomeerien seoksena.

C. 3-butyryyli-4<1H>-kinolonin valmistaminen

Etyyli-2-butyryyli-3-<fenyyliamino)akrylaattia <70 g, 0,27 moolia) lisättiin annoksittain kiehuvaan difenyy1ieetteriin <500 ml), sen jälkeen kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia. Osittaisen jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin korkealla kiehuvaan petroiieetteriin. Suodattaminen ja pesu petrolieetterin kanssa tuotti 3-butyryyli-4<1H)-kinolo-nia <47 g) vaaleana kiinteänä aineena, jota käytettiin ilman lisäpuhdistueta.

D. 3-butyryy1i-4-kloorikino1iinin valmistaminen 3- butyryyli-4<1H>-kinolonia <21,5 g) ja f os foryy1ikloridia <80 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 45 minuuttia. Ylimäärä f os foryy1ikloridistä haihdutettiin alipaineessa, jäännös kaadettiin jäiden päälle ja neutraloitiin natrium-vetykarbonaati1la. Uuttaminen dikloorimetaani1la, kuivaaminen ja haihduttaminen tuottivat 3-butyryy1i-4-kloorikino-liinia <22 g) ruskeana öljynä, joka jähmettyi seistessään. Tätä käytettiin ilman lisäpuhdistueta.

E. 3-butyryy1i-4-<2-metyy1ifenyy1iamino)kino 1iinin valmistaminen 30 889 1 9 3-butyryy1i-4-k1oorikino1iinia <2,33 g, 10 mmoolia), 2-me-tyyliani1iinia <1,60 ml, 15 mmoolia) ja dioksaania <10 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Vetykloridisuola suodatettiin talteen, muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-<2- o metyylifenyy1iamino)kinoliinia <1,80 g), s.p. 107-109 . Esimerkki 24 3-butvrvvli-4-< 2-metokei f envvliamino)kinoliinin valmistaminen 3-butyryyli-4-kloori-8-metyylikinoliinia <2,33 g, 10 mmoolia), 2-metokeiani1iinia <1,69 ml, 15 mmoolia) ja dioksaa-nia <10 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Vetykloridisuola suodatettiin talteen, muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleenki- teytettiin etanolista, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-<2-me- o

toksifenyy1iamino)kinoliinia <2,78 g), s.p. 167-168 Esimerkki A

Suun kautta annettava tabletti valmistetaan yhdistämällä mg/tabletti rakenteen <I) mukainen yhdiste 100 mannitoli 153 tärkkelys 33 krospovidoni 12 mikrokiteinen selluloosa 30 magnesiumstearaatti 2 330 mg 9 mm:n tabletiksi.

31 8891 9

Esimerkki B

Ruiske parenteraalista antamista varten valmistettiin seu-raavista komponenteista esimerkin 2 mukainen yhdiste 6,68 * <paino:tilavuue) 1 M sitruunahappo 30 X (til.:til.) natriumhydroksidi <qs) pH:kei 3,2 vesi injisointia varten EP 100 ml:ksi

Esimerkin 2 mukainen yhdiste liuotettiin sitruunahappoon, ja pH sääd ettiin hitaasti pH-arvoon 3,2 natriumhydroksidi-liuoksella. Liuoksen tilavuus säädettiin sen jälkeen 100 ml:ksi vedellä, liuos steriloitiin suodattamalla ja suljettiin tiiviieti sopivan kokoisiin ampulleihin ja pikkupulloihin .

Biologiset tulokset + + (A) H K ATPaasi-aktiivisuus

Rakenteen (I) mukaisen yhdisteen yhden suuren pitoisuuden <100 /UM) vaikutuksia K-stimuloituvan ATPaasin aktiivisuuteen lyofi1isoiduissa maharakkuloisea määritettiin. Rakenteen <I> mukaisia edullisia yhdisteitä kokeiltiin myös eri pitoisuusalueilla ICgg-arvojen määrittämiseksi.

(i> Lyö fi1isoitujen maharakkuloiden valmistaminen < H/K-ATPaas i)

Lyofi1isoituja maharakkuloita valmistettiin sian mahanpohjan limakalvosta Keelingin et ai., menetelmän mukaisesti (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985).

+ <ii) K -stimuloituvan ATPaasin aktiivisuus __ .. T— 32 8 8 9 ί 9 + ο K -etimuloituvan ATPaasin aktiivisuus määritettiin 37 C:ssa seuraavien komponenttien läsnä ollessa: 10 mM Pipes/Tris- puskuria pH 7,0, 2 mM MgS04:a, 1 mM KCl:a, 2 mM Na2ATP:a ja 3 ,ug proteiinia/ml lyö fi1isoituja maharakkuloita. 30 minuutin inkuboinnin jälkeen, ATP:stä hydrolysoitunut epäorgaaninen fosfaatti määritettiin Yodan ja Hokinin menetelmän mukaisesti (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, ΘΘ0, 1970).

Rakenteen (I) mukaisia yhdisteitä liuotettiin dimetyy1isul- foksidiin, joiden suurimmi1lakaan pitoisuuksilla ei ollut + mitään vaikutusta K -stimuloituvaan ATPaasi-aktiivisuuteen.

Jokaisen rakenteen (I) mukaisen yhdisteen suurimman pitoisuuden vaikutus epäorgaanisen fosfaatin standardimäärän talteenottoon määritettiin myös.

(iii) Tulokset

Esimerkkien 1-4 ja 6-10 mukaisilla yhdisteillä saatiin ICsQ-arvoja alueella 1,05 - 16 ^uM.

