KR100686531B1 - 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 (arylaminomethyl propenyl benzhydroxyamide derivative), 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화학식 1의 신규 화합물은 항암제와 히스톤 디아세틸라제 (histone deacetylase)의 효소활성으로 유발되는 각종 질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112004039236900-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴이미도, C1-C5 알킬이미도, 아릴아미도, C1-C5 알킬아미도, 또는 아릴설폰아미도기이고, 상기 아릴옥시에서 아릴은 비치환되거나 하이드록시, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, 아릴, C1 -C5 알킬아미노, 시아노, 시아노페닐, C1-C5 알킬티오, 니트로로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 카바졸이고;
R2는 비치환되거나 하이드록시, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 시아노, 시아노페닐 또는 머캅토알킬로 치환된 페닐기; 또는, 비치환되거나 할 로겐, C1-C5 알킬옥시, 아미노 C1-C5 알킬옥시, C1-C 5 알킬, 아미노 C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 아릴 C1-C5 알킬아미노 또는 아릴옥시 C1-C5 알킬아미노로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴기이고, 상기에서 헤테로아릴기는 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 아이소퀴놀린이고;
R3은 하이드록시아미노기이다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법{ARYLAMINOMETHYL PROPENYL BENZHYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HISTONE DEACETYLASE AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 신규의 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암 조성물에 관한 것이다.
히스톤 디아세틸라제 (histone deacetylase, HDAC)는 암 치료제의 표적 단백질로서 체내에서 세포증식, 세포성장주기 조절, 분화, 암 형성 등의 중요한 세포활동에 관여하는 효소이다. 상기 효소는 기능적으로 히스톤의 N-말단 쪽 라이신 꼬리의 아미노기에 존재하는 아세틸기를 제거하는 역할을 한다.
HDAC의 기질로 작용하는 히스톤은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질 (chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 비히스톤 단백질과 함께 유전자 정보의 발현조절에 관여하는 것으로 생각되고 있다.
진핵세포 DNA는 히스톤이라는 8각체 (octamer) (H2A, H2B, H3, H4) 염기성 단백질에 2번 감겨 있으면서 (총 146염기) 좁은 핵내 공간에 압축되어 저장되어 있고, 이와 같이 압축된 DNA를 유전정보로 활용하기 위해서는 압축을 다시 풀어야만 한다. 이를 위해 세포에는 염색질의 구조를 변형, 조절할 수 있는 기전이 있을 것이라 예상되어 왔으며, 최근의 연구를 통해 뉴클레오좀 (nucleosome) 구조를 변형하여 전사인자와 DNA와의 접근을 촉진시키는 SWI/SNF, RSC, NURF, NRD 등과 같은 염색질 재형성 인자 (chromatin remodeling factor), 히스톤의 아세틸화 상태를 조절하는 히스톤 아세틸전이효소 (acetyltransferases) (HATs)와 히스톤 디아세틸라제 (HDACs)가 중요한 조절인자로 작용함이 밝혀졌다. 특히, 이들 효소들은 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기 (H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시켜 전사활성을 유도하거나, 탈아세틸화시켜 다시 전하를 부여하여 전사를 억제함으로써 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 수준에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.
현재까지 HDAC를 코딩하는 17개의 인간 유전자가 확인되었고, 17가지 (HDAC1-10 & SIRT1-7)의 HDAC는 각각의 특징에 따라 3부류로 나뉜다 (Johnstone R. W. Nature Reviews 287: 1, 2002). 그 중, 클래스 Ⅰ (Class Ⅰ, HDAC1, 2, 3, 및 8)에 속하는 HDAC1과 2에 대해 가장 많은 연구가 되어 있는데, 이들은 뉴클레오좀-재형성 디아세틸라제 (nucleosome-remodelling deacetylase, NuRD)나 SIN3 (전사 억제인자, transcription repressor) 등과 복합체를 형성할 뿐만 아니라, 직·간접 적으로 NCOR (nuclear-receptor corepressor)과 SMART (silencing mediator for retinoid and thyroid-hormome receptors) 등을 통해 여러 가지 전사인자들과 복합체를 형성하고 있다 (Khochbin S. et. al. Curr. opin. Genet. Dev. 11: 162, 2001). 주로 핵에서 발현되는 클래스 I에 비해 클래스 Ⅱ HDAC (HDAC4, 5, 6, 7, 9, 및 10)는 세포질과 핵 모두에서 발현되는 것으로 알려져 있고, NuRD나 SIN3 등과 복합체를 형성하지 않으며, MEF2 (myocyte enhancer factor 2)와 같은 전사인자와 결합하는 것으로 알려져 있다 (Fischie et. al, Cell Biol. 79: 337, 2001). 클래스 Ⅲ HDAC (SIRT1-7)는 효모 전사 억제인자 (yeast transcriptional repressor)인 Sir2와 유사한 아미노산 서열을 갖고 있으며, 아직까지 고등동물에서는 이에 대한 연구가 진행되고 있지 않다.
HDAC는 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서 고 발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다. 즉, 염색질의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 증식을 유도하는데 결정적인 역할을 할 것이다. 이와 같은 사실은 HDAC 억제인자 (inhibitor)를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침된다.
HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련성을 가장 잘 보여주고 있는 것이 급성 전골수성 백혈병 (acute promyelocytic leukemia, APL)의 경우인데, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려져 있다 (Lin R. J. et. al. Oncogene 20: 7204, 2001; Zelent A. et. al. Oncogene 20: 7186, 2001). 그러므로, HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질 (oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 염색질 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도하게 된다. 따라서, HDAC는 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있으며, HDAC 저해제는 암세포의 증식을 억제시키는 획기적인 항암제로 개발될 가능성이 매우 높다.
그 동안 항암제 연구는 세포신호전달 저해, 세포주기조절, 그리고 혈관형성억제의 세 분야에 집중되어 있었다. 그러나, 최근 들어 염색질 리모델링을 이용한 항암제 연구가 시작되었고, SAHA 또는 아피시딘 (apicidin)과 같은 HDAC 억제인자를 처리할 경우 암세포의 증식이 억제되고 분화가 유도된다는 연구결과가 발표되면서 항암제의 개발이 더욱 활발히 진행되고 있다 (Munster P. N. et. al. Cancer research 61: 8492, 2001; Han J. W. et. al. Cancer research 60: 6068, 2000).
HDAC 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-부티레이트 (n-butyrate)로, 이 물질은 현재도 대장암의 치료에 적용되고 있을 뿐만 아니라 HDAC 효소 저해제로 생화학과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-부티레이트는 그 유효농도가 밀리몰 (milimolar, mM) 수준으로 높아 세포내 다른 효소나 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다. 1988년 일본 동경대학의 요시다 (M. Yoshida)와 테루히코 (B. Teruhiko)는 프렌드 쥐 적백혈병 (Friend murine erythroleukemia, MEL) 세포의 분화를 나노몰 (nanomolar, nM) 수준에서 유도하고 동물세포의 증식을 G1 및 G2기에서 저지하는 활성물질로 트라이코스타틴 A (trichostatin A, TSA)를 발견하고, 이의 세포내 표적분자가 HDAC임을 밝혔다 (Yoshida M. et. al. Cancer research 47: 3688, 1987; Yoshida M. & Beppu T. Exp Cell Res 177: 122, 1988; Yoshida M. et. al. J of Biol. Chem. 265: 17174, 1990).
따라서, 미래형 항암제로 간주되는 HDAC 억제제 화합물의 발굴에 대한 필요성이 매우 증가되고 있는 실정이다. 이에, 본 발명자들은 HDAC 억제제 화합물을 발굴하기 위해 예의 연구 노력한 결과, 화학식 1로 표시되는 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시 아마이드 유도체가 매우 강력한 세포증식 억제력을 갖는 사실을 발견하고 이들이 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제함으로써 종양세포의 증식을 억제하는, 화학식 1의 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법을 제공한다:
Figure 112004039236900-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴이미도, C1-C5 알킬이미도, 아릴아미도, C1-C5 알킬아미도, 또는 아릴설폰아미도기이고, 상기 아릴옥시에서 아릴은 비치환되거나 하이드록시, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, 아릴, C1 -C5 알킬아미노, 시아노, 시아노페닐, C1-C5 알킬티오, 니트로로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 카바졸이고;
R2는 비치환되거나 하이드록시, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 시아노, 시아노페닐 또는 머캅토알킬로 치환된 페닐기; 또는, 비치환되거나 할로겐, C1-C5 알킬옥시, 아미노 C1-C5 알킬옥시, C1-C 5 알킬, 아미노 C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 아릴 C1-C5 알킬아미노 또는 아릴옥시 C1-C5 알킬아미노로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴기이고, 상기에서 헤테로아릴기는 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 아이소퀴놀린이고;
R3은 하이드록시아미노기이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 1의 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체를 활성성분으로 함유하고 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
화학식 1의 화합물은 반응식 1, 2, 및 3으로 표시되는 합성경로 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112004039236900-pat00003
상기 반응식 1은 화학식 1에서 R1=H인 경우의 화합물을 제조하는 경로로 다음과 같은 단계를 포함한다:
1) 4-(메톡시카르보닐) 벤즈알데하이드 (화합물 2)를 1,4-다이아자비사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 t-뷰틸 아크릴레이트와 베일리스 힐만 (Baylis Hillman) 반응을 수행하여 4-(2-t-부톡시카보닐-1-하이드록시 알릴)-벤조산 메틸에스터 (화합물 3)를 제조하는 단계;
2) 화합물 3을 피리딘 존재하에 아세틸클로라이드 (AcCl)와 반응시켜 아세톡시 화합물 (화합물 4)을 얻는 단계;
3) 화합물 4를 t-뷰탄올에서 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 처리하여 4-(2-t-부톡시카보닐 프로페닐)-벤조산 메틸에스터 (화합물 5)로 전환시키는 단계;
4) 화합물 5를 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 가수분해하여 카복시프로페닐 벤조산메틸에스터 화합물을 제조한 후, 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고, 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 환원시켜 하이드록시메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 (화합물 6)를 얻는 단계;
5) 화합물 6을 트라이페닐포스핀 (PPh3) 존재하에 테트라브로모메탄 (CBr4)과 반응시켜 브로모메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 화합물을 제조한 후, 아릴아민 (ArHN2)과 함께 가열 환류시켜 아릴아미노메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 (화합물 7)를 제조하는 단계;
6) 화합물 7을 무기염기로 가수분해하여 유기산 (화합물 8)을 제조하는 단계; 및
7) 화합물 8을 유기용매 중에서 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FOBT)과 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 (EDCHCl)을 사용하여 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응을 시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계.
상기에서, 단계 1)에서는 베일리스 힐만 반응에 의해 알데히드와 알킬아크릴레이트가 1,4-다이아자비사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 반응하여 알콕시카보닐 하이드록시 알릴 화합물을 생성시킨다.
단계 4)에서 에틸클로로포메이트의 처리는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 이루어진다.
단계 5)에서 아릴아민과의 반응은 아세톤 또는 아세토니트릴을 용매로 사용하여 탄산칼륨 존재하에서 이루어진다.
단계 6)의 반응은 알콜 수용액, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올을 용매로 사용하거나 테트라하이드로퓨란 수용액에서 이루어지며, 무기염기는 수산화리튬 (LiOH·H2O) 또는 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 7)의 반응은 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하고, 수용성 무기산으로 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하다.
Figure 112004039236900-pat00004
상기 반응식 2는 화학식 1에서 R1=ArO 또는 ArS인 경우의 화합물을 제조하는 경로로 다음과 같은 단계를 포함한다:
1) 4-(2-t-부톡시카보닐-1-하이드록시 알릴)-벤조산 메틸에스터 (화합물 3)를 에틸에테르 용매에서 트라이브로모포스핀 (PBr3)과 반응시켜 4-(3-브로모-2-t-부톡시카보닐-프로페닐)-벤조산 메틸에스터 (화합물 9)를 얻는 단계;
2) 화합물 9를 친핵체 (R1H)와 반응시켜 4-(3-치환된-2-t-부톡시카보닐-프로페닐)-벤조산 메틸에스터 (화합물 10)로 전환시키는 단계;
3) 화합물 10을 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 가수분해하여 카복시프로 페닐 벤조산메틸에스터를 제조한 후, 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고, 소듐보로하이드라이드로 환원시켜 하이드록시메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 (화합물 11)를 얻는 단계;
4) 화합물 11을 다이클로로메탄 용매에서 이산화망간 (MnO2)과 함께 가열 환류시켜 얻은 알데하이드를 다이뷰틸 다이클로로틴 (Bu2SnCl2)과 다이페닐실란 (Ph2SiH2) 존재하에서 아릴아민 (ArNH2) 또는 아릴알킬아민과 반응시켜 아릴아미노메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 (화합물 12)를 제조하는 단계;
5) 화합물 12를 무기염기로 처리하여 유기산 (화합물 13)으로 전환시키는 단계; 및
6) 화합물 13을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응을 시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계.
상기에서, 단계 2)의 반응은 유기 또는 무기염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 탄산칼륨 존재하에서 아세톤이나 아세토니트릴을 용매로 사용하여 이루어지고, 친핵체는 아릴알콜 또는 아릴티올이다.
단계 3)에서 에틸클로로포메이트의 처리는 용매로 테트라하이드로퓨란을 사용하여 빙냉하에서 이루어진다.
단계 5)의 반응은 알콜 수용액, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올을 용매로 사용하거나 테트라하이드로퓨란 수용액에서 이루어지고, 무기염기 로는 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 6)의 반응은 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 존재하에서 이루어지고, 수용성 무기산으로 염산 또는 황산을 사용할 수 있다.
한편, 상기 방법에서 단계 4)의 반응은 화합물 11을 트라이페닐포스핀 (PPh3) 존재하에 테트라브로모메탄 (CBr4)과 반응시켜 얻은 브로모메틸프로벤조산 메틸에스터 화합물을 아릴아민 (ArNH2) 또는 아릴알킬아민과 함께 가열 환류시켜 아릴아미노메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 (화합물 12)를 제조하는 단계로 대체될 수 있으며, 이때 아릴아민 또는 아릴알킬아민과의 반응은 아세톤 또는 아세토니트릴을 용매로 사용하여 탄산칼륨 존재하에서 이루어진다.
Figure 112004039236900-pat00005
상기 반응식 3은 화학식 1에서 R1=알킬아미도, 아릴아미도, 알킬이미도, 아릴이미도, 또는 아릴설폰아미도인 경우의 화합물을 제조하는 경로로 다음과 같은 단계를 포함한다:
1) 4-(1-아세톡시-2-t-부톡시카보닐-알릴)-벤조산 메틸에스터 (화합물 4)를 친핵체 (R1H)와 반응시켜 4-(3-치환된-2-t-부톡시카보닐-프로페닐)-벤조산 메틸에스터 (화합물 10)로 전환시키는 단계;
2) 화합물 10을 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 가수분해하여 카복시프로페닐 벤조산메틸에스터 화합물을 제조한 후, 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고, 소듐보로하이드라이드로 환원시켜 하이드록시메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 (화합물 11)를 얻는 단계;
3) 화합물 11을 트라이페닐포스핀 (PPh3) 존재하에 테트라브로모메탄 (CBr4)과 반응시켜 브로모메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 화합물을 제조한 후, 아릴아민 또는 아릴알킬아민과 함께 가열 환류시켜 아릴아미노메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 (화합물 12)를 제조하는 단계;
4) 화합물 12를 무기염기로 처리하여 유기산 (화합물 13)으로 전환시키는 단계;
5) 화합물 13을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응을 시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거함으로써 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계.
상기에서, 단계 1)의 반응은 유기 또는 무기염기, 바람직하게는 트리에틸아 민 또는 탄산칼륨을 사용하여 이루어지고, 친핵체는 알킬아마이드, 아릴아마이드, 알킬이미드, 아릴이미드, 아릴설폰아마이드이다.
단계 2)에서 에틸클로로포메이트 처리는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 이루어지며, 단계 3)에서 아릴아민 또는 아릴알킬아민과의 반응은 아세톤 또는 아세토니트릴을 용매로 사용하여 탄산칼륨 존재하에서 이루어진다.
단계 4)의 반응은 알콜 수용액, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올을 용매로 사용하거나 테트라하이드로퓨란 수용액에서 이루어지고, 무기염기로는 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 5)의 반응은 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 존재하에서 이루어지고, 수용성 무기산으로 염산 또는 황산을 사용할 수 있다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 아릴아미노 프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제한다. 따라서, 본 발명에서는 활성성분으로 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 활성성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량％, 바람직하게는 1 내지 50 중량％의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: t-뷰틸 3-하이드록시-2-메틸렌-3-[4-(메톡시카르보닐) 페닐] 프로파네이트 (3)
4-(메톡시카르보닐) 벤즈알데하이드 (2) (3.3 g, 20 mM), t-뷰틸 아크릴레이트 (3.5 ㎖, 24 mM)와 1,4-다이아자비사이클로[2,2,2]옥탄 (449 ㎎, 4 mM)을 밀폐된 용기에서 5일 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 다이에틸에테르로 추출하여 2 N 염산용액과 물, 중조로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 4.2 g (73％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 3.28 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.53 (d, 1H, J=5.2 Hz), 5.71 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.0 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 292(M+), 283, 255, 241, 227, 201, 189, 179, 150, 135;
융점: 70℃
제조예 2: 4-(1-아세톡시-2-t-부톡시카르보닐알릴) 벤조산 메틸에스터 (4)
t-뷰틸 3-하이드록시-2-메틸렌-3-[4-(메톡시카르보닐) 페닐] 프로파네이트 (3) (305 ㎎, 1.04 mM)와 피리딘 (0.20 ㎖, 2.50 mM)을 무수 메틸렌클로라이드 (3 ㎖)에 녹인 후 0℃에서 아세틸클로라이드 (0.149 ㎖, 2.08 mM)를 천천히 가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 다이에틸에테르로 추출하여 2 N 염산용액과 물, 중조로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 337 ㎎ (97％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.0 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 334(M+), 325, 297, 283, 255, 241, 202, 179, 162, 135, 111;
융점: 59℃
제조예 3: 4-(2-t-부톡시카르보닐프로페닐) 벤조산 메틸에스터 (5)
4-(1-아세톡시-2-t-부톡시카르보닐알릴) 벤조산 메틸에스터 (4) (350 ㎎, 1.04 mM)를 무수 t-뷰탄올 (10 ㎖)에 녹인 용액에 소듐보로하이드라이드 (78 ㎎, 2.08 mM)를 천천히 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결되면 t-뷰틸알콜을 감압증류하고, 얼음물을 부어준 후 다이에틸에테르로 추출하고 유기층을 소 금물로 세척하였다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 액체의 표제 화합물 230 ㎎ (73％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.90 (d, 2H, J=8.0 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 276(M+), 269, 255, 241, 233, 219, 202, 179, 166, 135
제조예 4: 4-(2-카르복시프로페닐) 벤조산 메틸에스터
4-(2-t-부톡시카보닐-프로페닐) 벤조산 메틸에스터 (5) (670 ㎎, 2.43 mM)를 메틸렌 클로라이드 (30 ㎖)에 녹인 용액에 트라이플루오르아세트산 (3.0 ㎖)을 천천히 적가한 후 실온에서 5시간 교반시켰다. 가수분해가 완료되면 감압 증류하여 용매를 제거하여 연한 노란색 고체의 표제 화합물을 정량적으로 얻어 다음 반응에 사용하였다.
