KR790001315B1 - N-테트라졸릴-1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도[1,2-a] 퀴놀린-2-카복스아미드류의 제조방법. - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

N-테트라졸릴-1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드류의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 N-(5-테트라졸릴)-피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드류 및 그의 유도체와 항알러지제로서의 그들의 용도에 관한 것이다. 좀더 구체적으로 말해, 본 발명은 6-치환분이 클로로, 브로모 또는 저급 알콕시인 N-테르라졸릴-1-옥소-1H-6-(R₃-치환)-피리미도〔1,2-a〕퀴놀린; 그의 제약상 가능한 양이온의 염류; 및 벤제노이드 환에 하나 또는 그 이상의 치환분을 가지는 그러한 화합물의 유도체에 관한 것이며, 이 화합물류는 알러지 반응, 특히 알러지성 기관지 천식의 치료를 위한 약물로서 유용하다. 본 발명은 또한 그 중간체에도 관련된다.

알러지 반응은 항원-항체 상호 작용에 기인한 증상으로 매우 다양한 방법으로, 그리고 각종 기관 및 조직에서 증상이 나타난다. 일반적인 알러지성 장해에는, 예를들면, 계절적인 또는 사철그치지 않는 재채기, 콧물흘림, 비(鼻)충혈에 의해 특징지어지며 소양감과 눈의 충혈을 동반하는 알러지성 비염(鼻炎); 풀의 꽃가루에 대한 과감작(過感作; hypersensitivity)에 기인한 알러지성 비염의 일종인 고초열; 및 가장 무력하고 쇠약하게 만드는 알러지 반응의 하나이며, 여러가지 면역원성(免疫原性) 또는 비면역원성 자극에 대한 노출에 대해 기관지가 과반응성을 나타냄으로 특징지어지며, 그 결과 단시간동안의 발작, 만연한 기도의 수축 및 색색거림을 동반하는 기관지 경축을 일으키는 질병인 기관지 천식이있다. 기도에서 공기흐름에 대한 기계적인 폐쇄는 일반적으로 증상을 완화시켜주는 기관지 확장제를 사용함으로서 전도된다. 이와는 대조적으로 항알러지제는 저장 조직으로부터의 과민증(anaphylaxis)의 매개자의 방출을 방지함으로서 매개자에 의한 기관지수축의 유발을 막는 예방 작용을 하게된다.

비정상적인 생리적 상태의 증상을 경감시키기 위한 약제발견을 위한 노력이 널리시도되어 왔다. 1910년 에피네프린의 기관지 확장 효과에 대해 보고된바 있으며 (Matthews, Brit. Med J., 1, 441(1910) 그후 알카로이드 에페드린이 경구적인 효용성을 가진 기관지 확장제로서 에피네프린과 동일한 활성 범위를 갖음이 보고되었다(Chen과 Schmidt, J. Pharmacol. Exper Therap. 24, 339(1924). 1940년에는 강력한 에의로솔 기관지 확장제인 이소프로테레놀의 효과에 대해 보고되었다. (Konzett, Arch. Exp. Path. Pharmak., 197, 27(1940) Cullum 등은 강력한 지속성 기관지 확장제이며 경구 및 에어로솔 투여에 대해 양쪽다 활성이 있는 살부타몰의 약리에 대해 보고한바 있다. 많은 기관지 확장제제가 테오필린을 함유한다. 이들은 일반적으로 이소프로테러놀과 살부타몰 같은 교감신경 흥분제 보다 덜 강력하며 에어로솔 투여로는 효과가 없다.

최근 그러한 약물의 하나인 디소듐 크로모글리케이트 〔1,3-비스(2-카복시크로몬-5-일옥시)-2-하이드록시프로판인탈〕의 약리에 대해 기술된바 있다. 이것은 기관지 확장제가 아니지만, 그러나 과민증의 메개자의 방출을 저해하는 독특한 작용기전에 의해 치료 효과를 나타내며 예방적으로 투여된다. 이것은 경구 효용성의 결핍 및 최적 효과를 위해서는 고형 흡입제로 흡입투여해야 하는 난점이 있다. 나아가서, 이것은 면역 글루브린 E(IgE)에 기인한 과민증에 대해 효과가 있으나 면역 글루부린 G(IgG)에 기인한 과민증에는 고용량에서만 효과가 있다. (100-300㎎/㎏에서 60-70%보호)

비록 앞서 말한 약물이 천식 치료에 대해 현저한 공헌을 하고 있다고는 하나, 이중 많은 것들이 심장흥분의 바람직하지 못한 부작용을 나타낸다.

1H-리리미도〔1,2-a〕퀴놀린의 합성에 대해서는 1951년에 처음으로, 2-클로로 퀴놀린을 무수탄산카리와 미량의 동분(銅粉) 존재하에 에틸 β-아미노 크로토네이트와 축합시켜 제조하는 것이 보고된바 있다. 이 화합물의 용도는 보고되지 않았다.

2-아미노퀴놀린과 메틸에톡시 메틸렌시아노아세테이트를 축합하여 에틸 2-퀴놀릴아미노메틸렌 시아노아세테이트를 제조하고 이것을 감압하에 증류하면 1-옥소-1H-피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카보니트릴이 얻어짐도 공지되어 있다. 이 화합물은 항 주혈흡충제(抗住血吸蟲劑)로 알려졌다.

