DK159308B - 4-aminoquinolinderivater, farmaceutisk middel der indeholder disse samt anvendelse af disse til fremstilling af et laegemiddel - Google Patents
4-aminoquinolinderivater, farmaceutisk middel der indeholder disse samt anvendelse af disse til fremstilling af et laegemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK159308B DK159308B DK245888A DK245888A DK159308B DK 159308 B DK159308 B DK 159308B DK 245888 A DK245888 A DK 245888A DK 245888 A DK245888 A DK 245888A DK 159308 B DK159308 B DK 159308B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- butyryl
- preparation
- methylphenylamino
- mixture
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000005011 4-aminoquinolines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- -1 cyano, hydroxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZLGHFBJWCWKOHS-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]ethanone Chemical group CC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C ZLGHFBJWCWKOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- MAVJDLHBPIXVJL-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C MAVJDLHBPIXVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BBRYCNFEODUCHO-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C BBRYCNFEODUCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OLAJYZOIPNXNDJ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methyl-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C OLAJYZOIPNXNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJRBUQNHCZOJAL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C1CCCCC1C(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C SJRBUQNHCZOJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WMJGRMDHAUYJLX-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methoxyanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC WMJGRMDHAUYJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- WBCNQVCXESNFCA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,4-dimethoxyanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1OC WBCNQVCXESNFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMPNWWPDKXOPAY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxy-2-methylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1C AMPNWWPDKXOPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RXOVQHSFOZRJPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methylquinolin-3-yl)butan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)CCC)=CN=C21 RXOVQHSFOZRJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 6
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- BKSSXCHSLZUWDA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)butan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)CCC)=CN=C21 BKSSXCHSLZUWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- ZIRYOGLCZHVMAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methoxyanilino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CNC1=CC=CC=C1OC ZIRYOGLCZHVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTKGLQKBRQEST-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexanecarbonyl)-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2=O)=C1NC=C2C(=O)C1CCCCC1 XDTKGLQKBRQEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHVHEKLFLLQIBQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C=C(C(C)=O)C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 ZHVHEKLFLLQIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARTRQJHMQWMEQA-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)CCC)=CNC2=C1OC ARTRQJHMQWMEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBBPUJOHJGEADC-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-8-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)CCC)=CNC2=C1C YBBPUJOHJGEADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVUYZXBFIUILQA-UHFFFAOYSA-N 3-hexanoyl-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)CCCCC)=CNC2=C1OC ZVUYZXBFIUILQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBKBZFSYSORVJP-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-(2-methylpropanoyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C=C(C(=O)C(C)C)C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 WBKBZFSYSORVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- INCZSZLROFCGCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)CCCCC)=CN=C21 INCZSZLROFCGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHDMBHMTYWABM-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C MGHDMBHMTYWABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108010067973 Valinomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N compound M126 Natural products CC(C)C1NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- LECIVGGFOMFFFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethoxymethylidene)-3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=COCC)C(=O)OCC LECIVGGFOMFFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N valinomycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N 0.000 description 2
- XTGJXDBXXSUILD-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)-cyclohexylmethanone Chemical compound C=1N=C2C(OC)=CC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)C1CCCCC1 XTGJXDBXXSUILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDXQNHPYYBBOEK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1Cl LDXQNHPYYBBOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWXNTMGYUMUZRZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,4-dichloroanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HWXNTMGYUMUZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTROKPBKOTGTC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,4-dimethoxyanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1OC MMTROKPBKOTGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWOXMFJDIWLJE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dimethoxyanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC(OC)=CC=C1OC ULWOXMFJDIWLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZJYSQYMXYHOB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,6-dimethylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=C(C)C=CC=C1C QUZJYSQYMXYHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWTXZLKATZNERV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1Cl AWTXZLKATZNERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTQFZHNZWXONT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-ethylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1CC GTTQFZHNZWXONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIKLQFHIKGZKA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxy-5-methylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC(C)=CC=C1OC LJIKLQFHIKGZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRSOIYGVOCKQEO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxyanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC YRSOIYGVOCKQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQBUZTZMZOEIM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxyanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC CHQBUZTZMZOEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHVLYKTQIYSAD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C DKHVLYKTQIYSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSQCHUKQAOYEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chloro-2-methylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1C FHSQCHUKQAOYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOLVHXXURPPRN-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(4-methoxy-2-methylanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1C NWOLVHXXURPPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIHMLYMIWQFJY-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)CCC)=CNC2=C1 DIIHMLYMIWQFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)=O)C=NC2=C1 UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- KDONCQWRVVUJPM-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-(2-methylanilino)-3-(2-methylpropanoyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)C=1C(=O)NC=2C(OC)=CC=CC=2C=1NC1=CC=CC=C1C KDONCQWRVVUJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010002493 Arachin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVJZLLHWRAGEE-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O.C(CCC)(=O)C=1C=NC2=CC=CC=C2C1Cl Chemical compound C(CCC)(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O.C(CCC)(=O)C=1C=NC2=CC=CC=C2C1Cl PQVJZLLHWRAGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGNWYKBGBDRBL-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(=O)C=1C=NC2=C(C=CC=C2C1Cl)OC.C1(CCCCC1)C(=O)C=1C=NC2=C(C=CC=C2C1NC1=C(C=CC=C1)C)OC Chemical compound C1(CCCCC1)C(=O)C=1C=NC2=C(C=CC=C2C1Cl)OC.C1(CCCCC1)C(=O)C=1C=NC2=C(C=CC=C2C1NC1=C(C=CC=C1)C)OC MQGNWYKBGBDRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100162703 Caenorhabditis elegans ani-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N chembl1399590 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(N3C(CCCC3)C)N=2)=C1O WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000003804 effect on potassium Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQIJDNQAGMPBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methoxyanilino)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CNC1=CC=CC=C1OC UHQIJDNQAGMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ATZHMUQGUVCZQE-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-3-methylaniline Chemical compound CONC1=CC=CC(C)=C1 ATZHMUQGUVCZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
i
DK 159308 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, substituerede 4-aminoquinolinderivater, farmaceutiske midler, som indeholder dem samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel .
5 4-aminoquinolindrivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel I: 10 NH |0 ΜΛ»1 <» é 15 hvor
Ri er Cj.øalkyl, og r2 er phenyl substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt Ci_6alkyl og Cj-galkoxy, 20 R3 er Cj-galkyl eller Cj-galkoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Fra SE fremlæggelsesskrift nr. 435.837 kendes 4-amino-3-quinoli ncarboxylater med en struktur svarende til den ovenfor viste 25 formel I, idet der dog i 3-sti11 ingen er en estergruppe i stedet for en ketogruppe. Sådanne forbindelser har en antisekre-torisk virkning. Ved en sammenligning med de nærmest beslægtede forbindelser ifølge opfindelsen udviser sidstnævnte imidlertid en væsentligt kraftigere antisekretorisk virkning i 30 sammenligning med de fra SE fremlæggelsesskrift nr. 435.837 kendte forbindelser.
Fortrinsvis er R* Ci_galkyl. Mest foretrukket er, at R* er propyl, især n-propyl.
Fortrinsvis er R2 en phenylgruppe substitueret med en enkel substituent; især i 2-sti11 ingen. Mest foretrukket er, at R2 35
DK 159308 B
2 er en phenylgruppe substitueret i 2-st-iTHngen med en Ci_gal-kyl eller C^-galkoxygruppe, f.eks. en methylgruppe eller en 5 methoxygruppe.
Det er passende, at en gruppe R3 er i 8-sti11 ingen.
Fortrinsvis er R3 Cj_galkoxy, f.eks. methoxy, eller Cj_galkyl, 10 f.eks. methyl.
C^-galkylgrupper (enten alene eller som del af en anden grup pe) kan være ligekædede eller forgrenede.
15 Det ses, at forbindelser med formlen I, hvor R* og/eller R3 er en C4_galkylgruppe, kan indeholde et asymmetrisk center forårsaget af tilstedeværelsen af C4_galkylgruppen. Sådanne forbindelser med formlen I vil eksistere som to (eller flere) optiske isomerer (enantiomerer/diasteroisomerer). Både de rene 20 enantiomerer, racemiske blandinger (50% af hver enantiomer) og de ulige blandinger af de to er indbefattet inden for den foreliggende opfindelses rammer. Yderligere er alle muligt forekommende diastereomere former (rene enantiomerer og blandinger deraf) inden for rammerne af opfindelsen.
