CN1190197C - 氰基喹啉用于制备治疗或抑制结肠息肉药物中的用途 - Google Patents

氰基喹啉用于制备治疗或抑制结肠息肉药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1190197C
CN1190197C CNB018093981A CN01809398A CN1190197C CN 1190197 C CN1190197 C CN 1190197C CN B018093981 A CNB018093981 A CN B018093981A CN 01809398 A CN01809398 A CN 01809398A CN 1190197 C CN1190197 C CN 1190197C
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
mixture
quinolinecarbonitriles
chloro
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018093981A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1429126A (zh
Inventor
P·弗罗斯特
C·M·迪斯卡法尼-马罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
Wyeth Holdings LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings LLC filed Critical Wyeth Holdings LLC
Publication of CN1429126A publication Critical patent/CN1429126A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1190197C publication Critical patent/CN1190197C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供治疗或抑制结肠息肉的方法，所述方法包括给予式(1)的化合物或其药学上可接受的盐被给予，其中R1、R2、R3、R4、X、Y、和n如在上文中所定义。

Description

氰基喹啉用于制备治疗或抑制结肠息肉药物中的用途
本发明涉及一些氰基喹啉化合物在治疗和抑制结肠息肉中的用途。
结肠息肉以家族型(家族腺瘤性息肉(FAP))和散发的方式发生。在美国大约有25,000个病人患有FAP，而据估计仅在美国每年大约有2百万人患有散发性腺瘤性息肉(SAP)。所有这些病人都具有发展为结肠腺癌的危险。在FAP病例中，这种危险实际上为100％并且这些病人通常在年青时做过结肠切除术。由于它们固有的发展为复发性息肉的危险性，患有散发性息肉的病人要接受息肉切除术治疗并需要定期进行结肠镜检查。实际上，这些病人的父母和同胞兄妹也存在发展为结肠直肠癌的危险。
FAP的遣传基础与APC基因中存在的突变有关。在患有散发性息肉的病人中已发现类似的APC突变。在生物化学方面，APC突变的发生与环氧合酶，特别是COX-2的增加表达有关。这些酶对于前列腺素类(前列腺素；(PG’s))的产生是必需的，前列腺素类调节肠道中的许多功能，包括运动、血管紧张度、血管发生和粘膜的保护。也表明PG’s可阻止细胞凋亡并以此解释息肉的形成。
已将对FAP和SAP的治疗集中在抑制COX酶上。大量的证据证明COX抑制剂在减少息肉形成中的功效。这些COX抑制剂主要是NSAIDs如clinoril、舒林酸、吡罗昔康和依托度酸，似乎所有这些抑制剂的作用都是相同的。使用NSAID治疗的主要问题是已发生的严重的付作用包括消化性溃疡、胆汁淤积性肝炎和肾乳头坏死。因此认为长期使用NSAIDs治疗息肉是不现实的。
最近提出在腺瘤性息肉中COX-2的激活和过度表达是由于激活表皮生长因子受体(EGFR)的结果。通过刺激EGFR的一种配体-双调蛋白(AR)，EGFR在极化的结肠上皮细胞中诱导COX-2的核导向，释放PG’s及随后有丝分裂发生。已证实COX-2抑制剂可以预防这一系列事件的发生。
本发明详述
本发明提供一种在有此需要的哺乳动物中治疗或抑制结肠息肉的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可以任选由一个或更多个具有1-6个碳原子的烷基取代，或它是吡啶基、嘧啶基或苯基环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可以任选由选自以下的取代基一-、二-或三-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、具有1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟代甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(thiophenoxy)、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基，和苯甲酰基氨基；
n是0-1；
Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；
R是具有1-6个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各独立是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的炔基氧基、羟基甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链烯酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链炔酰基氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的烯链基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟代甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-4个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure C0180939800061
或
R5是1-6个碳原子的烷基、任选由一个或更多个卤原子取代的烷基、苯基或任选由一个或更多个卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟代甲基、氨基、硝基、氰基或具有1-6个碳原子基团的烷基取代的苯基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-6个碳原子的链烯基；
R7是氯代基或溴代基；
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、吗啉代-N-烷基(其中所述烷基具有1-6个碳原子)、哌啶子基-N-烷基(其中所述烷基具有1-6个碳原子)、N-烷基-哌啶子基-N-烷基(其中任何一个烷基具有1-6个碳原子)、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷基羰基、氯代基、氟代基或溴代基；Z是氨基、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中所述烷基部分具有1-6个碳原子)、二烷基氨基(其中每一个烷基部分具有1-6个碳原子)、吗啉代、哌嗪基、N-烷基哌嗪基(其中所述烷基部分具有1-6个碳原子)，或吡咯烷基；
m＝1-4，q＝1-3和p＝0-3；
任何位于相邻碳原子上的R1、R2、R3或R4取代基可以一起为二价基团-O-C(R8)2-O-；
条件是当Y是-NH-，R1、R2、R3和R4是氢，和n是0时，X不是2-甲基苯基。
药学上可接受的盐是从有机和无机酸例如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似已知的可接受的酸衍生的盐。
所述烷基、烷氧基、链烷酰基氧基、烷氧基甲基、链烷酰基氧基甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷氧羰基、烷基羰基、链烷酰基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N，N-二环烷基氨基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基取代基的烷基部分包括直链以及支链碳链。N-环烷基-N-烷基氨基烷基和N，N-二环烷基氨基烷基取代基的环烷基部分包括单纯的碳环以及含有烷基取代基的碳环。所述链烯基、链烯酰基氧基甲基、链烯基氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链以及支链的碳链和一个或更多个不饱和位置。所述炔基、链炔酰基氧基甲基、链炔基亚磺酰氨基、炔基氧基取代基的炔基部分包括直链以及支链的碳链和一个或更多个不饱和位置。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-CO2R”基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷基羰基定义为-COR”，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。链烷酰基氧基定义为-OCOR”基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。链烷酰基氧基甲基定义为R”CO2CH2-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R”OCH2-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R”SO-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R”SO2-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基、炔基亚磺酰氨基定义为R”SO2NH-基团，其中R”分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R”NHCO-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R”R’NCO-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基，R’是1-6个碳原子的烷基并且R’和R”可以相同或者不同。当X被取代时，优选它被一-、二-或三-取代，最优选被一取代。优选取代基R1、R2、R3和R4至少一个是氢并最优选两个或三个是氢。氮杂环烷基-N-烷基取代基指含有氮原子的单环杂环，在所述氮原子上由直链或支链烷基取代。吗啉代-N-烷基取代基是在氮原子上由直链或支链烷基取代的吗啉环。哌啶子基-N-烷基取代基是在氮原子之一上由直链或支链烷基取代的哌啶环。N-烷基-哌啶子基-N-烷基取代基是在氮原子之一上由直链或支链烷基取代并且在另一个氮原子上由直链或支链烷基取代的哌啶环。
本发明的化合物可以含有不对称碳原子，在这种情况下，本发明的化合物包括外消旋物和单一的R和S对映体，并且在存在一个以上的不对称碳原子的情况下，本发明包括单一的非对映体、其外消旋物和单一的对映体。
如在本发明中所使用的术语“提供有效量”指的是直接给予本发明的化合物或者给予将在体内形成有效量的本发明化合物的前体药物、衍生物或类似物。
以下在流程A中介绍式5所代表的本发明化合物的制备，其中Y和n如上所述和X’是任选由选自以下的一个或更多个取代基取代的环烷基或苯基：氢、卤代基、1-6个碳原子的烷基、2-6个原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、三氟代甲基、氰基、硝基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、2-12个碳原子的二烷基氨基。R1’、R2’、R3’和R4’各独立是氢、卤代基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的炔基氧基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、三氟代甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基。位于相邻碳原子上的任何R1’、R2’、R3’或R4’取代基可以一起是二价基团-O-C(R8)2-O-。根据在流程A中所列出的反应顺序，用碱水解式2的喹啉-3-羧酸酯得到式3的羧酸。通过与羰基二咪唑在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中加热，将式3的羧酸基团转变为酰基咪唑，随后加入氨得到酰胺4。用脱水剂如三氟乙酐在吡啶中、五氧化二磷在惰性溶剂或类似物中将所述酰胺官能团脱水得到本发明的3-氰基喹啉5。在其中任何中间体具有不对称碳原子的那些情况下，它们可以作为外消旋物或单一的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别是外消旋或R和S光学活性形式。制备本发明的化合物所需要的式2的喹啉-3-羧酸酯、式3的喹啉-3-羧酸和式4的喹啉-3-甲酰胺是本领域已知的或可以通过如以下参考文献中所详述的本领域已知的方法制备：Sarges，Reinhard；Gallagher，Andrea；Chambers，Timothy J.；Yeh，Li An，J.Med.Chem.，36，2828(1993)；Savini，Luisa；Massarelli，Paola；Pellerano，Cesare；Bruni，Giancarlo，Farmaco，48(6)，805(1993)；Ife，Robert J.；Brown，Thomas H.；Keeling，David J.；Leach，Colin，J.Med.Chem.，35，3413(1992)；Hanifin，J.William；Capuzzi，Rosemary；Cohen，Elliott，J.Med.Chem.，12(5)，1096(1969)；Marecki，Paul E.；Bambury，Ronald E.，J.Pharm.Sci.，73(8)，1141(1984)；Pellerano，C.；Savini，L.；Massarelli，P.；Bruni，G.；Fiaschi，A.I.，Farmaco，45(3)，269，(1990)；Marecki，Paul E.；Bambury，Ronald E.，J.Pharm.Sci.，73(8)，114(1984)；专利申请WO 8908105；美国专利4343804；美国专利3470186。
                                       流程A
以下在流程B中介绍式10和式11所代表的本发明化合物的制备，其中Y、p和n如上所述。X”选自任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的环烷基或苯基：氢、卤代基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6碳原子的炔基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、三氟代甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、具有3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基和苯甲酰基氨基。每一个R9独立是氢、苯基或1-6个碳原子的烷基。代表芳环上1-3个取代基的部分(R10)k可以是相同或不相同并独立选自氢、卤代基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的炔基氧基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、三氟代甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、3-14具碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基。R11是二价基团并选自：
Figure C0180939800121
Figure C0180939800122
和
Figure C0180939800123
其中q、R5、R6、R7和R8如上所定义。R是1-6个碳原子的烷基，优选异丁基。根据流程B中所列出的反应程序，用式8的酰氯或式9的混合酐(其由相应的羧酸制备)在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中，在有机碱如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉存在下将6酰化，得到由式11代表的本发明的化合物。在其中8或9具有不对称碳原子的情况下，它们可以作为外消旋物或单一的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物可以分别是外消旋或R和S光学活性形式。用式7的环酐在惰性溶剂如四氢呋喃中，在碱性催化剂如吡啶或三乙胺存在下，将6酰化，得到式10的本发明的化合物。通过用还原剂如铁和氯化铵在醇中、亚硫酸氢钠在含水混合物中等还原硝基，可以由芳族硝基取代的化合物制备其中p＝0的式6化合物。
                       流程B
Figure C0180939800131
以下流程C中介绍式18所代表的本发明化合物的制备，其中X、Y、n、R1’、R2’、R3’和R4’如上所定义。使式12的取代的苯胺在有或没有溶剂下与试剂13一起加热，得到中间体14，为异构体的混合物。使14在高沸点溶剂如二苯基醚中、在200-350℃下热分解，得到式15的3-氰基喹诺酮；这些中间体也可以以4-羟基喹啉互变异构形式存在。在其中R4’是氢原子的那些情况下，所述中间体15可以形成为两种区域异构体的混合物的形式。这些异构体可以通过本领域已知的方法分离，包括但不限于分级结晶和层析方法。然后可以将这些分离的异构体分别转化为本发明的化合物。或者，可以将所述异构体在合成的后一阶段分离。在有或没有溶剂下，将化合物15与氯化剂如磷酰氯或五氯化磷一起加热，得到式16的4-氯代-3-氰基喹啉。用式17的亲核试剂：胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、酚或醇与16缩合，得到本发明的式18的3-氰基喹啉；可以通过加热反应混合物或通过使用碱性催化剂如三烷基胺、氢化钠在惰性溶剂中、醇钠或醇钾在醇溶剂中等使所述缩合加速。在其中取代基X、R1’、R2’、R3’和R4’可以提供不对称碳原子的那些情况下，所述中间体可以用作外消旋物或单一的R或S对映体，在这种情况下，本发明的化合物可以分别是外消旋或R和S光学活性形式。在其中X、R1’、R2’、R3’和R4’可以提供一个以上的不对称碳原子的情况下，可以存在非对映异构体，可以通过本领域已知的方法，包括但不限于分级结晶和层析方法将所述非对映异构体分离。
                      流程C
Figure C0180939800141
也可以如在以下流程D中所述制备中间体21(与流程C的中间体15相同)。将式19的取代的苯胺与二甲基甲酰胺缩二甲醇在有或没有溶剂下一起加热，得到式20的中间体。使用碱如甲醇钠等在惰性溶剂中使20与1-10当量的乙腈反应，得到3-氰基喹诺酮21或其3-氰基-4-羟基喹啉互变异构体，用以上在流程C中所列出的方法可以将所述互变异构体转变为本发明的化合物。
                         流程D
以下得到式22，其中R1、R2、R3、R4、n和X’如上所定义。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是硝基，通过使用还原剂如铁在乙酸中还原，可以将所述硝基转变为相应的氨基。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是氨基，通过与至少二当量的具有1-6个碳原子的烷基卤一起在惰性溶剂中加热发生烷基化，将所述氨基转变为相应的具有2-12个碳原子的二烷基氨基。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是甲氧基，通过与脱甲基化剂如三溴化硼在惰性溶剂中反应或通过在有或没有溶剂下与氯化吡啶鎓一起加热，可以将所述甲氧基转变为相应的羟基。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是氨基，通过分别与烷基磺酰氯、链烯基磺酰氯或炔基磺酰氯在惰性溶剂中、使用碱性催化剂如三乙胺或吡啶反应，可以将所述氨基转变为相应的2-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基或炔基亚磺酰氨基。或者，当式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是氨基时，通过与试剂Cl-C(R’6)2-CHR’6SO2Cl(其中R’6是氢或1-4个碳原子的烷基)，在惰性溶剂中，在使用过量的有机碱如三乙胺下反应，可以将所述氨基转变为相应的链烯基亚磺酰氨基。
其中式22的R1、R2、R3或R4中的两个是相邻的甲氧基，通过使用脱甲基化剂如三溴化硼在惰性溶剂中或通过在有或没有溶剂下与氯化吡啶鎓一起加热，可以制备具有相邻羟基的相应的化合物。
其中式22的R1、R2、R3或R4中的两个是相邻的羟基，通过与试剂J-C(R8)2-J(其中J是氯代基、溴代基或碘代基和每一个J可以是相同或者不相同的)，在惰性溶剂中使用碱如碳酸铯或碳酸钾，以及如果需要在加热下反应，可以将它们转变为其中两个相邻的R1、R2、R3或R4基团一起是二价基团-O-C(R8)2-O-(其中R8如上所定义)的化合物。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是氨基，通过在惰性溶剂中加热用一个当量的具有1-6个碳原子的烷基卤烷基化或通过使用1-6个碳原子的醛和还原剂如氰基硼氢化钠在质子溶剂如水或醇或它们的混合物中还原烷基化，可以将所述氨基转变为相应的具有1-6个碳原子的烷基氨基。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是羟基，通过在惰性溶剂中使用吡啶或三烷基胺作为催化剂，与合适的酰氯、酸酐或混合酐反应，可以将所述羟基转变为相应的具有1-6个碳原子的链烷酰基氧基。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是羟基，通过在惰性溶剂中使用吡啶或三烷基胺作为催化剂，与合适的酰氯、酸酐或混合酐反应，可以将所述羟基转变为相应的具有1-6个碳原子的链烯酰基氧基。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是羟基，通过在惰性溶剂中使用吡啶或三烷基胺作为催化剂，与合适的酰氯、酸酐或混合酐反应，可以将所述羟基转变为相应的具有1-6个碳原子的链炔酰基氧基。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是羧基或2-7个碳原子的烷氧羰基，通过在惰性溶剂中用合适的还原剂如硼烷、硼氢化锂或氢化锂铝还原，可以将其转变为相应的羟基甲基；接着，通过在惰性溶剂中与卤化剂反应将该羟基甲基转变为相应的卤代甲基，例如与三溴化磷反应得到溴代甲基，或与五氯化磷反应得到氯代甲基。可以用合适的酰氯、酸酐或混合酐在惰性溶剂中，在用吡啶或三烷基胺作为催化剂的情况下，将所述羟基甲基酰化，得到带有相应的2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链烯酰基氧基甲基或2-7个碳原子的链炔酰基氧基甲基的本发明的化合物。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是卤代甲基，通过在惰性溶剂中将所述卤原子用醇钠置换，可以将所述卤代甲基转变为2-7个碳原子的烷氧基甲基。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是卤代甲基，通过在惰性溶剂中将所述卤原子分别用氨、伯胺或仲胺置换，可以将所述卤代甲基转变为氨基甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲基或3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是H2N(CH2)p-基团，通过在惰性溶剂如甲苯中，在碱如吡啶存在下与光气反应得到异氰酸酯，然后将其分别用过量的醇R5-OH或R5-NH2或胺(R5)2NH处理，可以将所述基团转变为以下相应的基团：
Figure C0180939800181
其中R5和p如上所定义。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是HO-(CH2)p-基团，通过在惰性溶剂中使用碱性催化剂如吡啶，分别与合适的氯代甲酸烷基酯或氯代甲酸苯酯、R5-OCOCl、烷基或苯基取代的异氰酸酯、R5-N＝C＝O或烷基或苯基取代的酰氯、R5-COCl反应，可以将所述基团转变为以下相应的基团：
Figure C0180939800182
其中R5和p如上所定义。
其中式22的一个或更多个R1、R2、R3或R4是HO-(CH2)p-基团，通过在惰性溶剂中使用碱性催化剂如吡啶与试剂(R5)2NCOCl反应，可以将所述基团转变为以下相应的基团：
Figure C0180939800183
其中R5和p如上所定义。
在以下所述体内标准药理学试验方法中，证实了本发明化合物治疗或抑制结肠息肉的能力。在所述模仿人家族性腺瘤样息肉(FAP)的方法中评价作为本发明代表性化合物的实施例399的化合物。在所述试验方法中所使用min的小鼠(通常最适用于FAP的模型)是已失去两个APC基团的复制品的株系。使这些动物发展为多发性肠息肉(腺瘤)。在min小鼠体内发生的息肉表达了EGFR并已激活COX-2。NSAID’s如舒林酸和依托度酸(etodoloc)可以减少(但不能根除)在这些动物体内形成肠息肉，表明COX-2和PG’s的基本方法有可能对这些效应起作用。以下简要叙述所使用的方法和在所述标准药理试验方法中所得到的结果。
将实施例399的化合物与标准鼠杂粮混合并使动物随意接近食物60天。根据预算的食物消耗，加入与动物摄入5mg/kg/天或150mg/kg/天总数量相等的实施例399的化合物。在第61天时，将每个治疗组的10-15个动物加上相对于每一治疗组的10-15个对照(仅喂饲杂粮)的动物处死并确定息肉的数目。下表概述了其结果。
治疗组 平均息肉数±S.D. 与对照组双较的P-值
第I组对照5mg/kg/天实施例399 32.6±19.115.6±6.0 p＝0.01
第II组对照150mg/kg/天实施例399 19.5±14.12.6±1.6 p＜0.001
这些数据证实本发明的化合物有效抑制动物在其APC基因实变时的息肉形成。根据在这种标准药理试验方法中得到的结果，本发明的化合物可以用于治疗或抑制结肠息肉的形成。
在如下所述的体外标准药理试验方法中，使用作为EGFR激酶抑制剂的代表的(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺，证实了EGFR激酶抑制剂治疗或抑制结肠息肉的能力。在美国专利6002008中叙述了作为EGFR激酶抑制剂的(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺的制备和活性。已证实有效的EGFR激酶抑制剂(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺在显著减少小鼠体内息肉数量上是有效的。
在以下所述用Min小鼠(C57BL/6J-Min/+)模仿人家族性腺瘤样息肉(FAP)方法中，所述小鼠是在APC(腺瘤样结肠息肉病)基因中已突变的株系。当喂饲高脂饮食后，这些动物发生多发性肠息肉(腺瘤)，以至由于贫血和/或肠梗阻，最后导致死亡。发生在Min小鼠体内的息肉表达了EGFR并已经激活了COX-2。以下简要叙述所使用的方法和在这种标准药理学试验方法中得到的结果。
将试验的动物分为两个治疗组：组I对照组和组II(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺。将给予组II的试验化合物与AIN-93G鼠杂粮(Bioserve、Frenchtown、NJ)混合并使动物随意接近所述食物，其量相当于约每日剂量为20mg/kg(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺。将所述动物处理60天。每周称一次食物的重量以确定消耗量，每周也称动物的重量。在第61天时，经吸入CO2使动物安乐死并将从胃到肛门的全部肠道切除。向肠道中注射Bouins固定液并使其固定7天。然后剖开肠道并计数息肉的数目。用Student’s t-试验进行统计分析，认为≤0.05的p-值具有统计学意义。
下表概括了所得到的结果。
    治疗组     息肉数目     P值
    组I     19.5±14.1
    组II     2.6±1.6     ＜0.01
在这种标准药理学试验方法中得到的结果显示仅用(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺治疗比仅用AIN-93G对照食物减少息肉数目87％。
本发明的化合物可以制备成纯品或可以与一种或更多种药学上可接受的载体混合用于给药。例如溶剂、稀释剂等，可以以片剂、胶囊、分散粉剂、颗粒剂或含有例如大约0.05-5％悬浮剂的悬浮剂型、含有约10-50％糖的糖浆和含有例如大约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或以无菌注射溶液或含有大约0.05-5％悬浮剂的等渗介质的悬浮液的形式经胃肠外给药。在与载体的混合物中，这些药物制剂可以含有例如大约0.05以上到90％的活性成分，通常占重量的大约5％和60％。
所使用的活性成分的有效剂量可根据所使用的特定的化合物、给药的方法和所治疗疾病的严重程度而不同。但是一般说来，当服用本发明化合物的日剂量为大约0.5-1000mg/kg/动物体重(任选每天给予2-4次分剂量或以缓释形式给药)时，可以获得满意的疗效。对于大多数大的哺乳动物，总日剂量为约1-1000mg，优选大约2-500mg。适合用于内服的剂型含有大约0.5-1000mg的活性化合物，其存在于与固体或液体的药学上可接受的载体的紧密的混合物中。可以调节剂量方案以便提供最佳的治疗反应。例如，每天可以以几次分剂量给药或者可以根据治疗的紧急情况适当地减少剂量。
本发明的化合物可以口服以及通过静脉、肌肉或皮下途径给药。为了适合活性成分的性质和制备所需给药的特殊剂型，固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油。在制备药用组合物中通常所使用的辅助剂可便利地包括如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和服用的观点考虑，优选的药用组合物是固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊。所述化合物优选口服。
在一些情况下，以气雾剂的形式直接经气道给予所述化合物可以是合乎需要的。
本发明的化合物也可以经胃肠外或腹膜内给药。用水与表面活性剂如羟基-丙基纤维素合适地混合，可以制备这些作为游离碱或药学上可接受的盐的化合物的溶液和悬浮液。也可以制备成溶于甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物的分散液。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射使用的药用剂型包括无菌水溶液或分散液和用无菌注射溶液即时制备的无菌粉末或分散液。在所有这些情况下，所述剂型必须是无菌和必须是液体，从而可以容易地注射。在生产和贮存条件下它必须是稳定的并必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。所述载体可以是溶剂或含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇的液体聚乙二醇)和它们合适的混合物和植物油的分散介质。
对于癌症的治疗，本发明的化合物可以与其它抗肿瘤药物或与放射治疗结合给予。这些其它药物或放射治疗可以在给予本发明化合物的同时或在不同的时间给予。这种联合治疗可以达到协同作用并且产生改善的疗效。例如本发明的化合物可以与有丝分裂抑制剂如紫杉酚或长春新碱、烷化剂如顺铂或环磷酰胺、抗代谢药如5-氟尿嘧啶或羟基脲、DNA嵌入剂如阿霉素或博来霉素、拓扑异构酶抑制剂如依托泊苷或喜树碱和抗雌激素如三苯氧胺联合使用。
以下叙述本发明的化合物的代表性实施例的制备。
                     实施例1
          1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈
将30.2g(245.2mmol)3-甲氧基苯胺和41.5g(245.2mmol)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物在没有溶剂的情况下加热至140℃30分钟。向得到的油状物中加入1200ml的Dowtherm。在氮气氛下将该溶液搅拌下回流22小时。将该混合物冷却至室温，收集固体并用己烷洗涤。将固体从乙酸中重结晶，得到17g 1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 200.9。
                       实施例2
             4-氯代-7-甲氧基-3-喹啉腈
将4.0g(20mmol)的1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈和8.3g(40mmol)五氯化磷的混合物在165℃下加热3小时。将该混合物用己烷稀释并收集固体。将该固体与盐水和稀的氢氧化钠溶液混合，用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取数次。经硫酸镁干燥该溶液并经硅胶垫过滤，得到3.7g 4-氯代-7-甲氧基-3-喹啉腈，为白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 218.9。
                       实施例3
          4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈
将2.97g(13.6mmol)的4-氯代-7-甲氧基-3-喹啉腈和4.67g(27.2mmol)3-溴代苯胺的76ml甲氧基乙醇溶液在氮气氛下回流5小时。将该溶液冷却并用醚稀释。收集固体并用醚洗涤。将该固体与热的乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液的混合物一起搅拌。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物从氯仿-乙酸乙酯混合物中重结晶，得到1.6g4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈，为白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 354.1，356.1。
                          实施例4
          1，4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-3-喹啉腈
用3小时，向10g(49.6mmol)的1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈的160ml三氟乙酐悬浮液中加入6g(74.9mmol)的硝酸铵。将该混合物再搅拌2小时。在减压、45℃下除去过量的酐。将残余物与500ml水一起搅拌。收集固体并用水洗涤。将该固体溶于1000ml沸腾的乙酸中并将该溶液用脱色炭处理。将该混合物过滤并浓缩为300ml的容量。冷却得到固体，收集固体得到5.4g 1，4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-3-喹啉腈，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 246。
                      实施例5
          4-氯代-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈
将5.3g(21.6mmol)的1，4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-3-喹啉腈和9g(43.2mmol)的五氯化磷的混合物在165℃下加热2小时。将该混合物用己烷稀释并收集固体。将该固体溶于700ml乙酸乙酯中并用冷的、稀的氢氧化钠溶液洗涤。将该溶液经硫酸镁干燥并通过硅胶垫过滤，得到5.2g 4-氯代-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈，为褐色固体。
                           实施例6
        4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈
将5.2g(19.7mmol)的4-氯代-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈和3.7g(21.7mmol)3-溴代苯胺的130ml甲氧基乙醇溶液在氮气氛下回流4小时。将该反应混合物倒入稀的碳酸氢钠溶液中。收集固体并用水洗涤，在空气中干燥。将该固体在硅胶上层析，用氯仿-乙酸乙酯9∶1洗脱。从产物流分中除去溶剂，得到1.2g 4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 399.0，402.0。
                          实施例7
        6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈
将2.05g(5.1mmol)的4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈、1.37g(25.7mmol)的氯化铵和0.86g(15.4mmol)的铁粉混合物在回流下、在26ml水和26ml甲醇中搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并将所述热的混合物过滤。自滤液中分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用氯仿和乙酸乙酯的混合物洗脱。合并产物流分，得到1.3g 6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 369.1，371.1。
                           实施例8
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺
在0℃、搅拌下，向1.44g(17.14mmol)的2-丁炔酸和2.26g(16.5mmol)的氯甲酸异丁基酯的30ml四氢呋喃溶液中加入3.1g(3.4mmol)的N-甲基吗啉。将该混合酐溶液分三份用24小时加入到1.13g(3.06mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈的30ml四氢呋喃的搅拌溶液中。除去溶剂。将残余物与稀的碳酸氢钠溶液一起搅拌。收集固体并用水和乙醚洗涤。将所述固体从1-丁醇中重结晶。将得到的固体溶解在热的四氢呋喃中并通过硅胶过滤。浓缩滤液并用己烷稀释，得到0.71g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺，为黄色粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 437.1，438.1。
                           实施例9
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺
在0℃、氮气氛下，搅拌下用15分钟向1.5g(4.06mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈和0.45ml N-甲基吗啉的30ml四氢呋喃溶液中加入0.42g(4.7mmol)的丙烯酰氯。在0℃下1小时后，将该溶液用200ml乙酸乙酯稀释。将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。除去溶剂。将残余物在硅胶上层析，用氯仿-乙酸乙酯混合物洗脱，得到0.5g标题化合物，为浅黄色固体粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 423.1，425.1。
                     实施例10
        2-氰基-3-(4-硝基苯基氨基)丙烯酸乙酯
将4-硝基苯胺(60.0g，0.435mol)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(73.5g，0.435mol)在烧瓶中机械混合。将该混合物在100℃下加热0.5小时后其被熔化并重固化。将114g粗制产物流分从二甲基甲酰胺中重结晶，得到44.2g黄色晶体；mp 227-228.5℃。
                     实施例11
         1，4-二氢喹啉-6-硝基-4-氧代-3-腈
将25.0g(95.8mmol)的2-氰基-3-(4-硝基苯基氨基)丙烯酸乙酯在1.0L Dowtherm A中的淤浆在260℃、氮气氛下加热12.5小时。将该冷却的反应物倒入1.5L己烷中。收集产物，用己烷和热乙醇洗涤并在真空中干燥。得到18.7g棕色固体。通过从二甲基甲酰胺/-乙醇中重结晶得到分析纯的样品：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 216。
                    实施例12
              4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈
将31.3g(0.147mol)的6-硝基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉腈和160mL磷酰氯的混合物回流5.5小时。在真空中除去磷酰氯并将残余物倾倒在冰上并用碳酸氢钠中和。收集产物，用水洗涤并在真空(50℃)中干燥。得到33.5g褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 234。
                    实施例13
          4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将17.0g(73.1mmol)的4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈和15.1g(87.7mmol)的3-溴代苯胺的425mL乙醇的混合物回流5小时。加入饱和碳酸氢钠，然后在真空中除去所有挥发性物质。用己烷使残留物淤浆化，收集固体并用己烷洗涤。用水洗涤粗制产物并在真空(60℃)中干燥。得到22.5g黄色固体。通过从乙酸乙酯中重结晶得到分析纯样品，mp258-259℃。
                    实施例14
          6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈
将4.00g(10.8mmol)的4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈和12.2g(54.2mmol)的SnCl2二水合物在160mL乙醇中的混合物在氮气氛下回流1.3小时。冷却至25℃后，加入冰水和碳酸氢钠并将该混合物搅拌2小时。用氯仿萃取，用Darco处理，干燥(硫酸镁)并除去溶剂，得到3.9g棕色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 339。
                        实施例15
       N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.788g，5.75mmol)和N-甲基吗啉(0.581g，5.75mmol)加入到冰冷的0.485g(5.75mmol)2-丁炔酸的20mL四氢呋喃溶液中。搅拌10分钟后，加入1.50g(4.42mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的10mL四氢呋喃溶液并将该混合物在25℃下搅拌过夜。然后加入第2份等量的预制的混合酐。6小时后将反应物倒入饱和碳酸氢钠和盐水中。收集产物并用热的乙酸乙酯和乙醇洗涤并在真空中干燥，得到0.638g黄色固体；mp 283-285℃(分解)。
                        实施例16
       N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]乙酰胺
在氮气氛下，将三乙胺(0.359g，3.55mmol)和乙酰氯(0.277mg，3.55mmol)加入到冰冷的1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的8mL二氯甲烷和6mL四氢呋喃溶液中。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性物质并将残余物与水形成淤浆并收集。从乙醇中重结晶得到0.543g棕色固体；mp 258-261℃(分解)。
                        实施例17
       N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]丁酰胺
在氮气氛下，将三乙胺(0.359g，3.55mmol)和丁酰氯(0.380g，3.55mmol)加入到冰冷的1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的12mL四氢呋喃溶液中。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性物质并将残余物与水形成淤浆并收集。将残余物用沸腾的甲醇洗涤并在真空中干燥，得到0.773g棕色粉末；mp 276-277℃(分解)。
                       实施例18
      N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将三乙胺(0.359g，3.55mmol)和丙烯酰氯(0.321g，3.55mmol)加入到冰冷的1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的12mL四氢呋喃溶液中。在25℃下搅拌过夜后除去挥发性物质并使残余物与水形成淤浆并收集。从乙醇中重结晶得到0.580g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 393，395。
                       实施例19
    N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-氯代乙酰胺
在氮气氛下，将三乙胺(0.359g，3.55mmol)和氯乙酰氯(0.402g，3.55mmol)加入到冰冷的1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的12mL四氢呋喃溶液中。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性物质并使残余物与水形成淤浆并收集。从甲醇中重结晶得到0.540g褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 415，417。
                       实施例20
          4-[(3，4-二溴代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将6.20g(26.6mmol)的4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈和8.00g(31.9mmol)的3，4-二溴代苯胺的160mL乙醇混合物在氮气氛下回流5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液并除去挥发性物质。使残余物与己烷形成淤浆，收集，用己烷和水洗涤并干燥。反复用沸腾的乙酸乙酯萃取不溶物，然后将该溶液通过硅胶过滤。除去溶剂得到3.80g绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 449。
                       实施例21
         6-氨基-4-[(3，4-二溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈
将4.90g(10.9mmol)的4-[(3，4-二溴代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈和12.4g(54.7mmol)的SnCl2二水合物的200mL乙醇混合物在氮气氛下回流1.5小时。冷却至25℃后，将该反应物用冰水稀释，用碳酸氢钠中和并搅拌2小时。然后将该溶液用氯仿萃取、用Darco处理，干燥(硫酸镁)并蒸发。在真空中(40℃)干燥后得到1.25g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 417，419，421。
                       实施例22
     N-[4-[(3，4-二溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺
将氯甲酸异丁基酯(0.984g，7.18mmol)和N-甲基吗啉(0.725g，7.18mmol)加入到冰冷的0.604g(7.18mmol)2-丁炔酸的25mL四氢呋喃溶液中。10分钟后，滴加入1.20g(2.87mmol)的6-氨基-4-[(3，4-二溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的12mL四氢呋喃溶液。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性物质并使残余物与水形成淤浆并过滤。将粗制产物用沸腾的EtOAc和乙醇洗涤并在真空中(50℃)干燥，得到0.651g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 485。
                       实施例23
        6-硝基-4-[(3-三氟代甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈
将10.6g(45.7mmol)的4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈和8.82g(54.8mmol)的3-(三氟代甲基)苯胺在270mL乙醇中的混合物在氮气氛下回流5小时。将该反应物用乙醇稀释，用饱和碳酸氢钠中和并蒸发。使残余物与己烷成为淤浆，收集，用己烷和水洗涤并在真空(60℃)干燥，得到10.9g黄色固体。从乙醇中使2.00g样品重结晶得到1.20g浅黄色固体：mp 260-261℃。
                       实施例24
        6-氨基-4-[(3-三氟代甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈
将6.00g(16.8mmol)的6-硝基-4-[(3-三氟代甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈和18.9g(83.3mmol)的SnCl2二水合物的240mL乙醇淤浆在氮气氛下回流1小时。冷却至25℃后，将该反应物用冰水稀释，用碳酸氢钠中和并搅拌2小时。将产物用氯仿萃取，用Darco处理，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物经硅胶(10％甲醇的氯仿溶液)过滤，蒸发并在真空中(40℃)干燥，得到4.87g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 329。
                       实施例25
   N-[4-[(3-三氟代甲基苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(1.56g，11.4mmol)和N-甲基吗啉(1.15g，11.4mmol)加入到冰冷的0.961g(11.4mmol)2-丁炔酸的40mL四氢呋喃溶液中。搅拌10分钟后，滴加入1.50g(4.57mmol)的6-氨基-4-[(3-三氟代甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈的12mL四氢呋喃溶液。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性物质并使残余物与水形成淤浆并过滤。将粗制产物用小部分热乙酸乙酯洗涤三次，然后在真空中(45℃)干燥，得到0.831g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 395。
                    实施例26
         3-乙酯基-4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉
将30.6g的4-氨基邻二甲氧基苯和43.2g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物在100℃下加热2小时，在165℃下加热0.75小时。将如此得到的中间体溶于600mL二苯醚中，并将得到的溶液在回流温度下加热2小时，冷却并用己烷稀释。过滤得到的固体，用己烷、随后用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物，为棕色固体，mp275-285℃。
                     实施例27
         3-乙酯基-4-氯代-6，7-二甲氧基喹啉
将28.8g的3-乙酯基-4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉和16.6ml磷酰氯的混合物在110℃下搅拌30分钟，冷却至0℃并用冰和氢氧化铵的混合物处理。将得到的灰色固体过滤，用水和乙醚洗涤并干燥，mp147-150℃。
                       实施例28
   4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯
将14.8g的3-乙酯基-4-氯代-6，7-二甲氧基喹啉、9.46g的3-溴代苯胺、4.05ml的吡啶和150ml乙醇的混合物回流30分钟，蒸发除去乙醇并分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并浓缩。将残余物从乙醇中重结晶得到白色固体，mp 155-158℃。
                       实施例29
    4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸
将13g的4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉羧酸乙酯、15mL的10N氢氧化钠和300mL乙醇的混合物回流2小时。蒸发大部分乙醇后，将残余物用水稀释并用磷酸二氢钠酸化至pH7。过滤得到的白色固体，用水洗涤并干燥，mp 282-285℃。
                      实施例30
    4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4.03g的4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸、3.24g的羰基二咪唑和100mL二甲基甲酰胺的混合物在55℃下加热30分钟，冷却至0℃并用氨气饱和。加热至25℃后，将得到的溶液搅拌45分钟，加热至50℃并蒸发以便除去二甲基甲酰胺。将残余物与水一起搅拌并过滤得到的固体，用水洗涤并干燥。从丙酮中重结晶得到灰色固体，mp 239-242℃。
                      实施例31
     4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
在0℃下，用3分钟向搅拌的3.02g的4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺、2.43mL的吡啶和22.5mL二氯甲烷的混合物中加入3.18ml的三氟乙酐。将该反应混合物加热至25℃，搅拌60分钟并浓缩。将残余物溶于38ml甲醇中。将得到的溶液在25℃下用15ml的5N NaOH处理。5分钟后将该溶液用二氧化碳酸化并蒸发除去甲醇。将残余物分配在二氯甲烷与水之间。用水洗涤有机层，干燥并蒸发得到白色固体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到mp 224-228℃。
                       实施例32
      2-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基氨基)丙烯酸乙酯
将7.66g的4-氨基邻二甲氧基苯、8.49g的乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯和20ml甲苯的混合物在100℃下加热90分钟。蒸发甲苯得到固体，mp 150-155℃。
                       实施例33
         1，4-二氢-6，7-二甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈
将40g 2-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基氨基)丙烯酸乙酯和1.2L的DowthermA的混合物回流10小时，冷却并用己烷稀释。将得到的固体过滤，用己烷、随后用二氯甲烷洗涤并干燥；mp 330-350℃(分解)。
                       实施例34
           4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将20g 1，4-二氢-6，7-二甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈和87ml磷酰氯的搅拌混合物回流2小时，冷却并蒸发除去挥发性物质。于0℃，将残余物与二氯甲烷-水搅拌，同时加入固体碳酸钠直至含水层为pH8。分离有机层，用水洗涤，干燥并浓缩。从二氯甲烷中重结晶得到固体，mp 220-223℃。
                      实施例35
        4-[(3-氟代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将1.00g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.89g 3-氟苯胺、0.32ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物在回流温度下搅拌4小时。将该混合物冷却并分配在二氯甲烷的碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯中重结晶得到固体，mp 226-230℃。
                      实施例36
         2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯
在0℃下，用15分钟向搅拌下的7.56g邻氨基苯甲酸甲酯的50ml二甲基甲酰胺溶液中加入5.6ml磷酰氯。将该混合物在55℃下加热45分钟，冷却至0℃并用二氯甲烷稀释。在0℃下经缓慢加入冷的1NNaOH将该混合物碱化至pH9。分离二氯甲烷层，用水洗涤，干燥并浓缩成油状物。
                      实施例37
             1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉腈
将搅拌下的1.03g 2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯、0.54g甲醇钠、1.04ml乙腈和10ml甲苯的混合物回流18小时。将该混合物冷却，用水处理，经加入稀HCl使pH为3。用乙酸乙酯萃取得到的固体。用水洗涤萃取液，干燥并蒸发。将残余物从乙醇中重结晶得到固体，mp 290-300℃。
                      实施例38
          4-(环己氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将1.24g(5mmol)的4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、1.14ml(0.99g，10mmol)环己胺和0.4ml(0.39g)吡啶的10ml甲氧基乙醇溶液在油浴、148℃下回流3小时。将该反应物倒入25ml饱和碳酸氢钠水溶液中并过滤所得到的固体。将该固体溶于二氯甲烷中并使该溶液通过Magnesol。将己烷加入到滤液中并将该溶液在热板上蒸发直至结晶形成。冷却得到1.54g 4-(环己氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，其在193-195℃下熔化：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 312.1。
                        实施例39
        4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉腈
将5.11g 4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈和30.74g吡啶盐酸盐均质混合，然后在氮气氛、207℃下加热1小时。在冷却下将该反应物用大约100ml的水处理并过滤固体。将所述固体用甲氧基乙醇消化并用乙醚洗涤，得到3.00g 4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉腈：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 356，358。
                        实施例40
    8-[(3-溴代苯基)氨基]-[1，3]-二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-腈
将2.17g(6.09mmol)4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉腈、0.59ml(1.18g，9.14mmol)溴氯代甲烷和2.98g(9.14mmol)的碳酸铯的20ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在油浴中、111℃下加热并搅拌2小时。将该反应物倒入75ml水中并用四份各50ml的二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷萃取液用几部分水洗涤。使将该溶液在真空中成为油状并溶解到乙酸乙酯中。用水反复洗涤所述溶液，然后用盐水洗涤。将该溶液经无水硫酸镁干燥，在真空中使成为固体，得到0.95g 8-[(3-溴代苯基)氨基]-[1，3]-二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-腈，mp.201-205℃：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 368.1，370.1。
                        实施例41
       4-[(3-氯代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将0.5g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.51g 3-氯苯胺、0.16ml吡啶和6ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌6小时。将该混合物冷却并分配在二氯甲烷的碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到0.37g 4-[(3-氯代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，为固体，mp 214-217℃。
                       实施例42
      4-[(3-三氟代甲基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将1.24g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、1.61g 3-三氟代甲基苯胺、0.4ml吡啶和15ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌5小时。将该混合物冷却并分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到1.34g 4-[(3-三氟代甲基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，为固体，mp 190-193℃。
                      实施例43
  4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将1.0g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、1.22g 3，4-二甲氧基苯胺、0.32ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌5小时。将该混合物冷却并分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到0.96g 4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，为固体，mp 230-240℃。
                         实施例44
      4-[(甲基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将0.86g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.86g N-甲基苯胺、0.32ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌24小时。将该混合物冷却并分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到0.54g 4-[(甲基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，为固体，mp 137-141℃。
                       实施例45
      4-[(3-氰基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将0.5g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.47g 3-氨基苄腈、0.16ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌22小时。将该混合物冷却并分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到0.59g 4-[(3-氰基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，为固体，mp 285-288℃。
                   实施例46
   4-[(4-氟代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将0.5g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.44g 4-氟苯胺、0.16ml吡啶和6ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌4小时。将该混合物冷却并分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到0.59g 4-[(4-氟代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，为固体，mp 282-285℃。
                      实施例47
      4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
将0.36g 4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉腈、0.32ml乙基碘和0.55g碳酸钾的4ml二甲基亚砜的混合物在油浴中加热着搅拌3小时。在减压下除去大部分溶剂。将该混合物与乙酸乙酯和水混合。用水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂得到0.23g 4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈，然后，将其从乙酸乙酯中重结晶得到mp＝173-175℃。
                      实施例48
     4-[(3-(羟基甲基)苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将1.0g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.98g 3-氨基苄基醇、0.32ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌3小时。将该混合物冷却并分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物用热甲醇洗涤得到1.16g 4-[(3-(羟基甲基)苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，为固体，mp 250-255℃。
                         实施例49
       4-(3-溴代苯氧基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将0.16g 88％KOH和1.73g 3-溴苯酚的混合物用0.50g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈在50℃下处理。将得到的混合物加热至170℃30分钟，冷却并在0℃下用40ml 0.1 N NaOH处理。过滤得到的固体，用水洗涤并溶于二氯甲烷中。将所述溶液用0.5 N NaOH和水洗涤，干燥并浓缩。将得到的固体从二氯甲烷-己烷中重结晶，得到4-(3-溴代苯氧基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，为白色固体，mp 187-190℃。
                       实施例50
   4-[(4-溴代苯基)硫基(sulfanyl)]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
在25℃、氩气氛下，向1.89g 4-溴代苯硫酚中加入0.16g的88％KOH。将得到的混合物在85℃下加热15分钟，用0.50g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈处理，在140℃下加热1小时并在160℃下加热15分钟。将该混合物冷却并在0℃下与40ml 0.1 N NaOH一起搅拌。过滤得到的固体，用水洗涤并溶于二氯甲烷中。将所述溶液用0.2 NNaOH和水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到4-[(3-溴代苯基)硫基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，为灰白色固体，mp173-175℃。
                      实施例51
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(E)-氯代-2-丙烯酰胺
                         和
                     实施例52
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(Z)-氯代-2-丙烯酰胺
将3g(28.2mmol)的顺式-3-氯代丙烯酸和3.3ml(37.5mmol)的草酰氯的30ml含有1滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷的混合物搅拌2.5小时。除去溶剂得到酰基氯，为顺式和反式异构体的混合物。
在0℃、氮气氛下，向0.5g(1.5mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈和0.24g(1.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺的5ml四氢呋喃溶液中用4分钟边搅拌边加入0.21g(1.7mmol)的3-氯代丙烯酰氯异构体混合物。在0℃下40分钟后，用乙醚稀释所述溶液。收集固体并溶于四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中。用盐水洗涤该混合物，然后经硫酸镁干燥。除去溶剂。将残余物在硅胶上层析，用氯仿-乙酸乙酯洗脱。得到两种产物。较低极性的产物是N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(E)-氯代-2-丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 424.9，427.0。较高极性的产物是N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(Z)-氯代-2-丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 425.0，427.0。
                      实施例53
 N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺
在0℃、氮气氛下，向0.5g(1.48mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈和0.194g(1.92mmol)三乙胺的6ml四氢呋喃溶液中用10分钟边搅拌边加入0.21g(1.92mmol)的2-甲基丙烯酰氯。将该溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入水中。收集固体并风干。用沸腾的乙酸乙酯洗涤该固体并风干，得到0.32g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 407，409。
                         实施例54
  N-[4-[(3，4-二溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺
向0.75g(1.79mmol)的6-氨基-4-[(3，4-二溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈和0.22g(2.15mmol)三乙胺的10mL四氢呋喃溶液中滴加入0.195g(2.15mmol)的丙烯酰氯。将该溶液在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性物质，使残余物在水中形成淤浆并收集固体。将粗制产物用沸腾的乙酸乙酯洗涤并在真空中(50℃)干燥，得到0.609g棕色固体：高分辨质谱(m/e)：470.9457。
                        实施例55
   N-[4-[(5-溴代-3-吡啶基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将249mg(1mmol)的3-氰基-4-氯代-6，7-二甲氧基喹啉、346mg(2mmol)的3-氨基-5-溴代吡啶和20mg(约0.1mmol)的对-甲苯磺酸一水合物的5ml 2-甲氧基乙醇的混合物搅拌并在153℃油浴中回流7小时。在室温下冷却过夜，过滤固体并用乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤得到287mg(74.5％)N-[4-[(5-溴代-3-吡啶基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈，其在272-275℃下熔化。质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝384.9，386.8。
                         实施例56
   4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-双(甲氧基甲氧基)-3-喹啉腈
将0.36g 4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.30ml 2-氯代甲基甲基醚和0.55g碳酸钾的4ml二甲基甲酰胺的混合物在0℃下搅拌6小时。在减压下除去大部分溶剂。将该混合物与乙酸乙酯和水混合并用稀盐酸将pH调节至8。用水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂得到4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-双(甲氧基甲氧基)-3-喹啉腈，将它经硅胶柱层析纯化：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 356，358。
                      实施例57
  N-[4-[(3-溴代苯基)氢基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-羟基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.214g，1.57mmol)和N-甲基吗啉(0.190g，1.88mmol)加入到冰冷却的0.336g(1.57mmol)4-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-丁炔酸的15mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，将它转移到用玻璃棉塞紧的另一个漏斗中并滴加入到0.4g(1.18mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的3ml四氢呋喃和1.5ml吡啶溶液中。将该混合物在25℃下搅拌1小时。将该反应溶液倒入乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。收集产物并经快速柱层析(60％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到0.220g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-丁炔酰胺，为黄色固体(35％)；ESMS m/z 535.1(M+H+)；mp ℃(分解)。
将N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基-氧基)-2-丁炔酰胺(0.120g，0.224mmol)溶于25ml(乙酸∶四氢呋喃∶水＝3∶1∶1)溶液中并在25℃下搅拌过夜。将该反应物倒入乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。收集产物，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，得到0.085g黄色固体(90％)；ESMS m/z 421.2(M+H+)；mp253-254℃(分解)。
                      实施例58
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-吗啉代-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.161g，1.18mmol)和N-甲基吗啉(0.150g，1.48mmol)加入到冰冷却的0.250g(1.48mmol)4-吗啉代-2-丁炔酸的10mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，加入0.250g(0.74mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的8ml吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，然后倒入饱和碳酸氢钠和盐水中。收集产物，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，得到0.096g(27％)黄色固体；ESMS m/z 490.1(M+H+)；mp 112-115℃。
                           实施例59
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.260g，1.91mmol)和N-甲基吗啉(0.594g，5.88mmol)加入到冰冷却的0.370g(2.94mmol)4-二甲基氨基-2-丁炔酸的50mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，加入0.500g(0.147mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的10ml吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，然后倒入饱和碳酸氢钠和盐水中。收集产物，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，得到0.144g(21％)黄色固体；ESMS m/z 448.0 (M+H+)；mp114-118℃。
                          实施例60
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-甲氧基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.410g，3.0mmol)和N-甲基吗啉(0.910g，9.0mmol)加入到冰冷却的0.680g(6.0mmol)4-甲氧基-2-丁炔酸的20mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，加入0.500g(0.147mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的10ml吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，然后倒入饱和碳酸氢钠和盐水中。收集产物，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，得到0.200g(35％)黄色固体；ESMS m/z 435.1(M+H+)；mp 198-202℃(分解)。
                     实施例61
       4-(3-溴代苯基甲基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
将搅拌的4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈(0.69g，2.5mmol)、3-溴代苄胺(0.78g，3.5mmol)、二异丙基乙胺(1.05ml，6.0mmol)和7.5ml乙氧基乙醇的混合物回流4小时，冷却并与己烷和含有0.4g碳酸钾的水的混合物一起搅拌3小时。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥。从丙酮-己烷中重结晶得到0.73g灰白色固体，mp 156-159℃。
                      实施例62
     4-(3-苯基甲基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例61的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与苄胺反应，得到标题化合物，为灰白色固体，mp 150-153℃。
                          实施例63
      4-(3，4-二甲氧基苯基甲基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例61的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与3，4-二甲氧基苄胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 200-204℃。
                        实施例64
     4-(3，4-二氯代苯基甲基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例61的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与3，4-二氯代苄胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 163-165℃。
                       实施例65
4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃、搅拌下向1.0g(2.95mmol)的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈和0.57g(4.42mmol)二异丙基乙胺溶液中加入0.43g(3.24mmol)4-甲氧基丁烯酰氯。在0℃下1.5小时后，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机层并除去溶剂。将残余物从1-丁醇中重结晶，得到1.3g 4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 436.4，438.9。
                        实施例66
         4-(3-氯代-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
将102.4g(411.7mmol)对-甲苯磺酸3-氯代丙基酯、75g(411.7mmol)4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯、75.7g(547.5mmol)碳酸钾和1.66g(4.1mmol)氯化甲基-三辛基铵的900ml丙酮的混合物在回流下快速搅拌18小时。将该混合物过滤并除去溶剂，从氯仿-己烷混合物中重结晶后得到106g标题化合物。
                      实施例67
        4-(2-氯代-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
通过使用与以上相同的方法，将77g 4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯、99.2g对甲苯磺酸2-氯代乙酯、77.7g碳酸钾和1.7g(4.1mmol)氯化甲基-三辛基铵转变为91.6g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：M+H245.0。
                      实施例68
      4-(3-氯代-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯
向100g(386.5mmol)的4-(3-氯代-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯的300ml乙酸溶液中滴加入100ml的70％硝酸。将该混合物加热至50℃1小时，然后倒入冰水中。将该混合物用氯仿萃取。用稀氢氧化钠洗涤该有机溶液，然后经硫酸镁干燥。除去溶剂。加入乙醚，搅拌混合物直至固体沉淀。经过滤收集该固体，得到98g 4-(3-氯代-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯，为白色结晶：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 303.8；2M+NH4 623.9。
                     实施例69
      4-(2-氯代-乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯
通过用与以上相同的方法，将85g 4-(2-氯代-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯硝化，得到72g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：2M+NH4595.89。
                     实施例70
      2-氨基-4-(3-氯代-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
将91g(299.6mmol)的4-(3-氯代-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯和55.2g(988.8mmol)铁的混合物在回流下、在含有60.1g氯化铵、500ml水和1300ml甲醇的混合物中机械搅拌5.5小时。将该混合物浓缩并与乙酸乙酯混合。用水和饱和碳酸氢钠洗涤该有机溶液。将该溶液经硫酸镁干燥并通过硅胶短柱过滤。除去溶剂，使残留物与300ml的乙醚-己烷(2∶1)混合。放置后得到73.9g标题化合物，为粉红色固体：质谱(电喷雾，m/e)：2M-HCl+H 511.0；M+H 273.8。
                      实施例71
      2-氨基-4-(2-氯代-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
将68.2g(235.4mmol)的4-(2-氯代-乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯和52.6g(941.8mmol)铁的混合物在回流下、在含有62.9g氯化铵、393ml水和1021ml甲醇的混合物中机械搅拌15小时。将该混合物浓缩并与乙酸乙酯混合。用水和饱和碳酸氢钠洗涤该有机溶液。将该溶液经硫酸镁干燥并通过硅胶短柱过滤。将该溶液浓缩至200ml并用250ml热己烷稀释。放置后得到47.7g标题化合物为固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 259.8。
                       实施例72
     7-(2-氯代-乙氧基)-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈
将25g(96.3mmol)的2-氨基-4-(2-氯代-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯和17.2g(144.4mmol)二甲基甲酰胺缩二甲醇的混合物加热至回流1.5小时。在减压下除去过量的试剂，剩下30.3g残余物，将该残余物溶于350ml四氢呋喃中。在分离瓶中、在-78℃下，用40分钟向搅拌下的80.9ml溶于己烷中的2.5M正-丁基锂的300ml四氢呋喃溶液中滴加入8.3g(202.1mmol)乙腈。30分钟后，在-78℃下用45分钟滴加入上面的脒溶液。1小时后，加入27.5ml乙酸并将该混合物加温至室温。除去溶剂并加入水。经过滤收集固体并用水和乙醚洗涤。在真空中干燥后，得到18.5g标题化合物为褐色粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 278.8。
                       实施例73
      7-(3-氯代-丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈
通过使用以上的方法，从6.01g相应的脒、1.58g乙腈和15.35ml正-丁基锂溶液开始，得到3.7g标题化合物，为褐色粉末：质谱(电喷雾，m/e)M+H 292.8；2M+H 584.2。
                       实施例74
       7-(3-氯代-丙氧基)-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-3-腈
将3.5g(12mmol)的7-(3-氯代-丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈和28ml磷酰氯混合物回流1.5小时。在减压下除去过量的试剂。将残余物与冰冷的稀氢氧化钠和乙酸乙酯混合。将该混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的萃取液，经硫酸镁干燥并通过硅胶短柱过滤。除去溶剂得到3.2g标题化合物，为粉红色固体，它无需进一步纯化而使用。
                      实施例75
      7-(3-氯代-乙氧基)-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-3-腈
将8g(28.7mmol)的7-(3-氯代-乙氧基)-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈和18.2g(143.5mmol)草酰氯在80ml含有0.26g二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液在回流下搅拌2.5小时。除去溶剂。将残余物与稀氢氧化钠混合并用乙酸乙酯和四氢呋喃萃取数次。经硫酸镁干燥合并的萃取液并将该溶液通过短的硅胶柱体。除去溶剂得到6.0g标题化合物，为灰白色固体，它无需进一步纯化而使用。
                     实施例76
     4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-7-(3-氯代-丙氧基)-6-
                  甲氧基-喹啉-3-腈
将3.1g(9.96mmol)的7-(3-氯代-丙氧基)-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-3-腈、1.6g(10.96mmol)的4-氯代-2-氟代-苯胺和1.2g(10mmol)吡啶盐酸盐的31ml 2-乙氧基乙醇的混合物在回流下搅拌1.5小时。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。干燥所述有机溶液并除去溶剂。将残余物在硅胶柱上纯化，用氯仿-乙醚混合物洗脱，得到2.88g标题化合物，为灰白色固体粉末：质谱(电喷雾，m/e)M+H419.7。
                      实施例77
      7-(2-氯代-乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-
                   甲氧基-喹啉-3-腈
通过使用以上方法，从3g 7-(2-氯代-乙氧基)-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-3-腈、1.37g 3-羟基-4-甲基-苯胺和1.2g吡啶盐酸盐的31ml2-乙氧基乙醇开始，得到2.6g标题化合物，为晶状固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 383.9。
                      实施例78
       4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-(3-氯代-
                  丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
通过使用以上方法，从3g 7-(3-氯代-丙氧基)-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-3-腈、2.35g 4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯胺的碳酸二甲酯和1.1g吡啶盐酸盐的30ml 2-乙氧基乙醇开始，得到1.7g标题化合物，为晶状固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 435.8，437.8。
                   实施例79
     4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-(2-氯代-
               乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
通过使用以上方法，从3g 7-(2-氯代-乙氧基)-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-3-腈、2.46g 4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯胺的碳酸二甲酯和1.18g吡啶盐酸盐的31ml 2-乙氧基乙醇开始，得到2.2g标题化合物，为褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 421.9。
                       实施例80
      4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-7-(3-二甲基氨基-
            丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
将1g(2.38mmol)的4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-7-(3-氯代-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈和0.07g碘化钠的17.85ml的2M二甲胺的四氢呋喃的混合物放进密封管中并加热至125℃3.5小时。除去溶剂并将残余物与热的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液混合。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并加入乙醚。放置后沉淀出晶体，得到0.93g标题化合物，为白色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 428.9。
                       实施例81
         4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6-甲氧基-7-
            (3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈
将1g(2.38mmol)的4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-7-(3-氯代-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、3.1g(35.7mmol)的吗啉和0.07g碘化钠的20ml乙二醇二甲醚的混合物回流7小时。除去溶剂并将残余物与热的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液混合。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并加入乙醚-己烷。放置，沉淀出晶体，得到1.1g标题化合物，为灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 470.9。
                     实施例82
         7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基-
              苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
将1g(2.38mmol)的7-(2-氯代-乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈和0.078g碘化钠的19.5ml 2M二甲胺的四氢呋喃的混合物放置在密封管中并加热到125℃14小时。除去溶剂并将残余物与热的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液混合。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺70∶30∶2.5洗脱，得到0.89g标题化合物，为浅黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 393.0；(M+2H)+2196.9。
                      实施例83
        4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-甲氧基-7-
           (2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-3-腈
将1g(2.38mmol)的7-(2-氯代-乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、3.4g(39mmol)吗啉和0.08g碘化钠的22ml乙二醇二甲醚的混合物回流34小时。除去溶剂并将残余物与热的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液混合。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺70∶30∶2.5洗脱，得到1.05g标题化合物，为浅橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H435.0；(M+2H)+2218.0。
                           实施例84
         4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-(3-二甲基氨基-
                 丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
将0.8g(1.83mmol)的4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-(3-氯代-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈和0.055g碘化钠的15.6ml2M二甲胺的四氢呋喃的混合物放置在密封的管中并加热至125℃2.5小时。除去溶剂并将残余物与热的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液混合。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯-乙醚处理，沉淀出固体，得到0.51g标题化合物，为灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 445.0；(M+2H)+2243.4。
                      实施例85
     4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-6-甲氧基-7-
            (3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈
将0.8g(1.83mmol)的4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-(3-氯代-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、2.4g(27.5mmol)的吗啉和0.11g碘化钠的15ml乙二醇二甲醚的混合物回流7小时。除去溶剂并将残余物与热的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液混合。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物从乙酸乙酯-四氯化碳中重结晶，得到0.63g标题化合物，为浅褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 487.0；(M+2H)+2243.9。
                      实施例86
      4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-(2-二甲基氨基-
            乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
将0.8g(1.83mmol)的4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-(2-氯代-乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈和0.11g碘化钠的16.1ml 2M二甲胺的四氢呋喃的混合物放置在密封管中并加热至135℃14小时。除去溶剂并将残余物与热的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液混合。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺60∶40∶3洗脱，得到0.41g标题化合物，为褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 430.9；(M+2H)+2216.0。
                     实施例87
      4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-6-甲氧基-7-
            (2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-3-腈
将0.8g(1.83mmol)的4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-(2-氯代-乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、2.4g(27.5mmol)吗啉和0.11g碘化钠的15ml乙二醇二甲醚的混合物在密封管中于135℃下加热12小时。除去溶剂并将残余物与热的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠混合。分离有机层并经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺70∶30∶1洗脱，得到0.43g标题化合物，为褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 470.0；(M+2H)+2237.0。
                      实施例88
      N-[3-氰基-4-(3-氟代苯基氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺
将1.00g(3.60mmol)的6-氨基-4-(3-氟代苯基氨基)喹啉-3-腈的12mL THF的溶液在氮气氛下在冰中冷却。加入三乙胺(0.436g，4.32mmol)随后加入0.393g(4.32mmol)的丙烯酰氯，并将该反应物在25℃下搅拌过夜。除去溶剂并将残余物与水形成淤浆并过滤。用水洗涤粗制产物，干燥，用热的乙酸乙酯洗涤并在真空中(50℃)干燥。得到0.862g的N-[3-氰基-4-(3-氟代苯基氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺，为褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 333.1。
                         实施例89
        6，7-二甲氧基-4-(3-硝基苯基氨基)喹啉-3-腈
将0.500g(2.00mmol)的4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈和0.332g(2.41mmol)的3-硝基苯胺的6mL甲氧基乙醇的溶液在氮气氛下回流8小时。加入甲醇，随后加入饱和NaHCO3(pH8)并除去挥发性物质。将残余物与水形成淤浆，过滤收集并干燥。从乙醇中重结晶，得到0.480g 6，7-二甲氧基-4-(3-硝基苯基氨基)喹啉3-腈，为黄色结晶：质谱(电喷雾，m/e)M+H 351.0。
                      实施例90
       4-(3-溴代苯基氨基)-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-腈
将1.00g(3.82mmol)的4-氯代-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉3-腈和0.788g(4.58mmol)的3-溴代苯胺的20mL乙醇的混合物在氮气氛下回流7小时。加入饱和NaHCO3，除去挥发性物质并将残余物与乙醇共沸。将粗制产物与己烷形成淤浆，过滤、用水洗涤并干燥。从乙醇中重结晶，得到1.31g 4-(3-溴代苯基氨基)-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-腈，为褐色结晶：质谱(电喷雾，m/e)M+H 397.9，399.8。
                       实施例91
          4-氯代-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉3-腈
将7.95g(32.6mmol)的6-乙氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈和50mL磷酰氯的混合物回流3小时40分钟。在真空中除去磷酰氯并将残余物与冰水形成淤浆。加入固体NaHCO3(pH8)，通过过滤收集产物，用水充分洗涤，在真空中(40℃)干燥。得到7.75g 4-氯代-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-腈，为褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H262.8，264.8。
                      实施例92
        6-乙氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈
将10.2g(45.3mmol)的2-氨基-5-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯和10.8g(90.7mmol)二甲基甲酰胺缩二甲醇的50mL二甲基甲酰胺的溶液回流3小时。除去挥发性物质并将残余物与甲苯共沸，在真空中干燥得到甲脒为红紫色浆状物。在-78℃下将正-丁基锂(100mmol)的己烷用60mL四氢呋喃稀释。用15分钟加入4.18g(102mmol)乙腈的80mL四氢呋喃溶液并将该溶液搅拌20分钟。将粗制的甲脒溶于80mL四氢呋喃中并用0.5小时滴加到上述冷的溶液中。搅拌2小时后，将该反应物在-78℃下用13mL乙酸猝灭。温热至室温并在真空中除去挥发性物质。将残余物与水形成淤浆并通过过滤收集粗制产物，用水洗涤并干燥。然后将该物质用氯仿洗涤并干燥，得到7.95g 6-乙氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈，为黄色结晶：质谱(电喷雾，m/e)M-H243.2。
                         实施例93
            2-氨基-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
将17.0g(66.7mmol)的5-乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、13.1g(233mmol)的铁粉和17.7g(334mmol)氯化铵的95mL水和245mL甲醇混合物回流4.5小时。加入另外13.1g的铁，随后回流2.5小时。然后加入另外13.1g铁和17.7g氯化铵并连续回流12小时。将该反应物通过硅藻土过滤并从滤液中除去甲醇。用氯仿萃取滤液，将萃取液用Darco处理，蒸发并在真空中(50℃)干燥。得到11.0g 2-氨基-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为褐色结晶：质谱(电喷雾，m/e)M+H225.9。
                        实施例94
             5-乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
将15.0g(74.1mmol)的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的45mL乙酸的混合物用15mL浓硝酸(滴加)处理12分钟。将该反应物保持在55℃下45分钟，冷却至25℃并倒入冰水中。将该产物萃取到二氯甲烷中并用水和稀氢氧化钠洗涤萃取液，干燥并蒸发。得到17.8g 5-乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，为黄色结晶：质谱(电喷雾，m/e)M+H256.0。
                           实施例95
              3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
将24.3g(134mmol)的3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、36.8g(267mmol)的无水碳酸钾和31.4g(201mmol)乙基碘的500mL二甲基甲酰胺混合物在100℃下搅拌5.5小时。加入附加量的乙基碘(31.4g)和碳酸钾(18.4g)并连续加热2个多小时。将该反应物过滤并在真空中过滤，从滤液中除去挥发性物。将残余物与水形成淤浆，过滤以收集用水洗涤的产物并干燥。从己烷中重结晶得到15.6g 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为白色结晶：质谱(电喷雾，m/e)M+H 210.9。
                      实施例96
             3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
将30.8g(183mmol)的3-羟基-4-甲氧基苯甲酸和6mL浓硫酸的600mL甲醇溶液回流过夜。除去大部分溶剂并将得到的溶液倒入600mL含有25g碳酸氢钠的水中。将产物萃取到乙醚中，用Darco处理，干燥并蒸发。得到31.8g 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为浅黄色结晶。
                        实施例97
   6-乙氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-腈
将1.00g(3.82mmol)的4-氯代-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-腈和0.563g(4.58mmol)的3-羟基-4-甲基苯胺的20mL乙醇混合物在氮气氛下回流8小时。加入饱和NaHCO3，除去挥发性物质并将残余物与乙醇共沸。将粗制产物与己烷形成淤浆，过滤，用水和冷的乙醇洗涤并干燥。从乙醇中重结晶，得到0.632g 6-乙氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-腈，为浅黄色结晶：质谱(电喷雾，m/e)：M+H349.9。
                       实施例98
4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺
将1.65g(0.01mole)的4-溴代丁烯酸(Giza Braun，J.Am.Chem.Soc.52，3167 1930)的15mL二氯甲烷的溶液用1.74ml(0.02moles)草酰氯和1滴N，N-二甲基甲酰胺处理。1小时后在旋转式蒸发器中除去溶剂。将残余的油状物吸收到25ml四氢呋喃中，滴加入3.39g 6-氨基-4-(3-溴代-苯基氨基)-喹啉-3-腈的25ml四氢呋喃溶液。随后滴加入1.92ml(0.011mole)二异丙基乙胺。加入25ml水和50ml乙酸乙酯后，分离各层。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中形成固体。将该固体用回流的乙酸乙酯水解1小时，然后在继续加热下从乙酸乙酯过滤。如此得到3.31g(68％)4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺。
                   实施例99
         4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-
         苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺
将15ml2摩尔的二甲胺的四氢呋喃溶液在冰浴中冷却并滴加入729mg(1.5mmol)的4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。继续搅拌并冷却2小时。然后加入25ml水和15ml乙酸乙酯。分离各层并用25ml附加量的水萃取有机层。用每份2-25ml的1∶1四氢呋喃-乙酸乙酯萃取合并的含水层。将合并的有机层吸附到硅胶上并在硅胶上层析。用1∶19-1∶4甲醇-二氯甲烷的梯度液洗脱。得到381mg(56％)4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺，它在209-211℃(降解)下熔化：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 225.5，226.2。
                       实施例100
            4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-
            苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺
将3.15ml(30mmol)二乙胺的15ml四氢呋喃溶液在冰浴中冷却并滴加入729mg(1.5mmoles)的4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺的5mlN，N-二甲基甲酰胺溶液。连续搅拌并冷却2小时。然后加入25ml水和15ml乙酸乙酯。分离各层并用每份2-15ml的1∶1四氢呋喃-乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层吸附到硅胶上并在硅胶上层析。将该柱体用1∶19-1∶4梯度的甲醇-二氯甲烷洗脱，得到367mg(51％)4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺。所述化合物在141-145℃(降解)下熔化：质谱(电喷雾，m/e)M+H 478.0，480.0。
                    实施例101
         4-甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-
         苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6基]-酰胺
将15ml 2摩尔甲胺的四氢呋喃溶液在冰浴中冷却并滴加入729mg(1.5mmoles)的4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。连续搅拌并冷却2小时。然后加入25ml水和15ml乙酸乙酯。分离各层并用每份2-15ml的1∶1四氢呋喃-乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机层吸附到硅胶上并在硅胶上层析。将该柱体用1∶19-1∶1梯度的甲醇-二氯甲烷洗脱，得到210mg(32％)4-甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺，它在194-202℃(降解)范围内缓慢变为焦油：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 437.9；M+2H 219.5。
                     实施例102
        2-氰基-3-(2-甲基-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯
将2-甲基-4-硝基苯胺(38.0g，250mmol)、(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(50.8g，300mmol)和200ml的甲苯的混合物回流24小时，冷却，用1∶1乙醚-己烷稀释并过滤。将得到的白色固体用己烷-乙醚洗涤并干燥，得到63.9g，mp 180-210℃。
                         实施例103
            1，4-二氢喹啉-8-甲基-6-硝基-3-腈
将搅拌的64g(230mmol)的2-氰基-3-(2-甲基-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯和1.5L DowthermA的混合物在260℃下加热12小时，冷却，用己烷稀释并过滤。将如此得到的灰色固体用己烷洗涤并干燥，得到51.5g，mp 295-305℃。
                      实施例104
             4-氯代-8-甲基-6-硝基-3-喹啉腈
将搅拌的1，4-二氢喹啉-8-甲基-6-硝基-3-腈(47g，200mmol)和200ml磷酰氯的混合物回流4小时。在真空中除去磷酰氯，在0℃下将残余物与二氯甲烷一起搅拌并用冰和碳酸钠的淤浆处理。分离有机层并用水洗涤。将该溶液干燥并浓缩为700ml的体积。经加入己烷使产物沉淀并冷却至0℃。滤出白色的固体并干燥，得到41.6g，mp 210-212℃。
                       实施例105
        4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-甲基-6-硝基-3-喹啉腈
将搅拌的4-氯代-8-甲基-6-硝基-3-喹啉腈(14.8g，60mmol)、3-溴代苯胺(12.4g，72mmol)、吡啶盐酸盐(6.93g，60mmol)和180ml乙氧基乙醇的混合物回流1.5小时，冷却、倒入搅拌的水和一定量的碳酸钠混合物使pH为8-9。过滤所得到的黄色固体，用水洗涤，干燥，在沸腾的乙醚中水解，过滤并干燥得到22.6g，mp 263-267℃。
                       实施例106
    4-[(3-溴代苯基)-N-乙酰基氨基]-8-甲基-6-硝基-3-喹啉腈
将搅拌的4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-甲基-6-硝基-3-喹啉腈(15.3g，40mmol)、0.37g(3mmol)的二甲基氨基吡啶、40ml乙酐和80ml吡啶的混合物回流3小时并在50℃、真空中浓缩。将残余物与二氯甲烷和0.1N HCl一起搅拌。通过硅藻土过滤后，用水洗涤有机层，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用1％乙酸的二氯甲烷洗脱，得到11.2g琥珀色玻璃状物，NMR(CDCl3)δ2.29(N-乙酰基)。
                         实施例107
    8-溴代甲基-4-[(3-溴代苯基)-N-乙酰基氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将搅拌的4-[(3-溴代苯基)N-乙酰基氨基]-8-甲基-6-硝基-3-喹啉腈(10.6g，25mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(6.68g，37.5mmol)、0.30g联苯甲酰基过氧化物和200ml四氯化碳的混合物回流2小时，用附加量的0.30g联苯甲酰基过氧化物处理并再回流2.5小时，冷却，用二氯甲烷稀释并与硫酸氢钠水溶液一起搅拌。分离有机层并顺序用水、碳酸氢钠溶液和水洗涤。将该溶液干燥并蒸发，得到15g白色泡沫状物，NMR(CDCl3)δ5.19(dd，CH2Br)。
                      实施例108
   4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-6-硝基-3-喹啉腈
在0℃下、在15分钟时间内，向搅拌的二甲基胺的THF(2.0 M；115ml，；230mmol)溶液中加入8-溴代甲基-4-[(3-溴代苯基)-N-乙酰基氨基]-6-硝基-3-喹啉腈(11.6g，23mmol)的115ml THF溶液。加温至25℃后，将该混合物搅拌2小时。蒸发THF并将残余物与12.7g(92mmol)碳酸钾在230ml甲醇中回流1小时。将该混合物冷却，用CO2饱和并浓缩。将残余物分配在二氯甲烷和水之间。用水洗涤有机层，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-三乙胺洗脱，得到6.0g黄色固体，mp 223-226℃。
                     实施例109
   6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-3-喹啉腈
将搅拌的4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-6-硝基-3-喹啉腈(5.98g，14.1mmol)、铁粉(2.76g，49毫克-原子)、乙酸(5.67ml，99mmol)和70ml甲醇混合物回流2小时，然后蒸发以便除去甲醇。将残余物与水一起搅拌10分钟，滤出有机固体并用2％乙酸洗涤。用5N氢氧化钠将全部滤液碱化至pH10。用二氯甲烷萃取得到的沉淀物。用水洗涤萃取液，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺洗脱，得到3.34g琥珀色固体，质谱(电喷雾，m/e)M+H396.2，398.1。
                        实施例110
         N-{4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-8-二甲基
             氨基甲基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在0℃下、10分钟时间内，向搅拌的2-丁炔酸(0.42g，5.0mmol)和N-甲基吗啉(0.66ml，6.0mmol)的4.0ml THF混合物中加入氯甲酸异-丁基酯(0.52ml，4.0mmol)。10分钟后，在60秒内加入6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-3-喹啉腈(0.79g，2.0mmol)的4.0mlTHF溶液。将该混合物加温至25℃，搅拌2小时并用水稀释。用碳酸钾将pH调节至9-10，将残余的固体滤出，用水洗涤，与二氯甲烷一起搅拌并过滤。浓缩后部分滤液得到固体，将该固体在硅胶上层析，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-三乙胺洗脱，得到琥珀色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 462，464。
                      实施例111
         N-{4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-8-二甲基
            氨基甲基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在0℃下、5分钟时间内，向搅拌的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-3-喹啉腈(0.20g，0.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.13ml，0.75mmol)的3.4mlTHF溶液中加入丙烯酰氯(0.045ml，0.55mmol)。在0℃下搅拌3小时后，将该混合物用碳酸氢钠溶液稀释。滤出残余的固体，用水洗涤，干燥并在硅胶上层析，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-三乙胺洗脱，得到黄色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 449.9，452.0。
                       实施例112
         N-{4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-8-二甲基
              氨基甲基-6-喹啉基}乙酰胺
在25℃下，向搅拌的6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-3-喹啉腈(0.20g，0.50mmol)和1.5ml乙酸的混合物中加入0.14ml(1.5mmol)乙酐。60分钟后，在真空中蒸发除去挥发性物质。将残余物与碳酸氢钠溶液一起搅拌。滤出得到的固体，用水洗涤，干燥并从异丙醇-己烷中重结晶，得到浅黄色固体，mp 162-167℃。
                         实施例113
N’-[2-乙酯基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒
在0℃、15分钟内，向搅拌的15.7g(50mmol)的2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(Pfizer专利WO 96130347)的50ml DMF溶液中加入磷酰氯(5.6ml，60mmol)。将得到的溶液在55℃下加热45分钟，冷却，用二氯甲烷稀释并在0℃下、2分钟内用200ml N/1氢氧化钠处理。分离有机层并在0℃下用水洗涤。干燥该溶液，并与加入的甲苯一起蒸发，得到18.4g琥珀色油状物；NMR(CDCl3)δ3.02(s，Me 2N)。
                          实施例114
           1，4-二氢喹啉-5，6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-腈
在-78℃下、10分钟内，向搅拌的正-丁基锂(44ml2.5 M己烷溶液；110mmol)的65ml THF溶液中加入乙腈(5.85ml，112mmol)的110mlTHF溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，在20分钟内将该混合物用N’-[2-乙酯基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒的75ml THF溶液处理。30分钟后在-78℃下，将搅拌的混合物用乙酸(14.3ml，250mmol)处理。将该混合物加温至25℃并搅拌2小时。将该混合物蒸发至干燥并用水稀释。过滤得到的白色固体，用水洗涤并干燥，得到10.7g；质谱(电喷雾，m/e)M+H 319.2。
                        实施例115
           4-氯代-5，6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈
将搅拌的1，4-二氢喹啉-5，6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-腈(9.68g，30.4mmol)和30ml磷酰氯的混合物回流1.5小时。将得到的溶液在真空下浓缩，将残余物与二氯甲烷在0℃(冰水)下一起搅拌并加入碳酸钠直至所述混合物的pH为8-9。分离有机层，用水洗涤，干燥并浓缩，得到褐色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 337.1，339.1。
                     实施例116
   4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-5，6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈
将搅拌的4-氯代-5，6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈(2.52g，7.5mmol)、吡啶盐酸盐(0.87g，9.0mmol)、3-乙炔基苯胺(1.06g，9.0mmol)和乙氧基乙醇(22ml)的混合物回流1.5小时，冷却，用含有碳酸钾的水稀释使pH为大约9，用乙酸乙酯萃取。用水充分地洗涤萃取液，干燥并浓缩。将得到的固体从乙酸乙酯中重结晶，得到灰白色固体，mp150-153℃。
                      实施例117
4-[3-二甲基氨基苯基)氨基]-5，6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈
将搅拌的4-氯代-5，6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈(0.67g，2.0mmol)、吡啶(0.39ml，4.8mmol)、3-二甲基氨基苯胺二盐酸盐(0.50g，2.4mmol)和乙氧基乙醇(6.0ml)的混合物回流2小时，冷却，分配在乙酸乙酯和含有碳酸钾的水之间，使pH为大约9-10。用水洗涤有机层，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇洗脱，得到琥珀色玻璃状物；质谱(电喷雾，m/e)M+H 437.0。
                       实施例118
4-[(3-乙酰基苯基)氨基]-5，6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈
以实施例116的方法，使4-氯代-5，6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈与3-氨基苯乙酮反应，得到标题化合物；从乙醇中重结晶得到灰白色固体，mp 250-253(分解)。
                      实施例119
         4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸甲酯
将搅拌的异缬氨酸甲酯(22.6g，124mmol)、N-(3-氯代丙基)-吗啉(25.4g，155mmol)、碳酸钾(18.8g，136mmol)、碘化四丁基铵(0.92g，2.5mmol)和248ml 2-丁酮的混合物回流20小时。将2-丁酮蒸发并将残余物与水在0℃下一起搅拌。滤出得到的白色固体，顺序用水和己烷洗涤并干燥；mp 90-94℃。
                   实施例120
    4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
在25℃下、30分钟内，向搅拌的4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸甲酯(30.9g，100mmol)的100ml乙酸溶液中加入50ml 70％硝酸。将该溶液加热至45℃，在该温度下所述反应开始并在所述温度下自持(self-sustaining)反应。总计在45-50℃下1.5小时后，将该混合物冷却至0℃，用冰水和240g(1.75mol)碳酸钾处理并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，干燥并浓缩得到黄色固体，mp 78-82℃。
                    实施例121
     2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸甲酯
将4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(32.5g，91.7mmol)的110ml甲醇和220ml乙酸乙酯溶液在25℃下、在2.0g 10％铍钯碳存在下、在55psi下氢化。4小时后将该混合物过滤并蒸发滤液至干燥。将残余物从丙酮-己烷中重结晶，得到褐色固体，mp 78-82℃。
                      实施例122
          2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4-甲氧基-5-
            (3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸乙酯
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸甲酯(6.49g，20mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(4.25ml，30mmol)的混合物在100℃下加热1.5小时。直接在70℃下蒸发除去所有挥发性物质得到浆状物；质谱(电喷雾，m/e)M+H 380.5。
                      实施例123
1，4-二氢喹啉-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-氧代-3-腈
在-78℃下、在10分钟内，向搅拌的正-丁基锂(17.6ml的2.5M己烷；44mmol)的26ml THF溶液中加入乙腈(1.85ml，45mmol)的44mlTHF溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，在20分钟内将该混合物用2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸乙酯(7.6g，20mmol)的30ml THF溶液处理。在-78℃下90分钟后将该混合物用二氧化碳处理并同时缓慢加热至25℃，然后蒸发至干燥。将残余物分配在正-丁醇(200ml)和半饱和NaCl溶液(40ml)之间。分离有机层，用饱和NaCl溶液洗涤并蒸发至干燥。将得到的固体顺序用沸腾的丙酮和甲醇研磨，过滤并干燥，得到褐色固体，mp 255-260℃。
                       实施例124
      4-氯代-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉腈
将搅拌的1，4-二氢喹啉-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-氧代-3-腈(4.75g，13.8mmol)、0.10ml DMF和55ml亚硫酰氯的混合物回流3小时。在30℃下蒸发除去挥发性物质，在0℃下将残余物与二氯甲烷和含有碳酸钾的水一起搅拌使pH为9-10。分离有机层，用水洗涤，干燥并浓缩得到棕色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 362.4，364.4。
                      实施例125
         4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-
           (3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉腈
将搅拌的4-氯代-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉腈(1.8g，5.0mmol)、3-氯代-4-氟代苯胺(0.87g，6.0mmol)、吡啶盐酸盐(1.15g，10mmol)和15ml乙氧基乙醇的混合物回流2小时，冷却并与己烷和含有碳酸钾的水一起搅拌使pH为10。滤出得到的棕色固体，用水和己烷洗涤并干燥。从乙醇中重结晶得到灰白色固体，mp 240-244℃。
                         实施例126
         4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-
                   丙氧基)-3-喹啉腈
用实施例125的方法，使4-氯代-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉腈与3-溴代苯胺反应，得到标题化合物，从甲醇中重结晶得到灰白色固体，mp 208-212℃。
                         实施例127
         4-[(4-氯代-2-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-
             (3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉腈
用实施例125的方法，使4-氯代-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉腈与4-氯代-2-氟代苯胺反应，得到标题化合物，从甲醇中重结晶得到灰白色固体，mp 207-212℃。
                       实施例128
         4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-
            (3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉腈
用实施例125的方法，使4-氯代-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉腈与3-羟基-4-甲基苯胺反应，得到标题化合物，从乙酸乙酯中重结晶得到琥珀色固体，mp 222-227℃(分解)。
                     实施例129
   N-{3-氰基-4-[(3-碘代苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
将500mg(1.29mmol)6-氨基-4-[(3-碘代苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于1.0ml DMF中并加入6ml THF。在氮气氛下冷却至0℃并加入200μl(1.43mmol)三乙胺和120μl(1.44mmol)丙烯酰氯。在15分钟时移去冰浴。在1.5小时时除去溶液。将残余物与水形成淤浆并用碳酸氢钠稀释。收集，用水洗涤，风干。将固体在乙酸乙酯中沸腾。滤出固体，除去滤液的溶剂并在真空中干燥，得到391mg橙-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝441.1。
                      实施例130
          6-氨基-4-[(3-碘代苯基)氨基]-3-喹啉腈
将6.70g(16.1mmol)4-[(3-碘代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈、300ml乙醇和18.2g(80.5mmol)SnCl2二水合物的混合物在氮气氛下回流。在2小时时除去加热器，加入冰水。加入碳酸氢钠直至pH为碱性，形成粘稠的黄色混合物。搅拌2.5小时。用氯仿萃取，将有机部分与Darco一起搅拌并通过硫酸镁过滤。除去溶剂并在真空中干燥，得到3.48g黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝387.0。
                      实施例131
          4-[(3-碘代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将3.10ml(25.7mmol)3-碘代苯胺，200ml乙醇和5.00g(21.4mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈的混合物在氮气氛下加热至回流3.5小时。冷却并用饱和碳酸氢钠使其成碱性。除去溶剂并与乙醇一起共沸。使残余物与己烷形成淤浆并冷却。风干，用水洗涤固体并在真空中干燥。将固体溶于400mml乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌，过滤并除去溶剂。将固体在真空中干燥，得到7.38g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝417.0。
                         实施例132
    N-{3-氰基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将597mg(7.10mmol)2-丁炔酸溶于25ml THF中并冷却至0℃。加入950μl(7.30mmol)氯甲酸异丁基酯和780μl(7.10mmol)N-甲基吗啉并搅拌10分钟。滴加入778mg(2.84mmol)的6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈，在0℃下搅拌15分钟，然后在25℃下搅拌过夜。除去溶剂并使残余物与水形成淤浆，直接在真空中干燥粘合的固体。将固体在乙酸乙酯中沸腾并收集。从DMF中重结晶，用乙醇研磨产物并在真空中干燥，得到401mg黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝341.2。
                      实施例133
           6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈
在氮气氛下，将253mg 10％披钯碳加入到园底烧瓶中并用140ml乙醇覆盖催化剂。向其中加入2.49g(8.18mmol)6-硝基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈和640μl(20.4mmol)无水肼。将该混合物加热至回流2小时15分钟并通过硅藻土热过滤。除去溶剂并在真空中干燥，得到2.455g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝275.2。
                      实施例134
         6-硝基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和2.75ml(25.7mmol)3-甲苯胺的混合物加热至回流4.5小时。冷却并加入饱和碳酸氢钠直至pH为碱性。除去溶剂并与乙醇一起共沸。与己烷形成淤浆，收集并风干。用水洗涤并在真空中干燥。在乙酸乙酯中沸腾，与Darco一起搅拌并过滤。除去溶剂并在真空中干燥，得到4.82g黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝305.2。
                        实施例135
     N-{4-[(3-氯代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将430mg(1.46mmol)6-氨基-4-[(3-氯代苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于4ml DMF中，加入10ml THF并冷却至0℃。加入224μl(1.60mmol)三乙胺和133μl(1.60mmol)丙烯酰氯。在15分钟时移去冰浴，在此时所述反应完成，但是在25℃下搅拌过夜。除去溶剂，向残余物中加入稀碳酸氢钠并收集固体。用水洗涤并在真空中干燥。在乙酸乙酯中沸腾，收集固体并在真空中干燥，得到200mg橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝349.0，351.0。
                     实施例136
          6-氨基-4-[(3-氯代苯基)氨基]-3-喹啉腈
将6.30g(19.4mmol)4-[(3-氯代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈、300ml乙醇和21.9g(97mmol)SnCl2二水合物的混合物在氮气氛下加热至回流。在2.5小时时移去加热器，加入冰水并用碳酸氢钠使成碱性。搅拌2小时并用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，除去溶剂并在真空中干燥残余物，得到5.74g黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝295.1，297.1。
                     实施例137
         4-[(3-氯代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将10.0g(42.9mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、260ml 乙醇和5.40ml 3-氯代苯胺的混合物在氮气氛下加热至回流。在4小时时移去加热器，冷却至25℃并加入饱和碳酸氢钠直至pH为碱性。除去溶剂并与乙醇共沸。将残余物与己烷一起形成淤浆，收集固体并风干。用水洗涤固体并在真空中干燥。溶于沸腾的乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌并过滤。除去溶剂并在真空中干燥残余物，得到6.5g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝325.0，327.0。
                   实施例138
N-{3-氰基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
将500mg(1.72mmol)6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于2ml热的DMF中，加入6ml THF并冷却至0℃。加入264μl(1.90mmol)三乙胺和158μl(1.90mmol)丙烯酰氯。在15分钟时移去冰浴。在2小时时除去溶剂。用稀碳酸氢钠洗涤残余物，收集固体，用水洗涤并风干。使固体在乙酸乙酯中沸腾，收集并在真空中干燥，得到288mg黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝345.2。
                      实施例139
N-{3-氰基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将362mg(4.31mmol)酸溶于20ml THF中并冷却至0℃。加入560μl(4.30mmol)氯甲酸异丁基酯和475μl(4.31mmol)N-甲基吗啉并搅拌10分钟。将500mg(1.72mmol)6-氨基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于热的2ml DMF中并加入10ml THF。将其滴加入混合酐中，在0℃下搅拌15分钟并在25℃下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物与水形成淤浆，收集固体并风干。从乙酸乙酯中重结晶并在真空中干燥，得到270mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝357.1。
                        实施例140
       N-{3-氰基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-喹啉基}-4-
                哌啶子基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将1.21g(7.22mmol)4-哌啶子基-2-丁炔酸部分溶于100ml THF中并冷却至0℃。加入955μl(8.67mmol)N-甲基吗啉和750μl(5.78mmol)氯甲酸异丁基酯。搅拌40分钟并加入840mg(2.89mmol)6-氨基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈的10ml热吡啶溶液。在2小时时倒入冰水中并用饱和碳酸氢钠使成碱性。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩至少量，将其上样到硅胶柱中。用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，除去所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到970mg绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝440.1。
                         实施例141
        6-氨基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈
在氮气氛下，将325mg 10％披钯碳加入到园底瓶中并用165ml乙醇覆盖。加入3.29g(10.3mmol)4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈和800μl无水肼并将该混合物加热至回流。在1.5小时时通过硅藻土过滤热的溶液，蒸发溶剂并在真空中干燥，得到2.876g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝291.2。
                      实施例142
        4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和3.0ml(26.0mmol)间-甲氧基苯胺的混合物加热至回流。在4.5小时时移去加热器并用饱和碳酸氢钠使其碱化。除去溶剂并与乙醇共沸。与己烷形成淤浆并收集晶体。用水洗涤，在真空中干燥。将5.94g粗制产物溶于320ml沸腾的乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌，过滤，除去溶剂并在真空中干燥，得到大约5g黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝291.1。
                       实施例143
N-{4-[(3-氯代-4-氟代-苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将336mg(4.00mmol)2-丁炔酸溶于20ml THF中并冷却至0℃。加入520μl(4.00mmol)氯甲酸异丁基酯和440μl(4.00mmol)N-甲基吗啉并搅拌10分钟。加入500mg(1.60mmol)的6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈，在0℃下搅拌15分钟，然后在25℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，用水洗涤，收集并在真空中干燥。从乙酸乙酯中重结晶，得到148mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝379.1，381.1。
                     实施例144
N-{4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将1.00g(3.20mmol)6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于2ml热的DMF中，加入12mlTHF并冷却至0℃。加入490μl(3.52mmol)三乙胺和295μl(3.52mmol)丙烯酰氯。在15分钟时移去冰浴并在1.5小时时蒸发溶剂。将残余物与稀碳酸氢钠形成淤浆，收集固体并用水洗涤。从乙酸乙酯中重结晶，得到215mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝367.1，369.1。
                         实施例145
       N-{4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
            喹啉基}-4-二甲基氨基-2-丁烯酰胺
在氮气氛下，将1.50g(4.80mmol)6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于50mlTHF中，加入836μl(4.80mmol)N，N-二异丙基乙胺并冷却至0℃。加入500μl(4.80mmol)4-溴代-丁-2-烯酰氯并在1小时后将该混合物滴加入10ml冷却至-78℃的2M二甲胺的THF溶液(19mmol)中。2小时时再加入5ml(9.5mmol)的二甲胺溶液并加温至25℃。1小时后，倒在冷的碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，用盐水和硫酸钠干燥有机物，使容量减少并上样到硅胶柱中。用70％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸发所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到427mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝424.0，426.0。
                       实施例146
       N-{4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
          喹啉基}-4-二乙基氨基-2-丁烯酰胺
在0℃、氮气氛下，将500μl(4.80mmol)4-溴代-丁-2-烯酰氯加入到1.50g(4.80mmol) 6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈和836μl(4.80mmol)N，N-二异丙基乙胺的50ml THF溶液中。在1小时时将该混合物滴加入冷却至-78℃的1.26ml(24mmol)二乙胺的11mlTHF中。加入完成后，移去干冰浴并在2小时45分钟时倒入冰和饱和碳酸氢钠混合物中。用乙酸乙酯萃取，用盐水和硫酸钠干燥有机层并蒸发溶剂。将所述化合物上样到硅胶柱中，用35％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸发所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到292 mg黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝452.4，454.4。
                     实施例147
       N-{4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
          喹啉基}-4-吗啉-2-丁烯酰胺
在0℃、氮气氛下，将500μl(4.80mmol)4-溴代-丁-2-烯酰氯加入到1.50g(4.80mmol)6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈和836μl(4.80mmol)N，N-二异丙基乙胺的50ml THF溶液中。在1小时时，在0℃下将该混合物滴加入2.09ml(24mmol)吗啉的10ml THF溶液中。加入完成后移去冰浴并在3小时时倒在冰和饱和碳酸氢钠混合物中。用乙酸乙酯萃取，用盐水和硫酸钠干燥有机层并蒸发溶剂。将所述化合物上样到硅胶柱中，用12％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸发所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到798mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝466.4，468.4。
                           实施例148
         N-{4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
            喹啉基}-2-吗啉-4-基甲基-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将1.37g(8.00mmol)2-吗啉-4-基甲基-2-丙烯酸部分溶解在50mlTHF中并冷却至0℃。加入1.06ml(9.6mmol)N-甲基吗啉和833μl(6.4mmol)氯甲酸异丁基酯。在0℃下搅拌1小时并加入1.00g(3.20mmol)6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈的5ml吡啶溶液。在25℃下搅拌过夜。倒入冰和饱和碳酸氢钠混合物中，用乙酸乙酯萃取，用盐水和硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂至小容积。上样到硅胶柱中，用1％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸发所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到139mg黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝465.8，468.0。
                       实施例149
          6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈
在氮气氛下，将5.360g(15.6mmol)4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈、250ml乙醇和17.67g(78.2mmol)SnCl2二水合物的混合物加热至回流。在1.5小时时移去加热器并加入冰水中。用碳酸氢钠使成碱性。搅拌2小时，用氯仿萃取。将盐水加入到分离漏斗中以帮助分离各层。将有机层与Darco一起搅拌并用硫酸钠干燥。过滤，蒸发溶剂并在真空中干燥，得到4.460g黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝312.9，315.0。
                      实施例150
        4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和3.75g(25.8mmol)3-氯代-4-氟代苯胺的混合物加热至回流。在3.5小时时移去加热器并加入饱和碳酸氢钠溶液直至混合物成碱性。蒸发溶剂并与乙醇共沸。使残余物与己烷形成淤浆，收集固体，用水洗涤并在真空中干燥。将固体溶于250ml沸腾的乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌并过滤。蒸发溶剂并在真空中干燥，得到6.036g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝343.1，345.1。
                         实施例151
     N-{4-[(4-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将500mg(1.47mmol)6-氨基-4-[(4-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于1ml热的DMF中，加入6mlTHF并冷却至0℃。加入226μl(1.62mmol)三乙胺和135μl(1.62mmol)丙烯酰氯。在15分钟时移去冰浴。在1.5小时时蒸发溶剂，使残余物在稀碳酸氢钠中形成淤浆，收集固体并在真空中干燥。使固体在乙酸乙酯中沸腾，收集并在真空中干燥，得到194 mg黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝393.1，395.1。
                      实施例152
             6-氨基-4-[(4-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈
在氮气氛下，将3.10g(8.40mmol)4-[(4-溴代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈、155ml乙醇和9.47g(42.0mmol)SnCl2二水合物的混合物加热至回流。在4小时时移去加热器并加入冰水。用碳酸氢钠使成碱性并搅拌2小时。所述混合物仍然是碱性，用氯仿萃取，将有机层与Darco一起搅拌并用硫酸钠干燥。过滤，蒸发溶剂并在真空中干燥，得到2.265g棕-黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝339.0，341.0。
                            实施例153
            4-[(4-溴代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和4.42g(25.8mmol)对-溴代苯胺的混合物加热至回流3小时。移去加热器并加入饱和碳酸氢钠溶液直至呈碱性。蒸发溶剂并与乙醇共沸。使残余物与己烷形成淤浆，收集固体并风干。用水洗涤并在真空中干燥。在1.4升乙酸乙酯中沸腾，所有固体没有完全溶解，与Darco一起搅拌并过滤。蒸发溶剂并在真空中干燥，得到3.524g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝369，370.9。
                          实施例154
N-{3-氰基-4-[(3，4-二氟代苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将1.00g(3.37mmol)6-氨基-4-[(3，4-二氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于2ml DMF中，加入12ml THF，并冷却至0℃。加入517μl(3.71mmol)三乙胺和310μl(3.72mmol)丙烯酰氯。在15分钟时移去冰浴。在3.5小时时蒸发溶剂并使残余物与稀碳酸氢钠形成淤浆，收集固体，用水洗涤并风干。在乙酸乙酯中沸腾，收集固体并在真空中干燥，得到332mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝351.1。
                         实施例155
       6-氨基-4-[(3，4-二氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈
在氮气氛下，将4.53g(13.9mmol)4-[(3，4-二氟代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和15.72g(69.4mmol)SnCl2二水合物的混合物加热至回流。在1.5小时时移去加热器，加入冰水并用碳酸氢钠使呈碱性。搅拌2小时并用乙酸乙酯萃取。将有机层与Darco一起搅拌，用硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂并在真空中干燥，得到3.660g黄-绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝297.1。
                   实施例156
    4-[(3，4-二氟代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、250ml乙醇和2.55ml(25.8mmol)3，4-二氟代苯胺的混合物加热至回流。在3.5小时时移去加热器并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。蒸发溶剂并与乙醇共沸。使残余物与己烷形成淤浆，收集固体并风干。用水洗涤并在真空中干燥。溶于乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌，过滤，蒸发溶剂并在真空中干燥，得到5.02g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝327.1。
                      实施例157
       N-{4-[(3-氯代-4-硫代苯氧基苯基)氨基]-3-
              氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将314mg(3.72mmol)2-丁炔酸溶于40ml THF中。冷却至0℃并加入409μl(3.72mmol)N-甲基吗啉和485μl(3.72mmol)氯甲酸异丁基酯并搅拌10分钟。滴加入由1.00g(2.48mmol)6-氨基-4-[(3-氯代-4-硫代苯氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于热的2.0ml DMF中并加入20ml THF所制备的溶液。将该混合物在0℃下搅拌15分钟并在25℃下搅拌过夜。为了促使反应完成，加入1.24mmol混合酐(104mg酸，136μl NMM，和161μl氯甲酸异丁基酯)的15ml THF。搅拌过夜，蒸发溶剂，在真空中干燥。从乙酸乙酯中重结晶，在真空中干燥，得到284mg黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝469.2，471.2。
                         实施例158
     6-氨基-4-[(3-氯代-4-硫代苯氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈
在氮气氛下，将6.753g(15.6mmol)4-[(3-氯代-4-硫代苯氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈、250ml乙醇和17.66g(78.0mmol)SnCl2二水合物的混合物加热至回流。在2小时时移去加热器，加入大量的冰水并用碳酸氢钠使呈碱性。搅拌2小时并使该混合物仍为碱性，用氯仿萃取。将有机层与Darco一起搅拌，用硫酸钠干燥，过滤、蒸发溶剂并在真空中干燥，得到5.996g黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝403.1，405.1。
                          实施例159
      4-[(3-氯代-4-硫代苯氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、250ml乙醇和6.07g(25.6mmol)3-氯代-4-硫代苯氧基苯胺的混合物加热至回流。在约8小时时移去加热器，用饱和碳酸氢钠使呈碱性，蒸发溶剂并与乙醇共沸。使残余物与己烷形成淤浆并收集固体。用水洗涤并在真空中干燥。几乎完全溶解于400ml乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌并过滤。蒸发溶剂并在己烷中沸腾以除去过量的苯胺。在真空中干燥，得到6.90 g红色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝433.1，435.1。
                       实施例160
     N-{3-氰基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将729mg(2.56mmol)6-氨基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于2ml热的DMF中，加入12ml THF并冷却至0℃。加入392μl(2.81mmol)的三乙胺和234μl(2.81mmol)的丙烯酰氯。15分钟后撤去冰浴并在2小时时蒸发溶剂。用水洗涤残余物并收集固体。从乙酸乙酯中重结晶并在真空中干燥，得到318mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝340.1。
                          实施例161
N-{3-氰基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-喹啉基}-4-哌啶子基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将1.46g(8.75mmol)4-哌啶子基-2-丁炔酸部分溶于100ml THF中并冷却至0℃。加入1.16ml(10.5mmol)N-甲基吗啉和911μl(7.00mmol)氯甲酸异丁基酯并搅拌30分钟。加入1.00g(3.50mmol)6-氨基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-3-喹啉腈的8ml吡啶溶液。在3.5小时倒在冰浴上并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。用乙酸乙酯萃取经硫酸镁干燥有机层，过滤并减少溶剂成小容积。将化合物上样到硅胶柱上并用7％甲醇/乙酸乙酯洗脱。从所需流分中蒸发溶剂并在真空中干燥，得到1.008g灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：435.0。
                       实施例162
         6-氨基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-3-喹啉腈
在氮气氛下，将100mg 10％披钯碳加入到园底瓶中并用50ml乙醇覆盖。加入1.00g(3.17mmol)4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈和250μl(7.39mmol)无水肼并加热至回流。在2小时时移去加热器并通过硅藻土热过滤。蒸发溶剂并在真空中干燥，得到887mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝386.2。
                     实施例163
         4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和3.04g(25.8mmol)3-氨基苄腈的混合物加热至回流。在3.5小时时移去加热器并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。除去溶剂并风干。用己烷使残余物形成淤浆并收集固体。用水洗涤并在真空中干燥。在大量乙酸乙酯中沸腾，收集固体并在真空中干燥，得到5.15g黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：316.0。
                        实施例164
N-{3-氰基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将370mg(4.40mmol)2-丁炔酸溶于20ml THF中并冷却至0℃。加入484μl(4.40mmol)N-甲基吗啉和572μl(4.40mmol)氯甲酸异丁基酯并搅拌10分钟。加入500mg(1.76mmol)6-氨基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹啉-3-腈的1ml DMF和10ml THF溶液。在15分钟时移去冰浴并在25℃下搅拌过夜。除去溶剂，用水使残余物形成淤浆，收集固体并在真空中干燥。在乙酸乙酯中沸腾，收集固体并在真空中干燥，得到494mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝350.9。
                    实施例165
N-{3-氰基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将1.00g(3.52mmol)6-氨基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-3-喹啉-腈溶于2ml热DMF中，加入12ml THF并冷却至0℃。加入539μl(3.87mmol)三乙胺和322μl(3.87mmol)丙烯酰氯。在15分钟移去冰浴并在1.5小时时除去溶剂。用水使残余物形成淤浆，收集固体并风干过夜。从乙酸乙酯中重结晶，在真空中干燥，得到302mg橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：339.1。
                       实施例166
      N-{3-氰基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-喹啉基}-4-
                 哌啶子基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将1.03g(6.16mmol)4-哌啶子基-2-丁炔酸部分溶于70ml THF中并冷却至0℃。加入812μl(7.38mmol)N-甲基吗啉和640μl(4.92mmol)氯甲酸异丁基酯。搅拌0.5小时后，加入溶于5ml吡啶中的700mg(2.46mmol)6-氨基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-3-喹啉腈。在1小时时倒在冰浴上并用饱和碳酸氢钠溶液使呈碱性。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层，减少至小容积并上样到硅胶柱上。用8％甲醇的乙酸乙酯洗脱。除去所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到641mg黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝434.2。
                       实施例167
         6-氨基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-3-喹啉腈
在氮气氛下，将2.00g(6.36mmol)4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈、100ml乙醇和7.19g(31.8mmol)SnCl2二水化物的混合物加热至回流。在3.5小时时移去加热器并加入冰水。用碳酸氢钠使呈碱性并搅拌2小时。用氯仿萃取，将有机层与Darco一起搅拌，用硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂并在真空中干燥，得到1.737g黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝285.2。
                       实施例168
        4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和3.82g(32.6mmol)3-乙炔基苯胺的混合物加热至回流。在3.5小时时移去加热器并加入饱和碳酸氢钠溶液直至成碱性。除去溶剂并与乙醇共沸。用己烷使残余物形成淤浆并收集固体。用水洗涤并在真空中干燥。溶于乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌，过滤，除去溶剂并在真空中干燥，得到4.544 g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝315.1。
                      实施例169
        N-{4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-
                  哌啶子基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将1.23g(7.37mmol)4-哌啶子基-2-丁炔酸部分溶于40ml THF中并冷却至0℃。加入973μl(8.4mmo1)N-甲基吗啉和768μl(5.9mmol)氯甲酸异丁基酯。搅拌10分钟并加入1.00g(2.95mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的2ml DMF和10ml THF溶液。在15分钟时移去冰浴并在5小时时加入2.95mmol过量的混合酐(.493g酸，487μl NMM和384μl氯甲酸异丁基酯)，在25℃下搅拌过夜。除去溶剂，用水使残余物形成淤浆并收集固体。在乙酸乙酯中沸腾并收集。溶于20％甲醇/氯仿中并用5g硅胶覆盖。用20％甲醇/乙酸乙酯快速层析，除去所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到122mg棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝488.0，489.9。
                       实施例170
      N-{4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-
                二丙基氨基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将1.28g(7.0mmol)4-二丙基氨基-2-丁炔酸部分溶于100ml THF中并冷却至0℃。加入974μl(8.85mmol)N-甲基吗啉和768μl(5.90mmol)氯甲酸异丁基酯并搅拌30分钟。加入1.00g(2.95mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的8ml吡啶溶液。在2小时时用冰水猝灭并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，将溶剂减少为小容积并上样到硅胶柱上。用乙酸乙酯洗脱，从所需部分中除去溶剂并在真空中干燥，得到764mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝504，506.4。
                          实施例171
        N-{4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-
              吗啉-4-基甲基-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将1.26g(7.37mmol)2-吗啉-4-基甲基-2-丙烯酸部分溶于40ml THF中并冷却至0℃。加入810μl(7.37mmol)N-甲基吗啉和950μl(7.37mmol)氯甲酸异丁基酯。搅拌10分钟后，加入1.00g(2.95mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的2.5ml DMF和20mlTHF溶液。在2小时时除去溶剂，用水使残余物形成淤浆，收集固体并在真空中干燥，从乙酸乙酯中重结晶并在真空中干燥，得到334mg黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝492，494.3。
                         实施例172
        N-{4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
           喹啉基}-4-二甲基氨基-2-丁烯酰胺
通过将386μl(2.25mmol)4-溴代-丁-2-烯酸三甲基甲硅烷基酯、10ml二氯甲烷、294μl(3.38mmol)草酰氯和2滴DMF混合，制备2.25mmol的5-溴代-丁-2-烯酰氯。停止发泡后，除去溶剂并溶于10ml THF中。在氮气氛下，将该溶液加入到冷却至0℃的800mg(2.25mmol)6-氨基-4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈、50ml THF和392μl(2.25mmol)N，N-二异丙基乙胺的混合物中。在1小时时，在-78℃下滴加到5.62ml 2.0M二甲胺的THF溶液(11.2mmol)中。加入完成后移去干冰浴。2小时后，倒进冷的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层并将溶剂减少至小容积。上样至硅胶柱上并用50％甲醇/乙酸乙酯洗脱。除去所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到386mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝467.9，469.9。
                         实施例173
         N-{4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
            喹啉基}-4-二乙基氨基-2-丁烯酰胺
通过将386μl(2.25mmol)4-溴代-丁-2-烯酸三甲基甲硅烷基酯、10ml二氯甲烷、294μl(3.38mmol)草酰氯和2滴DMF混合，制备2.25mmol的5-溴代-丁-2-烯酰氯。停止发泡后，除去溶剂并溶于10ml THF中。在氮气氛下，将该溶液加入到800mg(2.25mmol)6-氨基-4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈、50ml THF、3ml DMF(不溶于胺中)和冷却至0℃的392μl(2.25mmol)N，N-二异丙基乙胺的混合物中。在20分钟时移去冰浴。在1小时时滴加到1.2ml(11.2mmol)二乙胺的冷却至-78℃的4.4ml THF溶液中。加入完成后移去干冰浴并搅拌3小时。倒进冰和饱和碳酸氢钠的混合物中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层并将溶剂减少至小容积。上样至硅胶柱上，用30％甲醇/乙酸乙酯洗脱，除去所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到321mg黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝496.0，497.9。
                      实施例174
       N-{4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
          喹啉基}-4-吗啉代-2-丁烯酰胺
通过将386μl(2.25mmol)4-溴代-丁-2-烯酸三甲基甲硅烷基酯、10ml二氯甲烷、294μl(3.38mmol)草酰氯和2滴DMF混合，制备2.25mmol的5-溴代-丁-2-烯酰氯。停止发泡后，除去溶剂并溶于10ml THF中。在氮气氛下，将该溶液加入到冷却至0℃的800mg(2.25mmol)6-氨基-4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈、50ml THF和392μl(2.25mmol)N，N-二异丙基乙胺的混合物中。在1小时时，将该混合物滴加入1ml(11.2mmol)吗啉的冷却至0℃的4.5ml THF溶液中。加入完成后，移去冰浴，在2小时时倒进冰和饱和碳酸氢钠的混合物中。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层并将溶剂减少至小容积。上样至硅胶柱上，用12％甲醇/乙酸乙酯洗脱，除去所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到369mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝509.9，511.9。
                     实施例175
    N-{4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-
          喹啉基}-4-吗啉代-2-丁烯酰胺
通过将363μl(2.07mmol)4-溴代-丁-2-烯酸三甲基甲硅烷基酯、8ml 二氯甲烷、270μl(3.10mmol)草酰氯和2滴DMF混合，制备2.07mmol的5-溴代-丁-2-烯酰氯。当发泡停止时除去溶剂并溶于10ml THF中。在氮气氛下，将所述酰氯溶液加入到冷却至0℃的800mg(2.07mmol)6-氨基-4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈、50mlTHF和721μl(4.14mmol)N，N-二异丙基乙胺的混合物中。在1.5小时时，在0℃下将该混合物加入900μl(10.4mmol)吗啉的4.3ml THF溶液中。加入完成后加温至25℃，在2小时时，再加入900μl的吗啉。在3小时时，倒进冰和饱和碳酸氢钠的混合物中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并将溶剂减少至小容积。将化合物上样至硅胶柱上，用12％甲醇/乙酸乙酯洗脱，除去所需流分的溶剂并在真空中干燥，得到287mg橙-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝539.9，541.9。
                      实施例176
      4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将500mg(1.90mmol)4-氯代-7-乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉腈、20ml乙醇和250μl(2.28mmol)3-溴代苯胺的混合物加热至回流。在3小时时加入103μl(0.95mmol)的10ml乙醇并回流过夜。移去加热器并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。除去溶剂，用己烷使残余物形成淤浆，收集固体并干燥。用水洗涤并在真空中干燥，得到554mg褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝398，399.8。
                       实施例177
    7-乙氧基-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将500mg(1.90mmol)4-氯代-7-乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉腈、30ml乙醇和281mg(2.28mmol)3-羟基-4-甲基苯胺的混合物加热至回流过夜。移去加热器并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。除去溶剂，用己烷使残余物形成淤浆，收集固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到364mg灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝349.9。
                        实施例178
             4-氯代-7-乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将122mg(0.50mmol)7-乙氧基-1，4-二氢-6-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈和2.0ml二氯甲烷混合并保持温度在大约25℃。加入218μl(2.5mmol)草酰氯和10μl(0.125mmol)DMF。搅拌过夜，用氯仿稀释并在饱和碳酸氢钠中搅拌直至成碱性。分离各层并用硫酸镁干燥有机物，除去溶剂并在真空中干燥，得到117mg褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝262.8，264.8。
                      实施例179
        7-乙氧基-1，4-二氢-6-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈
在氮气氛下，将54.0ml(135mmol)正-丁基锂加入到150ml THF中并冷却至-78℃。用20分钟滴加入7.05ml(135mmol)乙腈的200mlTHF。搅拌15分钟并用20分钟滴加入17.99g(64.2mmol)4-乙氧基-5-甲氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯的150ml THF溶液。于-78℃搅拌0.5小时。加入11.0ml(193mmol)乙酸并逐渐加温至25℃。2.5小时后除去溶剂，用水使残余物形成淤浆，收集固体并在真空中干燥，得到13.025g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝245.2。
                      实施例180
    4-乙氧基-5-甲氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯
在氮气氛下，将15.056g(66.9mmol)2-氨基-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和14.1ml(100mmol)N，N-二甲基甲酰胺的混合物加热至100℃。在4.5小时时再加入4.7ml(33.3mmol)DMF/DMA并在5小时时移去加热器。除去溶剂，与甲苯共沸并在真空中干燥，得到18.211g灰-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝281.3。
                   实施例181
       2-氨基-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气氛下，将24.110g(94.5mmol)4-乙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、15.81g(283mmol)铁粉、25.28g(472mmol)氯化铵、135ml水和350ml甲醇的混合物加热至回流。在3和5.5小时时加入相同量的铁和氯化铵。在6.5小时时移去加热器，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠，通过硅藻土过滤并分离各层。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，用硫酸镁干燥，除去溶剂并在真空中干燥，得到17.594g粉色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝226.2。
                   实施例182
        4-乙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
在氮气氛下，将5.00g(23.7mmol)4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶于25ml乙酸中并用30分钟滴加入6.1ml(95.1mmol)69％硝酸。加热至50℃1.5小时并倒在冰浴中。用氯仿萃取，用稀氢氧化钠溶液洗涤并通过硫酸镁过滤。除去溶剂并在真空中干燥，得到5.268g灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝255.8。
                       实施例183
               4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气氛下，将25.0g(137mmol)香兰酸甲酯、38.87g(274mmol)碳酸钾、500ml DMF和16.5ml(206mmol)乙基碘的混合物加热至100℃。在2.5小时，冷却并除去固体。除去溶剂并分配在水和二氯甲烷之间。除去溶剂并在真空中干燥，得到25.85g白色固体：质谱(EI m/e)：M＝210.0。
                         实施例184
          N-[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
            喹啉基]-4-二甲基氨基-(Z)-2-丁烯酰胺
将0.05g(0.118mmol)N-[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺和6mg Lindlar催化剂的10mL甲醇的混合物在室温下氢化过夜。将该混合物通过硅藻土垫过滤。除去溶剂后，经薄层层析纯化残余物，用30％甲醇的乙酸乙酯洗脱。干燥产物得到0.018g(36％)浅黄色固体；HRMS m/z 423.1270(M+.)。
                      实施例185
        N-[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
            喹啉基]-4-甲氧基-(Z)-2-丁烯酰胺
将0.05g(0.118mmol)N-[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-甲氧基-2-丁炔酰胺和6mg Lindlar催化剂的15mL甲醇的混合物在室温下氢化5.5小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤。除去溶剂得到0.05g(99.7％)黄色固体；HRMS m/z 410.0928(M+.)。
                          实施例186
          4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-
              氨基]-2-亚甲基-4-氧代-丁酸
在氮气氛下，将亚甲基丁二酸酐(0.14g，1.25mmol)分批加入到0.1g(0.30mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的2mL乙酸乙酯溶液中。在室温下搅拌过夜后，将该反应溶液加入到冰水和己烷中。收集产物，用水、乙醚和己烷洗涤并在真空中干燥，得到0.09g(68％)黄棕色固体；ESMS m/z 451.2(M+H+)。
                            实施例187
          N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-
                二乙基氨基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.261g，1.91mmol)滴加到冰冷却的4-二乙基氨基-2-丁炔酸(0.456g，2.94mmol)和N-甲基吗啉(0.294g，2.94mmol)的50mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入0.5g(1.47mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的3mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层并经薄层层析纯化，用15％甲醇的乙酸乙酯洗脱。收集产物，在真空中干燥，得到0.2g(28.5％)浅黄绿色固体；ESMS m/z 476.2，478.2(M+H+)；mp 133-135℃。
                            实施例188
        N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(N-
                 乙基哌嗪基)-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.785g，5.75mmol)滴加到冰冷却的4-(N-乙基哌嗪基)-2-丁炔酸(1.75g，8.85mmol)和N-甲基吗啉(1.3453g，13.3mmol)的50mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入1.5g(4.42mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的10mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层并经快速柱层析纯化。收集产物流分并在真空中干燥，得到1.07g(46％)浅棕色固体；ESMS m/z 517.1，519.1(M+H+)；mp 161℃(分解)。
                       实施例189
         N-[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
            喹啉基]-4-二乙基氨基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.061g，0.448mmol)滴加到冰冷却的4-二乙基氨基-2-丁炔酸(0.104g，0.672mmol)和N-甲基吗啉(0.068g，0.672mmol)的10mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入0.1g(0.32mmol)6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈的1.5mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌1.5小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层并经薄层层析纯化，用15％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。收集产物并在真空中干燥，得到0.046g(32％)浅棕色固体；ESMS m/z 450.2，(M+H+)；mp117-120℃。
                          实施例190
          N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-
            (N-甲基哌嗪基)-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.785g，5.75mmol)滴加到冰冷却的4-(N-甲基哌嗪基)-2-丁炔酸(1.65g，8.85mmol)和N-甲基吗啉(1.36g，13.3mmol)的10mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入1.5g(4.42mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的10mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层并经薄层层析纯化，用15％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。收集产物并在真空中干燥，得到0.37g(16％)黄色固体；ESMS m/z 503，505，(M+H+)；mp 190℃(分解)。
                           实施例191
        N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(N-
              异丙基-N-甲基氨基)-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.785g，5.75mmol)滴加到冰冷却的4-(N-异丙基-N-甲基氨基)-2-丁炔酸(1.4g，8.84mmol)和N-甲基吗啉(0.94g，9.3mmol)的80mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入1.5g(4.42mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的15mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层并经快速柱层析纯化。收集产物流分并在真空中干燥，得到0.65g(31％)红棕色固体；ESMS m/z 476.0，478.0(M+H+)；mp 124-126℃。
                        实施例192
         N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二
                异丙基氨基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.785g，5.75mmol)滴加到冰冷却的4-二异丙基氨基-2-丁炔酸(1.65g，8.85mmol)和N-甲基吗啉(0.94g，9.3mmol)的100mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入1.5g(4.42mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的15mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层并经快速柱层析纯化。收集产物流分并在真空中干燥，得到1.08g(48％)浅棕色固体；ESMS m/z 504.1，506.1(M+H+)；mp 130℃(分解)。
                         实施例193
         N-[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
            喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.85g，6.2mmol)滴加到冰冷却的4-二甲基氨基-2-丁炔酸(1.85g，14.4mmol)和N-甲基吗啉(1.5g，14.8mmol)的100mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入1.5g(4.79mmol)6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈的15mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层并经快速柱层析纯化。收集产物流分并在真空中干燥，得到0.47g(23％)红棕色固体；ESMS m/z 422.0(M+H+)；mp 225℃(分解)。
                           实施例194
          N-[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
             喹啉基]-4-甲氧基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.85g，6.2mmol)滴加到冰冷却的4-甲氧基-2-丁炔酸(1.1g，9.6mmol)和N-甲基吗啉(1.02g，10mmol)的100mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入1.5g(4.79mmol)6-氨基-4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈的15mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌3小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层并经快速柱层析纯化。收集产物流分并在真空中干燥，得到0.73g(37％)浅黄棕色固体；ESMS m/z 409(M+H+)；mp 170-171℃。
                       实施例195
         4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将3.8g(16.33mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈和3.7g(20mmol)3-溴代-4-氟代苯胺的200mL乙醇混合物回流3小时。除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠洗涤。收集产物为浅黄色固体，6.5g(71％)；ESMS m/z 387.3，389.2，mp 269-270℃(分解)。
                       实施例196
         6-氨基-4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈
将8g(20.67mmol)4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈、4g(72.35mmol)铁粉末和8.9g(165.36mmol)氯化铵的240mL甲醇和水(2∶1比率)混合物回流4小时。将该混合物热过滤并用甲醇和水洗涤。从冷却的滤液中沉淀出产物。收集固体并在真空中干燥，得到5.8g(79％)黄棕色固体；ESMS m/z 356.8，358.8，mp 210-212℃。
                        实施例197
         N-[4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-6-
              喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.373g，2.73mmol)滴加到冰冷却的4-二甲基氨基-2-丁炔酸(0.8g，6.3mmol)和N-甲基吗啉(0.658g，6.5mmol)的80mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入10.65g(2.1mmol)6-氨基-4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈的10mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2.5小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层并经快速柱层析纯化。收集产物流分并在真空中干燥，得到0.33g(33％)黄色固体；ESMS m/z 465.9，467.9(M+H+)；mp 228-231℃。
                         实施例198
           4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基-
            氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，向1.9g(5.1mmol)4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-3-喹啉腈和5.3ml(31mmol)Hunig’s碱的110ml干燥THF的混合物中搅拌下滴加入含有5.7g(31mmol)4-溴代-丁烯酰氯的THF溶液。加入后将该混合物再搅拌0.5小时。将100ml饱和氯化钠溶液加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，然后在0℃下滴加入40ml二甲胺溶液(2.0M溶于THF中)。将该溶液再搅拌0.5小时。将该混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。分离有机层并经硫酸钠干燥。层析得到1.4g米黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H480.0和481.9。
                      实施例199
        4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基-
          氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，向0.5g(1.36mmol)4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-3-喹啉腈和0.48ml(2.7mmol)Hunig’s碱的50ml干燥THF的混合物中搅拌下滴加入含有0.50g(2.7mmol)4-溴代-丁烯酰氯的THF溶液。加入后将该混合物再搅拌0.5小时。然后在0℃下滴加到4.2ml(40.8mmol)二乙胺的50ml THF溶液中。将该溶液再搅拌0.5小时。将该混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。分离有机层并经硫酸钠干燥。层析得到0.2g白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 508.1和510.8。
                        实施例200
       4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-
           氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，向0.69g(1.87mmol)4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-3-喹啉腈和0.98ml(5.6mmol)Hunig’s碱的50ml干燥THF的混合物中搅拌下滴加入含有0.86g(5mmol)4-溴代-丁烯酰氯的THF溶液。将该混合物再搅拌0.5小时，然后在0℃下滴加到4.89ml(56mmol)吗啉的50ml THF溶液中。将该溶液再搅拌0.5小时，然后将该混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。分离有机层并经硫酸钠干燥。将残余物层析得到0.38g灰色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 521.9和523.8。
                      实施例201
   4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
将4.4g(16.7mmol)4-氯代-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈和2.67g(18.3mmol)3-氯代-4-氟代苯胺的110ml甲氧基乙醇的混合物在氮气氛下回流4小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂。将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇混合物洗脱，得到3g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：372.9。
                      实施例202
     6-氨基-4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈
将4.88g(13mmol)4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈、5.2g(97.5mmol)氯化铵和3.3g(58.5mmol)铁的混合物在回流下、在60ml水和60ml甲醇中搅拌4.5小时。将该混合物用500ml热乙酸乙酯稀释并将热的混合物过滤。用饱和氯化钠溶液洗涤滤液，然后用硫酸钠干燥有机层。除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到3.38g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 343.4。
                      实施例203
       4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-
       苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，向1.08g(3.1mmol)4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基喹啉-3-腈和1.7ml(9.7mmol)Hunig’s碱的30ml干燥THF混合物中搅拌下滴加入含有1.99g(9.3mmol)4-溴代丁烯酰氯的THF溶液。在0℃、氮气氛下将该混合物再搅拌0.5小时，将50ml饱和氯化钠溶液加入到所述反应混合物中，然后将它用乙酸乙酯萃取。分离所述乙酸乙酯溶液并经硫酸钠干燥，然后在0℃下将它滴加入31ml二甲基胺溶液(2.0M溶于THF中)中。加入后，将所述溶液在室温下再搅拌1小时。将该混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。分离有机层并将残余物层析，得到0.86g白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：
                      实施例204
       4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-
       苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，向1.1g(3.2mmol)4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-3-喹啉腈和2.24ml(12.8mmol)Hunig’s碱的40ml干燥THF的混合物中搅拌下滴加入含有2.34g(12.8mmol)4-溴代-丁烯酰氯的THF溶液。在0℃下将该混合物再搅拌0.5小时。将50ml饱和氯化钠溶液加入到所述反应混合物中，然后将它用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所述乙酸乙酯溶液并在0℃下滴加到6.6ml(64mmol)二乙胺的5ml THF溶液中。将所述溶液在0℃下再搅拌1小时。将该混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。分离有机层并经硫酸钠干燥。将残余物层析并随后重结晶，得到0.62g白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 482.0。
                  实施例205
      4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-
      苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，向1.2g(3.5mmol)4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-喹啉-3-腈和2.44ml(14mmol)Hunig’s碱的50ml干燥THF混合物中搅拌下滴加入含有2.57g(14mmol)4-溴代丁烯酰氯的THF溶液。在0℃下将该混合物再搅拌1小时。将50ml饱和氯化钠溶液加入到所述反应混合物中，然后将它用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所述乙酸乙酯溶液并在0℃下滴加到4.58ml(52.5mmol)吗啉的5mLTHF溶液中。将所述溶液在0℃下搅拌过夜。将该混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。经硫酸钠干燥有机层。层析得到0.83g灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 496.0。
                     实施例206
    4-(3-溴代-4-氟代-苯基氨基)-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
将3.52g(9.7mmol)4-氯代-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈和2.0g(10.7mmol)3-溴代-4-氟代苯胺的150ml甲氧基乙醇的混合物在氮气氛下回流5.5小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂。将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到3g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：416.8和418.8。
                    实施例207
    6-氨基-4-(3-溴代-4-氟代-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈
将2.9g(6.95mmol)4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈、6.5g(121.6mmol)氯化铵和4.05g(73mmol)铁的50ml水和50ml甲醇的混合物回流6小时。将该反应混合物用热乙酸乙酯稀释并将该热的混合物过滤。用饱和氯化钠溶液洗涤滤液，然后经硫酸钠干燥有机层。除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到2.11g浅黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H386.7和388.8。
                        实施例208
        4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-4-氟代-
        苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，向0.77g(1.98mmol)4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-喹啉-3-腈和3.5ml(20mmol)Hunig’s碱的35ml干燥THF混合物中搅拌下滴加入含有2.2g(12mmol)4-溴代丁烯酰氯的THF溶液。在0℃下将该混合物再搅拌30分钟。将50ml饱和氯化钠溶液加入到所述反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所述乙酸乙酯溶液，然后在0℃下滴加到15ml二甲胺(2.0M溶于THF中)中。将所述溶液在室温下再搅拌1小时。将该混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。经硫酸钠干燥有机层并在真空中除去溶剂。层析残余物得到0.55g米黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 498.0和500.0。
                      实施例209
         4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-4-氟代-
         苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，向0.77g(1.98mmol)4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-喹啉-3-腈和3.5ml(20mmol)Hunig’s碱的35ml干燥THF混合物中搅拌下滴加入含有2.2g(12mmol)4-溴代丁烯酰氯的THF溶液。在0℃下将该混合物再搅拌30分钟。将50ml饱和氯化钠溶液加入到所述反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所述乙酸乙酯溶液并在0℃下滴加到3.1ml(30mmol)二乙胺的5mlTHF溶液中。将所述溶液在0℃下搅拌1小时，在室温下再搅拌30分钟。将该混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。经硫酸钠干燥有机层并在真空中除去溶剂。层析残余物得到0.4g灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 525.9和527.9。
                        实施例210
               7-乙氧基-4-羟基-喹啉-3-腈
将10g(73mmol)3-乙氧基苯胺和12.3g(73mmol)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物在90ml Dowther中、在140℃下加热7小时。向该混合物中加入250ml Dowtherm。搅拌该溶液并在氮气氛下回流12小时，同时蒸馏出除去的乙醇。将该混合物冷却至室温并收集固体，用己烷洗涤。将粗制固体经沸腾的乙醇处理，然后过滤得到9.86g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 214.7。
                  实施例211
         7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈
在室温下、经6小时，向5g(23mmol)7-乙氧基-4-羟基-喹啉-3-腈的75ml三氟乙酐悬浮液中加入5.5g(69mmol)硝酸铵。在减压、45℃下除去多余的酐。将残余物与300ml水一起搅拌。收集固体并用沸腾的乙醇处理，得到3.68g褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 259.8。
                      实施例212
            4-氯代-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
将3.45g(13mmol)7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈、5.55g(26mmol)五氯化磷和10ml磷酰氯的混合物回流3小时。将该混合物用己烷稀释并收集固体。将固体溶于500ml乙酸乙酯中并用冷的稀氢氧化钠溶液洗涤。将该溶液经硫酸镁干燥并通过硅胶垫过滤。除去溶剂得到2.1g米黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 277.7。
                     实施例213
        4-(3-溴代-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
将2.1g(7.6mmol)4-氯代-7-乙氧基-6-硝基-3-喹啉腈和0.91ml(8.3mmol)3-溴代苯胺的100ml乙醇的混合物在氮气氛下回流4.5小时。将该反应混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。在真空下除去乙醇。将该混合物用乙酸乙酯稀释并分离有机层，经硫酸钠干燥。浓缩溶液并收集固体，然后用己烷洗涤。干燥得到2.6g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 412.8和414.9。
                         实施例214
        6-氨基-4-(3-溴代-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈
将2.5g(6mmol)4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈、2.4g(45mmol)氯化铵和1.5g(27mmol)铁的混合物在40ml水和40ml甲醇中回流4小时。将该混合物用500ml热的乙酸乙酯稀释并将该热的混合物过滤。用饱和氯化钠洗涤滤液，然后经硫酸钠干燥有机层。浓缩溶液并收集1.5g米黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H382.8和384.8。
                          实施例215
           4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-
              氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，向1.34g(3.5mmol)4-[(3-溴代-苯基)氨基]-7-乙氧基-6-氨基-3-喹啉腈和3.66ml(21mmol)Hunig’s碱的80ml干燥THF混合物中搅拌下滴加入含有3.85g(21mmol)4-溴代丁烯酰氯的THF溶液。在0℃下将该混合物再搅拌30分钟。将50ml饱和氯化钠溶液加入到所述反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所述乙酸乙酯溶液，然后滤出干燥剂。所述溶液没有进一步层析而使用。
                       实施例216
          4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基-
           氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，将实施例18的三分之一部分的溶液滴加到8.75ml(17.5mmol)二甲胺中。在0℃下将该混合物再搅拌30分钟。将该混合物用碳酸氢钠溶液稀释，然后分离有机层并干燥。在真空中除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇混合物洗脱，得到0.32g米黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H，494.0和496.0。
                      实施例217
        4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-
            氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，将来自实施例18溶液的三分之一部分滴加到1.81ml(17.5mmol)二乙胺的5ml THF溶液中。在0℃下将该混合物再搅拌30分钟。将该混合物用碳酸氢钠溶液稀释，然后分离有机层并干燥。在真空中除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇混合物洗脱，得到0.22g米黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H，522.0和524.0。
                       实施例218
       4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-
            氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，将来自实施例18溶液的三分之一部分滴加到1.57ml(18mmol)吗啉的5ml THF溶液中。在0℃下将该混合物再搅拌30分钟。将该混合物用碳酸氢钠溶液稀释，然后分离有机层并干燥。在真空中除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇混合物洗脱，得到0.37g白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 535.9和538.0。
                         实施例219
             8-甲氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈
将12.6g(75mmol)2-甲氧基-4-硝基苯胺和12.7g(75mmol)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物在100ml Dowther中、在120℃下加热过夜并在180℃下加热20小时。向该混合物中加入300ml Dowther。搅拌该溶液并在氮气氛下回流12小时，同时蒸馏出除去的乙醇。将该混合物冷却至室温并收集固体，用己烷洗涤。将粗制产物经沸腾的乙醇处理，然后过滤得到12g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 245.8。
                    实施例220
          4-氯代-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
将4g(16mmol)8-甲氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈、6.66g(32mmol)五氯化磷和15ml磷酰氯的混合物回流2.5小时。将该混合物用己烷稀释并收集固体。将该固体溶于500ml乙酸乙酯中并用冷的稀氢氧化钠溶液洗涤。将该溶液用硫酸镁干燥并通过硅胶垫过滤。除去溶剂得到2.05g褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 263.7。
                      实施例221
       6-硝基-4-(3-溴代-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
将1.9g(7.6mmol)4-氯代-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈和0.86ml(8.3mmol)3-溴代苯胺的95ml乙醇的混合物在氮气氛下回流5小时。将该反应混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。在真空下除去乙醇。将该混合物用乙酸乙酯稀释，分离有机层并经氯化钠干燥。浓缩该溶液并收集固体，然后用己烷洗涤。干燥得到2.3g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 398.8和400.8。
                      实施例222
         6-氨基-4-(3-溴代-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
将2.15g(5mmol)4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈、1.95g(37.5mmol)氯化铵和1.26g(22.5mmol)铁的混合物在回流下、在40ml水和40ml甲醇中搅拌3小时。将该混合物用500ml热的乙酸乙酯稀释并将该热的混合物过滤。用饱和氯化钠溶液洗涤滤液，然后经硫酸钠干燥有机层。浓缩溶液并收集0.43g深黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 368.9和370.9。
                      实施例223
         4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-
              氰基-8-甲氧基-喹啉-6基]-酰胺
在0℃下，向1.05g(2.8mmol)4-[(3-溴代-苯基)氨基]-8-甲氧基-6-氨基-3-喹啉腈和3.9ml(22.4mmol)Hunig’s碱的50ml干燥THF混合物中搅拌下滴加入含有4.11g(22.4mmol)4-溴代-丁烯酰氯的THF溶液。在0℃下将该混合物再搅拌1小时。将50ml饱和氯化钠溶液加入到所述反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥所述乙酸乙酯溶液，然后滤出干燥剂。所述溶液没有进一步层析而使用。
                      实施例224
         4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基-
            氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，将来自实施例26溶液的三分之一部分滴加到7ml(14mmol)二甲胺(2.0M溶于THF中)溶液中。在0℃下将该混合物再搅拌30分钟。将该混合物用碳酸氢钠溶液稀释，然后分离有机层并干燥。在真空中除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇混合物洗脱，得到0.22g褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 480.0和482.0。
                      实施例225
         4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基-
          氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，将来自实施例26溶液的三分之一部分滴加到1.4ml(14mmol)二乙胺的5ml THF溶液中。在0℃下将该混合物再搅拌30分钟。将该混合物用碳酸氢钠溶液稀释，然后分离有机层并干燥。在真空下除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇混合物洗脱，得到95mg褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H，509.9和511.0。
                        实施例226
          4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基-
           氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，将来自实施例26溶液的三分之一部分滴加到1.2ml(14mmol)吗啉的5ml THF溶液中。在0℃下将该混合物再搅拌30分钟。将该混合物用碳酸氢钠溶液稀释，然后分离有机层并干燥。在真空下除去溶剂并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到0.21g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H，522.0和524.0。
                       实施例227
         4-二甲基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴代-苯基-
          氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺
将6.9ml(5.4mmol)氯甲酸异丁基酯和1.19ml(10.8mmol)N-甲基吗啉加入到冰冷却的1.37g(10.8mmol)4-二甲基氨基-2-丁炔酸的60ml THF溶液中。搅拌10分钟后，加入1g(2.7mmol)4-[(3-溴代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-喹啉-3-腈的10ml吡啶溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物与稀碳酸氢钠一起搅拌。然后用乙酸乙酯萃取该溶液。干燥乙酸乙酯溶液并在真空中下除去。层析残余物得到0.18g褐色固体：质谱(电喷雾，m/e)：478.0和480.0。
                        实施例228
     4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将2.0g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、1.46g 4-氯代-2-氟代苯胺、0.925g吡啶盐酸盐和125ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌1小时。将该混合物冷却并加入到1000ml水中。向该混合物中加入碳酸钠使pH为9。收集产物，用水洗涤并干燥，得到2.61g 4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp139-141℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 357.9。
                        实施例229
     4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将2.98g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、1.85g 5-氨基-邻-甲酚、1.39g吡啶盐酸盐和200ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌1小时。将该混合物冷却并加入到1000ml水中。向该混合物中加入碳酸钠使pH为9。收集产物，用水洗涤并干燥，得到3.27g 4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 222-224℃；质谱(EI，m/e)：M 335.1269。
                           实施例230
               4-羟基-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈
将4.82g 3，4，5-三甲氧基邻氨基苯甲酸甲酯的20ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇的混合物回流18小时并在真空中浓缩。该粗品脒产物没有进一步纯化而在下一步中使用。
在-78℃下向25ml四氢呋喃中加入17.6ml 2.5 M的正-丁基锂的己烷溶液。然后滴加入2.35ml乙腈的45ml四氢呋喃溶液。将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后滴加粗品脒的30ml四氢呋喃溶液。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入5.7ml乙酸。将该混合物加温至室温并加入100ml水。收集产物，用水洗涤并干燥，得到4.14g 4-羟基-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 280℃(己分解)；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 261.2。
                         实施例231
            4-氯代-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈
将搅拌的1.30g 4-羟基-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈、10ml磷酰氯和1滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物回流10分钟并蒸发出挥发性物质。将残余物与20ml 5％甲基醇的乙酸乙酯溶液一起搅拌。收集产物并干燥，得到1.12g 4-氯代-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 161-163℃；质谱(EI，m/e)：M 278.0452。
                        实施例232
      4-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈
将0.279g 4-氯代-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈、0.23g N，N-二甲基-1，3-亚苯基二胺二盐酸盐、0.2ml吡啶和15ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到100ml水中。向该混合物中加入碳酸钠使pH为9。收集产物，用水洗涤并干燥，得到0.251g 4-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 142-144℃；质谱(EI，m/e)：M 378.1685。
                         实施例233
       4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈
将0.279g 4-氯代-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈、0.148g 5-氨基-邻-甲酚和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到100ml水中。向该混合物中加入碳酸钠使pH为9。收集产物，用水洗涤并干燥，得到0.279g 4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 200℃(己分解)；质谱(EI，m/e)：M 365.1356。
                     实施例234
     4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈
将0.279g 4-氯代-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈、0.177g 4-氯代-2-氟代苯胺和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到100ml水中。向该混合物中加入碳酸钠使pH为9。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤，干燥并在真空中浓缩。将由此得到的固体在硅胶上层析，用己烷-乙酸乙酯9∶1到2∶1洗脱。从产物流分除去溶剂，得到0.261g 4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈，为黄色固体，mp 166-168℃；质谱(EI，m/e)：M387.0777。
                      实施例235
      2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3，6-二甲氧基-苯甲酸甲酯
将3.46g 2-氨基-3，6-二甲氧基苯甲酸(Manouchehr Azadi-Ardakaniand Timothy W.Wallace，Tetrahedron，第44卷，第18期，第5939-5952页，1988)的20ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇的混合物回流18小时并在真空中浓缩。向残余物中加入180ml乙酸乙酯。将该混合物过滤并将200ml己烷加入到滤液中。然后将该混合物浓缩至100ml。收集产物并干燥，得到3.25g 2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3，6-二甲氧基-苯甲酸甲酯为固体，mp 81-83℃；质谱(EI，m/e)：M 266.1263。
                         实施例236
                4-羟基-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈
在-78℃下，将12.5ml四氢呋喃加入到8.8ml 2.5M正-丁基锂的己烷溶液中。然后滴加入1.18ml乙腈的25ml四氢呋喃溶液。将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后滴加入2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3，6-二甲氧基-苯甲酸甲酯的62ml四氢呋喃溶液。将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在15分钟内加温至室温。加入乙酸(3ml)，随后加入200ml水。收集产物，用水洗涤并干燥，得到1.57g 4-羟基-5，8-二甲氧基喹啉-3-腈，为固体，mp 300-305℃；质谱(EI，m/e)：M230.0685。
                       实施例237
              4-氯代-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈
将搅拌的1.30g 4-羟基-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈、10ml磷酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物回流10分钟并蒸发掉挥发性物质。将残余物与50ml水一起搅拌。收集产物并干燥，得到1.74g 4-氯代-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 165-167℃；质谱(EI，m/e)：M248.0346。
                      实施例238
      4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.148g 4-氯代-5，8-二甲氧基-3-喹啉腈、0.102g 4-氯代-2-氟代苯胺和5ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到50ml水中。向该混合物中加入碳酸钠使pH为9。收集产物，用水洗涤，干燥并用10ml己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗涤，得到0.168g 4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 197-199℃；质谱(EI，m/e)：M 329.7609。
                       实施例239
        4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.148g 4-氯代-5，8-二甲氧基-3-喹啉腈、0.087g 5-氨基-邻-甲酚和5ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到50ml水中。向该混合物中加入碳酸钠使pH为9。收集产物，用水洗涤，干燥并用10ml己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗涤，得到0.168g 4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 240-242℃；质谱(EI，m/e)：M 335.1260。
                        实施例240
      4-(3-溴代-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.148g 4-氯代-5，8-二甲氧基-3-喹啉腈、0.12g间-溴代苯胺和5ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到50ml水中。向该混合物中加入碳酸钠使pH为9。收集产物，用水洗涤，干燥并用10ml己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗涤，得到0.213g 4-(3-溴代-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 72-74℃；质谱(EI，m/e)：M 383.0265。
                      实施例241
      4-(3-溴代-苯基氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈
将0.167g 4-氯代-6，7，8-三甲氧基-3-喹啉腈、0.12g间-溴代苯胺和5ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到50ml水中。向该混合物中加入碳酸钠使pH为9。收集产物，用水洗涤，干燥并用10ml己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗涤，得到0.212g 4-(3-溴代-苯基氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp211-213℃；质谱(EI，m/e)：M 413.0377。
                      实施例242
      4-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.148g 4-氯代-5，8-二甲氧基-3-喹啉腈、0.146g N，N-二甲基-1，3-苯二胺二盐酸盐、0.2ml吡啶和5ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。然后将该混合物分配在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之间。干燥有机层并在真空中浓缩。将所得到的残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯洗脱。从产物流分中除去溶剂，得到0.160g 4-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 103-105℃；质谱(EI，m/e)：M 348.1588。
                       实施例243
   4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.223g 4-氯代-5，8-二甲氧基-3-喹啉腈、0.22g 4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯胺的碳酸二甲酯和15ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到100ml水中。向该合物中加入碳酸钠溶液使pH为9。收集产物，用水洗涤并干燥。将由此得到的固体溶于30ml甲醇和20ml丙酮的混合物中。向该混合物中加入1.5ml 28-30％的氢氧化铵溶液。将该混合物加热至50℃30分钟并浓缩。收集产物，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到0.237g 4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 240℃(己分解)；质谱(电子喷雾，m/e)：M+H 373.9。
                             实施例244
              4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-6，7，8-
                       三甲氧基-喹啉-3-腈
将0.279g 4-氯代-6，7，8-三氧基-3-喹啉腈、0.22g 4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯胺的碳酸二甲酯和15ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到100ml水中。向该合物中加入碳酸钠溶液使pH为9。收集产物，用水洗涤并干燥。将由此得到的固体溶于30ml甲醇和20ml丙酮的混合物中。向该混合物中加入1.5ml 28-30％的氢氧化铵溶液。将该混合物加热至50℃30分钟并浓缩。收集产物，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到0.162g 4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 223-225℃；质谱(EI，m/e)：M 403.0731。
                        实施例245
      4-(3-羟基-2-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.249g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.123g 3-氨基-邻-甲酚、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到40ml水中。向该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以便调节pH到7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.174g 4-(3-羟基-2-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 255-257℃；质谱(电子喷雾，m/e)：M+H 335.9。
                        实施例246
     4-(2-羟基-6-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.249g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.123g 2-氨基-间-甲酚、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到40ml水中。向该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以便调节pH到7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.216g 4-(2-羟基-6-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 245-247℃；质谱(电子喷雾，m/e)：M+H 336.1363。
                        实施例247
        3-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯甲酰胺
将0.249g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.136g 3-氨基苯甲酰胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到40ml水中。向该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以便调节pH到7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.321g 3-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯甲酰胺，为固体，mp 253-255℃；质谱(电子喷雾，m/e)：M 349.1301。
                      实施例248
     4-(3-溴代-4-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.249g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.186g 3-溴代-4-甲基苯胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到40ml水中。向该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以便调节pH到7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.286g 4-(3-溴代-4-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 292-294℃；质谱(EI，m/e)：M 397.0446。
                     实施例249
      4-(3-氯代-4-羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.249g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.144g 4-氨基-2-氯代苯酚、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到40ml水中。向该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以便调节pH到7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.256g 4-(3-氯代-4-羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 230-232℃；质谱(EI，m/e)：M 355.0719。
                         实施例250
     6，7-二甲氧基-4-(2-甲基硫基(sulfanyl)-苯基氨基)-喹啉-3-腈
将0.249g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.139g 2-(甲基巯基)苯胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到40ml水中。向该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以便调节pH到7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.184g 6，7-二甲氧基-4-(2-甲基硫基-苯基氨基)-喹啉-3-腈，为固体，mp 245-247℃；质谱(EI，m/e)：M 351.1051。
                    实施例251
    2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4，5-二乙氧基苯甲酸甲酯
在0℃下、15分钟内，向搅拌的2-氨基-4，5-二乙氧基苯甲酸甲酯(4.79g 20mmol)的20ml DMF溶液加入磷酰氯(2.24ml，24mmol)。将该混合物加温至55℃并搅拌45分钟。将得到的溶液用二氯甲烷稀释，冷却至0℃并在5分钟内用80ml预冷却的N/1氢氧化钠处理。分离有机层并在0℃下用水洗涤。将该溶液干燥并浓缩，得到琥珀色油状物；NMR(CDCl3)δ3.00(s， Me2 N)。
                           实施例252
           1，4-二氢喹啉-6，7-二乙氧基-4-氧代-3-腈
在-78℃下、10分钟内，向搅拌的正-丁基锂(17.6ml 2.5M溶于己烷中，44mmol)的25ml THF溶液中加入乙腈(2.35ml，45mmol)的44mlTHF溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，在30分钟内将该混合物用2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4，5-二乙氧基苯甲酸乙酯(5.83g，19.8mmol)的30ml THF溶液处理。30分钟后，在-78℃下将该混合物用5.7ml(100mmol)乙酸处理并蒸发至干燥。将残余物在水中搅拌，滤出得到的沉淀，用水洗涤并干燥，得到4.01g灰白色固体；NMR(DMSO-d6)d 8.58(s，2- H)。
                         实施例253
              4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例115的方法，用磷酰氯处理1，4-二氢喹啉-6，7-二乙氧基-4-氧代-3-腈，得到标题化合物，为粉色固体，mp 170-175℃。
                         实施例254
     4-[3-氯代-4-(苯硫基)苯基氨基]-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与3-氯代-4-(苯硫基)苯胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 88-94℃。
                       实施例255
    4-[3-氯代-4-(苯硫基)苯基氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈与3-氯代-4-(苯硫基)苯胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 124-130℃。
                   实施例256
    4-(3-氯代4-氟代苯基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与3-氯代-4-氟代苯胺反应，得到标题化合物，为灰白色固体，mp 194-198℃。
                    实施例257
       4-(3-乙酰基苯基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与3-氨基苯乙酮反应，得到标题化合物，为灰白色固体，mp 191-194℃。
                    实施例258
        4-(N-甲基苯基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与N-甲基苯胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 153-155℃。
                    实施例259
          4-(苯基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与苯胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 168-170℃。
                      实施例260
        4-(4-氟代苯基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与4-氟代苯胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 177-181℃。
                        实施例261
       4-(4-氟代-2-甲基苯基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与4-氟代-3-甲基苯胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 105-108℃。
                    实施例262
       4-(3-氯代苯基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与4-氟代苯胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 188-190℃。
                    实施例263
        4-(3-氟代苯基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例105的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与3-氟代苯胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 192-195℃。
                    实施例264
       4-(3-氨基苯基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将搅拌的4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈(3.73g，15mmol)、1，3-二氨基苯(4.86g，45mmol)、吡啶(1.21ml，15mmol)和45ml乙氧基乙醇的混合物回流30分钟，冷却并与碳酸氢钠水溶液一起搅拌。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥。从乙醇中重结晶得到棕色固体，mp 222-228℃。
                     实施例265
        4-(3-乙酰氨基苯基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
在25℃下，向搅拌的4-(3-氨基苯基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈(0.96g，3.0mmol)的9.0ml乙酸溶液中加入0.85ml(9.0mmol)的乙酐。2小时后将该溶液蒸发至干燥并将残余物与甲醇一起搅拌。蒸发该溶液并将残余物从乙醇中重结晶得到0.50g琥珀色固体，mp 147-150℃。
                         实施例266
       4-[3-(2-丁炔酰基氨基)苯基氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将氯甲酸异丁基酯(0.26ml，2.0mmol)和N-甲基吗啉(0.22ml，2.0mmol)加入到冰冷却的2-丁炔酸(0.21g，2.5mmol)的8.5ml THF溶液中。10分钟后，加入4-(3-氨基苯基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈(0.32g，1.0mmol)在6.5ml的THF中的悬浮液，将所得到的混合物在25℃下搅拌16小时并用水稀释。滤出得到的固体，用水洗涤，干燥并从甲醇中重结晶得到0.12g灰白色固体，mp 193-196℃。
                       实施例267
      4-[3-(羟基甲基)苯基氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将搅拌的4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈(7.46g，30mmol)、3-氨基苄醇(7.39g，60mmol)、吡啶(2.43ml，30mmol)和90ml乙氧基乙醇的混合物回流5小时，冷却并与碳酸氢钠水溶液一起搅拌。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥。从甲醇中重结晶得到棕色固体，mp 250-255℃。
                      实施例268
     4-[3-(氯代甲基)苯基氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
在25-30℃下，搅拌下向14ml DMF中加入三氯化磷(0.70ml，8.0mmol)。60分钟后将该混合物冷却至0℃，并加入4-[3-(羟基甲基)苯基氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈(1.34g，4.0mmol)的6ml DMF悬浮液。将该混合物加温至25℃，搅拌15分钟，在冰浴中再冷却并分配在二氯甲烷-碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到1.15g琥珀色固体；NMR(CDCl3)δ4.79(s，CH2Cl)。
                   实施例269
   4-[3-(乙酰基硫代甲基)苯基氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
在25℃下，向搅拌的4-[3-(氯代甲基)苯基氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈(0.97g，2.7mmol)的5.4ml DMF溶液中加入硫代乙酸钾(0.93g，8.1mmol)。30分钟后将该混合物分配在二氯甲烷和水之间。用水洗涤有机层，干燥并浓缩。将残余物从乙酸乙酯中重结晶得到0.43g黄色固体，mp 172-177℃。
                  实施例270
     4-[3-(硫代甲基)苯基氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
将搅拌的4-[3-(乙酰基硫代甲基)苯基氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈(1.23g，3.13mmol)、12.5ml浓氢氧化铵、63ml乙醇和32ml DMF的混合物在85℃下加热2.5小时，然后浓缩至干燥。将残余物分配在二氯甲烷和水之间。用水洗涤有机层，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇洗脱，得到灰白色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 352.1。
                      实施例271
     2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
将5.0g(29.9mmol)2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸的25.0mL DMF-DMA的反应混合物在100-105℃加热2.5小时，然后除去溶剂，得到红-紫色挥发性油状物，在冰箱中放置后，所述油状物固化得到5.8g产物，为产率82.8％的红-紫色固体，质谱(电喷雾，m/e)M+H 236.9。
                       实施例272
           1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈
在-78℃下、5分钟内向35.0mL THF中加入26.6mL(66.4mmol)的n-BuLi溶液。在10分钟内向该搅拌的溶液中加入3.55mL(67.9mmol)CH3CN的65mL THF溶液，同时该溶液变为白色悬浮液，然后在-78℃下继续搅拌15分钟。在30分钟内，向该悬浮液中加入5.8g(24.5mmol)和2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯的45mLTHF溶液，然后在-78℃下继续搅拌30分钟，同时该混合物逐渐变澄清。用8.5mL HOAc猝灭该溶液。搅拌得到的稠淤浆并加温至室温。蒸发大部分溶剂后，将残余物用冷水稀释。经过滤收集分离的固体并用水洗涤。在真空中干燥后，得到产率为77.6％的3.8g产物，为灰白色固体，mp 270℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)M+H 201.1。
                       实施例273
             4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉腈
将3.8g(19mmol)1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈、40mL磷酰氯和5滴DMF的混合物回流0.5小时。将该混合物蒸发至干燥并用己烷稀释。收集固体并与冷的稀碳酸钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取数次。经硫酸钠干燥有机层并通过硅胶垫过滤。除去溶剂得到3.8g 4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉腈，为产率91％的灰白色固体，质谱(电喷雾，m/e)M+H 219.1。
                      实施例274
         4-[(3-溴代苯基)氨基]-8-甲氧基-3-喹啉腈
将328.0mg(1.5mmol)4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉腈、309.7mg(1.8mmol)3-溴代苯胺和173.3mg(1.5mmol)吡啶盐酸盐的15ml2-乙氧基乙醇溶液在氮气氛下回流0.5小时。除去溶剂并将残余物用水稀释，随后用稀碳酸钠溶液中和至pH7-8。收集沉淀并用乙醚洗涤，在真空中干燥得到476.1mg(89.6％)产物，为黄色固体，m.p.210-212℃；质谱(电喷雾，m/e)M+H 353.8，355.8。
                          实施例275
        4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例274中所述类似的方法。将328.0mg(1.5mmol)4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉腈、173.3mg(1.5mmol)吡啶盐酸盐和240.0mg(1.7mmol)2-氟代-4-氯代-苯胺在15mL 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃下加热2小时。处理后，得到431.3mg(87.9％)的产物，为灰白色固体，m.p.127℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)M+H 327.8，329.9。
                      实施例276
         4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例274中所述类似的方法。将328.0mg(1.5mmol)4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉腈、173.3mg(1.5mmol)吡啶盐酸盐和203.2mg(1.7mmol)3-羟基-4-甲基-苯胺在15mL 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃加热1.5小时。处理后，得到407.7mg(89.4％)的产物，为黄色固体，m.p.148-150℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 306.9。
                      实施例277
        4-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例274中所述类似的方法。将250.0mg(1.1mmol)4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉腈、273.3mg(3.0mmol)吡啶和261.4mg(1.25mmol)3-二甲基氨基苯胺盐酸盐在10mL 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃加热1.5小时。处理后，得到294.8mg(73.4％)的产物，为深绿黄色固体，m.p.222-225℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 319.0。
                      实施例278
      4-(4-溴代-3-羟基-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例274中所述类似的方法。将250.0mg(1.1mmol)4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉腈、131.7mg(1.1mmol)吡啶盐酸盐和286.7mg(1.3mmol)4-溴代-3-羟基苯胺在10mL 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃加热1.5小时。处理后，得到374.1mg(88.6％)的产物为粉红色固体，m.p.146℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)M+H 369.9。
                          实施例279
       4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例274中所述类似的方法。将200.0mg(0.92mmol)4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉腈、105.7mg(0.92mmol)吡啶盐酸盐和140.6mg(1.0mmol)5-氨基-2-甲氧基-苯酚在10mL 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃加热2小时。处理后，得到261.6mg(89.0％)的产物为深黄色固体，m.p.138-140℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)M+H 321.9。
                          实施例280
         8-甲氧基-4-(2，4，6-三氟代-苯基氨基)-喹啉-3-腈
使用与在实施例274中所述类似的方法。将200.0mg(0.92mmol)4-氯代-8-甲氧基-3-喹啉腈、105.7mg(0.92mmol)吡啶盐酸盐和148.6mg(1.0mmol)2，4，6-三氟代-苯胺在10mL的2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃下加热2小时。处理后，得到112.6mg(37.4％)的产物，为黄色固体，m.p.297℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)M+H 330.0。
                          实施例281
       4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈
向200mg(0.91mmol)4-氯代-7-甲氧基-3-喹啉腈和135.5mg(1.10mmol)5-氨基-邻-甲酚的10mL在2-乙氧基乙醇中的悬浮液中加入105.6mg(0.91mmol)的吡啶盐酸盐。将得到的反应混合物回流1小时，然后除去溶剂得到残余物。向该残余物中加入大约30mL的水并加入稀碳酸钠溶液中和至pH7-8。经过滤收集沉淀物并用水和乙醚洗涤。在真空中干燥后得到277mg(99％)的产物，为黄色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 305.9。
                     实施例282
    4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈
以实施例281的方法，使用218.6mg(1.0mmol)4-氯代-7-甲氧基-3-喹啉腈、263.5mg(1.2mmol)的苯胺和115.6mg(1.0mmol)吡啶盐酸盐的10mL 2-乙氧基乙醇溶液。得到红色油状残余物。向所述残余物中加入10mL甲醇和1mL NH4OH(28-30％)。将得到的混合物在50℃下加热30分钟，然后除去溶剂得到残余物。向该残余物中加入水。经过滤收集分离的固体并用水和乙醚/乙酸乙酯(1∶1)洗涤。在真空中干燥后得到142.1mg(41.4％)的产物，为棕色固体，m.p.240℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)M+H 343.9，345.8。
                   实施例283
  4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
以实施例281的方法，使用218.6mg(1mmol)4-氯代-6-甲氧基-3-喹啉腈、174.7mg(1.2mmol)4-氯代-2-氟代-苯胺和115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的10mL 2-乙氧基乙醇溶液。得到319.8mg产物，为黄色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 325.9，327.9。
                    实施例284
     4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
向218.6mg(1.0mmol)4-氯代-6-甲氧基-3-喹啉腈和147.8mg(1.20mmol)5-氨基-邻-甲酚的10mL的2-乙氧基乙醇悬浮液中加入115.6mg(1.0mmol)的吡啶盐酸盐。将得到的反应混合物回流1小时，然后除去溶剂得到残余物。向该残余物中加入大约30mL的水并加入稀碳酸钠溶液中和至pH7-8。经过滤收集沉淀物并用水和乙醚洗涤。在真空中干燥后得到278.3mg(91％)的产物，为黄色固体，m.p.＞250℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)M+H 305.9。
                     实施例285
   4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
使用实施例282的方法，将218.6mg(1.0mmol)4-氯代-6-甲氧基-3-喹啉腈和263.5mg(1.2mmol)苯胺(cat 800906)的10mL 2-乙氧基乙醇加入到115.6mg(1.0mmol)吡啶盐酸盐中。得到黑色油状残余物。向该残余物中加入10mL甲醇和1ml NH4OH(28-30％)。将得到的混合物在50℃下加热30分钟，然后除去溶剂并将残余物用水和乙醚在冰浴中研磨。滤出分离的固体并用水和乙醚洗涤。在真空中干燥后得到83.2mg(24.2％)的产物，为浅棕色固体，m.p.228-230℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 343.8，345.8。
                     实施例286
   4-(3，5-二氯代-4-羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、213.6mg(1.2mmol)4-氨基-2，6-二氯代苯酚和115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐在10mL2-乙氧基乙醇中的反应混合物在氮气氛下回流1小时。除去溶剂后，将残余物用水稀释并用稀碳酸钠溶液中和至pH7-8。过滤沉淀物并用水和乙醚/乙酸乙酯(1∶1)洗涤。在真空中干燥后得到346.7mg(88.8％)的产物，为黄色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 389.8，391.8。
                     实施例287
    4-(2-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的10mL的2-乙氧基乙醇溶液与147.8mg(1.2mmol)的6-氨基-间-甲酚反应，得到287.5mg(85.8％)的产物，为浅棕色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 335.9。
                           实施例288
       4-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的10mL 2-乙氧基乙醇溶液与164.6mg(1.2mmol)的4-氨基-2，5-二甲基苯酚反应，得到232.9mg(66.7％)的产物，为浅棕色固体，m.p.234-236℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 349.9。
                           实施例289
         4-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的10mL 2-乙氧基乙醇溶液与163.4mg(1.2mmol)的4-氨基-苯甲酰胺反应，得到255.7mg(73.4％)的产物，为浅黄色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 348.9。
                           实施例290
        4-(5-氯代-2-羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的15mL 2-乙氧基乙醇溶液与172.3mg(1.2mmol)的2-氨基-氯代苯酚反应，得到326.4mg(91.9％)的产物，为黄色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 355.8。
                           实施例291
    4-(3，5-二溴代-4-羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的15mL的2-乙氧基乙醇溶液与320.3mg(1.2mmol)的4-氨基-2，6-二溴苯酚反应，得到427.1mg(89.2％)的产物，为灰色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 479.7，481.6。
                     实施例292
      4-(4-羟基-2-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的15mL 2-乙氧基乙醇溶液与147.8mg(1.2mmol)的4-氨基-间-甲酚反应，得到304.6mg(90.9％)的产物，为赭色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 335.9。
                      实施例293
       6，7-二甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基)-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的15mL 2-乙氧基乙醇溶液与112.9mg(1.2mmol)的3-氨基-吡啶反应，得到60.6mg(19.8％)的产物，为橙色固体，m.p.231-233℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 306.8。
                      实施例294
       6，7-二甲氧基-4-(3-甲基硫基-苯基氨基)-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的15mL 2-乙氧基乙醇溶液与167.1mg(1.2mmol)的3-(甲硫基)苯胺反应，得到134.1mg(38.2％)的产物，为灰白色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 351.9。
                        实施例295
         4-(2-羟基-5-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的15mL 2-乙氧基乙醇溶液与147.8mg(1.2mmol)的2-氨基-对-甲酚反应，得到315.0mg(94.0％)的产物，为黄色固体，m.p.198-200℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 335.8。
                       实施例296
      4-(2-氯代-4-羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的15mL 2-乙氧基乙醇溶液与270.1mg(1.5mmol)的4-氨基-3-氯代苯酚反应，得到299.2mg(84.3％)的产物，为浅棕色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 355.8，357.8。
                        实施例297
       2-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的12mL的2-乙氧基乙醇溶液与177.0mg(1.3mmol)的邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)反应，得到292.4mg(84.0％)的产物，为深黄色固体，m.p.238-240.5℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 348.9。
                        实施例298
      6，7-二甲氧基-4-(4-甲基硫基-苯基氨基)-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的12mL 2-乙氧基乙醇溶液与181.0mg(1.3mmol)的4-(甲基巯基)-苯胺反应，得到334.1mg(95.2％)的产物，为黄色固体，m.p.235-237℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 351.9，352.9，353.8，354.9。
                          实施例299
       4-[4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的12mL 2-乙氧基乙醇溶液与178.3mg(1.3mmol)的4-氨基苯乙基醇反应，得到327.8mg(93.9％)的产物，为灰白黄色固体，m.p.208-210℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 349.9。
                            实施例300
       4-(2，4-二羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的12mL 2-乙氧基乙醇溶液与210.0mg(1.3mmol)的4-氨基间苯二酚反应，得到330.4mg(98.0％)的产物，为深红紫色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 337.9。
                          实施例301
      4-[2-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用与在实施例286中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的12mL 2-乙氧基乙醇溶液与178.3mg(1.3mmol)的2-氨基苯乙基醇反应，得到218.4mg(64.4％)的产物，为粉红色固体，m.p.159-162℃，质谱(电喷雾，m/e)M+H 349.9。
                   实施例302
        4-(3-溴代苯基氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉腈
将搅拌的4-(3-溴代苯基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈(15.4g，40mmol)和100g吡啶盐酸盐的混合物在210℃加热20分钟，冷却至0℃，用100ml浓氢氧化铵处理并浓缩至干燥。将残余物与1L水一起搅拌，滤出所得到的琥珀色固体，用水洗涤并干燥；质谱(电喷雾，m/e)M+H356.1，358.1。
                      实施例303
         4-(3-溴代苯基氨基)-6，7-二-正-丙氧基-3-喹啉腈
在0℃下，向搅拌的4-(3-溴代苯基氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉腈(1.07g，3.0mmol)、碳酸钾(1.66g，12.0mmol)和12ml DMF混合物中加入1-碘丙烷(1.17ml，12.0mmol)。将该混合物加温至25℃，搅拌5小时，然后在0℃下分配在乙酸乙酯和含有HCl的水之间以使pH大约为8。分离有机层，用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物经硅胶上层析，用二氯甲烷-乙酸乙酯-乙酸洗脱，得到非晶形固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H440.2，442.2。
                      实施例304
     4-[(3-溴代苯基)-N-乙酰基氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉腈
将4-(3-溴代苯基氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉腈(1.78g，5.0mmol)、二甲基氨基吡啶(60mg，0.50mmol)、5.0ml乙酐和10ml吡啶溶液在回流温度下搅拌1.5小时并浓缩至干燥。将残余物与50ml甲醇、5ml水和碳酸氢钠(2.1g，25mmol)在25℃下一起搅拌16小时并浓缩至干燥。将残余物与含有乙酸的水一起搅拌使pH大约为4-5，滤出得到的固体，用水洗涤并干燥。将所得到固体的THF溶液通过硅胶垫，浓缩滤液得到褐色固体；质谱(电喷雾，m/e)M-H 396.3，398.3。
                     实施例305
        4-(3-溴代苯基氨基)-6，7-二-正-丁氧基-3-喹啉腈
将搅拌的4-[(3-溴代苯基)-N-乙酰基氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉腈(0.40g，1.0mmol)、1-溴丁烷(0.41g，3.0mmol)、碳酸钾(0.30g，2.2mmol)和2.0ml DMF的混合物在65-70℃下搅拌5小时，浓缩至干燥，分配在乙酸乙酯和含有乙酸的水之间使pH大约为6。用水洗涤有机层，干燥并浓缩。将残余物与碳酸钾(0.55g，4.0mmol)和10ml甲醇在回流温度下一起搅拌60分钟，然后蒸发至干燥。将残余物分配在二氯甲烷和用二氧化碳饱和的水(pH约为8-9)之间。分离有机层并用水洗涤，干燥并浓缩。将所得到的残留物在60∶30∶1庚烷-乙酸乙酯-乙酸中的溶液通过硅胶垫过滤。蒸发滤液得到非晶体固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H467.9，469.9。
                    实施例306
            4-氯代-7-甲氧基-3-喹啉腈
以实施例115的方法，用磷酰氯处理1，4-二羟基喹啉-7-甲氧基-4-氧代-3-腈，得到标题化合物，为褐色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H219.2，221.2。
                      实施例307
        4-(4-氯代-2-氟代苯基氨基)-7-甲氧基-3-喹啉腈
以实施例274的方法，使4-氯代-7-甲氧基-3-喹啉腈与4-氯代-2-氟代苯胺反应，得到标题化合物，为琥珀色固体；mp 208-210℃。
                     实施例308
        4-(4-氯代-2-氟代苯基氨基)-7-羟基-3-喹啉腈
以实施例302的方法，在210℃下使4-(4-氯代-2-氟代苯基氨基)-7-甲氧基-3-喹啉腈与吡啶盐酸盐反应，得到标题化合物，mp 295-305℃。
                     实施例309
   4-[(4-氯代-2-氟代苯基氨基)-N-乙酰基氨基]-7-羟基-3-喹啉腈
以实施例304的方法，在二甲基氨基吡啶的存在下，用乙酐将4-(4-氯代-2-氟代苯基氨基)-7-羟基-3-喹啉腈全乙酰化(peracetylation)，随后用碳酸氢钠的甲醇水溶液脱-O-乙酰化(de-O-acetylation)，得到标题化合物，为琥珀色固体，mp 182-191℃。
                        实施例310
       4-(4-氯代-2-氟代苯基氨基)-7-乙氧基-3-喹啉腈
以实施例305的方法，在碳酸钾的DMF溶液存在下，用乙基碘使4-[(4-氯代-2-氟代苯基氨基)-N-乙酰基氨基]-7-羟基-3-喹啉腈烷基化，随后用碳酸钾的甲醇水溶液脱-N-乙酰化，得到标题化合物，为白色固体，mp 221-224℃。
                      实施例311
    4-[(3-溴代苯基)氨基]-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉腈
以实施例305的方法，在碳酸钾的DMF溶液存在下，用2-溴代乙基甲醚使4-(3-溴代苯基氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉腈烷基化，得到标题化合物，为浅黄色固体，mp 135-138℃。
                        实施例312
     4-(4-羟基-2-甲基-苯基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-
                   丙氧基)-喹啉-3-腈
将0.3g 4-氯代-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈衍生物、0.12g 4-氨基-间-甲酚、0.1g吡啶盐酸盐和4ml 2-乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌1.5小时。将该混合物冷却并加入到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，搅拌15分钟。随后分离各层，经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发滤液得到黑色油状物。将该油状物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-90∶10)梯度洗脱，得到0.23g标题化合物为褐色固体，mp 120-126℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 449。
                      实施例313
      4-(3-溴代-苯基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-
                 丙氧基)-喹啉-3-腈
以实施例312的方法，使用0.3g 4-氯代-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈、0.12ml 3-溴代苯胺、0.1g吡啶盐酸盐和4.0ml 2-乙氧基乙醇。将得到油状物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4-92∶8)梯度洗脱，得到0.22g标题化合物，为灰白色固体，mp115-118℃，质谱(ES，m/e)：M+H 499。
                      实施例314
       6-甲氧基-4-(2-甲基硫基-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-
                   丙氧基)-喹啉-3-腈
以实施例312的方法，使用0.3g 4-氯代-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈、0.14ml 2-(甲基巯基)苯胺、0.1g吡啶盐酸盐和4.0ml 2-乙氧基乙醇。将得到油状物经硅胶快速层析[二氯甲烷/甲醇(96∶4)]纯化，得到0.16g标题化合物，为灰白色固体，mp 179-180℃，质谱(ES，m/e)：M+H 465。
                         实施例315
       4-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基氨基)-6-甲氧基-7-
            (3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈
以实施例312的方法，使用0.25g 4-氯代-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈、0.12ml 4-氨基，2-5二甲基苯酚、0.1g吡啶盐酸盐和4.0ml 2-乙氧基乙醇。将得到油状物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4-92∶8)的梯度液洗脱，得到0.20g标题化合物，为褐色泡沫状物，mp 122-125℃，质谱(ES，m/e)：M+H 481。
                      实施例316
       4-(2-氨基苯基甲基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例61的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与2-氨基苄胺反应，得到标题化合物，为灰白色固体，mp 173-177℃。
                        实施例317
      4-(3，4-二氟代苯基甲基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈
以实施例61的方法，使4-氯代-6，7-二乙氧基-3-喹啉腈与3，4-二氟代苄胺反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 167-169℃。
                     实施例318
     4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴代-苯基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃、搅拌下，向1g(3.17mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈和0.6g二异丙基乙胺的21ml四氢呋喃溶液中加入0.47g(3.5mmol)4-甲氧基丁烯酰氯中。在0℃下1.5小时后再加入0.15g酰基氯。将该混合物用75ml四氢呋喃稀释并用盐水和饱和碳酸氢钠混合物一起搅拌。加入50ml乙酸乙酯并分离有机层，经硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余物在硅胶上层析纯化。从1-丁醇中重结晶，得到1.25g黄色粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 415.0和415.9。
                      实施例319
   4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.25g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.195g 4-氯代-2-氟代-5-羟基苯胺、0.116g吡啶盐酸盐和3ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌1小时。将该混合物冷却加入到10ml水中。向该混合物中加入碳酸钠直至pH为9。收集产物，用水洗涤并干燥，得到0.327g 4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，分解＞260℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 373.9。
                     实施例320
           7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈
在-78℃下、10分钟内向搅拌着的26.9ml正-丁基锂(2.5M溶于己烷中)的50ml THF溶液中加入3.51ml乙腈的20ml THF溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，在5分钟内将该混合物用10g L17741-150(B.Floyd)的20ml THF溶液处理。于-78℃15分钟后，将搅拌的混合物温热至0℃另外30分钟。然后用5ml乙酸处理，加温至25℃并搅拌30分钟。将该混合物蒸发至干燥并用碳酸氢钠水溶液稀释。过滤得到的灰白色固体，用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。干燥后得到4.5g 7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈，为灰白色固体，分解＞255℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 307。
                       实施例321
            7-苄氧基-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-3-腈
向搅拌着的1g 7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈的10ml二氯甲烷的悬浮液中加入5ml草酰氯(2M在二氯甲烷中)和2滴N，N-二甲基甲酰胺。将该混合物回流20分钟并向其中缓慢加入碳酸氢钠水溶液直至起泡停止。随后分离各层，蒸发有机层至少容积，然后通过酸式硅酸镁垫。用50ml二氯甲烷洗脱，随后蒸发得到0.6g 7-苄氧基-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-3-腈，为浅黄色固体，mp 282-284℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 325。
                       实施例322
     7-苄氧基-4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
将0.200g 7-苄氧基-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-3-腈、0.108g 4-氯代-2-氟代苯胺、0.071g吡啶盐酸盐和3ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌1小时。将该混合物冷却并加入到10ml水中。向该混合物中加入碳酸钠直至pH为9。收集产物，用水洗涤并干燥，得到0.150g 7-苄氧基-4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈盐酸盐，为固体，mp 241-243℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 433.9。
                        实施例323
      4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-
                吗啉-4-基)-丙氧基-喹啉-3-腈
将0.35g 4-氯代-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉腈、0.188g 4-氯代-2-氟代-5-羟基苯胺、0.112g吡啶盐酸盐和4ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌1小时。将该混合物冷却加入到10ml水中。向该混合物中加入碳酸钠直至pH为9。收集产物，用水洗涤并干燥，得到0.210g 4-(4-氯代-2-氟代-5-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基)-丙氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 125-128℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 487.0。
                         实施例324
         4-(3-乙酰基苯基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈
以实施例274的方法，使4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈与3-氨基苯乙酮反应，得到标题化合物，为褐色固体，mp 204-206℃。
                       实施例325
       4-(3-溴代苯基氨基)-6，7-二甲氧基甲基-3-喹啉腈
以实施例305的方法，用碳酸钾和氯代甲醚的二甲基甲酰胺处理4-(3-溴代苯基氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉腈，得到标题化合物，为黄色固体，mp＝113-116℃。
                      实施例326
N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯代-(E)-丙烯酰胺
                          和
                       实施例327
N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯代-(Z)-丙烯酰胺
于0℃，向0.5g(1.47mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈和0.24g(1.8mmol)二异丙基乙胺的3ml四氢呋喃溶液中搅拌下加入0.21g(1.7mmol)3-氯代-丙烯酰氯(顺/反式混合物)的2ml四氢呋喃溶液。在0℃下40分钟后，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙醚萃取。经硫酸镁干燥所述有机溶液并除去溶剂。将残余物在硅胶上层析，得到0.16g N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯代-(E)-丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 424.9，427.0和0.12g N-[4-(3-溴代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯代-(Z)-丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 425.0，427.0。
                         实施例328
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-吗啉代-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.161g，1.18mmol)滴加到冰冷却的4-吗啉代-2-丁炔酸(0.25g，1.48mmol)和N-甲基吗啉(0.15g，1.48mmol)的8mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入0.25g(0.74mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的6mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩所述乙酸乙酯层并经薄层层析纯化，用15％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。收集产物并在真空中干燥，得到0.096g(27％)黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：490.1，492.1(M+H+)；mp 145-148℃。
                        实施例329
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.342g，2.5mmol)滴加到冰冷却的4-二甲基氨基-2-丁炔酸(0.9g，3.8mmol)和N-甲基吗啉(0.384g，3.8mmol)的50mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入0.644g(1.9mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的10mL吡啶溶液并将该反应混合物在0℃下搅拌2.5小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩所述乙酸乙酯层并经薄层层析纯化，用15％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。收集产物并在真空中干燥，得到0.144g(21％)黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：447.9，450.2(M+H+)；mp 180℃(分解)。
                          实施例330
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-甲氧基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.432g，3.2mmol)滴加到冰冷却的4-甲氧基-2-丁炔酸(0.72g，6.32mmol)和N-甲基吗啉(0.959g，9.78mmol)的20mL四氢呋喃溶液中。搅拌30分钟后，滴加入0.5g(1.58mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的8mL吡啶溶液并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩所述乙酸乙酯层并经薄层层析纯化，用5％甲醇的氯仿洗脱。收集产物并在真空中干燥，得到0.27g(41％)黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：435.1，437.0(M+H+)；mp 197℃(分解)。
                           实施例331
       N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-
         4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将氯甲酸异丁基酯(0.214g，1.57mmol)滴加到冰冷却的4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丁炔酸(0.336g，1.57mmol)和N-甲基吗啉(0.19g，1.88mmol)的15mL四氢呋喃中。搅拌30分钟后，将该反应混合物滴加到0.4g(1.18mmol)6-氨基-4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的3mL四氢呋喃和1.5mL吡啶中并在0℃下搅拌1小时。将该反应物用冰水猝灭，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩所述乙酸乙酯层并经柱层析纯化，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。收集产物并在真空中干燥，得到0.22g(35％)黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：535.1189(M+.)。
                         实施例332
N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-羟基-2-丁炔酰胺
将N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丁炔酰胺(60mg，0.122mmol)溶于乙酸、四氢呋喃和水(3∶1∶1)溶液中并在室温下搅拌过夜。将该溶液用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。浓缩乙酸乙酯得到42.2mg(90％)黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：421.0311(M+.)。
                      实施例333
    4-(3-羟基甲基-2-甲基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-腈
将0.248g(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.151g(1.1mmol)3-氨基-2-甲基苯甲醇、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热6小时，所述反应过程经TLC监测。当TLC指示原料消失后，冷却反应物并在真空中浓缩成稠的油状物。向所述油状物中加入50ml水，随后加入5ml 1 M NaHCO3，使pH大约为8。收集得到的沉淀物，用水和乙醚洗涤并在真空中、65℃下干燥，得到0.32g(91.5％)所需产物，为浅褐色晶体。MP 123-125℃：质谱(电喷雾，m/e)：349.9(M+H)+。
                       实施例334
     4-(2-氨基-4，5-二甲基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-腈
将0.248g(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.410g(3.0mmol)4，5-二甲基-1，2-二亚苯基二胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热1小时，所述反应过程经TLC监测。当TLC指示原料消失后，冷却反应物并在真空中浓缩成稠的油状物。向所述油状物中加入50ml水，随后加入5ml 1 MNaHCO3，使pH大约为8。收集得到的沉淀物，用水和乙醚洗涤并在真空中、65℃下干燥，得到0.587g所需产物(不纯)。将所述不纯产物用50ml氯仿和50ml乙酸乙酯溶解0.5小时，收集，用氯仿洗涤并干燥得到0.307g(88％)所需纯的产物，为黄色晶体。MP 260-262℃：质谱(电喷雾，m/e)：348.1582(HR)。
                      实施例335
        4-(4-乙基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-腈
将0.248g(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.14ml(1.1mmol)4-乙基苯胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热1小时，所述反应过程经TLC监测。当TLC指示原料消失后，冷却反应物并在真空中浓缩成稠的油状物。向所述油状物中加入50ml水，随后加入5ml 1 M NaHCO3，使pH大约为8。收集得到的沉淀物，用水和乙醚洗涤并在真空中、65℃下干燥，得到0.325g(97.5％)所需产物，为浅奶油色晶体。MP 248-250℃：质谱(电喷雾，m/e)：333.1462。
                     实施例336
      4-(4-氯代-2-甲基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-腈
将0.248g(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.156g(1.1mmol)4-氯代-2-甲基苯胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热24小时，所述反应过程经TLC监测。24小时后加入附加量的0.156g 4-氯代-2-甲基苯胺并连续加热24小时。当TLC指示原料消失后，冷却反应物并在真空中浓缩成稠的油状物。向所述油状物中加入50ml水，随后加入5ml 1 MNaHCO3，使pH大约为8。将胶质固体溶于氯仿中并通过含水硅酸镁垫。将该液体在真空中浓缩并用己烷研磨残余物5次。收集得到的沉淀物，用己烷洗涤并在真空中、65℃下干燥，得到0.250g(71％)所需产物，为棕色晶体。MP 227-229℃：质谱(电喷雾，m/e)：353.8(M+H)+。
                      实施例337
         6，7-二甲氧基-4-(3-苯氧基苯基氨基)喹啉-3-腈
将0.248g(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.204g(1.1mmol)3-苯氧基苯胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热3小时，所述反应过程经TLC监测。当TLC指示原料消失后，冷却反应物并在真空中浓缩成稠的油状物。向所述油状物中加入50ml水，随后加入5ml 1 MNaHCO3，使pH大约为8。收集得到的沉淀物，用水和乙醚洗涤并在真空中、65℃下干燥，得到0.309g(78％)所需产物，为奶油色晶体。MP 253-254℃：质谱(电喷雾，m/e)：397.0(M+H)+。
                     实施例338
  4-(4-氯代-3-三氟代甲基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-腈
将0.248g(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.215g 4-氯代-3-三氟代甲基苯胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热1.5小时，所述反应过程经TLC监测。当TLC指示原料消失后，冷却反应物并在真空中浓缩成稠的油状物。向所述油状物中加入50ml水，随后加入5ml 1 M NaHCO3，使pH大约为8。收集得到的沉淀物，用水和乙醚洗涤并在真空中、65℃下干燥，得到0.266g(65.5％)所需产物，为奶油色晶体。MP 265-267℃：质谱(电喷雾，m/e)：408.2(M+H)+。
                        实施例339
        4-(3-羟基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
用在实施例105中所述的方法，将0.7g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈和0.38g 3-氨基苯酚转变为0.83g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：321.9，322.8(M+H)+。
                         实施例340
        4-(4-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
用在实施例105中所述的方法，将0.7g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈和0.317g 4-甲基苯酚转变为0.79g标题化合物：MP＝128-130℃。
                          实施例341
       4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
用在实施例105中所述的方法，将0.5g 4-氯代-8-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈和0.28g 3-羟基-4-甲基苯酚转变为0.3g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：350.9，351.9(M+H)+。
                          实施例342
      4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
用在实施例105中所述的方法，将0.5g 4-氯代-8-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈和0.25ml 4-氯代-2-氟代苯酚转变为0.08g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：372.8，374.8(M+H)+。
                       实施例343
    4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
用在实施例105中所述的方法，将0.5g 4-氯代-8-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈和0.31g 3-羟基-4-甲氧基苯酚转变为0.21g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：366.9，367.9(M+H)+。
                       实施例344
    6-氨基-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
用在实施例196中所述的方法，将0.2g 4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-8-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈和0.1g铁转变为0.14g标题化合物：MP＝227℃(分解)。
                       实施例345
   6-氨基-4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
用在实施例196中所述的方法，将0.1g 4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-8-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈和0.09g铁转变为标题化合物：MP＝215℃(分解)。
                       实施例346
        N-{4-[(3-溴代-4-氟代苯基)氨基]-3-氰基-7-
         甲氧基-6-喹啉基}-4-溴代-2-丁烯酰胺
通过使用在实施例172中所述的方法并且不与二甲胺反应，将一部分的6-氨基-4-(3-溴代-4-氟代-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈转变为标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：532.8，534.8，536.8(M+H)+。
                       实施例347
         N-{4-[(3-溴代苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-
              喹啉基}-4-氯代-2-丁烯酰胺
用在实施例198中所述的方法，将付产物分离得到标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：471.25，473.3(M+H)+。
                     实施例348
   N-{3-氰基-4-[(3-碘代苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将275mg(3.27mmol)2-丁炔酸溶于20ml THF中并冷却至0℃。加入420μl(3.23mmol)氯甲酸异丁基酯和355μl(3.24mmol)N-甲基吗啉并搅拌10分钟。滴加入500mg(1.30mmol)6-氨基-4-[(3-碘代苯基)氨基]-3-喹啉腈，15分钟后撤去冰浴并在25℃下搅拌过夜。除去溶剂，用水洗涤并收集固体。在乙酸乙酯中沸腾，收集并在真空中干燥，得到228mg橙-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝453.1。
                       实施例349
    N-{3-氰基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将500mg(1.82mmol)6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于1.0ml DMF和6ml THF中并冷却至0℃。加入280μl(2.00mmol)三乙胺和166μl(2.00mmol)丙烯酰氯。在15分钟和1小时时撤去冰浴，除去溶剂并用稀碳酸氢钠使残余物成淤浆。收集结晶并用水洗涤。将固体在乙酸乙酯中沸腾，收集并在真空中干燥，得到238mg黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝329.1。
                   实施例350
   N-{4-[(4-溴代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将310mg(3.68mmol)2-丁炔酸溶于20ml THF中并冷却至0℃。加入480μl(3.68mmol)氯甲酸异丁基酯和410μl(3.72mmol)N-甲基吗啉。搅拌20分钟并滴加入500mg(1.47mmol)6-氨基-4-[(4-溴代苯基)氨基]-3-喹啉腈的1ml DMF和10ml THF溶液。15分钟后撤去冰浴并在25℃下搅拌过夜。除去溶剂，用水使残余物成淤浆并收集固体。将固体在乙酸乙酯中沸腾，收集并在真空中干燥，得到341mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝405.1，407.1。
                      实施例351
N-{4-[(3-氯代-4-硫代苯氧基苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将1.00g(2.48mmol)6-氨基-4-[(3-氯代-4-硫代苯氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于2.0ml DMF和12ml THF中并冷却至0℃。加入380μl(2.73mmol)三乙胺和227μl(2.73mmol)丙烯酰氯。在15分钟时撤去冰浴并在1.5小时时除去溶剂，用稀碳酸氢钠使残余物成淤浆。收集固体并用水洗涤。从乙酸乙酯中重结晶并在真空中干燥，得到293mg黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝457.3，459.3。
                        实施例352
N-{3-腈基-4-[(3，4-二氟代苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将425mg(5.06mmol)2-丁炔酸溶于40ml THF中并冷却至0℃。加入556μl(5.06mmol)N-甲基吗啉和658μl(5.06mmol)氯甲酸异丁基酯并搅拌10分钟。滴加入1.00g(3.37mmol)6-氨基-4-[(3，4-二氟代苯基)氨基]-3-喹啉腈的2.0ml热DMF溶液和20ml THF。在15分钟时撤去冰浴并在25℃下搅拌过夜。除去溶剂，用水使残余物成淤浆并收集固体。在乙酸乙酯中沸腾，收集固体并在真空中干燥，得到735mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝363.3。
                    实施例353
   N-{4-[(3-氯代苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将428mg(5.09mmol)2-丁炔酸溶于40ml THF中并冷却至0℃。加入560μl(5.09mmol)N-甲基吗啉和662μl(5.09mmol)氯甲酸异丁基酯并搅拌10分钟。滴加入1.00g(3.39mmol)6-氨基-4-[(3-氯代苯基)氨基]-3-喹啉腈的2ml DMF和20ml THF溶液。在15分钟时撤去冰浴并在25℃下搅拌过夜。除去溶剂，用水使残余物成淤浆并收集固体。在乙酸乙酯中沸腾，收集并在真空中干燥，得到975mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝361.1，363.2。
                    实施例354
   N-{3-氰基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺
在氮气氛下，将695mg(8.27mmol)2-丁炔酸溶于40ml THF中并冷却至0℃。加入1.08ml(8.30mmol)氯甲酸异丁基酯和910μl(8.27mmol)N-甲基吗啉并搅拌10分钟。在15分钟时滴加入1.00g(3.31mmol)6-氨基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-3-喹啉腈的2.0ml DMF和15ml THF溶液。在15分钟时撤去冰浴并在25℃下搅拌过夜。除去溶剂，用水使残余物成淤浆并收集固体。从乙酸乙酯中重结晶并在真空中干燥，得到329mg黄-绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝369.2。
                      实施例355
  N-{3-氰基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺
在氮气氛下，将1.00g(3.31mmol)6-氨基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-3-喹啉腈溶于2.0ml热DMF中，加入12ml THF并冷却至0℃。加入507μl(3.64mmol)三乙胺和303μl(3.64mmol)丙烯酰氯。在15分钟时撤去冰浴并在1小时时除去溶剂。用稀碳酸氢钠使残余物成淤浆，收集固体并用水洗涤。从乙酸乙酯中重结晶并在真空中干燥，得到366mg橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝357.1。
                    实施例356
         6-氨基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-3-喹啉腈
在氮气氛下，将0.5g 10％披钯碳加入到烧瓶中并覆盖250ml乙醇。向其中加入4.818g(14.5mmol)4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈和1.14ml(36.2mmol)无水肼并加热至回流。在1.5小时时，通过硅藻土过滤热的混合物，除去溶剂并在真空中干燥，得到4.30g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝303.1。
                        实施例357
         4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
在氮气氛下，将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和3.48g(25.8mmol)3-异丙基苯胺的混合物加热至回流。在4小时时，除去加热器并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。除去溶剂并与乙醇共沸。用己烷使残余物成淤浆并收集固体。溶于乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌，通过硅藻土过滤，除去溶剂并在真空中干燥，得到5.289g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝333.1。
                        实施例358
  4-(3-溴代-苯基氨基)-6-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-喹啉-3-腈
将0.64g(3.69mmol)3-(吡咯烷-1-基)丙醛缩二甲醇溶于10ml水中并用浓HCl酸化至pH1。加热至40℃90分钟，除去加热器并用碳酸氢钠中和。将500mg(1.47mmol)6-氨基-4-(3-溴代-苯基氨基)-喹啉-3-腈溶于100ml乙醇中并加入乙酸直至pH是3-4。将脱保护的醛加入到胺溶液中并在25℃下搅拌0.5小时。渐渐加入94mg(1.47mmol)氰基硼氢化钠并搅拌过夜。除去溶剂，分配在氯仿和水之间。用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。除去溶剂并通过硅胶垫过滤，先用10％甲醇/氯仿、然后用20％甲醇/氯仿/1％氢氧化铵洗涤。除去溶剂并在真空中干燥，得到143mg黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝450，452.1。
                        实施例359
      4-(3-叠氮基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将643mg(2.00mmol)4-(3-氨基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈溶于25ml 80％乙酸水溶液中。冷却至0℃，加入溶于2.2ml水中的152mg(2.21mmol)亚硝酸钠。10分钟后，加入溶于2.2ml水中的144mg(2.21mmol)叠氮化钠。1.5小时后，除去溶剂，使残留物溶于热乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂并再溶于60％乙酸乙酯/二氯甲烷中，通过硅胶垫过滤。除去溶剂并在真空中干燥，得到526mg棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝347.1。
                        实施例360
    6-氨基-4-[(4-氯代-2-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈
将500mg(1.34mmol)4-[(4-氯代-2-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈、20ml乙醇和1.52ml(6.71mmol)氯化锡二水合物的混合物在氮气氛下加热至回流。在3小时时移去加热器，加入冰水并用碳酸氢钠使呈碱性。搅拌数小时并用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，除去溶剂并在真空中干燥，得到350mg绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝342.9，344.8。
                          实施例361
     4-[(4-氯代-2-氟代苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈
将5.017g(19.0mmol)4-氯代-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈、250ml乙醇和2.55ml(22.8mmol)4-氯代-2-氟代苯胺的混合物在氮气氛下加热至回流。在3.5小时时，移去加热器并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。除去溶剂并与乙醇共沸。用己烷使残余物成淤浆，收集固体并用水洗涤。溶于乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌，过滤，除去溶剂并在真空中干燥，得到6.54g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝372.8，374.8。
                        实施例362
        4-[(3，4-二氯代苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、250ml乙醇和4.17g(25.6mmol)3，4-二氯代苯胺的混合物在氮气氛下加热至回流。在3.5小时时移去加热器并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。除去溶剂并与乙醇共沸。用己烷使残余物成淤浆，收集固体并用水洗涤。溶于乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌，过滤，除去溶剂并在真空中干燥，得到2.106g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝359.1，361.0。
                       实施例363
           6-氨基-4-[(3-甲基硫基苯基)氨基]-3-喹啉腈
将4.55g(13.5mmol)4-[(3-甲基硫基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈、250ml乙醇、0.46g 10％披钯碳和1.06ml(33.8mmol)无水肼的混合物加热至回流。在4小时时加入0.5当量的肼，在5小时时通过硅藻土过滤热的混合物。除去溶剂并在真空中干燥，得到4.068g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝307.1。
                       实施例364
        4-[(3-甲基硫基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和3.18ml(25.8mmol)3-甲基硫基苯胺的混合物在氮气氛下加热至回流。在2小时时移去加热器并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。除去溶剂并风干。用己烷洗涤残余物，收集固体并用水洗涤。溶于乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌，除去溶剂并在真空中干燥，得到4.848g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝337.1。
                     实施例365
        4-[(3-三氟代甲氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯代-6-硝基-3-喹啉腈、200ml乙醇和3.4ml(25.3mmol)3-三氟代甲氧基苯胺的混合物加热至回流。在5小时时移去加热器并用饱和碳酸氢钠使呈碱性。除去溶剂，用己烷使残余物成淤浆，收集并用水洗涤。溶于乙酸乙酯中，与Darco一起搅拌，过滤，除去溶剂并在真空中干燥，得到4.537g黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝374.8。
                     实施例366
       4-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将1.25g(5mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈部分和1.05g(5mmol)N，N-二甲基-1，3-苯二胺的10ml 2-甲氧基乙醇部分在油浴中、154℃下回流2小时。冷却得到固体，将该固体从水中重结晶得到0.4g(19％)4-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，其在246-249℃下熔化：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝349.2，(M+2H)+2＝174.9。
                        实施例367
      6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-喹啉-3-腈
将248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、164.6mg(1.2mmol)4-甲氧基-2-甲基-苯胺和115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的10mL 2-乙氧基乙醇的反应混合物在氮气氛下回流3小时。除去溶剂后，将残余物用水稀释并用稀碳酸钠溶液中和至pH 7-8。过滤沉淀物并用水和乙醚洗涤。在真空中干燥后得到250.2mg(71.7％)所述产物，为浅红色固体，m.p.＞131℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝349.9。
                        实施例368
       3-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-2-甲基-苯甲酸
使用在实施例367中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的12mL 2-乙氧基乙醇溶液与196.5mg(1.3mmol)3-氨基-2-甲基苯甲酸反应，得到89.6mg(24.7％)的产物，为灰色固体，m.p.242-245℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 364.0。
                    实施例369
    4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用在实施例367中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的10mL 2-乙氧基乙醇溶液与167.0mg(1.2mmol)5-氨基-2-甲氧基苯酚反应，得到313.3mg(89.3％)的产物，为灰色固体，m.p.254-256℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 351.2。
                       实施例370
    4-(3-氯代-4-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用在实施例367中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的10mL 2-乙氧基乙醇溶液与170.0mg(1.2mmol)2-氯代-4-氨基-甲苯反应，得到350.9mg(99.4％)的产物，为黄色固体，m.p.＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 353.9，355.8。
                     实施例371
       6，7-二甲氧基-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-喹啉-3-腈
使用在实施例367中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的12mL 2-乙氧基乙醇溶液与222.3mg(1.2mmol)4-苯氧基苯胺反应，得到283.0mg(71.3％)的产物，为浅黄色固体，m.p.239-241℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 397.9。
                          实施例372
       4-(5-氯代-2-甲氧基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使用在实施例367中所述类似的方法，在115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下，使248.7mg(1mmol)4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈的12mL 2-乙氧基乙醇溶液与189.1mg(1.2mmol)5-氯代-邻-甲氧基苯胺反应，得到240.5mg(65.0％)的产物，为奶油色固体，m.p.200-202℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 369.9，371.8。
                       实施例373
     4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6，7-二羟基-喹啉-3-腈
将0.358g 4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈和3g吡啶盐酸盐的混合物在氮气氛、210-220℃下搅拌20分钟。冷却该混合物并加入50ml 3％氢氧化铵溶液中。收集产物，用水洗涤并干燥，得到0.302g 4-(4-氯代-2-氟代-苯基氨基)-6，7-二羟基-喹啉-3-腈，为固体，mp 270-272℃，质谱(EI，m/e)：M 329.0363。
                      实施例374
       4-(3-羟基-2-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.249g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.123g 3-氨基-邻-甲酚、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到40ml水中。向该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以调节pH到7。收集产物，用水洗涤并干燥，得到0.174g 4-(3-羟基-2-甲基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 255-257℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 335.9。
                        实施例375
      4-(3-氯代-4-甲氧基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈
将0.249g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.158g 3-氯代-对-甲氧基苯胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到40ml水中。向该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以调节pH到7。收集产物，用水洗涤并干燥，得到0.324g 4-(3-氯代-4-甲氧基-苯基氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-腈，为固体，mp 278-280℃，质谱(EI，m/e)：M 369.0860。
                        实施例376
     6，7-二甲氧基-4-( 4-三氟代甲基-苯基氨基)-喹啉-3-腈
将0.249g 4-氯代-6，7-二甲氧基-3-喹啉腈、0.322g 4-(三氟代甲基)苯胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛、回流温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却并加入到40ml水中。向该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以调节pH到7。收集产物，用水洗涤并干燥，得到0.268g 6，7-二甲氧基-4-(4-三氟代甲基-苯基氨基)-喹啉-3-腈，为固体，mp 116-118℃，质谱(EI，m/e)：M 373.1031。
                        实施例377
          4-(3，4-二溴代苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈
将6.20g(26.6mmol)4-氯代-6-硝基喹啉-3-腈和8.00g(31.9mmol)3，4-二溴代苯胺的160mL EtOH的混合物在氮气氛下回流5小时。加入饱和NaHCO3并除去挥发性物质。将残余物用己烷形成淤浆，收集，用己烷和H2O洗涤并干燥。将不溶性物质用沸腾的EtOAc反复萃取，然后将该溶液通过硅胶过滤。除去溶剂得到3.80g 4-(3，4-二溴代苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈，为绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H448.9。
                  实施例378
      6-氨基-4-(3-三氟代甲基苯基氨基)-喹啉-3-腈
将6.0g(16.8mmol)6-硝基-4-(3-三氟代甲基苯基氨基)喹啉-3-腈和18.9g(83.8mmol)SnCl2.2H2O的240mL EtOH的混合物在氮气氛下回流1小时。加入冰水，随后加入NaHCO3使pH到8。将该混合物搅拌2小时，然后用CHCl3萃取。加入Darco并将滤液通过无水MgSO4过滤并蒸发。将残余物通过硅胶过滤，用10％MeOH的CHCl3洗脱。蒸发溶剂并在真空中(40℃)干燥，得到4.87g 6-氨基-4-(3-三氟代甲基苯基氨基)喹啉-3-腈，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 329.1。
                          实施例379
        6-氨基-4-(3，4-二溴代苯基氨基)喹啉-3-腈
以与实施例378相同的方法，由4.90g 4-(3，4-二溴代苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈和12.4g SnCl2.2H2O制备。得到1.25g 6-氨基-4-(3，4-二溴代苯基氨基)喹啉-3-腈，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H416.9，418.9。
                       实施例380
     N-[3-氰基-4-(3，4-二溴代苯基氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺
在0℃、氮气氛下，将6-氨基-4-(3，4-二溴代苯基氨基)喹啉-3-腈(0.750g，1.79mmol)的10mL THF溶液用0.217g(2.15mmol)Et3N和0.195g(2.15mmol)丙烯酰氯处理。在25℃下搅拌过夜后，蒸发溶剂，用水使残余物成淤浆并收集。将残余物用EtOAc沸腾两次，然后在真空中(50℃)干燥，得到0.609g N-[3-氰基-4-(3，4-二溴代苯基氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：470.9，472.9。
                        实施例381
      N-[4-(3-溴代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]丙酰胺
以与实施例380相同的方法，由1.00g 6-氨基-4-(3-溴代苯基氨基)喹啉-3-腈、0.359g Et3N和0.328g丙酰氯制备。得到0.722g N-[4-(3-溴代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]丙酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 395.1，397.0。
                          实施例382
     (E)-丁-2-烯酸[4-(3-溴代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺
在氮气氛下，将0.637g(7.40mmol)E-丁-2-烯酸的25mL THF溶液在冰中冷却。加入氯甲酸异丁基酯(1.01g，7.40mmol)和N-甲基吗啉(0.747g，7.40mmol)并将该溶液冷搅拌10分钟。加入1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-(3-溴代苯基氨基)喹啉-3-腈的15mL THF淤浆并将该混合物在25℃下搅拌过夜。将该混合物蒸发并将残余物在水中制成淤浆，收集并干燥。将残余物与EtOAc一起沸腾两次并在真空中(50℃)干燥，得到0.965g(E)-丁-2-烯酸[4-(3-溴代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 406.9，408.9。
                    实施例383
      N-[4-(3-溴代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]-2-甲基丙烯酰胺
以与实施例380相同的方法，由0.500g 6-氨基-4-(3-溴代苯基氨基)喹啉-3-腈、0.194g Et3N和0.202g甲基丙烯酰氯制备。得到0.317gN-[4-(3-溴代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]-2-甲基丙烯酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 406.8，408.8。
                       实施例384
          4-(3-氟代苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈
以与实施例377相同的方法，由5.00g 4-氯代-6-硝基喹啉-3-腈和2.86g 3-氟代苯胺制备。将所述粗制产物溶于大量EtOAc中，用Darco处理并通过硅藻土过滤。除去溶剂并在真空中(50℃)干燥，得到5.77g4-(3-氟代苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈，为黄-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 309.2。
                         实施例385
          6-氨基-4-(3-氟代苯基氨基)喹啉-3-腈
以与实施例378相同的方法，由5.04g 4-(3-氟代苯基氨基)-6-硝基喹啉-6-腈和18.5g SnCl2.2H2O制备。不需要通过硅藻土过滤。得到4.30g 6-氨基-4-(3-氟代苯基氨基)-喹啉-3-腈，为黄-棕色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 279.1。
                          实施例386
         4-(3-二甲基氨基苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈
以与实施例377相同的方法，由5.00g 4-氯代-6-硝基喹啉-3-腈、5.38g 3-二甲基-氨基苯胺二盐酸盐和5.17g三乙胺制备。将粗制产物吸收到EtOAc中，用Darco处理，通过硅藻土过滤，蒸发并在真空中(50℃)干燥。得到5.62g 4-(3-二甲基-氨基苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈，为砖红色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 334.2。
                          实施例387
         4-(4-二甲基氨基苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈
以与实施例386相同的方法，由5.00g 4-氯代-6-硝基喹啉-3-腈、5.38g 4-二甲基-氨基苯胺二盐酸盐和5.17g三乙胺制备。得到5.58g4-(4-二甲基氨基苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈，为砖红色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 334.2。
                         实施例388
         6-氨基-4-(3-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-3-腈
将5.00g(15.0mmol)4-(3-二甲基氨基苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈、1.20g(37.5mmol)无水肼和0.5g 10％Pd/C的250mL EtOH混合物在氮气氛下回流1.3小时。将该反应物通过硅藻土过滤，用EtOH和滤液洗涤硅藻土并合并滤液和洗液。蒸发溶剂并在真空中(50℃)干燥，得到6-氨基-4-(3-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-3-腈，为红棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：303.9。
                      实施例389
       6-氨基-4-(4-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-3-腈
以与实施例388 155179相同的方法，由4-(4-二甲基氨基苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈(5.00g)、1.20g无水肼和0.500g 10％Pd/C制备。先用MeOH洗涤后(丢弃)，将产物用DMF洗脱。分别收集后部分溶剂，蒸发并在真空中(50℃)干燥残余物。得到4.00g 6-氨基-4-(4-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-3-腈，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 303.9。
                      实施例390
     丁-2-炔酸[4-(3-氟代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺
以与实施例382相同的方法，由0.756g丁-2-炔酸、1.23g氯甲酸异丁基酯、0.908g N-甲基吗啉和1.00g 6-氨基-4-(3-氟代苯基氨基)喹啉-3-腈制备。得到1.07g丁-2-炔酸[4-(3-氟代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：345.1。
                      实施例391
   N-[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺
以与实施例88相同的方法，由1.00g 6-氨基-4-(3-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-3-腈、0.400g三乙胺和0.360g丙烯酰氯制备。得到0.880g N-[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯基氨基)-喹啉-6-基]丙烯酰胺，为橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：358.1。
                        实施例392
     N-[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺
以与实施例380相同的方法，由1.00g 6-氨基-4-(4-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-3-腈、0.400g三乙胺和0.360g丙烯酰氯制备。得到0.990g N-[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯基氨基)-喹啉-6-基]丙烯酰胺，为棕-橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：358.2。
                     实施例393
  丁-2-炔酸[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-6-基]酰胺
以与实施例382相同的方法，由0.694g丁-2-炔酸、1.13g氯甲酸异丁基酯、0.833g N-甲基吗啉和1.00g 6-氨基-4-(3-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-3-腈制备。得到0.967g丁-2-炔酸[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯基氨基)-喹啉-6-基]酰胺，为橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H370.2。
                        实施例394
  丁-2-炔酸[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-6-基]酰胺
以与实施例382相同的方法，由0.694g丁-2-炔酸、1.13g氯甲酸异丁基酯、0.833g N-甲基吗啉和1.00g 4-(4-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-3-腈制备。得到1.13g丁-2-炔酸[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-6-基]酰胺，为砖红色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 370.2。
                    实施例395
      4-(3-溴代苯基氨基)-6-二甲基氨基喹啉-3-腈盐酸盐
以与实施例377相同的方法，由0.400g 4-氯代-6-二甲基氨基喹啉-3-腈和3-溴代苯胺制备。将粗制产物与EtOAc一起沸腾两次并在真空中(50℃)干燥。得到0.621g 4-(3-溴代苯基氨基)-6-二甲基氨基喹啉-3腈盐酸盐，为棕色粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 366，368.9。
                     实施例396
     6-二甲基氨基-4-(3-甲氧基苯基氨基)喹啉-3-腈盐酸盐
以与实施例395相同的方法，由0.400g 4-氯代-6-二甲基氨基喹啉-3-腈和0.256g 3-甲氧基苯胺制备。得到0.532g 6-二甲基氨基-4-(3-甲氧基苯基氨基)喹啉-3-腈，为棕色粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H318.9。
                        实施例397
      2-溴代-N-[4-(3-溴代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]乙酰胺
以与实施例380相同的方法，由1.50g 6-氨基-4-(3-溴代苯基氨基)喹啉-3-腈、0.538g三乙胺和1.08g溴乙酰溴制备。得到1.55g 2-溴代-N-[4-(3-溴代苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]乙酰胺，为黄-棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 458.9，460.9。
                        实施例398
        6-碘代-4-(3-甲氧基苯基氨基)喹啉-3-腈
以与实施例377相同的方法，由1.00g 4-氯代-6-碘代喹啉-3-腈和0.469g 3-甲氧基苯胺制备。将粗制产物通过硅胶过滤，用20％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，蒸发并在真空中(50℃)干燥。得到1.09g 6-碘代-4-(3-甲氧基苯基氨基)喹啉-3-腈，为黄色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 401.9。
                           实施例399
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-
                    乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺
5-甲氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺
将182.1g(1.0mol)5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯胺的400ml乙酸溶液加热至回流。向所述热的溶液中加入320ml乙酐。将该混合物回流1/2小时，然后倒入冰中。收集固体并用水洗涤两次，用浓NH4OH洗涤一次(该步骤转化任何双乙酸酯成为一乙酸酯)。然后将该固体风干。将固体溶于1400ml沸腾的氯仿中，用MgSO4和Norite处理并加热过滤。将滤液沸腾并加入500ml己烷。将该混合物在冰浴中冷却。收集固体得到145.9g(65％)的产物为橙色固体。
5-乙氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺
将186g(830mmol)5-甲氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺和105.5g(2.49mol)LiCl的1115ml DMF混合物在回流下机械搅拌12小时，没有使用冷凝器。将深橙色溶液冷却至室温，然后放置过夜。向搅拌着的溶液中加入114.65g(830mmol)粉末状K2CO3和265.4ml(3.32mol)乙基碘。将该混合物搅拌下缓慢加热。在大约70 1/4 C时，接着气体快速逸出(很可能是乙基氯)。大部分气体放出后，继续加热至回流温度。将该混合物回流5小时，然后倒入冰水中。收集固体，用水洗涤数次并风干。将固体溶于2L沸腾的氯仿中，用MgSO4处理并加热过滤。将滤液沸腾并用1.5L己烷稀释。将该混合物冷却并收集固体得到105 g(53％)黄色固体。
2-乙酰基氨基-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸
将217.3g高锰酸钾和75.23g硫酸镁的5000ml水溶液加热至80℃。然后一次性加入119g(0.5moles)5-乙氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺。继续在回流下加热。大约45分钟后(高锰酸盐的颜色消失)，先后加入附加量的37.62g硫酸镁和108.65g高锰酸钾。大约再回流45分钟后(高锰酸盐的颜色消失)，将该反应物热过滤。将二氧化锰饼备用。用浓盐酸酸化得到产物。将备用的二氧化锰与2000ml水一起沸腾并过滤。酸化滤液又得到产物。合并产物并干燥得到68.19g(50.8％)所需产物。用丙酮从所述二氧化锰中萃取出原料。
3-乙氧基-4-硝基苯胺
向600ml水中缓慢加入400ml浓H2SO4。向该热的混合物中加入118.5g(0.44mol)的2-乙酰基氨基-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸。将该混合物搅拌下加热至110-112℃。一开始有挥发性气体放出。1小时后，将该混合物倒在冰上。用浓氢氧化铵使该混合物呈碱性(接着发生放热反应)。将该混合物冷却至室温并通过过滤收集固体。用500ml份的水洗涤该固体数次，然后在真空中干燥并用温的乙酸乙酯萃取数次。过滤萃取液并除去溶剂，得到57.8g(71％)产物。
2-(2-氰基-2-乙氧基羰基-乙烯基氨基)-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸
将58.96g(0.324moles)3-乙氧基-4-硝基苯胺和77.22g(0.456moles)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的210ml甲苯的混合物回流大约16小时(过夜)。将该反应物在冰浴中冷却并将产物过滤。用三份乙醚洗涤，然后干燥得到94.33g(95.8％)所需产物。将其从甲基溶纤剂中重结晶得到80％的产率。
7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈
在氮气氛下，将从2-甲氧基乙醇中重结晶的、固体的黄色原料2-(2-氰基-2-乙氧基羰基-乙烯基氨基)-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸(37.5g，0.123mol)加入到装备有机械搅拌器和温度计的5L三颈烧瓶中的2.5L回流的(256℃)Dowtherm中。将该反应混合物在此温度下剧烈搅拌1.25小时，然后冷却至室温。将所述稠的反应混合物用2L乙醚稀释，过滤并用乙醚洗涤，得到24.2g环化产物7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈，为产率76％的灰白色固体。
蒸发滤液以除去乙醚，然后用己烷处理。收集得到的黄色沉淀物并用己烷洗涤得到产率10～15％未反应的原料，其可以重环化再生成环化产物。蒸发得到的滤液以除去己烷，然后通过硅胶薄垫以除去有色杂质，使再生Dowtherm，再用于环化反应。
4-氯代-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
在1L圆底烧瓶中，在氮气氛下，将硝基化合物7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈(20g，77mmol)与120ml磷酰氯一起回流2.5小时。TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)显示没有剩余原料。通过旋转蒸发除去挥发性试剂并进一步与甲苯在50℃下共沸除去。将装有固体残余物的烧瓶在冰浴中冷却并加入600ml二氯甲烷以溶解残余物。将得到的冷的二氯甲烷溶液加入到剧烈搅拌着的250ml冰冷却的饱和碳酸钾溶液(53.3g，5当量)中并搅拌30分钟。分离有机层，洗涤并干燥得到18.58g 4-氯代-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈，产率为86.9％。
4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
将4-氯代-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈(26.8g，96.5mmol)和3-氯代-4-氟代苯胺(14.05g，96.5mmol)的900ml异-丙醇溶液在氮气氛下回流3.5小时。TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)显示没有原料剩余。在室温下放置过夜后，滤出盐酸盐并用异丙醇和乙醚洗涤，得到38.6g(95％)4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈，为黄色盐酸盐。
6-氨基-4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈
将4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈盐酸盐(38.6g，91.2mmol)与35.7g(638mmol)铁粉末一起混合。加入43.9g(820mmol)氯化铵的280ml水溶液，随后加入985ml甲醇。在氮气氛下，将该混合物机械搅拌回流4小时，此时TLC指示完全还原。将该反应混合物热过滤并用500ml沸腾的甲醇洗涤固体。蒸发合并的滤液后，将残余物分配在1.5L温乙酸乙酯和700ml饱和碳酸氢钠溶液之间。经硫酸镁干燥有机层，用Norite处理，过滤并蒸发得到固体，将该固体从CHCl3-己烷中重结晶得到29.0g(89％)6-氨基-4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈，为浅绿色固体。4-溴代-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]酰胺
向14.98g(63.17mmol)4-溴代-2-丁烯酸三甲基甲硅烷基酯(制备：Synthesis 745 1983)的36ml二氯甲烷溶液中加入8.82g(69.5mmol)草酰氯，随后滴加入1滴干燥的DMF。将该溶液搅拌2小时后，蒸发溶剂并再与四氯化碳共沸蒸馏，得到酰氯。
在氨气氛下、冰浴中，将6-氨基-4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈(19.6g，54.9mmol)与11.46ml(65.91mmol)N，N-二异丙基乙胺在366ml无水THF中混合。用15分钟加入以上制备的酰氯的183ml THF溶液，然后在0℃下搅拌半小时。将反应管密封并放置在冰箱中过夜。
将所述反应溶液旋转蒸发并将残余物分配在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间。分离有机层，洗涤，用硫酸镁干燥并通过薄层硅胶，得到32g粗制产物，为橙色固体。将该粗制产物与400ml甲醇一起回流半小时。冷却至室温后，收集固体并用甲醇洗涤，随后用己烷洗涤，得到21.3g产率为76.5％的米黄色固体。它是溴代和氯代化合物的混合物。从母液中分离出另一份产物。
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，将溴代/氯代化合物(19.88g，39.53mmol)溶于800mlTHF中并一次性加入2当量2M二甲胺(39.54ml，79.07mmol)的THF溶液。将该反应溶液在室温下搅拌过夜。加入其它当量的二甲胺。在室温下搅拌过夜后，仅有10％的氯代化合物未反应。
将所述反应溶液经旋转蒸发并将残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钾之间。干燥有机层，过滤并蒸发得到17g橙色玻璃状物。将该粗制产物吸收进丙酮中并经柱层析纯化，用丙酮作为洗脱剂。合并主要部分并蒸发得到9.8g黄色玻璃状物。然后将它溶于350ml热乙酸乙酯中并蒸发得到浓缩溶液。加入几滴甲醇以促使重结晶。在室温下放置过夜后，滤出米黄色晶体，得到7.09g纯的4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(mp 196-198℃)，产率为38.7％。一些产物在层析和重结晶步骤中留在母液中并分离。预期的产率大约为60％。

Claims (1)

1.4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯代-4-氟代-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗或抑制结肠息肉的药物中的用途。
CNB018093981A 2000-03-13 2001-03-06 氰基喹啉用于制备治疗或抑制结肠息肉药物中的用途 Expired - Fee Related CN1190197C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52419600A 2000-03-13 2000-03-13
US09/524,196 2000-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1429126A CN1429126A (zh) 2003-07-09
CN1190197C true CN1190197C (zh) 2005-02-23

Family

ID=24088181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018093981A Expired - Fee Related CN1190197C (zh) 2000-03-13 2001-03-06 氰基喹啉用于制备治疗或抑制结肠息肉药物中的用途

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1263503B1 (zh)
JP (1) JP2003526686A (zh)
KR (2) KR20080009294A (zh)
CN (1) CN1190197C (zh)
AR (1) AR035482A1 (zh)
AT (1) ATE308364T1 (zh)
AU (2) AU2001245452B2 (zh)
BR (1) BR0109165A (zh)
CA (1) CA2402742C (zh)
DE (1) DE60114580T2 (zh)
DK (1) DK1263503T3 (zh)
EA (1) EA200200976A1 (zh)
ES (1) ES2248302T3 (zh)
HK (1) HK1048775B (zh)
HU (1) HUP0300547A2 (zh)
IL (2) IL151249A0 (zh)
MX (1) MXPA02008836A (zh)
NO (1) NO20024356L (zh)
NZ (1) NZ521117A (zh)
PL (1) PL202873B1 (zh)
TW (1) TWI262805B (zh)
WO (1) WO2001068186A2 (zh)
ZA (1) ZA200208178B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102625799A (zh) * 2009-06-25 2012-08-01 安姆根有限公司 杂环化合物及其用途

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
JP4389204B2 (ja) * 2002-01-28 2009-12-24 宇部興産株式会社 キナゾリン−４−オン誘導体の製造方法
CN1330627C (zh) 2002-02-05 2007-08-08 惠氏公司 N－酰基－2－氨基－4－烷氧基－5－硝基苯甲酸类化合物的合成方法
CN1304374C (zh) * 2002-04-30 2007-03-14 永进药品工业株式会社 可用做caspase－3抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和药用组合物
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
CA2529611C (en) 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
SI2213661T1 (sl) 2003-09-26 2011-11-30 Exelixis Inc c-Met modulatorji in postopki uporabe
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
BRPI0511132A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2007537238A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
BRPI0610142A2 (pt) * 2005-05-25 2011-01-04 Wyeth Corp método para preparar um composto da fórmula (i) ; e método para preparar um ácido da fórmula (vii)
US8404697B2 (en) 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
DE102006029446A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Neue 3-substituierte-Chinoline als Kinase-Inhibitoren
DE102006029445A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Neue 3-Cyano-chinoline als Kinase-Inhibitoren
PT2068880E (pt) 2006-09-18 2012-07-12 Boehringer Ingelheim Int Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr
DE102007024470A1 (de) 2007-05-24 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Sulfoximin-substituierte Chinolin- bzw. Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
EP2072502A1 (de) 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
US8877776B2 (en) 2009-01-16 2014-11-04 Exelixis, Inc. (L)-malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
ES2731901T3 (es) 2009-07-06 2019-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
JP6533997B2 (ja) * 2014-12-26 2019-06-26 株式会社ヤクルト本社 Ｚｎｆ１４３阻害活性を有する化合物およびその利用
US10246424B2 (en) * 2015-04-10 2019-04-02 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
CA3005089A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US11059819B2 (en) 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MX2019013954A (es) 2017-05-25 2020-08-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras.
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
DE60031127T2 (de) * 1999-08-12 2007-02-01 Wyeth Holdings Corp. Nsaid und egfr kinase inhibitoren enthaltende pharmazeutische formulierung zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen und kolorektalem krebs

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102625799A (zh) * 2009-06-25 2012-08-01 安姆根有限公司 杂环化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200208178B (en) 2004-02-11
NO20024356L (no) 2002-11-12
HK1048775B (zh) 2006-01-20
ES2248302T3 (es) 2006-03-16
EP1263503A2 (en) 2002-12-11
BR0109165A (pt) 2003-04-22
CA2402742C (en) 2009-05-12
IL151249A (en) 2008-06-05
CA2402742A1 (en) 2001-09-20
KR20080009294A (ko) 2008-01-28
KR20020092987A (ko) 2002-12-12
AU2001245452B2 (en) 2005-05-05
TWI262805B (en) 2006-10-01
MXPA02008836A (es) 2003-02-10
NZ521117A (en) 2005-02-25
KR100817423B1 (ko) 2008-03-27
NO20024356D0 (no) 2002-09-12
HK1048775A1 (en) 2003-04-17
AR035482A1 (es) 2004-06-02
EP1263503B1 (en) 2005-11-02
AU4545201A (en) 2001-09-24
PL363072A1 (en) 2004-11-15
WO2001068186A2 (en) 2001-09-20
DE60114580T2 (de) 2006-07-27
EA200200976A1 (ru) 2003-02-27
HUP0300547A2 (hu) 2003-07-28
WO2001068186A3 (en) 2002-01-17
PL202873B1 (pl) 2009-07-31
JP2003526686A (ja) 2003-09-09
ATE308364T1 (de) 2005-11-15
CN1429126A (zh) 2003-07-09
IL151249A0 (en) 2003-04-10
DE60114580D1 (de) 2005-12-08
DK1263503T3 (da) 2006-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1190197C (zh) 氰基喹啉用于制备治疗或抑制结肠息肉药物中的用途
CN1121391C (zh) 取代的3－氰基喹啉
CN100339376C (zh) 含氮芳环衍生物
CN1161336C (zh) 作为抗病毒剂的喹啉羧酰胺
CN1805748B (zh) 作为raf激酶抑制剂的2-氨基嘧啶衍生物
CN1167422C (zh) 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
CN1169795C (zh) 环胺取代的含氮杂环化合物及其组合物
CN1242995C (zh) 化合物,它们的用途和制备方法
CN1659144A (zh) 喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法以及作为炎症抑制剂的应用
CN1183114C (zh) 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物
CN1993349A (zh) 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
CN1553899A (zh) 抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
CN1678586A (zh) 取代的喹啉ccr5受体拮抗剂
CN1457339A (zh) 趋化因子受体结合性杂环化合物
CN1414951A (zh) 药剂排出泵抑制药
CN1832928A (zh) 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
CN1768065A (zh) 噻吩并嘧啶化合物及其用途
CN1688549A (zh) 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
CN101048412A (zh) 哌啶基氨基－噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
CN1902196A (zh) 噻唑衍生物
CN1520296A (zh) 作为葡糖激酶(glk)调制剂的氨基烟酸盐衍生物
CN1946725A (zh) 用作细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型吡唑并嘧啶
CN1902171A (zh) 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN1437584A (zh) 三环蛋白激酶抑制剂
CN1655779A (zh) 取代的吲哚及其作为Raf激酶抑制剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050223

Termination date: 20110306