PT89792B - Processo de preparacao de derivados da quinolina substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da quinolina substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT89792B
PT89792B PT89792A PT8979289A PT89792B PT 89792 B PT89792 B PT 89792B PT 89792 A PT89792 A PT 89792A PT 8979289 A PT8979289 A PT 8979289A PT 89792 B PT89792 B PT 89792B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
group
thienylamino
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PT89792A
Other languages
English (en)
Other versions
PT89792A (pt
Inventor
Thomas Henry Brown
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
Original Assignee
Smithkline Beckman Intercredit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Intercredit filed Critical Smithkline Beckman Intercredit
Publication of PT89792A publication Critical patent/PT89792A/pt
Publication of PT89792B publication Critical patent/PT89792B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a derivados da quinolina com novos substituintes, a processos para a sua preparaçao, a intermediários úteis para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo esses derivados e ao seu uso em terapia.
Os derivados substituídos da quinolina possuindo actividade como inibidores de secreção gástrica ácida, sao conhecidos na especialidade. Em particular, as patentes US 4343804 e EP 259174-A descrevem series de compostos nos quais a posição 4 do anel quinolína se encontra substituída por um anel fenilamino, o qual por sua vez se pode encontrar opcionalmente substituído. 0 presente invento refere-se a compostos derivados da quinolina que se encon tram substituídos por novos substituintes alternativos na posição 4 do anel quinolina e que se verificou serem também inibidores po tentes da secreção gástrica ácida.
Assim, o presente invento proporciona, num primeiro aspecto, um composto de estrutura (I):
(I) em que: ,1 alcoxiloC^ alcoxiC^ g— alquilo
R* é hidrogénio, alquiloC cicloalquiloCg g, cicloalquilCg-galquiloCj fenilo ou fenilalquiloCj-g, encontrando-se os grupos fenilo opcionalmente substituídos;
.
R e hidrogénio, alquiloC^, g, alcoxiloC^ θ, CC^H ou Cí^alquilo Cl-6; z
//
836 ífi.L
C. ;··
Ref: PJG/MPA/11964
m é 1, 2 ou 3;
p é 0 a 4;
R é hidrogénio, alquiloC^_g, fenilo, alcoxiloCj_g, alquilC^_gtio, alcan oíloCjg, amino, alquilC^_^amino, dialquilC ^amino , halogeneo, trifluorometilo ou ciano;
π é 1 ou 2; e
X é S, 0, NH ou NalquiloC;
ou um sal seu derivado.
Adequadamente, R^ é hidrogénio, alquiloC^_g, alcoxiloC^^, alcoxiC^_galquiloC^_g , cicloalquiloC^-g, cicloalquilC^g-alquiloCj-g, fenilo ou fenilalquiloC1_^, encontrando-se os grupos fenilo opcionalmente substituídos. Preferivelmente, R^ é hidrogénio, alquiloCj_g, alcoxiloC^_^ ou alcoxiC^_galquiloC^_g. Mais pre ferivelmente R^ é alquiloC^ou alcoxiloC^g, em particular alquiloCj-g, como etilo, n-propilo ou i-propilo.
Adequadamente, R e hidrogénio, alquiloC^_g, alcoxiloG^_g, CC^H ou CC^alquiloC^ g. Preferivelmente é hidrogénio ou alquiloCl-6'
Adequadamente m é 1 a 3; preferivelmente m é 1 ou 2.
Adequadamente p é 0 a 4; preferivelmente p é 0 ou 1; mais preferivelmente p é 0.
, 3
Adequadamente, n e 1 ou 2 e pelo menos um grupo R encontra-se na posição 8 do anel quinolina. Preferivelmente n é 1 e o 3 grupo R encontra-se na posição 8 do anel quinolina.
Adequadamente, R e hidrogénio, alquiloC^_^, fenilo, alcoxiloC|_g, alquilC^-gtio, alcanoíloCj amino, alquilC^_^amino, dialquilC^^amino, halogéneo, trifluorometilo ou ciano. Preferivelmente, é hidrogénio, alquiloC^_g ou alcoxiloC^ ^; mais preferivelmente, é alquiloC^_^ ou alcoxiloC^_^, por exemplo metilo ou metoxi.