25
Forbindelserne med formlen I kan danne farmaceutisk acceptable syreaddtionssalte med passende organiske og uorganiske syrer, ifølge den kendte teknik. F.eks. kan farmaceutisk acceptable salte dannes ved reaktion med saltsyre, svovlsyre eller 30 phosphorsyre; alifatiske, aromatiske eller heterocykliske sulfonsyrer eller carboxylsyrer, såsom citronsyre, maleinsyre eller fumarsyre, idet salte dannet af carboxylsyrer, særlig citronsyre, har forbedrede opløselighedsegenskaber, sammenlignet med udgangsforbindelsen med formlen I.
35
DK 159308B
3
De omhandlede forbindelser med formlen I kan fremstilles ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen II med en forbindelse 5 med formlen III,
X O
(II) R2NH2 (III) 10 N ^ S3 .
hvor Ri, R2 og R3 har den i formel I angivne betydning, og X er en gruppe, som kan erstattes af en amin; eller 15 (b) reducerer en forbindelse med formlen VI, r2nr4 o ^X^A^X-r1 (VI) 20 ^sXXci hvor Ri, R2 og R3 har den i formel I anførte betydning, og R4 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for nitrogen; eller 25 (c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R* er C2-6alkyl alkylerer en forbindelse med formlen VII,
NR4 O
30 XX
(VII) 35 hvor R2 og R3 har den i formel I anførte betydning, og R4 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe; eller
DK 159308 B
A
(d) oxiderer en forbindelse med formlen VIII, 4
NR OH
5 (VIII) é .
hvor Ri, r2 og R3 har den i formel I anførte betydning, og R* 10 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for nitrogen; og at man derefter, om ønsket, fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper, omdanner en gruppe R1 15 til en anden gruppe Ri, og/eller danner et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Egnede grupper X, som kan erstattes af en amin, indbefatter f.eks. aryl- eller alkylsulfonater, såsom toluen-p-sulfonat 20 eller methansulfonat, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl eller alkoxy. Fortrinsvis er X en halogendel, f.eks. chlor eller brom.
Egnede nitrogenbeskyttelsesgrupper R* er f.eks. som beskrevet 25 i "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Green, 1981 (Wiley).
Reaktionen mellem forbindelser med formlen II og forbindelser med formlen III udføres i et organisk opløsningsmiddel ved en 30 temperatur på mellem omgivelsernes temperatur og tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler indbefatter f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller anisol. Fortrinsvis udføres reaktionen ved tilbagesvalingstemperaturen med dioxan som opløsningsmiddel.
Reduktionen af en forbindelse med formlen VI udføres ved f.eks. hydrogenering over en ædelmetalkatalysator i et egnet 35 5
DK 159308 B
opløsningsmiddel. Det er hensigtsmæssigt, at reaktionen udføres over en palladium-på-carbon-katalysator, med ethanol som opløsningsmiddel.
5 Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen IX,
K2NR4 O
^Y^Ar1 (IX)
10 . I
é H
hvor Ri, R2, R3 og R4 har den tidligere anførte betydning, ved 15 reaktion med f.eks. phosphoroxychlorid.
Alkyleringen af en forbindelse med formlen VII udføres i nærværelse af et alkyleringsmiddel i et egnet organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem omgivelsernes tempe-20 ratur og tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel i nærværelse af en stærk base. Egnede alkylerings-midler indbefatter f.eks. alkylhalogenider, såsom methyljodid, og dialkylsulfater, såsom dimethyl- eller diethylsulfat. Egnede stærke baser indbefatter f.eks. natriumhydrid, lithi-25 umdiisopropylamin eller natriumsaltet af dimethylsulfoxid (dimsylnatrium).
Oxidationen af en forbindelse med formlen VIII udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af et oxidationsmiddel.
30 Egnede oxidationsmidler indbefatter f.eks. mangandioxid eller chromtrioxid.
Mellemprodukterne med formlerne II, VI, VIII og IX kan fremstilles ifølge den kendte teknik.
Mellemprodukterne med formlen III er kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ifølge den kendte teknik.
35
DK 159308 B
6
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte udøver en antisekretionsvirkning ved at inhibere det gastrointestinale-H+K+ATPaseenzym (E. Fellenius, T. Berglindh, G. Sachs, l. Olke, B. Elander, S.E. Sjostrand og 5 B. Wahlmark, 1981, Nature, 290, 159-161).
Den foreliggende opfindelse stiller således forbindelser med formlen I og farmaceutiske acceptable syreadditionssalte deraf til rådighed til anvendelse ved behandling. Forbindelserne med 10 formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte inhiberer exogent og endogent stimuleret mavesyresekretion og er anvendelig ved behandlingen af mave- og tarmsygdomme hos pattedyr, i særdeleshed mennesker. Sådanne sygdomme indbefatter f.eks. mave- og duodenalsår, aspirationspneumoni tis og 15 Zollinger-El1ison-syndrom.
Desuden kan forbindelserne med formlen I anvendes ved behandlingen af andre sygdomme, hvor en antisekretionsvirkning ønskes, f.eks. til patienter med mavekatar, NSAID-forårsaget ma~ 20 vekatar, akut blødning i øvre del af tarmen, til patienter med en fortid med kronisk og overdrevent alkoholforbrug og til patienter med gastroøsofageal refluxsyge (GERD).
Ved terapeutisk anvendelse indgives forbindelserne ifølge den 25 foreliggende opfindelse normalt i et standardfarmaceutisk middel. Den foreliggende opfindelse angår således også farmaceutiske midler, som omfatter en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.
30
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, som er aktive ved oral indtagelse, kan formuleres som væsker, f.eks. sirupper, suspensioner eller emulsioner, tabletter, kapsler og pastiller.
En flydende formulering vil almindeligvis bestå af en suspension eller opløsning af forbindelsen eller et farmaceutisk 35 7
DK 159308 B
acceptabel syreadditionssalt i en passende flydende bærer(e), f.eks. ethanol, glycerol, ikke-vandigt opløsningsmiddel, f.eks. polyethylenglycol, olier, eller vand med et suspenderende middel, konserveringsmiddel, smagsstof eller farvestof.
5
Et præparat i form af en tablet kan fremstilles ved anvendelse af enhver passende farmaceutisk bærer(e), som normalt anvendes til fremstilling af faste formuleringer. Eksempler på sådanne bærere indbefatter magnesiumstearat, stivelse, lactose, sac-10 charose og cellulose.
Et præparat i form af en kapsel kan fremstilles ved anvendelse af sædvanlige indkapslingsmetoder. F.eks. kan tabletter, som indeholder den aktive bestanddel, fremstilles ved anvendelse 15 af sædvanlige bærere, og derefter fyldes i en hård gelatinekapsel; eller man kan alternativt fremstille en dispersion eller suspension ved anvendelse af enhver passende farmaceutisk bærer(e), f.eks. vandige gummier, celluloser, silikater eller olier, og dispersionen eller suspensionen fyldes deref-20 ter i en blød gelatinekapsel.
Typiske parenterale midler består af en opløsning eller suspension af forbindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt i en steril vandig bærer eller parenteral 25 acceptabel olie, f.eks. polyethylenglycol, polyvinylpyrroli-don, lecithin, arachinolie eller sesamolie. Alternativt kan opløsningen lyofiliseres og derefter rekonstitueres med et passende opløsningsmiddel lige før indgivelse.
30 En typisk suppositor i sk formulering omfatter en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, som er aktivt ved indgivelse på denne måde, med et bindingsmiddel og/eller et smøringsmiddel, såsom polymere gly-coler, gelatiner eller kakaosmør eller andre vegetabilske 35 eller syntetiske voksarter eller fedtstoffer med lavt smeltepunkt .
8
DK 159308 B
Fortrinsvis er midlet i form af en doseringsenhed, såsom en tablet eller kapsel.
Hver doseringsenhed til oral indgivelse indeholder fortrinsvis 5 fra 1 til 250 mg (og indeholder til parenteral indgivelse fortrinsvis fra 0,1 til 25 mg) af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf regnet som den frie base.
10 De farmaceutisk acceptable forbindelser ifølge opfindelsen vil normalt blive indgivet til en patient til behandling af mave-og tarmsygdomme samt andre sygdomme forårsaget eller forværret af mavesyre. Den daglige behandlingsdosis til en voksen patient kan være f.eks. en oral dosis på mellem 1 mg og 500 mg, 15 fortrinsvis mellem 1 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dosis på mellem 0,1 mg og 100 mg, fortrinsvis mellem 0,1 mg og 25 mg, af forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf regnet som den frie base, idet forbindelsen indgives 1 til 4 20 gange om dagen. Det er passende, at forbindelserne vil blive indgivet i en kontinuerlig behandlingsperiode, f.eks. i en uge eller mere.