에틸-1-옥소-1H-피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복실레이트도 공지되어 있으며 항생제로서 불활성인 것으로 보고되어 있다. PCA시험으로 항알러지 활성에 대해 시험 했을때 이 화합물은 정맥 경로(I.V.)로 3㎎/㎏투여시 100%저지 작용을 나타내었으나, 1㎎/㎏I.V로는 활성이 없었다. 경구로 30㎎/㎏을 투여시 약 90% 저해작용을 나타내나, 경구로 10㎎/㎏의 용량을 투여했을때는 경구 활성은 없다.

이제 본발명자는 다음과 같은 일반식을 가지는 화합물 및 그의 제약상 가능한 양이온의 염류가 항알러

지제로서 가치가 있음을 발견했다.즉 사람을 포함한 포유동물에서 과민증의 메개자의 방출을 저해하여 메개자에 의한 기관지 수축의 유발을 막는 약물인 것이다. 이 화합물류는 기관지 확장제가 아니며 디소듐크로모글리케이트와는 달리 경구, 비강내 및 복강내 투여를 통해서, 그리고 흡입에 의해서 IgG와 IgE에 의해 메개된 과민증의 양쪽 다에 대해 실질적인 차이가 있다. 상기 식중에서, 벤제노이드 치환체인 R₁과 R₂각각은 수소, 저급알킬, 저급 알콕시, 플루오로 및 클로로중에서 선택되고;

R₁과 R₂가 함께 연결될때는 C₁-C₂의 알킬렌디옥시를 형성, 메틸렌디옥시와 에틸렌디옥시 중에서 선택되며,

R₃는 클로로, 브로모 및 저급알콕시 중에서 선택된다.

여기서 사용된 "저급알킬" 및 "저급알콕시"란 술어는 C₁~C₄의 알킬 및 알콕시기를 의미하는데, 이는 그러한 화합물의 제조에 필요한 반응체가 분자량이 큰 알킬이나 알콕시기를 가지는 것보다 좀더 용이하게 이용되는 때문이다.

"제약상 가능한 양이온의 염류"란 술어는 알칼리 금속, 즉 소듐 및 포타슘의 염; 칼슘과 마그네슘 같은 알칼리 토금속의 염; 알루미늄 염; 암모늄 염; 및 유기염기, 즉 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 피페리딘, 트리에탄올아민, 디에틸아미노에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 피롤리딘과 같은 아민과의 염과 같은 염류를 뜻한다.

5-치환 테트라졸은, 알려져 있듯이, 다이나믹한 호변이성평형 혼합물내에 공존하는 두가지의 이성체 형태로 존재할 수 있다.

테트라졸릴 아미드의 양쪽 형태 모드가 본 발명의 범위내에 포함된다.

상응하는 산, 즉, 1-옥소-1H-6-알콕시 피리미도〔1, 2-a〕퀴놀린-2-카복실산과 그의 에스텔의 항 알러지 활성은 공지된바 있으며 본 발명에서는 제외된다. 본 발명의 화합물은 상응하는 산 및 에스텔보다 유효하게 더 광범위한 항알러지 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 상응하는, 단순한 아미드〔즉, -CONH₂, -CON(C₂H₅)₂〕를 하기한 방법에 의해 시험시 항알러지제로서 불활성이므로, 그의 항알러지활성은 실로 놀라운 것이다.

본 발명에서 특히 흥미있는 화합물은 R₃가 메톡시 또는 에톡시이고 벤제노이드 치환분(R₁,R₂)이 수소인 화합물과 R₃가 메톡시이고 벤제노이드치환분중 적어도 하나가 저급알콕시 또는 플루오로이고 나머지 벤제노이드 치환분이 수소인 화합물이다.

이 본 발명의 화합물의 항알러지성은 수동피부 과민층(PCA; Passive Cutaneous anaphylaxis) 시험(Ovary J. Immun, 81, 355, 1958)에 의해 평가된다. PCA시험에서는, 정상동물에 능동적으로 감작된 동물로부터 얻어진 혈청중에 함유된 항체를 피내(皮內; i.d) 주사한다. 그리고나서 동물은 에반스 불루와 같은 염료와 혼합한 항원으로 정맥내 투여에 의해 공격을 받게된다. 항원-항체 반응에 의해 증가된 모세관 투과성으로. 인해 항체주사 부위로부터 염료가 누출하게 된다. 그리고나서 시험동물을 질식시키고 직경을 잼으로서 반응 강도를 측정하고 동물 피복의 내측 표면에 착색된 청색의 강도를 측정한다.

본 발명의 화합물은 적절한 1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복실 산을 5-아미노 테트라졸과 탈수 커플링 시킴으로서 편리하게 제조된다. 탈수 커플링은 펩타이드 합성에서 일반적으로 사용되고 있는 여러가지 시제(試劑)에 의해 수행된다. 대표적인 커플링화제(coupling agent)로는 N,N'-카보닐디이미다졸, N, N'-카보닐-디-S-트리아진, 에톡시 아세틸렌, 1, 1-디클로로디에 틸에텔, 디페닐케텐 P-톨릴이민, N-하이드록시프탈리미드, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시피페리딘, 에틸렌클로포스파이트, 디에틸에틸렌 피로포스파이트, N-에틸-5-페닐이속사졸리움-3'-설포네이트, 페닐포스포르 디-(1-이미다졸레이트) 및 디싸이클로헥실카보디이미드, 1-싸이클로 헥실-3-(2-몰폴리노메틸) 카보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드염산염, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 및 디에틸시안아미드와 같은 카보디이미드류가 있다.

