JP2005536462A - カスパーゼ−３阻害剤としてのキノリン誘導体、この製造方法及びこれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、カスパーゼ-３阻害活性を持つ一般式１の新規のキノリン誘導体またはこの薬剤学的に許容される塩及びその製造方法を提供する：
【化１】
Figure 2005536462

式中、R2は、H；ハロゲン；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；C1〜6アルコキシアルキル；またはC3〜6シクロアルキルであり；
R1は
【化２】
Figure 2005536462

-CN；または
【化３】
Figure 2005536462

であり；
Rは、H；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換されたC6〜14アリール；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換された5乃至15員のヘテロ環基；または-(CH2)n-CHR4R5である。
また、本発明は、カスパーゼ-３抑制活性を持つ一般式１の化合物を含むカスパーゼ関連疾患を治療するための薬剤学的組成物を提供する。

Description

本発明は、カスパーゼ-３(caspase-3)阻害剤に関し、より詳細には、カスパーゼ-３阻害剤として使用される新規のキノリン誘導体またはそれらの薬剤学的に許容される塩、この製造方法及びこれを含む薬剤学的組成物に関する。
ほ乳動物で細胞数の調節は、部分的には、細胞の増殖と消滅とのバランスにより決定されるものと信じられている。時々、怪死性細胞死(necrotic cell death)と呼ばれる細胞死の一形態は、通常、外傷または細胞性傷害から生じる細胞死に対する病理学的形態により特徴付けられる。怪死性細胞死は、炎症を誘発するなど組織に害を及ぼすことになる。これと違い、細胞死に対する他の‘病理学的’形態は、たいてい秩序的にまたは調節される方式に進行される。このように秩序的にまたは調節される細胞死を、通常、‘アポトーシス(apoptosis)'という(Barr,etal.,Bio/Technology,12：487-497,1994;Steller,etal.,267：1445-1449,1995)。アポトーシスは、プログラム化された細胞死(programmed cell death)であって、他の組織に損傷を与えることなく、役割や寿命の尽きた細胞を除去し、よって、損傷されたり育ちすぎたりした細胞を除去することができる。したがって、アポトーシスは、生命体の正常の発達と恒常性(homeostasis)を維持させるのに要求される基本的で重要な生理的過程である。
アポトーシスを誘発する原因には様々なものがあり、中でも、最も重要な役割を担う必須蛋白質はカスパーゼであり、今まで１４種が知られている。これらカスパーゼは、システインプロテアーゼであって、細胞内の多くの重要な蛋白質がこれらの基質となる。アポトーシス過程は、カスパーゼ群(family)により細胞が断片化した後に、小さい粒子形態で他の細胞に吸収されたり、マクロファージのような細胞によって炎症のような現象無しで除去されるのである。
これらのカスパーゼは、大きく、イニシェーター(initiator)カスパーゼとエフェクター(effector)カスパーゼの２種類に区分され、中でも、イニシェーター(initiator)カスパーゼは、主として、アポトーシスの信号を最初に受けてその信号をエフェクターカスパーゼに伝達する役割を遂行し、その代表例に、カスパーゼ-８、９などがある。
また、エフェクターカスパーゼは、アポトーシスの過程を直接遂行して、各種の細胞性成分を除去する役割を担うものであって、その例には、カスパーゼ-３、６、７などがある。中でも、最も研究のが進んでいるのはカスパーゼ-３であって、アポトーシスシグナル変換カスケードの最終受容体としての役割を担う。多くの研究において、カスパーゼ-３の発現水準や活性を阻害することによって、アポトーシスを抑制しうるものとされている。
カスパーゼ-３は、３２ｋＤａのシステインプロテアーゼであって、ほ乳動物の脳で形態遺伝学的(morphogenetic)細胞死の間に重要な役割を担うエフェクターカスパーゼである。このようなカスパーゼ群と関連したアポトーシス過程における問題に起因する疾病の代表とされるものが癌である。癌は、アポトーシスが起こらないことから生じる疾病の一つであると言える。
これに対し、継続してアポトーシス過程が進行されると、様々な神経学的障害(neurologic disorders)が現れる。代表的に、カスパーゼ-３媒介の疾患には、アルツハイマー病(GervaisF.G.et al.,Cell,97(3)：395-406,1999;Walter J.et al.,Proc Natl Acad Sci USA 96(4)：1391-6,1999;Barnes N.Y.et al.,J Neurosci 18(15)：5869-80,1998;Kim T.W.et al.,Science 277(5324)：373-6,1997)、ハンティングトン病(Goldberg Y.P.et al.,Nat Genet.13(4)：442-9,1996;Wellington C.L.et al.,J Biol Chem.273(15)：9158-67,1998;Sanchez I.et al.,Neuron.22(3)：623-33,1999)、パーキンソン氏病(Dodel R.C.et al.,Mol Brain Res 64(1)：141-8,1999;Takai N.et al.,J Neurosci Res 54(2)：214-22,1998)、ＡＬＳ(amyltrophic lateral sclerosis)(Pasinelli P.et al.,Proc Natl Acad Sci USA.95(26)：15763-8,1998)、ＡＩＤＳ(Kruman I.I.et al.,Exp Neurol.154(2)：276-88,1998)、発作／局所虚血(stroke/ischemia)(Hara H.et al.,Proc Natl Acad Sci USA.94(5)：2007-12,1997;Namura S.et al.,J Neurosci.18(10)：3659-68,1998;Schulz J.B.et al.,Ann Neurol.45(4)：421-9,1999)、外傷性脳損傷(traumatic brain injury)(Yakovlev A.G.et al.,J Neuro sci.17(19)：7415-24,1997;Kermer P.et al.,J Neurosci.18(12)：4656-62,1998;Chaudhary P.et al,Mol Brain Res.67(1)：36-45,1999)、脊髄損傷(spinal cord injury)(Crowe M.J.et al.,Nat Med.3(1)：73-6,1997;Shuman S.L.et al.,J Neurosci Res.50(5)：798-808,1997)、骨関節炎(osteoarthritis)などの疾患が挙げられる。
そこで、このようなカスパーゼ-３を阻害する物質を用いて、上記のアルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン氏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳ、発作／局所虚血、外傷性脳損傷、脊髄損傷、骨関節炎などのカスパーゼ媒介疾患に有効な治療剤を開発しようとする努力が急激に増加しつつある実情にある。
これまで、カスパーゼ-３阻害剤としては、アスパート酸系列、ペプチド系列化合物、ガンマγ‐ケト酸系列化合物などが報告されている（特許文献１〜６）。
国際公開第９３／０５０７１号パンフレット 国際公開第９６／０３９８２号パンフレット 米国特許第５５８５３５７号明細書 国際公開第００／３２６２０号パンフレット 国際公開第００／５５１５７号パンフレット 米国特許第６１５３５９１号明細書
しかしながら、カスパーゼ-３阻害剤としてのキノリン誘導体化合物は、未だ報告されたことがない。
この背景下で、本発明者らは、カスパーゼ-３阻害活性に優れたキノリン誘導体及びそれらの薬剤学的に許容される塩を開発し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、カスパーゼ-３阻害活性を持つ一般式１で示される新規のキノリン誘導体またはそれらの薬剤学的に許容される塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、上記新規のキノリン誘導体またはそれらの薬剤学的に許容される塩の製造方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、上記新規のキノリン誘導体またはそれらの薬剤学的に許容される塩を含む、カスパーゼ関連疾患を治療するのに有用な薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明は、下記の一般式１で示されるキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩に関する：
Figure 2005536462
 式中、R2は、H；ハロゲン；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；C1〜6アルコキシアルキル；またはC3〜6シクロアルキルであり；
R1は、
Figure 2005536462
 -CN；または
Figure 2005536462
 [ここで、Yは、O；N；またはSであり；
Aは、H；非置換されたりC1-3アルキルで置換されたC3〜6アルケニル；C3〜6シクロアルキル；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシで置換されたC6〜14アリール；C1〜6アルコキシアルキル；または非置換されたりC6〜14アリールまたは5乃至15員のヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキル(ここで、アリール基は、非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノ基で置換されることができる)であり；
R3は、H；ハロゲン；非置換されたり置換されたアミノ；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；C1〜6アルコキシアルキル；またはC3〜6シクロアルキルであり；
nは、0，1，2または3である]であり；
Rは、H；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換されたC6〜14アリール；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換された5乃至15員のヘテロ環基；または-(CH2)n-CHR4R5
(ここで、nは、0、1、2、3または4であり；
R4は、H；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換されたC6〜14アリール；5乃至15員のヘテロアリール；C3〜6シクロアルキル；非置換されたりC1〜6アルキルで置換された5乃至15員のヘテロ環基；または5乃至15員のヘテロ環基融合されたC6〜14アリールであり；
R5は、H；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；またはC1〜6アルコキシアルキルである)である。
本願で使用された用語‘ハロゲン’は、塩素、ふっ素、臭素などの原子を意味する。
ここで、用語‘アルキル’は、炭素数1乃至6の直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチルなどを含む。
用語‘ハロゲノアルキル’は、アルキル基の水素が、ハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。
用語‘アルコキシ’は、炭素数1乃至6の直鎖または分岐アルキルが、酸素と連結されたグループを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシなどを含む。
用語‘アルコキシアルキル’は、アルキル基の水素が、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルコキシ基は、直鎖または分岐状のものでありうる。
用語‘シクロアルキル’は、炭素数3乃至6の非芳香族炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。
用語‘アルケニル’は、炭素数3乃至6の直鎖または分岐不飽和炭化水素を意味し、一つ以上の二重結合及び3乃至6の炭素原子を持つ。このアルケニルは、非置換されたりC1-3アルキルなどで置換されることができる。
用語‘アリール’は、炭素数6乃至14の単環または多環式方向族環を意味し、例えば、フェニル、ナフチルなどを含む。アリールは、非置換されたり1つ以上の置換基を持つことができ、置換基は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ基などを含むことができる。
用語‘ヘテロアリール’は、ヘテロ原子O、NまたはSを1つ以上、好ましくは、等しいか異なるヘテロ原子を1つまたは2つ含む5乃至15員の芳香族基を意味し、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ビリダジン、オキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアペン、ベンゾピロール、ベンゾフランなどを意味し、特に、チオフェン、ピリジンなどが好ましい。
用語‘ヘテロ環’は、ヘテロ原子O、NまたはSを1つ以上、好ましくは、等しいか異なるヘテロ原子を1つまたは2つ含む5乃至15員の単環または多環式の環を意味し、芳香族環は含まない。例えば、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどを含み、特に、モルホリン、ピペラジンなどが好ましい。ヘテロ環基は、非置換されたり1つ以上の置換基を持つことができ、置換基は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ基などを含むことができる。
好ましい一様態によれば、本発明は、下記の一般式１のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩に関するものである：
Figure 2005536462
 式中、R2は、H；ハロゲン；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；C1〜6アルコキシアルキル；またはC3〜6シクロアルキルであり；
R1は、
Figure 2005536462
 -CN；または
Figure 2005536462
 [ここで、Yは、O；またはNであり；
Aは、H；C3〜6アルケニル；C3〜6シクロアルキル；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシで置換されたC6〜14アリール；C1〜6アルコキシアルキル；または非置換されたりC6〜14アリールまたは5乃至15員のヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキル(ここで、アリール基は、非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノ基で置換されることができる)であり；
R3は、H；ハロゲン；非置換されたり置換されたアミノ；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；C1〜6アルコキシアルキル；またはC3〜6シクロアルキルであり；
nは、0、1、2または3である]であり；
Rは、H；C1〜6アルキルで置換されたC6〜14アリール；C1〜6アルキルで置換された5乃至15員のヘテロ環基；または-(CH2)n-CHR4R5
(ここで、nは、0、1、2、3または4であり；
R4は、H；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換されたC6〜14アリール；5乃至15員のヘテロアリール；C3〜6シクロアルキル；5乃至15員のヘテロ環基；または5乃至15員のヘテロ環基融合されたC6〜14アリールであり；
R5は、H；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；またはC1〜6アルコキシアルキルである。)である。
より好ましい様態によれば、本発明は、下記の一般式１のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩に関するものである：
Figure 2005536462
 式中、R2は、Hであり；
R1は、
Figure 2005536462
 (ここで、Yは、Oで；
Aは、H；C3〜6アルケニル；またはC1〜6アルキルである。)であり；
Rは、H；または-(CH2)n-CHR4R5
(ここで、nは、0、1、2または3であり；
R4は、H；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換されたC6〜14アリール；5乃至15員のヘテロアリール；C3〜6シクロアルキル；5乃至15員のヘテロ環基；または5乃至15員のヘテロ環基融合されたC6〜14アリールであり；
R5は、H；C1〜6アルキル；またはC1〜6アルコキシアルキルである。)である。
より好ましい他の様態によれば、本発明は、下記の一般式１で示されるキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩に関するものである：
Figure 2005536462
 式中、R2は、Hであり；
R1は、
Figure 2005536462
 (ここで、Yは、Oで；Aは、エチル；またはプロペニルである。)であり；
Rは、H；または-(CH2)n-CHR4R5(ここで、nは、1、2、3または4であり；R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル；メトキシまたはエトキシ；非置換されたり塩素、ふっ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはアミノで置換されたフェニルまたはナフチル；ピリジル；ヘキシル；モルホリル；チオフェニル；またはベンゾ-ジオキソルであり；R5は、H；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル；またはメトキシメチルである。)である。
本発明の好ましい化合物は、
8-アミノ-4-ベンジルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-シクロヘキシルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-[(ベンゾ[1,3]-ジオキソル-5-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(1-メトキシメチル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-ブチルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-イソブチルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-イソプロピルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(4-メチル-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-フェネチルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(3-フェニル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(4-フェニル-ブチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(2-クロロベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-プロピルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-[2-(2-アミノフェニル)-エチルアミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(2-アミノ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸プロペニルエステル、
8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸プロピルエステル、
8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸プロピルエステル、またはこれらの薬剤学的に許容される塩を含む。
本発明の最も好ましい化合物は、8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、またはこれらの薬剤学的に許容される塩を含む。
本発明の一般式１で示されるキノリン誘導体は、薬剤学的に許容される塩の形態に存在することができる。本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩は、薬剤学的に許容される無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものを含む。好適な酸の例には、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、タルタル酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、ベンゾ酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを含むことができる。好適な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、例えばナトリウム、アルカリ土類金属、例えばマグネシウム、アンモニウムなどを含むことができる。
また、本発明は、一般式１のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法に関する。
一様態によれば、本発明は、一般式１ａの化合物またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法に関するものであって、
１)一般式２の化合物を、一般式３の化合物と溶媒無しで100乃至150℃の温度で加熱したり、有機溶媒(例えば、トルエン、クロロベンゼン、キシレンなど)中で、その沸騰温度で反応させて一般式４の化合物を製造する段階と；
２)一般式４の化合物を、有機溶媒(例えば、フェニルエーテル、ジフェニルエーテルなど)中で、200℃乃至溶媒の沸騰温度で加熱しながら環化させて、一般式５の化合物を製造する段階と；
３)一般式５の化合物を、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンを使用して、Xがハロゲンである一般式６の化合物を製造したり、一般式５の化合物を、塩化スルホニルまたは塩化ホスホリルを使用して、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)中に、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなど)を添加することによって、-10℃乃至常温で反応させて、Xがスルホネートまたはホスホネートである一般式６の化合物を製造する段階と；
４)一般式６の化合物を、一般式７のアミンと有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中で、常温乃至溶媒の沸騰温度で反応させて、一般式８の化合物を製造する段階と；
５)一般式８の化合物を、有機溶媒(例えば、メタノール、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)と水との混合溶媒中で、塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムなど)を使用して、常温乃至混合溶媒の沸騰温度で加水分解させて、一般式９の化合物を製造する段階と；
６)一般式９の化合物を、塩化チオニル、塩化スルホニルまたは塩化ホスホリルを使用して、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)中に、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなど)を添加し、-10℃乃至常温で反応させることによって、一般式１０の化合物を製造する段階と；
７)一般式１０の化合物を、一般式１１の化合物と有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中で、常温乃至溶媒の沸点温度で反応させて、一般式１２の化合物を製造する段階と；
８)一般式１２の化合物を、有機溶媒(例えば、エチルアセテート、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中で、常温で金属触媒(例えば、パラジウム／チャコール、酸化白金など)及び水素ガスを使って還元させて、一般式１ａの化合物を製造する段階と；
を含むことを特徴とする。
上記の製造方法は、反応式１で示すことができる。
Figure 2005536462
式中、R、R1、R2及びAは、上述した定義におけるのと同様であり、
Xは、ハロゲン、またはスルホネートまたはホスホネートである。
上記反応段階４において、アミン化合物は、当量以上使用されることができ、反応を效果的に進行させるために塩基を添加してもいい。このときに使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなどの無機塩基及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなどの有機塩基を挙げることができる。塩基を添加しない場合には、アミン化合物を２当量以上使用することが好ましい。
また、反応段階５において、有機溶媒と水との比は１：１が好ましい。
また、反応段階７において、アミン、アルコールまたはチオール化合物は、当量以上使用されることができ、反応を效果的に進行させるために、塩基を添加してもいい。このときに使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなどの有機塩基を挙げることができる。塩基を添加しない場合には、アミン化合物を２当量以上使用することが好ましい。
また、他の様態によれば、本発明は、一般式１ｂの化合物またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法に関するものであって、
１)一般式２の化合物を、一般式３の化合物と溶媒無しで100乃至150℃の温度で加熱したり、有機溶媒(例えば、トルエン、クロロベンゼン、キシレンなど)中で、これらの沸騰温度で反応させて、一般式４の化合物を製造する段階と；
２)一般式４の化合物を、有機溶媒(例えば、フェニルエーテル、ジフェニルエーテルなど)中で、200℃乃至溶媒の沸騰温度で加熱しながら環化させて、一般式５の化合物を製造する段階と；
３)一般式５の化合物を、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンを使用して、Xがハロゲンである一般式６の化合物を製造したり、一般式５の化合物を、塩化スルホニルまたは塩化ホスホリルを使用して、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなど)を添加することによって、-10℃乃至常温で反応させて、Xがスルホネートまたはホスホネートである一般式６の化合物を製造する段階と；
４)一般式６の化合物を、一般式７のアミンと有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中で、常温乃至溶媒の沸騰温度で反応させて、一般式８の化合物を製造する段階と；
５)一般式８の化合物を、有機溶媒(例えば、メタノール、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)と水との混合溶媒中で、塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムなど)を使用して、常温乃至混合溶媒の沸騰温度で加水分解させて、一般式９の化合物を製造する段階と；
６)一般式９の化合物を、有機溶媒(例えば、３級アルコール、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中で、溶媒の沸騰温度でアジ化ナトリウムまたはジフェニルホスホリルアジド及びアミンを使ってCurtius転位反応させて、一般式１３の化合物を製造する段階と；
７)一般式１３の化合物を、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジヒドロフラン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中で、常温乃至溶媒の沸騰温度で一般式１４の置換された塩化スルホニル化合物と反応させて、一般式１５の化合物を製造する段階と；
８)一般式１５の化合物を、有機溶媒(例えば、エチルアセテート、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中で、常温で金属触媒(例えば、パラジウム／チャコール、酸化白金など)及び水素ガスを使って還元させて、一般式１ｂの化合物を製造する段階と；
を含むことを特徴とする。
上記の製造方法は、反応式２で示すことができる：
Figure 2005536462
式中、R、R1、R2及びR3は、上述した定義におけるのと同様であり、
Xは、ハロゲン、またはスルホネートまたはホスホネートである。
上記反応段階４において、アミン化合物は、当量以上使用されることができ、反応を效果的に進行させるために、塩基を添加してもいい。このときに使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなどの無機塩基及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなどの有機塩基を挙げることができる。塩基を添加しない場合に、アミン化合物を２当量以上使用することが好ましい。
また、反応段階５において、有機溶媒と水との比は、１：１が好ましい。
また、反応段階６において、反応を効果的へ進行させるために塩基を添加することができ、このときに使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなどの有機塩基を挙げることができる。
また、反応段階７において、一般式１４の化合物は当量以上使用されることができ、反応を效果的に進行させるために、塩基を添加することができる。このときに使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなどの有機塩基を挙げることができる。
また、さらに他の様態によれば、本発明は、一般式１ｃの化合物またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法に関するものであって、
１)一般式１６の化合物を、一般式１７の化合物と溶媒無しで100乃至150℃の温度で加熱したり、有機溶媒(例えば、トルエン、クロロベンゼン、キシレンなど)中で、それらの沸騰温度で反応させて、一般式１８の化合物を製造する段階と；
２)一般式１８の化合物を、有機溶媒(例えば、フェニルエーテル、ジフェニルエーテルなど)中で、200℃乃至溶媒の沸騰温度で加熱しながら環化させて、一般式１９の化合物を製造する段階と；
３)一般式１９の化合物を、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンを使用して、Xがハロゲンである一般式２０の化合物を製造したり、一般式１９の化合物を、塩化スルホニルまたは塩化ホスホリルを使用して、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたは1,2-ジクロロエタンなど)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなど)を添加し、-10℃乃至常温で反応させて、Xがスルホネートまたはホスホネートである一般式２０の化合物を製造する段階と；
４)一般式２０の化合物を、一般式７のアミン化合物と有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中で、常温乃至溶媒の沸騰温度で反応させて、一般式２１の化合物を製造する段階と；
５)一般式２１の化合物を、有機溶媒(例えば、エチルアセテート、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど)中で、金属触媒(例えば、パラジウム／チャコール、酸化白金など)及び水素ガスを使って還元させて、一般式１ｃの化合物を製造する段階と；
を含むことを特徴とする。
上記の製造方法は、反応式３で示すことができる：
Figure 2005536462
式中、R及びR2は、上述した定義におけるのと同様であり、
Xは、ハロゲン、スルホネートまたはホスホネートである。
上記反応段階３において、アミン化合物は、当量以上使用されることができ、反応を效果的に進行させるために、塩基を添加することができる。このときに使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなどの無機塩基及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなどの有機塩基を挙げることができる。塩基を添加しない場合には、アミン化合物を２当量以上使用することが好ましい。
本発明の一般式１の化合物は、カスパーゼ-３を阻害することによって、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン氏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳ、発作／局所虚血、外傷性脳損傷、脊髄損傷、骨関節炎疾患などに有効な治療剤として使用されることができる。
本発明の化合物は、単独に存在するか、或いは、この化合物を薬剤学的に許容される賦形剤とともに含む薬剤学的組成物の形態に存在することができる。補助剤またはそのビークルであり得る薬剤学的に許容される賦形剤には、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質(例えば、人血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、各種リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物)、水、塩または電解物質(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩)、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール及び羊毛脂肪などが含まれるが、これらに限定されるのではない。
本発明の化合物は、ほ乳類(例えば、ヒト)などの個体に投与されるときに、経口、非経口、吸引、局所、直腸、鼻内、口腔または膣内に投与することができ、植え込みリザーバ(implanted reservoir)に含有されることができる。非経口投与は、皮下、皮膚内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液内、胸骨内、包膜内、病巣内または頭蓋骨内への注射または吸引方法で遂行されることができる。
薬剤学的組成物を含むことのできる本発明の化合物は、滅菌注射製剤は、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液の形態でありうる。この種の懸濁液は、例えば、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、本分野に公知された方法により製造することができる。また、滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)でありうる。使用可能なものとして許容されるビークル及び溶媒中には、マンニトール、水、リンゲル溶液及び等張性塩水溶液が含まれる。また、不揮発性滅菌オイルが、通常、溶媒または懸濁媒質として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれの不揮発性オイル製品も使用可能である。また、オレイン酸及びこのグリセリド誘導体のような脂肪酸が、オリーブ油またはヒマシ油のような薬剤学的に許容される天然オイル(特に、これらのポリオキシエチル化されたオイル)と同様に、注射剤として有用である。これらオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有することができる。
本発明の薬剤学的化合物は、これらに限定されるわけではないが、カプセル、錠剤及び水性懸濁液及び溶液を含め、経口的に許容されるあらゆる用量型に経口投与可能である。経口用錠剤において主として使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も添加される。カプセール形態に経口投与する場合に、有用な希薄剤には、ラクトース及び無水コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口投与されるときに、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と混合されることができる。必要に応じて、特定甘美剤、風味剤または着色剤が添加されることができる。
また、本発明の薬剤学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態に投与することができる。これらの組成物は、室温では固形を維持するが、直腸温度では液状に変わるのに適した非刺激性賦形剤と混合して製造することができる。これらの物質としては、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されるのではない。
本発明の薬剤学的組成物の局所投与は、目的とする治療箇所が局所適用で容易に近接可能な領域または器官であるときに特に有用である。皮膚に局所適用する場合に、薬剤学的組成物は、これを担体に懸濁または溶解された状態に含有するのに適した軟膏に作らなければならない。本発明による化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されるのではない。
また、本発明の薬剤学的組成物は、これを担体に懸濁または溶解された状態に含有するのに適したローションまたはクリームに作られることができる。適した担体には、これらに限定されるのではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれる。また、化合物は、直腸坐剤によりまたは適した浣腸剤により下部腸管から局所投与可能に作られることができる。また、本発明の化合物を含有する局所適用されたけい皮パッチ及び点眼剤も使用される。
また、本発明の薬剤学的組成物は、鼻内エアロゾルまたは吸引により投与することもできる。これらの組成物は、薬剤製形の分野に周知された技術によって製造し、ベンジルアルコールまたは他の適合した保存剤、生体利用性を増加させるための吸収促進剤、フルオロカーボンまたはその他の可溶化剤または分散剤を使用しながら塩水中の溶液として製造することができる。
投与される活性化合物の量は、扱われる対象、病気の重症度、投与モード、性別、医師の処方など色々な要因によって異なり、当分野で通常の技術を持つ者により容易にその有効量が決定される。普通は0.001乃至100mg/kg/日、好ましくは0.001乃至10mg/kg/日に投与すると良い。
以下、本発明を、実施例にあげてより具体的に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するためのもので、本発明を限定するためのものではない。
実施例１
2-[(2-ニトロ-フェニルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル{(2-[(2-Nitro-phenylamino)-methylene]-malonicaciddiethylester)}(一般式４の化合物)の合成
2-ニトロアニリン(20g、144.8mg)を500mlの丸底フラスコに入れ、撹はんしながらエタノール400mlを入れた。出発物質の2-ニトロアニリンを溶解した後に、ジメチルエトキシメチレンマロネート(34g、159.3mmol)を徐々に滴加した。6時間撹はんしながら120℃で加熱還流した。反応進行は、ヘキサン：エチルアセテート(3：1)のTLCで確認した。
反応終結の後に、120℃から室温に冷却した。生成物をろ過した後に、ヘキサン100mlで3回洗浄し、標記化合物(31g、100.6mmol、収率69%)を得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ= 8.55(d,1H,-NHCHC(CO2CH2CH3)2, J=13.00Hz), 8.28 (dd, 1H, aromatic H,J = 1.25, 1.19Hz), 7.68(t, 1H, aromatic H,J= 4.06 Hz), 7.52(d,1H, aromatic H,J= 8.34 Hz), 7.23(m, 1H, aromatic H), 4.42 (q, 2H, -NHCHC(CO2 CH 2 CH3)2), 4.30(q, 2H,-NHCHC (CO 2 CH 2 CH3)2), 3.39(m,6H,-NHCHC(CO2CH2 CH 3 )2)
実施例２
8-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(8-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)(一般式５の化合物)の合成
2-[(2-ニトロ-フェニルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル(10g、32.44mmol)を、250mlの丸底フラスコに入れ撹はんしながら、ジフェニルエーテル20mlを入れ、5時間約280℃で加熱還流した。反応の進行は、ヘキサン：エチルアセテート(3：1)のTLCで確認した。反応終結の後に、280℃から室温へ冷却し、ジエチルエーテル200mlを入れて結晶化した。生成された生成物をろ過した後に、ジエチルエーテル200mlで洗浄し、標記化合物(6.5g、19.08mmol、収率59%)を得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=11.40(s,1H,-NHCH-), 8.88(d,1H,-NHCH-,J=7.17Hz), 8.69(d,2H,aromatic H,J=6.84Hz), 7.56(t,1H,aromatic H,J=4.06Hz), 4.42(q,2H,-CH 2 CH3), 3.39(t,3H,-CH2 CH 3 ,J=7.08Hz)
実施例３
8-ニトロ-4-クロロ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(8-nitro-4-chloro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)(一般式６の化合物)の合成
8-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(10g、38.14mmol)を250mlの丸底フラスコに入れ、撹はんしながら塩化チオニル100mlを入れ、触媒量のジメチルアセトアミド200μlを入れて、2時間加熱還流した。反応の進行は、ヘキサン：エチルアセテート(3：1)のTLCで確認した。反応終結の後に、室温に冷却し、真空加圧蒸留器を使って塩化チオニルを除去し、H2O 100mlを入れた。酢酸エチルで100mlずつ3回抽出し、水分除去のために硫酸マグネシウムを入れろ過した後に、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン：酢酸エチル=3：1)を使用して標記化合物(9.5g、33.85mmol、収率89%)を得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.35(s,1H,-N=CH-), 8.67(d,1H,aromatic H,J=9.38Hz), 8.17(t,1H,aromatic H,J=3.72Hz), 7.82(t,1H,aromatic H,J=8.04Hz), 4.54(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.48(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.12Hz)
実施例４
一般式８の化合物の合成
8-ニトロ-4-クロロ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(40mg、0.16mmol)を25ml丸底フラスコに入れ、アセトニトリル5mlを入れて撹はんした。用意したアミンを撹はんしながら3乃至8時間加熱還流した。反応の進行は、ヘキサン：酢酸エチル(3：1)のTLCで確認した。反応終結の後に、H2O 20mlを入れ、酢酸エチル20mlで3回抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで水分を除去し、減圧蒸留した後に、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン：酢酸エチル=3：1)を使用して目的化合物を得た。
実施例５
一般式９の化合物の合成
25ml丸底フラスコに、メタノールと水の混合溶液(1：1混合)4ml、一般式８の化合物、水酸化リチウム水和物(80mg、4当量)を入れ、常温で3乃至8時間撹はんした。反応の進行は、アセトニトリル：メタノール(3：1)のTLCで確認した。反応終結の後に、H2O 20mlを入れ、酢酸エチル20mlで3回抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで水分を除去し、減圧蒸留した後に、カラムクロマトグラフィ(アセトニトリル：メタノール=3：1)を使用して目的化合物を得た。
実施例６
一般式１０の化合物の合成
一般式９の化合物を25ml丸底フラスコに入れ、アセトニトリル5mlを入れ撹はんした。反応容器を、低温(0℃)に冷却した後に、塩化チオニル(0.21ml、3mmol、1.5当量)を徐々に滴加し、5乃至6時間撹はんした。反応の進行は、ヘキサン：酢酸エチル(3：1)のTLCで確認した。反応終結の後に、塩化チオニルを減圧除去し、カラムクロマトグラフィを使用して目的化合物を得た。
実施例７
一般式１２の化合物の合成
一般式１０の化合物を25ml丸底フラスコに入れ、アセトニトリル5mlを入れ撹はんした。用意したアミン、アルコールまたはチオールを入れ、4乃至10時間撹はんしながら加熱還流した。反応の進行は、ヘキサン：酢酸エチル(3：1)のTLCで確認した。反応終結の後に、H2O 20mlを入れ、酢酸エチル20mlで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過した後に、有機溶媒を減圧除去し、続いて、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン：酢酸エチル=3：1)を使用して目的化合物を得た。
実施例８
一般式１３の化合物の合成
一般式９の化合物を25ml丸底フラスコに入れ、無水ベンゼン7mlを入れ撹はんした。用意したアミンを入れ撹はんしながら反応容器を0乃至5℃に冷却した後に、ジフェニルホスホリルアジド(0.11ml、0.5mmol)を滴加し、常温で3時間撹はんした後に、5時間加熱還流した。反応の進行は、アセトニトリル：メタノール(3：1)のTLCで確認した。反応終結の後に、50%硫酸14mlを滴加した後、常温で24時間撹はんした。反応溶液を氷水に付加した後に、アンモニア水で中和した。続いて、クロロホルム20mlで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去して、ろ過した後有機溶媒を減圧除去して、カラムクロマトグラフィ(アセトニトリル：メタノール=5：1)を使用して目的化合物を得た。
実施例９
一般式１５の化合物の合成一般式１３の化合物を25ml丸底フラスコに入れて、無水ジヒドロフラン7mlを入れて撹はんした。反応容器を0乃至5℃で冷却させた後用意した塩化スルホニル及びピリジン0.1mlを入れて常温で5時間撹はんさせた。反応の進行はアセトニトリル：メタノール(3：1)のTLCで確認した。反応終結の後に、反応溶液をクロロホルム20mlで3回抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過した後に、有機溶媒を減圧除去した後に、カラムクロマトグラフィ(アセトニトリル：メタノール=2：1)を使用して目的化合物を得た。
実施例１０
一般式１８の化合物の合成
2-ニトロアニリン(60g、436mmol)とエチル2-シアノ-3-エトキシアクリレート(80g、480mmol)を反応器に入れ、100℃で12時間撹はんした。反応終結の後に、エチルエーテルを加えてろ過し、目的化合物(94g、400mmol、収率83%)を得た。
1H NMR (CDCl3) 1.30(t,3H) 4.30-4.50(m,2H) 7.20-7.50(m,2H) 7.70-7.80(m,1H) 7.90-8.00(d,1H) 8.30-8.40(d,1H)
実施例１１
8-ニトロ-3-キノロンカーボニトリル(8-nitro-3-quinolone carbonitrile)(一般式１９の化合物)の合成
ジフェニルエーテル250g、ビフェニル250gを反応器に入れ還流した。一般式１８の化合物(15g、57mmol)を徐々に滴加しながら4時間撹はんした。反応終結の後に、ヘキサンに注ぎ込みろ過した。次いで、酢酸エチルで洗浄して目的化合物(9g、42mmol、収率73%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) 7.60-7.80(t,1H) 8.50-8.80(m,3H) 12.50(brs,1H)
実施例１２
4-クロロ-8-ニトロ-3-キノリンカーボニトリル(4-chloro-8-nitro-3-quinoline carbonitrile)(一般式２０の化合物)の合成
8-ニトロ-3-キノロンカーボニトリル(1g、4.9mmol)とオキシ塩化リン(phosphorous oxychloride)(7.5g、49mmol)を反応器に入れた。ジメチルホルムアミド(5滴)を滴加し12時間撹はんした。反応終結の後に、オキシ塩化リンを減圧蒸留して除去した。これを、20%水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。次いで、クロロホルムを減圧蒸留し除去し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物(0.5g、2mmol、収率45%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) 8.00-8.15(t,1H) 8.60-8.70(m,2H) 9.40(s,1H)
実施例１３
一般式２１の化合物の合成
4-クロロ-8-ニトロ-3-キノリンカーボニトリルと用意したアミンを反応器に入れた後に、アセトニトリル20mlを入れ、12時間撹はんした。反応終結の後に、アセトニトリルを減圧蒸留して除去した。この結果混合物をクロロホルムで抽出し、飽和された重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、クロロホルムを減圧蒸留し除去し、カラムクロマトグラフィを使用して目的化合物を得た。
実施例１４
一般式１ａの化合物の合成
一般式８の化合物または一般式１２の化合物を高圧反応器に入れ、ここに蒸留されたテトラヒドロフラン50ml及び10mmol%パラジウムを入れ、これを、水素ガスの雰囲気で3時間撹はんした。反応終結の後に、セライトパッドでろ過し、溶媒を減圧蒸留で除去した後に再結晶(塩化メチレン)して目的化合物を得た。
実施例１５
一般式１ｂの化合物の合成
一般式１５の化合物と酸化白金(0.1g、0.43mmol)を反応器に入れ、ここにジメチルホルムアミド20mlを入れ、水素雰囲気で18時間撹はんした。反応終結の後に、セライトパッドでろ過し、ジメチルホルムアミドを減圧蒸留して除去した後に、カラムクロマトグラフィを使用して目的化合物を得た。
実施例１６
一般式１ｃの化合物の合成
一般式２１の化合物と酸化白金(0.1g、0.43mmol)を反応器に入れ、ここに、ジメチルホルムアミド10mlを入れ、水素雰囲気で12時間撹はんした。反応終結の後に、セライトパッドでろ過し、ジメチルホルムアミドを減圧蒸留し除去した後に、カラムクロマトグラフィを使用して目的化合物を得た。
実施例１７
8-アミノ-4-ベンジルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(8-Amino-4-benzylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.32(S,1H,-NHCH2-), 9.04(s,1H,-N=CH-), 7.55(d,1H,aromatic H,J=9.14Hz), 7.32(d,2H,aromatic H,J=8.56Hz), 7.16(t,1H,aromatic H,J=8.02Hz),6.94(m,3H,aromatic H), 4.97(br,2H,-NH 2 ), 4.92(d,2H,-NHCH 2 -,J=5.54Hz), 4.35(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.40(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.12Hz)
実施例１８
8-アミノ-4-シクロヘキシルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(8-Amino-4-cyclohexylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってシクロヘキシルアミンと反応させ、これによって製造された化合物を、実施例１４の方法の同様に処理して標記化合物を得た(収率=88%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.03(s,1H,-N=CH-), 8.94(S,1H,-NHCH2-,J=8.56Hz), 7.45(d,1H,aromatic H,J=8.47Hz), 7.19(t,1H,aromatic H,J=8.01Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.46Hz), 5.08(br,2H,-NH 2 ), 4.37(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 4.06(q,1H,cyclohexyl), 2.10(d,2H,cyclohexyl,J=10.93Hz), 1.80(d,2H,cyclohexyl,J=8.13Hz), 1.64(t,1H,cyclohexyl,J=4.88Hz), 1.36(m,8H,-CO2CH2 CH 3 ,cyclohexyl)
実施例１９
8-アミノ-4-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-[(naphthalen-1-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってナフタレン-1-イルメチル-アミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=80%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.34(S,1H,-NHCH2-), 9.07(s,1H,-N=CH-), 7.90(m,3H,aromatic H), 7.72(d,1H,aromatic H,J=6.73Hz), 7.53(m,4H,aromatic H), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.21Hz), 5.40(d,2H,-NHCH 2 -,J=5.23Hz), 5.05(br,2H,-NH 2 ), 4.28(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.32(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=6.96Hz)
実施例２０
8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物と、実施例４の方法によってピリジン-2-イルメチル-アミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=85%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.80(S,1H,-NHCH2-), 9.06(s,1H,-N=CH-), 8.68(d,1H,aromatic H,J=4.37Hz), 7.53(d,1H,aromatic H,J=8.50Hz), 7.43(d,1H,aromatic H,J=7.77Hz), 7.27(t,1H,aromatic H,J=2.20Hz), 7.14(t,1H,aromatic H,J=8.04Hz), 6.93(d,1H,aromatic H,J=7.41Hz), 5.21(d,2H,-NHCH 2 -,J=5.70Hz), 4.91(br,2H,-NH 2 ), 4.42(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.44(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.09Hz)
実施例２１
8-アミノ-4-[(チオフェン-2イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってチオフェン-2-イルメチル-アミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=89%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.27(S,1H,-NHCH2-), 9.06(s,1H,-N=CH-), 7.55(d,1H,aromatic H,J=8.58Hz), 7.29(dd,1H,thiophene H,J=1.00Hz,1.28Hz), 7.20(t,1H,aromatic H,J=7.86Hz), 7.09(d,1H,thiophene H,J=2.66Hz), 7.01(m,1H,thiophene H), 6.96(d,1H,aromatic H,J=8.06Hz), 5.13(d,2H,-NHCH 2 -,J=5.62Hz), 4.97(br,2H,-NH 2 ), 4.37(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.41(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.11Hz)
実施例２２
8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって3-モルホリン-4-イル−プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=92%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.12(S,1H,-NHCH2-), 9.00(s,1H,-N=CH-), 7.56(d,1H,aromatic H,J=8.30Hz), 7.18(t,1H,aromatic H,J=8.01Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.21Hz), 4.95(br,2H,-NH 2 ), 4.38(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.85(q,2H,-NHCH 2 CH2CH2-), 3.70(t,4H,-NCH 2 CH 2 O-,J=4.51Hz), 2.46(q,4H,-NCH 2 CH 2 O-), 1.92(t,2H,-NHCH2 CH 2 CH2-,J=6.89Hz), 1.42(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.10Hz)
実施例２３
8-アミノ-4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=91%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.31(S,1H,-NHCH2-), 9.05(s,1H,-N=CH-), 7.51(d,1H,aromatic H,J=8.53Hz), 7.15(t,1H,aromatic H,J=8.03Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.49Hz), 6.85(m,3H,aromatic H), 4.97(br,2H,-NH 2 ), 4.88(d,2H,-NHCH 2 -,J=5.62Hz), 4.37(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.41(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=14.22Hz)
実施例２４
8-アミノ-4-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって3-トリフルオロメチル-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=80%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.35(S,1H,-NHCH2-), 9.08(s,1H,-N=CH-), 7.59(m,4H,aromatic H), 7.38(d,1H,aromatic H,J=8.49Hz), 7.14(t,1H,aromatic H,J=8.04Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.48Hz), 5.02(d,2H,-NHCH 2 -,J=6.21Hz), 4.38(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.07Hz)
実施例２５
8-アミノ-4-(1-メトキシメチル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(1-methoxymethylpropylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって1-メトキシメチル-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=80%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.04(s,1H,-N=CH-), 8.91(d,1H,-NHCH-,J=8.56Hz), 7.50(d,1H,aromatic H,J=8.62Hz), 7.20(t,1H,aromatic H,J=8.01Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.47Hz), 4.96(br,2H,-NH 2 ), 4.38(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 4.15(m,1H,-CH(CH2CH3)CH 2 OCH3), 3.52(m,2H,-CH(CH2CH3)CH 2 OCH3), 3.37(s,3H,-CH(CH2CH3)CH2OCH 3 ), 1.75(m,2H,-CH(CH 2 CH3)CH2OCH3), 1.44(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.11Hz), 0.99(t,3H,-CH(CH2 CH 3 )CH2OCH3,J=7.43Hz)
実施例２６
8-アミノ-4-ブチルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(8-Amino-4-butylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってブチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=78%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.22(S,1H,-NHCH2-), 9.01(s,1H,-N=CH-), 7.60(d,1H,aromatic H,J=8.58Hz), 7.17(t,1H,aromatic H,J=8.05Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.50Hz), 4.95(br,2H,-NH 2 ), 4.38(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.83(q,2H,-NHCH 2 CH2CH2CH3), 1.76(m,2H,-NHCH2 CH 2 CH2CH3), 1.73(m,5H,-NHCH2CH2 CH 2 CH3,-CO2CH2 CH 3 ), 0.98(t,3H,-NHCH2CH2CH2 CH 3 ,J=7.32Hz)
実施例２７
8-アミノ-4-イソブチルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(8-Amino-4-isobutylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってイソブチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=82%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.25(S,1H,-NHCH2-), 9.02(s,1H,-N=CH-), 7.57(d,1H,aromatic H,J=8.57Hz), 7.17(t,1H,aromatic H,J=8.02Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.49Hz), 4.95(br,2H,-NH 2 ), 4.39(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.66(t,2H,-NHCH 2 CH(CH3)2,J=5.66Hz), 1.99(m,1H,-NHCH2 CH(CH3)2), 1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.10Hz), 0.98(d,6H,-NHCH2CH(CH 3 ) 2 ,J=6.67Hz)
実施例２８
8-アミノ-4-イソプロピルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(8-Amino-4-isopropylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってイソプロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=9.03(s,1H,-N=CH-), 8.85(S,1H,-NHCH(CH3)2-), 7.48(d,1H,aromatic H,J=8.58Hz), 7.20(t,1H,aromatic H,J=8.04Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=8.27Hz), 4.96(br,2H,-NH 2 ), 4.39(m,3H,-CO2 CH 2 CH3,-NHCH(CH3)2), 1.44(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=5.47Hz), 1.38(m,6H,-NHCH(CH 3 ) 2 )
実施例２９
8-アミノ-4-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(2-fluoro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって2-フルオロ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=92%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.26(S,1H,-NHCH2-), 9.06(s,1H,-N=CH-), 7.48(m,2H,aromatic H), 7.29(m,1H,aromatic H), 7.16(m,3H,aromatic H), 6.94(d,1H,aromatic H,J=8.03Hz), 5.01(d,2H,-NHCH 2 -,J=6.07Hz), 4.37(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.42(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.12Hz)
実施例３０
8-アミノ-4-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(3-fluoro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって3-フルオロ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=90%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.26(S,1H,-NHCH2-), 9.06(s,1H,-N=CH-), 7.40(m,2H,aromatic H), 7.15(m,3H,aromatic H), 7.02(t,1H,aromatic H,J=8.02Hz), 6.93(d,1H,aromatic H,J=8.15Hz), 4.96(d,2H,-NHCH 2 -,J=6.14Hz), 4.39(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.11Hz)
実施例３１
8-アミノ-4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(3-isopropoxy-propylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって3-イソプロポキシ-プロピルアミン化合物と反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=88%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.18(S,1H,-NHCH2-), 9.00(s,1H,-N=CH-), 7.58(d,1H,aromatic H,J=8.57Hz), 7.17(t,1H,aromatic H,J=8.05Hz), 6.93(d,1H,aromatic H,J=8.43Hz), 4.95(br,2H,-NH 2 ), 4.38(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.91(m,2H,-NHCH 2 CH2CH2OCH(CH3)2), 3.55(m,3H,-NHCH2CH2 CH 2 OCH(CH3)2), 2.00(m,2H,-NHCH2 CH 2 CH2OCH(CH3)2), 1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.11Hz), 1.13(d,6H,-NHCH2CH2CH2OCH(CH 3 ) 2 ,J=6.07Hz)
実施例３２
8-アミノ-4-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(2-methoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって2-メトキシ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=89%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.28(S,1H,-NHCH2-), 9.04(s,1H,-N=CH-), 7.51(d,1H,aromatic H,J=8.58Hz), 7.42(m,1H,aromatic H), 7.31(m,1H,aromatic H), 7.14(t,1H,aromatic H,J=8.04Hz), 6.92(m,3H,aromatic H), 4.94(d,2H,-NHCH 2 -,J=5.92Hz), 4.36(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.84(s,3H,-OCH 3 ), 1.40(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.10Hz)
実施例３３
8-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(4-methoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって4-メトキシ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=87%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.32(S,1H,-NHCH2-), 9.04(s,1H,-N=CH-), 7.55(d,1H,aromatic H,J=9.14Hz), 7.32(d,2H,aromatic H,J=8.56Hz), 7.16(t,1H,aromatic H,J=8.02Hz), 6.94(m,3H,aromatic H), 4.97(br,2H,-NH 2 ), 4.92(d,2H,-NHCH 2 -,J=5.54Hz), 4.35(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.83(s,3H,-OCH 3 ), 1.40(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.12Hz)
実施例３４
8-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(3-methoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって3-メトキシ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=85%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.32(S,1H,-NHCH2-), 9.06(s,1H,-N=CH-), 7.50(d,1H,aromatic H,J=9.23Hz), 7.30(t,1H,aromatic H,J=7.86Hz), 7.12(t,1H,aromatic H,J=8.46Hz), 6.93(m,4H,aromatic H), 4.96(d,2H,-NHCH 2 -, J=5.91Hz), 4.37(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.82(s,3H,-OCH 3 ), 1.42(t,3H,-CO2CH2 CH 3 , J=7.12Hz)
実施例３５
8-アミノ-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(2-methoxy-ethylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって2-メトキシ-エチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=89%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.25(S,1H,-NHCH2-), 9.02(s,1H,-N=CH-), 7.53(d,1H,aromatic H,J=9.11Hz), 7.18(t,1H,aromatic H,J=8.04Hz), 6.93(d,1H,aromatic H,J=8.12Hz), 4.96(br,2H,-NH 2 ), 4.40(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.98(q,2H,-NHCH 2 CH2OCH3), 3.65(t,2H,-NHCH2 CH 2 OCH3,J=5.25Hz), 3.46(s,3H,-NHCH2CH2OCH 3 ), 1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.01Hz)
実施例３６
8-アミノ-4-(1-フェニル-エチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(1-phenyl-ethylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって1-フェニル-エチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=83%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.36(S,1H,-NHCH2-,J=8.08Hz), 9.06(s,1H,-N=CH-), 7.44-7.28(m,6H,aromatic H), 7.05(t,1H,aromatic H,J=8.03Hz), 6.88(d,1H,aromatic H,J=8.21Hz), 5.37(m,1H,-NH(CH)CH3-),4.93(br,2H,-NH 2 ), 4.43(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.66(d,3H,-NH(CH)CH 3 -,J=6.66Hz), 1.46(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.12Hz)
実施例３７
8-アミノ-4-(4-メチル-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(4-methyl-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって4-メチル-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=83%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.37(S,1H,-NHCH2-), 9.06(s,1H,-N=CH-), 7.55(d,1H,aromatic H,J=8.51Hz), 7.31-7.12(m,5H,aromatic H), 6.94(d,1H,aromatic H,J=8.36Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=8.36Hz), 4.95(d,2H,-NHCH 2 ,J=5.66Hz), 4.36(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 2.38(s,3H,-CH 3 ), 1.41(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.12Hz)
実施例３８
8-アミノ-4-フェネチルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(8-Amino-4-phenethylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってフェネチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=88%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.20(S,1H,-NHCH2-), 9.02(s,1H,-N=CH-), 7.56(d,1H,aromatic H,J=8.45Hz), 7.32(m,5H,aromatic H), 7.17(t,1H,aromatic H,J=8.01Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.45Hz), 4.96(br,2H,-NH 2 ), 4.38(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 4.08(m,2H,-NHCH 2 CH2-), 3.06(t,2H,-NHCH2 CH 2 -,J=7.45Hz), 1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.11Hz)
実施例３９
8-アミノ-4-(3-フェニル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(3-phenyl-propylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって3-フェニル-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=88%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.28(S,1H,-NHCH2-), 9.04(s,1H,-N=CH-), 7.33-7.11(m,6H,aromatic H), 6.93(d,1H,aromatic H,J=7.48Hz), 4.96(br,2H,-NH 2 ), 4.41(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.84(m,2H,-NHCH 2 CH2CH2-,J=4.74Hz), 2.79(t,2H,-NHCH2CH2 CH 2 -,J=7.61Hz), 2.10(t,2H,-NHCH2 CH 2 CH2-,J=7.46Hz), 1.45(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.11Hz)
実施例４０
8-アミノ-4-(4-フェニル-ブチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(4-phenyl-butylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって4-フェニル-ブチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=88%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.18(S,1H,-NHCH2-), 9.03(s,1H,-N=CH-), 7.56(d,1H,aromatic H,J=8.57Hz), 7.33-7.14(m,6H,aromatic H), 6.96(d,1H,aromatic H,J=7.44Hz)4.96(br,2H,-NH 2 ), 4.40(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.84(d,2H,-NHCH 2 CH2CH2CH2-,J=4.74Hz), 2.68(d,2H,-HCH2CH2CH2 CH 2 -,J=6.52Hz), 1.81(t,4H,-NHCH2 CH 2 CH 2 CH2-,J=4.98Hz), 1.44(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.09Hz)
実施例４１
8-アミノ-4-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(2-chloro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって2-クロロ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=83%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.32(S,1H,-NHCH2-), 9.07(s,1H,-N=CH-), 7.58(m,1H,aromatic H), 7.43-7.15(m,4H,aromatic H), 7.12(t,1H,aromatic H,J=8.02Hz), 6.93(d,1H,aromatic H,J=7.49Hz), 4.98(d,2H,-NHCH 2 -,J=6.29Hz), 4.98(br,2H,-NH 2 ), 4.38(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.10Hz)
実施例４２
8-アミノ-4-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(4-chloro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって4-クロロ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=85%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.35(S,1H,-NHCH2-), 9.06(s,1H,-N=CH-), 7.43(d,1H,aromatic H,J=8.58Hz), 7.32(m,4H,aromatic H), 7.14(t,1H,aromatic H,J=8.01Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.51Hz), 4.97(br,2H,-NH 2 ), 4.94(d,2H,-NHCH 2 -,J=5.98Hz), 4.37(q,2H,-CO2 CH 2CH3), 1.42(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.09Hz)
実施例４３
8-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(2,4-dichloro-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって2,4-ジクロロ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=88%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.28(S,1H,-NHCH2-), 9.07(s,1H,-N=CH-), 7.54(d,1H,aromatic H,J=8.27Hz), 7.46(s,1H,aromatic H), 7.28(t,2H,aromatic H,J=9.23Hz), 7.12(t,1H,aromatic H,J=8.00Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.45Hz), 4.96(d,2H,-NHCH 2 -,J=6.41Hz), 4.39(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.11Hz)
実施例４４
8-アミノ-4-(2,3-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(2,3-dimethoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって2,3-ジメトキシ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=91%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.29(S,1H,-NHCH2-), 9.04(s,1H,-N=CH-), 7.55(d,1H,aromatic H,J=9.28Hz), 7.11(m,3H,aromatic H), 6.92(m,2H,aromatic H), 4.99(d,2H,-NHCH 2 -,J=5.92Hz), 4.35(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.90(s,3H,-OCH 3 ), 3.86(s,3H,-OCH 3 ), 1.41(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.11Hz)
実施例４５
8-アミノ-4-プロピルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル(8-Amino-4-propylamino-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester)の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によってプロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=87%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.20(S,1H,-NHCH2-), 9.02(s,1H,-N=CH-), 7.59(d,1H,aromatic H,J=8.59Hz), 7.17(t,1H,aromatic H,J=8.05Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.47Hz), 4.95(br,2H,-NH 2 ), 4.39(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 3.80(q,2H,-NHCH 2 CH2CH3), 1.80(q,2H,-NHCH2 CH 2 CH3), 1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.10Hz), 1.07(t,3H,(q,2H,-NHCH2CH2 CH 3 ,J=7.39Hz)
実施例４６
8-アミノ-4-[2-(2-アミノ-フェニル)-エチルアミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-[2-(3-amino-phenyl)-ethylamino]-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって2-(2-アミノ-フェニル)-エチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=91%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.15(S,1H,-NHCH2-), 9.01(s,1H,-N=CH-), 7.52(d,1H,aromatic H,J=4.55Hz), 7.26(m,1H,aromatic H), 7.18(t,1H,aromatic H,J=8.04Hz), 6.98(m,4H,aromatic H), 4.97(br,2H,-NH 2 ), 4.38(q,2H,-CO2 CH 2 CH3), 4.08(d,2H,-NHCH 2 CH2-,J=7.29Hz), 3.03(t,2H,-NHCH2 CH 2 -,J=8.04Hz)1.43(t,3H,-CO2CH2 CH 3 ,J=7.12Hz)
実施例４７
8-アミノ-4-(3,5-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(3,5-dimethoxy-benzylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって3,5-ジメトキシ-ベンジルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例1４の方法と同様に処理して標記化合物を得た(収率=87%)。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ=9.32(S,1H,-NHCH2-), 9.06(s,1H,-N=CH-), 7.48(d,1H,aromatic H,J=8.52Hz), 7.12(t,1H,aromatic H,J=8.24Hz), 6.94(d,1H,aromatic H,J=7.27Hz), 6.58(d,2H,aromatic H,J=1.93Hz), 4.97(br,2H,-NH 2 ), 4.91(d,2H,-NHCH 2 -,J=6.00Hz), 4.38(q,2H,
実施例４８
8-アミノ-4-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル{8-Amino-4-(4-phenoxy-phenylamino)-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester}の合成
前述した実施例３で製造された化合物を、実施例４の方法によって4-フェノキシ-フェニルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１４の方法と同様に処理して標記化合物を得た。
実施例４９
8-アミノ-4-o-トリルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド{8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid(4-methoxy-phenyl)-amide}の合成
前述した実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６の方法によってo-トリルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４によって4-メトキシ-フェニルアミンで処理して標記化合物を得た。
実施例５０
8-アミノ-4-o-トリルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸(4-イソプロピル-フェニル)-アミド{8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid(4-isopropyl-phenyl)-amide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってo-トリルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によって4-イソプロピル-フェニルアミンで処理して標記化合物を得た。
実施例５１
8-アミノ-4-o-トリルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸(4-フルオロ-フェニルl)-アミド{8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid(4-fluoro-phenyl)-amide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってo-トリルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によって4-フルオロ-フェニルアミンで処理して標記化合物を得た。
実施例５２
8-アミノ-4-o-トリルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸4-メトキシ-ベンジルアミド(8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid 4-methoxy-benzylamide)の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってo-トリルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によって4-メトキシ-ベンジルアミンで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：2.44(s,3H) 3.83(s,3H) 4.58(d,J=5Hz,2H) 4.98(br,2H) 6.50-7.04(m,9H) 7.28-7.32(m,3H) 8.72(s,1H) 10.11(s,1H)
実施例５３
8-アミノ-4-o-トリルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸3-フルオロ-ベンジルアミド(8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid 3-fluoro-benzylamide)の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってo-トリルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によって3-フルオロ-ベンジルアミンで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：2.43(s,3H) 4.65(d,J=6Hz,2H) 4.98(br,2H) 6.79-7.33(m,12H) 8.76(s,1H) 10.07(s,1H)
実施例５４
8-アミノ-4-o-トリルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド{8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid(pyridin-2-ylmethyl)-amide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってo-トリルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によってピリジン-2-イルメチルアミンで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：2.43(s,3H) 3.80(s,3H) 4.63(d,J=5Hz,2H) 4.98(br,2H) 6.50-7.04(m,10H) 7.27-7.30(m,2H) 8.75(s,1H) 10.11(s,1H)
実施例５５
8-アミノ-4-o-トリルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸(2-メトキシ-エチル)-アミド{8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid(2-methoxy-ethyl)-amide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってo-トリルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によって2-メトキシ-エチルアミンで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：2.44(s,3H) 4.77(d,J=4Hz,2H) 4.98(br,2H) 6.85-7.03(m,7H) 7.24-7.33(m,2H) 7.71-7.72(m,1H) 8.00(s,1H) 8.59-8.69(m,1H) 8.95(s,1H)
実施例５６
8-アミノ-4-o-トリルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸イソプロピルアミド(8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acidisopropylamide)の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってo-トリルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によってイソプロピルアミンで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：2.44(s,3H) 3.42(s,3H) 3.57-3.67(m,4H) 4.98(br,2H) 6.73-7.02(m,7H) 7.24-7.28(m,1H) 8.77(s,1H) 10.07(s,1H)
実施例５７
8-アミノ-4-o-トリルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸(3-イソプロポキシ-プロピル)-アミド{8-Amino-4-o-tolylamino-quinoline-3-carboxylic acid(3-isopropoxy-propyl)-amide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってo-トリルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によって3-イソプロポキシ-プロピルアミンで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：1.26-1.31(m,3H) 2.45(s,1H) 4.25-4.29(m,1H) 4.96(br,2H) 6.74-7.24(m,7H) 7.27-7.28(m,1H) 8.72(s,1H) 10.03(s,1H)
実施例５８
8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸イソブチル-アミド{8-Amino-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid isobutyl-amide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってピリジン-2-イルメチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によってイソブチルアミンで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：1.24-1.28(m,6H) 1.90-1.95(m,2H) 2.45(s,3H) 3.58-3.69(m,4H) 4.98(br,2H) 6.76-7.01(m,6H) 7.25-7.28(m,1H) 7.50(s,1H) 8.74(s,1H) 10.36(s,1H)
実施例５９
8-アミド-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸アリールエステル{8-Amino-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid allyl ester}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってピリジン-2-イルメチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によってアリールアルコールで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：0.99-1.04(m,3H) 1.28(d,J=6Hz,3H) 1.58-1.65(m,2H) 4.16-4.21(m,1H) 4.84-4.92(m,4H) 6.14(d,J=7Hz,1H) 6.89(d,J=7Hz,1H) 7.21-7.44(m,4H) 7.66-7.71(m,1H) 8.37(s,1H) 8.64(s,1H) 8.65(s,1H)
実施例６０
8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸プロピルエステル{8-Amino-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid propyl ester}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってピリジン-2-イルメチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によってプロピルアルコールで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：4.87-5.14(m,6H) 5.33(d,J=10Hz,1H) 5.45(d,J=45Hz,1H) 5.90-6.20(m,1H) 6.94(d,J=8Hz,1H) 7.13-7.72(m,5H) 8.68(d,J=1Hz,1H) 9.09(s,1H) 9.90(s,1H)
実施例６１
8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸イソプロピルエステル{8-Amino-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid isopropyl ester}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってピリジン-2-イルメチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によってイソプロピルアルコールで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：1.07(t,J=7Hz,3H) 1.80-1.87(m,2H) 4.32(t,J=6Hz,2H) 4.98(br,2H) 5.13(d,J=6Hz,2H) 6.93(d,J=1Hz,1H) 6.95-7.72(m,5H) 8.68(s,1H) 9.07(s,1H) 9.84(s,1H)
実施例６２
8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸4-フルオロ-ベンジルエステル{8-Amino-4-[(pyridin-2ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid 4-fluoro-benzyl ester}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってピリジン-2-イルメチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によって4-フルオロ-ベンジルアルコールで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：1.27-1.44(m,6H) 4.98(br,2H) 5.13(d,J=6Hz,1H) 5.28-5.32(m,1H) 6.93(d,J=1Hz,1H) 6.95-7.72(m,10H) 8.68(s,1H) 9.07(s,1H) 9.84(s,1H)
実施例６３
8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸3-メチル-ベンジルエステル{8-Amino-4-[(pyridin-2ylmethyl)-amino]-quinoline-3-carboxylic acid 3-methyl-benzyl ester}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び６によってピリジン-2-イルメチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例７及び１４の方法によって3-メチル-ベンジルアルコールで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：4.98(br,2H) 5.13(d,J=6Hz,2H) 5.38(s,2H) 6.94-7.72(m,10H) 8.69(d,J=5Hz,1H) 9.08(s,1H) 9.84(s,1H)
実施例６４
プロパン-1-スルホン酸[8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-イル]-アミド{Propane-1-sulfonicacid[8-amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-amide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び８によって3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例９及び１５の方法によってプロパン-1-スルホニルクロリドで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：4.98(br,2H) 5.14(d,J=6Hz,2H) 5.46(s,2H) 6.96(d,J=5Hz,1H) 7.15-7.74(m,9H) 8.69(d,J=5Hz,1H) 9.10(s,1H) 9.85(s,1H)
実施例６５
N-[8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-イル]-3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド{N-[8-Amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-3-bromo-benzenesulfonamide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び８によって3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例９及び１５の方法によって3-ブロモベンゼン-スルホニルクロリドで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：2.62(t,J=7Hz,3H) 3.15(s,2H) 3.42-3.49(m,2H) 3.59-3.63(m,2H) 3.99-4.08(m,6H) 5.23-5.28(m,4H) 5.95-6.00(m,2H) 6.71(s,2H) 8.45-8.48(m,1H) 8.81(s,1H) 8.90-9.03(m,2H) 10.76(s,1H)
実施例６６
ナフタレン-1-スルホン酸[8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-イル]-アミド{Naphthalene-1-sulfonic acid[8-amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-amide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び８によって3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例９及び１５の方法によってナフタレン-1-スルホニルクロリドで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：2.04-2.16(m,2H) 2.58(s,6H) 3.76(s,4H) 4.33(t,J=9Hz,2H) 5.18(s,2H) 6.90-6.93(m,1H) 7.28-7.73(m,5H) 8.18(d,J=8Hz,2H) 9.39(s,1H)
実施例６７
4-アミノ-N-[8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド{4-Amino-N-[8-amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-benzenesulfonamide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び８によって3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例９及び１５の方法によって4-アミノベンゼンスルホニルクロリドで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：1.88-1.93(m,2H) 2.26-2.33(m,6H) 3.59(s,4H) 4.24(t,J=7Hz,2H) 5.20(br,2H) 6.93(t,J=7Hz,1H) 7.28-8.21(m,8H) 8.58-8.61(m,1H) 8.74(d,J=7Hz,1H) 9.56(s,1H)
実施例６８
N-[8-アミノ-4-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-キノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド{N-[8-amino-4-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-quinoline-3-yl]-benzenesulfonamide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び８によって3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例９及び１５の方法によってベンゼンスルホニルクロリドで処理して標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6)：1.80-1.83(m,2H) 2.09-2.21(m,6H) 3.27-3.39(m,8H) 4.24(s,2H) 6.09(s,2H) 6.45-6.87(m,3H) 7.34(s,2H) 7.68(d,J=9Hz,1H) 9.16(s,1H)
実施例６９
8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カーボニトリル{8-Amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-carbonitrile}の合成
実施例１２で製造された化合物を、実施例１２によって3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１３及び１６の方法と同様に処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：3.29(t,J=8Hz,2H) 4.65(t,J=8Hz,2H) 6.91-7.70(m,10H) 8.18(d,J=8Hz,2H) 8.49(d,J=7Hz,1H) 9.41(s,1H)
実施例７０
8-アミノ-4-フェニルアミノ-キノリン-3-カーボニトリル(8-Amino-4-phenylamino-quinoline-3-carbonitrile)の合成
実施例１２で製造された化合物を、実施例１２によってフェニルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１３及び１６の方法と同様に処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：1.95-2.01(m,2H) 2.62-2.69(m,6H) 3.81-3.90(m,4H) 4.07-4.12(m,2H) 4.97(s,2H) 6.94-6.97(m,1H) 7.28-7.31(m,2H) 8.09(s,1H) 8.44(s,1H)
実施例７１
8-アミノ-4-(2-ピリジン-2-イル−エチルアミノ)-キノリン-3-カーボニトリル{8-Amino-4-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-quinoline-3-carbonitrile}の合成
実施例１２で製造された化合物を、実施例１２によって2-ピリジン-2-イルエチルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１３及び１６の方法と同様に処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：5.32(br,2H) 6.99-7.46(m,9H) 8.58(s,1H)
実施例７２
8-アミノ-4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-キノリン-3-カーボニトリル(8-Amino-4-(3-isopropoxy-propylamino)-quinoline-3-carbonitrile)の合成
実施例１２で製造された化合物を、実施例１２によって3-イソプロポキシ-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例１３及び１６の方法と同様に処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：3.25(t,J=6Hz,2H) 4.29-4.34(m,2H) 6.95(t,J=5Hz,1H) 7.23-7.36(m,4H) 7.68-7.74(m,1H) 8.10(s,1H) 8.63(s,1H) 8.65(s,1H)
実施例７３
N-[8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-イル]-C-(2-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド{N-[8-Amino-4-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-quinoline-3-yl]-C-(2-amino-phenyl)-methansulfonamide}の合成
実施例４で製造された化合物を、実施例５及び８によって3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンと反応させ、これにより製造された化合物を、実施例９及び１５の方法と同様に処理して標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：1.26-1.28(m,6H) 2.05-2.09(m,2H) 3.66-3.78(m,3H) 4.07-4.11(m,2H) 4.98(br,2H) 6.93-7.28(m,4H) 8.44(s,1H)
これら上述の実施例の方法により、8-アミノ-4-(2-アミノ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸プロペニルエステル、8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸プロピルエステルを得た。
試験実施例
実施例A：カスパーゼ阻害活性検定
A.1：ヒト再組合カスパーゼ-３酵素の製造
エスケリキア・コライ(Escherichia coli)異種発現システムを使用して、文献(Rotonda J.et al.、Nat Struct Biol 3(7)：619-25,1996)の方法によってヒト再組合カスパーゼ-３酵素を製造した。すなわち、カスパーゼ-３のp12及びp17サブユニットをエンコーディングするcDNAをそれぞれ、PCR増幅した後に、pET3-a発現ベクター(Novagen)にサブクローニングさせ、これをエスケリキア・コライ菌株BL21(DE3)に遺伝子導入(transfection)した。細菌培養(それぞれのトランスフェクタント当たり0.5L)は、37℃で対数期に細胞が育つまで実施し、このときに、イソプロピル-チオール-β-D-ガラクトピラノサイド(IPTG、Pharmacia)を0.5mM添加した。3時間の誘導培養の後に細胞を集め、ここに溶解緩衝液(20mM Tris・HCl pH 8.0；1mM EDTA；2mMジチオスレイトール；100mM NaCl；200ug/ml lysozyme)を入れ、超音波処理し溶菌した。次いで、遠心分離しペレットを集め、6Mウレアに溶解した直後に、100mM HEPES/KOH(pH7.5)、10%スクロース、0.1% CHAPS、0.5M NaCl、10m MDTT混合液を加え、50倍に撹はんしながら希薄した。
製造された蛋白質を、14% SDS PAGE及びクマシブルー染色を通じて確認し、蛋白質含有量は、牛血清アルブミンを標準物としてブラッドフォード法(Bradford method、Bio-Rad)で定量した。
A.2：カスパーゼ-３阻害検定
200ulの反応液[20mM HEPES/KOH(pH 7.5)、10%スクロース、10mM DTT、0.2mM EDTA、0.1% CHAPS]、200ngの前記製造されたカスパーゼ-３及び2.5uM基質を使用して96-ウェルプレート上で酵素検定を実施した。このカスパーゼ-３の基質は、蛍光を発するベンジルオキシカーボニル-Asp-Glu-Val-Asp-7-アミノ-4-トリフルオロメチル-クマリン(Ac-DEVD-AFC、Sigma)を、2.5mM濃度でDMSOに溶解し、-20℃で保管したものである。
37℃で1時間培養した後に、流離されるAFC(7-amino-4-trifuoromethyl-coumarin)を蛍光計(Victor 1420)を使って測定した。励起及び放射波長はそれぞれ、400nmと510nmだった。試験薬物は、2、20または200uMの濃度にして阻害率(%)及びIC50を測定した。IC50は、プリズム(Prism、Graphpad software Inc.、USA)を用いた非線形回帰法(nonlinear regression)で算出した。
Figure 2005536462
一方、対照物質として(S)-1-メチル-5-{1-[2-(フェノキシメチル)ピロリジニル]スルホニル}イサチン(Glaxo Smith Kline)を使用してカスパーゼ-３阻害検定をした結果、76.8%の阻害率を表した。
上記の表に示した化合物は、対照物質に比べて優れたカスパーゼ-３阻害活性を呈したし、8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、及び8-アミノ-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステルが、特に優れた活性を呈した。
実施例B：選択的阻害活性検定
本発明の化合物がカスパーゼ-３を除く他のカスパーゼの活性を阻害する度合いを試験するために、カスパーゼ-１、６、７及び８についても阻害活性を検定した。
これは、カスパーゼ-３検定方法と同様に、96-ウェルプレート上で実施したし、37℃で1時間培養した後に、流離されるAFCを蛍光計(Victor 1420)を使って測定した。励起及び放射波長はそれぞれ、400nmと510nmだった。IC50は、プリズム(Graphpad software Inc.、USA)を用いた非線形回帰法で算出した。ヒト再組合カスパーゼ-１、６、７及び８及び基質はそれぞれ、Biomol及びCalbiochem社から購入したし、化合物8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステルを使用した。それぞれの酵素検定条件(酵素供給源、基質、検定緩衝液組成)は、下記の表２に示す。
Figure 2005536462
試験結果、本発明の化合物は、カスパーゼ-１、３、６、７及び８に対して、IC50濃度がそれぞれ、200μM以上、5.6μM、200μM以上、14.7μM及び200μM以上だった。この結果から、本発明の化合物は、カスパーゼ-３に対して選択的に阻害活性を呈することが確認できた。
以上の如く、本発明で製造された一般式１の新規のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩は、カスパーゼ-３を阻害することによって、関連疾患のアルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン氏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳ、発作／局所虚血、外傷性脳損傷、脊髄損傷、骨関節炎などに優れた治療効果を発揮する。

Claims (12)

  1. 一般式１のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩：
    Figure 2005536462
     式中、
    R2は、H；ハロゲン；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；C1〜6アルコキシアルキル；またはC3〜6シクロアルキルであり；
    R1は、
    Figure 2005536462
     -CN；または
    Figure 2005536462
     [ここで、Yは、O；N；またはSであり；
    Aは、H；C3〜6アルケニル；非置換されたり、C1〜6アルキルで置換されたC3〜6アルケニル；C3〜6シクロアルキル；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシで置換されたC6〜14アリール；C1〜6アルコキシアルキル；または非置換されたりC6〜14アリールまたは5乃至15員のヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキル(ここで、アリール基は、非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノ基で置換されることができる。)であり；
    R3は、H；ハロゲン；非置換されたり置換されたアミノ；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；C1〜6アルコキシアルキル；またはC3〜6シクロアルキルであり；
    nは、0、1、2または3である]であり；
    Rは、H；非置換されたり、ハロゲン、C1〜6アルキル、 C1〜6アルコキシまたはアミノで置換されたC6〜14アリール；非置換されたり、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換された5乃至15員のヘテロ環基；または-(CH2)n-CHR4R5
    (ここで、nは、0、1、2、3または4であり；
    R4は、H；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；非置換されたり、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換されたC6〜14アリール；5乃至15員のヘテロアリール； C3〜6シクロアルキル； 非置換されたり、C1〜6アルキルで置換された5乃至15員のヘテロ環基；または5乃至15員のヘテロ環基融合されたC6〜14アリールであり；
    R5は、H；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；またはC1〜6アルコキシアルキルである。)である。
  2. R2は、H；ハロゲン；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；C1〜6アルコキシアルキル；またはC3〜6シクロアルキルであり；
    R1は、
    Figure 2005536462
     -CN；または
    Figure 2005536462
     [ここで、YはO；またはNであり；
    Aは、H；C3〜6アルケニル；C3〜6シクロアルキル；非置換されたり、ハロゲン、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシで置換されたC6〜14アリール；C1〜6アルコキシアルキル；または非置換されたり、C6〜14アリールまたは5乃至15員のヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキル(ここで、アリール基は、非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノ基で置換されることができる。)であり；
    R3は、H；ハロゲン；非置換されたり置換されたアミノ；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；C1〜6アルコキシアルキル；またはC3〜6シクロアルキルであり；
    nは0、1、2または3である。]であり；
    RはH；C1〜6アルキルで置換されたC6〜14アリール；C1〜6アルキルで置換された5乃至15員のヘテロ環基；または-(CH2)n-CHR4R5
    (ここで、nは0、1、2、3または4であり；
    R4は、H；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換されたC6〜14アリール；5乃至15員のヘテロアリール；C3〜6シクロアルキル；5乃至15員のヘテロ環基；または5乃至15員のヘテロ環基融合されたC6〜14アリールであり；
    R5は、H；C1〜6アルキル；またはC1〜6アルコキシアルキルである。)であることを特徴とする請求項１に記載のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。
  3. R2は、Hで；
    R1は、
    Figure 2005536462
     (ここで、YはOで；
    AはH；C3〜6アルケニル；またはC1〜6アルキルである。)であり；
    Rは、H；または-(CH2)n-CHR4R5
    (ここで、nは0、1、2または3であり；
    R4は、H；C1〜6アルキル；C1〜6アルコキシ；非置換されたりハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲノアルキル、C1〜6アルコキシまたはアミノで置換されたC6〜14アリール；5乃至15員のヘテロアリール；C3〜6シクロアルキル；5乃至15員のヘテロ環基；または5乃至15員のヘテロ環基融合されたC6〜14アリールであり；
    R5は、H；C1〜6アルキル；またはC1〜6アルコキシアルキルである。)であることを特徴とする請求項１に記載のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。
  4. R2は、Hで；
    R1は、
    Figure 2005536462
     (ここで、YはOであり；Aは、エチルまたはプロペニルである。)であり；
    Rは、H；または-(CH2)n-CHR4R5
    (ここで、nは1、2、3または4であり；R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル；メトキシまたはエトキシ；非置換されたり塩素、ふっ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはアミノで置換されたフェニルまたはナフチル；ピリジル；ヘキシル；モルホリル；チオフェニル；またはベンゾ-ジオキソルであり；R5は、H；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル；またはメトキシメチルである。)であることを特徴とする請求項１に記載のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。
  5. 8-アミノ-4-ベンジルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-シクロヘキシルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-[(ベンゾ[1,3]-ジオキソル-5-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(1-メトキシメチル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-ブチルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-イソブチルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-イソプロピルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(4-メチル-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-フェネチルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(3-フェニル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(4-フェニル-ブチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(2-クロロベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-プロピルアミノ-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-[2-(2-アミノフェニル)-エチルアミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(2-アミノ-ベンジルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、
    8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸プロペニルエステル、
    8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸プロピルエステル、
    8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸プロピルエステル、またはそれらの薬剤学的に許容される塩からなる群より選ばれた化合物であることを特徴とする請求項１に記載のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。
  6. 8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステルからなる群より選ばれた化合物であることを特徴とする請求項１に記載のキノリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。
  7. １)一般式２の化合物を、一般式３の化合物と溶媒無しで100乃至150℃の温度で加熱したり、有機溶媒中で、その沸騰温度で反応させて一般式４の化合物を製造する段階と；
    ２)一般式４の化合物を、有機溶媒中で、200℃乃至溶媒の沸騰温度で加熱しながら環化させて、一般式５の化合物を製造する段階と；
    ３)一般式５の化合物を、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンを使用して、Xがハロゲンである一般式６の化合物を製造したり、一般式５の化合物を、塩化スルホニルまたは塩化ホスホリルを使用して、有機溶媒中に、塩基を添加することによって、-10℃乃至常温で反応させて、Xがスルホネートまたはホスホネートである一般式６の化合物を製造する段階と；
    ４)一般式６の化合物を、一般式７のアミンと有機溶媒中で、常温乃至溶媒の沸騰温度で反応させて、一般式８の化合物を製造する段階と；
    ５)一般式８の化合物を、有機溶媒と水との混合溶媒中で、塩基を使用して、常温乃至混合溶媒の沸騰温度で加水分解させて、一般式９の化合物を製造する段階と；
    ６)一般式９の化合物を、塩化チオニル、塩化スルホニルまたは塩化ホスホリルを使用して、有機溶媒中に塩基を添加することによって、-10℃乃至常温で反応させて、一般式１０の化合物を製造する段階と；
    ７)一般式１０の化合物を、一般式１１の化合物と有機溶媒中で、常温乃至溶媒の沸点温度で反応させて、一般式１２の化合物を製造する段階と；
    ８)一般式１２の化合物を、有機溶媒中で、常温で金属触媒及び水素ガスを使って還元させて、一般式１ａの化合物を製造する段階と；
    を含むことを特徴とする一般式１ａの化合物またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法。
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
     ［式７］
    RNH2
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
     ［式１１ａ］
    HOA
    ［式１１ｂ］
    N2NA
    ［式１１ｃ］
    HSA
    Figure 2005536462
     式中、R、R1、R2及びAは、請求項１における定義と同様であり、Xは、ハロゲン、スルホネートまたはホスホネートである。
  8. １)一般式２の化合物を、一般式３の化合物と溶媒無しで100乃至150℃の温度で加熱したり、有機溶媒中で、これらの沸騰温度で反応させて、一般式４の化合物を製造する段階と；
    ２)一般式４の化合物を、有機溶媒中で、200℃乃至溶媒の沸騰温度で加熱しながら環化させて、一般式５の化合物を製造する段階と；
    ３)一般式５の化合物を、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンを使用して、Xがハロゲンである一般式６の化合物を製造したり、一般式５の化合物を、塩化スルホニルまたは塩化ホスホリルを使用して、有機溶媒中で、塩基を添加し、-10℃乃至常温で反応させて、Xがスルホネートまたはホスホネートである一般式６の化合物を製造する段階と；
    ４)一般式６の化合物を、一般式７のアミンと有機溶媒中で、常温乃至溶媒の沸騰温度で反応させて、一般式８の化合物を製造する段階と；
    ５)一般式８の化合物を、有機溶媒と水との混合溶媒中で、塩基を使用して、常温乃至混合溶媒の沸騰温度で加水分解させて、一般式９の化合物を製造する段階と；
    ６)一般式９の化合物を、有機溶媒中で、溶媒の沸騰温度でアジ化ナトリウムまたはジフェニルホスホリルアジド及びアミンを使ってCurtius転位反応させて、一般式１３の化合物を製造する段階と；
    ７)一般式１３の化合物を、有機溶媒中で、常温乃至溶媒の沸騰温度で一般式１４の置換された塩化スルホニル化合物と反応させて、一般式１５の化合物を製造する段階と；
    ８)一般式１５の化合物を、有機溶媒中で、常温で金属触媒及び水素ガスを使って還元させて、一般式１ｂの化合物を製造する段階と；
    を含むことを特徴とする一般式１ｂの化合物またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法。
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
     ［式７］
    RNH2
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
     式中、R、R1、R2及び R3は、請求項１における定義と同様であり、Xは、ハロゲン、スルホネートまたはホスホネートである。
  9. １)一般式１６の化合物を、一般式１７の化合物と溶媒無しで100乃至150℃の温度で加熱したり、有機溶媒中で、それらの沸騰温度で反応させて、一般式１８の化合物を製造する段階と；
    ２)一般式１８の化合物を、有機溶媒中で、200℃乃至溶媒の沸騰温度で加熱しながら環化させて、一般式１９の化合物を製造する段階と；
    ３)一般式１９の化合物を、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンを使用して、Xがハロゲンである一般式２０の化合物を製造したり、一般式１９の化合物を、塩化スルホニルまたは塩化ホスホリルを使用して、有機溶媒中で、塩基を添加し-10℃乃至常温で反応させて、Xがスルホネートまたはホスホネートである一般式２０の化合物を製造する段階と；
    ４)一般式２０の化合物を、一般式７のアミン化合物と有機溶媒中で、常温乃至溶媒の沸騰温度で反応させて、一般式２１の化合物を製造する段階と；
    ５)一般式２１の化合物を、有機溶媒中で、金属触媒及び水素ガスを使って還元させて、一般式１ｃの化合物を製造する段階と；
    を含むことを特徴とする一般式１ｃの化合物またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法。
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
    Figure 2005536462
     ［式７］
    RNH2
    式中、R及びR2は、請求項１における定義と同様であり、Xは、ハロゲン、スルホネートまたはホスホネートである。
  10. 薬剤学的有効量の一般式１の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含むことに特徴があり、カスパーゼ-３の活性を阻害することによってカスパーゼ関連疾患を治療するための薬剤学的組成物。
    Figure 2005536462
     式中、R、R1及びR2は、請求項１における定義と同様である。
  11. 一般式１の化合物が、8-アミノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、8-アミノ-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-キノリン-3-カルボキシル酸エチルエステル、及びそれらの薬剤学的に許容される塩からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
  12. カスパーゼ関連疾患は、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン氏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳ、発作、局所虚血、外傷性脳損傷、脊髄損傷または骨関節炎であることを特徴とする請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
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