Desuden kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 25 indgives sammen med yderligere aktive bestanddele, såsom anta-cider (f.eks. magnesiumcarbonat eller -hydroxid og aluminiumhydroxid), ikke-steroide, antiinflammatoriske lægemidler (f.eks. indomethacin, acetylsalicylsyre eller naproxen), steroider eller nitritfjernere (f.eks. ascorbinsyre eller amino-30 sulfonsyre) eller andre lægemidler, som anvendes til behandling af mavesår (f.eks. pirenzipin, prostanoider, f.eks.
16,16-dimethyl-PGE2)» eller histamin H2-antagonister (f.eks. cimeti din).
35 De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
9
DK 159308 B
Eksempel 1
Fremstilling af 3-acetvl-4-(2-methvlphenvlamino)-8-methoxv-quinolin.
5 A. Fremstilling af ethyl-2-acetyl-3-(2-methoxyphenylamino)-a-crylat.
En blanding af o-anisidin (113 ml, 1 mol), ethylacetoacetat 10 (127 ml, 1 mol) og triethylorthoformiat (166 ml, 1 mol) blev opvarmet, således at ethanolen langsomt blev destilleret over. Efter 2¾ time blev blandingen afkølet, fortyndet med methanol (200 ml) og krystalliseret. Råproduktet blev omkrystalliseret i ethylacetat/petroleumsether til opnåelse af N-(2-methoxyphe-15 nyl)-2-acetyl-3-(2-methoxyphenylamino)~acrylamid som biprodukt. Inddampning af udgangsvæskerne og omkrystallisering i methanol gav ethyl-2-acetyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat (49 g, 19%), smeltepunkt 103-105°C.
20 B. Fremstilling af 3-acetyl-8-methoxy-4(lH)-quinolon.
Ethyl-2-acetyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat (48 g) blev tilsat portionsvis til kogende diphenylether (250 ml), og blandingen blev kogt med tilbagesvaling i 1 time. Blandingen 25 blev afkølet og krystalliseret i en 1:1 blanding af ether og petroleumsether. Det faste stof blev frafiltreret og sønderdelt med kogende ethanol til opnåelse af 3-acetyl-8-methoxy-4( lH)-quinolon i form af et brunt, fast stof (12,1 g, 31%), smeltepunkt 287-289°C.
30 C. Fremstilling af 3-acetyl-4-chlor-8-methoxyquinol in.
3-acetyl-8-methoxy-4(lH)-quinolon (4,23 g, 19 mmol) og phos-phoroxychlorid (150 ml) blev kogt med tilbagesvaling i 45 mi-35 nutter, fordampet i vakuum til et lille volumen, hældt på is, og blandingen justeret til pH-værdi 4 med natriumbicarbonat. Ekstraktion med chloroform, tørring og inddampning af den 10
DK 159308 B
organiske opløsning gav rå 3-acetyl-4-chlor-8-methoxyquinol in i form af en mørk farvet olie (7,9 g), som blev anvendt uden rensning.
5 D. Fremstilling af 3-acetyl-4-(2-methylphenylamino)-8-metho-xyquinolin.
En blanding af rå 3-acetyl-4-chlor-8-methoxyquinolin (7,9 g) og o-toluidin (2 ml, 19 mmol) i dioxan (150 ml) blev kogt med 10 tilbagesvaling og omrøring i 2 timer og derefter afkølet og inddampet. Vandig natriumbicarbonat blev tilsat, blandingen ekstraheret med chloroform, og den organiske ekstrakt tørret og inddampet. Omkrystallisering i ethylacetat og derefter i ethanol gav 3-acetyl-4-(2-methylphenylamino)-8-methoxyquino-15 lin (2,65 g, 44% fra 3-acetyl-8-methoxy-4(2H)-quinolon), smeltepunkt 171-173°C.
c19h18n2°2
Fundet C 74,77, H 5,89, N 9,15 20 Kræves C 74,49, H 5,92, N 9,14
Eksempel 2
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(2-methvlphenvlamino)-8-methoxv-25 gu i nol in A. Fremstilling af ethyl-2-butyryl-3-(2-methoxypheny1 ami no)-acrylat.
30 En blanding af o-anisidin (22,6 ml, 0,2 mol), thriethylortho-format (33,3 ml, 0,2 mol) og ethylbutyrylacetat (31,6 ml, 0,2 mol) blev opvarmet, således at ethanol destillerede langsomt over. Efter 2% time blev blandingen afkølet, fortyndet med methanol (100 ml) og krystalliseret. N-(2-methoxyphenyl)-2-buty-35 ryl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylamidbiproduktet blev frafiltreret. Inddampningen af udgangsvæskerne og omkrystallisering i petroleumsether (40-60) gav ethyl-2-butyryl-3-(2-methoxy-phenylamino)-acrylat (15,82 g, 27,2%), smeltepunkt 74-76°C.
11
DK 159308 B
B. Fremstilling af 3-butyryl-8-methoxy-4(lH)-quinolon.
Ethyl-2-butyryl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat (15,50 g, 0,053 mol) blev tilsat portionsvis til kogende di phenyl ether 5 (400 ml), og blandingen blev kogt med tilbagesvaling i 1,5 time. Efter afkøling blev opløsningen fortyndet med ether og petroleumsether, filtreret, og det faste stof vasket med pe-troleumsether til opnåelse af 3-butyryl-8-methoxy-4(lH)-qui-nolon i form af lysegrå krystaller (13,46 g, 63,1%), smelte-10 punkt 200-202°C.
C. Fremstilling af 3-butyryl-4-chlor-8-methoxyquinol in.
3-butyryl-8-methoxy-4(lH)-quinolon (9,0 g, 0,037 mol) og phos-15 phoroxychlorid (100 ml) blev kogt med tilbagesvaling i 30 minutter. Efter afkøling blev blandingen hældt på is, justeret til pH-værdi 4 med natriumbicarbonat og ekstraheret med di-chlormethan. Inddampning og krystallisering i ethy1acetat-pe-troleumsether gav 3-butyryl-4-chlor-8-methoxyquinolin (5,5 g, 20 58,5%), smeltepunkt 114-116eC.
D. Fremstilling af 3-butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-metho-xyquinolin.
25 En blanding af 3-butyryl-4-chlor-8-methoxyquinolin (6,0 g, 0,023 mol) og o-toluidin (6,0 ml, 0,056 mol) i 1,4-dioxan (100 ml) blev kogt med tilbagesvaling og omrøring i 1 time. Blandingen blev inddampet og kromatograferet (silicagel, 2% methanol i dichlormethan) til opnåelse af 3-butyryl-4-(2-methylphe-30 nylamino)-8-methoxyquinolin i form af en olie, som blev isoleret som hydrochloridsaltet (2,12 g, 25,1%), smeltepunkt 215-217eC ved krystallisering i ethylacetat og efterfølgende omkrystallisering i acetone.
35 12
DK 159308 B
C21H22N2°2-HC1-0.08Et0Ac Fundet C 67,76, H 6,31, N 7,41, Cl 9,38
Kræves C 67,51, H 6,32, N 7,30, Cl 9,38.
5 Eksempel 2A
A. Fremstilling af ethyl-3-butyryl-4-(2-methoxyphenylamino)-acrylat.
10 En blanding af ethylbutyrylacetat (298 g, 1,88 mol), triethyl-orthoformat (627 ml, 3,77 mol) og eddikesyreanhydrid (177 ml, 1,88 mol) blev kogt med tilbagesvaling i 5 timer, hvorefter de flygtige komponenter blev fordampet i vakuum. 2-methylani1 in (212 ml, 1,88 mol) blev tilsat, blandingen blev kogt med til-15 bagesvaling, delvis afkølet og hældt i kraftigt kogende pe-troleumsether. Filtrering og vask med petroleumsether gav eth-yl-3-butyryl-4-(2-methoxyphenylamino)-acrylat (178 g, 32%). Yderligere 173 g (32%) 3-butyryl-4-(2-methoxyphenylamino)-a-crylat kunne opnås fra udgangsvæskerne ved inddampning, opløs-20 ning i ethylacetat, syrevask og sønderdeling med petroleumsether.