상기한 커플링화제는 일반적으로 먼저 산 반응체와 반응되며, 그 결과 생성된 생성물을 분리시키지 않고 5-아미노테트라졸과 반응시켜 원하는 N-(5-테트라졸릴)-1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드를 얻는다. 반응은 반응-불활성 용매계내에서 수행되며 산 반응체는 이 용매계에 녹을 필요가 없다. 용매계의 유일한 요건은 용매계가 반응체 또는 생성물과 어떠한 반응도 하지 않아야 된다는 점이다. 탈수 커플링을 수행하는데 사용되는 커플링화제의 다양성은 폭 넓은 용매 선택을 가능케한다. 대표적인 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테르라하이드로후란, 디옥산, 염화메틸렌, 니트로메탄 및 아세토니트릴이 있다.

커플링화제와 산 반응체와의 반응은 약 20℃-약 110℃의 온도에서 수행된다. 그런다음 반응성 중간체는 약 20℃-110℃에서 5-아미노테트라졸과 반응된다. 이러한 단계의 각각은 반응속도와 수율이 증진되므로 약 50℃-약100℃에서 수행된다.

산:커플링화제:5-아미노테트라졸의 몰비는 일반적으로 약 1:1:1-약1: 1.1:1.1이다. 커플링화제와 5-아미노테트라졸의 좀더 높은 비율도 사용될 수 있으나 이점이 없다. 10몰 퍼센트의 초과가 만족할만한하다.

사계에 숙련된 사람은 상기 한바와 같이 단계적으로 반응시키지 않고 모든 반응체를 한꺼번에 가할수도 있다는 것을 알수 있을 것이다. 그러나, 보통 반응성 중간체인(산-커플링화제의 생성물)을 먼저 형성시키는 것이 원하는 N-(5-테트라졸릴)아미드에 대해 더 나은 수득율을 제공한다.

바람직한 커플링화제는 N,N'-카보디이미다졸이며 그 이유는 이물질을 사용하면 반응이 고르고 반응조건을 최적으로 하지 않아도 원하는 생성물의 수율이 상당한 때문이다. 이 커플링화제, N,N-디메틸포름아미드를 사용시는 상기한 이유로 반응온도는 85℃-100℃가 바람직하다.

R₃가 알콕시인 화합물은 적절한 N-(5-테르라졸릴)-1-옥소-1H-6-클로로(또는 브로모) 피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드와 알카놀을 유탁화된 상태로 윌리암손 반응시킴으로서 편리하게 제조된다.

필요한 1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복실산은 적절한 2-아미노-4-(R₃-치환) 퀴놀린을 적절한 디알킬 에톡시메틸렌말로네이트와 축합시켜 상응하는 중간체 디알킬 4-(R₃-치환)-2-퀴놀릴-아미노메틸렌 말로네이트를 생성하고 이것을 환화시켜 원하는 알킬 1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-카복실레이트를 제조함으로서 얻어진다.

축합은 화학양론만큼의 2-아미노퀴놀린 반응체와 디알킬에톡시메틸렌말로네이트의 혼합물을 약 80℃-약125,C의 온도에서 가열함으로서 수행된다. 더 낮은 온도는 반응이 너무 늦은 속도로 진행되므로 바람직하지 못하다. 더 높은 온도를 사용할수는 있으나 이점이 없다. 그리하여 반응은 융해물로서 편리하게 수행된다. 물론 용매내에서 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될수도 있다. 예를들면 에탄올, N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 그러나 실질적인 견지에서 용매는 불필요한 것으로 나타난다.

이렇게 생성된 중간체 디알킬 4-(R₃-치환)-2-퀴놀릴아미노메틸렌말로네이트는 적절한 반응 불활성 희석제내에서 약 175℃-약 250℃의 온도까지 가열함으로서 환화되며 뜨거운 것이 바람직하다. 적절한 반응 불활성 용제란 즉 반응 온도를 조절할 수 있고, 사용되는 비교적 고온에 안정하며 출발물질이나 환화생성물과 반응하지 않는 것이다. 그러한 희석제의 대표적인 예로는 퍼하이드로나프탈렌같은 높은 비점의 탄화수소, 광유, 디에틸벤젠, 황산함유 무수초산, 디페닐에텔과 디페닐, 특히 26.5% 디페닐과 73.5% 디페닐에텔을 함유하며, 등록상표 Dowtherm A로 시판되고 있는것들이 있다.

알킬 1-옥소-1H-6-(R₃-치환)피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복실레이트는 가수분해, 바람직하게는 산 가수분해에 의해 상응하는 산으로 전환된다. 반응의 평상조건은 적절한 에스텔과 염산, 황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산의 수용성 혼합물을 약 50℃-약 100℃에서 4시간 동안까지, 혹은 가수분해가 실질적으로 완결될때까지 가열함을 포함한다. 무기산으로 좋은것은 3N-12N 농도의 염산이다.