Adequadamente, X é S, 0, NH ou NalquiloC^_^; preferivelmente X é enxofre.
836
Ref: PJG/MPA/11964
-6Os grupos alquiloC^ θ (quer sozinhos quer como parte de outro grupo) podem ser lineares ou ramificados.
Os grupos fenilalquiloCincluem por exemplo os grupos benzilo, feniletilo, fenilpropilo e fenilbutilo. Adicionalmente, incluem-se também os grupos deste tipo em que a porção alquilo é ramificada, por exemplo, 1-metilbenzilo.
Os grupos R^ fenilo e fenilalquiloC^_g substituídos Incluem, por exemplo os grupos fenilo substituídos por 1 a 3 substituintes, f
como anteriormente descrito para os grupos R fenilo, substituídos .
Deverá entender-se que os compostos de estrutura (I) em que 13 um ou mais de R a R seja um grupo alquiloC^^ (quer sozinho quer como parte de outro grupo, por exemplo um grupo fenetilo) podem conter um centro assimétrico devido à presença do grupo alquiloC^-g. Esses compostos existirão como dois (ou mais) isómeros opticos (enantiómeros). Tanto os enantiómeros puros, como as misturas racémicas (50^ de cada enantiómero) e as misturas desiguais dos dois enantiómeros, estão incluídos no âmbito do presente invento. Alem disso, todas as formas diastereomericas possíveis (enantiómeros puros e misturas derivadas) estão incluídas no âmbito do presente invento.
Os compostos de estrutura (I) podem formar sais com ácidos e bases e, em particular, podem formar sais de adiçao acida farmacêuticamente aceitáveis cora ácidos orgânicos e inorgânicos adequados, cuja natureza será aparente para os entendidos na especialidade. Por exemplo, os sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser formados por reacção com os ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosforico; com ácidos sulfonícos ou carboxílicos alifáticos, aromáticos ou heterocíclicos como por exemplo os ácidos cítrico, maleico ou fumárico.
Sob outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparaçao de um composto de estrutura (I), que compreen de (a) a reacção de um composto de estrutura (II) com um composto / / o'
-768 836
Ref: PJG/MPA/11964 de estrutura (III):
(R2),
(ch2)pnh2 (III) p e X têm os significados descritos para a estrutura (I) e Y é um grupo removível por uma amina;
(b) para compostos em que p é 1 a 4, a reacção de um composto de estrutura (IV) com um composto de estrutura (V):
(CH2)p-YJ
3 em que R , R , R , n, m e X têm os significados descritos para a estrutura (I) e Y^ é um grupo removível por uma amina;
(c) a redução de um composto de estrutura (VI):
836
Ref: PJG/MPA/11964
-8a estrutura (I); e R^ é hidrogénio ou um grupo protector do átomo de azoto;
(d) para compostos de estrutura (I) em que R nao seja alcoxiloa oxidaçao de um composto de estrutura (VII):
(VII)
3 em que R , R , tura (I) , R1 é drogénio ou um desejado, pen têm os significados descritos para a estrui 4 ' um grupo R diferente de alcoxiloCj e R e higrupo protector do átomo de azoto; e em seguida se . a remoção de quaisquer grupos protectores;
. a conversão de um grupo R^ noutro grupo R1 ;
- 2 2 . a conversão de um grupo R noutro grupo R ;
. a formaçao de um sal farmaceuticamente aceitavel.
Os grupos Y removíveis por uma amina, adequados incluem, por exemplo, partes halo, aril ou alquilsulfonatos, por exemplo tolueno-p-sulfonato ou metanosulfonato, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulf inilq alcoxilo ou aríloxi. Preferivelmente X é uma parte halo, por exemplo cloro ou bromo, ou ariloxi como fenoxi.
Os grupos que se despedem, y\ adequados serão aparentes para os entendidos na especialidade e incluem por exemplo uma parte halo, preferivelmente cloro ou bromo.
Os grupos R^ protectores do átomo de azoto, adequados, serão aparentes para os entendidos na especialidade, por exemplo como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene, 1981 (Wiley).