Eksempel 3 25 Fremstilling af 3-hexanovl-4-(2-methvlphenvlamino)-S-methoxv-qui nol i n.
A. Fremstilling af ethyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat.
30 o-anisidin (57 ml, 0,5 mol) og ethylpropiolat (51 ml, 0,5 mol) blev sammen kogt med tilbagesvaling i ethanol (200 ml) i 3 timer. Opløsningsmidlet blev fordampet til opnåelse af ethyl-3-(2-methylphenylamino)-acrylat i form af en gul olie (55 g, 100%).
35 B. Fremstilling af ethyl-2-hexanoyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat.
13
DK 159308 B
50% natriumhydrid (4,8 g, 0,1 mol) blev vasket med petroleums-ether og derefter opslæmmet under nitrogen i tør tetrahydrofu-ran (50 ml) ved minus 30°C. Ethyl-3-(2-methoxyphenylamino)-a-crylat (17,4 g, 0,1 mol) i tør tetrahydrof uran (100 ml) blev 5 dråbevis tilsat den omrørte suspension, idet temperaturen blev holdt på under minus 20°C. Afkølingen blev fjernet, og blandingen blev omrørt, indtil der blev opnået en dyb rød farve. Blandingen blev genafkølet til minus 30eC, og hexanoylchlorid (13,8 ml, 0,1 mol) i tør tetrahydrof uran (50 ml) blev tilsat 10 dråbevis. Afkølingen blev igen fjernet, og blandingen blev omrørt i 2 timer. Blandingen blev delt mellem 10% saltsyre og dichlormethan og derefter vasket med vand og saltopløsning, tørret og inddampet til opnåelse af en olie, som blev kromato-graferet (silicagel, chloroform) til opnåelse af ethyl-2-he-15 xanoyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat (20 g, 62,7%).
C. Fremstilling af 3-hexanoyl-8-methoxy-4-(lH)-quinolon.
Ethyl-2-hexanoyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat (18 g, 0,056 20 mol) blev til portionsvis til kogende diphenylether (200 m1), og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling blev blandingen fortyndet med petroleumsether, filtreret og det faste stof vasket med petroleumsether til opnåelse af 3-hexanoyl-8-methoxy-4(lH)-quinolon (5,2 g, 33,8%), 25 smeltepunkt 169-171°C.
D. Fremstilling af 4-chlor-3-hexanoyl-8-methoxyquinolin.
3-hexanoyl-8-methoxy-4(lH)-quinolon (4,6 g, 0,017 mol) blev 30 kogt under tilbagesvaling i en blanding af phosphoroxychlorid (8 ml) og chloroform (50 ml) i 1% time. Efter afkøling blev blandingen hældt i en kraftigt omrørt blanding af natriumhy-drogencarbonatopløsning, is og chloroform. Lagene blev skilt, og den organiske opløsning blev vasket med natriumcarbonatop-35 løsning og saltopløsning. Inddampning af chloroformopløsningen gav 4-chlor-3-hexanoyl-8-methoxyquinolin i form af en gulbrun olie (5 g).
14
DK 159308 B
E. Fremstilling af 3-hexanoyl-4-(2-methylphenylamino)-8-meth-oxyquinolin.
3-hexanoy1-4-chlor-8-methoxyquinol in (5 g, 0,071 mol) og o-to-5 luidin (2 ml, 0,019 mol) blev kogt under tilbagesvaling i 1,4-dioxan (50 ml) i 1 time. Opløsningsmidlet blev fordampet, og resten blev taget op i dichlormethan, vasket med 10% saltsyre, vand, natriumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning, tørret og inddampet. Sønderdeling med ethylacetat/ether og omkry-10 stallisering i methanol-vand gav 3-hexanoyl-4-(2-methylphenyl-amino)-8-methoxyquinolin i form af gule nåle (2,53 g, 45,3%), smeltepunkt 94-96eC.
c23h26n2°2 15 Fundet C 76,29, H 7,12, N 7,59
Kræves C 76,21, H 7,23, N 7,73
Eksempel 4 20 Fremstilling af 3-cvklohexvlcarbonvl-4-(2-methvlphenvlamino)- 8-methoxvquinolin A. Fremstilling af ethyl-2-cyklohexy!carbonyl-3-(2-methylphen-ylamino)-acrylat 25 50% natriumhydrid (4,8 g, 0,1 mol) blev vasket med petroleums-ether, og derefter omrørt i tør tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen ved minus 20eC. Ethyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acry-lat (17,4 g, 0,1 mol) i tør tetrahydrofuran (100 ml) blev til-30 sat dråbevis, idet temperaturen blev holdt på minus 20°C. Afkølingen blev fjernet, og blandingen blev omrørt, indtil der blev opnået en mørk rød farve. Blandingen blev genafkølet til minus 20eC, og cyklohexylcarbonylchlorid (14,0 ml, 0,1 mol) i tør tetrahydrof uran (50 ml) blev tilsat dråbevis. Man lod 35 blandingen opvarme til stuetemperatur og omrørte i yderligere 3 timer. Opløsningsmidlet blev fordampet, og resten blev delt mellem dichlormethan og 2 M HC1. Det organiske lag blev vasket 15
DK 159308 B
med vand og saltopløsning, tørret og inddampet til en olie, som blev kromatograferet (silikagel, dichlormethan-hexan) til opnåelse af ethyl-2-cyklohexylcarbony1-3-(2-methoxy-phenylami-no)-acrylat i form af en gul olie (23,3 g, 70%).
5 B. Fremstilling af 3-cyklohexylcarbonyl-8-methoxy-4(lH)-quino-lon.
Ethyl-2-cyklohexylcarbonyl-3-(2-methoxyphenylami no)-acrylat 10 (20 g, 0,06 mol) blev tilsat portionsvis til kogende diphen- ylether (200 ml), og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 1% time. Efter afkøling blev blandingen fortyndet med petro-leumsether og krystalliseret natten over til opnåelse af 3-cyklohexylcarbonyl-8-methoxy-4(lH)-quinolon (6,0 g, 35,2%), 15 smeltepunkt 168-I70°c.
C. Fremstilling af 4-chlor-3-cyklohexylcarbonyl-8-methoxyqui-nol in 20 3-cyklohexylcarbonyl-8-methoxy-4(lH)-quinolon (5,8 g, 0,02 mol) blev kogt under tilbagesvaling i en blanding af chlorform (100 ml) og phosphoroxychlorid (15 ml) i 2% time. Reaktions-blandingen blev delt mellem chloroform, is og natriumhydrogen-carbonatopløsning (100 g i 1,5 1), og den organiske opløsning 25 blev vasket med natriumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning. Chloroformopløsningen blev tørret og inddampet til opnåelse af 4-chlor-3-cyklohexylcarbonyl-8-methoxyquinolin (5,5 g, 90%) i form af en olie.
30 0. Fremstilling af 3-cyklohexylcarbonyl-4-(2-methylphenylami- no)-8-methoxyquinolin 3-cyklohexylcarbonyl-4-chlor-8-methoxyquinolin (5,0 g, 0,017 mol) blev kogt under tilbagesvaling i en blanding af 1,4-dio-35 xan (50 ml) og o-toluidin (2,0 ml) i 2 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet, og resten blev opløst i dichlormethan, vasket med natriumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning.
16
DK 159308 B
Den organiske opløsning blev tørret, inddampet og kromatogra-feret (silicagel, dichlormethan) til opnåelse af en olie, som ved sønderdeling med hexan-ether gav 3-cyklohexylcarbonyl-4-(2-methylphenylamino)-8-methoxyquinolin i form af gule kry-5 staller (0,58 g, 9,4%), smeltepunkt 115-117eC.
c24h26n2°2
Fundet: C 76,66, H 7,02, N 7,37 Kræves: C 76,98, H 7,00, N 7,48 io
Eksempel 5
Fremstil ling af 3-isobutvrvl-4-(2-methvlphenvlamino)-8-methoxv-quinolin 15 A. Fremstilling af ethyl-2-isobutyryl-3-(2-methoxyphenylami-no)-acrylat 50% natriumhydrid (4,8 g, 0,1 mol) blev vasket med petroleums-20 ether og opslæmmet i tør tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen ved minus 10eC. Ethyl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat (22,4 g, 0,1 mol) i tør tetrahydrofuran (70 ml) blev dråbevis tilsat suspensionen, idet temperaturen blev holdt på under 0°C. Afkølingen blev fjernet, og blandingen blev omrørt ved 25 omgivelsernes temperatur, indtil der blev opnået en dyb orange farve. Blandingen blev genafkølet til minus 20eC og behandlet dråbevis med en opløsning af isobutyrylchlorid (11,0 ml, 0,11 mol) i tør tetrahydrofuran (30 ml). Afkølingsbadet blev igen fjernet, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetempe-30 ratur. Opløsningsmidlet blev fordampet, og resten blev opløst i dichlormethan og vasket med fortyndet saltsyre og saltopløsning, tørret, filtreret og inddampet. Råproduktet blev kroma-tograferet (silicagel, petroleumsether/dichlormethan) til opnåelse af ethyl-2-isobutyryl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat 35 i form af en olie (22,6 g, 77,5%).