에스텔 반응체가 물에 적게 녹을수록, 가수분해를 위해 더욱 농후한 산을 사용한다. 일반적으로 유리산은 냉각함으로서 가수분해 반응 혼합물로부터 결정화되며 여과하여 회수된다. 결정화가 일어나지 않을때는 반응 혼합물을 증발시켜 산을 회수한다. 산은 N, N-디메틸포름아미드 같은 적절한 용매로부터 재결정하여 정제될수 있다.

염형성은 적절한 산을 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 매제내에서 탄산염, 중탄산염, 초산염, 헥사노산염, 수산화물과 같은 적절한 금속염과 잘 알려진 조작에 의해 반응시킴으로서 수행된다. 염류는 이것이 매제에 불용성이라면 여과와 같은 표준 방법에 의해, 이들이 매제내에 녹는다면 용매의 증발에 의해, 또는 그염에 대한 비(非)용매를 가함으로서 침전시켜 회수한다.

위에 기록했듯이 본 발명의 N-(5-테트라졸릴)아미드류는 전구체인 산보다 유효하게 광범위한 항 알러지 활성을 나타낸다. 산류는 단지 면역글로빈 E(IgE)에 의해 매개되는 과민 현상에 대해서만 저지효과가 있다.

이에 반해서, N-(5-테트라졸릴)아미드는 반응체 유발성과민중에 대해 효과가 있을 뿐만아니라, 면역글로빈G(IgG)유발성 과민증에 대해서도 효과가 있다. 이런 작용은 또한 고용량을 제외하고는 IgG-매개된 반응은 저해하지 못하는 디소듐크로모글리케이트의 작용과는 대조적이다.

본 발명의 생성물과 그의 제약상 가능한 양이온의 염류는 포유동물에서 과민증(알러지, 즉각적인 과감작 반응(의 매개자의 방출 빛 알러지 증상의 발현을 저해 또는 방지하는 예방제로서 유용하며, 그러한 용도를 위해 독립적으로 또는 다른 약물, 예를들면 테오필린 또는 고감신경 흥분 아민류와의 혼합물로서 투여 될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여 경로와 약제실용표준에 근거를 두고 선택된 약제상의 담체와 함께 투여된다. 예를들면, 이들은 여러 약제상 받아들일 수 있는 불활성 담체와 함께 조합하여 정제, 캡슐제, 과자정제, 트로키제, 하드캔디, 산제, 에어로솔 분무제, 수성현탁액이나 용액제, 주사용융액, 엘릭실제, 시럽제 등의 형태로 만들수 있다. 그러한 담체로는 고체 희석제 또는 부형제, 멸균 수성매질 및 여러가지 무독성 유기용매가 있다.

또한, 본 발명의 경구용 약제 조성물은 이러한 목적에 보통 사용되는 여러형태의 약물을 사용하여 적절히 감미를 주로 방향을 줄수 있다.

선택된 개개 담체와 담체에 대한 활성 성분의 비는 치료 화합물의 용해도와 화학적 성질, 투여경로 및 약제 실용표준의 필요성에 의해 영향을 받는다. 예를들면, 본 발명의 화합물이 정제 형태로 경구 투여될 때는, 유당, 구연산소다, 탄산칼슘 및 인산 칼슘이 부형제로 사용될 수 있다. 또한 전분, 알긴산 및 어떤 복합실리케이트와 같은 여러가지 붕해제가스테아린산 마그네슘, 라우릴황산소다 및 활석과 같은 윤활제와 함께 본 화합물의 경구투여를 위한 정제 제조에 사용될 수 있다.

캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해서는 유당과 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 약제상 받아들일수 있는 담체로서 사용하기에 바람직한 물질이다. 수성 현탁액이 경구 투여에 사용될때는 본 발명의 화합물은 유화제나 현탁화제와 조합할 수 있다. 다른 물질뿐만 아니라 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 클로로포름, 그리고 그들의 조합과 같은 희석제가 사용될 수 있다.

비경구 투여와 흡입의 목적으로는 여기 기술된 가용성 제약상 가능한 염류의 멸균 수용액 뿐만이 아니라, 참깨 혹은 땅콩 기름에 본 발명의 화합물을 녹인 용액이나 현탁액, 혹은 수성 프로필렌 글리콜 용액이 사용될수 있다. 이 개개 용액은 그런 투여방법이 바람직할때 특히 근육내 및 피하 주사의 목적에 적합하다. 순수한 증류수에 용해된 염류의 수용액을 포함하여 수용액은 또한 pH를 미리 적절하게 조절하는 조건하에 정맥주사 목적에 유용하다. 그러한 용액은 또한 필요하면 적당하게 완충시키고, 액체 희석제를 먼저 충분한 염 또는 포도당으로 등장이 되게 한다.

본 화합물은 기관지 수축으로 고통을 받는 천식 환자에게 흡입기, 또는 활성 화합물이 직접 환자의 수축된 조직부분에 접촉할 수 있게하는 또 다른 장치를 사용하여 투여할 수 있다. 흡입으로 투여시 조성물은 (1)분무기를 통해 투여하기 위해 상기 형태의 액체 매질내에 활성 성분을 녹인 용액 또는 현탁액; (2) 압축 용기로부터 투여하기 위한 디클로로 디플루오로 메탄 또는 클로로트리플루오로에탄과 같은 액체 추진제에 활성 성분을 녹인 용액 또는 현탁액; 또는 (3) 분말 흡장치로부터 투여하기 위한 고형 희석제(즉, 유당)와 활성성분의 혼합물로 이루어 질수 있다. 종래의 분무기로 흡입하기에 적절한 조성물은 약 0.1-약 1%의 활성 성분을 함유하며; 압축 공기내에서 사용하기 위한 조성물은 약 0.5-약 2%의 활성성분을 포함한다. 분말 흡입제로 사용하기 위한 조성문은 희석제에 대한 활성 성분의 비가 약 1 : 0.5-약 1 : 1.5로 구성 될수 있다.

활성성분은 적절한 제형이 얻어질 수 있는 조성비를 이루는게 필요하다. 몇몇단위 제형은 거의 동시에 투여될수 있음이 명백하다. 활성 성분 0.005 중량 %이하를 함유하는 조성물이 어떤 예에서는 사용될수 있으나 0.005% 이상의 활성 성분을 함유하는 조성물을 사용하는 것이 바람직하다;

다른 방법으로는, 담체의 양이 초과하여 많아진다. 활성성분의 농도와 함께 활성은 증가한다.

조성물은 10, 50, 75, 95 혹은 그 이상의 높은 중량 퍼센트의 활성 성분을 함유할 수도 있다.

본 발명의 화합물의 투약에 대해서는, 궁극적으로 의사가 개개환자에 가장 적합하도록 복용량을 결정할 것이며, 이는 연령, 체중 및 개개환자의 반응과 함께 증상의 성질과 정도, 투여 될 약물의 약역학적 특성 및 투여 경로에 따라 변화한다. 일반적으로 시초에는 작은 용량(用量)을 투여하여 최적 수준이 결정될때까지 복용량을 점차 증가시킨다. 조성물이 경구로 투여될때, 비경구적으로 소량 투여했을때 나타나는 것과 같은 수준을 나타내기 위해서 더 많은 양의 활성성분이 요구됨을 자주 발견할 수 있다.

앞서 말한 요인들을 모두 고려하면서, 사람에 있어서 본 발명의 화합물의 경구 유효 일용량(日用量)은 단일 혹은 분활 복용으로 약 10-약 1,500㎎/일, 바람직하게는 약 10-약 600㎎/일의 범위이거나, 혹은 약 0.2-약 12㎎/㎏ 체중에서 사람인 환자의 기관지 수축을 효과적으로 경감시키는 것으로 생각된다. 이런한 값들은 설명적인 것이며, 물론, 개개의 경우 더 높은 혹은 낮은 용량 범위도 가능하다.

정맥내로 혹은 흡입에 의해 투여될때 유효일용량은 단일 혹은 분활복용으로 약 0.5-약 400㎎/일, 바람직하게는 약 0.25-200㎎/일이며, 혹은 약 0.005-4㎎/㎏체중이다.

과민성 쇼크(anaphylactic shock)의 경우 두개의 동일한 기본 변화가 존재한다. : (1) 모세혈관의 투과성 증가, 및 (2) 평활근의 수축 증가된 모세혈관 투과성은 항원-항체 상호작용의 결과이다. 이것은 평활근 수축과 함께 관찰되며 용이하게 측정된다. 이러한 모세혈관 투과성의 증가는 PCA시험의 근거가 된다.

PCA시험은 화합물의 항알러지(특히 항천식) 활성을 측정하는 것이다. 사람의 면역 글로부린 E(IgE)에 대한 쥐의 면역 화학적 대응물, 또는 불완전 항체(reagin)에 의해 유발된 양성 PCA시험을 저해하는 화합물은 항알러지 활성을 갖는 것으로 생각된다. (C. Mota, Ann. N.Y. Acad. Sic. 103, 264(1963)

(불완전 항체는 주로 면역 클로부린 E〔IgE〕이며 알러지성천식, 과민증, 고초열, 식품 감작 및 약물 감작에 대응하는 주요 면역글로부린이다) 이러한 화합물은 사람 혹은 동믈의 감작된 개체에 항원 또는 알러지성 물질에 접촉되기 전에 투여하면 그렇게 안했을때 일어날수 있는 알러지 반응을 방지한다. 그러므로 이 화합물은 불완전항체에 의해 매개된 알러지 혹은 과민성 반응들의 예방적인 치료방법을 제공한다.

(다른 방법으로 설명하자면, 이러한 화합물은 인간의 불완전 항체성 항체와 상관된 기지의 쥐의 혈구성향성 항체를 사용한 PCA시험에서 설명되는 바와 같이 항원-항체(알러지) 반응으로 인한 매개자의 방출을 차단한다. PCA시험의 시험동물인 쥐에서의 불완전 항체성 항원-항체 반응의 저해는 알러지 반응동안 생기는 인간의 불완전 항체성 항원-항체 반응의 저해를 표현하는 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물을 평가하기 위해 사용되는 PCA반응시험 방법은 이 시험에서의 화합물 활성과 알러지성 천식 치료에서의 그의 용도 사이에 우수한 상관성이 있음이 증명된다.

PCA시험을 방해하는 약물의 능력은 170-210g의 Charles River Wistar 숫쥐에서 측정한다. 불완전 항체성 항혈청 IgE 항체중에 풍부하며 Petillo 등이 발표한 방법에 따라서 제조된다. 달걀 알부민에 대한 IgG 항체의 풍부한 과면역성 (hyperim mune)항 혈청은 Orange등이 발표한 바있는 준해서 제조한다. 항원에 의한 공격을 받기 48시간 전에 불완전 항체성 항혈청을 정상 쥐의 등을 면도시켜 피부에 피내(i.d)주사한다. 공격받기 5시간전에 과면 역성 항혈청을 유사하게 주사한다. 제3부위에 60mcg의 히스타민 2염화물과 0.5mcg 세로토닌 크레아티닌 황산염을 항히스타민, 항성로토닌 및 비특이형 저해제에 대한 저지물로서 항원공격 직전에 i.d.로 주사한다; 그리고나서 본 발명의 화합물 혹은 식염수를 i.V로 투여하고 즉시 식염수중에 함유시킨 5㎎의 달걀알부민과 2.5㎎의 에반스 블루염료로 공격한다. 경구투여의 경우 에반스 불투염료와 달걀알부민은 약물투여 5분후에 주어진다. 30분후에 동물을 클로로포름으로 질식시키고 관찰을 위해 등의 피부를 제거하여 보존시킨다. 각 주사부위를 그 부위의 직경 생성에 상당하는 mm로서 점수를 정하고 염료 착색의 강도에 비례하여 0.1, 0.5, 1, 2, 3 또는 4의 등급을 정한다. 주어진 주사부위에 대한 점수는 5동물로된 각 군(群)에 대해 총산을 해서 식염수로 처리한 대조군과 비고한다. 차이는 사용된 화합물에 기인한 % 저해도로 표시된다.

본 발명의 화합물을 대표하는 화합물들을 상기한 방법에 의해 항 할러지 활성에 대해 시험하고 결과로 나타난 활성을 보호정도(%)로서 기록한다. 인탈, 디소듐 크로모글리케이트(시판되고 있는 항 알러지)를 비교하기 위해 포함한다. 시험된 화합물은 다음과 같은 일반식을 가진다 :

[실시예 1]

N-(5-테트라졸릴)-1-옥소-1H-6-메톡시피리도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드

N,N-디메틸포름아미드(15㎎)에 녹인 1-옥소-1H-6-메톡시피리디도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복실산 (540㎎, 2.0 밀리몰)과 N,N'-카보닐디이미다졸(357㎎, 2.2밀리몰)의 혼합물을 교반하고 증기욕상에서 15분동안 가열한다. 약 5분간 가열하면 맑은 용액이 형성되며 뒤이어 침전이 형성된다. 반응 혼합물을 주변온도에서 45분간 더 교반하고나서 5-아미노테트라졸(187㎎, 2.2밀리몰)로 처리한다. 이 혼합물을 40분간 증기욕시에서 가열하고나서 냉각하고, 여과하면 생성물(540㎎, 황색고체)을 회수한다; 융점 220℃(분해) 뜨거운 N,N-디메틸포름아미드내에 용매 20ml당 조성물을 200㎎의 비율로 용해하고, 뜨거운 용액을 여과하고나서 여액을 냉각하고 건조시킴으로서 정제한다.

융점 225℃ (분해)

C₁₅H₁₁O₃N₇에 대한 분석 :

계산치 : C, 53.41; H, 3.29; N, 29.07%

실측치 : C, 53.12; H, 3.67; N, 28.75%

다음의 화합물들은 적절한 반응체를 사용하여 유사한 방법으로 제조된다.

실시예Ⅷ의 생성물은 수산화 암모늄(6N)내에 용해시켜 방치하여 생성물을 침전시킴으로서 정제한다. 고체를 여과하여 물에 녹이고, 3N염산으로 산성화 함으로서 용액으로부터 침전시킨다. 이것은 여과하고, 건조하고 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정한다.

실시예 Ⅸ의 생성물은 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 정제하고, 뒤이어 실시예 Ⅷ의 생성물에 대한 정제 방법을 수행한다.

[실시예 Ⅹ]

다음의 표의 화합물은 실시예 Ⅰ의 방법에 의해 적절한 반응체로부터 제조된다.

[실시예 Ⅸ]

N-(5-테트라졸릴)-1-옥소-1H-6-에톡시피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드

에탄올(75ml)에 녹인 P-톨루엔설폰산 1수화물(20㎎)과 N-(5-테트라졸릴)-1-옥소-1H-6-클로로피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드(1.79g)의 환합물을 환류시키면서 24시간동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물은 3N 염산(25ml)-에틸아세테이트(100ml)에 분배시킨다. 상(相)을 분리하고 에틸아세테이트 상은 3N 염산(2×20ml)으로 추출한다. 산 추출물을 조합하고 20% 수산화암모늄을 사용하여 중성(pH7-8)으로 만들고, 그 결과 생성되는 침전을 여과시켜 회수한다.(235㎎)

상기 방법을 실시예 ×의 β-클로로(또는 브로모) 생성물과 적절한 알칸올을 사용하여 반복하면 하기표의 화합물을 얻는다.

