PL202873B1 - Zastosowanie związków cyjanochinoliny do leczenia lub hamowania polipów okrężnicy - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy zastosowania pewnych związków cyjanochinoliny do leczenia lub hamowania rozwoju polipów okrężnicy.

Polipy okrężnicy występują zarówno w formie rodzin (Familial Adenomatous Polyps - Gruczolakowate Polipy Rodzinne) (FAP) jak i sporadycznie. FAP dotyka w przybliżeniu 25000 pacjentów w Stanach Zjednoczonych Ameryki, a ocenia się , ż e sporadyczne gruczolakowate polipy okrężnicy (SAP) pojawiają się u około 2 milionów osób w ciągu roku w samych tylko Stanach Zjednoczonych Ameryki. Wszystkie te osoby narażone są na ryzyko rozwinięcia się gruczolakoraka okrężnicy. W przypadku FAP, ryzyko wynosi właściwie 100% i te osoby zwykle poddawane są wcześnie wycięciu okrężnicy. Pacjenci ze sporadycznymi polipami są poddawani wycięciu polipa. Jednakże, wymagają oni okresowych badań metodą wziernikowania okrężnicy ponieważ istnieje nieodłączne ryzyko nawrotu polipów. Oczywiście, u rodziców i rodzeństwa tych pacjentów występuje także podwyższony stopień ryzyka rozwinięcia się raka okrężnicy i odbytu.

Genetyczna podstawa występowania FAP wiąże się z obecnością mutacji w genie APC. Podobne mutacje APC znaleziono u pacjentów ze sporadycznymi polipami. Biochemicznie, mutacja APC występuje w połączeniu z podwyższoną ekspresją enzymów cyklooksygenazy, szczególnie COX-2. Enzymy te mają istotne znaczenie przy wytwarzaniu prostenoidów (prostaglandyn; (PG's)) które uśredniają liczbę funkcji jelita, włączając ruchliwość, napięcie naczyniowe, rozwój naczyń i ochronę śluzówki. Znaczenie prostaglandyn polega także na zapobieganiu apoptozie i w ten sposób proponuje się wyjaśnić zjawisko tworzenia się polipów.

Terapia FAP i SAP koncentruje się na hamowaniu enzymów COX. Istnieje wyraźny dowód, że inhibitory COX skutecznie wpływają na obniżenie możliwości tworzenia się polipów. Takimi inhibitorami COX są przeważnie NSAID-y, takie jak clinoril, sulindac, piroxicam i etodoloc, które mają prawie równoważne działanie. Głównym problemem terapii NSAID są poważne skutki uboczne, włączając owrzodzenie żołądka, cholestatyczne zapalenie wątroby (cholestaza) oraz martwica głębuszków nerkowych. Dlatego też, długotrwała terapia z zastosowaniem NSAID do leczenia polipów uważana jest jako niepraktyczna.

Ostatnio istnieje pogląd, że aktywacja i nadmierna ekspresja genu COX-2 gruczolakowatych polipów jest spowodowana aktywacją receptora naskórkowego czynnika wzrostowego (EGFR). Pobudzenie EGFR przez jeden z jego ligandów - amphiregulin (AR), wywołuje zaatakowanie jądra COX-2, uwolnienie PG i następnie mitogenezę w spolaryzowanych komórkach nabłonka jelit. Inhibitory COX-2 zahamowują taką serię zdarzeń.

Opis wynalazku

Wynalazek rozwiązuje sposób leczenia lub hamowania rozwoju polipów okrężniczych u ssaków, które tego potrzebują, a który polega na podawaniu tym ssakom skutecznej ilości związku o wzorze 1:

w którym:

X oznacza cykloalkil o 3 do 7 atomach wę gla, który moż e być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, lub oznacza pierścień pirydynylowy, pirymidynylowy lub fenylowy, gdzie pierścień pirydynylowy, pirymidynylowy lub fenylowy mogą być ewentualnie mono- ,di-, lub tri-podstawione podstawnikiem, który wybiera się z grupy obejmującej halogen, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, grupę azydo, hydroksy-alkil o 1-6 atomach węgla, halometyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, alkanoiloksymetyl o 2-7 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla, alkilotio o 1-6 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, grupę cyjano, nitro, karboksy, karboalkoksy o 2-7 atomach węgla, karboalkil o 2-7 atomach węgla, grupę fenoksy, fenyl, grupę tiofenoksy, benzoil, benzyl, grupę amino, alkiloamino o 1-6 atomach węgla, dialPL 202 873 B1 kiloamino o 2-12 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkanoiloamino o 1-6 atomach węgla, alkenoiloamino o 3-8 atomach węgla, alkinoiloamino o 3-8 atomach węgla i benzoiloamino, n oznacza 0-1,

Y oznacza -NH-, -O-, -S-, lub -NR-,

R oznacza alkil o 1-6 atomach wę gla,

R1, R2, R3 i R4 oznaczają każdy, niezależnie, wodór, halogen, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, grupę alkenyloksy o 2-6 atomach węgla, alkinyloksy o 2-6 atomach węgla, hydroksymetyl, halometyl, grupę alkanoiloksy o 1-6 atomach węgla, alkenoiloksy o 3-8 atomach węgla, alkinoiloksy o 3-8 atomach węgla, alkanoiloksymetyl o 2-7 atomach węgla, alkenoiloksymetyl o 4-9 atomach węgla, alkinoiloksymetyl o 4-9 atomach węgla, alkoksymetyl o 2-7 atomach wę gla, grupę alkoksy o 1-6 atomach wę gla, alkilotio o 1-6 atomach wę gla, alkilosulfinyl o 1-6 atomach węgla, alkilosulfonyl o 1-6 atomach węgla, alkilosulfonamido o 1-6 atomach węgla, alkenylosulfonamido o 2-6 atomach węgla, alkinylosulfonamido o 2-6 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, grupę cyjano, nitro, karboksy, karboalkoksy o 2-7 atomach węgla, karboalkil o 2-7 atomach węgla, grupę fenoksy, fenyl, grupę tiofenoksy, benzyl, grupę amino, hydroksyamino, alkoksyamino o 1-4 atomach wę gla, alkiloamino o 1-6 atomach wę gla, dialkiloamino o 2-12 atomach wę gla, aminoalkil o 1-4 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-7 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-14 atomach węgla, grupę fenyloamino, benzyloamino,

PL 202 873 B1

R5 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem halogenu, fenyl, lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej halogenem, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla, trifluorometyl, grupę amino, nitro, cyjano lub alkil o 1-6 atomach węgla,

R6 oznacza wodór, alkil o 1-6 atomach węgla, lub alkenyl o 2-6 atomach węgla,

R7 oznacza chlor lub brom,

R8 oznacza wodór, alkil o 1-6 atomach węgla, aminoalkil o 1-6 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-9 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-12 atomach węgla, N-cykloalkiloaminoalkil o 4-12 atomach węgla, N-cykloalkilo-N-alkiloaminoalkil o 5-18 atomach węgla, N,N-dicykloalkiloaminoalkil o 7-18 atomach węgla, morfolino-N-alkil w którym grupa alkilowa ma 1-6 atomów węgla, piperydyno-N-alkil, gdzie grupa alkilowa ma 1-6 atomów węgla, N-alkilopiperydyno-N-alkil, w którym każda z dwu grup alkilowych ma 1-6 atomów węgla, azacykloalkilo-N-alkil o 3-11 atomach węgla, hydroksyalkil o 1-6 atomach węgla, alkoksyalkil o 2-8 atomach węgla, grupę karboksy, karboalkoksy o 1-6 atomach węgla, fenyl, karboalkil o 2-7 atomach węgla, chlor, fluor lub brom,

Z oznacza grupę amino, hydroksy, alkoksy o 1-6 atomach węgla, alkiloamino, w której urgupowanie alkilowe ma 1-6 atomów węgla, dialkiloamino, w której każde z ugrupowań alkilowych ma 1-6 atomów węgla, morfolino, piperazyno, N-alkilopiperazyno, w której ugrupowanie alkilowe ma 1-6 atomów węgla, lub pirolidyno, m = 1-4, q = 1-3, a p = 0-3, dowolny z podstawników R1, R2, R3 lub R4, które znajdują się na sąsiednich atomach węgla mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik -O-C(R8)2-O, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli pod warunkiem, że gdy Y oznacza -NH-, R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, a n oznacza 0, X nie jest 2-metylofenylem.

Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się sole takich organicznych i nieorganicznych kwasów, jak: kwasu octowego, mlekowego, cytrynowego, winowego, bursztynowego, maleinowego, malonowego, glukonowego, chlorowodorowego, bromowodorowego, fosforowego, azotowego, siarkowego, metanosulfonowego oraz podobnych znanych dopuszczalnych kwasów.

Część alkilowa w podstawnikach alkilowym, alkoksy, alkanoiloksy, alkoksymetylowym, alkanoiloksymetylowym, alkilosulfinylowym, alkilosulfonylowym, alkilosulfonoamido, karboalkoksy, karboalkilowym, alkanoiloamino, aminoalkilowym, alkiloaminoalkilowym, N,N-dicykloalkiloaminoalkilowym, hydroksyalkilowym i alkoksyalkilowym obejmuje zarówno proste łańcuchy jak również rozgałęzione łańcuchy węglowe. Części cykloakilowe w podstawnikach N-cykloalkilo-N-alkiloaminoalkilowym i N,N-dicykloalkiloaminoalkilowym obejmują zarówno proste karbocykle jak również karbocykle zawierające podstawniki alkilowe. Część alkenylowa w podstawniku alkenylowym, alkenoiloksymetylu, alkenyloksy, alkenylosulfonoamido obejmuje zarówno proste łańcuchy jak również rozgałęzione łańcuchy węglowe i jedno lub więcej wiązań nienasyconych. Część alkinylowa podstawników alkinylowego, alkinoiloksymetylo, alkinylosulfonoamido, alkinyloksy obejmuje zarówno proste łańcuchy jak również rozgałęzione łańcuchy węglowe i jedno lub więcej wiązań nienasyconych. Karboksy oznacza rodnik -CO2H. Karboalkoksy o 2-7 atomach węgla oznacza rodnik -CO2R, gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Karboalkil oznacza rodnik -COR, gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Alkanoiloksy oznacza rodnik -OCOR, gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Alkanoiloksymetyl oznacza rodnik RCO2CH2- gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Alkoksymetyl oznacza rodnik ROCH2- gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Alkilosulfinyl oznacza rodnik RSO- gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Alkilosulfonyl oznacza rodnik RSO2-, gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Alkilosulfonamido, alkenylosulfonamido, alkinylosulfonamido oznaczają rodnik RSO2NH-, gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik alkenylowy o 2-6 atomach węgla, lub rodnik alkinylowy o 2-6 atomach węgla, odpowiednio. N-alkilokarbamoil oznacza rodnik RNHCO-, gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. N,N-dialkilokarbamoil oznacza rodnik RR'NCO-, gdzie R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, R' oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, a R' i R mogą być takie same lub różne. Gdy X jest podstawiony, to korzystnie jest żeby był on mono-, di-, lub tripodstawiony, a najkorzystniej jest gdy jest monopodstawiony. Korzystnie jest, gdy przynajmniej jeden z podstawników R1, R2, R3 i R4 oznacza wodór a najkorzystniej, gdy dwa lub trzy oznaczają wodór. Podstawnik azacykloalkilo-N-alkilowy oznacza monocykliczny heterocykl, który ma atom azotu podstawiony rodnikiem alkilowym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu. Podstawnik morfolino-N-alkil oznacza pierścień morfolinowy podstawiony na atomie azotu prostym lub rozgałęzionym rodnikiem alkilowym. Podstawnik piperydyno-N-alkil oznacza pierścień piperydynowy podstawiony na jednym

PL 202 873 B1 z atomów azotu prostym lub rozgałęzionym rodnikiem alkilowym. Podstawnik N-alkilopiperydno-N-alkil oznacza pierścień piperydynowy podstawiony na jednym z atomów azotu grupą alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu a inny atom azotu podstawiony jest rodnikiem alkilowym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu.

Związki stosowane według wynalazku mogą zawierać asymetryczny węgiel. W takim przypadku związki tego wynalazku obejmują racemat i indywidualne enancjomery R i S. W przypadku zaś, gdy zawierają więcej niż jeden węgiel asymetryczny, to związki tego wynalazku obejmują indywidualne diastereoizomery, ich racematy oraz indywidualne enancjomery.

Stosowany w tym wynalazku termin - dostarczanie skutecznej ilości - oznacza albo bezpośrednie podawanie takiego związku tego wynalazku, lub podawanie proleku, pochodnej, lub analogu, które wytworzy skuteczną ilość związku tego wynalazku w organizmie pacjenta.

Preparatyka związków stosowanych według wynalazku o wzorze 5 jest opisana niżej na schemacie A, gdzie Y i n mają wyżej podane znaczenia, a X' oznacza cykloalkil lub fenyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami, wybranymi z grupy obejmującej wodór, halogen, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, halometyl, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla, alkilotio o 1-6 atomach węgla, trifluorometyl, grupę cyjano, nitro, karboalkil o 2-7 atomach węgla, grupę fenoksy, fenyl, grupę tiofenoksy, benzyl, grupę dialkiloamino o 2-12 atomach węgla. R1', R2', R3' i R'4 oznaczają każdy, niezależnie, wodór, halogen, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, grupę alkenyloksy o 2-6 atomach węgla, alkinyloksy o 2-6 atomach węgla, halometyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach wę gla, alkilotio o 1-6 atomach węgla, alkilosulfinyl o 1-6 atomach węgla, alkilosulfonyl o 1-6 atomach wę gla, grupę alkilosulfonamido o 1-6 atomach wę gla, trifluorometyl, grupę cyjano, nitro, karboksy, karboalkil o 2-7 atomach węgla, grupę fenoksy, fenyl, grupę tiofenoksy, benzyl, alkoksyamino o 1-4 atomach węgla, dialkiloamino o 2-12 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-14 atomach węgla, grupę fenyloamino, benzyloamino, N-alkilokarbamoil o 1-6 atomach węgla, N,N-dialkilokarbamoil o 2-12 atomach węgla. Dowolny z podstawników R1', R2', R3' lub R4', które znajdują się na sąsiednich atomach węgla, mogą razem tworzyć diwartościowy rodnik -O-C(R8)2-O-. Zgodnie z kolejnością reakcji pokazaną na schemacie A, ester kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze 2 poddaje się hydrolizie zasadą i otrzymuje kwas karboksylowy o wzorze 3. Kwas karboksylowy o wzorze 3 przeprowadza się w acyloimidazol stosując ogrzewanie z karbonylodiimidazolem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), a następnie dodaje amoniak i otrzymuje amid o wzorze 4. Odwodnienie funkcyjnej grupy amidowej za pomocą ś rodka odwadniającego, takiego jak bezwodnik trifluorooctowy w pirydynie, pięciotlenek fosforu w obojętnym rozpuszczalniku lub podobne, daje 3-cyjanochinoliny o wzorze 5 tego wynalazku. W tych przypadkach kiedy dowolny z produktów pośrednich ma asymetryczny atom węgla, to produkty te można stosować w formie racematów lub jako indywidualne enancjomery R lub S i w tym przypadku związki tego wynalazku będą w formie racematu lub w formie optycznie czynnej R i S, odpowiednio. Estry kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze 2, kwasy chinolino-3-karboksylowe o wzorze 3 i amidy kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze 4 potrzebne do otrzymania zwią zków tego wynalazku są albo już znane albo mo ż na je wytworzyć znanymi sposobami jak opisano w następujących odnośnikach:

Sarges Reinhard, Gallagher Andrea, Chambers Timothy J., Yeh Li An, J.Med.Chem., 36, 2828 (1993), Savini Luisa, Massarelli Paola, Pellerano Cesare, Bruni Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993), Ife Robert J., Brown Thomas H., Keeling David J., Leach Colin, J.Med.Chem., 35, 3413 (1922), Hanifin J.William, Capuzzi Rosemary, Cohen Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096 (1969, Marecki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984), Pellerano C, Savini L., Massarelli P., Bruni G., Fiaschi A.I., Farmaco, 45(3), 269 (1990), Marecki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984), Zgłoszenie patentowe nr WO 8908105, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4343804, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 3470186.