B. Fremstilling af 3-isobutyryl-8-methoxy-4(lH)-quinolon 17
DK 159308 B
Ethyl-2-isobutyryl-3-(2-methoxyphenylamino)-acrylat (18,8 g, 0,065 mol) blev tilsat portionsvis til kogende diphenylether (150 ml). Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter, afkølet og fortyndet med petroleumsether (500 ml).
5 Filtrering af blandingen gav 3-isobutyryl-8-methoxy-4(lH)-qui-nolon i form af et lysebrunt fast stof (8,32 g, 52,2%).
C. Fremstilling af 4-chlor-4-isobutyryl-8-methoxyquinolin 10 3-isobutyryl-8-methoxy-4(lH)-quinolon (8,31 g, 0,034 mol) blev kogt under tilbagesvaling i en blanding af phosphoroxychlorid (20 ml) og chloroform (30 ml) i 30 minutter. Blandingen blev inddampet, og resten blev fordelt mellem dichlormethan og na-triumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske opløsning blev 15 vasket med natriumhydrogencarbonatopløsning, vand og saltopløsning, tørret, filtreret og inddampet til opnåelse af 4-chlor-3-isobutyryl-8-methoxyquinol in i form af en brun olie (6,4 g, 71%).
20 D. Fremstilling af 3-isobutyryl-4-(2-methy1phenylamino)-8-me-thoxyquinolon 3-isobutyryl-4-chlor-8-methoxyquinol in (6,0 g, 0,022 mol) og o-toluidin (6 ml, 0,055 mol) blev opvarmet i 1,4-dioxan (100 25 ml) i 45 minutter. Opløsningsmidlet blev fordampet, og resten blev opløst i dichlormethan, vasket med fortyndet saltsyre, natriumhydrogencarbonatopløsning og saltopløsning. Opløsningen blev tørret og inddampet til en olie, som blev kromatograferet (silicagel, dichlormethan) til opnåelse af en gul olie. Søn-30 derdeling i ether gav gule krystaller af 3-isobutyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-methoxyquinolin (1,41 g, 18,3%), smeltepunkt 116-118eC.
^21^22^2^2 35 Kræves: C 75,42, H 6,63, N 8,38 Fundet: C 75,41, H 6,48, N 8,39
Eksempel 6 18
DK 159308 B
Fremstil Ting af 3-butvrvl-4-(2-methoxyphenvlamino)-8-methoxv-quinol i n 5 3-butyryl-4-chlor-8-methoxyquinolin (20,2 g, 0,077 mol) og o-anisidin (15 ml, 0,11 mol) blev kogt under ti Ibagesval ing i 1,4-dioxan (150 ml) i 1 time. Opløsningsmidlet blev fordampet, og resten blev opløst i dichlormethan og vasket med fortyndet 10 saltsyre, natriumbicarbonatopløsning og saltopløsning. Opløsningen blev tørret, filtreret og inddampet til et fast gult stof, som blev sønderdelt med ether til opnåelse af 3-buty-ryl-4-(2-methoxyphenylamino)-8-methoxyquinolin (18,55 g, 68,75%), smeltepunkt 159-161°C.
15 022^24^203.0.050112012 Kræves: C 71,29, H 6,28, N 7,90 Fundet: C 71,11, H 6,28, N 7,88 20 Eksempel 7
Fremsti 11ing af 3-butvrvl-4-(4-methoxv-2-methv1 phenyl amino)- 8-methoxyquinol in 25 3-butyryl-4-chlor-8-methoxyquinolin (5,0 g, 0,019 mol) og 4-methoxy-2-methylani1 in (3,0 g, 0,022 mol) blev kogt under tilbagesvaling i 1,4-dioxan (50 ml) i 30 minutter. Opløsningsmidlet blev fordampet, og resten blev opløst i dichlormethan, vasket med fortyndet saltsyre, natriumbicarbonatopløsning, vand 30 og saltopløsning. Opløsningen blev tørret og inddampet til en olie, som krystalliserede ved henstand. Krystallerne blev sønderdelt med ether og omkrystalliseret i ethylacetat til opnåelse af 3-butyryl-4-(4-methoxy-2-methylphenylamino)-8-methoxy-quinolin (2,4 g, 34,8%), smeltepunkt 161-163eC.
35 19
DK 159308 B
c22h24n2°3
Kræves: C 72,50, H 6,64, N 7,69 Fundet: C 72,31, H 6,57, N 7,74 5 Eksempel 8
Fremstilling af 3-butvryl-4-(2-methvlphenvlamino)-8-methvl-qui nol i n 10 a. Fremstilling af ethyl-2-butyryl-3-(2-methylphenylamino)-acrylat.
En blanding af ethylbutyrylacetat (100 g, 0,63 mol), triethyl-orthoformat (210 ml, 1,26 mol) og eddikesyreanhydrid (60 ml, 15 0,63 mol) blev kogt under tilbagesvaling i 6 timer, hvorefter overskydende triethylorthoformat blev fordampet i vakuum.
2- methyl ani 1 i n (67 ml, 0,63 mol) blev tilsat resten, blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter og derefter hældt over i petroleumsether. Filtrering og vask gav 20 ethyl-2-butyryl-3-(2-methylphenylamino)-acrylat (67 g, 38%) som en blanding af E- og Z-isomerer. Udgangsvæskerne blev inddampet, optaget i ethylacetat, vasket med fortyndet saltsyre, tørret, inddampet og sønderdelt med petroleumsether ti 1 opnåelse af yderligere 57 g (33%) ethyl-2-butyryl-3-(2-methylphe-25 ny1 ami no)-aery1 at.
B. Fremstilling af 3-butyryl-8-methyl-4(lH)-quinolon
Ethyl-2-butyryl-3-(2-methylphenylamino)-acrylat (66 g, 0,24 30 mol) blev tilsat portionsvis til kogende diphenylether (500 ml) og derefter kogt under tilbagesvaling i 1¾ time. Efter delvis afkøling, blev blandingen hældt over i kraftigt kogende petroleumsether. Filtrering og vask med petroleumsether gav 3- butyry1-8-methyl-4(IH)-qui nolon (54 g) i form af et blegt, 35 fast stof, som blev anvendt uden yderligere rensning.
C. Fremstilling af 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin 20
DK 159308 B
3-butyryl-8-methyl-4(lH)-quinolon (20 g) og phosphorylchlorid (80 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 45 minutter. Overskydende phosphorylchlorid blev fordampet i vakuum, resten blev hældt på is og neutraliseret med natriumhydrogencarbonat. Eks-5 trahering med dichlormethan, tørring og inddampning gav 3-bu-tyryl-4-chlor-8-methylquinolin (20 g) i form af en brun olie, som størknede ved minus 15°C, men smeltede under stuetemperatur. Dette blev anvendt uden yderligere rensning.
10 D. Fremstilling af 3-butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-methyl-quinol i n 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (4,95 g, 20 mmol), 2-meth-ylanilin (4,27 ml, 40 mmol) og tetrahydrofuran (20 ml) blev 15 kogt under tilbagesvaling i 30 minutter, opløsningsmidlet blev fordampet, og resten blev sønderdelt med ethylacetat/ethanol. Hydrochloridsaltet blev frafiltreret, omdannet til fri base og omkrystalliseret først i ethylacetat/petroleumsether og dernæst i vandig methanol til opnåelse af 3-butyry1-4-(2-methyl-20 phenylamino)-8-methylquinolin (1,3 g), smeltepunkt 110-112*0.
Eksempel 9
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(2-methoxyphenylami no)-8-methvl-25 gui nol i n 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (4,95 g, 20 mmol), 2-meth-oxyanilin (4,51 ml, 40 mmol) og tetrahydrof uran (20 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Hydrochloridsaltet blev 30 frafiltreret, omdannet til fri base og omkrystalliseret i ethylacetat/petroleumsether til opnåelse af 3-butyryl-4-(2-methoxypheny1amino)-8-methylquinolin (2,25 g), smeltepunkt 135-137*0.