[실시예 XII]

염형성

실시예 Ⅰ-XI의 생성물은 등량의 적절한 금속 수산화물, 수산화암모늄 또는 아민을 물이나 에탄올에 녹인 것으로 반응시키고, 생성된 염이 불용성이라면 여과시킴으로서 또는 염이 그속에 녹는다면 용매를 증발시킴으로서 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 르리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 피페리딘, 트리에탄올아민, 디에틸아미노에틸아민피롤리딘 및 N,N-디벤질에틸렌디아민의 염으로 전환시킨다.

[실시예 XIII]

주사용 제제

N-(5-테트라졸)-1-옥소-1H-6-메톡시피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아마이드 100g을 250g의 아스콜빈산 소다와 함께 잘 혼합하고 빻아서 가루로 한다. 가루로한 건조 혼합물을 바이알(vial)에 넣고 바이알을 멸균적으로 마개한후 에틸렌옥사이드로 멸균한다. 정맥내 투여를 위해서는 바이알내의 물질에 충분한 물을 가해 주사용 용액 밀리리터 당활성성분 5.0㎎을 함유하는 용액을 만든다.

[실시예 XIV]

정제

중량비도 표시한 다음의 성분을 혼합하여 정제 기제를 제조한다.

서당, U.S.P 80.3

타피오카전분 13.2

마그네슘스테아레이트 6.5

이 정제기제에, 정제당 20, 100 및 250㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 제공하도록, 충분한 N-(5-테트라졸릴)-1-옥소-1H-6-메톡시피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드를 혼합해 넣는다. 이 조성물은 종래의 방법에 의해 각각 360㎎ 무게의 정제로 타정된다.

[실시예 XV]

캡슐제

다음의 성분을 함유하는 혼합물을 제조한다.

탄산칼슘 U.S.P 17.6

인산칼슘 18.8

마그네슘 트리실리케이트, U.S.P 5.2

유당 U.S.P 5.2

감자전분 5.2

마그네슘 스테아레이트 0.8

마그네슘 스테아레이트 0.35

이 혼합물에 캡슐당 350㎎속에 10, 25 및 함유하는 50㎎ 경질 제라틴 캡슐을 제공하기에 충분한 N-(5-테트라졸릴)-1-옥소-1H-6, 9-디메톡시피리미도〔1, 2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드를 가한다.

같은 방법으로, 캡슐당 2.0㎎ 및 6.0㎎의 활성성분과 다음의 혼합물 300㎎을 함유하는 캡슐을 제조한다.

성분 중량 ㎎/캡슐

약 물 2.00

N-메틸글루카민 18.00

무수유당 241.20

무수 옥수수 전분 30.00

* 활석 8.80

성분 중량 ㎎/캡슐

약물 6.00

N-메틸글루카민 18.00

무수유당 237.20

*무수 옥수수 전분 30.00

활석 8.80

*활석은 피낭(被囊)전에 가한다.

[실시예]

용액제

다음의 조성을 가지는 N-(5-테트라졸릴)-1-옥소-1H-6-메톡시-9-플루오로피미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드 용액을 제조한다.

유효성분 6.04g

염화마그네슘 6수화물 12.36g

모노에탄올 아민 8.85g

프로필렌 글리콜 376.00g

증류수 94.00ml

생성된 용액은 10㎎/ml의 유효 성분 농도를 가지며, 비경구 투여 특히 근육내 투여에 대해 적당하다.

[실시예 XVII]

N-(5-테트라졸)-1-옥소-1H-6-메톡시피리미도

〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드 소듐염의 수용액(용액 ml당 약물 3㎎ 함유)을 표준 분무기에 넣는다. 용액을 평방인치당 6파운드의 공기압하에서 8"×8"×12"의 밀폐된 플라스틱 용기내로 6분동안에 분무한다. 용기는 4마리의 쥐의 두부(頭部)를 적응시키기 위한 4개의 구멍을 가진다. 4마리의 쥐를 그 머리만이 에어로솔과 접촉되도록 함과 동시에 약물에 노출시킨다. 결과는 상기한 PCA반응 시험 방법에서와 같이 평가한다.

[실시예 XVIII]

에어로솔 현탁액

N-(5-테트라졸)-1-옥소-1H-6-메톡시피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미드(항알러지제)와 하기예의 (a)아래에 있는 다른 성분과의 혼합물을 볼밀(ball Mill) 내에서 1-5마이크론 입자크기의 미분으로 만든다. 그리고 나서 생성된 슬러리를 밸브가 장비된 용기내에 넣고 추진제(b)를 20℃에서 밸브노즐(nozzle)을 통해, 계기압력이 평방인치당 약 35-40 파운드가 되도록 가압충진시켜 도입한다.

현탁액 A 백분율

(a) 항알러지제 0.25

이소프로필 미리스테이트 0.10

에탄올 26.40

(b) 1, 2-디클로로테트라플루오로에탄-1-클로로펜타 73.25

플루오로에탄의 60-40% 혼합물

현탁액 B 백분율

(a) 항알러지제 0.25

에탄올 26.50

(b) 1, 2-디클로로테트라플루오로에탄-1-클로로펜타 73.25

플루오로에탄의 60-40%혼합물

[제조 A]

에틸 1-옥소-1H-6-메톡시피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복실레이트

(1) 2-아미노-4-메톡시퀴놀린(34g, 0.196몰)과 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트(46.8g, 0.216몰)의 혼합물을 증기욕상에서 가열한다. 약 10분이내에 맑은 융해물이 형성되며 약 20분이내에 재고화(再固化)되기 시작한다. 혼합물을 총 45분간 가열하고나서 냉각한다. 생성물, 디에틸 4-메톡시-2-퀴놀릴아미노 메틸렌말로네이트를 에탄올(350ml)로 부터 솜털과 같은 고체로서 결정화한다.