PL 202 873 B1

Sposób wytwarzania związków stosowanych według wynalazku przedstawionych wzorami 10 i 11 opisano niżej na Schemacie B, gdzie Y, p i n mają wyżej podane znaczenia. X wybiera się z grupy, która obejmuje cykloalkil lub fenyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami, wybranymi z grupy do której należą wodór, halogen, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, halometyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, alkanoiloksymetyl o 2-7 atomach wę gla, grupa alkoksy o 1-6 atomach wę gla, alkilotio o 1-6 atomach wę gla, trifluorometyl, grupa cyjano, nitro, karboksy, karboalkoksy o 2-7 atomach węgla, karboalkil o 2-7 atomach węgla, grupa fenoksy, fenyl, grupa tiofenoksy, bezoil, benzyl, grupa dialkiloamino o 2 do 12 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkanoiloamino o 1-6 atomach węgla, alkenoiloamino o 3-8 atomach węgla, alkinoiloamino o 3-8 atomach węgla i benzoiloamino. Każdy R9 oznacza niezależnie wodór, fenyl, lub alkil o 1-6 atomach węgla. Ugrupowania (R10)k oznaczają 1 do 3 podstawniki na pierścieniu aromatycznym, które mogą być takie same lub różne a które wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, halogen, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, grupę alkenyloksy o 2-6 atomach węgla, alkinyloksy o 2-6 atomach węgla, halometyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach wę gla, grupę alkoksy o 1-6 atomach wę gla, alkilotio o 1-6 atomach wę gla, alkilosulfinyl o 1-6 atomach węgla, alkilosulfonyl o 1-6 atomach w ęgla, trifluorometyl, grupę cyjanową, nitro, karboksy, karboalkil o 2-7 atomach węgla, grupę fenoksy, fenyl, grupę tiofenoksy, benzyl, grupę alkoksyamino o 1-4 atomach węgla, dialkiloamino o 2 do 12 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-14 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, N-alkilokarbamoil o 1-6 atomach węgla, N,N-dialkilokarbamoil o 2-12 atomach węgla. R11 oznacza rodnik, który wybiera się spośród następujących grup:

PL 202 873 B1

gdzie q, R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenia. R' oznacza alkil o 1 do 6 atomach węgla, korzystnie izobutyl. Zgodnie z kolejnością reakcji przedstawionych na Schemacie B, acylowanie związku o wzorze 6 albo chlorkiem kwasowym o wzorze 8 lub mieszanym bezwodnikiem o wzorze 9 (który otrzymuje się z odpowiedniego kwasu karboksylowego) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), w obecności organicznej zasady, takiej jak pirydyna, trietyloamina lub N-metylomorfolina, daje związki tego wynalazku o wzorze 11. W tych przypadkach kiedy związki o wzorze 8 lub 9 mają asymetryczny atom węgla można je stosować jako racemat lub jako indywidualne enancjomery R lub S i w tych przypadkach związki tego wynalazku będą otrzymane w formie racematu lub w formach optycznie czynnych R i S, odpowiednio. Acylowanie związku o wzorze 6 cyklicznym bezwodnikiem o wzorze 7 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran w obecności zasadowego katalizatora, takiego jak pirydyna lub trietyloamina, daje związki tego wynalazku o wzorze 10. Związki o wzorze 6 w którym p=0 można wytworzyć z aromatycznych związków podstawionych grupą nitrową przez redukowanie grupy nitrowej środkiem redukującym, takim jak żelazo i chlorek amonowy w alkoholu, wodorosiarczyn sodowy w wodnej mieszaninie, lub tym podobnym.

PL 202 873 B1

Sposób wytwarzania związków stosowanych według wynalazku o wzorze 18 przedstawiono niżej na Schemacie C, gdzie X, Y, n, R1', R2', R3' i R4' mają wyżej podane znaczenia. Podstawioną anilinę o wzorze 12 ogrzewa się z lub bez rozpuszczalnika z reagentem o wzorze 13 i otrzymuje pośredni produkt o wzorze 14 w postaci mieszaniny izomerów. Termoliza związku o wzorze 14 w wysoko wrzącym rozpuszczalniku, takim jak eter difenylowy, w temperaturze 200-350°C, daje 3-cyjanochinolony o wzorze 15; te pośrednie produkty mogą także istnieć w formie tautomerycznej 4-hydroksychinoliny. W tych przypadkach kiedy R4' oznacza atom wodoru, poś rednie produkty o wzorze 15 mogą się tworzyć jako mieszanina dwóch regioizomerów. Te izomery można rozdzielić dobrze znanymi metodami, lecz nie ograniczając się tylko do nich, jak frakcjonowana krystalizacja i metody chromatograficzne. Rozdzielone izomery można następnie skonwertować oddzielnie w związki tego wynalazku. Alternatywnie, izomery można rozdzielić w późniejszym etapie tej syntezy. Ogrzewając związki o wzorze 15 z lub bez rozpuszczalnika ze ś rodkiem chlorują cym, takim jak tlenochlorek fosforu lub pię ciochlorek fosforu, powstają 4-chloro-3-cyjanochinoliny o wzorze 16. Kondensacja związku o wzorze 16 z nukleofilowym reagentem aminowym, aniliną, merkaptanem, tiofenolem, fenolem lub alkoholem o wzorze 17 daje 3-cyjanochinoliny tego wynalazku o wzorze 18. Tę kondensację można przyspieszyć przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej lub przez zastosowanie zasadowego katalizatora, takiego jak trialkiloaminy, wodorek sodowy w obojętnym rozpuszczalniku, alkoholan sodowy lub potasowy w rozpuszczalnikach alkoholowych, i tym podobne. W tych przypadkach kiedy podstawniki X, R1', R2', R3' i R4' mogą wnosić asymetryczny atom węgla, pośrednie produkty można stosować jako racemat lub jako indywidualne enancjomery R lub S, i w tym przypadku związki według wynalazku będą w formie racematu lub w formie optycznie czynnej R i S, odpowiednio. W tych przypadkach gdzie podstawniki X, R1', R2', R3' i R4' mogą wnosić więcej niż jeden węgiel asymetryczny mogą być obecne diastereoizomery, które można rozdzielić dobrze znanymi metodami włączając, lecz nie ograniczając się tylko do nich, frakcjonowaną krystalizację i metody chromatograficzne.

PL 202 873 B1

Preparatykę pośredniego produktu o wzorze 21 (identyczny jak produkt pośredni o wzorze 15 na Schemacie C) można także wykonać jak opisano na poniższym Schemacie D. Ogrzewając podstawioną anilinę o wzorze 19 z acetalem dimetylowym dimetyloformamidu z lub bez rozpuszczalnika powstają półprodukty dla związku o wzorze 20. Reakcja związku o wzorze 20 z jednym do dziesięciu równoważnikami acetonitrylu, stosując zasadę taką jak metanolan sodowy lub tym podobne zasady w obojętnym rozpuszczalniku, daje 3-cyjanochinolony, o wzorze 21, lub tautomery 3-cyjano-4-hydroksychinoliny, które można skonwertować w związki tego wynalazku, stosując procedury przedstawione wyżej na Schemacie C.

PL 202 873 B1

Związek o wzorze 22 podany jest niżej, gdzie R1, R2, R3, R4, n i X' mają wyżej podane znaczenia.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę nitrową, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę aminową przez redukcję, stosując taki środek redukujący, jak żelazo w kwasie octowym.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę aminową, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę dialkiloaminową o 2 do 12 atomach węgla przez alkilowanie, stosując co najmniej dwa równoważniki halogenku alkilowego o 1 do 6 atomach węgla i ogrzewając w obojętnym rozpuszczalniku.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę metoksy, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę hydroksylową w wyniku reakcji ze środkiem demetylującym, takim jak tribromek boru w obojętnym rozpuszczalniku lub przez ogrzewanie z chlorkiem pirydyniowym z lub bez rozpuszczalnika.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę aminową, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę alkilosulfonoamidową, alkenylosulfonoamidową lub alkinylosulfonoamidową o 2 do 6 atomach węgla, w reakcji z chlorkiem alkilosulfonylu, chlorkiem alkenylosulfonylu lub chlorkiem alkinylosulfonylu, odpowiednio, w obojętnym rozpuszczalniku, stosując zasadowy katalizator taki jak trietyloamina lub pirydyna. Alternatywnie, gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę aminową, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę alkenylosulfonoamidową w wyniku reakcji z reagentem Cl-C(R'6)2-CHR'6SO2Cl, w którym R'6 oznacza wodór lub alkil o 1-4 atomach węgla, w obojętnym rozpuszczalniku, stosując nadmiar zasady organicznej takiej jak trietyloamina.

Gdy dwa z podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznaczają sąsiednie grupy metoksylowe, to można wytworzyć odpowiedni związek z sąsiednimi grupami hydroksylowymi stosując środek demetylujący, taki jak tribromek boru, w obojętnym rozpuszczalniku lub ogrzewając z chlorkiem pirydyniowym z lub bez rozpuszczalnika.

Gdy dwa z podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznaczają sąsiednie grupy hydroksylowe, to można je przekształcić i otrzymać związek, w którym razem dwa sąsiednie podstawniki R1, R2, R3 i R4 oznaczają diwartościowy rodnik -O-C(R8)2-O-, w którym R8 ma wyżej podane znaczenie, w wyniku reakcji z reagentem o wzorze J-C(R8)2-J, gdzie J oznacza chlor, brom lub jod, a każ dy J może być taki sam lub różny, stosując zasadę taką jak węglan cezu lub węglan potasu w obojętnym rozpuszczalniku i stosując ogrzewanie, jeśli to pożądane.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę aminową, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę alkiloaminową o 1 do 6 atomach węgla w wyniku alkilowania, stosując jeden równoważnik halogenku alkilu o 1 do 6 atomach węgla, przez ogrzewanie w oboję tnym rozpuszczalniku, lub w wyniku redukcyjnego alkilowania, stosując aldehyd o 1 do 6 atomach węgla i środek redukujący, taki jak cyjanoborowodorek sodowy w protonowym rozpuszczalniku, takim jak woda albo alkohol, lub ich mieszaniny.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę hydroksylową, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę alkanoiloksy o 1-6 atomach węgla w wyniku reakcji z odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego w obojętnym rozpuszczalniku, stosując pirydynę lub trialkiloaminę jako katalizator.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę hydroksylową, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę alkenoiloksy o 1 do 6 atomach węgla w wyniku reakcji z odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego w obojętnym rozpuszczalniku, stosując pirydynę lub trialkiloaminę jako katalizator.

PL 202 873 B1

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę hydroksylową, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę alkinoiloksy o 1 do 6 atomach węgla w wyniku reakcji z odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego w obojętnym rozpuszczalniku, stosując pirydynę lub trialkiloaminę jako katalizator.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę karboksy lub karboalkoksy o 2-7 atomach węgla, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę hydroksymetylową w wyniku redukcji odpowiednim środkiem redukującym, takim jak boran, borowodorek litowy, lub wodorek litowo-glinowy w obojętnym rozpuszczalniku. Grupę hydroksymetylową można, z kolei, przekształcić w odpowiednią grupę halometylową w wyniku reakcji w obojętnym rozpuszczalniku, stosując reagent halogenujący, taki jak tribromek fosforu, co daje grupę bromometylową, lub pięciochlorek fosforu, co daje grupę chlorometylową. Grupę hydroksymetylową można poddać acylowaniu odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem w obojętnym rozpuszczalniku, stosując pirydynę lub trialkiloaminę jako katalizator, co prowadzi do związków tego wynalazku z odpowiednią grupą alkanoiloksymetylową o 2-7 atomach węgla, alkenoiloksymetylową o 2-7 atomach węgla, lub alkinoiloksymetylową o 2-7 atomach węgla.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę halometylową, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę alkoksymetylową o 2-7 atomach węgla, usuwając atom chlorowca alkoholanem sodu w obojętnym rozpuszczalniku.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę halometylową, to można ją przekształcić w grupę aminometylową, N-alkiloaminometylową o 2-7 atomach węgla lub N,N-dialkiloaminometylową o 3-14 atomach węgla usuwając atom chlorowca działając amoniakiem, pierwszo- lub drugorzędową aminą, odpowiednio, w obojętnym rozpuszczalniku.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę H2N(CH2)p-, to można ją przekształcić w odpowiednie grupy:

(RsfcN.

>-NH(CH_2)p- y-NHfCHdpRgO R5HN >-NH(CH₂)_pO C w których R₅ i p mają wyżej podane znaczenia, w wyniku reakcji z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen w obecności zasady takiej jak pirydyna i otrzymując izocyjanian, który, z kolei, traktuje się nadmiarem alkoholu R5-OH lub aminami R5-NH2 albo (R5)2NH, odpowiednio.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę OH-(CH2)p-, to można ją przekształcić w odpowiednie grupy:

w których R5 i p mają wyżej podane znaczenia, w wyniku reakcji w obojętnym rozpuszczalniku, stosując zasadowy katalizator taki jak pirydyna, z odpowiednim chloromrówczanem alkilowym lub fenylowym, R5OCOCI, podstawionym izocyjanianem alkilowym lub fenylowym, R5-N=C=O, lub chlorkiem kwasu alkilokarboksylowego lub podstawionego fenylokarboksylowego, R5-COCI, odpowiednio.

Gdy jeden lub więcej podstawników R1, R2, R3 lub R4 we wzorze 22 oznacza grupę OH-(CH2)p-, to można ją przekształcić w odpowiednią grupę:

(Rs)₂N y-orcH^w której R5 i p mają wyżej podane znaczenia, w wyniku reakcji w obojętnym rozpuszczalniku i stosując zasadowy katalizator taki jak pirydyna, z reagentem o wzorze (R5)2NCOCl.

Możliwość wykorzystania związków stosowanych według wynalazku w leczeniu lub hamowaniu rozwoju polipów okrężnicy była demonstrowana w in vivo standardowej farmakologicznej procedurze

PL 202 873 B1 testowej opisanej niżej. W procedurze tej oceniano związek z Przykładu 399, który rywalizuje z gruczolakowatymi polipami w formie rodzin (FAP) u ludzi, jako reprezentatywny związek tego wynalazku. Mysz Min stosowana w tej procedurze testowej, aktualnie najlepszy dostępny model dla FAP, jest to rasa która straciła obie kopie genu APC. U tych zwierząt rozwijają się liczne polipy w jelitach (gruczolaki). Polipy te rozwijają się u mysz Min wykazujących receptor naskórkowy czynnika wzrostowego (EGFR) i mających aktywowaną COX-2. NSAID-y takie jak sulindac i etodoloc mogą zredukować (lecz nie zahamować) tworzenie się polipu jelitowego u tych zwierząt wskazując, że COX-2 i ostateczna produkcja PG (prostaglandyn) jest prawdopodobnie odpowiedzialna za te efekty. Niżej będzie opisana pokrótce zastosowana procedura oraz rezultaty otrzymane w tej standardowej farmakologicznej procedurze testowej.

Związek otrzymany w Przykładzie 399 zmieszano ze standardowym mysim pokarmem i zwierzęta karmiono nim ad libitum przez 60 dni. W oparciu o ocenioną konsumpcję pokarmu, związek z Przykładu 399 dodano w stężeniu proporcjonalnym do przyjmowanego przez zwierzęta, to jest albo 5 mg/kg/dzień lub 150 mg/kg/dzień. W dniu 61, 10-15 zwierząt w każdej grupie testowanej + 10-15 zwierząt kontrolnych (którym podawano tylko mysi pokarm) odpowiadających każdej grupie testowanej uśmiercono i oceniono liczbę polipów. W poniższej tablicy przedstawiono otrzymane rezultaty.

Testowana grupa	Średnia#polipy ±S.D.	Wartość-P versus Zwierzęta kontrolne
Grupa I Zwierzęta kontrolne	32,6±19,1
5 mg/kg/dzień związku z Przykładu 399	15,6±6,0	P = 0,01
Grupa II Zwierzęta kontrolne	19,5±14,1
150 mg/kg/dzień związku z Przykładu 399	2,6±1,6	P < 0,001

Powyższe dane pokazują, że związki tego wynalazku skutecznie hamują tworzenie się polipów u zwierzą t, które mają mutacje w ich genach APC. W oparciu o rezultaty otrzymane w tej farmakologicznej procedurze testowej stwierdzono, że związki tego wynalazku są użyteczne w leczeniu i hamowaniu tworzenia się polipów okrężniczych.

Zdolność inhibitora kinazy EGFR w leczeniu lub hamowaniu polipów okrężniczych przedstawiono in vivo w standardowej farmakologicznej procedurze testowej, opisanej niżej, w której zastosowano [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu (4-dimetyloamino-but-2-enowego) jako przedstawiciel inhibitora kinazy EGFR. Sposób otrzymywania oraz aktywność [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amidu kwasu (4-dimetyloamino-but-2-enowego) jako inhibitora kinazy EGFR opisano w opisie patentowym Stanów Zjedn. AP nr US 6002008. Ten silny inhibitor kinazy EGFR, [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego, okazał się skuteczny w znacznym zredukowaniu liczby polipów u mysz.

Procedura opisana niżej pozwala badać przez imitację gruczolakowate polipy rodzinne (FAP) u ludzi stosują c myszy Min (C57BL/6J-Min/+), które należą do gatunku mysz, które mają mutację w genie APC (Adenomatous Polyposis Coli). U zwierz ąt tych rozwijają się wielopostaciowe polipy w jelitach (adenomas), gdy zwierzęta karmione są dietą wysoko tłuszczową, co w końcu prowadzi do śmierci po 120 dniach życia, spowodowaną anemią i/lub blokadą jelit. Polipy które rozwijają się u myszy Min pobudzają EGFR i aktywowację genu COX-2. Niżej, opisano w skrócie zastosowaną procedurę oraz rezultaty otrzymane w tej standardowej farmakologicznej procedurze testowej.