35
Eksempel 10 21
DK 159308 B
Fremstillina af 3-butvrv1-4-(4-methoxv-2-methvlphenvlam i no)-8-methvlquinol in 5 3-butyry1-4-chlor-8-methylquinolin (4,95 g, 20 mmol), 4-meth-oxy-2-methy1 an i 1 in (5,15 ml, 40 mmol) og 1,4-dioxan (20 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 1 time, opløsningsmidlet blev fordampet, resten blev opsamlet i dichlormethan, vasket med 10 vandigt natriumbicarbonat, tørret og inddampet. Omkrystalli sering i methanol gav 3-butyry 1-4-(4-methoxy-2-methy1 phenyl ami -no)-8-methylquinolin (5,30 g), smeltepunkt 114-115°C.
Eksempel 11 15
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(2,4-dimethoxyphenvlamino)-8-me-thvlouinol in 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (2,48 g, 10 mmol), 2,4-di-20 methoxyani 1 in (3,06 g, 20 mmol) og 1,4-dioxan (20 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 1½ time, opløsningsmidlet blev fordampet, resten blev opsamlet i dichlormethan, vasket med vandigt natriumbicarbonat, tørret og inddampet. Kromatografi (silicagel, 1¾ methanol i chloroform), omdannelse til hydro-25 chloridsaltet og omkrystallisering i vandig methanol gav 3-butyryl -4-(2,4-di methoxyphenylami no)-8-methylqui nolinhydrochlo-rid (2,10 g, 57%), smeltepunkt 190-192°c.
Eksempel 12 30
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(2,5-dimethoxyphenvlamino)-8-me-thvlquinolin 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (2,48 g, 10 mmol), 2,5-di-35 methoxyani1 in (3,06 g, 20 mmol) og 1,4-dioxan (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over og derefter kogt under tilbagesvaling i 30 minutter. Hydrochloridsaltet blev frafil- 22
DK 159308 B
treret, omdannet til fri base og omkrystalliseret i vandig ethanol til opnåelse af 3-butyryl-4-(2,5-dimethoxyphenylami-no)-8-methylquinolin (1,07 g), smeltepunkt 115-116eC.
5 C22H24N2O3.O.IH2O
Fundet: C 72,20, H 6,69, N 7,67 Kræves: C 72,15, H 6,66, N 7,65
Eksempel 13 10
Fremstilling af 3-butyryl-4-(2-fluorphenvlaminol-8-methvlqui-nol in 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (2,48 g, 10 mmol), 2-fluor-15 anilin (1,45 ml, 15 mmol) og 1,4-dioxan (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over og derefter kogt under tilbagesvaling i 30 minutter. Hydrochgloridsaltet blev frafiltreret, omdannet til fri base og omkrystalliseret i vandig ethanol til opnåelse af 3-butyryl-4-(2-f1uorphenyl ami no)-8-methylquinoli n 20 (2,21 g), smeltepunkt 109-llleC.
Eksempel 14
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(2-ethvlphenvlamino)-8-methvlaui-25 nol in 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (2,48 g, 10 mmol), 2-ethyl-anilin (1,85 ml, 15 mmol) og 1,4-dioxan (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over og derefter kogt under tilbage-30 svaling i 30 minutter. Opløsningsmidlet blev fordampet, resten omdannet til fri base og omkrystalliseret i vandig ethanol til opnåelse af 3-butyryl-4-(2-ethylphenylamino)-8-methylquinolin (2,38 g), smeltepunkt 117-119°C.
35
Eksempel 15 23
DK 159308 B
Fremstilling af 3-butyry1-4-(2,4-dichlorphenylamino)-8-methyl-quinol in 5 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (2,48 g, 10 mmol), 2,4-di-chloranilin (2,43 g, 15 mmol) og 1,4-dioxan (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over og derefter kogt under tilbagesvaling i 30 minutter. Hydrochloridsal tet blev frafil-10 treret, omdannet til fri base, sønderdelt med ethanol og om-krystalliseret i ethylacetat til opnåelse af 3-butyry1-4-(2,4-dichlorphenylamino)-8-methylquinolin (2,26 g), smeltepunkt 169-170°C.
15 Eksempel 16
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(2,6-di methylphenvlamino)-8-meth-vlgu i nol in 20 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (2,48 g, 10 mmol) og 2,6-dimethylani 1 in (1,85 ml, 15 mmol) i dioxan (10 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter, hvorefter opløsningsmidlet blev fordampet, og produktet omdannet til den fri base. Omkry-stallisering i vandig ethanol gav 3-butyryl-4-(2,6-dimethyl-25 phenylamino)-8-methylquinolin, smeltepunkt 100-101°C.
Eksempel 17
Fremsti 11ing af 3-butvrvl-4-(2-chlorphenylam i no)-8-methvlqui-30 nol in 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (2,48 g, 10 mmol) og 2-chlorani1 in (1,6 ml, 15 mmol) i dioxan (10 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter, og derefter tilladt at af-35 køles. Produktet blev frafiltreret, omdannet til fri base og omkrystalliseret i methanol til opnåelse af 3-butyryl-4-(2-chlorphenylamino)-8-methylqhuinolin (1,56 g), smeltepunkt 130-131eC.
Eksempel 18 24
DK 159308 B
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(4-chlor-2-methvlphenyl ami no)-8-methvlquinolin 5 3- butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (1,24 g, 5 mmol) og 4- chlor-2-methy1ani1 in (1,06 g, 7,5 mmol) i dioxan (5 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter og derefter tilladt at afkøles. Produktet blev frafiltreret, omdannet til fri base og 10 omkrystalliseret i methanol til opnåelse af 3-butyryl-4-(4-chlor-2-methylphenylamino)-8-methylquinolin (0,73 g), smeltepunkt 166-167°C.
Eksempel 19 15
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(2-methoxv-5-methvlphenvlamino)- 8-methylquinolin 3-butyryl-4-chlor-8-methylquinolin (1,77 g, 7,14 mmol) og 2-20 methoxy-5-methylani1 in (1,47 g, 10,7 mmol) i dioxan (10 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter, og derefter inddampet og omdannet til fri base. Omkrystallisering, først i methanol og derefter i ethylacetat/petroleumsether, gav 3-bu-tyryl-4-(2-methoxy-5-methyl phenyl ami no)-8-methylquinolin (1,32 25 g), smeltepunkt 136-138°C.
Eksempel 20
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(2-methvlphenyl ami no)-quinol in 30 A. Fremstilling af ethyl-2-butyryl-3-ethoxyacrylat
En blanding af ethylbutyrylacetat (100 g, 0,63 mol), triethyl-orthoformat (210 ml, 1,26 mol) og eddikesyreanhydrid (60 ml, 35 0,63 mol) blev kogt under tilbagesvaling i 6 timer, hvorefter overskydende triethylorthoformat blev fordampet i vakuum. Resten bestod hovedsagelig af ethyl-2-butyryl-3-ethoxyacrylat 25
DK 159308 B
som en blanding af E- og Z-isomere, og blev anvendt uden yderligere rensning.
B. Fremstilling af ethyl-2-butyryl-3-(phenylamino)acrylat.
5
En blanding af ethyl-2-butyryl-3-ethoxyacry1 at (95 g, 0,4 mol) og anilin (36 ml, 0,4 mol) blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter, derefter afkølet, fortyndet med petroleumsether og krystalliseret ved henstand ved minus 20eC natten over. Fi 1-10 trering og vask gav ethyl-2-butyryl-3-(phenylamino)acrylat (72 g, 60%) som en blanding af E- og Z-isomerer.
C. Fremstilling af 3-butyryl-4(IH)-quinolon 15 Ethyl-2-butyryl-3-(phenylamino)acrylat (70 g, 0,27 mol) blev tilsat portionsvis til kogende diphenylether (500 ml) og derefter kogt under tilbagesvaling i 1¾ time. Efter delvis afkøling, blev blandingen hældt i kraftigt kogende petroleumsether. Filtrering og vask med petroleumsether gav 3-butyryl-20 4(lH)-quinolon (47 g) i form af et blegt fast stof, som blev anvendt uden yderligere rensning.