A reacção entre compostos de estrutura (II) e compostos de estrutura (III) é levada a cabo num solvente orgânico, a uma tem68 836
Ref: PJG/MPA/11964
-9peratura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado. Os solventes adequados incluem, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano ou anisolo. Preferivelmente a reacçao é efectuada à temperatura de refluxo em dioxano como solvente.
A reacçao entre compostos de estrutura (IV) e compostos de estrutura (V) é efectuada num solvente orgânico inerte a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado, preferivelmente na presença de uma base forte. Os solventes adequados incluem, por exemplo dimetilsulfóxido ou tetra-hidrofurano. As bases adequadas incluem por exemplo diisopropilamideto de lítio ou o sal de sódio de dimetilsulfóxido.
A redução de um composto de estrutura (VI) e levada a cabo, por exemplo, por hidrogenaçao, sobre um metal nobre catalisador num solvente adequado. Adequadamente a reacção é efectuada sobre ura catalisador de paládio era carbono, em etanol como solvente ou usando um catalisador de zinco em ácido acético.
Os compostos de estrutura (VI) podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de estrutura (VIII)
(VIII)
3 4 em que R,R,R,R,n, m, peX têm os significados anteriormente descritos, por reacçao com, por exemplo, oxicloreto de fósforo .
A oxidaçao de um composto de estrutura (VII) é levada a cabo num solvente adequado na presença de um agente oxidante. Os agen tes oxidantes adequados incluem, por exemplo, dióxido de manganês idL· '
C. / r·68 836
Ref: PJG/MPA/11964
-10ou tríoxido de cromio.
As interconversoes adequadas de grupos R^ serão aparentes para os entendidos na especialidade, por exemplo, os compostos de estrutura (I) em que R^ seja alquiloC2_g, cicloalquilC^galquiloC^-gou fenilalquiloCopcionalmente substituído, podem ser preparados por alquilaçao dos seguintes compostos de estrutura (IA):
3 em que R , R , m, n e p têm os significados descritos para a es4 , trutura (I) e R e hidrogénio ou um grupo protector de átomo de azoto.
A alquilaçao de compostos de estrutura (IA) é levada a cabo na presença de um agente de alquilação num solvente orgânico adequado a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado, na presença de uma base forte. Os agentes de alquilaçao adequados incluem, por exemplo, haletos de alquilo ou arilo como iodeto de metilo ou benzilo, e sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetiio ou dietilo. As bases fortes adequadas incluem, por exemplo, hidreto de sódio, diisopropilamideto de lítio ou o sal de sódio de dimetilsulfoxido. A remoção subsequente de quaisquer grupos protectores presentes origina os compostos desejados de fórmula (I).
Os intermediários de estrutura (II), (IV), (VI), (VII) e (VIII) podem ser preparados por técnicas padrao.
Os intermediários de estrutura (III) e (V) encontram-se comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados por técnicas
836
Ref: PJG/MPA/11964 r/·
-11padrao.
Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis exercera um efeito anti-secretor por inibição da enzima gastrointestinal H+K+ATPase (Fellenius, E., Berglindh,
Τ., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjostrand, S.E., e Wallmark, B., 1981, Nature, 290, 159-61).
Sob outro aspecto, portanto, o presente invento proporciona compostos de estrutura (I) e sais farmacêuticamente aceitáveis seus derivados, para uso em terapia. Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis inibem a secreção gástrica ácida estimulada exógena e endogenaraente . e sao uteis no tratamento de doenças gastro-intestinais em mamíferos, em particular humanos. Essas doenças incluem, por exemplo, úlceras gástricas e duodenais, pneumonite de aspiraçao e o Síndrome de Zollinger-Ellison.
Além disso, os compostos de estrutura (I) podem, ser utilizados no tratamento de outras desordens em que seja desejável um efeito anti-secretor, por exemplo era pacientes com gastrite, gastrite induzida por NSAID, hemorragia aguda do intestino delgado, era pacientes com história de consumo crónico e excessivo de álcool, e em pacientes com doença de refluxo esofágico (GERD).
Em uso terapêutico, os compostos do presente invento sao usuaimente administrados numa composição farmacêutica padrão.
presente invento proporciona portanto sob outro aspecto, coraposiçoes farmacêuticas compreendendo um composto de estrutura (I) ou um sal farmacêuticamente aceitável seu derivado e um veículo farmacêuticamente aceitável.
Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis que são activos quando administrados oralmente, podem ser formulados como líquidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e drageias.
Uma formulação líquida consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal farmacêuticamente aceitável num veículo(s) líquido adequado, por exemplo, etanol, glicerina, sol/ :·
836
Ref: PJG/MPA/11964 tííL
A
4'd* e/ ...
-12vente não-aquoso, por exemplo, polietilenoglicol, óleos ou água com um agente de suspensão, um agente preservante, aromatizante ou corante.
Uma composição na forma de comprimidos pode ser preparada usando qualquer veículo(s) farmacêutico adequado, usado normalmente para a preparaçao de formulações sólidas. Exemplos desses veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.
Uma composição na forma de cápsulas pode ser preparada usando processos de encapsulaçao rotineiros. Por exemplo, podem preparar-se pelotas contendo o ingrediente activo usando veículos padrao, capsulando-os subsequentemente em cápsulas de gelatina dura; alternativamente, pode preparar-se uma suspensão ou dispersão usando qualquer veículo(s) farmacêuticamente aceitável, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão é depois capsulada numa cápsula de gelatina macia.
As eomposiçoes parentericas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num veiculo aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo polietilenoglicol, polivinil pírrolidona , lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e reconstituída com um solvente adequado no momento da administração.
Uma formulação de supositórios típica compreende um composto de fórmula (I) ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável que seja activo quando administrado desta maneira, com um agente ligante e/ou lubrificante como os glicóis poliméricos, as gelatinas ou manteiga de cacau ou outros vegetais de baixo ponto de fusão ou ceras ou gorduras sintéticas.·
Preferivelmente, a composição é apresentada numa forma de dosagem unitária como comprimidos ou cápsulas.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém preferivelmente de 1 a 250 mg (e para admínistraçao parentérica contém preferivelmente de 0,1 a 25 mg) de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado, calculado como a base livre.
836
Ref: PJG/MPA/11964
-130 presente invento proporciona também um processo para inibir a secreção gástrica ácida que compreende a administração a um mamífero necessitado de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmacêuticamente aceitável seu derivado, e um processo para o tratamento de doenças de estômago ou intestino devidas ao aumento de secreção ácida, que compreende a administração a um mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmacêuticamente aceitável seu derivado.
Os compostos farmacêuticamente aceitáveis do invento serão normalmente administrados a um sujeito para o tratamento de doenças gastro-intestinais e outras condiçoes provocadas ou exacerbadas pela acidez gástrica. 0 regime de dosagem diária para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral compreendida entre 1 mg e 500 mg, preferivelmente entre 1 mg e 250 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular, compreendida entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 25 mg, do composto de fórmula (I) ou sal farmacêuticamente aceitável, seu derivado calculado como a base livre, administrando-se o composto 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente, os compostos serão administrados por um período contínuo de terapia por exemplo, durante uma semana ou mais.
Adicionalmente, os compostos do presente invento podem ser co-administrados com outros ingredientes activos, como antiácidos (por exemplo carbonato ou hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio), drogas anti-inflamatórias não esteróides (por exemplo indometacina, aspirina ou naproxeno), esteróides ou nitritos copre cipitantes (por exemplo ácido ascõrbico ou ácido aminosulfonico), ou outras drogas usadas para o tratamento de úlceras gástricas (por exemplo pirenzipina, prostanóides, por exemplo,
16,1ó-dimetil-PGE^ ou antagonistas da histamina (por exemplo cimetidina).
Os exemplos seguintes ilustram o invento. As temperaturas sao apresentadas m graus centígrados.
836
Ref: PJG/MPA/11964
-14Exemplo 1
8-metoxi-4-(4-metil-3-tienilamina) quinolino-3-carboxilato de etilo
Agitou-se o sal de sódio de ácido 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxílico (7,2 g, 0,04 mol) e 3-metoxi-4-cloroquinolina-3-carboxilato de etilo (5,39 g, 0,02 mol) em tolueno (75 ml), etanol (55 ml) e ácido acético glacial (10 ml) à temperatura ambiente durante cinco dias. Os solventes foram removidos por evaporação a pressão reduzida para originar uma lama verde escura. Adicionou-se carbonato de sodio aquoso a 10% e o sólido insolúvel foi removido por filtraçao, lavado bem com água e seco. Este material foi cristalizado em acetato de etilo (na presença de carvao activado) para originar o composto em título na forma de cristais amarelo pálido (2,15 g), p.f. 162-164“.