제조예 5: 4-(3-하이드록시-2-메틸프로페닐) 벤조산 메틸에스터 (6)
4-(2-카르복시-프로페닐) 벤조산 메틸에스터 (220 ㎎, 1.00 mM)를 테트라하이드로퓨란 (10 ㎖)에 녹인 용액에 0℃에서 트라이에틸아민 (209 ㎕, 1.05 mM), 에틸클로로포메이트 (0.124 ㎖, 1.3 mM)를 가하여 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액에 소듐보로하이드라이드 (192 ㎎, 5.00 mM)를 가하고 증류수 (2 ㎖)를 천천 히 적가하여 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 1 N 염산용액으로 반응용액의 pH를 2로 조절한 후 에틸초산으로 추출하고 유기층을 포화 중조로 세척하였다. 이를 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (89％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.91 (S, 3H, CH3), 3.91 (S, 3H, OCH3 ), 4.21 (m, 2H, CH2), 6.51 (m, 1H, CH), 7.33 (d, 2H, J=8.14 Hz, ArH), 7.99 (d, 2H, J=8.45 Hz, ArH);
MS (EI, 70eV) m/z 206(M+), 191, 189
제조예 6: 4-(3-브로모-2-메틸프로페닐) 벤조산 메틸에스터
4-(3-하이드록시-2-메틸프로페닐) 벤조산 메틸에스터 (6) (734 ㎎, 3.56 mM)를 다이클로로메탄 (25 ㎖)에 녹인 용액에 트라이페닐포스핀 (1.4 g, 5.338 mM)을 가하고, 0℃로 냉각시킨 후 테트라브로모메탄 (1.77 ㎎, 5.338 mM)을 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.03 (S, 3H, CH3), 3.91 (S, 3H, OCH3 ), 4.13 (S, 3H, CH3), 6.63 (d, 1H, J=9.4 Hz, CH), 7.33 (d, 2H, J=8.1 Hz, ArH), 8.00 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH);
MS (EI 70eV) 269(M+), 277, 225, 189, 139
제조예 7: 4-(3-브로모-2-t-부톡시카보닐프로페닐)-벤조산 메틸에스터 (9)
t-뷰틸-3-하이드록시-2-메틸렌-3-(4-메톡시카보닐페닐)-프로파네이트 (3) (994 ㎎ 3.4 mM)를 에틸에테르 (10 ㎖)에 녹이고 0℃로 냉각한 후 트라이브로모포스핀 (0.35 ㎖ 3.74 mM)를 천천히 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 얼음물에 부어 에틸에테르로 추출하고 유기층을 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압 하에 용매를 제거하고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연두색 고체의 표제 화합물 (71 ％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (S, 9H, OCH3), 3.88 (S, 3H, OCH3 ), 3.97 (S, 2H, CH2), 7.41 (d, 2H J=8.4 Hz, ArH), 7.50 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J=8.4 Hz, ArH);
MS (EI, 70eV) m/z 355 (M+), 338, 296, 278, 259, 219, 187, 143, 115
융점: 78℃
실시예 1: 4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
4-(3-브로모-2-t-부톡시카보닐프로페닐)-벤조산 메틸에스터 (9) (269 ㎎, 1 mM)와 3-아미노퀴놀린 (173 ㎎, 1.2 mM)을 아세톤 (8 ㎖)에 녹인 후 탄산칼륨 (207 ㎎, 1.5 mM)을 가하고 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각시켜 여과한 후 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물 (36％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 1.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.05 (d, 2H, J=5.7 Hz), 4.36 (t, 1H, J=5.5 Hz), 6.61 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.96(d, 2H, J=9.8 Hz), 8.51(d, 1H, J=2.8 Hz);
MS (EI, 70eV, m/z) 333(M+1), 189, 157, 145, 130, 115, 105, 91
단계 2: 4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터 (110 ㎎, 0.331 mM)를 30％ 에탄올 수용액 (3 ㎖)에 녹이고 수산화리튬 (139 ㎎, 3.31 mM)을 가한 후 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 냉각하고 감압하에 에탄올을 제거한 후, 잔사를 물로 희석하고 2 N 염산용액으로 산성화 (pH=3.5)시켜 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (86％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.94 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.65 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.79 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.66 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.1 Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.7 Hz), 12.86 (bs, 1H);
MS (EI, 70eV, m/z) 318, 277, 183, 157, 144, 131, 116, 101, 91, 77
단계 3: 4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 (73 ㎎, 0.230 mM)을 다이메틸폼아마이드 (2 ㎖)에 녹이고 트라이에틸아민 (96 ㎕, 0.690 mM)을 가한 후, 0℃로 냉각하고 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (47 ㎎, 0.230 mM), 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드염산염 (67 ㎎, 0.345 mM)과 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (51 ㎎, 0.345 mM)을 가하여 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 얼음물을 가하고 에틸초산으로 추출한 후, 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물 (42％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.93 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.74 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.70 (m, 4H), 8.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.98 (s, 1H), 11.16 (s, 1H);
MS (EI, 70eV), m/z 333, 318, 289, 172, 144, 131, 116, 91, 77
실시예 2: 4-[3-(3-벤질옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(3-벤질옥시페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 3-벤질옥시페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (60％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 1.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.28 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.39 (m, 7H), 7.98 (d, 2H, J=8.4 Hz);
MS (EI, 70eV), m/z 388(M+1), 372, 296, 189, 157, 130, 115, 91
단계 2 : 4-[3-(3-벤질옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(3-벤질옥시페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (92％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.88 (s, 3H), 3.82 (d, 2H, J=5.3 Hz), 5.08 (s, 2H), 6.16 (t, 1H, J=5.2 Hz), 6.30 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.04 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.43 (m, 5H), 7.94 (d, 2H, J=8.1 Hz);
MS (EI, 70eV), m/z 374(M+1), 282, 212, 131, 91, 77, 65
단계 3: 4-[3-(3-벤질옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(3-벤질옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (12％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.89 (s, 3H), 3.77 (d, 2H, J=5.1 Hz), 5.03 (s, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.24 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.98 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.35 (m, 9H), 7.75 (d, 2H, J=8.2 Hz);
MS (EI, 70eV), m/z 388, 344, 146, 131, 106, 91, 77
실시예 3: 4-[3-(3,4-다이하이드로-11H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(3,4-다이하이드로-11H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (73％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 1.98 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.92 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.21 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.37 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.4 Hz);
MS (EI, 70eV, m/z) 321, 216, 172, 146, 132, 115, 104, 91, 77
단계 2: 4-[3-(3,4-다이하이드로-11H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(3,4-다이하이드로-11H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (49％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.08 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 4.35 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.53 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.98 (d, 2H, J=8.1 Hz), 10.60 (bs, 1H);
MS (EI, 70eV, m/z) 308(M+1), 202, 172, 146, 132, 115, 104, 91, 77
단계 3: 4-[3-(3,4-다이하이드로-11H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(3,4-다이하이드로-11H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (74％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 2.7-2.8 (q, 2H, J=12.8, 5.6 Hz), 2.9-3.0 (t, 2H, J=12.4, 6.0 Hz), 3.2 (s, 2H), 3.65-3.68 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.5 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.28-7.32 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.0-8.1 (dd, 2H, J=6.4, 2.7 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 324 (M+1)
실시예 4: 4-[3-(퀴놀린-8-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(퀴놀린-8-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 8-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (62％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 1.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 6.45 (bs, 1H), 6.71 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.39 (m, 5H), 7.98 (d, 2H, J=8.1 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.74 (m, 1H);
MS (EI, 70eV), m/z 332, 302, 183, 156, 144, 129, 115, 91, 77
단계 2: 4-[3-(퀴놀린-8-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(퀴놀린-8-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (84％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.93 (s, 3H), 4.08 (d, 2H, J=5.7 Hz), 6.55 (s, 1H), 6.68 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.00 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.89 (d, 2H, J=8.1Hz), 8.23 (dd, 1H, J=1.2 Hz, 8.1 Hz), 8.77 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 4.2 Hz), 12.85 (bs, 1H);
MS (EI, 70eV, m/z) 318, 288, 183, 156, 144, 129, 115, 91, 77
단계 3: 4-[3-(퀴놀린-8-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(퀴놀린-8-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (36％)을 얻었다.
MS (EI, 70eV, m/z) 333, 318, 289, 183, 156, 144, 129, 115, 91, 77
실시예 5: 4-[3-(4-페닐옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1 : 4-[3-(4-페닐옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-페닐옥시페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단 계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (54％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 1.94 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.88 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.64 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.92 (m, 5H), 7.26 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.99 (d, 2H, J=8.1 Hz);
MS (EI, 70eV, m/z) 373, 358, 305, 198, 184, 157, 129, 115, 105, 77
단계 2: 4-[3-(4-페닐옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(4-페닐옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (43％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ) 1.90 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.91 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.01 (m, 1H), 7.29 (t, 2H, J=7.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.3 Hz);
MS (EI, 70eV, m/z) 360(M+1), 318, 198, 184, 131, 115, 91, 77
단계 3: 4-[3-(4-페닐옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(4-페닐옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1 의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (7％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ) 1.90 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.91 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.01 (m, 1H), 7.29 (t, 2H, J=7.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.3 Hz);
실시예 6: 4-[3-(4-다이메틸아미노-페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(4-다이메틸아미노-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-다이메틸아미노-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (30％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 6H), 2.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.5-6.7 (m, 4H), 7.2-7.3 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.96-7.99 (d, 2H, J=8.3 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 326 (M+1), 325, 324, 323
단계 2: 4-[3-(4-다이메틸아미노-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(4-다이메틸아미노-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (66％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 312 (M+1), 311, 310, 309
단계 3: 4-[3-(4-다이메틸아미노-페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(4-다이메틸아미노-페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (82％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 6H), 4.1-4.2 (d, 2H, J=5.2 Hz), 6.3-6.4 (d, 1H, J=5.4 Hz), 6.5-6.6 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.8-6.9 (m, 4H), 7.3-7.4 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.9-8.0 (dd, 2H, J=10.8, 5.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 327 (M+1)
실시예 7: 4-[3-(퀴놀린-5-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(퀴놀린-5-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 5-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (60％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.0-4.1 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.4 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.97-7.99 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.25-8.28 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.85-8.87 (m, 1H);
MS (LC, 70 eV) m/z 334 (M+1)
단계 2: 4-[3-(퀴놀린-5-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(퀴놀린-5-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (88％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 320 (M+1)
단계 3: 4-[3-(퀴놀린-5-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(퀴놀린-5-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (81％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 4.02-4.12 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.4 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.97-7.99 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.21-8.25 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.84-8.89 (m, 1H);
MS (LC, 70 eV) m/z 335 (M+1)
실시예 8: 4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 3-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (43％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 1.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.05 (d, 2H, J=5.7 Hz), 4.36 (t, 1H, J=5.5 Hz), 6.61 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.96(d, 2H, J=9.8 Hz), 8.51(d, 1H, J=2.8 Hz);
MS (EI, 70eV, m/z) 333(M+1), 189, 157, 145, 130, 115, 105, 91
단계 2: 4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (86％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.94 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.65 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.79 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.66 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.1 Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.7 Hz), 12.86 (bs, 1H);
MS (EI, 70eV, m/z) 318, 277, 183, 157, 144, 131, 116, 101, 91, 77
단계 3: 4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (83％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.93 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.74 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.70 (m, 4H), 8.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.98 (s, 1H), 11.16 (s, 1H);
MS (EI, 70eV), m/z 333, 318, 289, 172, 144, 131, 116, 91, 77
실시예 9: 4-[3-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 5-하이드록시-1-나프탈렌아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (68％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.02-4.06 (d, 2H, J=10.6 Hz), 6.6 (s, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.86-7.89 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.01-8.08 (m, 2H);
MS (LC, 70 eV) m/z 349 (M+1)
단계 2: 4-[3-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (83％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 335 (M+1)
단계 3: 4-[3-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 2.0 (s, 3H), 4.02-4.04 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.5 (s, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.84-7.88 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.03-8.09 (m, 2H);
MS (LC, 70 eV) m/z 350 (M+1)
실시예 10: 4-[3-(벤조[1,2,5]사이아다이아졸-4-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(벤조[1,2,5]사이아다이아졸-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 벤조[1,2,5]사이아다이아졸-4-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (98％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.9-4.0 (d, 2H, J=6.3 Hz), 6.32-6.34 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.5 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.90-7.93 (dd, 2H, J=7.7, 3.0 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 341 (M+1)
단계 2: 4-[3-(벤조[1,2,5]사이아다이아졸-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(벤조[1,2,5]사이아다이아졸-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (75％)을 얻 었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 327 (M+1)
단계 3: 4-[3-(벤조[1,2,5]사이아다이아졸-4-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(벤조[1,2,5]사이아다이아졸-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (84％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 3.8-4.0 (d, 2H, J=7.4 Hz), 6.31-6.32 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.5 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.9-8.0 (dd, 2H, J=7.4, 3.8 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 342 (M+1)
실시예 11: 4-[3-(안트라센-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(안트라센-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 안트라센-1-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (74％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.0-4.1 (dd, 2H, J=13.9, 2.7 Hz), 6.5 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 5H), 8.24-8.28 (d, 1H, J=12.9 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 383 (M+1)
단계 2: 4-[3-(안트라센-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(안트라센-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (100％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 369 (M+1)
단계 3: 4-[3-(안트라센-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(안트라센-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (52％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 4.0-4.1 (dd, 2H, J=12.9, 2.7 Hz), 6.4 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 5H), 8.24-8.28 (d, 1H, J=12.9 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 384 (M+1)
실시예 12: 4-[3-(4,6-다이하이드로피렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(4,6-다이하이드로피렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 4,6-다이하이드로피렌-1-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9-4.0 (dd, 2H, J=12.8, 5.7 Hz), 6.4 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.61-7.63 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.7-7.9 (m, 9H);
MS (LC, 70 eV) m/z 407 (M+1)
단계 2: 4-[3-(4,6-다이하이드로피렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(4,6-다이하이드로피렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 393 (M+1)
단계 3: 4-[3-(4,6-다이하이드로피렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이 드록시 벤즈아마이드
4-[3-(4,6-다이하이드로피렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 3.92-3.96 (dd, 2H, J=12.6, 5.7 Hz), 6.4 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.61-7.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.8-7.9 (m, 9H);
MS (LC, 70 eV) m/z 408 (M+1)
실시예 13: 4-[3-(4-메틸-2-2H-크로멘-7-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(4-메틸-2-2H-크로멘-7-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-메틸-2-2H-크로멘-7-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (46％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.8 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.83-3.88 (s, 5H), 5.9 (s, 1H), 7.1-7.2 (t, 3H, J=13.7, 8.2 Hz), 7.2-7.3 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.90-7.92 (d, 2H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 364 (M+1)
단계 2: 4-[3-(4-메틸-2-2H-크로멘-7-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(4-메틸-2-2H-크로멘-7-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (91％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 350 (M+1)
단계 3: 4-[3-(4-메틸-2-2H-크로멘-7-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(4-메틸-2-2H-크로멘-7-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (98％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.8 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 5.9 (s, 1H), 7.14-7.18 (t, 3H, J=12.6, 8.4 Hz), 7.25-7.30 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.91-7.92 (d, 2H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 365 (M+1)
실시예 14: 4-[3-(3-벤질옥시피리딘-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(3-벤질옥시피리딘-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메 틸에스터
출발물질로 3-벤질옥시피리딘-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (14％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.8 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.1-4.2 (d, 2H, J=5.8 Hz), 5.01 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.43-6.47 (q, 1H, J=7.7, 5.2 Hz), 6.85-6.88 (t, 1H, J=7.7, 6.6 Hz), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.65-7.67 (dd, 1H, J=5.2, 1.2 Hz), 7.8-7.9 (d, 2H, J=8.3 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 390 (M+1)
단계 2: 4-[3-(3-벤질옥시피리딘-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(3-벤질옥시피리딘-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (90％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 376 (M+1)
단계 3: 4-[3-(3-벤질옥시피리딘-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(3-벤질옥시피리딘-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (48％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.8 (s, 3H), 4.1-4.2 (d, 2H, J=6.2 Hz), 5.0 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.45-6.47 (q, 1H, J=7.7, 4.2 Hz), 6.8-6.9 (t, 1H, J=7.7, 5.6 Hz), 7.2-7.3 (m, 7H), 7.6-7.7 (dd, 1H, J=5.6, 2.4 Hz), 7.80-7.85 (d, 2H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 391 (M+1)
실시예 15: 4-[3-(9-에틸-9H-카바졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(9-에틸-9H-카바졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 9-에틸-9H-카바졸-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (69％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.3-1.4 (m, 3H), 1.96-1.97 (d, 2H, J=4.3 Hz), 2.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.2-4.3 (q, 2H, J=7.2, 7.2 Hz), 6.5 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 8H), 7.9-8.0 (m, 3H);
MS (LC, 70 eV) m/z 400 (M+1)
단계 2: 4-[3-(9-에틸-9H-카바졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(9-에틸-9H-카바졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (96％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 386 (M+1)
단계 3: 4-[3-(9-에틸-9H-카바졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(9-에틸-9H-카바졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (100％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.3-1.4 (m, 3H), 1.92-1.94 (d, 2H, J=5.6 Hz), 1.98 (s, 3H), 4.2-4.3 (q, 2H, J=7.4, 7.4 Hz), 6.4 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 8H), 7.8-7.9 (m, 3H);
MS (LC, 70 eV) m/z 401 (M+1)
실시예 16: 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 5-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (29％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 5.3 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.8-7.9 (d, 2H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 287 (M+1)
단계 2: 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (92％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 273 (M+1)
단계 3: 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (91％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.4 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.85-7.88 (d, 2H, J=8.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 288 (M+1)
실시예 17: 4-[3-(5-메틸설페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(5-메틸설페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 5-메틸설페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (43％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.1 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.23-7.26 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.92-7.94 (d, 2H, J=8.1 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 320 (M+1)
단계 2: 4-[3-(5-메틸설페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(5-메틸설페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (41％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 306 (M+1)
단계 3: 4-[3-(5-메틸설페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(5-메틸설페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (41％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.3 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.90-7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 321 (M+1)
실시예 18: 4-[3-(3-메톡시 페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(3-메톡시 페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 3-메톡시 페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (60％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.2 (s, 1H), 6.21-6.29 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.04-7.09 (t, 1H, J=16.0, 8.0 Hz), 7.26-7.29 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.95-7.98 (d, 2H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 313 (M+1)
단계 2: 4-[3-(3-메톡시 페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(3-메톡시 페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (94％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 299 (M+1)
단계 3: 4-[3-(3-메톡시 페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(3-메톡시 페닐아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (96％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.25-6.30 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.02-7.06 (t, 1H, J=16.0, 8.2 Hz), 7.26-7.28 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.94-7.96 (d, 2H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 314 (M+1)
실시예 19: 4-[3-(나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤 즈아마이드
단계 1: 4-[3-(나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 1-나프탈렌일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (63％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.96-3.98 (d, 2H, J=4.4 Hz), 6.5 (s, 1H), 6.60-6.62 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.3-7.4 (q, 2H, J=6.3, 3.2 Hz), 7.71-7.73 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.8-7.9 (dd, 3H, J=6.6, 1.5 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 333 (M+1)
단계 2: 4-[3-(나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (100％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 319 (M+1)
단계 3: 4-[3-(나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (78％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 3.9-4.0 (d, 2H, J=5.4 Hz), 6.5 (s, 1H), 6.60-6.62 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.3-7.4 (q, 2H, J=6.6, 3.3 Hz), 7.72-7.74 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.80-7.84 (dd, 3H, J=6.6, 3.5 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 334 (M+1)
실시예 20: 4-[3-(나프탈렌-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(나프탈렌-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-나프탈렌일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (73％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.94-6.98 (dd, 1H, J=8.7, 2.3 Hz), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.6-7.7 (q, 4H, J=18.2, 3.2 Hz), 8.00-8.03 (d, 2H, J=8.3 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 333 (M+1)
단계 2: 4-[3-(나프탈렌-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(나프탈렌-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (100％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 319 (M+1)
단계 3: 4-[3-(나프탈렌-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(나프탈렌-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (97％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 2.0 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.0 (dd, 1H, J=8.6, 3.4 Hz), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.65-7.69 (q, 4H, J=12.6.2, 6.2 Hz), 7.8-8.0 (d, 2H, J=8.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 334 (M+1)
실시예 21: 4-[3-(바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-바이페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (83％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.02-4.04 (d, 2H, J=7.2 Hz), 6.4 (s, 1H), 6.61-6.67 (t, 2H, J=17.4, 8.6 Hz), 7.15-7.17 (d, 2H, J=4.8 Hz), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.8-7.9 (d, 1H, J=6.3 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 359 (M+1)
단계 2: 4-[3-(바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (97％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 345 (M+1)
단계 3: 4-[3-(바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (96％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 4.02-4.04 (d, 2H, J=7.2 Hz), 6.4 (s, 1H), 6.62-6.66 (t, 2H, J=16.2, 8.0 Hz), 7.18-7.22 (d, 2H, J=6.2 Hz), 7.3-7.5 (m, 7H), 7.7-7.8 (d, 1H, J=6.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 360 (M+1)
실시예 22: 4-[3-(6-니트로-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-니트로-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 6-니트로-벤조사이아졸-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (97％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.5-4.6 (d, 2H, J=10.9 Hz), 6.3 (s, 1H), 7.2-7.3 (dd, 2H, J=10.8, 2.4 Hz), 7.9-8.0 (dd, 1H, J=8.3, 2.1 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 385 (M+1)
단계 2: 4-[3-(6-니트로-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(6-니트로-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (89％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 371 (M+1)
단계 3: 4-[3-(6-니트로-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(6-니트로-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (91％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 4.52-4.56 (d, 2H, J=10.6 Hz), 6.3 (s, 1H), 7.22-7.28 (dd, 2H, J=8.4, 2.4 Hz), 7.95-7.98 (dd, 1H, J=8.3, 2.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 386 (M+1)
실시예 23: 4-[3-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 6-메톡시-벤조사이아졸-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (35％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.94 (S, 3H, CH3), 3.82 (S, 3H, OCH3 ), 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.10 (S, 2H, CH2), 6.57 (S, 1H, CH), 6.89 (m, 1H, ArH), 7.13 (m, 1H, ArH), 7.33 (m, 2H, ArH), 7.69 (m, 1H, ArH), 7.99 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH);
MS (LC, 70 eV) m/z 370 (M+1)
단계 2: 4-[3-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (71％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.95 (S, 3H, CH3), 3.81 (S, 3H, OCH3 ), 4.10 (S, 2H, CH2), 6.57 (S, 1H, CH), 6.91 (m, 1H, ArH), 7.15 (m, 1H, ArH), 7.33 (m, 2H, ArH), 7.69 (m, 1H, ArH), 8.02 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH);
MS (LC, 70 eV) m/z 356 (M+1)
단계 3: 4-[3-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(6-메톡시-벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하 여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (87％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.97 (S, 3H, CH3), 3.79 (S, 3H, OCH3 ), 4.11 (S, 2H, CH2), 6.54 (S, 1H, CH), 6.91 (m, 1H, ArH), 7.15 (m, 1H, ArH), 7.31 (m, 2H, ArH), 7.72 (m, 1H, ArH), 8.04 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH);
MS (LC, 70 eV) m/z 371 (M+1)
실시예 24: 4-[3-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (91％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.1-4.2 (d, 2H, J=4.7 Hz), 6.4 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 5H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.9-8.0 (m, 2H);
MS (LC, 70 eV) m/z 403 (M+1)
단계 2: 4-[3-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조 산
4-[3-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 389 (M+1)
단계 3: 4-[3-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (98％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.12-4.16 (d, 2H, J=4.8 Hz), 6.4 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 5H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 2H);
MS (LC, 70 eV) m/z 404 (M+1)
실시예 25: 4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸 에스터
출발물질로 6-메톡시피리딘-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 285 ㎎ (91％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, 아세톤-d6) δ 1.94 (s, 2H, CH2), 2.91 (s, 3H, CH3 ), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.21 (brs, 1H, NH), 6.57 (d, J=9.0 Hz, 1H, ArH), 6.62 (s, 1H, CH), 7.13 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H, ArH), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.59 (d, J=3.0 Hz, 1H, ArH), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH)
단계 2: 4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (90％)을 합성하였다.