D. Fremstilling af 3-butyryl-4-chlorquinolin 25 3-butyryl-4(lH)-quinolon (21,5 g) og phosphorylchlorid (80 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 45 minutter. Overskydende phosphorylchlorid blev fordampet i vakuum, resten blev hældt på is og neutraliseret med natriumhydrogencarbonat. Ekstra-hering med dichlormethan, tørring og inddampning gav 3-buty-30 ryl-4-chlorquinol in (22 g) i form af en brun olie, som størknede ved henstand. Dette stof blev anvendt uden yderligere rensning.
E. Fremstilling af 3-butyryl-4-(2-methylphenylamino)-quinolin 3-butyryl-4-chlorquinol in (2,33 g, 10 mmol), 2-methylani1 in (1,60 ml, 15 mmol) og dioxan (10 ml) blev kogt under tilbage- 35 26
DK 159308 B
svaling i 30 minutter og derefter tilladt at afkøles. Hydro-chloridsaltet blev frafiltreret, omdannet til fri base og om-krystalliseret i vandig ethanol til opnåelse af 3-butyryl-4-(2-methylphenylamino)-quinolin (1,80 g), smeltepunkt 107- 5 109 ° C.
Eksempel 21
Fremstilling af 3-butvrvl-4-(2-methoxvphenvlamino)quinolin 10 3-butyryl-4-chloi—quinolin (2,33 g, 10 mmol), 2-methoxyani1 in (1,69 ml, 15 mmol) og dioxan (10 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter, og derefter tilladt at afkøles. Hydro-chloridsaltet blev frafiltreret, omdannet til fri base og om-15 krystalliseret i ethanol til opnåelse af 3-butyryl-4-(2-me-thoxyphenylamino)quinolin (2,78 g), smeltepunkt 167-168®C.
Eksempel A
20 En tablet til oral indgift fremstilles ved sammensætning af mg/tablet forbindelse med formel I 100 mannitol 153 25 stivelse 33 crospovidon 12 mikrokrystal1 i nsk cellulose 30 magnesiumstearat 2 330 mg 30 i en 9 mm tabelt.
Eksempel B
En injektion til parenteral indgivelse blev fremstillet af 35 følgende forbindelse fra eksempel 2 6,68% (vægt/volumen) 1 M citronsyre 30% (volumen/volumen) 27
DK 159308 B
natriumhydroxid (qs) til pH 3,2 vand til injektion EP til 100 ml
Forbindelsen fra eksempel 2 blev opløst i citronsyren, og pH-5 værdien blev langsomt indstillet til pH 3,2 med natriumhydroxidopløsningen. Opløsningen blev derefter tilsat vand, indtil 100 ml, steriliseret ved filtrering og forseglet i ampuller og hætteglas af passende størrelse.
10 Biologiske data (A) ϋ+K+ATPasøaktivitet
Virkningerne af en enkelt høj koncentration (100 μΜ) af en 15 forbindelse med formlen I på K-stimuleret ATPaseaktivitet i lyofiliseret mavevesikler blev bestemt. Foretrukne forbindelser med formlen I blev også afprøvet med en række koncentrationer til bestemmelse af ICøo-værdier.
20 {i) Fremstilling af Ivofiliserede mavevesikler (H/K-ATPase)
Lyofi 1iserede mavevesikler blev fremstillet af grisefundus mucosa ved fremgangsmåden ifølge Keeling et al., (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985).
25 (i i) K+-stimuleret ATPaseaktivitet
K+-stimuleret ATPaseaktivitet blev bestemt ved 37eC i nærværelse af følgende: 10 mmol Pipes/Trispuffer pH 7,0, 2 mM
30 MgS04, 1 mM KCL, 2 mM Na2ATP og 3 μg protein/ml lyofi 1iserede mavevesikler. Efter inkubering i 30 minutter, blev mængden af uorganisk phosphat, som var hydrolyseret fra ATP, bestemt ved fremgangsmåden ifølge Yoda og Hokin (Biochem. Biophys. Res. Comrnun. 40, 880, 1970).
Forbindelser med formlen I blev opløst i dimethylsulfoxid, som op til den højeste anvendte koncentration ikke havde nogen virkning på K+-simuleret ATPaseaktivitet.
35 28
DK 159308 B
Virkningen af den højeste koncentration af hver forbindelse med formlen I på genvindingen af en standardmængde uorganisk phosphat blev også bestemt.
5 (i i i) Resultater
Forbindelserne fra eksemplerne 1 til 7 gav IC5Q-værdier i området fra 1,05 til 16 μΜ.
10 (B) Aminopyrin (AP)-ophobning i intakte mavevesikler
Virkningen af en enkelt høj koncentration (100 μΜ) af en forbindelse med formlen I på AP-ophobning i intakte mavevesikler blev bestemt. Foretrukne forbindelser med formlen I blev også 15 prøvet med en række koncentrationer til bestemmelse af IC50-værdier.
(i) Fremstilling af intakte mavevesikler 20 Intakte mavevesikler blev fremstillet af grisefundus mucosa ved fremgangsmåden ifølge Keeling et. al., (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985), bortset fra at materialet fra Ficoll/ saccharoselaget af den diskontinuerte densitetgradient ikke blev recentri fugeret og lyofiliseret men blev blandet med et 25 tilsvarende volumen af 60% saccharose og blev lagret ved minus 70°C.
(i i) AP-ophobning 30 Prøveforbindelsen blev inkuberet med intakte mavevesikler (25 pg protein/ml) ved stuetemperatur i nærværelse af følgende: 10 mM Pipes/Trispuffer pH-værdi 7,0, 2 mM MgS04, 150 mM KCL, 9 μΜ valinomycin, 2 mM Na2ATP, 0,1 mg/ml albuminserum fra kvæg og 3 μΜ [14C] aminopyrin (110 mCi/mmolM). Efter 30 minutter 35 blev mængden af AP-ophobning bestemt ved hurtig filtrering.
Valinomycin blev opløst i methanol, som var til stede i analysen med en koncentration på 0,5%.
29
DK 159308 B
Forbindelser med formlen I blev opløst i dimethylsulfoxid, som op til den størst anvendte koncentration ikke havde nogen virkning på AP-ophobning.
5 (iii) Resultater
Forbindelserne fra eksemplerne gav IC5Q-v*rdier i området fra 0,04 til 7,56 μΜ.
10 c. Rotte: Lumenperfunderet mave (pentagastrinstimuleret mave-syresekretion).
Ved anvendelse af en til Tempelse af fremgangsmåden beskrevet af Ghosh og Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958), viste 15 forbindelserne fra eksemplerne 2 til 7 ved intravenøs indgivelse at forårsage en inhibering af pentagastrinstimuleret mavesyresekretion på mellem 42 og 83% ved 10 pmol/kg.
Ved en sammenligning mellem forbindelsen ifølge eksempel 2 20 (hvor R1 er propyl) og forbindelsen ifølge eksempel 5 (hvor Ri er isopropyl) med forbindelsen ifølge eksempel 1 i svensk fremlæggelsesskrift nr. 435.837 (hvor den tilsvarende gruppe R* er OCH2H5) opnåedes ved den ovenfor omtalte fremgangsmåde følgende resultater.
25 ED50 μΜ/kg (iv)
Eksempel 2 2,6 5 1,9 30 Eksempel 1 fra SE 435.837 8,2
Det fremgår således, at de med den kendte forbindelse nærmeste analoge forbi ndel ser i følge opfindelsen har en mindst 3-4 35 gange så kraftig virkning i sammenligning med den kendte for bindelse.
