JPH01500664A

JPH01500664A - 置換キノリン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH01500664A
Application number: JP62505181A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，トーマス・ヘンリイ; アイフ，ロバート・ジョン; リーチ，コリン・アンドリュー
Original assignee: スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド
Priority date: 1986-09-05
Filing date: 1987-09-04
Publication date: 1989-03-09
Anticipated expiration: 2010-01-11
Also published as: KR880701711A; PT85651A; HUT47913A; MY102689A; US4806550A; AU7874187A; NO172388B; ES2033316T3; HU199804B; EP0259174B1; ZA876581B; JPH07602B2; CZ398291A3; FI88919B; IE872370L; PH23695A; DK159308B; CA1308106C; CN87106163A; PT85651B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化合物及豆Δ立託本発明は、新規な置換キノリン誘導体、その製造法、その製造に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物およびその治療における使用に関する。

ｌ豆盆鼠丞したがって、本発明は、第１の態様において、［式中、Ｒ’ｌよ水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシル炭素数ｉ〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数ｌ〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数１〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により、置換されてもよい）、Ｒ″は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数ｌ〜６のアルキルまたは炭素数ｌ〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数ｌ〜６のアルキルチオ、ハロゲン、シア八ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイル、トリフルオロメチルおよびニトロかみ選択される１〜３個の基により置換されたフェニル、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル、フェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１ −６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジー炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノおよび、ｎは０、ｌまたは２を意味する二で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供するものである。

好適に：よ、Ｒ１は炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数ｌ〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により、置換さ）−てもよい）である。好ましくは％Ｒ’は炭素数１〜６のアルキルである。

最も好ましくは、Ｒ’：ｔプロピル、特にｎ−プロピルである。

好ましくは、Ｒ１は置換フェニル基である。より好ましくは、Ｒ″は１つの置換基により、特に２位が置換されたフェニル基である。

最も好ましくは、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ基、例えば、メチルまたはメトキシ基により２位が置換したフェニル基である。

好適には、ｎは２および１つの基Ｒ３は８位にある。好ましくは、ｎは０、より好ましく：よ、ｎは！および基Ｒ３は８位にある。

好適には、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキルフェニル、炭素数１−６のアルキルチオ、炭素数ｌ〜４のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジー炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノである。

好ましく：よ、Ｒシ孟水素または炭素数１〜６のアルコキシ、例えば、メトキシまたは炭素数１−〇のアルキル、例えば、メチルである。

炭素数１〜６のアルキル基（単独まｆ；は他の基の一部としてのいずれか）は、直鎖または分岐鎖でありうる。

フェニル炭素数１〜６のアルキル基は、例えば、フェニルメチル（ベンジル）、メチルベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびフェニルブチル基を包含する。

置換フェニルおよびフェニル炭素数ｌ〜６のアルキル基Ｒ１は、例えば、置換フェニル基Ｒ′について先に記載したような１〜３個の置換基により置換されにフェニル基を包含する。

明らかなように、ＲＩ−Ｒ３の１つまたはそれ以上が炭素数３〜６のアルキル基（単独または他の基、例えば、ベンジルまたはフェネチル基の一部としてのいずれか）である式（１）の化合物は、炭素数３〜６のアルキル基の存在に起因する不斉中心を含有しうる。そのような化合物：！、２つ（またはそれ以上）の光学異性体（エナンチオマー／ジアステレオ異性体）として存在する。純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（それぞれのエナンチオマーの５０％）およびその２つの非等ｍＸ合物は、いずれも本発明の範囲に包含されろ。さらに、可能な全てのジアステレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびその混合物）も本発明の範囲内である。

式（１）の化合物は、その性質が当業者に自明である適当な有機および無機酸とともに医薬上許容される酸付加塩を形成しうる。例えば、医薬上許容される塩は、塩酸、硫酸またはリン酸、脂肪族、芳香族またはへテロ環式スルホン酸または、例えば、クエン酸、マレイン酸またはフマル酸のようなカルボン酸との反応により形成されうる。特に、カルボン酸、とりわけクエン酸とともに形成した塩は、親化合物と比較した場合、溶解特性が改良される。

もう１つの態様において、本発明は、（ａ）式（■）：［式中、Ｒ１、ＲＩおよびｎは前記式（１）と同意義ならびにＸはアミンで置換可能な基を意味するコで示される化合物と式（■）：Ｒ’ＮＨｔ　（ｍ）［式中、Ｒ２は前記式（１）と同意義であるコで示される化合物を反応させ、（ｂ）　Ｒ”が炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたはフェニル炭素数ｌ〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物については、式（■）：口式中、ＲＩ　、　Ｒ２およびｎは前記式（１）と同意義である：で示される化合物と式（Ｖ）二Ｒ２°Ｘ’　（Ｖ）［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数４〜６のアルキルまたはフェニル炭素数ｌ〜６のアルキルおよびＸ′：よりＬ雌基を意味する二で示される化合物を反応５せ、（ｃ）式（■）：三大中、ＲＩ　、　Ｒｔ、Ｒ３およびｎは前記式（１）と同意義およびＲ４は水素または窒素保護基を意味するコで示される化合物を還元し、（ｄ）Ｒ’が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたは所望により置換されてもよいフェニル炭素数１〜６のアルキルである式（１）の化合物については、式二式中、Ｒ１１Ｒ３およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およびＲ４は水素または保護基を意味する二で示される化合物をアルキル化し、（ｅ）式１）：は水素また：よ窒素保護基を意味するコで示される化合物を酸化し、ついで、所望により、・いずれの保護基も除去し、・基Ｒ１を別の基Ｒ１に変換し、・医薬上許容される塩を形成することを特徴とする式（１）の化合物の製造法を提供するものである。

アミンにより置換可能である好適な基Ｘは、例えば、アリールまたはアルキルスルホネート類、例えば、トルエン−ｐ−スルホネートまたはメタンスルホネート、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアルコキシを包含する。好ましくは、ｘＳよハロ残基、例えば、クロロまたはブロモでめろ。

好適な脱離基Ｘ１は当業者に自明であり、例えば、ハロ残基、好ましく：よ、クロロまたはブロモを包含する。

好適な窒素保護基Ｒ４は、例えば、：プロテクティプ・グループス・イン・オーガニツク・シンセシスコ、ティー・ダブりニー・グリーン（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｔ。

Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）、ｌ　９８１　（ライレイ（Ｗｉｌｅｙ））に記載されているごとく当業者に自明である。

式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、有機溶媒中室温から用いる溶媒の還流温度の間の温度にて行なわれろ。好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアニソールを包含する。好ましくは、該反応は、溶媒としてのジオキサン中還流温度にて行なう。

式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物の間の反応は、有機溶媒中、好ましくは、塩基の存在下にて室温から用いる溶媒の還流温度の間の温度にて行なわれる。好適な溶媒は、例えば、エタノールのような低級アルカノール類を包含する。好適な塩基は、例えば、トリエチルアミンのような三級アミン塩基を包含する。

式（Ｖりの化合物の還元は、例えば、適当な溶媒中、含金Ｒ触媒上水素によりイテなわれる。好適には、該反応は、溶媒としてのエタノール中炭素上パラジウム触媒にで行なわれる。

式（■）の化合物は、例えば、オキシ塩化リンと反応されることに［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およＶｎは前記と同意義である１で示される対応する化合物から製造しうる。

式（■）の化合物のアルキル化は、フルキル化剤の存在下、適当な有機溶媒中、室温から用いる溶媒の還流温度の間の温度にて強塩基の存在下に行なわれる。好適なフルキル化剤は、例えば、メチルまたはベンノルヨーノドのようなフルキルまたはアリールハライドお上りジメチルまたはクエチルサル７エートのようなジアルキルサルフェートを包含する。好適な強塩基は、例えば、水素化リチッニ、リチウムツインプロピルアミンまたはノムシルナトリッニ（ジメチルスルホキシドのナトリウム塩）を包含する。

式（■）の化合物の酸化は、酸化剤の存在下に適当な溶媒中にて行なわれろ。好適な酸化剤は、例えば、二酸化マンガンまたは三酸化クロムを包含する。

式（ｎ）、（ＩＶ）、（■）、（■）および（ＩＸ）の中間体は常法にて製造しうる。

式（Ｉ［［）および（Ｖ）の中間体は、商業的に入手できるか常法により製造できる。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩：よ、胃！Ｈ″″に″″ＡＴＰＡＴＰアーゼ醇素より抗分泌作用を発現する（フェレニウス、イー、ベルグリノド。ティー、ザックス、ジー、オルク、エル。

エラングー。ビー、レジストランド。ニス・イーおよびフルマーク。

ビー（Ｆｅｌｌｅｎｉｕｓ、　Ｅ、　、　Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈ、　Ｔ、、　５ａｃｈｓ、　Ｇ、、　０１ｋｅ。

Ｌ、、　Ｅｌａｎｄｅｒ、　Ｂ、、　５ｊｏｓｔｒａｎｄ、　Ｓ、Ｅ、ａｎｄ　Ｗａｈｌｍａｒｋ、　Ｂ、）。

１９８１、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、　２９０．　１５９〜１６１）。

し几がって、もう１つの態様において、本発明は、治療に用いる式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩を提供するものである。式（１）の化合物およびその医薬上許容されろ塩は、外因性および内因性刺激胃酸分泌を抑制し、かつ、哺乳動物、特に、ヒトの胃腸疾患の治療に有用である。そのような疾患は、例えば、胃および十二指腸潰瘍、吸引肺炎およびゾリンジャー・エリソン症候群を包含する。

さらに、式（［）の化合物は、抗分泌作用が好ましい他の疾叡の治療、例えば、胃炎、Ｎ５ＡＩＤ誘発胃炎、急性上部腸出血の患者、慢性および過度アルコール消費の病歴を有する患者および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の患者に用いうる。

治療に用いる場合、本発明の化合物は、通常、標準医薬組成物にて投与する。したがって、本発明は、もう１つの！様において、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容されろ担体からすることを特徴とする医薬組成物を提供する乙のである。

経口投与した場合活性である式（１）の化合物およびその医薬上許容されろ塩：！、液体、例えば、シロップ、懸濁液まＬ；よエマルシヨン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方しうる。

液体処方は、通常、適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、オイル類または水中の該化合物または医薬上許容される塩と懸濁剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤の懸濁液または溶液からなる。

錠剤の形態の組成物は、固体処方を製造するために通常用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いて製造しうる。そのような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、ショ糖およびセルロースを包含する。

カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造しうる。倒木ば、該活性成分を含有するベレットは、標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセルに充填しうる。別法として、分散系または懸濁液は、いずれもの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩またはオイル類を用いて製造し得、ついで該分散系まには懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填しう代表的な非経口組成物は、滅菌水性担体まｎは非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与の直前に適当な溶媒で復元しうる。

代表的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である式（１）の化合物またはその医薬上許容される担体と重合グリコール類、ゼラチン類もしくはカカオバターまたは他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪などの結合および／ま几は滑沢剤からなることを特徴とする。

好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセルのような単位投与形態である。

経口投与用の各投与単位：よ、好ましくは、１〜２５０ｚｙ（および非経口投与について：よ、好ましくは、０．１〜２５λ９を含有する）：）式（１）の化合物まｆ二は遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有する。

本発明は、また、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする胃酸分泌を抑制する方法および式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする酸分泌増加に基づく胃または腸の疾患の治療方法を提供するものである。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃の酸性度により生じまたは悪化する胃腸疾患および他の症状の治療のために患者に投与する。成人も者に対する１日の投与量は、例えば、経口投与についてはｌｉ９〜５００ｘ９の間、好ましくは、１Ｋｇ〜２５０罠９の間、または静脈内、皮下または筋肉内投与については０　、１　ｚｔｉ〜１００１９の間、好ましくは、０　、１　πｇ〜２５屍９の間の式（１）の化合物または遊離塩基として換算し几その医薬上許容される塩であり、該化合物を１日当り１〜４回投与する。好適には、該化合物は、連続治療の期間、例えば、！週間またはそれ以上投与する。

さらに、本発明の化合物；よ、また制酸剤（例えば、炭酸マグネシラムまｆ二；よ水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、インドメタシン、アスピリンまたはナプロキセン）、ステロイド類もしくは亜硝酸塩スカベンジャー（例えば、アスコルビン酸まｆ二はアミノスルホン酸）または胃潰瘍の治療に用いられる他の薬剤（例えば、ピレンジピン、１６．１６−ジメチルＰ　Ｇ　Ｅ　＊のようなプロスタノイドまにはヒスタミンＨ２− 拮抗剤（例えば、シメチジン））などの活性成分とともに共投与し得る。

大豊皿つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１３−ア女チル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造Ａ、２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル０−アニシジン１１３ｚ１２（１モル）、アセト酢酸エチル１２７ｘｆｆ（１モル）およびオルトギ酸トリエチル１６６ｆｆ２（１モル）の混合物を、エタノールかゆっくり留出するように加熱した。２．５時間後混合物を冷却し、メタノール２００ばで希釈し、結晶化させた。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶してＮ−（２−メトキシフェニル）−２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリルアミドを副生物として得た。母液を蒸発させ、メタノールから再結晶して２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル４９９（１９％）を得た。融点１０３〜１０５℃Ｂ、３−アセチル− ８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル４８ｙを少しずつ沸騰ジフェニルエーテル２５０ｘ１２に加え、該混合物を還流下に１時間加熱した。該混合物を冷却し、エーテルおよび石油エーテルのｌ：ｌ混液から結晶化した。固体を濾別し、煮沸エタノールにてトリチェレートして褐色固体の３−アセチル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン１２．１ｙ（３１％）を得た。融点２８７〜２８９℃ Ｃ，３−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの製造３−アセチル−８ −メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン４．２３ｙ（１９ミリモル）およびオキシ塩化リン１５０ｄを還流下に４５分間加熱し、減圧下に少量まで蒸発し、氷上に注ぎ、該混合物を炭酸水素ナトリウムで１）Ｈ４に調整した。クロロホルム抽出し、乾燥し、有機溶液を蒸発して暗色油状物の粗３−アセチルー４−クロロー８− メトキシキノリン７．９ｇを得、それを精製することなく用いた。

Ｄ、３−アセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造３−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリン７．９９および０−トルイジン２３１１２（１９ミリモル）のジオキサン１５０ｘＱ中混合物を還流下−撹拌しながら２時間加熱し、ついで冷却し、蒸発した。

炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出液を乾燥し、蒸発した。酢酸エチル、ついでエタノールから再結晶して３−アセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン２．６５９（３−アセチル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンから４４％）を得た。融点１７１−１７３℃元素分析、（＋ｓＨ＋＊ＮｔＯｔとして、実測値（％）：　Ｃ，７４，７７：　Ｈ，５，８９：　Ｎ、９．１５計算値（％）：　Ｃ，７４，４９：　Ｈ，５，９２：　Ｎ、９．１４実施例２３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造Ａ、２−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノアクリル酸エチルの製造０−アニシジン２２．６ｘ１２（０，２モル）、オルトギ酸トリエチル３３．３ｘＩ２＜０．２モル）およびブチリル酢酸エチル３１．６村（０，２モル）の混合物を、エタノールがゆっくり留出するように加熱した。

２．５時間後、混合物を放冷し、メタノール１００ｄで希釈し、結晶化させた。

Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−ブチ１ノ、ルー３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリルアミド副生物を濾別した。母液を蒸発させ、石油エーテル（４０〜６０）から再結晶して２−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル１５゜８２ｙ（２７，２％）を得ｒ；。融点７４〜７６’Ｃ８，３−ブチリル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−ブチリル− ３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル！　５．５　ｏ９ｃｏ、ｏ　５３モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル４００ｚｆ２に加え、混合物を還流下に１．５時間加熱した。冷却後、該溶液をエーテルおよび石油エーテルで希釈し、濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して薄灰色結晶の３−ブチリル− ８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン１３．４６９（６３，１％）を得た。融点２００〜２０２℃ Ｃ，３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの製造３−ブチリル−８ −メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン９．０９（０，０３７モル）およびオキシ塩化リン１００ｘＱを還流下に３０分間加熱し乙。冷時、該混合物を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでＰＨ４に調節し、塩化メチレンで抽出した。蒸発し、酢酸エチル−石油エーテルから結晶化して３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン５．５ｙ（５８，５％）を得た。融点１１４〜１１６℃Ｄ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン６．０９（０，０２３モル）お−及びｏ）Ｊｌｚｌグイ６．０ｘ１２（０，０５６％ル）７）１．４−ジオキサン１００１（２中温合物を還流下、撹拌しながら１時間加熱した。該混合物を蒸発し、シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン９２％メタノールで溶出して油状物の３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８− メトキシキノリンを得、それを塩酸塩２．１２９（２５，１％）として単離し、酢酸エチルから結晶化し、ついでアセトンから再結晶した。融点２１５〜２１７ ℃元素分析、ＣｔｔＨ＊ｔＮ＊Ｏ＊”ＨＣｌ２”　０．０８ＥｔＯＡｃとして、実測値（％）：　Ｃ，６７，７６：　Ｈ，６，３１；　Ｎ、７．４１ＣＩ２．９．３８計算値（％）：　Ｃ，６７，５１；　Ｈ，６，３２；　Ｎ、７．３０Ｃ１２，９，３８実施例２Ａ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造ブチリル酢酸エチル２９８９（１，８８モル）、オルトギ酸トリエチル６２７ｘＱ（３，７７モル）および無水酢酸１７７ｚｌ）（１，８８モル）の混合物を５時間加熱還流し、ついで揮発性成分を減圧留去した。２−メチルアニリン２１２ｘＱ（１，８８モル）を加え、混合物を加熱還流し、ある程度放冷し、激しく沸騰している石油エーテル中に注いだ。濾過し、石油エーテルで洗浄して３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル１７８９（３２％）を得た。

蒸発し、酢酸エチル中に溶解し、酸洗浄し、石油エーテルでトリチュレートすることにより母液からさらにｔ７３９（３２％）の３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリレートが得られた。

実施例３３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造Ａ、３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造０−アニシジン５７３１！１２（０，５モル）およびプロピオール酸エチル５１ｘ１２（０，５モル）を還流下エタノール２００舷中で一緒に３時間加熱した。溶媒を蒸発して黄色油状物の３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル５５９（１００％）得た。

８．２−ヘキサノイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造５０％水素化ナトリウム４．Ｂｙ（０，１モル）を石油エーテルで洗浄し、ついで窒素雰囲気下、−３０℃にて無水テトラヒドロフラン５０収中に懸濁した。無水テトラヒドロフラン１００ｔ（２中の３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル１７．４９（０，１モル）を、温度を一２０℃以下に維持しつつ該撹拌懸濁液に滴下した。冷却を止め、暗赤色になるまで該混合物を撹拌した。

該混合物を一３０℃に再冷却し、無水テトラヒドロフラン５０ｚＱ中のヘキサノイルクロリド１３．８＝ｉ２（０，１モル）を滴下した。再び冷却を止め、該混合物を２時間撹拌した。該混合物を１０％塩酸および塩化メチレンの間で分配し、ついで水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得、それをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して２−ヘキサノイル −３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル２０９Ｃ６２，７％）を得た。

Ｃ，３−ヘキサノイル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−ヘキサノイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル１８９（０，０５６モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル２００ｉ１！に加え、該混合物を還流下に１時間加熱した。冷却後、該混合物を石油エーテルで希釈し、濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して３−ヘキサノイル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン５゜２９（３３−８％）を得た。融点１６９〜１７１”ＣＤ、４−クロロ−３−ヘキサノイル−８−メトキシキノリンの製造０１７モル）をオキシ塩化リン８ｘｅおよびクロロホルム５０ｚＱの混合物中還流下に１．５時間加熱した。冷時、該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、氷およびクロロホルムの激しく撹拌した混合物に注いだ、該層を分離し、有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。クロロホルム溶液を蒸発させて黄褐色油状物の４−クロロ−３−ヘキサノイル−８−メトキシキノリン５ｇを得た。

Ｅ、３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造３−ヘキサノイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン５ｔ（０゜０７１モル）およびｏ−）ルイジン２ｘｉ２（０，０１９モル）を１．４−ジオキサン５０！Ｑ中還流下にて１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンにとり、１０％塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル／エーテルでトリチェレートし、メタノール−水から再結晶して黄色針状晶の３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８− メトキシキノリン２．５３ｙ（４５，３％）を得た。融点９４〜９６℃元素分析、Ｃ＊ｓＨ＊ｓＮ＊Ｏ＊として、実測値（％）：　Ｃ，７６，２９；　Ｈ，７，１２；　Ｎ、７．５９計算値（％）：　Ｃ，７６，２１；　Ｈ，７，２３；　Ｎ、７．７３実施例４３−シクロへキシルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造Ａ、２−シクロへキシルカルボニル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造５０％水素化ナトリウム４．８ｇ（０，１モル）を石油エーテルで洗浄し、ついで窒素雰囲気下、−２０℃にて無水テトラヒドロフラン５０ｚＱ中で撹拌した。

温度を一２０℃に継持しながら、無水テトラヒドロフラン１００ｉ（２中の３− （２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル１７．４９（０，１モル）を滴下した。冷却を止め、暗赤色になるまで該混合物を撹拌した。該混合物を一２０℃に再冷却し、無水テトラヒドロフラン５０酎中のシクロへキシルカルボニルクロリド１４．ＯＥ：１２（０，１モル）を滴下した。該混合物を室温にもどし、さらに３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンおよび２ＭＨＣｉ２の間で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物とし、それをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−ヘキサンにて溶出して黄色油状物の２−シクロへキシルカルボニル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル２３．３９（７０％）を得た。

８．３−シクロへキシルカルボニル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−シクロへキシルカルボニル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル２０ｇ（０，０６モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル２００．ｚＱに加え、該混合物を還流下に１．５時間加熱した。冷時、該混合物を石油エーテルで希釈し、−夜結晶化に付して３−シクロへキシルカルボニル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン６．０９（３５，２％）を得た。融点１６８〜１７０ ℃Ｃ，４−クロロ−３−シクロへキシルカルボニル−８−メトキシキノリンの製造３−シクロへキシルカルボニル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン５．８９（０゜０２モル）をクロロホルム１００．＋２およびオキシ塩化リン１５ｚＩ２の混合物中で還流下に２．５時間加熱しｆ二。反応混合物をクロロホルム、水および炭酸水素ナトリウム溶液（１，５ｉ２中１００９）の間で分配し、有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。該クロロホルム溶液を乾燥し、蒸発させて油状物の４−クロロ−３−シクロへキシルカルボニル−８−メトキシキノリン５．５ｙ（９０％）を得た。

Ｄ、３−シクロへキシルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８− メトキシキノリンの製造３−シクロへキシルカルボニル−４−クロロ−８−メトキシキノリン５．０９（０，０１７モｋ）を１．４−ジオキサ７５０ｚ１２および。−トルイジン２　、　ＯＫＱの混合物中で還流下に２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。該有機溶液を乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出して油状物を得、それをヘキサン−エーテルでトリチュレートして黄色結晶の３−シクロへキシルカルボニル−４−（２− メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノミル０．５１（９，４％）を得た。

融点１１５〜１１７℃ 元素分析、ＣｔａＨｔｓＮｔＯｚとして、実測値（％）：　Ｃ，７６，６６、Ｈ，７，０２，Ｎ、７．３７計算値（％）：　Ｃ，７６，９８；　Ｈ，７，００；　Ｎ、７．４８実施例５３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造Ａ、２−ベンゾイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造５０％水素化ナトリウム２．４９（０，０５モル）を石油エーテルで洗浄し、無水トルエン５０ｚ（ｌ中に懸濁し、５℃で撹拌した。無水トルエン２ＳｘｒＬ中の３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル８．７９（０，０５モル）を加え、該混合物を２．５時間撹拌した。

無水トルエン２５＝Ｑ中のベンゾイルクロリド６．８ｙ（０，０５モル）を滴下し、該混合物を還流下に２時間加熱した。該混合物を冷却し、希塩酸、水および食塩水で洗浄し、ついて乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで黄色油状物の２−ベンゾイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル７．６２９（４６，８％）を得た。

８．３−ベンゾイル−８−メトキシ−４（ＬＨ）−キノロンの製造２−ベンゾイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル６．０９（０，０１８モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル１００ｘｆ！に加え、還流下４５分間加熱し１：６該反応混合物を放冷し、石油エーテルで希釈して結晶３−ベンゾイル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン４．７ｙ（９１％）を得に。

Ｃ，３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの製造３−ベンゾイル −８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンｓ、２ｙｃＯ。

０１１モル）をクロロホルム５０ｘｉ２およびオキシ塩化リンフｘｆ７混合物中、還流下に４５分間加熱しｌ：、該混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液、氷およびクロロホルムの撹拌混合物中に注いだ。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。乾燥溶液を濾過し、蒸発させて黄色油状物の３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン３．５ｇ（１００％）を得た。

Ｄ、３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン２．８９（０゜００９４モル）を１．４−ジオキサン５０ｘＱおよび。−アニシジン７ｚＱの混合物中還流下に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。有楓溶液を乾燥し、蒸発させて油状物とし、それをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中１％メタノールで溶出して油状物を得、それは酢酸エチルから３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの黄色結晶２．２ｙ（６１％）を与えた。融点２００〜２０２℃元素分匠、Ｃ□Ｈ２゜Ｎ　ｔ　Ｏｓとして、実測値（％）：　Ｃ，７４，９５：　Ｈ，５，２２；　Ｎ、７．１０計算値（％）：　Ｃ，７４，９８；　Ｈ，５，２４；　Ｎ、７．２９実施例６３−ベンゾイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン３．０ｙ（０゜０１モル）を。−トルイジン５　、０　斑Ｑとともに１．４−ジオキサンｉ。

０ｘ（ｌ中で還流下に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩ノール性アンモニアで溶出した。３−ベンゾイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン０．９５９（２５，８％）をエーテル／ヘキサンから結晶として単離した。融点１２８〜１３０℃ 元素分析、ＣｔａＨｔｏＮ　ｔＯ＠として、実測値（％）：Ｃ，７８，目：　Ｈ，５，３２；　Ｎ、７．４２計算値（％）：　Ｃ，７８，２４；　Ｈ，５，４７；　Ｎ、７．６０実施例７３−メトキシアセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造Ａ、２−メトキシアセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸メチルの製造４−メト牛ジアセト酢酸メチル４３ｍ（ｌｃｏ、３３モル）、無水酢酸３１ｉ１２（０，３３モｋ）およびオルトギ酸トリメチル１１０ｍ１２（０，６６モル）を還流下に２時間加熱し、ついで過剰のオルトギ酸トリメチルおよび生成した酢酸エチルを減圧下に該混合物から蒸発させた。

０−アニシジン４３ｘ（ｌｃｏ、３５モル）を加え、エタノール１５ｘｌを大気圧下に蒸留した。冷時、該混合物をヘキサン中にゆっくり注ぎ２−メトキシアセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸メチル５５ｇ（５９，５％）を得た。

８．３−メトキシアセチル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−メトキシアセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸メチル５５９（０，２モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル５００ｚ（に加え、該混合物を還流下に４５分間加熱した。該混合物を放冷し、石油エーテルで希釈して薄褐色結晶の３−メトキシアセチル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン４０９（８２，５％）を得た。

Ｃ，４−クロロ−８−メトキシ−３−メトキシアセチルキノリンの製造３−メトキシアセチル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン３９９（０，１６モル）を塩化ホスホリル１５０ｉ１２およびクロロホルム２００ｘＱの混合物中で還流下に４５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、該混合物をクロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層を分離し、クロロホルムで抽出した。合した有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。蒸発させて油状物を得、それから４−クロロ−８−メトキシ−３−メトキシアセチルキノリンの黄色結晶１９．２９（４５，８％）を得た。融点９６〜９８℃ Ｄ、３−メトキシアセチル−４−（２〜メチルフエニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造３−メトキシアセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリン１９゜０ｙ（０，０７モル）およＵｏ−）ルイシン９．０ｘ（ｌｃｏ、０８モル）を１゜４−ジオキサン２５０ｘｆｌ中で還流下に１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに取り、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させて油状物を得、エーテルから黄色結晶の８−メトキシ−３−メト牛ジメチルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン１９．５９（８１％）を得た。

融点１２２〜１２３℃ 元素分析、Ｃ８゜Ｈｌ。Ｎｔｏｗとして、計算値（％）：　Ｃ，７１，４１：　Ｈ，５，９９；　Ｎ、８．３３実１ｊｊｌ値（％）：　Ｃ，７１，１０：　Ｈ，５，８５；　Ｎ、８．２７実施例８３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造Ａ、２−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造５０％水素化ナトリウム４．８ｙ（０，１モル）を石油エーテルで洗浄し、窪素雰囲気下、−１０℃にて無水テトラヒドロ７ラン５０ｘＱ中に懸濁した。温度を０℃以下に維持しながら、無水テトラヒドロフラン７０収中の３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル２２．４ｙ（０，１モル）を該懸濁液に滴下した。冷却を止め、暗橙色になるまで該混合物を室温にて撹拌した。該混合物を一２０℃に再冷却し、イソブチリルクロリド１１．０ｘｉ２（０，１１モル）の無水テトラヒドロフラン３０ｘ（ｌ中溶液を滴下処理した。冷浴を再び取り除き、該混合物を室温にて一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、石油エーテル／塩化メチレンにて溶出して２−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル２２．６９（７７，５％）を油状物として得た。

８．３−イソブチリル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ゛）アクリル酸エチル１８．８９（０，０６５モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル１５０ｘ１２を加えた。該混合物を還流下に３０分間加熱し、冷却し、石油エーテル５００舷で希釈した。該混合物を濾過して薄褐色固体の３−イソブチリル−８−メトキシ− ４（ＩＨ）−キノロン８゜３２ｙ（５２，２％）を得た。

Ｃ，４−クロロ−３−イソブチリル−８−メトキシキノリンの製造３−イソブチリル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンｓ、５ｔｙ（０，０３４モル）をオキシ塩化リン２０ｘ（ｌおよびクロロホルム３０μの混合物中で還流下に３０分間加熱した。該混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。

該有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して４−クロロ−３−イソブチリル−８−メトキシキノリン６．４ｇ（７１％）を褐色油状物として得た。

Ｄ、３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノロンの製造３−イソブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン６．０９（０，０２２モル）およびｏ−トルイジン６Ｊ！１２（０，０５５モル）を１，４−ジオキサン１００１１２中で４５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し、蒸発させて油状物とし、それをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレンにて溶出して黄色油状物を得た。エーテル中でトリチュレートして３ −イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの黄色結晶１．４１ｙ（１８，３％）を得た。融点１１６〜１１８℃元素分析、Ｃ＊　＋　Ｈｔ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏｔとして、計算値（％）：　Ｃ，？　５．４２：　Ｈ，６，６３；　Ｎ、８．３８実測値（％）：　Ｃ，？５．４１：　Ｈ，６，４８；　Ｎ、８．３９実施例９３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン２０．２ｙ（０゜０７７モル）および。−アニシジン１５祿（０，１１モル）を１．４−ジオキサン１５０＋７＋中で還流下に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色固体を得、それをエーテルでトリチュレートして３− ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン１８．５５９（６８，７５％）を得几。融点１５９〜１６ｍ”Ｃ元素分析、ＣｚｔＨｔｈＮ　ｔｏ　ｓ・０．０５ＣＨオＣ（Ｉｍとして、計算値（％）：　Ｃ，７１，２９；　Ｈ，６，２８；　Ｓ、７．９０実測値（％）：　Ｃ，７１，１１：　Ｈ，６，２８；　Ｓ、７．８８実施例１０３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリンｓ、ｏｙ（ｏ、。

１９モル）および４−メトキシ−２−メチルアニリン３．０９（０，０２２モル）を１．４−ジオキサン５０！Ｑ中で還流下に３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し、蒸発して油状物とし、放置して結晶化した。該結晶をエーテルでトリチュレートし、酢酸エチルから再結晶して３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン２．４９（３４，８％）を得た。融点１６１〜１６３℃元素分析、Ｃ＊ｔＨ＊ａＮ＊Ｏｓとして、計算値（％）：　Ｃ，７２，５ｏ：　Ｈ，６，６４，Ｎ、７．６９実測値（％）：　Ｃ，７２，３１；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、７．７４実施例１１３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造Ａ、２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造ブチリル酢酸エチル１００９（０，６３モル）、オルトギ酸トリエチル２１０ｍ（（１，２６モル）おヨヒ無水酢酸６０　ｘ１２ｃ０　、６３　％ル））混合物を還流下に６時間加熱し、ついで過剰のオルトギ酸トリエチルを減圧下に蒸発した。２−メチルアニリン６７ｘ（ｌｃｏ、６３モル）を該残渣に加え、該混合物を３０分間加熱還流し、ついで石油エーテル中に注いだ。濾過および洗浄を行ない、２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチル６７１Ｆ（３８％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。母液を蒸発し、酢酸エチルにとり、希塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発し、石油エーテルでトリチュレートして、さらに５７９（３３％）の２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチル５７ｙ（３３％）を得た。

８．３−ブチリル−８−メチル−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−ブチリル−３ −（２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エチＡ、６６９（０，２４モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル５００ｘ（７に加え、ついで１．５時間加熱還流した。ある程度冷却後、該混合物を激しく沸騰した石油エーテル中に注いだ。

濾過および石油エーテル洗浄して青白色固体の３−ブチリル−８−メチル−４（ＩＨ）−キノロン５４９を得、それをさらに精製することなく用いた。

Ｃ，３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−８− メチル−４（ＩＨ）−キノロン１２０ｙおよび塩化ホスホリルＢＯｘＱを還流下に４５分間加熱した。過剰の塩化ホスホリルを減圧下に蒸発させ、残渣を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、蒸発させて３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２０９を褐色油状物として得、それを−１５℃で固化させたが、室温以下で溶融した。これをさらに精製することなく用いた。

Ｄ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン４．９，１（２０ミリモル）、２−メチルアニリン４．２７友１２（４０ミリモル）およびテトラヒドロフラン２０村を３０分間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エタノールでトリチュレートした。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、酢酸エチル／石油エーテル、ついで水性メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン１．３９を得た。融点１１０〜１１２℃ 実施例１２３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン４．９５９（２０ミリモル）、２−メトキシアニリン４．５１１１！（４０ミリモル）およびテトラヒドロフラン２０！ｅを室温にて一夜撹拌した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン２．２５ｙを得た。融点１３５〜１３７℃実施例１３３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン４．９５ｙ（２０ミリモル）、４−メトキシ−２−メチルアニリン５．１５ｘ７２（４０ミリモル）および１．４−ジオキサン２０ｘＱを１時間加熱還流し、溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレンにとり、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン５．３０ｖを得た。融点１１４〜１１５℃。

実施例１４３−ブチリル−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８９（１０ミリモル）、２．４−ジメトキシアニリン３．０６９（２０ミリモル）および１．４−ジオキサン２０ｚ１２を１．５時間加熱還流し、溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレンにとり、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルム９１％メタノールにて溶出し、塩酸塩に変換し、水性メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−８−メチレンキノリン塩酸塩２．１０９（５７％）を得た。融点１９０−１９２℃ 実施例１５３−ブチリル−４−（２、５−ジメトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８ｇ（１０ミリモル）、２．５−ジメトキシアニリン３．０６ｇ（２０ミリモル）および１．４・−ジオキサン１０ｘ（ｌを室温にて一夜撹拌し、ついで、３０分間加熱還流した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−ブチリル −４−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン１．０７ｙを得た。融点１１５〜１１６℃ 元素分析、Ｃｔ２Ｈｔ４Ｓ　ｔｏ　ｓ・０．ＩＨｔＯとして、実測値（％）：　Ｃ，７２，２０；　Ｈ，６，６９，Ｎ、７．６７計算値（％）：　Ｃ，７２，ｌ　Ｓ：　Ｈ，６，６６；　Ｎ、７．６５実施例１６３−ブチリル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８９（１０ミリモル）、２−フルオロアニリン１．４５ｔ（（１５ミリモル）および１．４−ジオキサン１０ｘ（ｌを室温にて一夜撹拌し、ついで３０分間加熱還流した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルキノリン２．２１９を得た。融点１０９〜１１１℃ 実施例１７３−ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８９（１０ミリモル）、２−エチルアニリン１．８５ｊｌ１２（１５ミリモル）および１゜４−ジオキサン１０ｘＱを室温にて一夜撹拌し、ついで３０分間加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣を遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−ブチリル−４− （２−エチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン２．３８９を得た。融点１１７〜１１９℃実施例１８３−ブチリル−４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８９（１０ミリモル）、２．４−ジクロロアニリン２．４３ｇ（１５ミリモル）および１．４−ジオキサン１０１１！１２を室温にて一夜撹拌し、ついで３０分間加熱還流した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、エタノールでトリチュレートし、酢酸エチルから再結晶して３−ブチリル−４−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−８−メチルキノリン２．２６９を得た。融点１６９〜１７０℃ 実施例１９３−ブチリル−４−（２，６−シメチルフエニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造ジオキサン１０ｘｒｌ中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８ｇ（１０ミリモル）および２．６−シメチルアニリン！。

８５ｄ（１５ミリモル）を３０分間加熱還流し、ついで溶媒を蒸発し、生成物を遊離塩基に変換した。水性エタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２，６−シメチルフエニルアミノ）−８−メチルキノリンを得た。融点１００〜１０１’Ｃ実施例２０３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造ジオキサン１０ｘ１２中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン２．４８９（１０ミリモル）および２−クロロアニリン１．６ス１２（１５ミリモル）を３０分間加熱還流し、ついで放冷した。生成物を濾別し、遊離塩基に変換し、メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ） −８−メチルキノリン１．５３９を得た。融点１３０〜１３１’Ｃ実施例２１３−ブチリル−４−（４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造ジオキサン５村中の３〜ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン１．２４９（５ミリモル）および４−クロロ−２−メチルアニリン１．０６９（７，５ミリモル）を３０分間加熱還流し、ついで放冷した。

生成物を濾別し、遊離塩基に変換し、メタノールから再結晶して３−ブチリル− ４−（４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン０．７３９を得た。融点１６６〜１６７℃冥施例２２３−ブチリル−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンの製造ジオキサ２１０ｍ１２中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン１．７７９（７，１４ミリモル）および２−メトキシ−５−メチルアニリン１．４７９（１０，７ミリモル）を３０分間加熱還流し、ついで蒸発し、遊離塩基に変換した。メタノールから再結晶し、つ（１で酢酸エチル／石油エーテルから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン１゜３２９を得た。融点１３６〜１３８℃ 実施例２３３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリンの製造Ａ、２−ブチリルー３−エトキシアクリル酸エチルの製造ブチリル酢酸エチル１００９（０，６３モル）、オルトギ酸トリエチル２１０ｉ１２（１，２６Ｒｃル’）および無水酢酸６０ｍ１２（０，６３モル）ノ混合物を還流下に６時間加熱し、ついで過剰のオルトギ酸トリエチルを減圧留去した。残渣は、主に、ＥおよびＺ異性体の混合物としての２−ブチリル−３−二トキシアクリル酸エチルからなり、さらに精製することなく用いた。

Ｂ、２−ブチリル−３−（フェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造２−ブチリル−３−二トキシアクリル酸エチル９５ｙ（０，４モル）およびアニリン３６ｚ（ｌｃｏ、４モル）を３０分間加熱還流し、ついで冷却し、石油エーテルで希釈し、−２０℃にて一夜結晶化に付した。

濾過および洗浄し、２−ブチリル−３−（フェニルアミノ）アクリル酸エチル７２ｇ（・６０％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。

Ｃ，３−ブチリル−４（ＩＨ）−キノロンの製造２−ブチリル−３−（フェニルアミノ）アクリル酸エチル７０ｇ（０゜２７モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル５００ｘＱに加え、ついで１．５時間加熱還流した。ある程度冷却後、該混合物を激しく沸騰している石油エーテル中に注いだ。濾過および石油エーテル洗浄を行ない青白色固体の３−ブチリル−４（ＩＨ）−キノロン４７９を得、それをさらに精製することなく用いた。

Ｄ、３−ブチリル−４−クロロキノリンの製造３−ブチリル−４（ＩＨ）−キノロン２１　、ｓ９および塩化ホスホリル８０ｔ、Ｑを還流下に４５分間加熱した。過剰の塩化ホスホリルを減圧留去し、残渣を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、蒸発して褐色油状物の３−プチリル−４−クロロキノリン２２９を得、それを放置して固化した。これをさらに精製することなく用いた。

Ｅ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリンの製造３−ブチリル−４−クロロキノリン２．３３ｙ（１０ミリモル）、２−メチルアニリン１．６０＋（（１５ミリモル）およびオキサン１０村を３０分間加熱還流し、ついで放冷し乙、該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン１．８０９を得た。融点１０７〜１０９℃ 実施例２４３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）キノリンの製造３−ブチリル−４−クロ゛ロー８−メチルキノリン２．３３９（１０ミリモル）、２−メトキシアニリン１．６Ｍ（１５ミリモル）およびジオキサン１０ｚｅを３０分間加熱還流し、ついで放冷した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、エタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）キノリン２，７８９を得た。融点１６７〜１６８℃ 実施例２５成分　ｔｖ／綻式（Ｉ）の化合物　１００マンニトール　１５３澱粉　３３クロスポビドン　１２微結晶セルロース　３０ステアリン酸マグネシウム　２ｓｓｏ。

以上の成分を９韻錠剤中に合することにより経口投与用錠剤を調製する。

実施例２６成分実施例２の化合物　６．６８％（ｗ：ｖ）１Ｍクエン酸　３０％（ｖ：ｖ）水酸化ナトリウム（ｑｓ）　ｐＨ３、２に調整注射用水ＥＰ　１００ｘｉ７に調整実施例２の化合物を該クエン酸に溶解し、該水酸化ナトリウム溶液でｐ）ｌをゆっくりｐＨ３，２に調整しに。ついで該溶液を水で１００ｚＱｌ：Ｈ整し、濾過して滅菌し、適当な大きさのアンプルおよびバイアル中に密封した。

生物データ（Ａ）Ｈ”　Ｋ”　ＡＴＰアーゼ活性凍結乾燥した胃小胞においてに一刺激ＡＴＰアーゼ活性に対する単−高ａ度（１００μＭ）の式ＣＩ）の化合物の効力を測定した。また、式（１）の好ましい化合物をある範囲の濃度にわたって試験し、ＩＣ１゜値を測定した。

（ｉ）凍結乾燥しｔ；胃小胞の調製（Ｈ／に−ＡＴＰアーゼ）キーリングら（Ｋｅｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、Ｘバイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　３４　、２９６７（１９８５））の方法に従って、ブタ基底部粘膜かみ凍結乾燥した胃小胞を調製した。

（ｉｉ）Ｋ”刺激ＡＴＰアーゼ活性つぎの１０ｗＮｉビベス／トリス援衝液（ｐＨ７，０）、２ｍＭＭｇ５Ｏａ、１＋〜Ｉ　Ｋ　ＣＱ、　２　ａＭＮ　ａｔ　Ａ　Ｔ　Ｐおよび３μ９タンパク質／ＩＩＱ凍結乾燥胃小胞の存在下に３７℃にてに゛−刺激ＡＴＰアーゼ活性を測定した。３０分間インキスベーション後、ＡＴＰから加水分解した無機リン酸塩をヨダおよびホーキン（Ｙｏｄａ　ａｎｄ　Ｈｏｋｉｎ）（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニケージ式ンズ（ＢｉｏｃｈｅＩＩｌ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍａ＋ｕｎ、　）、　４０　、８８０（１９７０））の方法により測定した。

用いる最高濃度までに′″−刺激ＡＴＰアーゼ活性に対して作用を及ぼさないジメチルスルホキシド中に式（Ｉ）の化合物を溶解した。

また、無機リン酸塩の標準量の回収に対するそれぞれの式（１）の化合物の最高Ｓ度の効力を測定した。

実施例１〜４および６〜ｌＯの化合物は、１．０５〜１６μＭの範囲のＩＣｓ。

値を示した。

（Ｂ）無傷胃小胞中のアミノピリン（ＡＰ）蓄積無傷胃小胞中のＡＰ蓄積に対する単一高濃度（１００μＭ）の式（■）の化合物の効力を測定した。また、式（１）の好ましい化合物をある範囲の濃度にわたって試験し、ＩＣ！。値を測定した。

（ｉ）無傷胃小胞の調製不連続密度勾配のフィコル／ショ糖層からの物質を再遠心分雌および凍結乾燥せず、等量の６０％ショ糖と混合し、−７０℃にて保存する以外はキーリングら（バイオケミカル・ファーマコロジー）。

３４．２．９６７（１９８５））の方法に従って、ブタ基底部粘膜から無傷胃小胞を調製した。

（ｉｉ）ＡＰ蓄積つぎ０１０ｍＭビペス／トリス緩衝液（ｐＨ７，０）、２ｍＭＭｇ５０４．１５０ａ＋ＭＫＣ＆、９ｕＭパリノマイシン、２ｍＭ５ａｔＡＴＰ、０．１ｘｖ／ｚＱウシ血清アルブミンおよび３μｓｔ［”ｃ二アミノビリン（１１０ｉ＋Ｃｉ／ミリモル）の存在下、室温にて試験化合物を無傷胃小胞（２５μ９タンパク質／ＩＱ＞とともにインキュベートした。３０分後、ＡＰ蓄積の量を急速濾過により測定した。

検定において０．５％の濃度にて存在するようにパリノマイシンをメタノールに溶解した。

用いる最高濃度までＡＰ蓄積に対して作用を及ぼさないジメチルスルホキシドに式（１）の化合物を溶解した。

（ｉｉｉ）結果実施例の化合物は、０．０４〜７．５６μＭの範囲のＩＣ５ｏ値を示した。

Ｃ，ラット：ルーメン潅流胃（ペンタガストリン刺激胃酸分泌）ゴーシェおよびシルト（Ｇ　ｈｏｓｈ　ａｎｄ　Ｓ　ｃｈｉｌｄＸブリティッシュ・ジャーナル・オブ、ファーマコロジー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）。

１３．５４（１９，）８））により記載された方法の変形を用いて、実施例２〜４．７〜１０の化合物は、ｉ、ｖ、投与について、１０μｍ０１／ｋｇにて４２〜８３％の間のペンタガストリン刺激胃酸分泌の抑制を生じることが判明した。

国際調査報告；８ＤＺ：＜　：Ｏ：Ｈ＝　！Ｎ’ＴＥＲ：：Ａ：：ＣｈＡ二　５＝ＡＲＣ：：　ＲＥ？ＣＲ’：　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシル炭素数１〜６のアルキ、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数１〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により、置換されてもよい）、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイル、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される１〜３個の基により置換されたフェニル、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル、フェニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジ−炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノおよびｎは０、１または２を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
（２）Ｒ１が置換フェニル基である前記第（１）項の化合物。
（３）Ｒ２が１つの置換基により置換されたフェニル基である前記第（２）項の化合物。
（４）Ｒ２が１つの置換基により２位が置換されたフェニル基である前記第（３）項の化合物。
（５）ｎが１、Ｒ３が炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ基である前記第（４）項の化合物。
（６）基Ｒ３が８位にある前記第（５）項の化合物。
（７）３−アセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンまたは３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−シクロヘキシルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）− ８−メトキシキノリン、３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミノ） −８−メトキシキノリン、３−ベンゾイル−４−（２−メチルフェニルアミノ） −８−メトキシキノリン、３−メトキシアセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−イソプチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−プチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−プチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−プチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン、３−プチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン、３−プチリル−４−（４−メトキシ− ２−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン、３−プチリル−４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリンである前記第（６）項の化合物。
（８）前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの化合物および医薬上許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。
（９）治療に用いる前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの化合物。
（１０）胃酸分泌の抑制に用いる前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの化合物。
（１１）（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは前記式（Ｉ）と同意義ならびにＸはアミンで置換可能な基を意味する］で示される化合物と式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は前記式（Ｉ）と同意義である〕で示される化合物を反応させ、（ｂ）Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたはフェニル炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは前記式（Ｉ）と同意義である］で示される化合物と式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ２′は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたはフェニル炭素数１〜６のアルキルおよびＸ１は脱離基を意味する］で示される化合物を反応させ、（ｃ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およびＲ４は水素または窒素保護基を意味する］で示される化合物を還元し、（ｄ）Ｒ１が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたは所望により置換されてもよいフェニル炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およびＲ４は水素または保護基を意味する］で示される化合物をアルキル化し、（ｅ）式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およびＲ４は水素または窒素保護基を意味する］で示される化合物を酸化し、ついで、所望により、・いずれの保護基も除去し、・基Ｒ１を別の基Ｒ１に変換し、・医薬上許容される塩を形成することを特徴とする前記第（１）項の化合物の製造法。