단계 3: 4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 1.94 (s, 2H, CH2), 2.91 (s, 3H, CH3 ), 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.21 (brs, 1H, NH), 6.57 (d, J=9.0 Hz, 1H, ArH), 6.65 (s, 1H, CH), 7.13 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H, ArH), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H, ArH), 7.59 (d, J=3.0 Hz, 1H, ArH), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH)
실시예 26: 4-[3-(2-클로로피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(2-클로로피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-클로로피리딘-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (25％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.94 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 3H, OCH3 ), 3.95 (s, 2H, CH2), 4.79 (brs, 1H, NH), 6.52 (s, 1H, CH), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.07 (m, 1H, ArH), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.74 (d, J=4.8 Hz, 1H, ArH), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH);
MS (EI, 70 eV) m/z 316 (M+), 189, 157, 145, 129, 115, 105, 91, 77, 59, 43
단계 2: 4-[3-(2-클로로피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(2-클로로피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물 (100％)을 합성 하였다.
단계 3: 4-[3-(2-클로로피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(2-클로로피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.94 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 2H, CH2 ), 6.52 (s, 1H, CH), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.07 (m, 1H, ArH), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.74 (d, J=4.8 Hz, 1H, ArH), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 9.48 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H)
실시예 27: 4-[3-(6-몰포린-4-일메틸퀴놀린-3-일아미노-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-몰포린-4-일메틸퀴놀린-3-일아미노-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 6-몰포린-4-일메틸퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (38％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.94 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.48 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.97 (s, 3H)
단계 2: 4-[3-(6-몰포린-4-일메틸퀴놀린-3-일아미노-2-메틸-프로페닐]-벤조산
4-[3-(6-몰포린-4-일메틸퀴놀린-3-일아미노-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (92％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.68 (t, J=4.4 Hz, 4H), 1.94 (s, 3H)
단계 3: 4-[3-(6-몰포린-4-일메틸퀴놀린-3-일아미노-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(6-몰포린-4-일메틸퀴놀린-3-일아미노-2-메틸-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물 (35％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.33 (brs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.58 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.48 (t, J=3.6 Hz, 4H), 1.91 (s, 3H)
실시예 28: 4-[3-(4'-시아노바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(4'-시아노바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 4'-시아노바이페닐-4-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (70％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, 아세톤-d6) δ 2.92 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH 3), 3.97 (d, J=6.4 Hz, 2H, CH2), 5.85 (brs, 1H, NH), 6.82 (s, J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.35 (s, 1H, ArH), 7.31 (m, 2H, ArH), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.70 (m, 4H, ArH), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 2H, ArH);
MS (EI, 70 eV) m/z 382 (M+), 91, 69, 59, 43
단계 2: 4-[3-(4'-시아노바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산
4-[3-(4'-시아노바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (87％)을 합성하였다.
단계 3: 4-[3-(4'-시아노바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(4'-시아노바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 15 ㎎을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, 아세톤-d6) δ 2.90 (s, 3H, CH3), 3.97 (d, J=6.4 Hz, 2H, CH2), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.35 (s, 1H, ArH), 7.31 (m, 2H, ArH), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.70 (m, 4H, ArH), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 2H, ArH)
실시예 29: 4-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈이미드
단계 1: 4-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-피리딘-2-일피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (92 ％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.18 (m, 2H, CH2), 2.20 (S, 3H, CH3 ), 2.59 (m, 2H, CH2), 3.94 (S, 3H, OCH3), 6.54 (m, 3H, ArH), 7.37 (d, 2H J=8.0 Hz, ArH), 8.04 (d, 2H J=8.0 Hz, ArH), 8.33 (m, 2H, ArH)
단계 2: 4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-벤조산
4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (75 ％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.17 (m, 2H, CH2), 2.24 (S, 3H, CH3 ), 2.61 (m, 2H, CH2), 6.66 (m, 3H, ArH), 7.34 (d, 2H J=8.0 Hz, ArH), 8.02 (d, 2H J=8.0 Hz, ArH), 8.31 (m, 2H, ArH)
단계 3: 4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈이미드
4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (25 ％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.18 (m, 2H, CH2), 2.22 (S, 3H, CH3 ), 2.63 (m, 2H, CH2), 6.59 (m, 3H, ArH), 7.34 (d, 2H J=8.0 Hz, ArH), 8.01 (d, 2H J=8.0 Hz, ArH), 8.32 (m, 2H, ArH)
실시예 30: 4-[2-메틸-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈이미드
단계 1: 4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-피리딘-2-일피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (62％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ1.97 (S, 3H, CH2), 2.63 (m, 2H, CH2 ), 3.11 (S, 2H, CH2), 3.25 (m, 2H, CH2), 3.94 (S, 3H, OCH3), 6.53 (S, 1H, CH), 6.91 (m, 3H, ArH), 7.24-7.39 (m, 5H, ArH), 8.02 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-벤조산
4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ1.99 (S, 3H, CH2), 2.64 (m, 2H, CH2 ), 3.12 (S, 2H, CH2), 3.24 (m, 2H, CH2), 6.54 (S, 1H, CH), 6.93 (m, 3H, ArH), 7.24- 7.39 (m, 5H, ArH), 8.01 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH)
단계 3: 4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈이미드
4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (25％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ1.99 (S, 3H, CH2), 2.67 (m, 2H, CH2 ), 3.12 (S, 2H, CH2), 3.21 (m, 2H, CH2), 6.53 (S, 1H, CH), 6.93 (m, 3H, ArH), 7.31 (m, 5H, ArH), 8.04 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH)
실시예 31: 4-[3-(벤질-메틸아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(벤질-메틸-아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 벤질-메틸-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (80％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.99 (S, 3H, CH3), 2.25 (S, 3H, CH3 ), 3.10 (S, 2H, CH2), 3.58 (S, 2H, CH2), 3.94 (S, 3H, OCH3), 6.54 (S, 1H, CH), 7.38 (m, 7H, ArH), 8.01 (d, 2H J=8.0 Hz, ArH)
단계 2: 4-[3-(벤질-메틸-아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산
4-[3-(벤질-메틸-아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (48％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.97 (S, 3H, CH3), 2.23 (S, 3H, CH3 ), 3.11 (S, 2H, CH2), 3.59 (S, 2H, CH2), 6.54 (S, 1H, CH), 7.41 (m, 7H, ArH), 8.03 (d, 2H J=8.0 Hz, ArH)
단계 3: 4-[3-(벤질-메틸아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(벤질-메틸-아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (33％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.99 (S, 3H, CH3), 2.21 (S, 3H, CH3 ), 3.11 (S, 2H, CH2), 3.57 (S, 2H, CH2), 6.55 (S, 1H, CH), 7.41 (m, 7H, ArH), 8.01 (d, 2H J=8.0Hz, ArH)
실시예 32: 4-[3-(2-페녹시-에틸아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(2-페녹시-에틸아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-페녹시-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (42％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.05 (S, 3H, CH3), 3.15 (m, 2H, CH2 ), 3.46 (S, 2H, CH2), 3.94 (S, 3H, OCH3), 4.20 (m, 2H, CH2), 6.64 (S, 1H, CH), 6.84 (m 1H, ArH), 6.91 (m, 2H, ArH), 7.32 (m, 4H, ArH), 8.03 (m, 2H, ArH)
단계 2: 4-[3-(2-페녹시-에틸아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산
4-[2-메틸-3-(2-페녹시-에틸아미노)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (97％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.03 (S, 3H, CH3), 3.17 (m, 2H, CH2 ), 3.46 (S, 2H, CH2), 4.21 (m, 2H, CH2), 6.64 (S, 1H, CH), 6.84 (m 1H, ArH), 6.94 (m, 2H, ArH), 7.32 (m, 4H, ArH), 8.03 (m, 2H, ArH)
단계 3: 4-[3-(2-페녹시-에틸아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-메틸-3-(2-페녹시-에틸아미노)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1 의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (23％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.03 (S, 3H, CH3), 3.17 (m, 2H, CH2 ), 3.46 (S, 2H, CH2), 4.21 (m, 2H, CH2), 6.64 (S, 1H, CH), 6.84 (m 1H, ArH), 6.92 (m, 2H, ArH), 7.31 (m, 4H, ArH), 8.02 (m, 2H, ArH)
실시예 33: 4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 8-브로모퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (53％)을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.96-6.97 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.47-7.49 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.63-7.65 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.88-7.91 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.95-7.98 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.59-8.60 (d, 1H, J=7.8 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 411 (M+), 395, 379, 235, 222, 189, 157, 130, 115, 105, 91, 59
단계 2: 4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산
4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (90％)을 합성하였다.
MS (EI, 70 eV) m/z 396 (M-1), 222, 149, 131, 115, 91, 66, 58
단계 3: 4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (89 ％)을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 1.87 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.48-7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.61-7.63 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.88-7.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.92-7.94 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.58-8.60 (d, 1H, J=8.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 413 (M+1)
실시예 34: 4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 6-메톡시퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.12 (m, 4H), 7.49 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.89 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.98 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.59 (d, 1H, J=7.8 Hz);
단계 2: 4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산
4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 합성하였다.
MS (EI, 70 eV) m/z 348 (M+), 333, 307, 201, 174, 146, 131, 115, 91
단계 3: 4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (75％)을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 1.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.83-6.84 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.02-7.06 (dd, 2H, J=7.4 Hz), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.92-8.00 (dd, 3H, J=7.6 Hz), 8.63-8.64 (d, 1H, J=7.6 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 364 (M+1)
실시예 35: 4-[3-(6-하이드록시-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-하이드록시-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 6-하이드록시-퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (68％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.84 (S, 3H, CH3), 3.78 (S, 2H, CH2 ), 3.91 (S, 3H, OCH3), 6.46 (S, 1H, CH), 6.78 (S, 2H, ArH), 6.86 (m, 2H, ArH), 7.18 (d, 2H J=8.0Hz, ArH), 7.58 (d 1H J=9.3Hz, ArH), 7.84 (d, 2H J=8.0Hz, ArH), 8.08 (m, 1H, ArH)
단계 2: 4-[3-(6-하이드록시-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산
4-[3-(6-하이드록시-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (58％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.45 (S, 3H, CH3), 4.54 (S, 2H, CH2 ), 7.14 (S, 1H, CH), 7.68 (m, 2H, ArH), 7.86 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.17 (m, 1H, ArH), 8.39 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 9.10 (m, 1H, ArH)
단계 3: 4-[3-(6-하이드록시-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(6-하이드록시-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (34％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.47 (S, 3H, CH3), 4.78 (S, 2H, CH2 ), 7.02 (S, 1H, CH), 7.78 (m, 2H, ArH), 7.84 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.25 (m, 1H, ArH), 8.34 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 8.79 (m, 1H, ArH)
실시예 36: 4-[3-(프로필-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(프로필-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 프로필-퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (19％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, CH3), 1.76 (q, 2H, J=7.4 Hz, CH2), 1.92 (s, 3H, CH3), 3.47 (t, J=7.4 Hz, 3H, NCH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.09 (S, 2H, NCH2), 6.39 (s, 1H, ArCH), 7.11 (d, 1H, J=2.8 Hz, ArH), 7.39 (m, 4H, ArH), 7.61 (t, 1H, J=9.8 Hz, ArH), 7.90 (s, 1H, ArH), 7.94 (d, 2H, J=8.0 Hz, ArH), 8.63 (d, 1H J=3.2 Hz, ArH)
단계 2: 4-[3-(프로필-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산
4-[2-메틸-3-(프로필-퀴놀린-3-일아미노)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (50％)을 얻었다.
단계 3: 4-[3-(프로필-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-메틸-3-(프로필-퀴놀린-3-일아미노)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (19％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 375 (M+1)
실시예 37: 4-{3-[(2-하이드록시-에틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-메틸-프로페닐}-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-(3-{[2-(터트-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-퀴놀린-3-일아미노}-2-메틸-프로페닐)-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 [2-(터트-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (51％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 0.10 (s, 6H, SiCH2), 0.88 (s, 9H, CH3 X3), 1.84 (s, 3H, CH3), 3.70 (t, 2H, J=5.8 Hz, CH2), 3.79 (S, 3H, OCH3), 3.92 (t, 2H, J=5.8 Hz, CH2), 4.18 (S, 1H, CH2), 6.36 (S, 1H, CH), 7.22 (m, 2H, ArH), 7.40 (m, 3H, ArH), 7.60 (m, 1H, ArH), 7.91 (s, 1H, ArH), 7.94 (d, 2H, J=8.2 Hz, ArH), 8.66 (d, 1H, J=2.8 Hz, ArH)
단계 2: 4-(3-{[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-퀴놀린-3-일아미노}-2-메틸-프로페닐)-벤조산
4-(3-{[2-(터트-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-퀴놀린-3-일아미노}-2-메틸-프로페닐)-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (69％)을 얻었다.
단계 3: 4-{3-[(2-하이드록시-에틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-메틸-프로페닐}-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-(3-{[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-퀴놀린-3-일아미노}-2-메틸-프로페닐)-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (20％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 377 (M+1)
실시예 38: 4-[3-(포밀-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(포밀-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 포밀-퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (96％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.90 (s, 3H, CH3), 3.89 (S, 3H, OCH3 ), 4.67 (s, 2H, CH2), 6.42 (S, 1H, CH), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.72 (m, 4H, ArH), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1H, ArH), 8.70 (s, 1H, CHO), 8.88 (d, 1H J=2.8 Hz, ArH)
단계 2: 4-[3-(포밀-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산
4-[3-(포밀-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (85％)을 얻었다.