Claims (4)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at
- 20 R2 er en phenylgruppe substitueret med en enkelt substituent valgt blandt C^-galkyl og Cj-galkoxy i 2-stillingen. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at gruppen R1 er i 8-stillingen. 25
- 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 3-acetyl-4-(2-methylphenylamino)-8-methoxyquinolin, 3-butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-methoxyquinolin, 3-hexa-noyl-4-(2-methy1phenylamino)-8-methoxyquinolin, 3-cyklohexyl-30 carbonyl-4-(2-methylphenylamino)-8-methoxyquinolin, 3-isobu-tyry1-4-(2-methylphenylamino)-8-methoxyquinol in, 3-butyryl-4-(2-methoxyphenylamino)-8-methoxyquinolin, 3-butyryl-4-{4-me-thoxy-2-methy1 phenylami no)-8-methoxyquinol in, 3-butyryl-4-(2-methylphenylamino)-8-methylquinolin, 3-butyry1-4-(4-methoxy- 35 2-methylphenylamino)-8-methylquinolin eller 3-butyryl-4-(2,4-dimethoxyphenylamino)-8-methy1quinolin. DK 159308 B δ. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
- 6. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af mavesyresekretion. 10 -15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8621425 | 1986-09-05 | ||
| GB868621425A GB8621425D0 (en) | 1986-09-05 | 1986-09-05 | Compounds |
| GB8700624 | 1987-09-04 | ||
| PCT/GB1987/000624 WO1988001621A1 (en) | 1986-09-05 | 1987-09-04 | 4-aminoquinoline derivatives and their use as medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK245888D0 DK245888D0 (da) | 1988-05-05 |
| DK245888A DK245888A (da) | 1988-05-05 |
| DK159308B true DK159308B (da) | 1990-10-01 |
| DK159308C DK159308C (da) | 1991-03-11 |
Family
ID=10603729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK245888A DK159308C (da) | 1986-09-05 | 1988-05-05 | 4-aminoquinolinderivater, farmaceutisk middel der indeholder disse samt anvendelse af disse til fremstilling af et laegemiddel |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4806549A (da) |
| EP (1) | EP0259174B1 (da) |
| JP (1) | JPH07602B2 (da) |
| KR (1) | KR950013850B1 (da) |
| CN (1) | CN1019802B (da) |
| AT (1) | ATE73776T1 (da) |
| AU (1) | AU598299B2 (da) |
| CA (1) | CA1308106C (da) |
| CZ (1) | CZ398291A3 (da) |
| DE (1) | DE3777505D1 (da) |
| DK (1) | DK159308C (da) |
| EG (1) | EG18408A (da) |
| ES (1) | ES2033316T3 (da) |
| FI (1) | FI88919C (da) |
| GB (1) | GB8621425D0 (da) |
| GR (1) | GR3004692T3 (da) |
| HU (1) | HU199804B (da) |
| IE (1) | IE61104B1 (da) |
| IL (1) | IL83691A (da) |
| MX (1) | MX9203550A (da) |
| MY (1) | MY102689A (da) |
| NO (1) | NO172388C (da) |
| NZ (1) | NZ221663A (da) |
| PH (1) | PH23695A (da) |
| PT (1) | PT85651B (da) |
| WO (1) | WO1988001621A1 (da) |
| ZA (1) | ZA876581B (da) |
| ZW (1) | ZW16787A1 (da) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8610981D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
| US4789678A (en) * | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
| GB8804447D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804444D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804448D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5049567A (en) * | 1988-02-25 | 1991-09-17 | Smithkline Beckman Intercredit B.V. | Substituted 4-aminoquinazoline derivatives and method of use |
| GB8804443D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804446D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804445D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| FR2632305B1 (fr) * | 1988-06-06 | 1992-05-15 | Sanofi Sa | Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DK273689A (da) * | 1988-06-06 | 1989-12-07 | Sanofi Sa | 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler |
| CA2011086A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-17 | Karl-Heinz Geiss | 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom |
| GB8918265D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| WO1991014677A1 (en) * | 1990-03-28 | 1991-10-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivative, antiulcer drug containing the same, and production of said derivative |
| GB9126438D0 (en) * | 1991-12-12 | 1992-02-12 | Smithkline Beecham Intercredit | New quinoline derivatives |
| US5493027A (en) * | 1993-01-22 | 1996-02-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anticonvulsive agents and uses thereof |
| US5362743A (en) * | 1993-03-09 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Aminoquinoline derivatives |
| US5556863A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-17 | Astra Aktiebolag | Compound for gastric acid secretion inhibition |
| SE9302005D0 (sv) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | Ab Astra | New active compounds |
| IS4164A (is) * | 1993-06-11 | 1994-12-12 | Ab Astra | Efnasambönd sem hindra flæði magasýru |
| US5650415A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
| IN188411B (da) * | 1997-03-27 | 2002-09-21 | Yuhan Corp | |
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| GB2355657B (en) * | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| CA2467652A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Altana Pharma Ag | Reversible proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| US20050222193A1 (en) * | 2002-05-07 | 2005-10-06 | Guido Hanauer | Novel combination for the treatment of airway disorders |
| JP4634144B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-02-16 | ニコックス エスエー | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
| SI1606261T1 (sl) | 2003-03-10 | 2010-03-31 | Nycomed Gmbh | Novi postopek za pripravo roflumilasta |
| EP1974730A1 (en) | 2003-11-03 | 2008-10-01 | AstraZeneca AB | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux |
| SE0400284D0 (sv) * | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US8663694B2 (en) * | 2005-03-16 | 2014-03-04 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| AU2007278986B2 (en) | 2006-07-25 | 2010-09-16 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| TW200829555A (en) * | 2006-11-10 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CL2008000191A1 (es) * | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
| CA2716367C (en) | 2008-02-20 | 2015-05-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
| TW200948803A (en) * | 2008-05-07 | 2009-12-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US8247280B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-21 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Integration of low and high voltage CMOS devices |
| EP3700527A4 (en) * | 2017-10-25 | 2021-03-10 | Children's Medical Center Corporation | PAPD5 INHIBITORS AND METHOD OF USING THEM |
| EP3959197A4 (en) | 2019-04-24 | 2022-10-12 | Children's Medical Center Corporation | PAPD5 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4343804A (en) * | 1979-03-26 | 1982-08-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
| JO1406B1 (en) * | 1984-11-02 | 1986-11-30 | سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد | Chemical compounds |
| PH22302A (en) * | 1985-02-11 | 1988-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperidine compounds |
| EP0193329A3 (en) * | 1985-02-22 | 1987-08-19 | Beecham Group Plc | Pyrazolopyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4789678A (en) * | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
-
1986
- 1986-09-05 GB GB868621425A patent/GB8621425D0/en active Pending
-
1987
- 1987-08-27 MY MYPI87001459A patent/MY102689A/en unknown
- 1987-08-31 IL IL83691A patent/IL83691A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-31 ZW ZW167/87A patent/ZW16787A1/xx unknown
- 1987-09-01 PH PH35755A patent/PH23695A/en unknown
- 1987-09-02 CA CA000545915A patent/CA1308106C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-03 US US07/092,749 patent/US4806549A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-03 ZA ZA876581A patent/ZA876581B/xx unknown
- 1987-09-03 EG EG520/87A patent/EG18408A/xx active
- 1987-09-03 NZ NZ221663A patent/NZ221663A/xx unknown
- 1987-09-03 PT PT85651A patent/PT85651B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 WO PCT/GB1987/000624 patent/WO1988001621A1/en not_active Ceased
- 1987-09-04 DE DE8787307824T patent/DE3777505D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 AU AU78741/87A patent/AU598299B2/en not_active Ceased
- 1987-09-04 EP EP87307824A patent/EP0259174B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 IE IE237087A patent/IE61104B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 KR KR1019880700495A patent/KR950013850B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 JP JP62505181A patent/JPH07602B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 CN CN87106163A patent/CN1019802B/zh not_active Expired
- 1987-09-04 HU HU874336A patent/HU199804B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 AT AT87307824T patent/ATE73776T1/de active
- 1987-09-04 ES ES198787307824T patent/ES2033316T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-05-04 FI FI882089A patent/FI88919C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-04 NO NO881940A patent/NO172388C/no unknown
- 1988-05-05 DK DK245888A patent/DK159308C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-12 US US07/192,996 patent/US4806550A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 CZ CS913982A patent/CZ398291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-05-26 GR GR920401026T patent/GR3004692T3/el unknown
- 1992-06-26 MX MX9203550A patent/MX9203550A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159308B (da) | 4-aminoquinolinderivater, farmaceutisk middel der indeholder disse samt anvendelse af disse til fremstilling af et laegemiddel | |
| US4935431A (en) | Substituted 7-amino-thienopyridine derivatives as gastric acid secretion inhibitors | |
| FI103889B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£3,2-c|-kinoliini-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0441034A2 (en) | Support for fragrance samples | |
| DK166623B1 (da) | Terapeutisk aktive 4-phenylamino-quinolinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne | |
| US5143920A (en) | Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric secretion inhibitors | |
| US5089498A (en) | Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors | |
| EP0900789A2 (en) | Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| US5006535A (en) | Substituted heterocylic 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors | |
| US5420135A (en) | Substituted quinoline derivatives | |
| EP0416749B1 (en) | Substituted 4-aminoquinolines | |
| US5082848A (en) | Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| US4048177A (en) | Certain 2-substituted 4-phenylquinoline-4-ols | |
| US5432182A (en) | Compounds substituted quinoline derivatives | |
| IL106072A (en) | Intermediates for the preparation of 4-aminoquinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |