KR100553593B1 - 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 벤즈히드록시아미드유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 벤즈히드록시아미드유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 벤즈히드록시아미드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하여 종양세포의 증식을 억제할 수 있다.
Figure 112003038507774-pat00001
상기 식에서,
R1 은 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로, 아미드 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로 또는 아미드로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이고; 상기 헤테로아릴은 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하며;
Q는 비닐, 에틸, 2-프로페닐 또는 2-프로필이다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 벤즈히드록시아미드 유도체 및 그의 제조방법 {BENZHYDROXYAMIDE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HISTONE DEACETYLASE AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하는, 신규한 벤즈히드록시아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암 조성물에 관한 것이다.
히스톤 디아세틸라제(HDAC)는 암 치료제의 표적 단백질로 알려져 있으며 체내에서 세포 증식, 세포 성장 주기 조절, 분화, 암 형성 등의 중요한 세포 활동에 관여하는 효소이다. 이 효소는 기능적으로, 히스톤(histone)의 N-말단 쪽 라이신 꼬리(tail)의 -아미노기에 있는 아세틸기를 제거하는 역할을 한다.
HDAC의 기질로 작용하는 히스톤은 진핵세포의 핵 내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 크로마틴(chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 비히스톤 단백질과 함께 유전자의 정보발현 조절에 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다.
진핵세포의 DNA는 히스톤이라는 옥타머(octamer) (H2A, H2B, H3, H4) 염기성 단백질에 2번 감겨 있으면서(총 146염기) 좁은 핵 내 공간에 압축되어 저장되어 있다. 이 같은 압축된 DNA를 유전정보로 활용하기 위해서는 압축을 다시 풀어야 하는데, 이를 위해 세포에는 크로마틴의 구조를 변형, 조절할 수 있는 기전이 있을 것이라 예상하여 왔으며, 최근의 연구결과 뉴클레오솜(nucleosome) 구조를 변형하여 전사 인자와 DNA와의 접근을 촉진시키는 크로마틴 리모델링 인자(chromatin remodeling factor) (SWI/SNF, RSC, NURF, NRD 등이 속함)와 히스톤의 아세틸화 상태를 조절하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HATs)와 히스톤 디아세틸라제(HDACs)가 중요한 조절 인자임이 밝혀졌다. 특히 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기(H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시키거나(전사 활성화 유도) 탈 아세틸화로 다시 전하를 유도(전사 억제 유도)함으로써, 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사(transcription) 수준에서 유전자 발현 스위치의 온/오프(on/off)를 조절하는 것으로 알려져 있다.
현재까지 HDAC을 인코딩(encode)하는 17개의 인간 유전자가 확인 되었고, 17가지(HDAC1-10 & SIRT1-7)의 HDAC가 각각의 특징에 따라 3 부류로 구분된다(Nature Reviews 2002 1, 287). 그 중 가장 많은 연구가 진행된, 제1군(HDAC1, 2, 3 및 8)에 속하는 HDAC1과 2는 뉴클레오솜 리모델링 디아세틸라제(NuRD)나 SIN3(transcription repressor) 등과 복합체를 형성하고, 또한 직, 간접적으로 NCOR(nuclear-receptor corepressor)와 SMART(silencing mediator for retinoid and thyroid-hormome receptors) 등을 통하여 여러 가지 전사 인자들과 복합체를 형성한다(Curr. opin. Genet. Dev 2001 11, 162). 주로 세포핵(nucleus)에서 발현되는 제1군에 비해 제2군 HDAC(HDAC4, 5, 6, 7, 9 및 10)은 세포질과 핵 모두에서 발현되는 것으로 알려져 있는데, 제2군 HDAC는 NuRD나 SIN3 등과는 복합체를 형성하지 않고, MEF2(myocyte enhancer factor 2)와 같은 전사 인자 등과 결합하는 것으로 알려져 있다(Cell Biol 2001 79, 337). 제3군 HDAC(SIRT1-7)은 효모 전사 억제제인 Sir2와 비슷한 아미노산 서열을 가지며 고등 동물에서의 연구는 활발히 이루어지지 않고 있다.
HDAC은 세포 증식, 세포 성장주기 조절, 분화, 암 형성 등의 중요한 세포 활동에 관여하기 때문에, 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경 조건에서 고 발현되어 세포 증식 억제인자의 발현을 저해함으로서 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀져 세포의 암화 및 분화 조절에 있어 중요조절인자로 인식되고 있다. 즉, 크로마틴의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진하는 반면, HDAC은 히스톤의 탈 아세틸화를 통해 증식을 유도하는데 결정적인 역할을 할 것이다. 이와 같은 사실은 HDAC 저해제 처리시 세포의 증식이나 혈관 신생이 억제되는 결과로서 뒷받침된다.
HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련은 APL(acute promyelocytic leukemia)에서 가장 잘 관찰된다(Oncogene 2001 20, 7204; Oncogene 2001 20, 7186). RAR(Retinoic acid receptor)와 RXR 복합체는 RAREs(retinoic acid response elements)에 결합하는데, 리간드(ligand)가 없는 상황에서 NCOR과 SMART에 의하여 SIN3/HDAC과 반응하여 전사를 저해한다. 만일 리간드가 첨가되면, HDAC 복합체는 RARa-RXR로부터 떨어져 나오게 되고, 전사를 활성화시킨다. APL에서는 또한 RARa와 PML(promyelocytic-leukaemia protein) 복합체나 RARa와 PLZF(promyelocytic zinc finger) 복합체를 포함하는 융합 단백질(fusion protein)이 염색체 전위(chromosomal translocation)에 의하여 형성된다. 이러한 이상한 복합체들이 RAREs에 결합한 후, 높은 친화력으로 HDAC과 반응하고, 레티노이드에는 반응을 못 하게 되어 RAR에 의하여 조절되는 유전자들의 발현이 항상 억제되게 된다. APL에서 염색체 전위에 의해 생기는 또다른 융합 단백질에는 NPM(nucleophosmin)-PARa와 STAT5b(signal trasnsducer and activator of transcription)-RARa 등이 있다(Oncogene 2001 20, 7186). 두 복합체 모두 SMRT 공억제제(corepressor)에 대한 강한 친화력을 갖고 있고, RAREs에서 HDAC과 반응하게 한다. 그러므로, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인중의 하나라는 것이 밝혀져 있다.
그러므로, HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질(oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 크로마틴 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도하게 된다.
따라서, HDAC은 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있으며, HDAC의 저해제는 암세포의 증식을 억제시키는 획기적인 항암제로 개발 될 가능성이 매우 높다.
HDACs 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-부티레이트로 이 물질은 현재도 대 장암의 치료에 사용될 뿐만 아니라 HDACs 효소 저해제로 생화학과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-부티레이트는 그 유효농도가 mM(milimolar)로 높아 세포 내 다른 효소, 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되었다. 1988년 일본 도쿄(Tokyo)대학의 M. 요시다(Yoshida)와 B. 테루히코(Teruhiko) 교수는 MEL(Friend murine erythroleukemia) 세포의 분화를 nM(nanomolar) 수준에서 유도하고 동물세포의 증식을 G1, G2기에서 저지하는 활성물질로 트리코스타틴(trichostatin) A(TSA)를 발견하고 이의 세포 내 표적분자가 HDAC임을 밝혔다. 지금까지 알려진 HDAC 저해제는 주로 트리코스타틴 A (TSA) 계열 화합물과 트라폭신(trapoxin) A (TPA)가 주류를 이루고 있으며, 이들 중 FR901288과 N-아세틸디날린(acetyldinaline) (CI 994)은 동물실험에서 폭넓은 항암 활성을 보여 NCI에서 임상실험이 진행 중이다. 지금까지 HDAC의 저해제로 알려진 물질들의 구조는 다음과 같다.
Figure 112003038507774-pat00002
새로운 HDAC 저해제 개발을 위해서는 HDAC의 3차 구조 해석은 필수적이다. 최근 인간의 HDAC1과 높은 상동성을 가지는 초호열성세균 아퀴펙스 아에올리쿠스(Aquifex aeolicus)의 단백질(HDAC1 like protein: HDLP)에 대한 3차 구조 해석이 이루어졌으며(Nature 1999 401, 188), 또한 TSA와 A. 아에올리쿠스의 HDLP와의 복합체 구조해석을 통해 HDAC의 3차 구조와 효소반응 양식의 분자기전이 밝혀짐에 따라 앞으로 보다 선택적인 저해제 개발이 더욱 활기를 띨 것으로 예상된다.
그동안은 세포신호전달 저해, 세포주기조절 그리고 혈관형성억제 등의 세 분야에서 항암제에 대한 연구가 주로 진행되어 왔다. 그러나, 최근 들어 크로마틴 리모델링을 이용한 항암제 연구가 시작되어 연구의 초기 단계에 있으며, 최근에 HDAC 저해제(예: SAHA, 아피시딘(apicidin))를 처리할 경우 암세포의 증식을 억제하고 분화를 유도한다는 연구결과가 발표되면서 HDAC 저해제에 대한 연구가 더욱 활발히 진행되고 있다(Cancer research 2001 61, 8492; Cancer research 2000 60, 6068).
따라서, 본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제함으로써 종양 세포의 증식을 억제하는, 신규한 벤즈히드록시아미드 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 벤즈히드록시아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체를 제공한다:
화학식 1
Figure 112003038507774-pat00003
상기 식에서,
R1 은 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로, 아미드 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로 또는 아미드로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이고; 상기 헤테로아릴은 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하며;
Q는 비닐, 에틸, 2-프로페닐 또는 2-프로필이다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 실시예에 의하면, 화학식 1의 R1 치환체에 대한 정의에서 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴 치환체는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 아이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸리딘, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-티오디아졸, 1,2,3-티오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티오디아졸, 피리딘, 피리미딘 및 트라이아진으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 본 발명에 따른 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체로는
4-[2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(4-디메틸아미노-페닐카바모일)-비닐] -N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]-N-하이드로-벤즈아미드,
4-[2-(4-t-부틸-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일카바모일)-비닐] -N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(3,4-디메톡시-페닐카바모일)-비닐] -N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(4-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐] -N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(퀴놀린-3-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(5-히드로-나프탈렌-1-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(4-t-부틸-페닐카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(4-디메틸아미노-페닐카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
4-(2-페닐카바모일-에틸)-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(피리딘-3-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
4-(2-페닐카바모일-프로필)-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(4-메톡시-페닐카바모일)-프로필]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로필]-N-히드록시벤즈아미드,
4-[2-(3,4-디메톡시페닐카바모일)-프로페닐]-N-히드록시벤즈아미드 및
4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로페닐]-N-히드록시벤즈아미드를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에서 치환기 Q가 비닐 또는 에틸인 화합물은 다음과 같은 반응단계를 거쳐 제조될 수 있다:
A) 화학식 3의 화합물을 유기염기 존재하에 말론산에스테르와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고,
B) 화학식 4의 화합물을 팔라듐 촉매하에서 수소첨가 반응을 하여 화학식 5의 화합물을 제조한 후 이를 아릴아민(R1-NH2)(이때, R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다)과 아실화 반응시켜 화학식 6의 화합물(Q=에틸)을 제조하거나, 화학식 4의 화합물을 곧바로 아릴아민(R1-NH2)과 아실화 반응시켜 화학식 6의 화합물(Q=비닐)을 제조하고,
C) 화학식 6의 화합물을 무기염(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화리튬)으로 처리하여 화학식 7의 유기산으로 전환시키고,
D) 화학식 7의 화합물을 보호된 히드록시아민(예를 들면, t-부틸실릴, 벤질등으로 보호된 히드록시 아민)과 아실화 반응시킨후 탈보호함으로써 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체를 제조한다.
Figure 112003038507774-pat00004
Figure 112003038507774-pat00005
Figure 112003038507774-pat00006
Figure 112003038507774-pat00007
Figure 112003038507774-pat00008
상기 식에서, R1과 Q는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 화학식 1의 치환기 Q가 비닐 또는 에틸인 화합물의 합성경로를 예로 들면 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112003038507774-pat00009
상기 반응식 1에서, 4-포밀-벤조산 메틸에스테르 (3)를 피페리딘과 같은 유기염기 존재 하에 말론산을 가한 다음 60℃내지 100℃에서 2시간동안 교반시켜 비닐-벤조산 메틸에스테르 (4)를 제조하고, 이를 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 N-히드록시-6-트리플루오로 벤조트리아졸(FOBT) 존재 하에 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC.HCl)을 사용하여 아실화 반응을 시키면 아릴카바모일비닐 벤조산에스테르 (6)가 제조된다. 또한 화합물 (4)을 알코올 용매에서 10% 팔라듐/카본 존재 하에 수소화 반응을 시켜 에틸벤조산메틸에스테르 (5)를 제조한 다음 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 N-히드록시-6-트리플루오로 벤조트리아졸(FOBT) 존재 하에 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC.HCl)을 사용하여 아실화 반응을 시키면 아릴카바모일에틸 벤조산에스테르 (6)가 제조된다. 이를 수용성 알코올 용매에서 일수 수산화리튬과 같은 무기염으로 처리하여 유기산 (7)으로 전환시킨다. 유기산 (7)을 t- 부틸디메틸실릴옥시아민과 같은 t-부틸디메틸실릴기로 보호된 히드록시아민과 아실화 반응을 시킨 후 t-부틸디메틸실릴기를 산 존재 하에 제거하거나 벤질옥시아민염산염으로 보호된 히드록시아민과 아실화 반응을 시킨 후 벤질기를 알코올 용매에서 10% 팔라듐/ 카본 존재하에 수소화 반응으로 제거함으로써 치환기 Q가 비닐 또는 에틸인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물에서 치환기가 Q가 2-프로페닐 또는 2-프로필인 화합물은 다음과 같은 반응단계들을 거쳐 제조될 수 있다:
A) 화학식 8의 화합물을 t-부틸아크릴레이트와 반응시켜 화학식 9의 히드록시 화합물을 제조하고,
B) 화학식 9의 화합물을 아세틸클로라이드 또는 무수아세트산과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하고,
C) 이를 유기금속하이드라이드와 수소화 반응을 시켜 화학식 11의 화합물로 전환시키고,
D) 화학식 11의 화합물을 팔라듐 촉매하에서 수소화 반응을 시킨 후 가수분해하여 화학식 12의 화합물을 제조한 다음 아릴아민(R1-NH2)과 아실화 반응시켜 화학식 13(Q= 2-프로필)의 화합물을 제조하거나, 화학식 11의 화합물을 가수분해하여 아릴아민(R1-NH2)과 반응시켜 화학식 13의 화합물(Q= 2-프로페닐)을 제조하고,
E) 화학식 13의 화합물을 무기염(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화리튬)으로 처리하여 화학식 14의 유기산으로 전환시킨 후,
F) 이를 보호된 히드록시아민(예를 들면, t-부틸실릴, 벤질 등으로 보호된 히드록시아민)과 아실화 반응시킨후 탈보호하여 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체를 제조한다.
Figure 112003038507774-pat00010
Figure 112003038507774-pat00011
Figure 112003038507774-pat00012
Figure 112003038507774-pat00013
Figure 112003038507774-pat00014
Figure 112003038507774-pat00015
Figure 112003038507774-pat00016
상기 식에서, R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 1의 화합물에서 치환기가 Q가 2-프로페닐 또는 2-프로필인 화합물 합성경로의 구체적인 예는 하기 반응식 2와 같다.
Figure 112003038507774-pat00017
상기 반응식 2에서, 4-(메톡시카르보닐)벤즈알데하이드 (8)를 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 존재 하에서 t-부틸아크릴레이트와 5일 동안 반응시켜 히드록시 화합물 (9)을 제조한 후, 피리딘 존재 하에 아세틸클로라이드와 반응시켜 아세톡시 화합물 (10)을 얻어, 이를 에틸클로로포메이트 존재 하에 소듐보로하이드라이 드와 반응시켜 화합물 (11)로 전환시킨다. 이를 트리플루오로아세트산으로 가수분해하여 2-프로페닐 벤조산메틸에스테르 (12)를 제조하거나, 화합물 (11)을 알코올용매에서 10% 팔라듐/카본 존재 하에 수소화 반응을 시키고 트리플루오로아세트산으로 가수분해하여 2-프로필 벤조산메틸에스테르 (12)를 제조한 다음 이를 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 아실화 반응을 시키면 벤조산 에스테르 (13)가 제조된다. 아실화 반응은 다이메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 N-메탄술포닐옥시-6-트리플루오로 벤조트리아졸(FMS)과 같은 아실화제가 효과적으로 사용된다. 수용성 알코올 용매와 테트라히드로퓨란에서 수산화리튬과 같은 무기염으로 처리하여 유기산 (14)으로 전환시킨다. 유기산 (14)을 t-부틸디메틸실릴옥시아민과 같은 t-부틸디메틸실릴기로 보호된 히드록시아민과 아실화 반응을 시킨 후 t-부틸디메틸실릴기를 산 존재하에 제거하거나 벤질옥시아민염산염으로 보호된 히드록시아민과 아실화 반응을 시킨 다음 벤질기를 알코올 용매에서 10% 팔라듐/ 카본 존재하에 수소화 반응으로 제거함으로써 치환기 Q가 2-프로페닐 또는 2-프로필인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1 및 2에서, 화학식 1의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 3 및 8의 화합물은 통상적인 방법으로 용이하게 제조가능하고, 필요하면 시판하는 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제한다.
따라서, 본 발명에서는 활성성분의 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 활성 성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 4-(2-카르복시비닐)벤조산 메틸에스테르
4-포밀벤조산 메틸에스테르 (500 mg, 3.046 밀리몰)와 말론산 (800mg, 7.688 밀리몰)을 피리딘 (2.5 ml)에 녹이고 피페리딘 (0.25ml)을 가한 다음 60℃에서 1시간 교반 후 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 종결되면 4N 염산 용액으로 산성화(pH=3)하여 생성된 고체를 여과하고 물로 세척, 얻어진 고체를 메탄올 소량에 녹인 후 물을 가하고 0℃에서 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 다시 여과하고 물로 세척하고 얻어진 고체를 건조시켜 백색 고체의 목적 화합물 520mg (83 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 3.87 (s, 3H), 6.67 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 12.35 (bs, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 206(M+), 191, 175, 147, 102, 91, 75, 65.
제조예 2: 4-(2-카르복시에틸)벤조산 메틸에스테르
4-(2-카르복시비닐)벤조산 메틸에스테르 (2.1 g, 10.18 밀리몰)를 메탄올 (40 ml)과 테트라히드로퓨란 (40 ml)에 녹인 후 10% 팔라듐/카본 (400 mg)을 가하고 50 psi 수소가스 기류 하에서 6시간동안 교반하여 여과하고 감압 하에서 농축하여 목적 화합물 1.92 g (91 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.87 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 3.81 (s, 3H), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
제조예 3: t-부틸 3-히드록시-2-메틸렌-3-[4-(메톡시카르보닐)페닐]프로파네이트
4-(메톡시카르보닐) 벤즈알데하이드 (3.3 g, 20 밀리몰)와 t-부틸 아크릴레이트 (3.5 ml, 24 밀리몰)과 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 (449 mg, 4 밀리몰)을 밀폐된 용기에서 5일 동안 실온에서 교반했다. 반응혼합물을 디에틸에테르로 추출하여 2N 염산용액과 물, 중조로 닦아주고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 증류하여 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 초산에틸/노르말헥산=1/1)로 정제하여 흰색고체의 목적화합물 4.2 g(73%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 3.28 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.53 (d, 1H , J = 5.2 Hz), 5.71 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (EI, 70 eV) m/z 292(M+), 283, 255, 241, 227, 201, 189, 179, 150, 135; mp 70 oC.
제조예 4 : 4-(1-아세톡시-2-t-부톡시카르보닐알릴)벤조산 메틸에스테르
t-부틸 3-히드록시-2-메틸렌-3-[4-(메톡시카르보닐) 페닐] 프로파네이트 (305 mg, 1.04 밀리몰)와 피리딘 (0.20 ml, 2.50 밀리몰)을 무수 메틸렌클로라이드 (3 ml)에 녹이고 0oC에서 아세틸클로라이드 (0.149 ml, 2.08 밀리몰)를 천천히 가한 후 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 디에틸에테르로 추출하여 2N 염산용액과 물, 중조로 닦아주고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 증류하여 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 초산에틸/노르말헥산=1/1)로 정제하여 흰색 고체 337 mg (97%) 의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (EI, 70 eV) m/z 334(M+), 325, 297, 283, 255, 241, 202, 179, 162, 135, 111; mp 59 oC.
제조예 5 : 4-(2-t-부톡시카르보닐프로페닐)벤조산 메틸에스테르
4-(1-아세톡시-2-t-부톡시카르보닐알릴)벤조산 메틸에스테르 (350 mg, 1.04 밀리몰)를 무수 t-부틸알코올 (10 ml)에 녹인 용액에 소듐보로하이드라이드 (78 mg, 2.08 밀리몰)를 천천히 가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결되면 t-부틸알코올을 감압증류하여 제거하고, 얼음물을 부어준 후 디에틸에테르로 추출하고 소금물로 씻어준다. 유기 층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 초산에틸/노르말헥산=1/1)로 정제하여 230 mg (73%)의 흰색 오일상의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.68 (s,1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (EI, 70 eV) m/z 276(M+), 269, 255, 241, 233, 219, 202, 179, 166, 135.
제조예 6 : 4-(2-카르복시-프로페닐)벤조산 메틸에스테르
4-(2-t-부톡시카르보닐-프로페닐)벤조산 메틸에스테르 (670 mg, 2.43 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 (30 ml)에 녹인 용액에 0oC에서 트리플루오르아세트산 (3.0 ml)을 천천히 가한 후 실온에서 15시간 교반했다. 감압 증류하여 용매를 제거한 후 연한 노란색 고체의 목적화합물을 얻었다.
제조예 7 : 4-(2-t-부톡시카르보닐-프로필)벤조산 메틸에스테르
4-(2-t-부톡시카르보닐-프로페닐)벤조산 메틸에스테르 (100 mg, 0.36 밀리 몰)를 메탄올 (3 ml)에 녹인 용액에 10% 팔라듐/카본 (20 mg)을 가한 후 수소조건하에서 실온에서 10시간 교반하였다. 반응이 종결되면 여과하여 팔라듐/카본을 제거하고 여과된 용액은 감압 증류하여 연두색 고체 (98 mg, 98%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.68 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz); MS (EI, 70 eV) m/z 278(M+), 272, 268, 242, 221, 202, 186, 174, 135.
제조예 8 : 4-(2-카르복시-프로필)벤조산 메틸에스테르
4-(2-t-부톡시카르보닐-프로필)벤조산 메틸에스테르를 출발물질로 하여 제조예 6과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
실시예 1 : 4-[2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 1-1 : 4-[2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-비닐]벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 합성된 4-(2-카르복시-비닐)벤조산 메틸에스테르 (206 mg, 1 밀리몰)를 디메틸포름아미드 (3 ml)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 N-히드록시-6-트리플루오로 벤조트리아졸(FOBT) (203 mg, 1 밀리몰) 존재하에 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC.HCl) (249 mg, 1.3 밀리몰)를 차례로 가하고 3-벤질옥시-페닐아민 (190 mg, 0.95 밀리몰)을 가하고 0℃에서 10분간 교반한 후 온도를 서서히 올려 상온에서 30분간 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸초산으로 희석하고 유기 층을 1N 염산 용액과 중조로 세척한 후 소금물로 다시 세척, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 초산에틸/노르말헥산산=1/1)로 정제하여 목적 화합물 356 mg (92 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ 3.93 (s, 3H), 5.07 (S, 2H), 6.63 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.65 (bs, 1H), 7.12 (bs, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz); MS (EI, 70eV, m/z) 388(M+1), 296, 238, 199, 189, 91, 76.
단계 1-2 : 4-[2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-비닐-벤조산
4-[2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-비닐]벤조산 메틸에스테르 (320mg, 0.829 밀리몰)를 30% 에탄올 수용액 (2ml)과 테트라히드로퓨란 (2ml)에 녹인 후 일수 수산화리튬 (348mg, 8.29 밀리몰)을 가하고 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 감압 농축 후 잔사를 물로 녹이고 디클로로메탄으로 세척, 물 층을 산성화(pH=3)하여 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 목적 화합물 256mg (83%)을 얻어 다음반응에 이용하였다.
단계 1-3 : 4-[2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
4-[2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-비닐]벤조산 (240mg, 0.643 밀리몰)을 디메틸포름아미드 (2ml)에 녹이고 0℃로 냉각하고 N-히드록시-6-트리플루오로 벤조트리 아졸(FOBT) (131 mg, 0.643 밀리몰) 존재하에 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC.HCl) (160 mg, 0.836 밀리몰), t-부틸디메틸실릴옥시아민 (143mg, 0.965 밀리몰)을 가한 뒤 상온에서 30분 동안 교반하였다. 물과 에틸초산를 가하고 유기 층을 취하여 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리제: 초산에틸/메탄올=10/1)로 정제하여 목적화합물 75mg(30%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 5.09 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.44 (m, 8H), 7.71 (m, 5H), 9.12 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.30 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 388, 372, 344, 253, 234, 146, 118, 91, 65.
실시예 2 : 4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 2-1 : 4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-비닐]벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 175mg(70%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 3.89 (s, 3H), 7.31 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.59 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.80 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 8.05 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 10.24 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 332(M+), 189, 143, 130, 115, 102, 89, 77, 59.
단계 2-2 : 4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-비닐]벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 116mg(76%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 7.26 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 7.58 (m, 3H), 7.80 (m, 4H), 8.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 10.23 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 318(M+), 175, 143, 115, 103, 91, 77.
단계 2-3 : 4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적화합물 25 mg(23%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 7.23 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 7.75 (m, 1H), 8.15 (d, 1H, J =6.3 Hz), 9.12 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 333(M+), 316, 288, 146, 118, 91, 77.
실시예 3 : 4-[2-(4-디메틸아미노-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 3-1: 4-[2-(4-디메틸아미노-페닐카바모일)-비닐]벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 275mg (98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) 2.94 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 6.64 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.2 Hz); MS (EI, 70eV, m/z) 325(M+), 135, 119, 102, 93, 76, 59.
단계 3-2 : 4-[2-(4-디메틸아미노-페닐카바모일)-비닐]벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 193mg (78%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.87 (s, 6H), 6.73 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 15.9 Hz) 7.53 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 10.03 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 311(M+1), 135, 119, 108, 93, 77, 65.
단계 3-3: 4-[2-(4-디메틸아미노-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적화합물 50mg(28%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.87 (s, 6H), 6.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 15.6 Hz) 7.56 (m, 3H), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 9.12 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.31 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 325, 281, 146, 136, 122, 108, 91.
실시예 4 : 4-[2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 4-1 : 4-[2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 299 mg (100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 4.08 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.07 (m, 3H), 8.21 (m, 2H), 8.45 (m, 2H); MS (EI, 70eV, m/z) 307(M+), 189, 175, 145, 130, 102, 91, 76, 59.
단계 4-2 : 4-[2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 128 mg (48%)을 얻었다.
MS (EI, 70eV, m/z) 293(M+), 175, 147, 131, 103, 77.
단계 4-3 : 4-[2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적화합물 4.5 mg(10%)을 얻었다.
실시예 5 : 4-[2-(4-t-부틸페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 5-1 : 4-[2-(4-t-부틸페닐카바모일)-비닐]-벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 250 mg (93%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.27 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (m, 3H), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 10.24 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 338(M+), 322, 306, 189, 149, 134, 102, 91, 59.
단계 5-2 : 4-[2-(4-t-부틸페닐카바모일)-비닐]-벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 187mg(85%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 1.27 (s, 9H), 6.91 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.62 (m, 3H), 7.72 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 10.23 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 324(M+), 308, 175, 149, 134, 103, 77.
단계 5-3 : 4-[2-(4-t-부틸페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적화합물 40 mg (43%)을 얻었다.
실시예 6 : 4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 6-1: 4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일카바모일)-비닐]-벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 300mg(100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 3.93 (s, 3H), 6.73 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.16 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.85 (m, 3H), 8.06 (m, 3H); MS (EI, 70eV, m/z) 322(M+), 293, 189, 145, 133, 115, 102, 91, 76, 59.
단계 6-2 : 4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일카바모일)-비닐]-벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 152 mg (59%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 6.67 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.11 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.79 (m, 3H), 8.00 (m, 3H), 12.41 (bs, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 308(M+), 279, 186, 175, 133, 103, 90, 77.
단계 6-3 : 4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적화합물 4 mg (8%)을 얻었다.
실시예 7 : 4-[2-(3,4-디메톡시페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 7-1 : 4-[2-(3,4-디메톡시페닐카바모일)-비닐]-벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 339 mg(99%)을 얻었다.
단계 7-2 : 4-[2-(3,4-디메톡시-페닐카바모일)-비닐]-벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물 202mg (85%)를 합성하였
단계 7-3 : 4-[2-(3,4-디메톡시페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시 벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적 화합물 130mg (65%)를 합성하였 다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ 3.72 (s, 6H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.54 (m, 4H), 7.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
실시예 8 : 4-[2-(4-페녹시페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 8-1 : 4-[2-(4-페녹시페닐카바모일)-비닐]-벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 341 mg(91%)을 얻었다.
단계 8-2 : 4-[2-(4-페녹시페닐카바모일)-비닐]-벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물 202mg (84%)을 합성하였다.
단계 8-3 : 4-[2-(4-페녹시페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적 화합물 108 mg (54%)을 합성하였다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ 3.72 (s, 6H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.54 (m, 4H), 7.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
실시예 9 : 4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-N-히 드록시벤즈아미드
단계 9-1 : 4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 9-2 : 4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 9-3 : 4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-N-벤질옥시벤즈아미드
4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐]-벤조산 (240mg, 0.781 밀리몰)를 디아미노포름아미드 (2ml)에 녹이고 0℃로 냉각하고 트리에틸아민 (327㎕, 2.343 밀리몰)과 N-메탄술포닐옥시-6-트리플루오로 벤조트리아졸 (264 mg, 0.937 밀리몰)을 가하고 0℃에서 20분간 교반하고 벤질옥시아민염산염 (187 mg, 1.172 밀리몰)을 가한 후 0℃에서 10분, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 물과 초산에틸을 가하고 유기 층을 취하여 중조, 소금물로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 초산에틸)로 정제하여 목적화합물 146 mg(45%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 2.83 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.48 (m, 7H), 7.83 (dd, 4H, J = 8.4Hz); MS (EI, 70eV, m/z) 413(M+1), 306, 290, 175, 132, 117, 103, 91, 77.
단계 9-4 : 4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐] -N-히드록시벤즈아미드.
4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐] -N-벤질옥시벤즈아미드 (134 mg, 0.325 밀리몰)를 메탄올 (3 ml)에 녹이고 10% 팔라듐/카본 (27 mg)을 가한 후 수소가스 존재하에서 16시간 교반하였다. 여과하여 감압농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 초산에틸/메탄올=9/1)로 정제하여 목적화합물 44mg(42%)을 얻었다.
실시예 10 : 4-[2-(퀴놀린-3-일카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
단계 10-1 : 4-[2-(퀴놀린-3-일카바모일)-비닐] -벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 10-2 : 4-[2-(퀴놀린-3-일카바모일)-비닐] -벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 132mg(77%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 7.04 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.74 (m, 5H), 8.02 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 8.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 319(M+), 175, 144, 116, 103, 89, 77, 63.
단계 10-3 : 4-[2-(퀴놀린-3-일카바모일)-비닐]-N-벤질옥시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-3과 같은 방법으로 목적화합물 12 mg(15%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 5.01 (s, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.38 (m, 5H), 7.74 (m, 5H), 8.02 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 8.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 11.78 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 424(M+), 317, 170, 144, 115, 106, 91, 77.
단계 10-4 : 4-[2-(퀴놀린-3-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-4와 같은 방법으로 목적화합물 5mg (71%)을 얻었다.
실시예 11 : 4-[2-(5-히드로-나프탈렌-1-일카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
단계 11-1 : 4-[2-(5-히드로-나프탈렌-1-일카바모일)-비닐] -벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 220 mg(79%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 3.88 (s, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.40 (m, 3H), 7.71 (m, 8H), 10.09 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 375 (M+), 189, 159, 145, 130, 115, 102, 91, 77.
단계 11-2 : 4-[2-(5-히드로-나프탈렌-1-일카바모일)-비닐] -벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 158 mg(92%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 6.92 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.42 (m, 3H), 7.59 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.02 (d, 3H, J = 7.8 Hz), 10.09 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 13.06 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 334 (M+1), 198, 175, 159, 131, 103, 77, 65.
단계 11-3 : 4-[2-(5-히드로-나프탈렌-1-일카바모일)-비닐] -N-벤질옥시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-3과 같은 방법으로 목적화합물 24 mg(30%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 4.95 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 (m, 8H), 7.81 (m, 7H), 7.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 11.86 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 439 (M+), 330, 197, 159, 108, 77.
단계 11-4 : 4-[2-(5-히드로-나프탈렌-1-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-4와 같은 방법으로 목적화합물 4 mg(15%)을 얻었다.
실시예 12 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
단계 12-1 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-비닐] -벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 245mg(47%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ 2.64 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.88 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.37 (m, 9H), 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
단계 12-2 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-비닐] -벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 189 mg(98%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO6), δ 2.62 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 5.02 (s, 2H), 6.63 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 8H), 7.84 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 9.84(s, 2H, NH).
단계 12-3 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-에틸]-N-벤질옥시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-3과 같은 방법으로 목적화합물 35 mg(25%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, Acetone-d6), δ 0.22 (s, 2H), 1.00 (s, 3H), 2.725 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 5.09 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.16 (m, 2H), 7.42 (m, 8H), 7.73 (m, 2H).
단계 12-4 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-4와 같은 방법으로 목적화합물 14 mg(64%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO6), δ 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 5.05 (s, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.36 (m, 7H), 7.67 (m, 3H), 8.97 (s, 1H, NH), 9.90 (s, 1H, NH), 11.13 (s, 1H, OH).
실시예 13 : 4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
단계 13-1 : 4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-비닐] -벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시-비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물을 합성하였다.
단계 13-2 : 4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-비닐] -벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 13-3 : 4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-비닐] -N-벤질옥시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-3과 같은 방법으로 목적화합물 71 mg(41%)을 얻었다.
MS (EI, 70eV, m/z) 423 (M+1), 372, 316, 230, 174, 143, 131, 115, 77.
단계 13-4 : 4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-4와 같은 방법으로 목적화합물 22 mg(43%)을 얻었다.
실시예 14 : 4-[2-(4-t-부틸페닐카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
단계 14-1 : 4-[2-(4-t-부틸페닐카바모일)-비닐] -벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물을 합성하였다.
단계 14-2 : 4-[2-(4-t-부틸페닐카바모일)-비닐] -벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 14-3 : 4-[2-(4-t-부틸페닐카바모일)-비닐] -N-벤질옥시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-3과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 14-4 : 4-[2-(4-t-부틸페닐카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-4와 같은 방법으로 목적화합물 18 mg(59%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 1.25 (s, 9H), 2.62 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.30(t, 4H, J = 6.9 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.88 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
실시예 15 : 4-[2-(4-디메틸아미노-페닐카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드
단계 15-1 : 4-[2-(4-디메틸아미노페닐카바모일)-비닐]-벤조산 메틸에스테르
제조예 1에서 만든 4-(2-카르복시비닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 15-2 : 4-[2-(4-디메틸아미노페닐카바모일)-비닐]-벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 15-3 : 4-[2-(4-디메틸아미노페닐카바모일)비닐]-N-벤질옥시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-3과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 15-4 : 4-[2-(4-디메틸아미노페닐카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-4와 같은 방법으로 목적화합물 10 mg(44%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.69 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.88 (s, 6H), 6.70 (m, 4H), 7.51 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
실시예 16 : 4-(2-페닐카바모일-에틸)-N-히드록시벤즈아미드
단계 16-1 : 4-(2-페닐카바모일-에틸)-벤조산 메틸에스테르
제조예 2에서 만든 4-(2-카르복시에틸)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 아닐린과 반응하여 목적화합물 278 mg(98%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 2.66 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.83 (s, 3H), 7.02 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.92 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 284 (M+), 252, 149, 131, 93, 77.
단계 16-2 : 4-(2-페닐카바모일-에틸)-벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물 188 mg(76%)을 얻어 다음반응에 이용하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 9.92 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 270 (M+1), 149, 135, 107, 93, 77, 65.
단계 16-3 : 4-(2-페닐카바모일-에틸)-N-벤질옥시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-3과 같은 방법으로 목적화합물 38 mg(28%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.64 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.91 (s, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.37 (m, 9H), 7.56 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.67 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 9.91 (s, 1H), 11.69 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 375 (M+), 342, 268, 252, 148, 131, 105, 93, 77, 65.
단계 16-4 : 4-(2-페닐카바모일-에틸)-N-히드록시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-4와 같은 방법으로 목적화합물 10 mg(46%)을 얻었다.
실시예 17 : 4-[2-(피리딘-3-일카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
단계 17-1 : 4-[2-(피리딘-3-일카바모일)-에틸] -벤조산 메틸에스테르
제조예 2에서 만든 4-(2-카르복시-에틸)-벤조산 메틸에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 246 mg(87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.70 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.1Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 285 (M+1), 253, 163, 149, 131, 103, 94, 77, 59.
단계 17-2 : 4-[2-(피리딘-3-일카바모일)-에틸] -벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 127 mg(58%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.70 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.86 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.68 (bs, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 271 (M+1), 226, 149, 135, 107, 94, 77.
단계 17-3 : 4-[2-(피리딘-3-일카바모일)-에틸] -N-벤질옥시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-3과 같은 방법으로 목적화합물 168 mg(98%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 2.79 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 5.02 (s, 2H), 7.50 (m, 8H), 7.77 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.34 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.81 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 11.81 (s, 1H); MS (EI, 70eV, m/z) 376 (M+1), 269, 253, 226, 176, 148, 134, 121, 94.
단계 17-4 : 4-[2-(피리딘-3-일카바모일)-에틸] -N-히드록시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-4와 같은 방법으로 목적화합물 27 mg(25%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.69 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.28 (m, 3H), 7.67 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 8.71 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
실시예 18 : 4-(2-페닐카바모일-프로필)-N-히드록시벤즈아미드
단계 18-1 : 4-(2-페닐카바모일-프로페닐)-벤조산 메틸에스테르
제조예 6에서 합성한 4-(2-카르복시-프로페닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 78 %를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (EI, 70 eV) m/z 295(M+), 279, 219, 187, 172, 142, 115.
단계 18-2 : 4-(2-페닐카바모일-프로페닐)-벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하여 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS (EI, 70 eV) m/z 281 (M+), 234, 218, 207, 192, 178, 168, 154, 143, 127, 106.
단계 18-3 : 4-(2-페닐카바모일-프로페닐)-N-벤질옥시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-3과 같은 방법으로 목적 화합물 (96%)을 합성하였다.
단계 18-4 : 4-(2-페닐카바모일-프로필)-N-히드록시벤즈아미드
실시예 9의 단계 9-4와 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, acetone-d6) δ 3.8 (S, 3H), 4.9 (s, 2H), 6.9-7.0 (s, 1H), 7.23-7.25 (t, J = 7.8 Hz, 6.0 Hz, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.6-7.7 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.9-8.0 (d, J = 7.2 Hz, 2H); MS (EI, 70 eV) m/z 386 (M+), 374, 234, 218, 207, 192, 178, 168, 154, 143, 127, 106.
실시예 19 : 4-[2-(4-메톡시페닐카바모일)-프로필] -N-히드록시벤즈아미드
단계 19-1 : 4-[2-(4-메톡시페닐카바모일)-프로필] -벤조산 메틸에스테르
제조예 8에서 합성한 4-(2-카르복시프로필)-벤조산 메틸에스테르를 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적 화합물 100 %를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.23-1.25 (d, 3H, J = 7.6 Hz), 2.76-2.89 (m, 2H), 3.01-3.04 (q, 1H, J = 7.4 Hz, 7.6 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.82-6.86 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29-7.36 (dd, 4H, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.91-7.94 (d, 2H, J = 7.8 Hz); MS (LC, 70 eV) m/z 328 (M+1), 283.
단계 19-2 : 4-[2-(4-메톡시페닐카바모일)-프로필] -벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 30%를 얻었다.
MS (LC, 70 eV) m/z 314 (M+1), 297, 281, 239, 163, 142, 123, 116.
단계 19-3 : 4-[2-(4-메톡시페닐카바모일)-프로필] -N-히드록시벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.27 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.02-3.06 (q, 1H, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 6.84-6.88 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.32-7.38 (dd, 4H, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.89-7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz); MS (LC, 70 eV) m/z 327 (M-1), 298, 202, 203.
실시예 20 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로필]-N-히드록시벤즈아미드
단계 20-1 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로필]-벤조산 메틸에스테르
제조예 8에서 합성한 4-(2-카르복시프로필)-벤조산 메틸에스테르를 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 85%를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.76 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (EI, 70 eV) m/z 403(M+), 392, 377, 329, 302, 278, 250, 219, 124.
단계 20-2 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로필] -벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적화합물 78% 을 얻었다.
MS (EI, 70 eV) m/z 389(M+), 388, 329, 301, 277, 276, 219, 116.
단계 20-3 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로필]-N-히드록시 벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적 화합물 94%를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (s, 3H), 2.41-2.42 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.76-6.80 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.04-7.08 (m, 6H), 7.82-7.84 (m, 5H); MS (LC, 70 eV) m/z 405 (M+1), 390, 296, 295, 278, 204, 103, 102.
실시예 21 : 4-[2-(3,4-디메톡시페닐카바모일)-프로페닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 21-1 : 4-[2-(3,4-디메톡시페닐카바모일)-프로페닐]-벤조산 메틸에스테르
제조예 6에서 합성한 4-(2-카르복시프로페닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발물 질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 80%를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 6.70 (s, 1H), 7.53 (s, 3H), 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (EI, 70 eV) m/z 355(M+), 276, 246, 232, 218, 204, 194, 152.
단계 21-2 : 4-[2-(3,4-디메톡시-페닐카바모일)-프로페닐] -벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물 80%를 합성하였다.
MS (EI, 70 eV) m/z 341(M+), 318, 301, 279, 217, 162, 124.
단계 21-3 : 4-[2-(3,4-디메톡시페닐카바모일)-프로페닐] -N-히드록시벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적 화합물 95%를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.04-7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28-7.34 (t, 3H, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.84-7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz); MS (LC, 70 eV) m/z 357 (M+1), 342, 204, 103, 102.
실시예 22: 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로페닐]-N-히드록시벤즈아미드
단계 22-1 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로페닐] -벤조산 메틸에스테르
제조예 6에서 합성한 4-(2-카르복시프로페닐)-벤조산 메틸에스테르를 출발물 질로 하여 실시예 1의 단계 1-1과 같은 방법으로 목적화합물 64 %를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.76 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS (EI, 70 eV) m/z 401(M+), 391, 377, 322, 301, 229, 152, 125.
단계 22-2 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로페닐]-벤조산
실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 목적 화합물 100%를 합성하였다.
MS (LC, 70 eV) m/z 388 (M+1), 324, 323, 204, 203, 160, 159, 146, 103, 102.
단계 22-3 : 4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로페닐]-N-히드록시벤즈아미드
실시예 1의 단계 1-3과 같은 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.78-6.80 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.04-7.08 (m, 6H), 7.80-7.84 (m, 5H); MS (LC, 70 eV) m/z 403 (M+1), 402, 388, 324, 204, 203, 159, 103, 102.
시험예
HDAC 활성의 분석은 바이오몰(BIOMOL) 퀀티자임(Quantizyme)TM 분석 시스템에 기초하여 수행하였다. 분석은 두 단계로 이루어지는데, 제 1 단계는 HDAC과 기 질이 반응하는 효소 반응단계로서, 이 단계에서 HDAC 저해제를 넣어 HDAC 효소활성의 저해를 측정하였다. 반응 혼합물을 만들기 위하여 96 웰(well) 플레이트(plate)에 반응 완충용액(25mM Tris HCl pH 8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2) 42μL를 넣고, 250μM Fluor de LysTM 기질을 5μL 첨가하였다. 이때, 원하는 농도의 저해제를 2.5μL 넣었다. HDAC 효소원으로는 HeLa 세포핵 추출물(nuclear extract)을 사용하는데 최종 농도가 100nM이 되도록 HeLa 세포핵 추출물(10μM)를 0.5μL 첨가하고, 1시간 동안 효소 반응을 수행하였다.
이어, 제 2 단계는 검출 단계로서 50uL Fluor de LysTM 디벨로퍼(Developer)에 2μM 트리코스타틴 A를 넣고 실온에서 15분 정도 반응시켰다. 기질의 디아세틸라제가 디벨로퍼에 의해 감지되어 플루오로포어(fluorophore)를 형성하였다. 이 플루오로포어는 355nm 광에서 여기(excitation)되고 460nm에서 방출(emission)되어 나오는 광을 형광측정용 기판 판독기(fluorometric plate reader)로 검출시켰다. 이때, 효소활성이 높을수록 460nm에서 방출되어 나오는 형광도가 커지게 되고, HDAC 저해제가 들어있지 않은 경우와 들어있는 경우에서 검출된 형광도를 비교하여 HDAC 저해효과를 측정하였다.
실시예에서 제조된 화합물들의 HDAC 저해활성 정도를 A, B, C의 세 단계로 구분하여 하기 표 1에 나타내었다 (A: 0.01 - 0.50 uM, B: 0.51 - 5.0 uM, C: 5.1 - 50 uM).
HDAC 저해 활성(IC50) 시험 결과
화합물 활성 정도 화합물 활성 정도
SAHA A 실시예 12 A
실시예 1 A 실시예 13 B
실시예 2 B 실시예 14 C
실시예 3 B 실시예 15 C
실시예 4 B 실시예 16 B
실시예 5 B 실시예 17 B
실시예 6 C 실시예 18 B
실시예 7 B 실시예 19 B
실시예 8 B 실시예 20 A
실시예 9 A 실시예 21 B
실시예 10 A 실시예 22 B
실시예 11 A
상기 표 1로부터, 본 발명에 따른 벤즈히드록시아미드 유도체가 우수한 HDAC 저해활성을 나타냄을 알 수 있다.
본 발명의 벤즈히드록시아미드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제하므로, 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체:
    화학식 1
    Figure 112003038507774-pat00018
    상기 식에서,
    R1 은 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로, 아미드 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로 또는 아미드로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이고; 상기 헤테로아릴은 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하며;
    Q는 비닐, 에틸, 2-프로페닐 또는 2-프로필이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로아릴 치환체는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 아이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸리딘, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-티오디아졸, 1,2,3-티오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티오디아졸, 피리딘, 피리미딘 및 트라이아진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈히드록시아미드 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    4-[2-(3-벤질옥시-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(4-디메틸아미노-페닐카바모일)-비닐] -N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(4-시아노-페닐카바모일)-비닐]-N-하이드로-벤즈아미드,
    4-[2-(4-t-부틸-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일카바모일)-비닐] -N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(3,4-디메톡시-페닐카바모일)-비닐] -N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(4-페녹시-페닐카바모일)-비닐]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로페닐] -N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(퀴놀린-3-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(5-히드로-나프탈렌-1-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(나프탈렌-1-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(4-t-부틸-페닐카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(4-디메틸아미노-페닐카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-(2-페닐카바모일-에틸)-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(피리딘-3-일카바모일)-에틸]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-(2-페닐카바모일-프로필)-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(4-메톡시-페닐카바모일)-프로필]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로필]-N-히드록시벤즈아미드,
    4-[2-(3,4-디메톡시페닐카바모일)-프로페닐]-N-히드록시벤즈아미드 및
    4-[2-(3-벤질옥시페닐카바모일)-프로페닐]-N-히드록시벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈히드록시아미드 유도체.
  4. A) 화학식 3의 화합물을 유기염기 존재하에 말론산에스테르와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고,
    B) 화학식 4의 화합물을 팔라듐 촉매하에서 수소첨가 반응을 하여 화학식 5의 화합물을 제조한 후 이를 아릴아민(R1-NH2)과 아실화 반응시켜 화학식 6의 화합물(Q=에틸)을 제조하거나, 화학식 4의 화합물을 곧바로 아릴아민과 아실화 반응시켜 화학식 6의 화합물(Q=비닐)을 제조하고,
    C) 화학식 6의 화합물을 무기염으로 처리하여 화학식 7의 유기산으로 전환시키고,
    D) 화학식 7의 화합물을 보호된 히드록시아민과 아실화 반응시킨후 탈보호하는 것을 포함하는 제 1 항의 따른 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체를 제조하는 방 법:
    화학식 3
    Figure 112003038507774-pat00019
    화학식 4
    Figure 112003038507774-pat00020
    화학식 5
    Figure 112003038507774-pat00021
    화학식 6
    Figure 112003038507774-pat00022
    화학식 7
    Figure 112003038507774-pat00023
    화학식 1
    Figure 112003038507774-pat00024
    상기 식에서, R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Q는 비닐 또는 에틸이다.
  5. A) 화학식 8의 화합물을 t-부틸아크릴레이트와 반응시켜 화학식 9의 히드록시 화합물을 제조하고,
    B) 화학식 9의 화합물을 아세틸클로라이드 또는 무수아세트산과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하고,
    C) 이를 유기금속하이드라이드와 수소화 반응을 시켜 화학식 11의 화합물로 전환시키고,
    D) 화학식 11의 화합물을 팔라듐 촉매하에서 수소부가 반응을 시킨 후 가수분해하여 화학식 12의 화합물을 제조한 다음 아릴아민(R1-NH2)과 아실화 반응시켜 화학식 13(Q= 2-프로필)의 화합물을 제조하거나, 화학식 11의 화합물을 가수분해하여 아릴아민(R1-NH2)과 반응시켜 화학식 13의 화합물(Q= 2-프로페닐)을 제조하고,
    E) 화학식 13의 화합물을 무기염으로 처리하여 화학식 14의 유기산으로 전환시킨 후,
    F) 이를 보호된 히드록시아민과 아실화 반응시킨후 탈보호하는 것을 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체를 제조하는 방법:
    화학식 8
    Figure 112005042805446-pat00025
    화학식 9
    Figure 112005042805446-pat00026
    화학식 10
    Figure 112005042805446-pat00027
    화학식 11
    Figure 112005042805446-pat00028
    화학식 12
    Figure 112005042805446-pat00029
    화학식 13
    Figure 112005042805446-pat00030
    화학식 14
    Figure 112005042805446-pat00031
    화학식 1
    Figure 112005042805446-pat00032
    상기 식에서, R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Q는 2-프로페닐 또는 2-프로필이다.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 무기염은 수산화나트륨 또는 수산화리튬인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 보호된 히드록시아민이 t-부틸실릴 또는 벤질로 보호된 히드록시아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 활성성분으로서 제 1 항의 화학식 1의 벤즈히드록시아미드 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항암 조성물.
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