융점 136.5-137.5℃

C₁₈H₂₀N₂O₅에 대한 분석치

계산치 : C, 62.78; H, 5.85; N, 8.14%

실측치 : C, 62.72; H, 6.10; N, 8.37%

(2) 100℃에서 Dowtherm A에 (1)생성물(55g, 0.16몰)을 가하고 생성된 맑은 황색 용액을 1.75시간동안 230-233℃까지 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸아세테이트(500ml)로 희석하고 나서 1N 염산(3×120ml)으로 추출한다. 추출물을 조합하고 20% 수산화 압모늄을 사용하여 염기성으로 만들어 냉각시켜 생성물을 침전시킨다. 여과하고 에탄올 벤젠-싸이클로헥산(1:1) 및 에탄올로부터 연속적으로 재결정하면 15.5g의 황색 결정을 얻는다. 융점 130-130.5℃(3) 대체할수 있는 방법으로 제조 A(2)의 방법을 되풀이 하되 3.5g의 디에틸 4-메톡시-2-퀴놀릴아미노메틸 렌말로네이트를 출발물질로 한다. 반응혼합물을 냉각하고 싸이클로헥산(150ml)으로 희석하여 갈색 고무상 물질인 조생성물을 침점시킴으로서 생성물을 회수한다. 희석된 반응 혼합물을 가열하여 끓이고 뜨거운 혼합물을 여과 함으로서 결정형으로 얻는다. 냉각하면 생성물은 황색 결정으로서 침전하며 여과하여 분리된다. 수득량=1.1g에탄올로부터 재결정하여 더욱 정제한다.

[제조 B]

제조 A(1) 및 A(3)의 방법을 따라 하기한 화합물을 적절한 반응체로부터 제조한다. 대부분의 예에서 반응 혼합물은 싸이클로헥산으로 희석하면 생성물이 결정형으로 분리되며 혼합물의 고온 여과는 불필요하다.

그리하여 다음의 화합물들이 제조된다.

[제조]

1-옥소-1H-6-메톡시피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복실산

에틸 1-옥소-1H-6-메톡시피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복실레이트(3.0g)와 농염산(60ml)의 혼합물을 증기욕상에서 1/2시간동안 가열한다. 그리고서 냉각하고 여과하여 0.87g의 표제화합물을 얻는다. N,N-디메틸포름 아미드로부터 재결정한다. 융점 219℃(분해)

같은 방법으로 제조 B의 생성물을 가수분해하여 상응하는 산을 얻는다.

[제조 D]

에틸 1-옥소-1H-6-클로로피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복실산

(1) 2-아미노-4-클로로퀴놀린 (15.5g, 0.087몰)과 디에틸에 톡시메틸렌 말로네이트(20.8g, 0.036몰)의 혼합물을 45분간 증기욕상에서 가열한다. 이소프로판올(75ml)을 뜨거운 맑은 용해물에 가하고 나서 냉각한다.

생성물을 분리하고 여과하고, 이소프로판올로 세척하여 건조하다. 수득량 26.0g의 백색고체;

융점 108.5-109.5℃ 이것은 더이상 정제하지 않고 단계 (2)에서 직접 사용된다.

에탄올로부터 재결정하면 분석적인 시료를 얻을수 있다.

융점 109-11℃

(2) 단계 (1)에서 얻은 중간물질 디에틸 4-클로로-2-퀴놀릴아미노메틸렌말로네이트(26g)를 100℃에서 DowthermA(75ml)에 가한다. 생성된 맑은 용액을 80분동안 235-237℃까지 가열하고나서 냉각한다. 헥산(100ml)을 반응혼합물에 가하고 침전된 생성물을 여과하여 회수하고, 헥산으로 세척, 건조한다. 이것은 아세토니트릴로부터 재결정한다.

융점 178-179℃

다음의 화합물은 제조 D(R₃=Cl, Br) 및 A(1)과 A(3) (R₃=알콕시) 그리고 C의 방법에 의해 적절한 반응체로부터 제조된다.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 5-아미노 테트라졸과 탈수 커플링시켜 일반식(Ⅰ)의 N-테트라졸릴-1-옥소-1H-6-(R₃-치환) 피리미도〔1,2-a〕퀴놀린-2-카복스아미도륙 및 그의 염류의 제조방법.

   

   위식에서,

   R₁과 R₂는 각각 수소, C_1-5의 알킬, C₁-₅의 알콕시, 플루오로, 클로로중에서 선택되거나, 혹은 R₁과 R₂는 결합하여 -OCH₂CH₂O-나 -OCH₂O-기를 형성 플루오로, 클로로중에서 선택되거나, 혹은 R₁과 R₂는 결합하여 -OCH₂CH₂O-나-OCH|₂O-기를 형성할 수 있고,

   R₃는 클로로, 브로모 및 C₁-C₅의 알콕시 중에서 선택된다.