단계 3: 4-[3-(포밀-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(포밀-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (73％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.90 (s, 3H, CH3), 4.65 (s, 2H, CH2 ), 6.42 (S, 1H, CH), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.77 (m, 4H, ArH), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1H, ArH), 8.70 (s, 1H, CHO), 8.88 (d, 1H J=2.8 Hz, ArH), 10.42 (brs, 1H)
실시예 39: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
제조예 7에서 합성한 4-(3-브로모-2-t-부톡시카보닐프로페닐)-벤조산 메틸에스터 (9) (355 ㎎ 1.00 mM)를 아세톤 (5 ㎖)에 녹이고 탄산칼륨 (207 ㎎ 1.50 mM)과 1-나프탈렌올 (144 ㎎ 1.00 mM)을 가한 후 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 상온으로 냉각 후, 여과하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 표제 화합물 438 ㎎ (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.49 (S, 9H, CH3), 3.89 (S, 3H, OCH3 ), 4.96 (S, 2H, CH2), 6.84 (d, 1H J=7.33 Hz, ArH), 7.53 (m, 5H, ArH), 7.89 (m, 1H, ArH), 8.01 (m, 3H, ArH), 8.24 (m, 3H, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터 (372 ㎎ 0.89 mM)를 다이클로로메탄 (12 ㎖)에 녹이고 트라이플로로아세트산 (0.90 ㎖ 1.00 mM)을 천천히 적가한 후 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 상온에서 감압하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 다이클로로메탄으로 희석한 후, 다시 감압 농축시켜 여분의 트라이플로로아세트산을 제거하여 갈색 고체의 표제 화합물 315 ㎎ (98％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터 (2 g, 5.52 mM)를 테트라하이드로퓨란 (30 ㎖)에 녹이고, 0℃에서 트라이에틸아민 (1.15 ㎖, 8.27 mM)과 에틸클로로포메이트 (0.792 ㎖, 8.279 mM)를 천천히 적가하여 1시 간 동안 교반하였다. 상기 반응용액에 소듐보로하이드라이드 (1.462 ㎎, 38.64 mM)를 가하고 증류수 (10 ㎖)를 천천히 가하여 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 1 N 염산수용액을 사용하여 pH를 2로 조절한 후 에틸초산으로 추출하고, 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 1.58 ㎎ (82％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.89 (S, 3H, OCH3), 4.55 (S, 2H, CH2 ), 4.88 (S, 2H , CH2), 6.71 (d, 1H J=7.5Hz, ArH), 6.96 (S, 1H, CH), 7.28-7.54 (m, 6H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 8.03 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 8.30 (m, 1H, ArH)
단계 4A: 4-[2-하이드록시메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터 (1.2 g, 3.44 mM)를 다이클로로메탄 (11 ㎖)에 녹이고, 이산화망간 (4.5 g, 51.67 mM)를 가하고, 상온에서 3시간 동안 가열 환류시켰다. 여과, 감압하에 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 526 ㎎ (44％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.90 (S, 3H, OCH3), 5.04 (S, 2H , CH2 ), 6.91 (d, 1H J=7.5 Hz, ArH), 7.28 (m, 4H, ArH), 7.72 (m, 4H, ArH), 8.04 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 8.15 (S, 1H, CH), 9.78 (s, 1H, COH);
MS (EI, 70eV) m/z 346 (M+), 203, 159, 144, 131, 115, 91, 77, 59, 40
단계 4B: 4-[2-브로모메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터 (1.57 g, 4.52 mM)을 다이클로로메탄 (15 ㎖)에 녹이고, 트라이페닐포스핀 (1.78 g, 6.79 mM)을 가하고, 0℃로 냉각시킨 후 테트라브로모메탄 (2.25 g, 6.79 mM)을 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 1.36 g (73％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.42 (S, 2H, CH2 ), 4.98 (S, 2H, CH2), 6.71 (d, 1H J=7.5 Hz, ArH), 7.05 (S, 1H, CH), 7.27-7.56 (m, 6H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 8.03 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 8.30 (m, 1H, ArH)
단계 5A: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터 (200 ㎎ 0.58 mM)와 3-아미노퀴놀린 (92 ㎎ 0.64 mM)을 테트라하이드로퓨란 (2 ㎖)에 녹 이고 다이뷰틸다이클로로틴 (3.5 ㎎ 0.01 mM)과 다이페닐실란 (128 ㎎, 0.70 mM)을 가한 후 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 에틸초산으로 추출하여, 유기층을 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 150 ㎎ (55％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.19 (d 2H J=1.0 Hz, CH2), 4.85 (S, 2H, CH2), 6.95 (S, 1H, CH), 7.16 (m, 1H, ArH), 7.20 (m, 1H, ArH), 7.21-7.60 (m, 10H, ArH), 7.75-7.95 (m, 5H, ArH), 8.27 (m, 1H, ArH)
단계 5B: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터 (300 ㎎ 0.72 mM)를 아세톤 (8 ㎖)에 녹이고 탄산칼륨 (150 ㎎ 1.08 mM)과 3-아미노퀴놀린 (57 ㎎ 0.61 mM)을 가한 후 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 상온으로 냉각 후, 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 표제 화합물 158 (32％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.19 (d 2H J=1.0 Hz, CH2), 4.85 (S, 2H, CH2), 6.95 (S, 1H, CH), 7.16 (m, 1H, ArH), 7.20 (m, 1H, ArH), 7.21-7.60 (m, 10H, ArH), 7.75-7.95 (m, 5H, ArH), 8.27 (m, 1H, ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]벤조산 메틸에스터 (156 ㎎, 0.316 mM)를 테트라하이드로퓨란 (3 ㎖)에 녹인 용액에 일수산화리튬 (133 ㎎, 3.16 mM)을 가한 후 증류수 (3 ㎖)를 가하고 상온에서 10분 동안 교반한 다음 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각하여 얼음물을 가하고 감압하에 용매를 제거하고 5℃로 냉각하여 2 N HCl로 산성화 (pH 2)한 후 여과하고 오븐에 건조하여 노란색의 고체 표제 화합물 146 ㎎ (99 ％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]벤조산 (140 ㎎, 0.30 mM)을 다이메틸폼이미드 (3 ㎖)에 녹이고 0℃로 냉각한 후 트라이에틸아민 (64 ㎕, 0.456 mM)과 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (103 ㎎, 0.365 mM)을 가한 뒤 30분 동안 교반하였다. 상기 반응용액에 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (67 ㎎ , 0.45 mM)을 가한 뒤 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결되면 냉각하여 감압하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그 래피 방법으로 정제하여 표제 화합물 54 ㎎ (31％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.38 (d 2H J=4.8Hz, CH2), 5.00 (S, 2H , CH2), 6.25 (m, 1H, NH), 6.87 (d, 1H J=7.4Hz, ArH), 7.10 (S, 1H, CH), 7.16 (m, 1H, ArH), 7.20 (m, 1H, ArH), 7.21-7.60 (m, 10H, ArH), 7.75-7.95 (m, 5H, ArH), 8.27 (m, 1H, NH), 8.60 (m, 1H, OH)
실시예 40: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-시아노-페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.54 (S, 9H, 3CH3), 3.92 (S, 3H, OCH3 ), 4.83 (S, 2H, CH2), 7.00 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 7.49 (d, 2H J=8.7Hz, ArH), 7.61 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 8.05 (d, 2H J=8.7Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드로메틸-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.89 (S, 3H, OCH3), 4.40 (S, 2H, CH2 ), 4.72 (S, 2H, CH2), 6.89 (S, 1H, CH), 6.91 (d, 2H J=9.0 Hz, ArH), 7.28 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 7.53 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.98 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드로메틸-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.29 (S, 2H, CH2 ), 4.81 (S, 2H, CH2), 6.89 (d, 2H J=9.0 Hz, ArH), 7.02 (S, 1H, CH), 7.29 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 7.56(d, 2H J=9.0 Hz, ArH), 8.00 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤 조산 메틸에스터
4-[2-브로모-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (34％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.20 (d, J=5.0 Hz, 2H, NCH2), 4.48 (t, J=5.7 Hz, 1H, NH), 4.76 (s, 2H, OCH2), 6.90 (d, J=7.2 Hz, 2H, ArH), 7.00 (s, 1H, CH), 7.06 (d, J=2.7 Hz, 1H, ArH), 7.26 (m, 3H, ArH), 7.43 (m, 2H, ArH), 7.56 (m, 3H, ArH), 7.97 (m, 1H, ArH), 8.00 (d, J=7.2 Hz, 2H, ArH), 8.50 (d, J=2.7 Hz, 1H, ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (88％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (70％)을 얻었다.
실시예 41: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 (3,5-다이메톡시-페놀)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.55 (S, 9H, 3CH3), 3.77 (S, 6H, 2OCH3 ), 3.92 (S, 3H, OCH3), 4.74 (S, 2H, CH2), 6.14 (S, 3H, CH), 7.53 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 7.93 (S, 1H, CH), 8.04 (d, 2H J=8.1Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사 용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.73 (S, 6H, 2OCH3), 3.91 (S, 3H, OCH3 ), 4.41 (S, 2H, CH2), 4.67 (S, 2H, CH2), 6.06 (m, 3H, CH), 6.88 (S, 1H, CH), 7.32 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.00 (d, 2H J=8.1Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.73 (S, 6H, 2OCH3), 3.91 (S, 3H, OCH3 ), 4.30 (S, 2H, CH2), 4.74 (S, 2H, CH2), 6.06 (m, 3H, CH), 6.97 (S, 1H, CH), 7.32 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.01 (d, 2H J=8.1Hz, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (34％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 6H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3 ), 4.13 (s, 2H, OCH2), 4.38 (s, 1H, NH), 4.63 (s, 2H, NCH2), 5.98 (s, 2H, ArH), 6.05 (s, 1H, ArH), 6.86 (s, 1H, CH), 7.00 (s, 1H, ArH), 7.21 (m, 2H, ArH), 7.35 (m, 2H, ArH), 7.50 (m, 1H, ArH), 7.88 (m, 1H, ArH), 7.97 (d, J=16.2 Hz, 2H, ArH), 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H, ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (91％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (39％)을 얻었다.
실시예 42: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페 닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-벤질옥시-페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.54 (S, 9H, 3CH3), 3.93 (S, 3H, OCH3 ), 4.74 (S, 2H, CH2), 5.04 (S, 2H, CH2), 6.91 (m, 5H, ArH), 7.36 (m, 4H, ArH), 7.56 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 8.02 (S, 1H, CH), 8.04 (d, 2H J=8.5Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.43 (S, 2H, CH2 ), 4.65 (S, 2H, CH2), 5.00 (S, 2H, CH2), 6.84 (m, 5H, ArH), 7.37 (m, 7H, ArH), 8.00 (d, 2H J=8.5Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.92 (S, 3H, OCH3), 4.43 (S, 2H, CH2 ), 4.73 (S, 2H, CH2), 5.01 (S, 2H, CH2), 6.85 (m, 5H, ArH), 6.96 (S, 1H, CH), 7.36 (m, 7H, ArH), 8.02 (d, 2H J=8.5Hz, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (40％)을 얻었다.
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메 틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (85％)을 얻었다.
단계7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (39％)을 얻었다.
실시예 43: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-플루오르-페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.53 (S, 9H, 3CH3), 3.92 (S, 3H, OCH3 ), 4.72 (S, 2H, CH2), 6.91 (m, 5H, ArH), 7.53 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 7.92 (S, 1H, CH), 8.03 (d, 2H J=8.5Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.23 (S, 2H, CH2 ), 4.66 (S, 2H, CH2), 6.93 (m, 4H, ArH), 7.31 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 7.94 (S, 1H, CH), 8.01 (d, 2H J=8.5Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.31 (S, 2H, CH2 ), 4.73 (S, 2H, CH2), 6.79 (m, 2H, ArH), 6.95 (S, 1H, CH), 6.97 (m, 2H, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 8.02 (d, 2H J=8.5Hz, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (42％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.13 (s, 2H, OCH2 ), 4.47 (s, 1H, NH), 4.68 (s, 2H, NCH2), 6.81 (m, 2H, ArH), 6.97 (m, 3H, ArH), 7.06 (d, J=2.7 Hz, 1H, ArH), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.43 (m, 2H, ArH), 7.54 (m, 1H, ArH), 7.95 (m, 1H, ArH), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H, ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (92％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (39％)을 얻었다.
실시예 44: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-아세틸아미노-페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.53 (S, 9H, 3CH3), 2.30 (S, 3H, CH3 ), 3.83 (S, 3H, OCH3), 4.56 (S, 2H, CH2), 6.72 (m, 2H, ArH), 6.81 (S, 1H, CH), 7.27 (m, 4H, ArH), 7.91 (d, 2H J=8.5Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조 산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.30 (S, 3H, CH3), 3.83 (S, 3H, OCH3 ), 4.29 (S, 2H, CH2), 4.56 (S, 2H, CH2), 6.72 (m, 2H, ArH), 6.81 (S, 1H, CH), 7.27 (m, 4H, ArH), 7.91 (d, 2H J=8.1Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.30 (S, 3H, CH3), 3.83 (S, 3H, OCH3 ), 4.56 (S, 2H, CH2), 6.72 (m, 2H, ArH), 6.81 (S, 1H, CH), 7.27 (m, 4H, ArH), 7.91 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 9.73 (S, 1H, CH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10％)을 얻었다.
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (36％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (38％)을 얻었다.
실시예 45: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-메틸설페닐-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-메틸설페닐-페닐옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-메틸설페닐-페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.54 (S, 9H, 3CH3), 2.43 (S, 3H, CH3 ), 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.68 (S, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 7.23 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.14Hz, ArH), 7.89 (S, 1H,CH), 8.01 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(4-메틸설페닐-페닐옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-메틸설페닐-페닐옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(4-메틸설페닐-페닐옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(4-메틸설페닐-페닐옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.43 (S, 3H, CH3), 3.90 (S, 3H, OCH3 ), 4.68 (S, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 6.89 (S, 1H,CH), 7.23 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.14Hz, ArH), 8.01 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(4-메틸설페닐-페닐옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(4-메틸설페닐-페닐옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.45 (S, 3H, CH3), 3.92 (S, 3H, OCH3 ), 4.31 (S, 2H, CH2), 4.75 (S, 2H, CH2), 4.79 (m, 2H, ArH), 6.98 (S, 1H,CH), 7.28 (m, 2H, ArH), 8.03 (dd, 2H J=8.3, 1.5Hz, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-메틸설페닐-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(4-메틸설페닐-페닐옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (47％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.19 (d, J=5.7 Hz, 2H, NCH2), 4.52 (t, J=6.0 Hz, 1H, NH), 4.70 (s, 2H, OCH2), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 2H, ArH), 6.93 (s, 1H, CH), 7.04 (d, J=2.4 Hz, 1H, ArH), 7.26 (m, 5H, ArH), 7.41 (m, 2H, ArH), 7.54 (m, 1H, ArH), 7.94 (m, 1H, ArH), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2H, ArH), 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1H, ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-메틸설페닐-페녹시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-메틸설페닐-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (73％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-메틸설페닐-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-메틸설페닐-페녹시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (39％)을 얻었다.
실시예 46: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-페녹시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-(2-t-부톡시카보닐-3-페녹시 프로페닐)-벤조산 메틸에스터
출발물질로 (페놀)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.55 (S, 9H, 3CH3), 3.92 (S, 3H, OCH3 ), 4.79 (S, 2H, CH2), 6.99 (m, 3H, ArH), 7.32 (m, 3H, ArH), 7.56 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 7.95 (S, 1H, CH), 8.04 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 2: 4-(2-카복시-3-페녹시 프로페닐)-벤조산 메틸에스터
4-(2-t-부톡시카보닐-3-페녹시 프로페닐)-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-(2-하이드록시메틸-3-페녹시 프로페닐)-벤조산 메틸에스터
4-(2-카복시-3-페녹시 프로페닐)-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.40 (S, 2H, CH2 ), 4.69 (S, 2H, CH2), 6.88 (m, 3H, ArH), 7.30 (m, 5H, ArH), 8.00 (d, 2H J=8.3Hz, ArH)
단계 4: 4-(2-브로모메틸-3-페녹시 프로페닐)-벤조산 메틸에스터
4-(2-하이드록시메틸-3-페녹시 프로페닐)-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.32 (S, 2H, CH2 ), 4.78 (S, 2H, CH2), 6.89 (m, 4H, ArH), 7.32 (m, 4H, ArH), 8.02 (d, 2H J=8.3Hz, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-페녹시-프로페닐]-벤조산 메틸에 스터
4-(2-브로모메틸-3-페녹시 프로페닐)-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (46％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.40 (s, 3H, OCH3), 4.21 (d, J=3.6 Hz, 2H, NCH2), 4.52 (brs, 1H, NH), 4.73 (s, 2H, OCH2), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 2H, ArH), 6.90 (s, 1H, CH), 6.97 (t, J=13.2Hz, 1H, ArH), 7.06 (d, J=2.7 Hz, 1H, ArH), 7.29 (m, 4H, ArH), 7.41 (m, 2H, ArH), 7.55 (m, 1H, ArH), 7.94 (m, 1H, ArH), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 2H, ArH), 8.50 (d, J=2.7 Hz, 1H, ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-페녹시-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-페녹시-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (90％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-페녹시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-페녹시-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (71％)을 얻었다.
실시예 47: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥 시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 (4-클로로-1-나프탈렌올)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2.545 g (93％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.49 (S, 9H, 3CH3), 3.89 (S, 3H, OCH3 ), 4.95 (S, 2H, CH2), 6.74 (m, 1H, CH), 7.39-7.66 (m, 5H, ArH), 7.98 (m, 5H, ArH), 8.23 (m, 5H, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 1.9 g (99％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 886 ㎎ (48％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.89 (S, 3H, OCH3), 4.52 (S, 2H, CH2 ), 4.84 (S, 2H, CH2), 6.74 (m, 1H, CH), 7.39-7.66 (m, 5H, ArH), 7.98 (m, 5H, ArH), 8.23 (m, 5H, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.38 (S, 2H, CH2 ), 4.95 (S, 2H, CH2), 6.74 (m, 1H, CH), 7.39-7.66 (m, 5H, ArH), 7.98 (m, 5H, ArH), 8.23 (m, 5H, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (13％)을 얻 었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.89 (S, 3H, OCH3), 4.30 (d, 2H J=4.68Hz, CH2), 4.89 (S, 2H, CH2), 6.58 (d, 1H J=8.4Hz, ArH), 7.04 (d, 1H J=8.2Hz, ArH), 7.30-7.66 (m, 8H, ArH), 7.95 (m, 3H, ArH), 8.28 (dd, 2H J=16.7 7.3Hz, ArH), 8.49 (m, 1H J=8.1Hz, ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (50％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (16％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 4.35 (S, 2H, CH2), 5.00 (S, 2H, CH2 ), 6.85 (d, 1H J=8.5Hz, ArH), 7.10 (S, 1H, CH), 7.20 (m, 1H, ArH), 7.33-7.83 (m, 11H, ArH), 8.16 (d, 1H J=8.5Hz, ArH), 8.29 (m, 1H J=8.2Hz, ArH), 8.54 (m, 1H, ArH)
실시예 48: 4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]벤조산 메틸에스터
출발물질로 (4-클로로-1-나프탈렌올) 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (36％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.75 (S, 3H, OCH3), 3.80 (S, 3H, OCH3 ), 3.89 (S, 3H, OCH3), 4.14 (d, 2H J=1.2Hz, CH2), 4.84 (S, 2H, CH2), 6.24 (m, 3H, ArH), 6.58 (d, 1H J=8.1Hz, ArH), 6.74 (d, 1H J=8.5Hz, ArH), 6.98 (S, 1H, CH), 7.37 (m, 1H, ArH), 7.54-7.64 (m, 3H, ArH), 7.98 (d, 2H J=8.3Hz, ArH), 8.20-8.32 (m, 2H, ArH)
단계 2: 4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]벤조산
4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (94％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (74％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.66 (S, 3H, OCH3), 3.67 (S, 3H, OCH3 ), 4.17 (S, 2H, CH2), 4.94 (S, 2H, CH2), 6.24 (m, 3H, ArH), 6.58 (d, 1H J=8.1Hz, ArH), 6.74 (d, 1H J=8.5Hz, ArH), 6.98 (S, 1H, CH), 7.37 (m, 1H, ArH), 7.54-7.64 (m, 3H, ArH), 7.98 (d, 2H J=8.3Hz, ArH), 8.20-8.32 (m, 2H, ArH)
실시예 49: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 3-메톡시-페닐설펜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.54 (S, 9H, 3CH3), 2.43 (S, 3H, CH3 ), 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.68 (S, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 7.23 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.14Hz, ArH), 7.89 (S, 1H,CH), 8.01 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.71 (S, 3H, CH3), 3.80 (S, 2H, CH2 ), 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.38 (S, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 6.89 (S, 1H, CH), 7.23 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.14Hz, ArH), 8.01 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물 890 ㎎ (74 ％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.71 (S, 3H, CH3), 3.80 (S, 2H, CH2 ), 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.38 (S, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 6.89 (S, 1H,CH), 7.23 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.14Hz, ArH), 8.01 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (24％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.70 (S, 3H, CH3), 3.83 (S, 2H, CH2 ), 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.18 (d, 2H J=5.1Hz, CH2), 4.37 (m, 1H, NH), 6.71-6.89 (m, 4H, CH, ArH), 7.07-7.39 (m, 4H, ArH), 7.44 (m, 2H, ArH), 7.60 (m, 1H, ArH), 7.95 (m, 3H, ArH), 8.49 (m, 1H, ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (94％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (10％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.70 (S, 3H, CH3), 3.83 (S, 2H, CH2 ), 4.18 (d, 2H J=5.1Hz, CH2), 4.37 (m, 1H, NH), 6.71-6.89 (m, 4H, CH, ArH), 7.07-7.39 (m, 4H, ArH), 7.44 (m, 2H, ArH), 7.60 (m, 1H, ArH), 7.95 (m, 3H, ArH), 8.49 (m, 1H, ArH)
실시예 50: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터
출발물질로 3-메톡시-2-페닐설펜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2.55 g (97％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.53 (S, 9H, 3CH3), 3.91 (S, 3H, OCH3 ), 4.05 (S, 2H, CH2), 7.30-7.48 (m, 5H, ArH), 7.62-7.76 (m, 5H, ArH), 8.89 (d, 2H J=8.1Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 2.573 g (99％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 1.896 ㎎ (76 ％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 3.93 (S, 2H, CH2 ), 4.43 (S, 2H, CH2), 6.71 (S, 1H, CH), 7.14-7.60 (m, 7H, ArH), 7.65-7.96 (m, 5H, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (76％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 3.93 (S, 2H, CH2 ), 4.43 (S, 2H, CH2), 6.71 (S, 1H, CH), 7.14-7.60 (m, 7H, ArH), 7.65-7.96 (m, 5H, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐] 벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐]벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (28％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 3.94 (S, 2H, CH2 ), 4.21 (d, 2H J=6.5Hz, CH2), 4.37 (m, 1H, NH), 6.76 (S, 1H, CH), 7.03 (m, 1H, ArH), 7.22-7.49 (m, 8H, ArH), 7.58-7.80 (m, 5H, ArH), 7.93 (d, 2H J=8.6Hz. ArH), 8.47 (d, 1H J=2.9Hz. ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐] 벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (80％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-2-페닐설페닐)-프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (48％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.94 (S, 2H, CH2), 4.21 (d, 2H J=6.5Hz, CH2), 4.37 (m, 1H, NH), 6.76 (S, 1H, CH), 7.03 (m, 1H, ArH), 7.22-7.49 (m, 8H, ArH), 7.58-7.80 (m, 5H, ArH), 7.93 (d, 2H J=8.6Hz. ArH), 8.47 (d, 1H J=2.9Hz. ArH)
실시예 51: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥 시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-니트로-1-나프탈렌올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.13 (S, 9H, 3CH3), 3.95 (S, 3H, OCH3 ), 5.07 (S, 2H, CH2), 7.51-7.71 (m, 5H, ArH), 7.89 (t, 3H J=9.2Hz, ArH), 8.00 (S, 1H, CH), 8.12 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.31 (d, 2H J=8.4Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 536 ㎎ (57％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.51 (S, 2H, CH2 ), 5.03 (S, 2H, CH2), 7.03 (S, 1H, CH), 7.27 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 7.59 (m, 3H, ArH), 7.84 (t, 2H, ArH), 7.96 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.14 (d, 2H J=8.1Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물 408 ㎎ (70 ％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.51 (S, 2H, CH2 ), 5.03 (S, 2H, CH2), 6.93 (m, 4H, ArH), 7.03 (S, 1H, CH), 7.27 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 7.59 (m, 3H, ArH), 784 (m, 2H, ArH), 7.96 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 8.23 (d, 2H J=8.5Hz, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에 스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 206 ㎎ (47％)을 얻었다.
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (89％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (24％)을 얻었다.
실시예 52: 4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 9H-카바졸-1-일올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.53 (S, 9H, 3CH3), 3.90 (S, 3H, CH2 ), 4.86 (S, 2H, CH2), 6.90 (d, 1H J=8.5Hz, ArH), 6.95 (d, 1H J=11.5Hz, ArH), 7.29 (m, 2H, ArH), 7.35 (m, 3H, ArH), 7.57 (d, 1H J=8.3Hz, ArH), 7.98 (m, 1H, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (28％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.88 (S, 3H, OCH3), 4.59 (S, 2H, CH2 ), 4.94 (S, 2H, CH2), 7.97 (m, 2H, ArH), 7.17-7.41 (m, 5H, ArH), 7.97 (m, 2H, ArH), 8.12 (S, 1H, CH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (57％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.36 (S, 2H, CH2 ), 4.87 (S, 2H, CH2), 6.83 (m, 3H, ArH), 6.99 (S, 1H, CH), 7.35 (m, 5H, ArH), 8.03 (m, 3H, ArH)
단계 5: 4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (77％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.78 (S, 6H, 2OCH3), 3.91 (S, 3H, OCH3 ), 4.24 (S, 2H, CH2), 4.51 (S, 2H, CH2), 6.16-6.31 (m, 2H, ArH), 6.55-6.70 (m, 2H, ArH), 6.99 (S, 1H, CH), 7.10-7.39 (m, 5H, ArH), 7.99 (d, 2H J=8.1Hz, ArH)
단계 6: 4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프 로페닐]-벤조산
4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (96％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (40 ％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.78 (S, 6H, 2OCH3), 4.24 (S, 2H, CH2 ), 4.51 (S, 2H, CH2), 6.16-6.31 (m, 2H, ArH), 6.55-6.70 (m, 2H, ArH), 6.99 (S, 1H, CH), 7.10-7.39 (m, 5H, ArH), 7.99 (d, 2H J=8.1Hz, ArH)
실시예 53: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-포밀-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 9H-카바졸-1-일올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 4A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (54％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.90 (s, 2H, OCH2 ), 6.90 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H, ArH), 7.22 (m, 1H, ArH), 7.35 (m, 1H, ArH), 7.60 (s, 1H, CH), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.90 (s, 1H, ArH), 7.94 (d, J=3.4 Hz, 1H, ArH), 8.06 (m, 3H, ArH), 9.71 (s, 1H, CHO)
단계 2: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-포밀-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (24％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.34 (d, J=5.4 Hz, 2H, NCH2), 4.57 (t, J=5.4 Hz, 1H, NH), 4.98 (s, 2H, OCH2), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.02 (s, 1H, CH), 7.08 (m, 2H, ArH), 7.24 (m, 1H, ArH), 7.41 (m, 7H, ArH), 7.90 (m, 1H, ArH), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 8.25 (s, 1H, ArH), 8.36 (d, J=7.8 Hz, 1H, ArH), 8.42 (d, J=3.0 Hz, 1H, ArH)
단계 3: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메 틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (86％)을 얻었다.
단계 4: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (21％)을 얻었다.
실시예 54: 4-[2-하이드록시메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-하이드록시메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산
출발물질로 4-[2-하이드록시메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
단계 2: 4-[2-하이드록시메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-하이드록시메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (31％)을 얻었다.
실시예 55: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 3-아미노피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (92％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.11 (d, J=6.0 Hz, 2H, NCH2), 4.57 (t, J=6.0 Hz, 1H, NH), 4.74 (s, 2H, OCH2), 6.83 (m, 4H, ArH + CH), 7.06 (m, 1H, ArH), 7.26 (m, 1H, ArH), 7.32 (m, 2H, ArH), 7.96 (m, 5H, ArH), 8.10 (d, J=3.0 Hz, 1H, ArH), 8.27 (s, 1H, ArH)
단계 2: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐] 벤조산
4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (52％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (31％)을 얻었다.
실시예 56: 4-[2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 (6-메톡시-3-아미노피리딘)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (52％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3 ), 4.07 (s, 2H, NCH2), 4.14 (brs, 1H, NH), 4.74 (s, 2H, OCH2), 6.61 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 6.78 (m, 2H, ArH), 6.87 (s, 1H, CH), 7.00 (m, 2H, ArH), 7.30 (m, 4H, ArH), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1H, ArH), 7.96 (m, 5H, ArH)
단계 2: 4-[2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (93％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (31％)을 얻었다.
실시예 57: 4-[2-(4-메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(4-메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-메톡시페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (66％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3 ), 4.15 (s, 2H, NCH2 + NH), 4.76 (s, 2H, OCH2), 6.29 (m, 3H, ArH), 6.80 (m, 1H, ArH), 6.93 (m, 1H, CH), 7.08 (m, 1H, ArH), 7.35 (m, 5H, ArH), 7.82 (m, 1H, ArH), 7.98 (m, 4H, ArH)
단계 2: 4-[2-(4-메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페 닐]-벤조산
4-[2-(4-메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-(4-메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(4-메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (20％)을 얻었다.
실시예 58: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-뷰틸카보닐-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-비페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.54 (S, 9H, CH3), 3.91 (S, 3H, OCH3 ), 4.82 (S, 2H, CH2), 7.05 (m, 2H, ArH), 7.40-7.57 (m, 9H, ArH), 7.94 (S, 1H, CH), 8.04 (m, 2H, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-뷰틸카보닐-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드로메틸-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.89 (S, 3H, OCH3), 4.44 (S, 2H, CH2 ), 4.73 (S, 2H, CH2), 6.94 (m, 3H, ArH), 7.31-7.99 (m, 9H, ArH), 8.01 (d, 2H J=8.3Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드로메틸-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.93 (S, 3H, OCH3), 4.89 (S, 2H, CH2 ), 7.03 (d, 2H J=8.7Hz, ArH), 7.27-7.73 (m, 10H, ArH), 8.10 (d, 2H J=8.7Hz, ArH), 9.73 (S, 1H, CH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐] 벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (59％)을 얻었다.
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐] 벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (86％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (49％)을 얻었다.
실시예 59: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로 페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-벤조시아졸올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (89％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.40 (S, 9H, 3CH3), 3.92 (S, 3H, OCH3 ), 5.00 (S, 2H, CH2), 6.69 (m, 1H, ArH), 7.01-7.36 (m, 5H, ArH), 7.83 (S, 1H, CH), 8.02 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (63％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (98％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.94 (S, 3H, OCH3), 4.07 (S, 2H, CH2 ), 4.89 (S, 2H, CH2), 6.25 (m, 1H, ArH), 6.88 (S, 1H, CH), 7.03-7.19 (m, 2H, ArH), 7.37 (m, 4H, ArH), 8.11 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.94 (S, 3H, OCH3), 4.01 (S, 2H, CH2 ), 4.96 (S, 2H, CH2), 6.60 (m, 1H, ArH), 7.03 (S, 1H, CH), 7.13 (m, 3H, ArH), 7.33 (m, 3H, ArH), 8.08 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH)
단계 5: 4-{2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐}-벤조산 메틸 에스터
4-[2-브로모메틸-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (79％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.93 (S, 3H, OCH3), 4.91 (S, 2H, CH2 ), 6.41 (m, 1H, ArH), 6.86 (m, 1H, ArH), 7.00 (S, 1H, CH), 7.10 (m, 1H, ArH), 7.40 (m, 4H J=8.1 Hz, ArH), 7.89 (m, 2H, ArH), 8.07 (m, 3H, ArH), 8.44 (d, 2H J=5.7 Hz, ArH)
단계 6: 4-{2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐}-벤조산
4-{2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐}-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (91％)을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-{2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐}-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (13％)을 얻었다.
실시예 60: 4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-{2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(벤조시아졸-2-일옥 시)-프로페닐}-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-벤조시아졸올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (52％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.74 (S, 5H, OCH3), 3.78 (S, 3H, OCH3 ), 3.94 (S, 3H, OCH3), 4.87 (S, 2H, CH2), 6.11 (m, 1H, ArH), 6.22 (m, 1H, ArH), 6.40 (m, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H J=8.1 Hz, ArH), 6.94 (S, 1H, CH), 7.04~7.14 (m, 2H, ArH), 7.30~7.41 (m, 3H, ArH), 8.09 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH)
단계 2: 4-{2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐}-벤조산
4-{2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐}-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-{2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐}-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (13％)을 얻었다.
실시예 61: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (96％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.53 (S, 9H, 3CH3), 3.92 (S, 3H, OCH3 ), 4.72 (S, 2H, CH2), 6.91 (m, 5H, ArH), 7.53 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH), 7.92 (S, 1H, CH), 8.03 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
4-[2-카복시-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하려 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (64％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.23 (S, 2H, CH2 ), 4.66 (S, 2H, CH2), 6.93 (m, 4H, ArH), 7.31 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 7.94 (S, 1H, CH), 8.01 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
4-[3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-하이드록시메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하려 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (66％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.93 (S, 3H, OCH3), 4.25 (S, 2H, CH2 ), 4.67 (S, 2H, CH2), 6.93 (m, 4H, ArH), 7.35 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH), 7.95 (S, 1H, CH), 8.03 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH)
단계 5: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
4-[2-브로모메틸-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (46％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.78 (S, 6H, OCH3X2), 3.91 (S, 3H, OCH 3), 4.24 (S, 2H, CH2), 4.51 (S, 2H, CH2), 6.24 (m, 2H, ArH), 6.63 (m, 2H, ArH), 6.99 (S, 1H, CH), 7.25 (m, 5H, ArH), 7.99 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH)
단계 6: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 7: 4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (16％)을 얻었다.
실시예 61: 4-[2-페닐아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-페닐아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (94％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.9 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.6-6.9 (m, 4H), 7.17-7.20 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.33-7.36 (q, 4H, J=8.2, 2.1 Hz), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.97-8.00 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.29-8.32 (d, 1H, J=8.9 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 423 (M-1), 330, 315, 280, 271, 220, 187, 144, 129, 115, 106, 77
단계 2: 4-[2-페닐아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-페닐아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 409 (M-1), 398, 316, 301, 266, 220, 195, 144, 129, 115, 106, 93
단계 3: 4-[2-페닐아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-페닐아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (92％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.61-6.70 (m, 4H), 7.18-7.19 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.34-7.36 (d, 4H, J=8.2 Hz), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.98-8.00 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.26-8.30 (d, 1H, J=8.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 426 (M+1), 266, 220, 115, 106
실시예 62: 4-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (92％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.77-2.82 (q, 4H, J=10.9, 4.5 Hz), 3.4 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 6.62-6.64 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.64 (s, 2H), 6.99-7.02 (t, 3H, J=9.2, 5.1 Hz), 7.19-7.22 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.68-7.70 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.86-7.89 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.17-8.20 (d, 1H, J=7.5 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 463 (M-1), 320, 187, 157, 146, 132, 115, 104, 91, 59
단계 2: 4-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 449 (M-1), 409, 398, 354, 318, 302, 251, 229, 214, 186, 172, 157, 144, 131, 115, 98, 83
단계 3: 4-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메 틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (65％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.78-2.82 (q, 4H, J=10.6, 4.4 Hz), 3.4 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.62-6.64 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.65 (s, 2H), 6.89-6.99 (t, 3H, J=9.4, 5.2 Hz), 7.20-7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.28-7.34 (m, 5H), 7.68-7.70 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.88-7.90 (d, 2H, J=8.0 Hz), 8.18-8.20 (d, 1H, J=7.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 465 (M+1), 409, 229, 215, 196, 157, 144, 131, 114, 83
실시예 63: 4-[2-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (58％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.79-6.82 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.15-7.40 (m, 10H), 7.65- 7.80 (m, 2H), 7.91-7.95 (t, 2H, J=11.6, 8.1 Hz), 8.10-8.19 (d, 1H, J=8.2 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 543 (M-1), 474, 331, 316, 280, 253, 226, 213, 183, 157, 106
단계 2: 4-[2-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (57％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 529 (M-1), 334, 316, 302, 277, 253, 239, 226, 213, 198, 170, 155, 144, 127, 115, 85
단계 3: 4-[2-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (91％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.9 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.74-6.80 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.11-7.35 (m, 10H), 7.60-7.78 (m, 2H), 7.90-7.92 (t, 2H, J=12.4, 8.2 Hz), 8.10-8.19 (d, 1H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 546 (M+1), 335, 277, 253, 240, 227, 198, 170, 155, 144, 115, 83
실시예 64: 4-[2-(나프탈렌-1-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(나프탈렌-1-일아미노)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산메틸에스터
출발물질로 1-나프탈렌아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.9 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.75-6.76 (d, 2H, J=3.5 Hz), 7.07 (s, 1H), 7.32-7.58 (m, 10H), 7.82-7.86 (t, 3H, J=12.9, 5.1 Hz), 8.00-8.03 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.40-8.43 (d, 1H, J=9.2 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 473 (M-1), 330, 187, 156, 143, 129, 115
단계 2: 4-[2-(나프탈렌-1-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로 페닐]-벤조산
4-[2-(나프탈렌-1-일아미노)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 459 (M-1), 316, 302, 271, 253, 231, 195, 183, 156, 143, 127, 115
단계 3: 4-[2-(나프탈렌-1-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(나프탈렌-1-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (69％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.40 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.74-6.76 (d, 2H, J=4.6 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.28-7.46 (m, 10H), 7.80-7.84 (t, 3H, J=12.8, 5.2 Hz), 8.01-8.03 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.42-8.44 (d, 1H, J=8.2 Hz)
MS (LC, 70 eV) m/z 475 (M+1), 316, 303, 274, 183, 143, 127, 115
실시예 65: 4-[2-(퀴놀린-8-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프 로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(퀴놀린-8-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 8-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (87％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.63-6.66 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.04-7.06 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.17-7.43 (m, 10H), 7.71-7.74 (t, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.86-7.89 (d, 3H, J=8.2 Hz), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.63-8.64 (dd, 1H, J=4.4, 1.4 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 474 (M-1), 331, 187, 157, 144, 129, 115
단계 2: 4-[2-(퀴놀린-8-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(퀴놀린-8-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (30％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 460 (M-1), 315, 301, 278, 195, 184, 169, 157, 144, 129, 117, 89, 63
단계 3: 4-[2-(퀴놀린-8-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(퀴놀린-8-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (89％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.34 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.64-6.66 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.04-7.06 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.15-7.33 (m, 10H), 7.72-7.74 (t, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 7.84-7.86 (d, 3H, J=8.4 Hz), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.60-8.62 (dd, 1H, J=5.4, 1.7 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 477 (M+1), 461, 316, 195, 183, 157, 144, 129, 117
실시예 66: 4-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 6-메톡시-3-아미노피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (69％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.58-6.62 (dd, 1H, J=7.4, 2.7 Hz), 6.93 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.88-7.93 (t, 4H, J=15.1, 6.9 Hz), 8.10-8.15 (m, 1H);
MS (EI, 70 eV) m/z 494 (M-1), 480, 454, 330, 316, 289, 275, 255, 231, 215, 195, 181, 164, 149, 137, 115, 101
단계 2: 4-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (94％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 480 (M-1), 316, 290, 229, 181, 164, 149, 115
단계 3: 4-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.9 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.60-6.62 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.86-7.90 (t, 4H, J=14.8, 7.4 Hz), 8.10-8.12 (m, 1H);
MS (LC, 70 eV) m/z 497 (M+1), 481, 316, 276, 213, 181, 164, 149, 137, 115, 101
실시예 67: 4-[2-(1,1-다이옥소-1H-1l6-나프토[1,8-cd]아이소티아졸-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(1,1-다이옥소-1H-1l6-나프토[1,8-cd]아이소티아졸-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 1,1-다이옥소-1H-1l6-나프토[1,8-cd]아이소티아졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (86％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.89-6.92 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.31-7.36 (t, 2H, J=16.1, 7.7 Hz), 7.43-7.61 (m, 5H), 7.91-7.94 (d, 3H, J=7.4 Hz), 7.98-8.00 (d, 3H, J=8.3 Hz), 8.12-8.14 (d, 2H, J=7.1 Hz), 8.26-8.29 (d, 1H, J=8.3 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 535 (M+), 504, 392, 330, 317, 299, 271, 253, 231, 218, 202, 187, 154, 143, 127, 115, 86, 59
단계 2: 4-[2-(1,1-다이옥소-1H-1l6-나프토[1,8-cd]아이소티아졸-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(1,1-다이옥소-1H-1l6-나프토[1,8-cd]아이소티아졸-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 521 (M+), 503, 330, 315, 272, 251, 187, 154, 143, 128, 115
단계 3: 4-[3-(1,1-다이옥소-1H-1l6-나프토[1,8-cd]아이소티아졸-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(1,1-다이옥소-1H-1l6-나프토[1,8-cd]아이소티아졸-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 4.8 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.84-6.86 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.31-7.34 (t, 2H, J=16.1, 7.4 Hz), 7.43-7.60 (m, 5H), 7.92-7.94 (d, 3H, J=7.6 Hz), 7.96-7.98 (d, 3H, J=8.2 Hz), 8.10-8.12 (d, 2H, J=7.4 Hz), 8.24-8.27 (d, 1H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 537 (M+1)
실시예 68: 4-[2-(4-메톡시-페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(4-메톡시-페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-메톡시-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.6 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.43-6.46 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.63-6.76 (m, 4H), 7.15-7.20 (q, 2H, J=7.2, 2.4 Hz), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.69-7.72 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.82-7.87 (t, 2H, J=12.7, 4.5 Hz), 8.15-8.18 (d, 1H, J=8.3 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 453 (M+), 372, 351, 330, 311, 271, 231, 189, 165, 150, 136, 77, 59
단계 2: 4-[2-(4-메톡시-페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(4-메톡시-페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99 ％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 439 (M+), 316, 297, 282, 163, 136, 123, 108, 91, 77
단계 3: 4-[2-(4-메톡시-페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(4-메톡시-페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (69％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 3.6 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.44-6.46 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.60-6.72 (m, 4H), 7.16-7.20 (q, 2H, J=7.4, 2.6 Hz), 7.30-7.42 (m, 4H), 7.67-7.71 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.83-7.86 (t, 2H, J=12.6, 4.4 Hz), 8.15-8.18 (d, 1H, J=8.2 Hz)
실시예 69: 4-[2-(티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-아미노티아졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (64％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.7 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.54-6.57 (t, 1H, J=7.5, 3.0 Hz), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.80-7.82 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.91-7.96 (dd, 2H, J=8.1, 6.0 Hz), 8.25-8.27 (d, 1H, J=8.1 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 430 (M+), 330, 315, 299, 271, 255, 239, 228, 195, 165, 152, 139, 128, 114, 101, 59
단계 2: 4-[2-(티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (92％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 416 (M+), 316, 301, 271, 239, 228, 195, 165, 144, 128, 115, 100, 89, 58
단계 3: 4-[2-(티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (89％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 4.1 (s, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.54-6.58 (t, 1H, J=7.5, 3.0 Hz), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 4H), 7.80-7.82 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.92-7.96 (dd, 2H, J=8.1, 5.2 Hz), 8.25-8.27 (d, 1H, J=8.1 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 432 (M+1)