Testowane zwierzęta podzielono na dwie grupy: Grupa I, kontrolna i Grupa II, w której zastosowano [4-(3-chloro-4-fluoroenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu (4-dimetyloamino-but-2-enowego). Testowany związek podawany Grupie II był mieszany z pokarmem mysim AIN-93G (Bioserve, Frenchtown, NJ) i zwierzętom zapewniono ab libitum dostęp do pożywienia, w ilościach odpowiadających przybliżonej dawce dziennej, tj. 20 mg/kg [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amidu kwasu (4-dimetyloamino-but-2-enowego). Zwierzęta były tak traktowane przez 60 dni. Pokarm ważono jeden raz na tydzień aby określić konsumpcję, jak również ważono zwierzęta jeden raz w tygodniu. 61 dnia, zwierzęta uśmiercono stosując inhalowanie CO2,

PL 202 873 B1 i usunięto im cały przewód jelitowy - od żołądka do odbytu. Do tego przewodu jelitowego wstrzyknięto utrwalacz Bouins'a i pozostawiono do utrwalenia przez kilka dni. Następnie, przewód jelitowy otworzono i policzono ilość polipów. Przeprowadzona analiza statystyczna, stosując t-Test Studenta, dała p-wartość < 0,05, która jest uważana statystycznie jako znacząca.

W tabeli niż ej zebrano otrzymane rezultaty.

Grupa testowana	Liczba polipów	Wartość p
Grupa I	19,5±14,1
Grupa II	2,6±1,6	< 0,001

Wyniki otrzymane w tej standardowej farmakologicznej procedurze testowej wykazały, że podawanie samego tylko [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amidu kwasu (4-dimetyloamino-but-2-enowego) redukuje liczbę polipów o 87% w porównaniu do liczby polipów u zwierząt, które karmiono tylko mysim pokarmem AIN-93G.

Związki stosowane według wynalazku, przed ich podawaniem choremu, można formować same lub łączyć je z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Na przykład, można dodawać rozpuszczalniki, rozcieńczalniki i tym podobne, i związki podawać doustnie w formie tabletek, kapsułek, dyspergowalnych proszków, granulek, lub zawiesin zawierających, na przykład, od około 0,05 do 5% środka zawiesinowego, syropów zawierających, na przykład, od około 10 do 50% cukru, i eliksirów zawierających, na przykład, od około 20 do 50% etanolu i tym podobnych, lub podawać pozajelitowo w formie sterylnego roztworu do wstrzykiwania lub zawiesiny zawierających od około 0,05 do 5% środka zawiesinowego w izotonicznym medium. Takie farmaceutyczne preparaty mogą zawierać, na przykład, od około 0,05 aż do około 90% czynnego składnika w kombinacji z nośnikiem, a zwykle od około 5% a 60% wagowych.

Skuteczna dawka użytego składnika czynnego może bardzo zależeć od szczególnego związku, sposobu podawania i ostrości leczonej choroby. Jednakże, na ogół, zadawalające wyniki otrzymuje się, gdy związki tego wynalazku są podawane w dziennej dawce, która wynosi od około 0,5 do około 1000 mg/kg wagi ciała zwierzęcia, ewentualnie dawka dzienna może być podzielona i podawana dwa do czterech razy dziennie, lub w formie dawki o przedłużonym uwalnianiu. Dla największych ssaków całkowita dzienna dawka wynosi od około 1 do 1000 mg, korzystnie od około 2 do 500 mg. Formy dawek odpowiednie do stosowania wewnętrznego zawierają od około 0,5 do 1000 mg czynnego związku, dokładnie zmieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Reżim dawkowania można tak ustalić, aby uzyskać optymalne efekty terapeutyczne. Na przykład, kilka podzielonych dawek można podawać dziennie lub dawkę można proporcjonalnie zredukować, jak wskazują wymogi chwili w sytuacji terapeutycznej.

Związki stosowane według wynalazku mogą być podawane doustnie jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Jako stałe nośniki stosuje się skrobię, laktozę, fosforan diwapniowy, mikrokrystaliczną celulozę, sacharozę i kaolin, a jako ciekłe nośniki - sterylną wodę, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i jadalne oleje, takie jak olej kukurydziany, olej arachidowy i olej sezamowy. Stosowanie odpowiedniego nośnika zależy od natury czynnego składnika oraz szczególnej formy podawania leku. Substancje pomocnicze, zwyczajowo stosowane przy wytwarzaniu farmaceutycznych kompozycji, mogą korzystnie obejmować środki smakowe, środki barwiące, środki konserwujące i antyutleniacze, na przykład, witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.

Kompozycje farmaceutyczne, korzystne z punktu widzenia łatwości wytwarzania i podawania, to kompozycje stałe, w szczególności tabletki i kapsułki wypełnione środkiem stałym lub ciekłym. Korzystne jest podawanie doustne związków.

W pewnych przypadkach może być pożądane podawanie związków bezpośrednio do dróg oddechowych, stosując aerozol.

Związki stosowane według wynalazku można także podawać pozajelitowo lub wewnątrzotrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych czynnych związków w formie wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli można wytwarzać w wodzie odpowiednio zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersje można także przyrządzać w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, te preparaty zawierają środek konserwujący dla ochrony przez rozwojem mikroorganizmów.

PL 202 873 B1

Farmaceutyczne formy, które można stosować do injekcji, obejmują sterylne wodne roztwory lub dyspersje i sterylne proszki do zrobienia od ręki preparatu w formie sterylnych roztworów do injekcji lub dyspersji. We wszystkich przypadkach, forma musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, aby możliwe było nabranie preparatu do strzykawki. Preparat musi być trwały w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczony przed zanieczyszczeniem mikroorganizmami, takimi jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub medium zdyspergowanym zawierającym, na przykład, wodę, etanol, poliol (np. glicerynę, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny oraz oleje jadalne.

W leczeniu raka, zwią zki stosowane wedł ug wynalazku moż na podawać w kombinacji z innymi substancjami antynowotworowymi lub stosując terapię napromieniowaniem. Te inne substancje oraz napromieniowanie można stosować w tym samym czasie lub w innym czasie, jak związki tego wynalazku. Takie połączone terapie mogą dawać efekt synergetyczny i dawać lepszą skuteczność w leczeniu. Na przykład, związki tego wynalazku można stosować w kombinacji z mitotycznymi inhibitorami, takimi jak taxol lub vinblastyna, środkami alkilującymi, takimi jak cisplatin lub cyclophosamide, antymetabolitami, takimi jak 5-fluorouracyl lub hydroksymocznik, interkalatorami DNA, takimi jak adriamycyna lub bleomycyna, inhibitorami topoizomerazy, takimi jak etoposid lub camptothecin, i antiestrogenami takimi jak tamoxifen.

Niżej opisana jest preparatyka reprezentatywnych przykładów związków stosowanych według wynalazku.

P r z y k ł a d 1

1,4-Dihydro-7-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 30,2 g (245,2 mmoli) 3-metoksyaniliny i 41,5 g (245,2 mmoli) 2-cyjano-3-etoksyakrylanu etylu ogrzewano bez rozpuszczalnika do temperatury 140°C przez 30 minut. Do otrzymanego oleju dodano 1200 ml Dowtherm'u. Roztwór ogrzewano do wrzenia stosując mieszanie pod azotem przez 22 godziny. Mieszaninę ostudzono do temperatury pokojowej i zebrany stały produkt przemyto heksanami. Po rekrystalizacji ciała stałego z kwasu octowego otrzymano 17 g 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 200,9.

P r z y k ł a d 2

4-Chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 4,0 g (20 mmoli) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu i 8,3 g (40 mmoli) pię ciochlorku fosforu ogrzewano w 165°C przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanami i stały produkt zebrano. Następnie, stały produkt zmieszano z solanką i rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahowano kilka razy mieszaniną tetrahydrofuranu i octanu etylu. Roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono przez warstwę silikażelu, otrzymując 3,7 g 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o białej barwie; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 218,9.

P r z y k ł a d 3

4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

Roztwór 2,97 g (13,6 mmola) 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 4,67 g (27,2 mmoli) 3-bromoaniliny w 76 ml metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 5 godzin. Roztwór ochłodzono i rozcieńczono eterem. Stały produkt zebrano i przemyto eterem. Następnie, stały produkt mieszano z gorącą mieszaniną octanu etylu i roztworem wodoro-węglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono i osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość krystalizowano z mieszaniny chloroform - octan etylu i otrzymano 1,6 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o białej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 354.1, 356.1.

P r z y k ł a d 4

1,4-Dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-3-chinolinokarbonitryl

Do zawiesiny złożonej z 10 g (49,6 mmoli) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu w 160 ml bezwodnika trifluorooctowego dodano 6 g (74,9 mmoli) azotanu amonowego w ciągu 3 godzin. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe dwie godziny. Nadmiar bezwodnika usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C. Pozostałość mieszano z 500 ml wody. Stały produkt zebrano i przemyto wodą. Następnie stały produkt rozpuszczono w 1000 ml wrzącego kwasu octowego i do roztworu dodano węgla aktywnego do odbarwienia. Mieszaninę przesączono i zatężono do objętości 300 ml. Po oziębieniu otrzymano ciało stałe, które zebrano otrzymując 5,4 g 1,4-dihydro-7-metoksy-6PL 202 873 B1

-nitro-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu w postaci ciała stałego o brązowej barwie: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 246.

P r z y k ł a d 5

4-Chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 5,3 g (21,6 mmoli) 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu i 9 g (43,2 mmoli) pięciochlorku fosforu ogrzewano w temp. 165°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanami i stały produkt zebrano. Następnie, stały produkt rozpuszczono w 700 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego. Roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono przez warstwę silikażelu, otrzymując 5,2 g 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o brunatnej barwie.

P r z y k ł a d 6

4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Roztwór złożony z 5,2 g (19,7 mmoli) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 3,7 g (21,7 mmoli) 3-bromoaniliny w 130 ml metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod azotem przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do rozcień czonego roztworu wodorowę glanu sodowego. Stały produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Ciało stałe poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroformu z octanem etylu (9:1). Po usunięciu rozpuszczalnika z frakcji z produktem otrzymano 1,2 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o żółtej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 399.0, 402.0.

P r z y k ł a d 7

6-Amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 2,05 g (5,1 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 1,37 g (25,7 mmoli) chlorku amonu i 0,86 g (15,4 mmoli) sproszkowanego żelaza mieszano w temp. wrzenia w 26 ml wody i 26 ml metanolu przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i gorącą mieszaninę przesączono. Warstwę organiczną oddzielono z przesączu i osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość chromatografowano na silikażelu, eluując mieszaniną chloroformu i octanu etylu. Frakcje produktu połączono i otrzymano 1,3 g 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałem o żółtej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 369.1, 371.1.

P r z y k ł a d 8

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-2-butynonamid

Do roztworu złożonego z 1,44 g (17,14 mmoli) kwasu 2-butynowego i 2,26 g (16,5 mmoli) chloromrówczanu izobutylu w 30 ml tetrahydrofuranu w 0°C, mieszając, dodano 3,1 g (3,4 mmoli) N-metylomorfoliny. Ten roztwór mieszanego bezwodnika dodano, mieszając, do roztworu 1,13 g (3,06 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 30 ml tetrahydrofuranu, w trzech porcjach w ciągu 24 godzin. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego. Stały produkt zebrano i przemyto wodą i eterem i rekrystalizowano z 1-butanolu. Otrzymany stały produkt przeniesiono do gorącego tetrahydrofuranu i przesączono przez silikażel. Przesącz zatężono i rozcieńczono heksanami, otrzymując 0,71 g N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-2-butynoamidu jako proszek o żółtej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 437.1, 438.1.

P r z y k ł a d 9

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-2-propenoamid

Do roztworu 1,5 g (4,06 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 0,45 ml N-metylomorfoliny w 30 ml tetrahydrofuranu dodano w 0°C, w atmosferze azotu, mieszając, 0,42 g (4,7 mmola) chlorku akryloilu, przez okres 15 minut. Po 1 godzinie w 0°C, roztwór rozcieńczono 200 ml octanu etylu. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę chloroformu z octanem etylu i otrzymano 0,5 g tytułowego związku jako stały proszek o jasno żółtej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 423.1, 425.1.

P r z y k ł a d 10

Ester etylowy kwasu 2-cyjano-3-(4-nitrofenyloamino)akrylowego

4-Nitroanilinę (60,0 g, 0,435 mola) i 2-cyjano-3-etoksyakrylan etylu (73,5 g, 0,435 mola) zmieszano mechanicznie w kolbie. Mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 0,5 godziny po tym jak całość

PL 202 873 B1 się stopiła i powtórnie zestaliła. 114 gramową porcję surowego produktu rekrystalizowano z dimetyloformamidu i otrzymano 44,2 g żółtych kryształów o temp. topnienia 227-228,5°C.

P r z y k ł a d 11

1,4-Dihydrochinolino-6-nitro-4-okso-3-karbonitryl

Papkę złożoną z 25,0 g (95,8 mmoli) estru etylowego kwasu 2-cyjano-3-(4-nitrofenyloamino)akrylowego w 1,0 litrze Dowtherm'u A ogrzewano w 260°C pod N2 przez 12,5 godziny. Oziębioną mieszaninę reakcyjną wylano do 1,5 litra heksanu. Produkt zebrano, przemyto heksanem i gorącym etanolem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 18,7 g stałego produktu o brązowej barwie. Próbkę analityczną otrzymano po rekrystalizacji z mieszaniny dimetyloformamid-etanol. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 216.

P r z y k ł a d 12

4-Chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 31,3 g (0,147 mola) 6-nitro-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarbonitrylu i 160 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia przez 5,5 godziny. Tlenochlorek fosforu usunię to pod próżnią i pozostałość wylano na lód i zobojętniono wodorowęglanem sodowym. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią (50°C). Otrzymano 33,5 g ciała stałego o brunatnej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 234.

P r z y k ł a d 13

4-[(3-Bromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 17,0 g (73,1 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 15,1 g (87,7 mmola) 3-bromoaniliny w 425 ml etanolu ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Po dodaniu nasyconego wodorowęglanu sodowego cały lotny materiał usunięto pod próżnią. Pozostałość zmieszano z heksanem (otrzymano papkę ), produkt zebrano i przemyto heksanem. Surowy produkt przemyto wodą i wysuszono pod próżnią (60°C). Otrzymano 22,5 g stałego produktu o żółtej barwie. Próbkę analityczną otrzymano po rekrystalizacji z octanu etylu, temp. topnienia 258-259°C.

P r z y k ł a d 14

6-Amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4,00 g (10,8 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 12,2 g (54,2 mmoli) dwuwodnego SnCl2 w 160 ml etanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 1,3 godziny. Po ochłodzeniu do 25°C, dodano lodowatą wodę i wodorowęglan sodu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Ekstrakcja chloroformem, traktowanie Darco (węgiel aktywny), suszeniu (siarczan magnezu) i usunięcie rozpuszczalnika dało 3,9 g kryształów o brązowej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 339.

P r z y k ł a d 15

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynoamid

Chloromrówczan izobutylu (0,788 g, 5,75 mmola) i N-metylomorfolinę (0,581 g, 5,75 mmola) dodano do schłodzonego lodem roztworu 0,485 g (5,75 mmola) kwasu 2-butynowego w 20 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 10 minutach mieszania dodano roztwór 1,50 g (4,42 mmole) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano przez noc w 25°C. Następnie, dodano równoważnik wcześniej otrzymanego mieszanego bezwodnika. Po 6 godzinach, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodorowęglanu sodowego i solanki. Produkt zebrano, przemyto gorącym octanem etylu i etanolem i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,638 g ciała stałego o żółtej barwie, o temp. topnienia 283-285°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 16

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]acetamid

Do oziębionego lodem roztworu złożonego z 1,00 g (2,96 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml chlorku metylenu i 6 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodano trietyloaminę (0,359 g, 3,55 mmola) i chlorek acetylu (0,277 mg, 3,55 mmola). Po całonocnym mieszaniu w 25°C, lotny materiał usunięto, i pozostałość zmieszano z wodą do formy papki i zebrano. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,543 g stałego produktu o brązowej barwie i temp. topnienia 258-261°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 17

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]butanonamid

Do oziębionego lodem roztworu złożonego z 1,00 g (2,96 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodano trietyloaminę (0,359 g, 3,55 mmola) i chlorek butyrylu (0,380 g, 3,55 mmola). Po całonocnym mieszaniu w 25°C,

PL 202 873 B1 lotny materiał usunięto, a pozostałość zmieszano z wodą do formy papki i zebrano. Pozostałość przemyto wrzącym metanolem i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,773 g proszku o brązowej barwie i o temp. topnienia 276-277°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 18

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-propenoamid

Do oziębionego lodem roztworu złożonego z 1,00 g (2,96 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodano trietyloaminę (0,359 g, 3,55 mmola) i chlorek akryloilu (0,321 g, 3,55 mmola). Po całonocnym mieszaniu w 25°C, lotny materiał usunięto, i pozostałość zmieszano z wodą do formy papki i zebrano. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,580 g stałego produktu o brązowej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 393, 395.