C18H18N2°3S
Encontrado C, 63,19; H, 5,32; N, 8,20; S, 9,23%
Requer C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18; S, 9,36%
Exemplo 2
3-butiril-4-(2-etil-3-tienilamino)-8-metoxiquinolina
a) Aqueceu-se 4-amino-5-etiltiofeno-2-carboxilato de metilo cloridrato (5 g, 0,023 mol), e solução de hidróxido de sódio (2N, 25 ml), sob refluxo durante uma hora. A evaporaçao sob pressão reduzida originou um sal de sódio, sólido, de -COOH, do qual se suspenderam 2,2 g (0,0113 mol) em tolueno (50 ml) contendo uma solução de 3-butíril-4-cloro-8-metoxiquinolina (1,5 g, 0,0057 mol) em etanol (20 ml). Adiciohou-se ácido acético glacial (1 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante cinco dias. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi basificado com solução diluída de carbonato de sodio. 0 solido resultante foi recolhido por filtração e seco, 1,85 g, p.f. 228a-232a.
Γ.68 836
Ref: PJG/MPA/11964
-15b) Aqueceu-se ácido 5-etil-4- Á- (8-metoxiquinoli1)aminojtiofeno-3-carboxílico (1,44 g, 0,00362 mol) e cobre-bronze (0,3 g) em quinolina (30 ml), sob refluxo durante quinze minutos. Adicionou-se clorofórmio (300 ml) à mistura arrefecidae o cobre foi removido por filtração sobre Hiflo. 0 clorofórmio foi extractado com HCl 2N (5 x 150 ml). ‘ Os extractos de cloroformio foram então lavados com bicarbonato dé sodio aquoso e agua, secos e evaporados à secura para originar um óleo castanho-amarelado que solidificou em repouso. Este material foi cristalizado duas vezes em acetona para originar o composto em título na forma de cristais amarelos (0,42 g), p.f, 119-121®.
C20H22N2°2S
Encontrado C, 67,38; H, 6,25; N, 7,89; S, 9,08%
Requer C, 67,77; H, 6,26; N, 7,40; S, 9,05%
Exemplo 3
3-butiril-4-(2-metoxicarbonil-3-tienilamino-8-metoxlquinolina)
Aqueceu-se 3-butiril-4-cloro-B-metoxiquinolina (0,5 g, 0,0019 mol) e 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (0,6 g, 0,0038 mol), num banho de óleo a 140° durante uma hora. Após o arrefecimento, o sólido residual foi dissolvido em clorofórmio e a solução de clorofórmio foi extractada com HCl 2N (3 x x 50 ml). A solução de clorofórmio foi então lavada com solução aquosa de carbonato de sódio (x 2) e água, seca e evaporada para originar um resíduo sólido, amarelo. Este, foi cristalizado (na presença de carvão activado) em etanol absoluto para originar o composto era título na forma de um sólido amarelo
(0,55 g) , p .f. 159-161®
C20H20 n2o 4S
Encontrado c, 62,22; H, 5,10; N, 7,24; s, 8,42%
Requer c, 62,48; H, 5,24; N, 7,29;. s, 8,34%
r
-1668 836
Ref: PJG/MPA/11964
Exemplo 4
3-butíril-4-(3-metil-2-tienilamino)-8-metoxiquinolina
Agitou-se 3-butiril-4-cloro-8-metoxoquinolina (3,6 g,
0,0137 mol) e 2-amino-3-metiltiofeno (3,4 g, 0,03 mol) em 1,4-dioxano (30 ml) sob atmosfera de azoto, ã temperatura ambiente durante 20 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para originar um óleo. 0 óleo foi tomado em diclorometano e extractado com ácido clorídrico 2N (3 x 100 ml). Os extractos de diclorometano foram então lavados com solução de carbonato de sódio (100 ml), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para originar um sólido. 0 sólido foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de eluição de diclorometano/metanol (0-5%, 500 ml).
As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para originar um sólido (1,94 g), p.f. 130-1323. A recristalização em acetato de etilo originou o composto em título (1,7 g), p.f. 132-1333.
Encontrado C 66,89, H 5,93, M 8,25, S 9,35% Requer C 67,03, H 5,92, N 8,23, S 9,42%
Exemplo 5
8-metoxi-4-(4-metoxi-3-tienilamino)quino1ina-3-carboxilato de etilo
Aqueceu-se 8-metoxi-4-cloroquinolina-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 0,0056 mol) e 4-metoxi-3-aminotiofeno (1,46 g, 0,0112 mol) era 1,4-dioxano (20 ml), sob refluxo durante 4 horas. 0 sólido que se formou foi recolhido por filtraçao e seco. 0 sólido foi dissolvido em clorofórmio, lavado com soluçáo de carbonato de sodio (50 ml), em seguida com água, seco sobre sulfato de magnésio filtrado e evaporado sob pressão reduzida para originar um sólido amarelo.
836
Ref: PJG/MPA/11964
C
-17A recristalização em acetato de etilo originou o composto em título (1,53 g), p.f. 176-178®.
C18H18N2°4S
Encontrado C 60,47, H 5,18, N 7,84, S 8.71Ζ
Requer C 60,32, H 5,06, N 7,82, S 8,95%
Exemplo A
Um comprimido para administraçao oral é preparado combinando mg/comprimido
Composto de estrutura (I) 100 lactose 153 amido 33 crospovídona 12 celulose microcristalina 30 estearato de magnésio 2
330 mg num comprimido de 9 mm.
Exemplo B
Uma injecção para administração é preparada a partir de
Composto de estrutura (I) ácido cítrico IM hidróxido de sódio (qb) água para injecção EP
0,50% (p:v) 30% (v:v) para pH 3,2 para 100 ml
O composto de estrutura (I) é dissolvido no ácido cítrico e o pH e lentamente ajustado a pH 3,2 com a solução de hidróxido de sodio. A solução é então adicionada de água para perfazer 100 ml, esterilizada por filtraçao e selada em ampolas e frascos de tamanho apropriado.
-1868 836
Ref: PJG/MPA/11964
Resultados Biológicos
A. Actividade H+K+ATPase
Determinaram-se os efeitos de uma única concentração elevada (100 ^M) de um composto de estrutura (I), sobre a actívidade de ATPase K-estimulada em vesículas gástricas liofilizadas. Os compostos preferidos de estrutura (I) foram também testados sobre uma gama de concentrações para determinar os valores de IC50· (i) Preparação de vesículas gástricas liofilizadas (H/K-ATPase)
Prepararara-se vesículas gástricas liofilizadas a partir de mucosa fundica de porco, pelo método de Keeling et. al. (Biochem Pharmacol., 34, 2967, 1985).
(ii) actividade ATPase K+-estimulada
A actividade ATPase K+-estimulada foi determinada a 37a na presença de: tampão Pipes/Tris 10 mM pH 7,0, MgSO^ 2 mM, KC1 lmM, Na2ATP 2mM e 3-6 jig proteína/ml de vesículas gástricas liofilizadas. Após incubaçao durante 30 minutos, o fosfato inorgânico hidrolisado do ATP foi determinado pelo método Yoda e Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970).
Dissolveram-se compostos de estrutura (I) em dimetilsulfóxido nao se verificando, até à maior concentração utilizada, qualquer efeito sobre a actividade ATPase K+-estimulada.
efeito da maior concentração de cada composto de estrutura (I) na recuperação de uma quantidade padrao de fosfato inorgânico, foi também determinado.
Os resultados obtidos sao apresentados na tabela seguinte:
Exemplo Ν’®
ATPase IC50^M
0,53
1,4
21%âl00/iM
2.3
3.4
-19B. Lumen de estômago perfusado de rato (secreção gástrica ácida
836
Ref: PJG/MPA/11964
estimulada pela pentagastrina) .
Usando uma modificação do processo descrito por Ghosh & Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958), verificou-se que os compostos dos exemplos seguintes provocaram, quando administrados intra-venosamente numa concentração de 10^imole/kg, uma inibição da secreção gástrica ácida estimulada pela pentagastrina, como indicado na tabela seguinte. Os resultados são apresentados como % de inibição a lO^umole/kg ou ED^q (^iM/kg):
Exemplo Ns
ED50(juM/kg) de inibição
4,62
61%
48%
58%
41%
-2068 836
Ref: PJG/MPA/11964 // s~ . \//' o

Claims (10)

1 - Processo de preparação de um composto de estrutura (I) (I) em que r! é hidrogénio, alquiloC^g, alcoxiloC^ g, alcoxiC^_galquilo Cj_g, cicloalquiloCg_g, cicloalquilCg_galquiloCi_g, fenilo, fenilalquiloCj_g, encontrando-se os grupos fenilo opcionalmente substituídos;
R e hidrogénio, alquiloCj_g, alcoxiloC^_g, C02H ou C02alquilo
Çl-6* m é 1, 2 ou 3;
p pode tomar valores de 0 a 4;
R é hidrogénio, alquiloCj_g, fenilo, alcoxiloC^g, alquiltio Cj_g, alcanoíloC^ g, amino, alquilaminoC^_g, dialquilamino Cj^g, halogéneo, trif luorometilo ou ciano;
n é 1 ou 2; e
X é S, 0, NH, ou N-alquiloCj-^;
ou de um seu sal, caracterizado por compreender:
(a) a reacçao de um composto de estrutura (TI) com um composto de estrutura (III):
Y Ij. <ch2)p»s2 (R3) (II) (III)
68 836
Ref: PJG/MPA/11964 z
_Z >/
-2112 3 em que R , R , R , η, m, p e X sao como definidos para a estrutura (I) e Y e um grupo deslocável por uma amina;
(b) para compostos em que p pode tomar valores de 1 a 4, a reacçao de um composto de estrutura (IV) com um composto de estrutura (V) :
I
R \ R3, (R2), (CH2) -Y (V) era que R rl _ como n, m e X sao/definidos para a estrutura (I) e Y e um grupo deslocável por uma amina;
(c) a redução de um composto de estrutura (VI):
(VI)
12 3 em que R , R , R , η, m, p e X sao como definidos para a estrutura (I); e R2* é hidrogénio ou ura grupo protector de azoto;
(d) para compostos de estrutura (I) em que R^ é diferente de alcoxiloC, a oxidaçao de um composto de estrutura (VII):
(VII) //
68 836
Ref: PJG/MPA/11964 ./
-222 3 em que R , R , p e n sao como definidos para a estrutura (I), r! é um grupo R^ diferente de alcoxiloC^_g e R^ é hidrogénio ou um grupo protector de azoto; e em seguida se desejado, . a remoção de quaisquer grupos protectores;
. a conversão de um grupo R^ noutro grupo R^;
- 2 2 . a conversão de um grupo R noutro grupo R ;
. a formaçao de um sal.
2 - Processo de acordo com a reivindicação l(a), caracterizado por a reacção ser efectuada num solvente.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o solvente ser 1,4-dioxano,
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por no composto de estrutura (I) o anel heterocíclico se encontrar ligado ao átomo de azoto através da posição 3 do referido anel.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por no composto de estrutura (I) m ser 1 e R ser hidrogénio.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por no composto de estrutura (I), n ser 1 e R ser um grupo alquil°C'l-6 OU alcoxil°C|_g.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no composto de estrutura (I) o grupo R estar na posição 8 do anel quinolina.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto de estrutura (I) ser:
8-metoxi-4-(4-metil-3-tienilamino)quinolina-3-carboxilato de etilo 3-butir11-4-(2-etil-3-tienilamino)-8-metoxiquinolina 3-butiril-4-(2-metoxicarbonil-3-tienilamino)-8-metoxiquinolina 3-butiri1-4-(3-metll-2-tienilamino)-8-metoxiquinolina, ou 8-metoxi-4-(4-metoxi-3-tienilamino)quinolina-3-carboxilato de etilo, ou um seu sal.