실시예 70: 4-[2-(9-에틸-9H-카바졸-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(9-에틸-9H-카바졸-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 9-에틸-9H-카바졸-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.44 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.21-4.33 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.50-6.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.93 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.25-7.54 (m, 11H), 7.64-7.70 (t, 2H, J=8.1, 4.5 Hz), 7.91-7.94 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.34-8.37 (d, 1H, J=8.3 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 540 (M+), 395, 330, 315, 289, 275, 250, 231, 210, 195, 181, 165, 115, 101
단계 2: 4-[2-(9-에틸-9H-카바졸-3-일아미노메틸)-3-(나프타렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(9-에틸-9H-카바졸-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (91％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 526 (M+), 395, 315, 288, 274, 232, 210, 194, 181, 165, 115
단계 3: 4-[2-(9-에틸-9H-카바졸-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(9-에틸-9H-카바졸-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (94％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 1.32-1.38 (m, 3H), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.52-6.54 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35-7.52 (m, 11H), 7.66-7.75 (t, 2H, J=8.2, 4.2 Hz), 7.92-7.94 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.35-8.37 (d, 1H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 542 (M+1)
실시예 71: 4-[2-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 6-메톡시-벤조티아졸-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (73％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.61-6.63 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.87-6.92 (d, 1H, J=14.4 Hz), 7.26-7.52 (m, 9H), 7.8 (s, 1H), 7.98-8.01 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.30-8.33 (d, 2H, J=8.2 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 510 (M+), 473, 367, 330, 315, 271, 231, 187, 161, 144, 129, 115, 59
단계 2: 4-[2-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프 로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.81 (S, 3H, OCH3), 4.41 (S, 2H, CH2 ), 4.89 (S, 2H, CH2), 6.67 (d, 1H J=6.8 Hz, ArH), 6.87 (m, 1H, ArH), 7.03 (S, 1H, CH), 7.13 (m, 1H, ArH), 7.28-7.56 (m, 7H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 7.97 (d, 2H J=8.5 Hz, ArH), 8.26 (m, 1H, ArH);
MS (EI, 70 eV) m/z 496 (M+), 316, 301, 271, 253, 231, 220, 194, 180, 166, 129, 115, 91, 71, 57
단계 3: 4-[2-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (85％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 3.8 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.60-6.62 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.88-6.90 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.24-7.48 (m, 9H), 7.8 (s, 1H), 7.92-7.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.30-8.32 (d, 2H, J=8.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 511 (M+1)
실시예 72: 4-[2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-나프탈렌아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.58-6.60 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.84-6.86 (dd, 1H, J=3.5, 1.0 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21-7.25 (dd, 4H, J=8.0, 3.7 Hz), 7.35-7.45 (m, 6H), 7.51-7.56 (t, 3H, J=12.7, 3.3 Hz), 7.84-7.87 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.23-8.26 (d, 1H, J=7.0 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 473 (M+), 330, 315, 271, 255, 231, 195, 182, 156, 143, 127, 115, 77
단계 2: 4-[2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99 ％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 459 (M+), 331, 316, 271, 244, 230, 196, 181, 154, 144, 127, 115, 74
단계 3: 4-[2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (97％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 4.20 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.56-6.58 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.80-6.84 (dd, 1H, J=8.5, 3.6 Hz), 6.90 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.23-7.26 (dd, 4H, J=8.4, 3.6 Hz), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.52-7.55 (t, 3H, J=12.7, 3.5 Hz), 7.82-7.84 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.20-8.22 (d, 1H, J=7.8 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 475 (M+1)
실시예 73: 4-[2-(6-니트로-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(6-니트로-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥 시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 6-니트로-벤조티아졸-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.9 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.56-6.58 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.84 (s, 1H), 7.21-7.50 (m, 9H), 7.85-7.86 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.97-8.00 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.22-8.25 (d, 1H, J=7.9 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 525 (M+), 381, 330, 315, 299, 271, 231, 209, 195, 181, 165, 152, 128, 115
단계 2: 4-[2-(6-니트로-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(6-니트로-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (93％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 511 (M+), 495, 366, 344, 330, 316, 302, 269, 255, 239, 228, 209, 195, 181, 165, 144, 128, 115, 91, 77, 63
단계 3: 4-[2-(6-니트로-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥 시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(6-니트로-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (98％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 4.75 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.54-6.56 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.82 (s, 1H), 7.22-7.50 (m, 9H), 7.84-7.86 (d, 1H, J=4.6 Hz), 7.94-7.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.22-8.24 (d, 1H, J=7.6 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 527 (M+1)
실시예 74: 4-[2-(4-메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(4-메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 4-메틸-벤조티아졸-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.61-6.63 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.28-7.53 (m, 9H), 7.82-7.84 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.99-8.04 (t, 2H, J=15.3, 7.2 Hz), 8.31-8.34 (d, 1H, J=8.2 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 494 (M+), 351, 187, 177, 165, 144, 129, 115
단계 2: 4-[2-(4-메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(4-메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 480 (M+), 313, 302, 268, 254, 228, 195, 181, 164, 144, 128, 115, 105, 91, 78, 63
단계 3: 4-[2-(4-메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(4-메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 2.44 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.62-6.64 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.90 (s, 1H), 7.36-7.50 (m, 9H), 7.80-7.82 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.88-7.92 (t, 2H, J=15.2, 7.4 Hz), 8.32-8.34 (d, 1H, J=8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 496 (M+1)
실시예 75: 4-[2-(5,6-다이메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(5,6-다이메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 5,6-다이메틸-벤조티아졸-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (81％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.59-6.62 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.76-6.78 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.24-7.49 (m, 8H), 7.89-7.92 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.94-7.98 (dd, 3H, J=8.1, 4.6 Hz), 8.28-8.31 (d, 1H, J=8.3 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 508 (M+), 365, 330, 315, 271, 255, 239, 228, 217, 192, 178, 164, 144, 128, 115
단계 2: 4-[2-(5,6-다이메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1- 일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(5,6-다이메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (97％)을 얻었다
MS (EI, 70 eV) m/z 494 (M+), 334, 316, 301, 271, 255, 231, 218, 202, 192, 181, 164, 144, 128, 115, 91, 69, 57
단계 3: 4-[2-(5,6-다이메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(5,6-다이메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (96％)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 2.28 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.57-6.60 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.74-6.76 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.26-7.40 (m, 8H), 7.80-7.82 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.90-7.96 (dd, 3H, J=8.2, 4.8 Hz), 8.26-8.28 (d, 1H, J=8.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 510 (M+1)
실시예 76: 4-[2-피롤리딘-1-일메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-피롤리딘-1-일메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 1-피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (80％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73 (s, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.65-6.67 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.84 (s, 1H), 7.19-7.42 (m, 5H), 7.87-7.89 (d, 5H, J=8.0 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 401 (M+), 258, 128, 115, 84, 70, 58
단계 2: 4-[2-피롤리딘-1-일메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-피롤리딘-1-일메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (54％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 387 (M+), 258, 129, 113, 84, 70, 58
단계 3: 4-[2-피롤리딘-1-일메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-피롤리딘-1-일메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (50％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 1.74 (s, 4H), 2.46 (s, 4H), 3.01 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.64-6.65 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.81 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.86-7.88 (d, 5H, J=7.6 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 403 (M+1)
실시예 77: 4-[2-시클로펜틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-시클로펜틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 시클로펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (27％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.47 (m, 4H), 1.72-1.88 (m, 4H), 3.01-3.11 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 5.07 (S, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.64-6.66 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.19-7.24 (m, 5H), 7.87-7.92 (m, 5H);
MS (EI, 70 eV) m/z 415 (M+), 372, 258, 126, 115, 84, 69, 57
단계 2: 4-[2-시클로펜틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-시클로펜틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (58％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 401 (M+), 370, 258, 127, 115, 84, 69, 57
단계 3: 4-[2-시클로펜틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-시클로펜틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (93％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 1.34-1.44 (m, 4H), 1.74-1.86 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 5.06 (S, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.64-6.66 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.20-7.23 (m, 5H), 7.86-7.94 (m, 5H);
MS (LC, 70 eV) m/z 417 (M+1)
실시예 78: 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.17-7.20 (dd, 4H, J=3.84, 1.74 Hz), 7.60-7.69 (m, 5H), 7.77-7.89 (m, 5H);
MS (EI, 70 eV) m/z 477 (M+), 321, 304, 232, 182, 176, 160, 154, 128, 115, 104, 91, 76
단계 2: 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (40％)을 얻었다
MS (EI, 70 eV) m/z 463 (M+), 321, 303, 275, 231, 186, 174, 160, 148, 129, 115, 104, 91, 77
단계 3: 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (31％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 4.15 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.12-7.18 (d, 4H, J=1.72 Hz), 7.62-7.70 (m, 5H), 7.74-7.80 (m, 5H)
MS (LC, 70 eV) m/z 479 (M+1)
실시예 79: 4-[2-다이메틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-다이메틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 다이메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (68％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.83 (S, 3H), 6.37 (s, 1H), 7.19-7.33 (m, 6H), 7.86-7.93 (m, 5H);
MS (EI, 70 eV) m/z 375 (M+), 232, 189, 144, 129, 115, 58
단계 2: 4-[2-다이메틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-다이메틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 362 (M+1), 219, 204, 144, 115, 91, 82, 58
단계 3: 4-[2-다이메틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-다이메틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (24％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.20-7.34 (m, 6H), 7.86-7.92 (m, 5H);
MS (LC, 70 eV) m/z 377 (M+1)
실시예 80: 4-[2-아지도메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-아지도메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 아자이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (97％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 6H), 7.68-7.71 (dd, 2H, J=8.5, 3.0 Hz), 7.79-7.82 (dd, 2H, J=5.4, 3.0 Hz), 7.90-7.96 (q, 1H, J=10.0, 8.1 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 373 (M+), 315, 289, 274, 230, 194, 180, 164, 115, 101, 74
단계 2: 4-[2-아지도메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-아지도메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용히여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (47％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 359 (M+), 314, 289, 220, 195, 180, 164, 115, 101, 74
단계 3: 4-[2-아지도메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-아지도메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (69％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 2.02 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.68-7.70 (dd, 2H, J=8.4, 3.0 Hz), 7.80-7.82 (dd, 2H, J=8.2, 3.0 Hz), 7.89-7.94 (q, 1H, J=10.2, 8.2 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 375 (M+1)
실시예 81: 4-[2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-피롤-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-피롤-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-피롤을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (42％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.62-6.63 (d, 2H, J=1.4 Hz), 6.69 (s, 2H), 7.16- 7.22 (t, 2H, J=17.5, 9.3 Hz), 7.86-7.95 (q, 2H, J=18.0, 9.8 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 427 (M+), 366, 315, 270, 187, 161, 154, 119, 114, 57
단계 2: 4-[2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-피롤-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-피롤-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (66％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 413 (M+), 315, 271, 184, 154, 119, 115, 59
단계 3: 4-[2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-피롤-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-피롤-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (87％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 4.14 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.70-6.72 (d, 2H, J=3.4 Hz), 6.70 (s, 2H), 7.20-7.24 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.84-7.89 (dd, 2H, J=16.0, 8.6 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 429 (M+1)
실시예 82: 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-2-아이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (84％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13-2.16 (t, 2H, J=7.5, 2.7 Hz), 2.18-2.21 (t, 2H, J=7.5, 4.8 Hz), 2.55-2.64 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 5.81-5.83 (t, 1H, J=6.3, 3.3 Hz), 5.86-5.88 (t, 1H, J=17.4, 8.1 Hz), 7.86-7.91 (t, 5H, J=15.0, 8.4 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 481 (M+), 450, 338, 317, 306, 187, 155, 143, 129, 115, 79
단계 2: 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일 메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (83％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 467 (M+), 450, 325, 315, 303, 271, 255, 231, 202, 190, 174, 162, 152, 129, 115, 91, 79
단계 3: 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (24％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 2.14-2.16 (t, 2H, J=7.4, 2.7 Hz), 2.18-2.20 (t, 2H, J=7.4, 2.8 Hz), 2.55-2.65 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 5.82-5.85 (t, 1H, J=6.3, 3.3 Hz), 5.88-5.90 (t, 1H, J=17.4, 8.1 Hz), 7.88-7.91 (t, 5H, J=15.0, 8.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 483 (M+1)
실시예 83: 4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-옥소-피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.87 (m, 2H), 2.08-2.09 (t, 2H, J=3.6, 1.5 Hz), 2.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.63-6.65 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.19-7.42 (m, 6H), 7.90-7.93 (dd, 4H, J=8.4, 1.8 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 415 (M+), 348, 317, 245, 223, 205, 187, 173, 155, 144, 129, 115, 105, 91, 77, 59
단계 2: 4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (73％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 401 (M+), 317, 244, 205, 186, 174, 155, 144, 115, 105, 92, 77, 59
단계 3: 4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (78％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 1.82-1.86 (m, 2H), 2.06-2.08 (t, 2H, J=7.6, 3.4 Hz), 2.54 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.63-6.65 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.22-7.44 (m, 6H), 7.88-7.90 (dd, 4H, J=8.6, 3.4 Hz);
MS (LC, 70 eV) m/z 417 (M+1)
실시예 84: 4-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시 예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (81％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.92-6.97 (t, 2H, J=14.4, 7.5 Hz), 7.12-7.19 (m, 8H), 7.71-7.90 (m, 4H);
MS (EI, 70 eV) m/z 463 (M+), 360, 320, 288, 260, 189, 158, 145, 130, 115, 91, 59
단계 2: 4-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 449 (M+), 359, 324, 288, 259, 189, 156, 144, 130, 115, 91
단계 3: 4-[2-(2-옥소-2,3-이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)- 프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (86％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 3.48 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.78-6.80 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.90-6.93 (t, 2H, J=14.0, 7.4 Hz), 7.15-7.19 (m, 8H), 7.70-7.88 (m, 4H);
MS (LC, 70 eV) m/z 465 (M+1)
실시예 85: 4-[2-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-인돌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.64-6.65 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.19-7.38 (m, 8H), 7.90-7.98 (m, 6H);
MS (EI, 70 eV) m/z 477 (M+), 364, 316, 270, 238, 220, 192, 177, 164, 144, 128, 115
단계 2: 4-[2-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (80％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 463 (M+), 310, 271, 236, 220, 176, 164, 144, 127, 115
단계 3: 4-[2-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (93％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 3.44 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.64-6.66 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.20-7.34 (m, 8H), 7.88-7.94 (m, 6H);
MS (LC, 70 eV) m/z 479 (M+1)
실시예 86: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐] 벤조산 메틸에스터
출발물질로 피리딘-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (85％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.22 (s, 3H, NH + OCH 2), 4.86 (s, 2H, NCH2), 6.68 (d, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 6.95 (m, 2H, ArH), 7.08 (m, 1H, ArH), 7.31 (m, 4H, ArH), 7.52 (m, 3H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H, ArH), 8.10 (s, 1H, CH), 8.26 (m, 1H, ArH)
단계 2: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐] 벤조산
4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐] 벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (86％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐] 벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (28％)을 얻었다.
실시예 87: 4-[2-(2-클로로피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(2-클로로피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-클로로피리딘-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (75％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.26 (d, J=7.6 Hz, 2H, NCH2), 4.87 (s, 2H, OCH2), 6.69 (d, J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.91 (S, 1H, CH), 7.02 (m, 3H, ArH), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.49 (m, 3H, ArH), 7.75 (m, 1H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 8.28 (m, 1H, ArH)
단계 2: 4-[2-(2-클로로피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(2-클로로피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-(2-클로로피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(2-클로로피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (73％)을 얻었다.
실시예 88: 4-[2-(3-메톡시페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(3-메톡시페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]벤조산 메틸에스터
출발물질로 3-메톡시페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (68％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3 ), 4.19 (s, 3H, NH + OCH2), 4.88 (s, 2H, NCH2), 6.27 (m, 3H, ArH), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.95 (s, 1H, CH), 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.25 (d, J=4.0 Hz, 1H, ArH), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.53 (m, 3H, ArH), 7.82 (m, 1H, ArH), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 8.29 (m, 1H, ArH);
MS (EI, 70 eV) m/z 453 (M+), 310, 136, 115, 108, 93, 77, 59, 41
단계 2: 4-[2-(3-메톡시페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]벤조산
4-[2-(3-메톡시페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-(3-메톡시페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(3-메톡시페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (32％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 3.67 (s, 3H, OCH3), 4.21 (s, 2H, OCH 2), 4.94 (s, 2H, NCH2), 5.59 (brs, 1H, NH), 6.19 (d, J=7.5 Hz, 1H, ArH), 6.33 (s, 1H, CH), 6.34 (d, J=7.5 Hz, 1H, ArH), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H, ArH), 6.99 (m, 2H, ArH), 7.48 (m, 6H, ArH), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.97 (s, 1H, ArH), 8.29 (d, J=7.5 Hz, 1H, ArH), 10.85 (brs, 1H, NH)
실시예 89: 4-[2-(바이페닐-4-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(바이페닐-4-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 바이페닐-4-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (82％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.23 (s, 3H, NH + OCH 2), 4.86 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J=2.2 Hz, 1H, ArH), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 6.97 (s, 1H, CH), 7.43 (m, 13H, ArH), 7.82 (m, 1H, ArH), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 8.30 (m, 1H, ArH);
MS (EI, 70 eV) m/z 499 (M+), 330, 315, 271, 182, 169, 152, 151, 128, 115, 77, 59, 40
단계 2: 4-[2-(바이페닐-4-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(바이페닐-4-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (96％)을 얻었다.
단계 3: 4-[2-(바이페닐-4-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(바이페닐-4-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (39％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 4.27 (s, 2H, OCH2), 5.00 (s, 2H, NCH 2), 6.10 (brs, 1H, NH), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1H, ArH), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H, ArH), 7.10 (s, 1H, CH), 7.47 (m, 15H, ArH), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H, ArH), 7.92 (m, 1H, ArH), 8.29 (m, 1H, ArH), 11.14 (brs, 1H, NH)
실시예 90: 4-[2-(인단-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: [2-(인단-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-아미노인단을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (52％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.00 (d, 4H, J=8.0Hz, 2CH2), 3.55 (S, 2H, CH2), 3.91 (S, 3H, OCH3), 3.97 (m, 1H, CH), 4.60 (S, 2H, CH2), 6.25 (d, 1H J=7.6Hz, ArH), 6.90 (S, 1H, CH), 7.09-7.28 (m, 7H, ArH), 7.44 (m, 3H, ArH), 7.80 (d, 1H J=8.0Hz, ArH), 7.88 (d, 2H J=8.4Hz, ArH), 8.11 (d, 1H J=8.0Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-(인단-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산
[2-(인단-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.98 (d, 4H, J=8.0Hz, 2CH2), 3.62 (S, 2H, CH2), 3.96 (m, 1H, CH), 4.57 (S, 2H, CH2), 6.24 (d, 1H J=7.6Hz, ArH), 6.90 (S, 1H, CH), 7.07-7.25 (m, 7H, ArH), 7.44 (m, 3H, ArH), 7.81 (d, 1H J=8.0Hz, ArH), 7.86 (d, 2H J=8.4Hz, ArH), 8.09 (d, 1H J=8.0Hz, ArH)
단계 3: 4-[2-(인단-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-(인단-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (45％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.00 (d, 4H, J=8.0Hz, 2CH2), 3.64 (S, 2H, CH2), 3.97 (m, 1H, CH), 4.58 (S, 2H, CH2), 6.25 (d, 1H J=7.6Hz, ArH), 6.90 (S, 1H, CH), 7.08-7.25 (m, 7H, ArH), 7.47 (m, 3H, ArH), 7.81 (d, 1H J=8.0Hz, ArH), 7.85 (d, 2H J=8.4Hz, ArH), 8.11 (d, 1H J=8.0Hz, ArH)
실시예 91: 4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 4-피리딘-2-일-피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (71％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.67 (m, 4H, 2CH2), 3.43 (S, 2H, CH2 ), 3.91 (S, 3H, OCH3), 3.91 (m, 4H, 2CH2), 4.90 (S, 2H, CH2), 6.48 (m, 1H, ArH), 6.79 (d, 1H J=6.5Hz, ArH), 6.98 (S, 1H, CH), 7.31-7.56 (m, 7H, ArH), 7.84 (m, 1H, ArH), 8.00 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 8.30 (m, 3H, ArH)
단계 2: 4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.66 (m, 4H, 2CH2), 3.43 (S, 2H, CH2 ), 3.91 (m, 4H, 2CH2), 4.88 (S, 2H, CH2), 6.47 (m, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H J=6.5Hz, ArH), 6.99 (S, 1H, CH), 7.31-7.55 (m, 7H, ArH), 7.84 (m, 1H, ArH), 7.98 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 8.29 (m, 3H, ArH)
단계 3: 4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (27％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.69 (m, 4H, 2CH2), 3.44 (S, 2H, CH2 ), 3.91 (m, 4H, 2CH2), 4.91 (S, 2H, CH2), 6.47 (m, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H J=6.5Hz, ArH), 6.99 (S, 1H, CH), 7.31-7.55 (m, 7H, ArH), 7.84 (m, 1H, ArH), 7.98 (d, 2H J=8.5Hz, ArH), 8.31 (m, 3H, ArH)
실시예 92: 4-{2-[(2-페녹시-에틸아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐}-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-{2-[(2-페녹시-에틸아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로 페닐}-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 2-페녹시-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (72％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.05 (m, 2H, CH2), 3.74 (S, 2H, CH2 ), 3.91 (S, 2H, CH2), 3.95 (S, 3H, OCH3), 4.06 (m, 2H, CH2), 6.80 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 6.96 (m, 3H, ArH), 7.01-7.51 (m, 8H, ArH), 7.81 (m, 1H, ArH), 8.01 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.34 (d 2H J=9.0Hz, ArH)
단계 2: 4-{2-[(2-페녹시-에틸아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐}-벤조산
4-{2-[(2-페녹시-에틸아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐}-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.08 (m, 2H, CH2), 3.82 (S, 2H, CH2 ), 3.91 (S, 2H, CH2), 4.07 (m, 2H, CH2), 6.83 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 6.96 (m, 3H, ArH), 7.01-7.51 (m, 8H, ArH), 7.87 (m, 1H, ArH), 8.01 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.37 (d 2H J=9.0Hz, ArH)
단계 3: 4-{2-[(2-페녹시-에틸아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐}-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-{2-[(2-페녹시-에틸아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐}-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (43％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.09 (m, 2H, CH2), 3.83 (S, 2H, CH2 ), 3.91 (S, 2H, CH2), 4.11 (m, 2H, CH2), 6.79 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 6.96 (m, 3H, ArH), 7.01-7.51 (m, 8H, ArH), 7.88 (m, 1H, ArH), 8.03 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.35 (d 2H J=9.0Hz, ArH)
실시예 93: 4-[2-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 벤질메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.27 (S, 3H, CH3), 3.03 (S, 2H, CH2 ), 3.62 (S, 2H, CH2), 3.88 (S, 3H, OCH3), 4.46 (S, 2H, CH2), 6.54 (S, 2H, CH), 6.64 (m, 1H, ArH), 7.06 (m, 3H, ArH), 7.14 (m, 2H, ArH), 7.23 (m, 2H, ArH), 7.36 (m, 2H, ArH), 7.41 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 7.66 (m, 1H, ArH), 7.92 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.17 (m, 1H, ArH)
단계 2: 4-[2-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.29 (S, 3H, CH3), 3.06 (S, 2H, CH2 ), 3.64 (S, 2H, CH2), 4.47 (S, 2H, CH2), 6.54 (S, 2H, CH), 6.67 (m, 1H, ArH), 7.09 (m, 3H, ArH), 7.14 (m, 2H, ArH), 7.23 (m, 2H, ArH), 7.36 (m, 2H, ArH), 7.41 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 7.66 (m, 1H, ArH), 7.92 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.14 (m, 1H, ArH)
단계 3: 4-[2-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[2-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (55％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.31 (S, 3H, CH3), 3.09 (S, 2H, CH2 ), 3.67 (S, 2H, CH2), 4.47 (S, 2H, CH2), 6.54 (S, 2H, CH), 6.67 (m, 1H, ArH), 7.09 (m, 3H, ArH), 7.24 (m, 3H, ArH), 7.36 (m, 2H, ArH), 7.41 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 7.66 (m, 1H, ArH), 7.89 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.14 (m, 1H, ArH)
실시예 94: 4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 (6-메톡시-3-아미노퀴놀린)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (62％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3 ), 4.30 (d, J=5.2 Hz, 1H, CH2), 4.50 (t, J=6.0 Hz, 1H, NH), 4.91 (s, 2H, CH2), 6.66 (s, 1H, CH), 6.07 (m, 1H, ArH), 7.03 (m, 2H, ArH), 7.27 (m, 1H, ArH), 7.35 (m, 3H, ArH), 7.49 (m, 3H, ArH), 7.81 (m, 2H, ArH), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 2H, ArH), 8.34 (d, J=5.6 Hz, 2H, ArH)
MS (EI, 70 eV) m/z 504 (M+1), 361, 214, 188, 174
단계 2: 4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (83％)을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 490 (M+1), 439, 315, 302, 278, 213, 188, 175, 159, 144, 130, 115, 101, 88, 77, 64, 44
단계 3: 4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (38％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 506 (M+1), 491, 363
실시예 95: 4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 8-브로모-3-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (57％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.37 (brs, 2H, CH2 ), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.67 (d, J=7.0 Hz, 1H, ArH), 6.98 (s, 1H, CH), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H, ArH), 7.40 (m, 8H, ArH), 7.70 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 7.99 (d, J=6.6 Hz, 2H, ArH), 8.29 (dd, J=2.6, 6.8 Hz, 1H, ArH), 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H, ArH)
MS (EI, 70 eV) m/z 554 (M+1), 329, 262, 236, 222
단계 2: 4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (87％)을 얻었다.
단계 3: 4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (25％)을 얻 었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 556 (M+1), 541, 395
실시예 96: 4-[3-(5,6-다이메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(5,6-다이메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 5,6-다이메톡시-3-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (49％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.89 (s, 6H, OCH3X2), 3.96 (s, 3H, OCH 3), 4.28 (d, J=5.4 Hz, 2H, CH2), 4.36 (d, J=5.4 Hz, 1H, NH), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.68 (t, J=3.6 Hz, 2H, ArH), 6.99 (s, 1H, CH), 7.05 (d, J=2.6 Hz, 1H, ArH), 7.32 (m, 4H, ArH), 7.48 (m, 3H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 8.30 (d, J=2.6 Hz, 1H, ArH)
단계 2: 4-[3-(5,6-다이메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(5,6-다이메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (85％)을 얻었다.
단계 3: 4-[3-(5,6-다이메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(5,6-다이메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (60％)을 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 536 (M+1), 521, 393, 205
실시예 97: 4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 3,4-다이메톡시-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (83％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.76 (S, 3H, OCH3), 3.82 (S, 3H, OCH3 ), 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.39 (S, 2H, CH2), 4.87 (S, 2H, CH2), 6.46 (m, 2H, ArH), 6.98 (S, 1H, CH), 7.45-7.54 (m, 6H, ArH), 7.85 (m, 1H, ArH), 8.01 (m, 2H, ArH), 8.32 (m, 1H, ArH)
단계 2: 4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산
4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.68 (S, 3H, OCH3), 3.79 (S, 3H, OCH3 ), 4.37 (S, 2H, CH2), 5.01 (S, 2H, CH2), 6.46 (m, 2H, ArH), 7.52 (m, 6H, ArH), 7.86 (S, 1H, CH), 7.98 (m, 1H, ArH), 8.01 (m, 2H, ArH), 8.24 (m, 1H, ArH)
단계 3: 4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.75 (S, 3H, OCH3), 3.77 (S, 3H, OCH3 ), 4.28 (S, 2H, CH2), 5.22 (S, 2H, CH2), 6.88 (d, 1H J=8.9Hz, ArH), 7.00 (m, 1H, ArH), 7.25-7.53 (m, 6H, ArH), 7.65 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 7.82 (S, 1H, CH), 8.03 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.20 (m, 1H, ArH), 9.49 (m, 1H, NH)
실시예 98: 4-[2-[(7-몰포린-4-일나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-[(7-몰포린-4-일나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 7-몰포린-4-일나프탈렌-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (28％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.26-7.57 (m, 8H), 7.07 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.69 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.77 (brs, 1H), 3.30 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (t, J=2.4 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.47 (t, J=2.4 Hz, 4H)
단계 2: 4-[2-[(7-몰포린-4-일나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산
4-[2-[(7-몰포린-4-일나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (86％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.51 (m, 8H), 7.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.70 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.56 (t, J=4.4 Hz, 4H)
단계 3: 4-[2-[(7-몰포린-4-일나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-[(7-몰포린-4-일나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (76％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.01 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24-7.57 (m, 9H), 6.81-7.02 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.55 (brs, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.35 (brs, 4H)
실시예 99: 4-[2-[(7-메톡시나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-[(7-메톡시나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시 -프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 7-메톡시나프탈렌-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3 ), 4.28 (d, J=5.4 Hz, 2H, CH2), 4.36 (d, J=5.4 Hz, 1H, NH), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.68 (t, J=3.6 Hz, 2H, ArH), 6.99 (s, 1H, CH), 7.05 (d, J=2.6 Hz, 1H, ArH), 7.32 (m, 4H, ArH), 7.48 (m, 3H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 8.30 (d, J=2.6 Hz, 1H, ArH)
단계 2: 4-[2-[(7-메톡시나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산
4-[2-[(7-메톡시나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
단계 3 4-[2-[(7-메톡시나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-[(7-메톡시나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하 였다.
실시예 100: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 (3-아미노피리딘)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.72 (S, 6H, 2OCH3), 3.89 (S, 3H, OCH3 ), 4.09 (S, 2H, CH2), 4.63 (S, 2H, CH2), 4.71 (m, 1H, NH), 6.06 (m, 3H, ArH), 6.85 (S, 1H, CH), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.12 (m, 1H, ArH), 7.27 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.96 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.18 (m, 1H, ArH)
단계 2: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산
4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.69 (S, 6H, 2OCH3), 4.22 (S, 2H, CH2 ), 4.77 (S, 2H, CH2), 6.09 (m, 3H, ArH), 6.98 (S, 1H, CH), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.12 (m, 1H, ArH), 7.27 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.96 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.18 (m, 1H, ArH)
단계 3: 4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(73％)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.71 (S, 6H, 2OCH3), 4.23 (S, 2H, CH2 ), 4.75 (S, 2H, CH2), 6.08 (m, 3H, ArH), 7.01 (S, 1H, CH), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.14 (m, 1H, ArH), 7.28 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.97 (d, 2H J=8.1Hz, ArH), 8.19 (m, 1H, ArH)
실시예 101: 4-[3-(3-메톡시 페닐설페닐)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(3-메톡시 페닐설페닐) 프로페닐 ]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 3-메톡시 페닐설펜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.54 (S, 9H, 3CH3), 2.43 (S, 3H, CH3 ), 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.68 (S, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 7.23 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.14Hz, ArH), 7.89 (S, 1H,CH), 8.01 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(3-메톡시 페닐설페닐) 프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(3-메톡시 페닐설페닐) 프로페닐 ]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.41 (S, 3H, CH3), 3.89 (S, 3H, OCH3 ), 4.69 (S, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 7.23 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.14Hz, ArH), 7.89 (S, 1H,CH), 8.01 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(3-메톡시 페닐설페닐) 프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(3-메톡시 페닐설페닐) 프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (78％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.71 (S, 3H, CH3), 3.80 (S, 2H, CH2 ), 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.38 (S, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 6.89 (S, 1H,CH), 7.23 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.14Hz, ArH), 8.01 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(3-메톡시 페닐설페닐) 프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(3-메톡시 페닐설페닐) 프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (74％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.71 (S, 3H, CH3), 3.80 (S, 2H, CH2 ), 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.38 (S, 2H, CH2), 6.82 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 6.89 (S, 1H,CH), 7.23 (d, 2H J=9.0Hz, ArH), 7.32 (d, 2H J=8.14Hz, ArH), 8.01 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 5: 4-[3-(3-메톡시 페닐설페닐)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(3-메톡시 페닐설페닐) 프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (24％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.70 (S, 3H, CH3), 3.83 (S, 2H, CH2 ), 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.18 (d, 2H J=5.1Hz, CH2), 4.37 (m, 1H, NH), 6.71-6.89 (m, 4H, CH, ArH), 7.07-7.39 (m, 4H, ArH), 7.44 (m, 2H, ArH), 7.60 (m, 1H, ArH), 7.95 (m, 3H, ArH), 8.49 (m, 1H, ArH)
단계 6: 4-[3-(3-메톡시 페닐설페닐)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(3-메톡시 페닐설페닐)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (94％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.70 (S, 3H, CH3), 3.82 (S, 2H, CH2 ), 4.18 (d, 2H J=5.1Hz, CH2), 6.71-6.89 (m, 4H, CH, ArH), 7.07-7.39 (m, 4H, ArH), 7.44 (m, 2H, ArH), 7.60 (m, 1H, ArH), 7.95 (m, 3H, ArH), 8.49(m, 1H, ArH)
단계 7: 4-[3-(3-메톡시 페닐설페닐)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드
4-[3-(3-메톡시 페닐설페닐)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (9％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 3.71 (S, 3H, CH3), 3.84 (S, 2H, CH2 ), 4.16 (S, 2H, CH2), 6.71-6.89 (m, 4H, CH, ArH), 7.07-7.39 (m, 4H, ArH), 7.44 (m, 2H, ArH), 7.60 (m, 1H, ArH), 7.95 (m, 3H, ArH), 8.49 (m, 1H, ArH)
실시예 102: 4-[3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-(1-아세톡시-2-t-부톡시카보닐-알릴)-벤조산 메틸에스터 (4) (1.67 g, 5 mM) 을 N,N-다이메틸폼아마이드 (8 ㎖)에 녹인 용액에 3a,4,7,7a-테트라하이드로-아이소인돌-1,3-다이온 (831 ㎎, 5.5 mM)을 가하고, 탄산칼륨 (829 ㎎, 6 mM)을 가한 뒤 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 냉각하여 감압하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물 (58 ％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.51 (S, 9H, 3CH3), 2.18 (m, 2H, CH2 ), 2.52 (m, 2H, CH2), 2.88 (m, 2H, CH2), 3.93 (S, 3H, OCH3), 4.47 (S, 2H, CH 2), 5.82 (m, 2H, ArH), 7.46 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 7.77 (S, 1H,CH), 8.04 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.18 (m, 2H, CH2), 2.51 (m, 2H, CH2 ), 2.86 (m, 2H, CH2), 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.45 (S, 2H, CH2), 5.82 (m, 2H, ArH), 7.46 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 7.77 (S, 1H,CH), 8.04 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 3: 4-[3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-2-하이드록시메틸-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (69％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.20 (m, 2H, CH2), 2.56 (m, 2H, CH2 ), 3.05 (m, 2H, CH2), 3.92 (S, 3H, OCH3), 4.03 (S, 2H, CH2), 4.44 (S, 2H, CH 2), 5.89 (m, 2H, ArH), 6.71 (S, 1H,CH), 7.46 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 8.02 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-2-하이드록시메틸-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (97％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.15 (m, 2H, CH2), 2.59 (m, 2H, CH2 ), 3.03 (m, 2H, CH2), 3.91 (S, 3H, OCH3), 3.99 (S, 2H, CH2), 4.47 (S, 2H, CH 2), 5.89 (m, 2H, ArH), 6.87 (S, 1H,CH), 7.44 (d, 2H J=8.9Hz, ArH), 8.02 (d, 2H J=7.7Hz, ArH)
단계 5: 4-[3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (53％)을 얻었다,
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.17 (m, 2H, CH2), 2.55 (m, 2H, CH2 ), 2.95 (m, 2H, CH2), 3.81 (d, 2H J=5.7 Hz, CH2), 3.89 (S, 3H, OCH3), 4.37 (S, 2H, CH2), 5.81 (m, 2H, ArH), 6.81 (S, 1H,CH), 7.02 (m, 1H, ArH), 7.42 (m, 5H, ArH), 7.58 (m, 2H, ArH), 7.97 (m, 3H, ArH), 8.49 (m, 1H, ArH)
단계 6: 4-[3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (65％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.17 (m, 2H, CH2), 2.55 (m, 2H, CH2 ), 2.95 (m, 2H, CH2), 3.94 (S, 2H, CH2), 4.38 (S, 2H, CH2), 5.81 (m, 2H, ArH), 6.81 (S, 1H,CH), 7.02 (m, 1H, ArH), 7.42 (m, 5H, ArH), 7.58 (m, 2H, ArH), 7.97 (m, 3H, ArH), 8.49 (m, 1H, ArH)
단계 7: 4-[3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (32％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.17 (m, 2H, CH2), 2.51 (m, 2H, CH2 ), 2.95 (m, 2H, CH2), 3.97 (S, 2H, CH2), 4.41 (S, 2H, CH2), 5.67 (m, 2H, ArH), 6.81 (S, 1H,CH), 7.02 (m, 1H, ArH), 7.45 (m, 5H, ArH), 7.61 (m, 2H, ArH), 7.97 (m, 3H, ArH), 8.45 (m, 1H, ArH)
실시예 103: 4-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[2-t-부톡시카보닐-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
출발물질로 2-옥소-피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 102의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (26％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.94 (S, 9H, CH3), 2.03 (dd, 2H J=7.5 1.2 Hz, CH2), 2.41 (t, 2H, CH2), 3.15 (t, 2H, CH2), 3.91 (S, 3H, OCH3 ), 4.09 (S, 2H, CH2), 6.75 (S, 1H,CH), 7.26 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 8.04 (d, 2H J=8.2 Hz, ArH)
단계 2: 4-[2-카복시-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-t-부톡시카보닐-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.03 (m, 2H, CH2), 2.41 (t, 2H, CH2 ), 3.15 (t, 2H, CH2), 3.91 (S, 3H, OCH3), 4.09 (S, 2H, CH2), 6.75 (S, 1H,CH), 7.26 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 8.04 (d, 2H J=8.2 Hz, ArH)
단계 3: 4-[2-하이드록시메틸-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-카복시-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (55％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 2.01 (dd, 2H J=7.5 1.2 Hz, CH2), 2.42 (t, 2H, CH2), 3.17 (t, 2H, CH2), 3.93 (S, 3H, OCH3), 4.09 (S, 2H, CH2 ), 4.16 (S, 2H, CH2), 6.75 (S, 1H, CH), 7.26 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 8.04 (d, 2H J=8.2 Hz, ArH)
단계 4: 4-[2-브로모메틸-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-하이드록시메틸-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 4B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (49％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.91 (m, 2H, CH2), 2.29 (t, 2H, CH2 ), 3.22 (t, 2H, CH2), 3.92 (S, 3H, OCH3), 4.09 (S, 2H, CH2), 4.25 (S, 2H, CH 2), 6.94 (S, 1H, CH), 7.31 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 8.02 (d, 2H J=8.2 Hz, ArH)
단계 5: 4-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터
4-[2-브로모메틸-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (30％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.88 (m, 2H, CH2), 2.37 (t, 2H, CH2 ), 3.11 (t, 2H, CH2), 3.93 (d, 2H j=4.9 Hz, CH2), 3.90 (S, 3H, OCH3), 4.11 (S, 2H, CH2), 5.19 (m, 1H, NH), 6.93 (S, 1H, CH), 7.07 (m, 1H, ArH), 7.20 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 7.40 (m, 2H, ArH), 7.58 (m, 1H, ArH), 7.96 (m, 3H, ArH), 8.54 (m, 1H, ArH)
단계 6: 4-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (90％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.88 (m, 2H, CH2), 2.37 (t, 2H, CH2 ), 3.11 (t, 2H, CH2), 3.91 (s, 2H, CH2), 4.11 (S, 2H, CH2), 5.19 (m, 1H, NH), 6.93 (S, 1H, CH), 7.07 (m, 1H, ArH), 7.20 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 7.40 (m, 2H, ArH), 7.58 (m, 1H, ArH), 7.96 (m, 3H, ArH), 8.54 (m, 1H, ArH)