P r z y k ł a d 19

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-chloroacetamid

Do oziębionego lodem roztworu złożonego z 1,00 g (2,96 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodano trietyloaminę (0,359 g, 3,55 mmola) i chlorek chloroacetylu (0,402 g, 3,55 mmola). Po całonocnym mieszaniu w 25°C, lotny materiał usunię to, i pozostał o ść zmieszano z wodą do formy papki i zebrano. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 0,540 g stałego produktu o brunatnej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 415, 417.

P r z y k ł a d 20

4-[(3,4-Dibromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 6,20 g (26,6 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolikarbonitrylu i 8,00 g (31,9 mmola) 3,4-dibromoaniliny w 160 ml etanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 5 godzin. Po dodaniu nasyconego wodorowęglanu sodowego lotny materiał usunięto. Pozostałość rozrobiono na papkę z heksanem, zebrano, przemyto heksanem i wodą i wysuszono. Nierozpuszczalny materiał powtórnie ekstrahowano wrzącym octanem etylu i następnie roztwór przesączono przez warstwę silikażelu. Rozpuszczalnik usunięto, otrzymując 3,80 g stałego produktu o zielonej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 449.

P r z y k ł a d 21

6-Amino-4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4,90 g (10,9 mmola) 4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 12,4 g (54,7 mmola) dwuwodnego SnCl2 w 200 ml etanolu ogrzewano do wrzenia, w atmosferze azotu, przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do 25°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono lodowatą wodą, zobojętniono wodorowęglanem sodowym i mieszano przez 2 godziny. Roztwór ten następnie ekstrahowano chloroformem, traktowano Darco (węgiel aktywny), wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem (40°C) otrzymano 1,25 g stałego produktu o brą zowej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 417, 419, 421.

P r z y k ł a d 22

N-[(4-(3,4-dibromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynoamid

Do oziębionego lodem roztworu 0,604 g (7,18 mmola) kwasu 2-butynowego w 25 ml tetrahydrofuranu dodano chloromrówczan izobutylu (0,984 g, 7,18 mmola) i N-metylomorfolinę (0,725 g, 7,18 mmola). Po 10 minutach, wkroplono roztwór 1,20 g (2,87 mmola) 6-amino-4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu. Po całonocnym mieszaniu w 25°C, lotny materiał usunięto a pozostałość roztarto na papkę z wodą i przesączono. Surowy produkt przemyto wrzącym acetylooctanem etylu i etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (50°C) otrzymując 0,651 g stałego produktu o brązowej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 485.

P r z y k ł a d 23

6-Nitro-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 10,6 g (45,7 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 8,82 g (54,8 mmola)

4-(trifluorometylo)aniliny w 270 ml etanolu ogrzewano do wrzenia, pod azotem, przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono etanolem, zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i odparowano. Pozostałość roztarto na papkę z heksanem, zebrano, przemyto heksanem i wodą i wysuszono pod próżnią (60°C) otrzymując 10,9 g stałego produktu o ż ółtej barwie i o temp. topnienia 260-261°C.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 24

6-Amino-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Papkę 6,00 g (16,8 mmola) 6-nitro-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 18,9 g (83,3 mmola) dwuwodnego SnCl2 w 240 ml etanolu ogrzewano do wrzenia, w atmosferze azotu, przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do 25°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono lodowatą wodą, zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i mieszano przez 2 godziny. Produkt ekstrahowano chloroformem, traktowano Darco (węgiel aktywny), wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość przesączono przez silikażel (10% metanol w chloroformie), odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (40°C), otrzymując 4,87 g stałego produktu o brązowej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e: M+H 329.

P r z y k ł a d 25

N-[(4-(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynoamid

Do oziębionego lodem roztworu 0,961 g (11,4 mmola) kwasu 2-butynowego w 40 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodano chloromrówczan izobutylu (1,56 g, 11,4 mmola) i N-metylomorfolinę (1,15 g, 11,4 mmoli). Po 10 minutach mieszania dodano, wkraplając, roztwór 1,50 g (4,57 mmola) 6-amino-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml tetrahydrofuranu. Po całonocnym mieszaniu w 25°C, lotny materiał usunięto a pozostałość roztarto na papkę z wodą i przesączono. Surowy produkt przemyto 3 razy małymi porcjami gorącego octanu etylu i następnie wysuszono pod próżnią (45°C), otrzymując 0,831 g stałego produktu o żółtej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e: M+H 395.

P r z y k ł a d 26

3-Karbetoksy-4-hydroksy-6,7-dimetoksychinolina

Mieszaninę złożoną z 30,6 g 4-aminoweratrolu i 43,2 g etoksymetylenomalonianu dietylu ogrzewano w 100°C przez 2 godziny i w 165°C przez 0,75 godziny. Półprodukt w ten sposób otrzymany rozpuszczono w 600 ml eteru difenylowego, i otrzymany roztwór ogrzewano w temp. wrzenia przez 2 godziny, schłodzono i rozcieńczono heksanem. Otrzymany stały produkt przesączono, przemyto heksanem a następnie eterem i wysuszono, otrzymując tytułowy związek jako ciało stałe o brązowej barwie i o temp. topnienia 275-285°C.

P r z y k ł a d 27

3-Karbetoksy-4-chloro-6,7-dimetoksychinolina

Mieszaninę 28,8 g 3-karbetoksy-4-hydroksy-6,7-dimetoksychinoliny i 16,6 ml tlenochlorku fosforu mieszano w 110°C przez 30 minut, ochłodzono do 0°C, i traktowano mieszaniną lodu i wodorotlenku amonowego. Otrzymane ciało stale o zielonej barwie przesączono, przemyto wodą i eterem, i wysuszono otrzymując produkt o temp. topnienia 147-150°C.

P r z y k ł a d 28

Ester etylowy kwasu 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksylowego

Mieszaninę 14,8 g 3-karbetoksy-4-chloro-6,7-dimetoksychinolinu, 9,46 g 3-bromoaniliny, 4,05 ml pirydyny, w 150 ml etanolu ogrzewano do wrzenia przez 30 minut, odparowano w celu usunięcia etanolu, po czym podzielono pomiędzy dichlorometan i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu otrzymując ciało stałe o białej barwie i temp. topnienia 155-158°C.

P r z y k ł a d 29

Kwas 4-[(3-Bromofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksyIowy

Mieszaninę 13 g estru etylowego kwasu 4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarboksylowego, 15 ml 10N wodorotlenku sodowego, i 300 ml etanolu ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Po odparowaniu większości etanolu, pozostałość rozcieńczono wodą i zakwaszono diwodorofosforanem sodu do pH 7. Otrzymane ciało stałe o białej barwie odsączono, przemyto wodą i wysuszono uzyskując produkt o temp. topnienia 282-285°C.

P r z y k ł a d 30

4-[(3-Bromofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksamid

Mieszaninę 4,03 g kwasu 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksylowego, 3,24 g karbonylodiimidazolu i 100 ml dimetyloformamidu ogrzewano w 55°C przez 30 minut, ochłodzono do 0°C i nasycono gazowym amoniakiem. Po ogrzaniu do 25°C otrzymany roztwór mieszano przez 45 minut, ogrzewano w 50°C i odparowano w celu usunięcia dimetyloformamidu. Pozostałość roztarto z wodą i otrzymany stały produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Po rekrystalizacji z acetonu otrzymano stały produkt o szarej barwie i o temp. topnienia 239-242°C.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 31

4-[(3-Bromofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Do mieszanej mieszaniny złożonej z 3,02 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboksamidu, 2,43 ml pirydyny, i 22,5 ml dichlorometanu w 0°C dodano 3,18 ml bezwodnika trifluorooctowego w ciągu 3 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 25°C, mieszano przez 60 minut i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 38 ml metanolu. Otrzymany roztwór traktowano 15 ml 5N NaOH w 25°C. Po 5 minutach roztwór zakwaszono dwutlenkiem węgla i metanol odparowano. Pozostałość podzielono między dichlorometan i wodę. Organiczną warstwę przemyto wodą, osuszono i odparowano, otrzymują c stał y produkt o biał ej barwie. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-heksan otrzymano produkt o temp. topnienia 224-228°C.

P r z y k ł a d 32

2-Cyjano-3-(3,4-dimetoksyfenyloamino)akrylan etylu

Mieszaninę 7,66 g 4-aminoweratrolu, 8,49 g etoksymetylenocyjanooctanu etylu i 20 ml toluenu ogrzewano w 100°C przez 90 minut. Toluen odparowano i otrzymano stały produkt o temp. topnienia 150-155°C.

P r z y k ł a d 33

1.4- Dihydro-6,7-dimetoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 40 g 2-cyjano-3-(3,4-dimetoksyfenyloamino)akrylanu etylu i 1,2 litra Dowtherm'u ogrzewano do wrzenia przez 10 godzin, ochłodzono i rozcieńczono heksanem. Otrzymany stały produkt odsączono, przemyto heksanem a potem dichlorometanem i wysuszono; temp. topnienia 330-350°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 34

4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 20 g 1,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu i 87 ml tlenochlorku fosforu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, a potem ochłodzono i odparowano lotne substancje. Pozostałość mieszano w 0°C z dichlorometanem i wodą dodając w tym czasie stały węglan sodowy aż pH warstwy wodnej wyniosła 8. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Po rekrystalizacji z dichlorometanu otrzymano stały produkt o temp. topnienia 220-223°C.

P r z y k ł a d 35

4-[(3-Fluorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 1,00 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,89 g 3-fluoroaniliny, 0,32 ml pirydyny i 12 ml etoksyetanolu mieszano w temp. wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i podzielono między dichlorometan i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstw ę przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując stały produkt o temp. topnienia 226-230°C.

P r z y k ł a d 36

2-(Dimetyloaminometylenoamino)benzoesan metylu

Do mieszanego roztworu 7,56 g antranilanu metylu w 50 ml dimetyloformamidu w 0°C dodano 5,6 ml tlenochlorku fosforu w ciągu 15 minut. Mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 45 minut, ochłodzono do 0°C i rozcieńczono dichlorometanem. Mieszaninę alkalizowano w 0°C dodając powoli zimny 1N NaOH aż do pH 9. Warstwę dichlorometanu oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono uzyskując olej.

P r z y k ł a d 37

1.4- Dihydro-4-okso-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 1,03 g 2-(dimetyloaminometylenoamino) benzoesanu metylu, 0,54 g metanolu sodowego, 1,04 ml acetonitrylu i 10 ml toluenu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono, traktowano wodą i ustalono jej pH=3 przez dodanie rozcieńczonego HCl. Otrzymane ciało stałe ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu otrzymując stały produkt o temp. topnienia 290-300°C.

P r z y k ł a d 38

4-(Cykloheksyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Roztwór 1,24 g (5 mmoli) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 1,14 ml (0,99 g, 10 mmoli) cykloheksyloaminy i 0,4 ml (0,39 g) pirydyny w 10 ml 2-metoksyetanolu (Methyl cellosolve) ogrzewano do wrzenia w łaźni olejowej w 148°C przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 25 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i otrzymany stały produkt

PL 202 873 B1 odsączono. Otrzymane ciało stałe rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przepuszczono przez

Magnesol. Do przesączu dodano heksany i ten roztwór odparowywano na gorącej płytce aż do utworzenia kryształów. Po oziębieniu otrzymano 1,54 g 4-(cykloheksyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu o temp. topnienia 193-195°C. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 312,1.

P r z y k ł a d 39

4-[(3-Bromofenylo)amino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl

5,11 g 4-[(3-bromofenylo)amino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 30,74 g chlorowodorku pirydyny dokładnie zmieszano a następnie ogrzewano w atmosferze azotu w 207°C przez jedną godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną traktowano około 100 ml wody i stały produkt odsączono. Ten stały produkt roztworzono w 2-metoksymetanolu i przemyto eterem, otrzymując 3,00 g 4-[(3-bromofenylo)amino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu.

Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 356, 358.

P r z y k ł a d 40

8-[(3-Bromofenylo)amino]-[1,3]-dioksolo[4,5-g]chinolino-7-karbonitryl

Mieszaninę 2,17 g (6,09 mmola) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,59 ml (1,18 g, 9,14 mmola) bromochlorometanu i 2,98 g (9,14 mmola) węglanu cezowego w 20 ml N,N-dimetyloformamidu ogrzewano i mieszano przez 2 godziny w ła ź ni olejowej o temp. 111°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do 75 ml wody i ekstrahowano czterema porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty chlorku metylenu przemyto kilkoma porcjami wody. Ten roztwór przeniesiono do oleju pod próżnią i rozpuszczono go w octanie etylu. Roztwór przemyto kilkakrotnie wodą a następnie solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu pod próżnią, otrzymano 0,95 g stałego 8-[(3-bromofenylo)amino]-[1,3]-dioksolo[4,5-g]chinolino-7-karbonitrylu o temp. topnienia 201-205°C. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 368,1, 370,1.

P r z y k ł a d 41

4-[(3-Chlorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 0,5 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,51 g 3-chloroaniliny, 0,16 ml pirydyny i 6 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia, przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono i podzielono między dichlorometan i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu z heksanami i otrzymano 0,37 g 4-[(3-chlorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarboninitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 214-217°C.

P r z y k ł a d 42

4-[(3-Trifluorometylofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 1,24 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 1,61 g 3-trifluorometyloaniliny, 0,4 ml pirydyny i 15 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia, przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono i podzielono między dichlorometan i wodny roztwór węglanu sodowego. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu z heksanami i otrzymano 1,34 g 4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 190-193°C.

P r z y k ł a d 43

4-[(3,4-Dimetoksyfenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 1,0 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 1,22 g 3,4-dimetoksyaniliny,

0,32 ml pirydyny i 12 ml etoksyetanolu mieszano, w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono i podzielono między dichlorometan i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 0,96 g 4-[(3,4-dimetoksyfenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 230-240°C.

P r z y k ł a d 44

4-[(Metylofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 0,86 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,86 g N-metyloaniliny, 0,32 ml pirydyny i 12 ml etoksyetanolu mieszano, w atmosferze azotu, w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono i podzielono między dichlorometan i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu z heksanami i otrzymano 0,54 g 4-[(metylofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 137-141°C.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 45

4-[(3-Cyjanofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 0,5 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,47 g 3-aminobenzonitrylu,

0,16 ml pirydyny i 12 etoksyetanolu mieszano, w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 22 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono i podzielono między dichlorometan i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu z heksanami i otrzymano 0,59 g 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 285-288°C.

P r z y k ł a d 46

4-[(4-Fluorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 0,5 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,44 g 4-fluoroaniliny, 0,16 ml pirydyny, i 6 ml etoksyetanolu mieszano, w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i podzielono między dichlorometan i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując 0,59 g 4-[(4-fluorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 282-285°C.

P r z y k ł a d 47

4-[(3-Bromofenylo)amino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 0,36 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,32 ml jodku etylu i 0,55 g węglanu potasowego w 4 ml dimetylosulfotlenku mieszano przez 3 godziny w łaźni olejowej stosując ogrzewanie. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę mieszano z octanem etylu i wodą. Organiczną warstwę przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 0,23 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu, który krystalizowano z octanu etylu i otrzymano produkt o temp. topnienia 173-175°C.

P r z y k ł a d 48

4-[(3-(hydroksymetylo)fenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 1,0 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,98 g alkoholu 3-aminobenzylowego, 0,32 ml pirydyny i 12 ml etoksyetanolu mieszano, w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono i podzielono między dichlorometan i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość przemyto gorącym metanolem i otrzymano 1,16 g 4-[(3-(hydroksymetylo)fenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 250-255°C.

P r z y k ł a d 49

4-(3-Bromofenoksy)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 0,16 g 88% KOH i 1,73 g 3-bromofenolu w temp. 50°C traktowano 0,50 g

4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do 170°C przez 30 minut, ochłodzono i traktowano w 0°C 40 ml 0,1N NaOH. Otrzymany stały produkt przesączono, przemyto wodą i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto 0,5 N NaOH i wodą, wysuszono i zatężono. Otrzymane ciało stałe rekrystalizowano z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem i otrzymano 4-(3-bromofenoksy)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl jako ciało stałe o temp. topnienia 187-190°C.

P r z y k ł a d 50

4-[(4-Bromofenylo)sulfanylo]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Do 1,89 g 4-bromotiofenolu w 25°C pod argonem dodano 0,16 g 88% KOH. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 85°C przez 15 minut, traktowano 0,50 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu i ogrzewano w 140°C przez 1 godzinę i w 160°C przez 15 minut. Mieszaninę ochłodzono i mieszano w 0°C z 40 ml 0,1N NaOH. Otrzymany stały produkt przesączono, przemyto wodą i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór przemyto 0,2N NaOH i wodą , osuszono i zatężono. Uzyskaną pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 4-[(4-bromofenylo)sulfanylo]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl jako ciało stałe o szarawo-białej barwie i o temp. topnienia 173-175°C.

P r z y k ł a d 51

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3 (E)-chloro-2-propenoamid i P r z y k ł a d 52

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3 (Z)-chloro-2-propenoamid

PL 202 873 B1

Mieszaninę złożoną z 3 g (28,2 mmola) kwasu cis-3-chloroakrylowego i 3,3 ml (37,5 mmola) chlorku oksalilu w 30 ml chlorku metylenu oraz zawierają jedną kroplę dimetyloformamidu mieszano przez 2,5 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano chlorek kwasowy jako mieszaninę cis i trans izomerów.

Do roztworu 0,5 g (1,5 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,24 g (1,8 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 5 ml tetrahydrofuranu dodano w temp. 0°C, w atmosferze azotu, mieszając, 0,21 g (1,7 mmola) mieszaniny izomerów chlorku 3-chloroakryloilu w ciągu 4 minut. Po 40 minutach w 0°C, roztwór rozcieńczono eterem. Stały produkt zebrano i rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu i octanu etylu. Mieszaninę przemyto solanką i następnie osuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość chromatografowano na silikażelu, eluując mieszaniną chloroformu i octanu etylu. Otrzymano dwa produkty. Mniej polarny produkt jest N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3(E)-chloro-2-propenokarbonamidem: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 424,9, 427,0. Bardziej polarny produkt jest N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3(Z)-chloro-2-propenokarbonamidem: widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 425,0, 427,0.

P r z y k ł a d 53

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-metylo-2-propenoamid

Do roztworu 0,5 g (1,48 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,194 g (1,92 mmoli) trietyloaminy w 6 ml tetrahydrofuranu dodano w 0°C, w atmosferze azotu, mieszając, 0,21 g (1,92 mmola) chlorku 2-metyloakryloilu w ciągu 10 minut. Roztwór mieszano w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę wylano do wody. Stały produkt zebrano i wysuszono na powietrzu a następnie ten stały produkt przemyto wrzącym octanem etylu i wysuszono na powietrzu, otrzymując 0,32 g N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-metylo-2-propenokarbonamidu o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 407, 409.

P r z y k ł a d 54

N-[4-[(3-dibromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-propenoamid

Do roztworu 0,75 g (1,79 mmola) 6-amino-4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,22 g (2,15 mmola) trietyloaminy w 10 ml tetrahydrofuranu wkroplono 0,195 g (2,15 mmola) chlorku akryloilu. Po całonocnym mieszaniu w 25°C, lotny materiał usunięto a pozostałość roztarto z wodą w formę papki którą zebrano. Surowy produkt przemyto wrzącym octanem etylu, wysuszono pod próżnią (50°C), otrzymując 0,609 g stałego produktu o brązowej barwie; wysoko rozdzielcze widmo masowe (m/e): 470, 9457.

P r z y k ł a d 55

N-[4-[(5-bromo-3-pirydyno)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 249 mg (1 mmol) 3-cyjano-4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny, 346 mg (2 mmole) 3-amino-5-bromopirydyny i 20 mg (około 0,1 mmola) monowodzianu kwasu toluenosulfonowego w 5 ml 2-metoksyetanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia w łaźni olejowej w 153°C przez 7 godzin. Po ostudzeniu przez noc do temperatury pokojowej, stały produkt przesączono i przemyto etanolem, następnie eterem, otrzymując 287 mg (74,5%) N-[4-[(5-bromo-3-pirydyno)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, który topił się w 272-275°C a jego widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) było następujące M+H = 384,9, 386,8.

P r z y k ł a d 56

4-[(3-Bromofenylo)amino]-6,7-bis(metoksymetoksy)-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 0,36 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,30 ml eteru 2-chlorometylometylowego i 0,55 g węglanu potasowego w 4 ml dimetyloformamidu mieszano przez 6 godzin w temp. 0°C. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę mieszano z octanem etylu i wodą i pH ustalono na 8 dodając rozcieńczony kwas solny. Organiczną warstwę przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-bis(metoksymetoksy)-3-chinolinokarbonitryl, który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 356, 358.

P r z y k ł a d 57

N- [4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-hydroksy-2-butynoamid

Do chłodzonego lodem roztworu 0,336 g (1,57 mmola) kwasu 4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-2-butynowego w 15 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodano chloromrówczan izobutylu (0,214 g, 1,57 mmola) i N-metylomorfolinę (0,190 g, 1,88 mmola). Po 30 minutach mieszania, całość

PL 202 873 B1 przeniesiono do dodatkowego lejka z korkiem z waty szklanej i wkroplono do roztworu 0,4 g (1,18 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 3 ml tetrahydrofuranu i 1,5 ml pirydyny. Mieszaninę, mieszano w 25°C przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny wylano do octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką . Produkt zebrano i oczyszczono na krótkiej kolumnie chromatograficznej (60% octanu etylu w heksanie) i otrzymano 0,220 g 4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-2-butynoamidu w postaci stałego produktu o żółtej barwie (35%). ESMS m/z 535,1 (M+H⁺), temp. topnienia °C (z rozkładem).

4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-2-butynonamid (0,120 g, 0,224 mmola) rozpuszczono w 25 ml roztworu o składzie kwas octowy:tetrahydrofuran:woda=3:1:1 i mieszano przez noc w 25°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Produkt zebrano, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,085 g ciała stałego o żółtej barwie (90%); ESMS m/z 421,2 (M+H⁺); temp. topnienia 253-254°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 58

N-[4-[3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-morfolino-2-butynoamid

Do oziębionego lodem roztworu 0,250 g (1,48 mmola) kwasu 4-morfolino-2-butynowego w 10 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodano chloromrówczan izobutylu (0,161 g, 1,18 mmola) i N-metylomorfolinę (0,150 g, 1,48 mmola). Po 30 minutach mieszania, roztwór 0,250 g (0,74 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml pirydyny dodano i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Reakcję szybko przerwano dodając lodowatej wody i następnie wylano do nasyconego wodorowęglanu sodowego i solanki. Produkt zebrano, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,096 g (27%) stałego produktu o żółtej barwie; ESMS m/z 490,1 (M+H⁺); temp. topnienia 112-115°C.

P r z y k ł a d 59

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynoamid

Do oziębionego lodem roztworu 0,370 g (2,94 mmola) kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego w 50 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodano chloromrówczan izobutylu (0,260 g, 1,91 mmola) i N-metylomorfolinę (0, 594 g, 5,88 mmola). Po 30 minutach mieszania, roztwór 0,500 g (1,47 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny dodano i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Reakcję szybko przerwano dodając lodowatej wody i następnie wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki. Produkt zebrano, przemyto octanem etylu i osuszono pod próżnią, otrzymując 0,144 g (21%) stałego produktu o żółtej barwie; ESMS m/z 448,0 (M+H⁺); temp. topnienia 114-118°C.

P r z y k ł a d 60

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynoamid

Do oziębionego lodem roztworu 0,680 g (6,0 mmola) kwasu 4-metoksy-2-butynowego w 20 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodano chloromrówczan izobutylu (0,410 g, 3,0 mmola) i N-metylomorfolinę (0,910 g, 9,0 mmola). Po 30 minutach mieszania, roztwór 0,500 g (1,47 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny dodano i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Reakcję szybko przerwano dodając lodowatej wody i następnie wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki. Produkt zebrano, przemyto octanem etylu i osuszono pod próżnią, otrzymując 0,200 g (35%) stałego produktu o żółtej barwie; ESMS m/z 435,1 (M+H⁺); temp. topnienia 198-202°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 61

4-(3-Bromofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-2-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,69 g, 2,5 mmola), 3-bromobenzyloaminy (0,78 g, 3,5 mmola), diizopropyloetyloaminy (1,05 ml, 6,0 mmola) i 7,5 ml etoksyetanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny, ochłodzono i mieszano z mieszaniną heksanu i wody, zawierającą 0,4 g węglanu potasowego, przez 3 godziny. Otrzymany stały produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu z heksanem otrzymano 0,73 g szarawobiałego stałego produktu o temp. topnienia 156-159°C.

P r z y k ł a d 62

4-(3-Fenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

Sposobem opisanym w Przykładzie 61 przez reakcję 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu z benzyloaminą otrzymano tytułowy związek jako szarawobiały stały produkt o temp. topnienia 150-153°C.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 63

4-(3,4-Dimetoksyfenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

Sposobem opisanym w Przykładzie 61 przez reakcję 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu z 3,4-dimetoksybenzyloaminą otrzymano tytułowy związek jako brunatny stały produkt o temp.

topnienia 200-204°C.

P r z y k ł a d 64

4-(3,4-Dichlorofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

Sposobem opisanym w Przykładzie 61 przez reakcję 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylu z 3,4-dichlorobenzyloaminą otrzymano tytułowy związek jako brunatny stały produkt o temp. topnienia 163-165°C.

P r z y k ł a d 65

[4-(3-Bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-metoksybuten-2-owego Do roztworu zawierającego 1,0 g (2,95 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,57 g (4,42 mmola) diizopropyloetyloaminy w 0°C, mieszając, dodano 0,43 g (3,24 mmole) chlorku 4-metoksykrotonylu. Po 1,5 godzinie w temp. 0°C, mieszaninę wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i następnie ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę rekrystalizowano z 1-butanolu i otrzymano 1,3 g [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-metoksy-but-2-enowego jako stały produkt o żółtej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 436,4, 438,9.

P r z y k ł a d 66

Ester metylowy kwasu 4-(3-chloropropoksy)-5-metoksybenzoesowego

Mieszaninę składająca się z 102,4 g (411,7 mmola) p-toluenosulfonianu 3-chloropropylowego, 75 g (411,7 mmola) estru metylowego kwasu 4-hydroksy-5-metoksybenzoesowego, 75,7 g (547,5 mmola) węglanu potasowego i 1,66 g (4,1 mmola) chlorku metylotrikapryloamoniowego w 900 ml acetonu szybko mieszano w temp. wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto, otrzymując 106 g tytułowego związku po rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu z heksanem.

P r z y k ł a d 67

Ester metylowy kwasu 4-(2-chloroetoksy)-5-metoksybenzoesowego

Identycznym sposobem jak opisano wyżej w przykładzie 77 z estru metylowego kwasu

4-hydroksy-5-metoksybenzoesowego, 99,2 g p-toluenosulfonianu 2-chloroetylowego, 77,7 g węglanu potasowego i 1,7 g (4,1 mmola) chlorku metylotrikapryloamoniowego otrzymano 91,6 g tytułowego związku. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 245,0.

P r z y k ł a d 68

Ester metylowy kwasu 4-(3-chloropropoksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesowego

Do roztworu 100 g (386,5 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-chloropropoksy)-5-metoksybenzoesowego w 300 ml kwasu octowego wkroplono 100 ml 70% kwasu azotowego. Mieszaninę ogrzewano do 50°C przez 1 godzinę a następnie wylano do lodowatej wody. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Organiczny roztwór przemyto rozcieńczonym wodorotlenkiem sodowym i następnie osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika dodano eteru i mieszaninę mieszano aż do wytrącenia się stałego produktu. Ten stały produkt zebrano przez odsączenie i otrzymano 98 g estru metylowego kwasu 4-(3-chloropropoksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesowego w postaci kryształów o białej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 303,8, 2M+NH4 623,9.

P r z y k ł a d 69

Ester metylowy kwasu 4-(2-chloroetoksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesowego W identyczny sposób jak opisano wyż ej w Przykł adzie 85, ester metylowy kwasu 4-(2-chloroetoksy)-5-metoksybenzoesowego nitrowano i otrzymano 72 g tytułowego związku. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): 2M+NH4 595,89.

P r z y k ł a d 70

Ester metylowy kwasu 2-amino-4-(3-chloropropoksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesowego Mieszaninę złożoną z 91 g (299,6 mmoli) estru metylowego kwasu 4-(3-chloropropoksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesowego i 55,2 g (988,8 mmoli) żelaza mieszano mechanicznie w temp. wrzenia w mieszaninie składającej się z 60,1 g chlorku amonowego, 500 ml wody i 1300 ml metanolu przez 5,5 godziny. Mieszaninę zatężono i mieszano z octanem etylu. Organiczny roztwór przemyto wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono, stosując krótką kolumnę z silikażelem. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z 300 ml mieszaniny eter-heksan (2:1). Po pewnym czasie wytrąciło się 73,9 g tytułoPL 202 873 B1 wego związku w postaci stałego produktu o różowej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e):

2M-HCl+H 511,0, M+H 273,8.

P r z y k ł a d 71

Ester metylowy kwasu 2-amino-4-(2-chloroetoksy)-5-metoksybenzoesowego

Mieszaninę złożoną z 68,2 g (235.4 mmoli) estru metylowego kwasu 4-(2-chloroetoksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesowego i 52,6 g (941,8 mmoli) żelaza mieszano mechanicznie w temp. wrzenia w mieszaninie składającej się z 62,9 g chlorku amonowego, 393 ml wody i 1021 ml metanolu przez 15 godzin. Mieszaninę zatężono i zmieszano z octanem etylu. Organiczny roztwór przemyto wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono stosując krótką kolumnę z silikażelem. Roztwór zatężono do 200 ml i rozcieńczono 250 ml gorącego heksanu. Po pewnym czasie wytrąciło się 47,7 g tytułowego związku w postaci stał ego produktu. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 259,8.

P r z y k ł a d 72

7-(2-Chloroetoksy)-4-hydroksy-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 25 g (96,3 mmola) estru metylowego kwasu 2-amino-4-(2-chloroetoksy)-5-metoksybenzoesowego i 17,2 g (144,4 mmola) dimetyloacetalu dimetyloformamidu (1,1-dimetoksytrimetyloaminy) ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny. Nadmiar reagentów usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 30,3 g pozostałości, którą rozpuszczono w 350 ml tetrahydrofuranu. W oddzielnej kolbie, do mieszanego roztworu 80,9 ml 2,5 M n-butylolitu w heksanie w 300 ml tetrahydrofuranu w -78°C dodano wkraplając 8,3 g (202,1 mmola) acetonitrylu w ciągu 40 minut. Po 30 minutach, powyższy roztwór amidynu wkroplono w ciągu 45 minut w temp. -78°C. Po 1 godzinie, 27,5 ml kwasu octowego dodano i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika dodano wodę. Stały produkt zebrano przez odsączenie i przemyto wodą i eterem. Po wysuszeniu pod próż nią , otrzymano 18,5 g tytuł owego zwią zku w postaci proszku o brunatnej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M+H 278,8.

P r z y k ł a d 73

7-(3-Chloropropoksy)-4-hydroksy-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując wyżej opisany sposób, wychodząc z 6,01 g odpowiedniej amidyny, 1,58 g acetonitrylu i 15,35 ml roztworu n-butylolitu, otrzymano 3,7 g tytułowego związku jako proszek o brunatnej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 292,8, 2M+H 584,2.

P r z y k ł a d 74

7-(3-Chloropropoksy)-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 3,5 g (12 mmoli) 7-(3-chloropropoksy)-4-hydroksy-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 28 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny. Nadmiar reagenta usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano ze schłodzonym lodem rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i octanem etylu. Mieszaninę ekstrahowano mieszaniną octanu etylu i tetrahydrofuranem. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono, stosując krótką kolumnę z silikażelem. Rozpuszczalniki usunięto i otrzymano 3,2 g tytułowego związku jako ciało stałe o różowej barwie, które stosowano po dodatkowym oczyszczeniu.

P r z y k ł a d 75

7-(3-chloroetoksy)-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Roztwór 8 g (28,7 mmola) 7-(3-chloroetoksy)-4-hydroksy-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 18,2 g (143,5 mmole) chlorku oksalilu w 80 ml chlorku metylenu, zawierają cy 0,26 g dimetyloformamidu, mieszano w temp. wrzenia przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z zimnym rozcieńczonym wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu i tetrahydrofuranem. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezowym i roztwór przepuszczono przez krótką kolumnę z silikażelem. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 6,0 g tytułowego związku w postaci proszku o szarawej barwie, który stosowano bez dalszego oczyszczenia.

P r z y k ł a d 76

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinolin-3-karbonitryl Mieszaninę 3,1 g (9,96 mmola) 7-(3-chloropropoksy)-4chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu,

1,6 g (10,96 mmola) 4-chloro-2-fluoroaniliny i 1,2 g (10 mmole) chlorowodorku pirydyny w 31 ml

2-etoksyetanolu mieszano w temp. wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Organiczny roztwór osuszono a rozpuszczalnik usunię to. Pozostałość oczyszczono stosując kolumnę z silikażelem i eluując miesza26

PL 202 873 B1 ninami chloroformu i eteru, i otrzymano 2,88 g tytułowego związku w postaci proszku o szarawej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 419,7.

P r z y k ł a d 77

7-(2-Chloroetoksy)-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloaminy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując wyżej opisany sposób, wychodząc z 3 g 7-(2-chloroetoksy)-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 1,37 g 3-hydroksy-4-metyloaniliny i 1,2 g chlorowodorku pirydyny w 31 ml

2-etoksyetanolu, otrzymano 2,6 g tytułowego związku w postaci krystalicznego produktu o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 383,9.

P r z y k ł a d 78

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując wyżej opisany sposób, wychodząc z 3 g 7-(3-chloropropoksy)-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 2,35 g węglanu metylu 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny i 1,1 g chlorowodorku pirydyny w 30 ml 2-etoksyetanolu otrzymano 1,7 g tytułowego związku w postaci krystalicznego stałego produktu o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 435,8, 437,8.

P r z y k ł a d 79

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(2-chloroetoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując wyżej opisany sposób, wychodząc z 3 g 7-(2-chloroetoksy)-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 2,46 g węglanu metylu 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny i 1,18 g chlorowodorku pirydyny w 31 ml 2-etoksyetanolu, otrzymano 2,2 g tytułowego związku w postaci stałego produktu o brunatnej barwie, i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 421,9.

P r z y k ł a d 80

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-(3-dimetyloaminopropoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 1 g (2,38 mmoli) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 0,07 g jodku sodowego w 17,85 ml 2M dimetyloaminy w tetrahydrofuranie umieszczono w zatopionej rurce i ogrzewano w 125°C przez 3,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika dodano eter. Po okresie stania z roztworu wytrąciły się, w ilości 0,93 g, kryształy tytułowego związku o białej barwie. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M+H 428,9.

P r z y k ł a d 81

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 1 g (2,38 mmola) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 3,1 g (35,7 mmoli) morfoliny i 0,07 g jodku sodowego w 20 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewano przez 7 godzin. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika dodano mieszaninę eteru z heksanem. Po okresie stania z roztworu wytrąciły się kryształy tytułowego związku o szarawobiałej barwie w ilości 1,1 g. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M+H 470,9.

P r z y k ł a d 82

7-(2-Dimetyloaminoetoksy)-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 1 g (2,38 mmola) 7-(2-chloroetoksy)-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 0,078 g jodku sodowego w 19,5 ml 2M dimetyloaminy w tetrahydrofuranie umieszczono w zatopionej rurze i ogrzewano do 125°C przez 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość chromatografowano na silikażelu, stosując do eluowania mieszaninę octanu etylu-metanolu-trietyloaminy (70:30:2,5) i otrzymano 0,89 g tytułowego związku w postaci jasno żółtego ciała stałego, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 393,0; (M+2H)⁺² 196,9.

P r z y k ł a d 83

4-(3-Hydroksy-4-metylofenyloamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-yloetoksy)-chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 1 g (2,38 mmola) 7-(2-chloroetoksy)-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 3,4 g (39 mmoli) morfoliny i 0,08 g jodku sodowego w 22 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewano przez 34 godziny. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość chromatografowano na silikażelu, stosując do eluowania mieszaninę octanu

PL 202 873 B1 etylu-metanolu-trietyloaminy (70:30:2,5) i otrzymano 1,05 g tytułowego związku w postaci jasno pomarańczowego ciała stałego, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 435,0, (M+2H)⁺² 218,0.

P r z y k ł a d 84

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(3-dimetylo-aminopropoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,8 g (1,83 mmola) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 0,055 g jodku sodowego w 15,6 ml 2M dimetyloaminy w tetrahydrofuranie umieszczono w zatopionej rurze i ogrzewano do 125°C przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość traktowano octanem etylu-eterem i otrzymano wytrącony stały produkt, z którego otrzymano 0,51 g tytułowego związku w postaci szarawobiałego ciała stałego, którego widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) jest następujące: M+H 445,0; (M+2H)⁺² 243,4.

P r z y k ł a d 85

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,8 g (1,83 mmola) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 2,4 g (27,5 mmoli) morfoliny i 0,11 g jodku sodowego w 15 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewano przez 7 godzin. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu z tetrachlorkiem węgla i otrzymano 0,63 g tytuł owego zwią zku w postaci ciał a stał ego o jasno brunatnej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 487,0, (M+2H)⁺² 243,9.

P r z y k ł a d 86

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(2-dimetylo-aminoetoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,8 g (1,83 mmola) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(3-chloroetoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 0,11 g jodku sodowego w 16,1 ml 2M dimetyloaminy w tetrahydrofuranie umieszczono w zatopionej rurze i ogrzewano do 135°C przez 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i osuszono nad siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość chromatografowano na silikażelu, eluując mieszaniną octanu etylu-metanolu-trietyloaminy (60:40:3) i otrzymano 0,41 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o brunatnej barwie, którego widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) było następujące: M+H 430,9; (M+2H)⁺² 216,0.

P r z y k ł a d 87

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-yloetoksy)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,8 g (1,83 mmola) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(2-chloroetoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 2,4 g (27,5 mmoli) morfoliny i 0,11 g jodku sodowego w 15 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewano w zatopionej rurze w 135°C przez 12 godzin. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość mieszano z ciepłym octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i osuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość chromatografowano na silikażelu, eluując mieszaniną octanu etylu-metanolu-trietyloaminy (70:30:1) i otrzymano 0,43 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o brunatnej barwie, którego widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) było następujące: M+H 470,0, (M+2H)⁺² 237,0.

P r z y k ł a d 88

N-[3-Cyjano-4-(3-fluorofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamid

Roztwór o składzie 1,00 g (3,60 mmola) 6-amino-4-(3-fluorofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w 12 ml THF, w atmosferze azotu, oziębiono lodem. Dodano trietyloaminę (0,436 g, 4,32 mmola) a potem 0,393 g (4,32 mmola) chlorku akryloilu i mieszanin ę reakcyjną mieszano przez noc w 25°C.

Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozrobiono na papkę z wodą i przesączono. Surowy produkt przemyto wodą, osuszono, przemyto gorącym octanem etylu i suszono pod próżnią (50°C).

PL 202 873 B1

Otrzymano 0,862 g N-[3-cyjano-4-(3-fluorofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamidu jako brązowe ciało stałe o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 333,1.

P r z y k ł a d 89

6,7-Dimetoksy-4-(3-nitrofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Roztwór 0,500 g (2,00 mmole) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 0,332 g (2,41 mmola) 3-nitroaniliny w 6 ml 2-metoksyetanolu (Methyl cellosolve) ogrzewano do wrzenia, w atmosferze azotu, przez 8 godzin. Po dodaniu metanolu, a następnie nasyconego NaHCO3 (pH 8) lotny materiał usunięto. Pozostałość rozrobiono z wodą na papkę, zebrano przez odsączenie i wysuszono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,480 g 6,7-dimetoksy-4-(3-nitrofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w postaci kryształów o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 351,0.

P r z y k ł a d 90

4-(3-Bromofenyloamino)-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę zawierającą 1,00 g (3,82 mmole) 4-chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 0,788 g (4,58 mmola) 3-bromoaniliny w 20 ml etanolu ogrzewano do wrzenia, w atmosferze azotu, przez 7 godzin. Następnie dodano nasycony NaHCO3, lotny materiał usunięto a pozostałość azeotropowano z etanolem. Surowy produkt rozrobiono na papkę z heksanem, przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 1,31 g 4-(3-bromofenyloamino)-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu w postaci kryształów o brunatnej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 397,9, 399,8.

P r z y k ł a d 91

4-chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 7,95 g (32,6 mmoli) 6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karbonitrylu i 50 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny 40 minut. Tlenochlorek usunięto pod próżnią i pozostałość rozrobiono na papkę z lodowatą wodą. Po dodaniu stałego NaHCO3 (pH 8) produkt zebrano przez odsączenie, przemyto dobrze wodą i wysuszono pod próżnią (40°C). Otrzymano 7,75 g 4-chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o brunatnej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 262,8, 264,8.

P r z y k ł a d 92

6-Etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karbonitryl

Roztwór 10,2 g (45,3 mmole) 2-amino-5-etoksy-4-metoksy benzoesanu metylu i 10,8 g (90,7 mmoli) 1,1-dimetoksytrimetyloaminy w 50 ml dimetyloformamidu ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Lotny materiał usunięto a pozostałość azeotropowano z toluenem i wysuszono pod próżnią, otrzymując formamidynę w postaci syropu o różowej barwie. N-Butylolit (100 mmoli) w heksanie rozcieńczono 60 ml tetrahydrofuranu w -78°C. Roztwór 4,18 g (102 mmole) acetonitrylu w 80 ml tetrahydrofuranu dodano w ciągu 15 minut i roztwór mieszano przez 20 minut. Surową formamidynę rozpuszczono w 80 ml tetrahydrofuranu i wkroplono do zimnego roztworu przez 0,5 godziny. Po 2 godzinach mieszania, reakcję przerwano w -78°C dodając 13 ml kwasu octowego. Po ogrzaniu się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej lotny materiał usunięto pod próżnią. Pozostałość rozrobiono z wodą na papkę i surowy produkt zebrano przez odsączenie i po przemyciu wodą wysuszono. Otrzymany materiał przemyto chloroformem i wysuszono, otrzymując 7,95 g 6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karbonitrylu w postaci kryształów o różowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M-H 243,2.

Pr z y k ł a d 93

2-Amino-5-etoksy-4-metoksybenzoesan metylu

Mieszaninę 17,0 g (66,7 mmola) 5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoesanu metylu, 13,1 g (233 mmoli) sproszkowanego żelaza i 17,7 g (334 mmoli) chlorku amonowego w 95 ml wody i 245 ml metanolu ogrzewano do wrzenia przez 4,5 godziny. Następnie, dodano dodatkową ilość (13,1 g) żelaza i ogrzewano przez nastę pne 2,5 godziny. Potem znowu dodano dodatkowo 13,1 g ż elaza i 17,7 g chlorku amonowego i ogrzewanie kontynuowano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i metanol usunięto z przesączu. Przesącz ekstrahowano chloroformem i ekstrakty traktowano Darco (węglem aktywnym), odparowano i wysuszono pod próżnią (50°C). Otrzymano 11,0 g 2-amino-5-etoksy-4-metoksybenzoesanu metylu w postaci kryształów o brązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 225,9.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 94

5- Etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu

Mieszaninę 15,0 g (74,1 mmola) 3-etoksy-4-metoksybenzoesanu metylu w 45 ml kwasu octowego traktowano 15 ml stężonego kwasu azotowego, który wkroplono przez 12 minut. Mieszaninę reakcyjną trzymano w temp. 55°C przez 45 minut, ochłodzono do 25°C i wylano do lodowatej wody. Produkt ekstrahowano do chlorku metylenu i ekstrakty przemyto wodą i rozcieńczonym wodorotlenkiem sodowym, wysuszono i odparowano. Otrzymano 17,8 g 5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoesanu metylu w postaci kryształów o żółtej barwie; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 256,0.

P r z y k ł a d 95

3-Etoksy-4-metoksybenzoesan metylu

Mieszaninę o składzie 24,3 g (134 mmoli) 3-hydroksy-4-metoksybenzoesanu metylu, 36,8 g (267 mmoli) bezwodnego węglanu potasowego i 31,4 g (201 mmoli) jodku etylu w 500 ml dimetyloformamidu mieszano w 100°C przez 5,5 godziny. Następnie dodano dodatkową ilość jodku etylu (31,4 g) i węglanu potasowego (18,4 g) i ogrzewanie kontynuowano przez następne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i lotny materiał usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozrobiono z wodą na papkę i przesączono aby zebrać produkt, który przemyto wodą i potem wysuszono. Po rekrystalizacji z heptanu otrzymano 15,6 g 3-etoksy-4-metoksybenzoesanu metylu w postaci kryształów o białej barwie; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 210,9.

P r z y k ł a d 96

3-Hydroksy-4-metoksybenzoesan metylu

Roztwór 30,8 g (183 mmole) kwasu 3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego i 6 ml stężonego kwasu siarkowego w 600 ml metanolu ogrzewano do wrzenia przez noc. Następnie większość rozpuszczalnika usunięto i pozostały roztwór wylano do 600 ml wody zawierającej 25 g wodorowęglanu sodowego. Produkt ekstrahowano do eteru, zmieszano z Darco (węglem aktywnym), wysuszono i odparowano. Otrzymano 31,8 g 3-hydroksy-4-metoksybenzoesanu metylu w postaci jasno żółtych kryształów.

P r z y k ł a d 97

6- Etoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę zawierającą 1,00 g (3,82 mmola) 4-chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 0,563 g (4,58 mmola) 3-hydroksy-4-metyloaniliny w 20 ml etanolu ogrzewano do wrzenia, pod azotem, przez 8 godzin. Następnie dodano nasycony NaHCO3, lotny materiał usunięto a pozostałość azeotropowano z etanolem. Surowy produkt rozrobiono na papkę z heksanem, przesączono, przemyto wodą i zimnym etanolem i wysuszono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,632 g 6-etoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenylo-amino)-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu w postaci kryształów o jasno żółtej barwie; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 349,9.

P r z y k ł a d 98

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego

Roztwór 1,65 g (0,01 mola) kwasu 4-bromokrotonowego (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930)) w 15 ml dichlorometanu traktowano 1,74 ml (0,02 mola) chlorku oksalilu i dodano 1 kroplę N,N-dimetyloformamidu. Po jednej godzinie rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej. Pozostały olej przeniesiono do 25 ml tetrahydrofuranu i wkroplono 3,39 g 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w 25 ml tetrahydrofuranu. Następnie dodano, wkraplając, 1,92 ml (0,011 mola) diizopropyloetyloaminy. Po dodaniu 25 ml wody i 50 ml octanu etylu, warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano stały produkt. Ten stały produkt rozpuszczono, stosując ogrzewanie do wrzenia z octanem etylu, a następnie odsączono od octanu etylu na gorąco. W ten sposób otrzymano 3,31 g (68%) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-but-2-enowego.

P r z y k ł a d 99

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego ml 2 molarnego roztworu dimetyloaminy w tetrahydrofuranie oziębiono w łaźni lodowej i wkroplono do niego roztwór 729 mg (1,5 mmola) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-but-2-enowego w 5 ml N,N-dimetoloformamidu. Mieszanie i chłodzenie kontynuowano przez 2 godziny. Następnie dodano 25 ml wody i 15 ml octanu etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną ekstrahowano 25 ml wody. Połączone warstwy wodne ekstrahowano 2-25 ml porcjami mieszaniny tetrahydrofun-octan etylu w stosunku jak 1:1. Połączone warstwy organiczne absorbowano na silikażelu i chromatografowano na silikażelu. Kolumnę eluowano mieszaniną metanol-chlorek

PL 202 873 B1 metylenu o gradiencie od 1:19 do 1:4. Otrzymano 381 mg (56%) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego, o temp. topnienia 209-211°C. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 225,5, 226,2.

P r z y k ł a d 100

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego

Roztwór 3,15 ml (30 mmoli) dietyloaminy w 15 ml tetrahydrofuranu ochłodzono w łaźni lodowej i dodano, wkraplają c roztwór 729 mg (1,5 mmola) 4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-but-2-enowego w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszanie i chłodzenie kontynuowano przez 2 godziny. Następnie, dodano 25 ml wody i 15 ml octanu etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano 2-15 ml porcjami tetrahydrofuranu z octanem etylu w stosunku 1:1. Połączone warstwy organiczne absorbowano na silikażelu i chromatografowano na silikażelu. Kolumnę eluowano mieszaniną metanol-chlorek metylenu o gradiencie od 1:19 do 1:4. Otrzymano 367 mg (51%) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego o temp. topnienia 141-145°C. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 478,0, 480,0.

P r z y k ł a d 101

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-metyloamino-but-2-enowego

Piętnaście mililitrów 2 molarnego roztworu metyloaminy w tetrahydrofuranie oziębiono w łaźni lodowej i wkroplono roztwór 729 mg (1,5 mmola) [4-(3-bromofenyloamini)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-but-2-enowego w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszanie i chłodzenie kontynuowano przez 2 godziny. Następnie, dodano 25 ml wody i 15 ml octanu etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano 2-15 ml porcjami tetrahydrofuranu z octanem etylu w stosunku 1:1. Połączone warstwy organiczne absorbowano na silikażelu i chromatografowano na silikażelu. Kolumnę eluowano mieszaniną metanol-chlorek metylenu o gradiencie od 1:19 do 1:4. Otrzymano 210 mg (32%) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-metyloamino-but-2-enowego, który powoli przeszedł w smołę w zakresie temperatur 194-202°C. Widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 437,9, M+2H 219,5.

P r z y k ł a d 102

Ester etylowy kwasu 2-cyjano-3-(2-metylo-4-nitrofenylo)akrylowego

Mieszaninę 2-metylo-4-nitroaniliny (38,0 g, 250 mmoli), 2-cyjano-3-etoksyakrylanu etylu (50,8 g, 300 mmoli) i 200 ml toluenu ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny, ochłodzono, rozcieńczono mieszaniną eteru z heksanem w stosunku jak 1:1 i przesączono. Otrzymano ciało stałe o białej barwie, które przemyto mieszaniną heksanu z eterem i wysuszono, otrzymując 63,9 g produktu o temp. topnienia 180-210°C.

P r z y k ł a d 103

1,4-Dihydrochinolino-8-metylo-6-nitro-3-karbonitryl

Mieszaninę 64 g (230 mmoli) estru etylowego kwasu 2-cyjano-3-(2-metylo-4-nitrofenylo)akrylowego i 1,5 litra Dowtherm'u A, mieszając, ogrzewano w 260°C przez 12 godzin, po czym oziębiono, rozcieńczono heksanem i przesączono. W ten sposób otrzymane ciało stałe o szarej barwie, przemyto heksanem i wysuszono, otrzymując 51,5 g produktu o temp. topnienia 295-305°C.

P r z y k ł a d 104

4-chloro-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-8-metylo-6-nitro-3-karbonitrylu (47 g, 200 mmoli) i 200 ml tlenochlorku fosforu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Tlenochlorek fosforu usunięto pod próżnią a pozostałość zmieszano z chlorkiem metylenu w 0°C i traktowano papką otrzymaną z lodu i węglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i przemyto wodą. Roztwór wysuszono i zatężono do objętości 700 ml. Produkt wytrącono przez dodanie heksanu i oziębienie do 0°C. Biały stały produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 41,6 g produktu o temp. topnienia 210-212°C.

P r z y k ł a d 105

4-[(3-Bromofenylo)amino]-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-chloro-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (14,8 g, 60 mmoli), 3-bromoaniliny (12,4 g, 72 mmole), chlorowodorku pirydyny (6,93g, 60 mmoli) i 180 ml etoksyetanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny, potem ochł odzono, wylano do mieszanej mieszaniny wody i takiej ilości węglanu sodowego, aby uzyskać pH 8-9. Otrzymany stały produkt o żółtej barwie odsączono, przemyto wodą, wysuszono, roztworzono we wrzącym eterze, przesączono i wysuszono, otrzymując 22,6 g produktu o temp. topnienia 263-267°C.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 106

4-[(3-Bromofenylo)-N-acetyloamino]-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)amino]-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (15,3 g, 40 mmoli),

0,37 g (3 mmole) dimetyloaminopirydyny, 40 ml bezwodnika octowego i 80 ml pirydyny, mieszając, ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny i zatężono w 50°C pod próżnią. Pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu i 0,1 N HCl. Po przesączeniu przez Celit, organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na silikażelu stosując 1% kwasu octowego w chlorku metylenu i otrzymano 11,2 g szkła o bursztynowej barwie, NMR (CDCl3) δ 2,29 (grupa N-acetylowa).

P r z y k ł a d 107

8-Bromometylo-4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (10,6 g, mmoli), N-bromobursztynoimidu (6,68 g, 37,5 mmoli), 0,30 g nadtlenku dibenzoilu i 200 ml czterochlorku węgla, mieszając, ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, traktowano dodatkową ilością 0,30 g nadtlenku dibenzoilu i ogrzewano do wrzenia przez dodatkowe 2,5 godziny, oziębiono, rozcieńczono chlorkiem metylenu i mieszano z wodnym wodorosiarczynem sodowym. Organiczną warstwę oddzielono i przemyto kolejno wodą, roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą. Roztwór wysuszono i odparowano, otrzymując 15 g pianki o białej barwie, NMR (CDCI3) δ 5,19 (dd, CH2Br).

P r z y k ł a d 108

4-[(3-Bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Do roztworu dimetyloaminy w THF (2,0 M, 115 ml, 230 mmoli) w 0°C, stosując mieszanie, dodano roztwór 8-bromometylo-4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (11,6 g, 23 mmole) w 115 ml THF w ciągu 15 minut. Po ogrzaniu do 25°C mieszaninę mieszano przez 2 godziny. THF odparowano a pozostałość ogrzewano do wrzenia w 230 ml metanolu z dodatkiem 12,7 g (92 mmole) węglanu potasowego przez 1 godzinę. Mieszaninę ostudzono, nasycono CO2 i zatężono. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Organiczną warstwę przemyto wodą, osuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na silikażelu stosując mieszaninę chlorku metylenu-octan etylu-metanol-trietyloaminę i otrzymano 6,0 g stałego produktu o żółtej barwie i o temp. topnienia 223-226°C.

P r z y k ł a d 109

6-Amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-[(3-Bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu (5,98 g, 14,1 mmoli), sproszkowanego żelaza (2,76 g, 49 mg-atomów), kwasu octowego (5,67 ml, 99 mmoli) i 70 ml metanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny a następnie odparowano metanol. Pozostałość mieszano z wodą przez 10 minut i ciało stałe o pomarańczowej barwie odsączono i przemyto 25% kwasem octowym. Cały przesącz alkalizowano do pH 10 za pomocą 5N wodorotlenku sodowego. Wytrącony produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na silikażelu stosując mieszaninę octanu etylu-metanolu-trietyloaminy i otrzymano 3,34 g ciała stałego o bursztynowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 396,2, 398,1.

P r z y k ł a d 110

N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-8-dimetyloaminometylo-6-chinolinylo}-2-butynonamid Do mieszaniny kwasu 2-butynowego (0,42 g, 5,0 mmoli) i N-metylomorfoliny (0,66 ml, 6,0 mmola) w 4,0 ml THF w 0°C, mieszając, dodano chloromrówczan izobutylu (0,52 ml, 4,0 mmole) w ciągu 10 minut. Po 10 minutach dodano roztwór 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-3-chinolinokarbonitrylu (0,79 g, 2,0 mmole) w 4,0 ml THF w ciągu 60 sekund. Mieszaninę ogrzano do 25°C, mieszano przez 2 godziny i rozcieńczono wodą. pH ustalono na 9-10 dodając węglan potasowy i otrzymany stały produkt odsączono, przemyto wodą, mieszano z chlorkiem metylenu i przesączono. Ostatni przesącz zatężono i otrzymano stały produkt, który poddano chromatografii na silikażelu stosując mieszaninę chlorku metylenu-octanu etylu-metanolu-trietyloaminy i uzyskano ciało stałe o bursztynowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 462, 464.

P r z y k ł a d 111

N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-8-dimetyloamino-metylo-6-chinolinylo}-2-propenoamid Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-3-chinolinokarbonitrylu (0,20 g, 0,50 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,13 ml, 0,75 mmola) w 3,4 ml THF w 0°C, mieszając, dodano chlorek akryloilu (0,045 ml, 0,55 mmola) podczas 5 minut. Po mieszaniu przez 3 go32

PL 202 873 B1 dziny w 0°C mieszaninę rozcieńczono roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto wodą, wysuszono i poddano chromatografii na silikażelu, stosując chlorek metylenu-octan etylu-metanol-trietyloaminę i otrzymano ciało stałe o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 449,9, 452,0.

P r z y k ł a d 112

N-{4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-8-dimetyloaminometylo-6-chinolinylo}acetamid Do mieszaniny 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-3-chinolinokarbonitrylu (0,20 g, 0,50 mmola) i 1,5 ml kwasu octowego w 25°C, mieszając, dodano 0,14 ml (1,5 mmola) bezwodnika octowego. Po 60 minutach lotny materiał odparowano pod próżnią. Pozostałość mieszano z roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymany stały produkt odsączono, przemyto wodą, wysuszono i rekrystalizowano z mieszaniny izopropanol-heksan i otrzymano stały produkt o jasnożółtej barwie i o temp. topnienia 162-167°C.

P r z y k ł a d 113

N'-[2-karbetoksy-4,5-bis(2-metoksyetoksy)fenylo]-N,N-dimetyloformamidyna

Do roztworu 15,7 g (50 mmoli) 2-amino-4,5-bis(2-metoksyetoksy)benzoesanu etylu (patent

Pfizer'a WO 96130347) w 50 ml DMF w 0°C, mieszając, dodano tlenochlorek fosforu (5,6 ml, 60 mmoli) w ciągu 15 minut. Otrzymany roztwór ogrzewano w 55°C przez 45 minut, ochłodzono, rozcieńczono chlorkiem metylenu i traktowano w 0°C 200 ml N/1 wodorotlenku sodowego przez 2 minuty. Organiczną warstwę oddzielono i przemyto w 0°C wodą. Roztwór osuszono i odparowano z dodanym toluenem, otrzymując 18,4 g oleju o bursztynowej barwie; NMR (CDCl3) δ 3,02 (s, Me2N).

P r z y k ł a d 114

1,4-Dihydrochinolino-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-karbonitryl

Roztwór n-butylolitu (44 ml 2,5 M w heksanie; 110 mmoli) w 65 ml THF w -78°C mieszano i dodano roztwór acetonitrylu (5,85 ml, 112 mmoli) w 110 ml THF w ciągu 10 minut. Po mieszaniu w -78°C przez 15 minut, mieszaninę traktowano roztworem N'-[2-karbetoksy-4,5-bis(2-metoksyetoksy)fenylo]-N,N-dimetyloformamidyny w 75 ml THF przez 20 minut. Po 30 minutach w -78°C mieszaną mieszaninę traktowano kwasem octowym (14,3 ml, 250 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do 25°C i mieszano przez 2 godziny. Następnie mieszaninę odparowano do sucha i rozcieńczono wodą. Otrzymany stały produkt o białej barwie przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 10,7 g produktu o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 319,2.

P r z y k ł a d 115

4-chloro-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-5,6-(2-metoksyetoksy)-3-karbonitrylu (9,68 g, 30,4 mmoli) i 30 ml tlenochlorku fosforu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny. Otrzymany roztwór zatężono pod próżnią i pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu w 0°C dodając lodowatą wodę i węglan sodowy do pH mieszaniny 8-9. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono, otrzymując ciało stałe o brunatnej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 337,1, 339,1.

P r z y k ł a d 116

4-[(3-Etynylofenylo)amino]-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-chloro-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitrylu (2,52 g, 7,5 mmoli), chlorowodorku pirydyny (0,87 g, 9,0 mmoli), 3-etynyloaniliny (1,06 g, 9,0 mmoli) i etoksyetanolu (22 ml) mieszano i ogrzewano przez 1,5 godziny, oziębiono, rozcieńczono wodą zawierającą węglan potasowy aż do pH ~ 9 i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt dobrze przemyto wodą, osuszono i zatężono. Otrzymany stały produkt rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano szarawobiałe ciało stałe o temp. topnienia 150-153°C.

P r z y k ł a d 117

4-[3-Dimetyloaminofenylo)amino]-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-chloro-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitrylu (0,67 g, 2,0 mmola), pirydyny (0,39 ml, 4,8 mmoli), dichlorowodorku 3-dimetyloaminoaniliny (0,50 g, 2,4 mmole) i etoksyetanolu (6,0 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, ochłodzono i podzielono między octan etylu i wodę zawierającą węglan potasowy dla uzyskania pH ~ 9-10. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na silikażelu, stosując chlorek metylenu-octan etylu-metanol i otrzymano szkliwo o bursztynowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 437,0.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 118

4-[(3-Acetylofenylo)amino]-5,6-bis(2-metoksyetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Sposobem opisanym w Przykładzie 116, 4-chloro-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl poddano reakcji z 3-aminoacetofenonem i otrzymano tytułowy związek; po rekrystalizacji z etanolu otrzymano szarawobiałe ciało stałe o temp. topnienia 250-253°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 119

4-metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesan metylu

Mieszaninę izowanilinianu metylu (22,6 g, 124 mmole), N-(3-chloropropylo)morfoliny (25,4 g,

155 mmoli), węglanu potasowego (18,8 g, 136 mmoli), jodku tetrabutyloamoniowego (0,92 g,

2,5 mmole) i 248 ml 2-butanonu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 20 godzin. 2-Butanon odparowano a pozostałość mieszano z wodą w 0°C. Otrzymany biały stały produkt odsączono, przemyto kolejno wodą i heksanem i wysuszono; temp. topnienia produktu 90-94°C.

P r z y k ł a d 120

4-Metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-nitrobenzoesan metylu

Do roztworu 4-metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesanu metylu (30,9 g, 100 mmoli) w 100 ml kwasu octowego w 25°C, mieszając, dodano 50 ml 70% kwasu octowego w ciągu 30 minut. Roztwór ogrzewano do 45°C, w której to temp. reakcja się zaczyna i jest samo podtrzymywana w tej temp. Po 1,5 godzinie w 45-50°C mieszaninę ochłodzono do 0°C, traktowano lodowatą wodą i 240 g (1,75 mola) węglanu potasowego i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i zatężono otrzymując ciało stałe o żółtej barwie i temp. topnienia 78-82°C.

P r z y k ł a d 121

2-Amino-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesan metylu

Roztwór 4-metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-nitrobenzoesanu metylu (32,5 g, 91,7 mmoli) w 110 ml metanolu i 220 ml octanu etylu uwodorniano pod ciśnieniem 55 psi w obecności 2,0 g 10% Pd na węglu jako katalizatorze w 25°C. Po 4 godzinach mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny aceton-heksan i otrzymano stały produkt o barwie brunatnej i temp. topnienia 78-82°C.

P r z y k ł a d 122

2-(dimetyloaminometylenoamino)-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesan etylu Mieszaninę 2-amino-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesanu metylu (6,49 g, mmoli) i 1,1-dimetoksytrimetyloaminy (4,25 ml, 30 mmoli) ogrzewano w 100°C przez 1,5 godziny. Wszystkie lotne produkty odparowano bezpośrednio w 70°C i otrzymano syrop o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 380,5.

P r z y k ł a d 123

1,4-Dihydrochinolino-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-4-okso-3-karbonitryl

Do roztworu n-butylolitu (17,6 ml 2,5 M w heksanie, 44 mmole) w 26 ml THF w -78°C, mieszając, dodano roztwór acetonitrylu (1,85 ml, 45 mmoli) w 44 ml THF w ciągu 10 minut. Po mieszaniu w -78°C przez 15 minut, mieszaninę traktowano roztworem 2-(dimetyloaminometylenoamino)-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylopropoksy)benzoesanu etylu (7,6 g, 20 mmoli) w 30 ml THF w ciągu 20 minut. Po 90 minutach w -78°C mieszaninę traktowano dwutlenkiem węgla ogrzewając powoli do temperatury 25°C i następnie odparowano do sucha. Pozostałość podzielono między n-butanol (200 ml) i w połowie nasycony roztwór NaCl (40 ml). Organiczną warstwę oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaCl i odparowano do sucha. Otrzymany stały produkt rozcierano kolejno z wrzącym acetonem i metanolem, przesączono i wysuszono, otrzymując ciało stałe o brunatnej barwie i temp. topnienia 255-260°C.

P r z y k ł a d 124

4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-4-okso-3-karbonitrylu (4,75 g, 13,8 mmoli), 0,10 ml DMF i 55 ml chlorku tionylu, mieszając, ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Lotny produkt usuni ę to przez odparowanie w 30°C a pozostał o ść mieszano w 0°C z mieszaniną chlorku metylenu i wodą z dodanym węglanem potasowym aby uzyskać pH 9-10. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono, otrzymując brązowy stały produkt o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 362,4, 364,4.

P r z y k ł a d 125

4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl

PL 202 873 B1

Mieszaninę 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-3-chinolinokarbonitrylu (1,8 g, 5,0 mmola), 3-chloro-4-fluoroaniliny (0,87 g, 6,0 mmole), chlorowodorku pirydyny (1,15 g, 10 mmoli) i 15 ml etoksyetanolu, mieszają c, ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, ozię biono, i mieszano z heksanem i wodą z dodatkiem węglanu potasowego dla uzyskania pH 10. Otrzymany stały produkt o brą zowej barwie odsą czono, przemyto wod ą i heksanem i wysuszono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano szarawobiały stały produkt o temp. topnienia 240-244°C.

P r z y k ł a d 126

4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykł adzie 125, 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy))-3-chinolinokarbonitryl poddano reakcji z 3-bromoaniliną i otrzymano tytułowy związek, który rekrystalizowano z metanolu i otrzymano szarawobiały stały produkt o temp. topnienia 208-212°C.