9 - Processo de preparaçao de uma composição farmacêutica,
68 836
Ref: PJG/MPA/11964
-23caracterizado por compreender a associação de um composto de estrutura (I) como descrito na reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmacêuticamente aceitável.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto de estrutura (I) ser seleccionado entre:
8-metoxi-4-(4-meti1-3-tienilamino)quinolina-3-carboxilato de etilo 3-butiri 1-4-(2-etil-3-tienilamino)-8-raetoxiquinolina 3-butiril-4-(2-metoxicarbonil-3-tienilamino)-8-metoxiquinolina 3-butiril-4-(3-metil-2-tienilamino)-8-metoxiquinolina, ou 8-raetoxi-4-(4-metoxi-3-tienilamino)quinolina-3-carboxilato de etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
PT89792A 1988-02-25 1989-02-22 Processo de preparacao de derivados da quinolina substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem PT89792B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888804447A GB8804447D0 (en) 1988-02-25 1988-02-25 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT89792A PT89792A (pt) 1989-10-04
PT89792B true PT89792B (pt) 1994-05-31

Family

ID=10632379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT89792A PT89792B (pt) 1988-02-25 1989-02-22 Processo de preparacao de derivados da quinolina substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5006535A (pt)
EP (1) EP0336544A1 (pt)
JP (1) JPH01261388A (pt)
AU (1) AU3011589A (pt)
DK (1) DK82189A (pt)
GB (1) GB8804447D0 (pt)
PT (1) PT89792B (pt)
ZA (1) ZA891442B (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2011086A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
US4916135A (en) * 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5493027A (en) * 1993-01-22 1996-02-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticonvulsive agents and uses thereof
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP2005536462A (ja) * 2002-04-30 2005-12-02 ユン ジン ファーマスーチカル インダストリーズ カンパニー リミテッド カスパーゼ−３阻害剤としてのキノリン誘導体、この製造方法及びこれを含む薬剤学的組成物
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102933081B (zh) 2010-04-02 2016-04-13 赛诺米克斯公司 甜味改良剂
AU2012295255B2 (en) 2011-08-12 2016-04-21 Senomyx, Inc. Sweet flavor modifier
MX2017005931A (es) 2014-11-07 2017-06-30 Senomyx Inc Acidos 4-amino-5- (ciclohexiloxi) quinolina-3-carboxilicos sustituidos como modificadores del sabor dulce.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652398A (en) * 1949-11-17 1953-09-15 Endo Products Inc N-substituted-2-amino (methyl) quinolines
US3470186A (en) * 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
CA942748A (en) * 1970-09-18 1974-02-26 Venkatachala L. Narayanan 1-aziridinylcarbonyl substituted-3-quinolinecarboxylic acid compounds
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT89792A (pt) 1989-10-04
DK82189A (da) 1989-08-26
GB8804447D0 (en) 1988-03-23
DK82189D0 (da) 1989-02-22
JPH01261388A (ja) 1989-10-18
US5006535A (en) 1991-04-09
AU3011589A (en) 1989-08-31
EP0336544A1 (en) 1989-10-11
ZA891442B (en) 1990-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4806550A (en) 4-Amino-3-carbonyl substituted quinolines as inhibitors of gastric acid secretion
PT89110B (pt) Processo de preparacao de derivados da quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4935431A (en) Substituted 7-amino-thienopyridine derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US5280026A (en) Thienopyrimidines
PT89792B (pt) Processo de preparacao de derivados da quinolina substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5051508A (en) Dihydropyrrolo quinoline derivatives
PT89788B (pt) Processo de preparacao de derivados da quinolina substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT89789B (pt) Processo de preparacao de novos derivados substituidos da quinolina e de composicoes farmaceuticas contendo tais derivados
US5089498A (en) Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US4777172A (en) Pyrimidylalkylthio benzimidale compounds, pharmaceutical compositions and use
US5420135A (en) Substituted quinoline derivatives
US4988695A (en) Pyrrolocinnolines for use as inhibitors of gastric acid secretion
US5082841A (en) 3-carbonyl-4-amino-8-substituted quinoline compounds useful in inhibiting gastric acid secretions.
US5049567A (en) Substituted 4-aminoquinazoline derivatives and method of use
KR101137168B1 (ko) 피롤로［２,３-ｄ］피리다진 유도체 및 그의 제조방법
EP0331357A1 (en) 4-Amino-3-acylquinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric secretion

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19931105

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19950531