단계 7: 4-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (45％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), σ 1.88 (m, 2H, CH2), 2.37 (t, 2H, CH2 ), 3.16 (t, 2H, CH2), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.11 (S, 2H, CH2), 5.19 (m, 1H, NH), 6.99 (S, 1H, CH), 7.07 (m, 1H, ArH), 7.20 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 7.40 (m, 2H, ArH), 7.62 (m, 4H, ArH), 8.54 (m, 1H, ArH)
실시예 104: 4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (56％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86-8.07 (m, 3H), 7.28-7.55 (m, 4H), 7.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.43 (brs, 1H), 3.98 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.99 (s, 3H)
단계 2: 4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산
4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (98％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.87-8.08 (m, 4H), 7.22-7.62 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.44 (d, J=2.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.00 (s, 3H)
단계 3: 4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (48％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.55-81 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 3H), 6.57-7.14 (m, 3H), 3.91 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)
실시예 105: 4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하 고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.76-8.45 (m, 6H), 7.18-7.56 (m, 8H), 6.68-7.18 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.31 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)
단계 2: 4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물(86％)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 7.76-8.51 (m, 6H), 7.22-7.53 (m, 8H), 6.64-7.14 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.27 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.67 (s, 6H)
단계 3: 4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드
4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (56％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.18-8.53 (m, 2H), 7.29-7.89 (m, 11H), 6.80-7.111 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.18 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.52 (s, 6H)
실시예 106: 4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (34％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.58-8.06 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.28-7.49 (m, 3H), 7.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.53 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.70 (brs, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (brs, 4H)
단계 2: 4-[2-메틸-3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (72％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.82-8.05 (m, 4H), 7.16-7.55 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.33 (brs, 4H), 2.11 (brs, 4H), 1.98 (s, 3H)
단계 3: 4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[2-메틸-3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.31-7.79 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.90 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.57 (brs, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.73 (brs, 4H)
실시예 107: 4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (25％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.78-8.42 (m, 6H), 7.28-7.57 (m, 8H), 6.65-7.07 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.24 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.64 (brs, 4H), 1.83 (brs, 4H)
단계 2: 4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (98％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 7.81-8.53 (m, 7H), 6.64-7.61 (m, 10H), 4.94 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.29 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.30 (brs, 4H), 1.99 (brs, 4H)
단계 3: 4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (39％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.33-8.54 (m, 13H), 6.72-7.14 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.20 (d, J=18.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.35 (brs, 4H), 1.77 (brs, 4H)
실시예 108: 4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-메틸-프로페닐}-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-메틸-프로페닐}-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 4-메틸-피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (79％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.86-8.08 (m, 3H), 7.28-7.53 (m, 4H), 7.05 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.04 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.54 (brs, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)
단계 2: 4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-메틸-프로페닐}-벤조산
4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-메틸-프로페닐}-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (97％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.32-8.08 (m, 7H), 7.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.23 (brs, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (brs, 4H), 1.98 (s, 3H)
단계 3: 4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-메틸-프로페닐}-N-하이드록시벤즈아마이드
4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-메틸-프로페닐}-벤조산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (67％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24-7.80 (m, 6H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.57-6.75 (m, 2H), 3.90 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.32 (brs, 3H), 2.15 (brs, 3H), 1.93 (s, 3H)
실시예 109: 4-[3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
단계 1: 4-[3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터
출발물질로 4-메틸-피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 5B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (42％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.78-8.45 (m, 6H), 6.69-7.56 (m, 11H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (brs, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.59 (brs, 8H), 2.36 (s, 3H)
단계 2: 4-[3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산
4-[3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 39의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (95％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 7.71-8.45 (m, 6H), 6.72-7.56 (m, 11H), 4.95 (s, 2H), 4.30 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.24 (brs, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (brs, 4H)
단계 3: 4-[3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드
4-[3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-벤조산을 사용하여 실시예 39의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (72％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57-7.94 (m, 4H), 6.77-7.49 (m, 11H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (brs, 4H), 2.50 (brs, 4H), 2.44 (s, 3H)
시험예 1
HDAC 활성분석은 바이오몰 (BIOMOL) 퀀티자임 (Quantizyme)TM 분석 시스템에 기초하여 수행하였다. 분석은 두 단계로 이루어지는데, 제 1 단계는 HDAC와 기질이 반응하는 효소반응 단계로서, 이 단계에서 HDAC 저해제를 넣어 HDAC 효소활성 저해를 측정하였다. 먼저, 반응 혼합물을 제조하기 위하여 96웰 플레이트에 반응 완충용액 (25 mM Tris-HCl [pH 8.0], 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2)을 42 ㎕ 첨가하고 250 μM Fluor de LysTM 기질을 5 ㎕ 첨가하였다. 이때, 원하는 농도의 저해제를 2.5 ㎕ 첨가하였다. HDAC 효소원으로는 HeLa 세포핵 추출물 (nuclear extract)을 사용하였는데, 최종 농도가 100 nM이 되도록 HeLa 세포핵 추출물 (10 μM)을 0.5 ㎕ 첨가하였고 1시간 동안 효소반응을 수행하였다. 이어, 제 2 단계는 검출단계로서, 50 ㎕ Flour de LysTM 디벨로퍼(developer)에 2 μM 트라이코스타틴 a를 넣고 실온에서 15분 정도 반응시켰다. 상기 플루오로포어로부터 355 ㎚에서 여기 (excitation)되고 460 ㎚에서 방출되어 나오는 광을 형광측정용 기판 판독기 (fluorometric plate reader로 detection)로 검출하였다. 이때, 효소활성이 높을수록 460 ㎚에서 방출되어 나오는 형광도가 커지게 되고, HDAC 저해제가 들어있지 않은 경우와 들어 있는 경우에서 검출된 형광도를 비교하여 HDAC 저해효과를 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 대표적 화합물들의 HDAC 저해농도를 하기 표 1에 나타내었다
HDAC 저해농도 (IC50, μM/㎖) 시험결과
화합물 저해농도 (μM/㎖) 화합물 저해농도 (μM/㎖)
SAHA 0.190 실시예 40 0.094
실시예 1 0.022 실시예 41 0.038
실시예 2 0.029 실시예 45 0.089
실시예 4 0.063 실시예 46 0.077
실시예 10 0.072 실시예 51 0.098
실시예 12 0.089 실시예 53 0.005
실시예 19 0.017 실시예 66 0.061
실시예 23 0.008 실시예 71 0.029
실시예 24 0.026 실시예 75 0.086
실시예 28 0.032 실시예 86 0.007
실시예 29 0.026 실시예 88 0.095
실시예 33 0.022 실시예 97 0.010
실시예 34 0.022 실시예 98 0.017
실시예 35 0.045 실시예 99 0.031
실시예 39 0.018 실시예 100 0.085

상기 표 1로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체가 매우 우수한 HDAC 저해활성을 나타냄을 알 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 아릴아미노메틸 프로페 닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 활성을 효과적으로 억제하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제하므로, 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1의 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 화합물:
    <화학식 1>
    Figure 112004039236900-pat00006
    상기 식에서,
    R1은 수소, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴이미도, C1-C5 알킬이미도, 아릴아미도, C1-C5 알킬아미도, 또는 아릴설폰아미도기이고, 상기 아릴옥시에서 아릴은 비치환되거나 하이드록시, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, 아릴, C1-C 5 알킬아미노, 시아노, 시아노페닐, C1-C5 알킬티오, 니트로로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 카바졸이고;
    R2는 비치환되거나 하이드록시, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 시아노, 시아노페닐 또는 머캅토알킬로 치환된 페닐기; 또는, 비치환되거나 할로겐, C1-C5 알킬옥시, 아미노 C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, 아미노 C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 아릴 C1-C5 알킬아미노 또는 아릴옥시 C1-C5 알킬아미노로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴기이고, 상기에서 헤테로아릴기는 피페라 진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 아이소퀴놀린이고;
    R3은 하이드록시아미노기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(3-벤질옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(3,4-다이하이드로-11H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(퀴놀린-8-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(4-페닐옥시-페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(4-다이메틸아미노-페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(퀴놀린-5-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(5-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(벤조[1,2,5]사이아다이아졸-4-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(안트라센-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(4,6-다이하이드로피렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(4-메틸-2-2H-크로멘-7-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(3-벤질옥시피리딘-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(9-에틸-9H-카바졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(5-메틸설페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(3-메톡시 페닐아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(나프탈렌-1-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(나프탈렌-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(6-니트로벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(6-메톡시벤조사이아졸-2-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(2-메톡시다이벤조퓨란-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(2-클로로피리딘-3-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(6-몰포린-4-일메틸퀴놀린-3-일아미노-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(4'-시아노바이페닐-4-일아미노)-2-메틸프로페닐)-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[2-메틸-3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈이미드;
    4-[2-메틸-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈이미드;
    4-[3-(벤질-메틸아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-메틸-3-(2-페녹시-에틸아미노)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[3-(6-하이드록시-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-메틸-3-(프로필-퀴놀린-3-일아미노)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-{2-메틸-3-[(2-하이드록시-에틸)-퀴놀린-3-일아미노]-프로페닐}-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-메틸-3-(포밀-퀴놀린-3-일아미노)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-시아노-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈 아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-플루오르-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-아세틸아미노-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-메틸설페닐-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-페녹시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(4-클로로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(3-메톡시-페닐설페닐)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(2-니트로-나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(3,4-다이메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-하이드록시메틸-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(4-메톡시페닐아미노메틸)-3-(9H-카바졸-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(바이페닐-4-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(벤조시아졸-2-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(인단-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-{3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-[(2-페녹시-에틸아미노)-메틸]-프로페닐}-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[3-(6-메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[3-(8-브로모퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[3-(5,6-다이메톡시퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-페닐아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(2-메톡시-다이벤조퓨란-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(나프탈렌-1-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(퀴놀린-8-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(1,1-다이옥소-1H-1l6-나프토[1,8-cd]아이소티아졸-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(4-메톡시-페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(9-에틸-9H-카바졸-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(6-메톡시-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(6-니트로-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(4-메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(5,6-다이메틸-벤조티아졸-2-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-피롤리딘-1-일메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-시클로펜틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-다이메틸아미노메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-아지도메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-피롤-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(2-클로로피리딘-3-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(3-메톡시페닐아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(바이페닐-4-일아미노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-[(3,4-다이메톡시-페닐아미노)-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-[(7-몰포린-4-일나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-[(7-메톡시나프탈렌-2-일아미노-메틸]-3-(나프탈렌-1-일옥시-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[2-(피리딘-3-일아미노메틸)-3-(3,5-다이메톡시-페녹시)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[3-(3-메톡시 페닐설페닐)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-N-하이드록시-벤즈아마이드;
    4-[3-(1,3-다이옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-(퀴놀린-3-일아미노메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(6-다이메틸아미노메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시 벤즈아마이드;
    4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-메틸-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-[3-(6-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-{3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-메틸-프로페닐}-N-하이드록시벤즈아마이드; 및
    4-[3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-퀴놀린-3-일아미노]-2-(나프탈렌-1-일옥시메틸)-프로페닐]-N-하이드록시벤즈아마이드.
  3. 1) 화학식 2의 화합물을 1,4-다이아자비사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 t-뷰틸 아크릴레이트와 베일리스 힐만 (Baylis Hillman) 반응을 수행하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 3의 화합물을 피리딘 존재하에 아세틸클로라이드 (AcCl)와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;
    3) 화학식 4의 화합물을 t-뷰탄올에서 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 처리하여 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계;
    4) 화학식 5의 화합물을 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 가수분해하여 카복시프로페닐 벤조산메틸에스터 화합물을 제조한 후, 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고, 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 환원시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계;
    5) 화학식 6의 화합물을 트라이페닐포스핀 (PPh3) 존재하에서 테트라브로모메탄 (CBr4)과 반응시켜 브로모메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 화합물을 제조한 후, 아릴아민 (ArHN2)과 함께 가열 환류시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    6) 화학식 7의 화합물을 무기염기로 가수분해하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
    7) 화학식 8의 화합물을 유기용매 중에서 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FOBT)과 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염 (EDCHCl)을 사용하여 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응을 시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112004039236900-pat00007
    Figure 112004039236900-pat00008
    Figure 112004039236900-pat00009
    Figure 112004039236900-pat00010
    Figure 112004039236900-pat00011
    Figure 112004039236900-pat00012
    Figure 112004039236900-pat00013
    Figure 112004039236900-pat00014
    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 비치환되거나 하이드록시, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 시아노, 시아노페닐 또는 머캅토알킬로 치환된 페닐기; 또는, 비치환되거나 할로겐, C1-C5 알킬옥시, 아미노 C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, 아미노 C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미 노, 아릴 C1-C5 알킬아미노 또는 아릴옥시 C1-C5 알킬아미노로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴기이고, 상기에서 헤테로아릴기는 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 아이소퀴놀린이고;
    R3은 하이드록시아미노기이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    단계 4)에서 에틸클로로포메이트의 처리가 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3항에 있어서,
    단계 5)에서 아릴아민과의 반응이 아세톤 또는 아세토니트릴을 용매로 사용하여 탄산칼륨 존재하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3항에 있어서,
    단계 6)의 반응이 알콜 수용액을 용매로 사용하여 테트라하이드로퓨란 존재하에서 이루어지고, 무기염기가 수산화리튬 (LiOH·H2O) 또는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 3항에 있어서,
    단계 7)의 반응이 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 이루어지고, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 1) 화학식 3의 화합물을 에틸에테르 용매에서 트라이브로모포스핀 (PBr3)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻는 단계;
    2) 화학식 9의 화합물을 친핵체 (R1H)와 반응시켜 화학식 10의 화합물로 전환시키는 단계;
    3) 화학식 10의 화합물을 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 가수분해하여 카복시프로페닐 벤조산메틸에스터 화합물을 제조한 후, 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고, 소듐보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 11의 화합물을 얻는 단계;
    4) 화학식 11의 화합물을 다이클로로메탄 용매에서 이산화망간 (MnO2)과 함께 가열 환류시켜 얻은 알데하이드를 다이뷰틸 다이클로로틴 (Bu2SnCl2)과 다이페닐실란 (Ph2SiH2) 존재하에서 아릴아민 (ArNH2) 또는 아릴알킬아민과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계;
    5) 화학식 12의 화합물을 무기염기로 처리하여 화학식 13의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    6) 화학식 13의 화합물을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응을 시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112004039236900-pat00015
    Figure 112004039236900-pat00016
    Figure 112004039236900-pat00017
    Figure 112004039236900-pat00018
    Figure 112004039236900-pat00019
    Figure 112004039236900-pat00020
    상기 식에서,
    R1은 아릴옥시 또는 아릴머캅토이고;
    R2는 비치환되거나 하이드록시, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 시아노, 시아노페닐 또는 머캅토알킬로 치환된 페닐기; 또는, 비치환되거나 할로겐, C1-C5 알킬옥시, 아미노 C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, 아미노 C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 아릴 C1-C5 알킬아미노 또는 아릴옥시 C1-C5 알킬아미노로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴기이고, 상기에서 헤테로아릴기는 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 아이소퀴놀린이고;
    R3은 하이드록시아미노기이다.
  9. 제 8항에 있어서,
    단계 2)의 반응이 유기 또는 무기염기 존재하에서 아세톤을 용매로 사용하여 이루어지고, 친핵체가 아릴알콜 또는 아릴머캅탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    단계 3)에서 에틸클로로포메이트의 처리가 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8항에 있어서,
    단계 5)의 반응이 알콜 수용액을 용매로 사용하여 테트라하이드로퓨란 존재하에서 이루어지고, 무기염기가 수산화리튬 또는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 8항에 있어서,
    단계 6)의 반응이 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 존재하에서 이루어지고, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 8항에 있어서,
    단계 4)가 화학식 11의 화합물을 트라이페닐포스핀 (PPh3) 존재하에 테트라브로모메탄 (CBr4)과 반응시켜 얻은 브로모메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 화합물을 아릴아민 (ArNH2) 또는 아릴알킬아민과 함께 가열 환류시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계로 대체되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    아릴아민 또는 아릴알킬과의 반응이 아세톤 또는 아세토니트릴을 용매로 사용하여 탄산칼륨 존재하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 1) 화학식 4의 화합물을 친핵체 (R1H)와 반응시켜 화학식 10의 화합물로 전환시키는 단계;
    2) 화학식 10의 화합물을 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 가수분해하여 카복시프로페닐 벤조산메틸에스터 화합물을 제조한 후, 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고, 소듐보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 11의 화합물을 얻는 단계;
    3) 화학식 11의 화합물을 트라이페닐포스핀 (PPh3) 존재하에 테트라브로모메탄 (CBr4)과 반응시켜 브로모메틸프로페닐벤조산 메틸에스터 화합물을 제조한 후, 아릴아민 또는 아릴알킬아민과 함께 가열 환류시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 화학식 12의 화합물을 알콜 수용액 용매와 테트라하이드로퓨란 중에서 무기염기로 처리하여 화학식 13의 화합물로 전환시키는 단계;
    5) 화학식 13의 화합물을 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응을 시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112004039236900-pat00021
    <화학식 4>
    Figure 112004039236900-pat00022
    <화학식 10>
    Figure 112004039236900-pat00023
    <화학식 11>
    Figure 112004039236900-pat00024
    <화학식 12>
    Figure 112004039236900-pat00025
    <화학식 13>
    Figure 112004039236900-pat00026
    상기 식에서,
    R1은 아릴이미도, 아킬이미도, 아릴아미도, 알킬아미도 또는 아릴설폰아미도기이고; R2는 비치환되거나 하이드록시, C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 시아노, 시아노페닐 또는 머캅토알킬로 치환된 페닐기; 또는, 비치환되거나 할로겐, C1-C5 알킬옥시, 아미노 C1-C5 알킬옥시, C1-C5 알킬, 아미노 C1-C5 알킬, C1-C5 알킬아미노, 아릴 C1-C5 알킬아미노 또는 아릴옥시 C1-C5 알킬아미노로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴기이고, 상기에서 헤테로아릴기는 피페라진, 트라이아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 다이벤조퓨란, 피리딘, 퀴놀린, 또는 아이소퀴놀린이고;
    R3은 하이드록시아미노기이다.
  16. 제 15항에 있어서,
    단계 1)의 반응이 유기 또는 무기염기를 사용하여 이루어지고, 친핵체가 싸이클릭아마이드, 아릴아마이드, 싸이클릭이미드, 아릴이미드 및 아릴설폰아마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 15항에 있어서,
    단계 2)에서 에틸클로로포메이트의 처리가 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 15항에 있어서,
    단계 3)에서 아릴아민 또는 아릴알킬아민과의 반응이 아세톤 또는 아세토니트릴을 용매로 사용하여 탄산칼륨 존재하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 15항에 있어서,
    단계 4)의 반응이 알콜 수용액을 용매로 사용하여 테트라하이드로퓨란 존재하에서 이루어지고, 무기염기가 수산화리튬 또는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 15항에 있어서,
    단계 5)의 반응이 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 존재하에서 이루어지고, 수용성 무기산이 염산 및 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 활성성분으로서 제 1항의 화학식 1의 아릴아미노메틸 프로페닐 벤즈하이드록시아 마이드 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암 치료용 약학 조성물.
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