(B) Aminopvriinin (AP? kerääntyminen käsittelemättömiin maharakkuloihin

Rakenteen (I) mukaisen yhdisteen yhden suuren pitoisuuden (100 ^uM) vaikutuksia AP:n kerääntymiseen käsittelemättömiin maharakkuloihin määritettiin. Rakenteen (I) mukaisia edullisia yhdisteitä kokeiltiin myös eri pitoisuusalueilla IC5Q-arvojen määrittämiseksi.

<i) Käsittelemättömien maharakkuloiden valmistaminen 33 88 91 9 Käsittelemättömiä maharakkuloita valmistettiin sian mahanpohjan limakalvosta Keelingin et ai. menetelmän mukaisesti (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 19Θ5), paitsi että ei- yhtenäisen tiheysgradientin Ficoll/sakkaroosikerroksen ainetta ei sentrifugoitu uudelleen eikä lyö fi1ieoitu, vaan sen sijaan sekoitettiin yhtä suuren 60 % sakkaroositilavuu- o den kanssa ja säilytettiin -70 C:ssa.

<ii) AP:n kerääntyminen

Teetiyhdistettä inkuboitiin käsittelemättömien maharakku-loiden kanssa <25 ^ug proteiinia/ml) huoneen lämpötilassa seuraavien komponenttien läsnä ollessa: 10 mM Pipes/Tris- puskuria pH 7,0, 2 mM MgS04:a, 150 mM KCl:a, 9 /uM valino-mysiiniä 2 mM Na2ÄTP:a, 0,1 mg/ml naudan seerumin albumiinia ja 3 /UM f C/ aminopyriiniä <110 mCi/mmooli). 30 minuutin kuluttua AP:n kerääntymisen määrä määritettiin nopealla suoda tuksella.

Va1inomyeiini liuotettiin metanoliin, jota oli läsnä määrityksessä pitoisuutena 0,5 %.

Rakenteen <I) mukaisia yhdisteitä liuotettiin dimetyy1isulf -oksidiinin, jonka suuriltana Hakaan käyetyllä pitoisuudella ei ollut mitään vaikutusta AP:n kerääntymiseen.

< i i i) Tulokset

Esimerkkien mukaisille yhdisteille saatiin IC^g-arvoja alueella 0,04 - 7,56/uM.

C. Rotta: luumenperfusoitu maha <pentagastriinin stimuloima mahahapon eritys) 34 889i9 Käyttämällä Ghoshin ja Schildin kuvaileman menetelmän modifikaatiota (Br. J. Pharmacology, 12, 54, 1958), esimerkkien 2-4 ja 7-10 mukaisten yhdisteiden todettiin i.v. antamisessa aiheuttavan pentagastriinin stimuloiman mahahapon erittymisen inhibitiota välillä 42 ja 83 % pitoisuudessa 10 μmoolia/kg.

Vertailukoe

Vertailu esillä olevan hakemuksen ja US-patentin 4 343 804 mukaisten yhdisteiden välillä

Rotan mahahapon eritys % inhibitio ED50 a 10 μΜ/kg μΜ/kg (iv)

Esimerkki 2 72 2,6 [R1=nPr, R2=2-CH3Ph, R3=8-OCH3]

Esimerkki 8 83 1,9 [R1=iPr, R2=2-CH3Ph, R3=8-OCH3]

Esimerkki 1 (US-4 343 804) 55 8,2 [R1=OC2H5, R2=CH3Ph, R3=8-OCH3]

Esimerkki 27 (US-4 343 804) 33 --* [R1=OC2H5, R2=2-CH3, 4-0CH3Ph, R3=8-OCH3]

Esimerkki 10 61 7,6 [R^nPr, R2=2-CH3, 4-OCH3Ph, R3=8-OCH3] *ED50-arvoa ei saatavissa

Esillä olevan hakemuksen esimerkkien 2 ja 8 mukaisia yhdisteitä vertaillaan niiden suoraan analogiin US-patentista 4 343 804, esimerkin 1 yhdisteeseen. Selmassa kokeessa esillä 35 8 8 9 i 9 olevan keksinnön esimerkin 10 yhdistettä verrataan suoraan analogiinsa, US-patentin 4 343 804 esimerkin 27 yhdisteeseen. Kussakin tapauksessa ainoa rakenteellinen eroavuus tekniikan tason yhdisteiden ja esillä olevan hakemuksen yhdisteiden välillä on propyyliryhmän läsnäolo pikemminkin kuin etoksiryhmän läsnäolo R1-asemassa. Kussakin tapauksessa tämä muutos tuottaa merkittävän ja yllättävän vaikutuksen kokeissa mitattuihin ED50-arvoihin ja/tai %-inhibitioon.

Claims (2)

36 8 8 9 1 9

1. Menetelmä mahahaavan vastaisen rakenteen I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: R2 \ NH O (i) R1 jossa rakenteessa R1 on C^.g-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli tai C3.6 - sykloalkyyl i - Cx. g - alkyyli; R2 on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 ryhmällä, jotka on valittu joukosta C^.g-alkyyli ja C^.g-alkoksi; R1 on C^.g-alkyyli tai C-^g-alkoksi; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää rakenteen (II) mukaisen yhdisteen reaktion rakenteen (III) mukaisen yhdisteen kanssa: X 0 (II) R2NH2 (III) R1 joissa rakenteissa R1, R2 ja R1 ovat kuten on kuvattu rakenteen (I) osalta, ja X on halogeeni.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 3-butyryyli-4-(2-metyyli-fenyyliamino)-8-metoksikinoliini. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 3-butyryyli-4-(2-metyyli-f enyy1iamino)- 8 -metoks ikinoli inihydrokloridi. 37 88 9i9