P r z y k ł a d 127

4-[(4-chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykł adzie 125, 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy))-3-chinolinokarbonitryl poddano reakcji z 4-chloro-2-fluoroaniliną i otrzymano tytułowy związek, który rekrystalizowano z metanolu i otrzymano szarawobiały stały produkt o temp. topnienia 207-212°C.

P r z y k ł a d 128

4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykł adzie 125, 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy))-3-chinolinokarbonitryl poddano reakcji z 3-hydroksy-4-metyloaniliną i otrzymano tytułowy związek, który rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano stały produkt o barwie bursztynowej i o temp. topnienia 222-227°C (z rozk ł adem).

P r z y k ł a d 129

N-{3-Cyjano-4-[(3-jodofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid

500 mg (1,29 mmoli) 6-amino-4-[(3-jodofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 1,0 ml

DMF i dodano 6 ml THF. Po oziębieniu do 0°C w atmosferze azotu dodano 200 μ! (1,43 mmole) trietyloaminy i 120 μ! (1,44 mmole) chlorku akryloilu. Po 15 minutach usunięto łaźnię z lodem. W ciągu 1,5 godziny odpędzono rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z wodą i rozcieńczonym wodorowęglanem sodowym na papkę, którą zebrano, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Stałe produkty gotowano w octanie etylu. Odsączono stałe produkty, usunięto rozpuszczalnik z przesączu i po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 391 mg stałej substancji o barwie pomarańczowo-brązowej i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 441,1.

P r z y k ł a d 130

6-Amino-4-[(3-jodofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składająca się z 6,70 g (16,1 mmola) 4-[(3-jodofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 300 ml etanolu i 18,2 g (80,5 mmoli) dwuwodnego SnCl2 ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 2 godzinach łaźnię grzejną usunięto i dodano lodowatej wody. Następnie dodano wodorowęglanu sodowego aż do pH zasadowego i otrzymano gęstą mieszaninę o żółtej barwie, którą mieszano przez 2,5 godziny. Po ekstrakcji chloroformem, organiczną warstwę mieszano z Darco (węglem aktywnym) i przesączono przez siarczan magnezowy. Po odparowaniu rozpuszczalnika i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3,48 g żółto-brązowej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 387,0.

P r z y k ł a d 131

4-[(3-jodofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 3,10 ml (25,7 mmoli) 3-jodoaniliny, 200 ml etanolu i 5,00 g (21,4 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 3,5 godziny. Po oziębieniu alkalizowano nasyconym wodorowęglanem sodowym. Rozpuszczalniki odpędzono i azeotropowano z etanolem. Pozostałość przerobiono na papkę z heksanem i odsączono. Po wysuszeniu na powietrzu, przemyto stały produkt wodą i wysuszono pod próżnią. Następnie stały produkt rozpuszczono w 400 ml octanu etylu, mieszano z Darco (węglem aktywnym), przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Stały produkt wysuszono pod próżnią otrzymując w rezultacie 7,38 g stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 417,0.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 132

N-{3-Cyjano-4-[(3-metylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid

597 mg (7,10 mmola) kwasu 2-butynowego rozpuszczono w 25 ml THF, w atmosferze azotu i oziębiono do 0°C. Dodano 950 μl (7,30 mmola) chloromrówczanu izobutylu i 780 μl (7,10 mmola) N-metylomorfoliny i mieszano przez 10 minut. Następnie, wkroplono roztwór 778 mg (2,84 mmola) 6-amino-4-[(3-metylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu, mieszano przez 15 minut w 0°C a następnie w 25°C przez noc. Po odpędzeniu rozpuszczalnika, pozostałość przeprowadzono w formę papki za pomocą wody i gumowaty stały produkt szybko wysuszono pod próżnią. Stały produkt gotowano w octanie etylu i zebrano. Po rekrystalizacji z DMF, stosując etanol do wytrącenia produktu i po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 401 mg żółto-brązowej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 341,2.

P r z y k ł a d 133

6-Amino-4-[(3-metylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Do okrągło dennej kolby, w atmosferze azotu, dodano 253 mg 10% palladu na węglu i katalizator zalano 140 ml etanolu. Następnie dodano 2,49 g (8,18 mmoli) 6-nitro-4-[(3-metylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 640 μl (20,4 mmoli) bezwodnej hydrazyny. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny 15 minut i przesączono na gorąco przez celit. Rozpuszczalnik odpędzono i po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 2,455 g stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 275,2.

P r z y k ł a d 134

6-Nitro-4-[(3-metylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolikarbonitrylu, 200 ml etanolu i 2,75 ml (25,7 mmola) 3-toluidyny ogrzewano do wrzenia przez 4,5 godziny. Po ochłodzeniu dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego aż do pH alkalicznego. Rozpuszczalniki odpędzono i azeotropowano z etanolem. Otrzymano papkę z heksanem, którą zebrano i wysuszono na powietrzu. Po przemyciu wodą wysuszono ją pod próżnią. Po rozpuszczeniu we wrzącym octanie etylu, mieszano z Darco (węglem aktywnym) i przesączono. Po odpędzeniu rozpuszczalnika i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 4,82 g stałej substancji o żółtopomarańczowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 305,2.

P r z y k ł a d 135

N-{4-[(3-Chlorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenoamid

430 mg (1,46 mmoli) 6-amino-4-[(3-chlorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 4 ml DMF, dodano 10 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 224 μl (1,60 mmola) trietyloaminy i 133 μl (1,60 mmola) chlorku akryloilu. Łaźnię z lodem usunięto po 15 minutach kiedy to reakcja przebiegła do końca, jednakże mieszanie kontynuowano przez noc w temp. 25°C. Po odpędzeniu rozpuszczalnika dodano rozcieńczony roztwór wodorowęglanu sodowego do pozostałości i odsączono stałe produkty, które przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rozpuszczeniu we wrzącym octanie etylu zebrano stałe produkty i po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 200 mg stałej substancji o pomarańczowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 349,0, 351,0.

P r z y k ł a d 136

6-Amino-4-[(3-chlorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 6,30 g (19,4 mmola) 4-[(3-chlorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 300 ml etanolu i 21,9 g (97 mmoli) dwuwodnego SnCl2 ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Ogrzewanie przerwano po 2,5 godzinie, dodano lodowatej wody i mieszaninę alkalizowano wodorowęglanem sodowym. Po 2 godzinach mieszania mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Organiczną warstwę osuszono siarczanem sodowym, przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,74 g stałej substancji o żółtobrązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 295,1, 297,1.

P r z y k ł a d 137

4-[(3-Chlorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 10,0 g (42,9 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 260 ml etanolu i 5,40 ml

3-chloroaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 4 godzinach ogrzewanie przerwano, mieszaninę ochłodzono do 25°C i dodano nasyconego wodorowęglanu sodowego aż do pH alkalicznego. Rozpuszczalniki odpędzono i azeotropowano z etanolem. Otrzymano papkę z heksanem, którą zebrano i wysuszono na powietrzu. Po przemyciu wodą wysuszono ją pod próżnią. Rozpuszczono

PL 202 873 B1 w gorą cym octanie etylu, mieszano z Darco (wę glem aktywnym) i przesą czono. Po odpę dzeniu rozpuszczalnika i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 6,5 g stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 325,2, 327,0.

P r z y k ł a d 138

N-{3-Cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenokarbonamid

500 mg (1,72 mmole) 6-amino-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 2 ml gorącego DMF, dodano 6 ml THF i oziębiono do 0°C. Następnie, dodano 264 μΙ (1,90 mmola) trietyloaminy i 158 μl (1,90 mmola) chlorku akryloilu. Po 15 minutach usunięto łaźnię oziębiającą i rozpuszczalnik odpędzono w ciągu 2 godzin. Pozostałość przemyto rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego, stały produkty zebrano, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Stałe produkty rozpuszczono we wrzącym octanie etylu, zebrano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 288 mg stałej substancji o żółtopomarańczowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 345,2.

P r z y k ł a d 139

N-{3-Cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid

362 mg (4,31 mmola) kwasu w 20 ml THF w atmosferze azotu i oziębiono do 0°C. Do roztworu dodano 560 μl (4,30 mmola) chloro mrówcza nu izobutylu i 475 μl (4,31 mmola) N-metylomorfoliny i mieszano przez 10 minut. 500 mg (1,72 mmole) 6-amino-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 2 ml gorącego DMF i dodano 10 ml THF. Roztwór ten wkroplono do mieszanego bezwodnika, mieszano przez 15 minut w 0°C i w 25°C przez noc. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość przerobiono na papkę za pomocą wody, stały produkt zebrano i wysuszono na powietrzu. Po rekrystalizacji z octanu etylu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 270 mg stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 357,1.

P r z y k ł a d 140

N-{3-cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynoamid

Częściowo rozpuszczono 1,21 g (7,22 mmola) kwasu 4-piperydyno-2-butynowego w 100 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 955 μl (8,67 mmola) N-metylomorfoliny i 750 μl (5,78 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Całość mieszano przez 40 minut i dodano roztwór składający się z 840 mg (2,89 mmola) 6-amino-4 [(3-metoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczonego w 10 ml gorącej pirydyny. Po 2 godzinach wylano mieszaninę do lodowatej wody i alkalizowano dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Po ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu siarczanem sodowym odpędzono rozpuszczalnik i uzyskaną niewielką objętość wprowadzono na kolumnę z silikażelem. Do eluowania stosowano 10% metanol z octanem etylu. Po odpędzeniu rozpuszczalników z pożądanych frakcji, pozostały produkt wysuszono pod próżnią i otrzymano 970 mg stałej substancji o zielonej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e) M+H = 440,1.

P r z y k ł a d 141

6-Amino-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Do okrągłodennej kolby, w atmosferze azotu, dodano 325 mg 10% palladu na węglu i katalizator zalano 165 ml etanolu. Następnie dodano 3,29 g (10,3 mmola) 4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 800 μl bezwodnej hydrazyny i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez

1,5 godziny i przesączono na gorąco przez celit. Rozpuszczalnik odpędzono i po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 2,876 g stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 291,2.

P r z y k ł a d 142

4-[(3-Metoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolikarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,0 ml (26,0 mmoli) m-anizydyny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Ogrzewanie przerwano po 4,5 godzinie i mieszaninę alkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Po odpędzeniu rozpuszczalników azeotropowano etanolem. Otrzymaną pozostałość przerobiono na papkę z heksanem i zebrano kryształy, które przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Rozpuszczono 5,94 g surowego produktu w 320 ml wrzącego octanu etylu, zmieszano z Darco (węglem aktywnym), przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując około 5 g stałej substancji o barwie żółtopomarańczowej i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 291,1.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 143

N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynoamid

336 mg (4,00 mmole) kwasu 2-butynowego rozpuszczono w 20 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Do roztworu dodano 520 μΐ (4,00 mmole) chloromrówczanu izobutylu i 440 μΐ (4,00 mmole) N-metylomorfoliny i mieszano przez 10 minut. Dodano roztwór 500 mg (1,60 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i mieszano przez 15 minut w 0°C a następnie w temp. 25°C przez noc. Rozpuszczalnik odpędzono, pozostałość przemyto wodą, zebrano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji w octanu etylu otrzymano 148 mg stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 379,1, 381,1.

P r z y k ł a d 144

N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenoamid

1,00 g (3,20 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 2 ml gorącego DMF, dodano 12 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 490 μl (3,52 mmole) trietyloaminy i 295 μl (3,52 mmole) chlorku akryloilu. Po 15 minutach usunięto łaźnię lodową i przez 1,5 godziny odpędzano rozpuszczalnik. Pozostałość przerobiono na papkę za pomocą rozcieńczonego wodorowęglanu sodowego, ciało stałe zebrano i przemyto wodą. Po rekrystalizacji z octanu etylu, otrzymano 215 mg stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 367,1, 369,1.

P r z y k ł a d 145

N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dimetyloamino-2-butenoamid 1,50 g (4,80 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 50 ml THF, dodano 836 μ! (4,80 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Następnie dodano 500 μl (4,80 mmola) chlorku 4-bromo-but-2-enoilu i po 1 godzinie wkroplono mieszaninę do 10 ml 2M roztworu (19 mmoli) dimetyloaminy w THF oziębionego do -78°C. Po 2 godzinach dodano dodatkowo 5 ml (9,5 mmola) roztworu dimetyloaminy i ogrzewano do 25°C. Po 1 godzinie mieszaninę wylano do zimnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną osuszono solanką i siarczanem sodowym, zredukowano do małej objętości, którą wprowadzono na kolumnę z silikażelem. Do eluowania stosowano mieszaninę 70% metanolu z octanem etylu. Z pożądanych frakcji rozpuszczalnik odpędzono a pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 427 mg stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e) M+H = 424,0, 426,0.

P r z y k ł a d 146

N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dietyloamino-2-butenoamid 500 μl (4,80 mmola) chlorku kwasu 4-bromo-but-2-enoilowego dodano do roztworu 1,50 g (4,80 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 836 μl (4,80 mmoli) N,N-diizopropyloetyloaminy w 50 ml THF w 0°C, w atmosferze azotu. Po 1 godzinie dodawania mieszaninę wkroplono do 1,26 ml (24 mmole) dietyloaminy w 11 ml THF oziębionego do -78°C. Łaźnię z suchym lodem usunięto po zakończeniu dodawania i po 2 godzinach i 45 minutach wylano roztwór do mieszaniny lodu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną osuszono solanką i siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odpędzono. Związek wprowadzono na kolumnę z silikażelem i eluowano roztworem 35% metanolu z octanem etylu, po czym rozpuszczalnik odpędzono z pożądanych frakcji i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 292 mg stałej substancji o żółtopomarańczowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 452,4, 454,4.

P r z y k ł a d 147

N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenoamid

500 μl (4,80 mmola) chlorku kwasu 4-bromo-but-2-enoilowego dodano do roztworu zawierającego 1,50 g (4,80 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 836 μl (4,80 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 50 ml THF, w temp. 0°C i w atmosferze azotu. Po 1 godzinie dodawania mieszaninę wkroplono do 2,09 ml (24 mmole) morfoliny w 10 ml THF w 0°C. Łaźnię lodową usunięto po zakończeniu dodawania i po 3 godzinach wylano mieszaninę reakcyjną na mieszaninę lodu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Ekstrahowano eterem, warstwę organiczną wysuszono solanką i siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odpędzono. Otrzymany związek wprowadzono na kolumnę z silikażelem, eluowano roztworem 12% metanolu w octanie etylu, rozpuszczalnik odpędzono z pożądanych frakcji i wysuszono pod próżnią, otrzymując 798 mg stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 466,4, 468,4.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 148

N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-morfolin-4-ylornetylo-2-propenoamid

Częściowo rozpuszczono 1,37 g (8,00 mmoli) kwasu 2-morfolin-4-ylometylo-2-propenowego w 50 ml THF i ozię biono do 0°C w atmosferze azotu. Nastę pnie, dodano 1,06 ml (9,6 mmola)

N-metylomorfoliny i 833 μΐ (6,4 mmoli) chloromrówczanu izobutylu. Roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę i dodano roztwór zawierający 1,00 g (3,20 mmoli) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 5 ml pirydyny i mieszanie kontynuowano przez noc w temp. 25°C. Mieszaninę wylano na mieszaninę lodu i nasyconego wodorowęglanu sodowego, ekstrahowano octanem etylu, organiczną warstwę osuszono solanką i siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odpędzano aż uzyskano niewielką objętość pozostałości. Tę pozostałość wprowadzono na kolumnę z silikażelem, eluowano roztworem 12% metanolu w octanie etylu, rozpuszczalnik odpędzono z pożądanych frakcji i wysuszono pod próżnią, otrzymując 139 mg stałej substancji o żółtopomarańczowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 465,8, 468,0.

P r z y k ł a d 149

6-Amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 5,360 g (15,6 mmoli) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 17,67 g (78,2 mmole) dwuwodnego SnCl2 ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 1,5 godzinie ogrzewanie przerwano i dodano lodowatą wodę. Mieszaninę alkalizowano wodorowęglanem sodowym, mieszano 2 godziny i ekstrahowano chloroformem. Następnie, dodano solankę do rozdzielacza aby ułatwić rozdzielenie się warstw. Warstwę organiczną mieszano z Darco (węglem aktywnym) i osuszono siarczanem sodowym. Po przesączeniu, odpędzono rozpuszczalnik i pozostałość wysuszono po próżnią, otrzymując 4,460 g stałej substancji o żółtobrązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 312,9, 315,0.

P r z y k ł a d 150

4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,75 g (25,8 mmoli) 3-chloro-4-fluoroaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po

3,5 godzinie ogrzewanie usunięto i dodano roztwór nasyconego wodorowęglanu sodowego aż mieszanina była alkaliczna. Odpędzono rozpuszczalniki i azeotropowano etanolem. Pozostałość zarobiono na papkę z heksanem, stałe produkty odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Następnie stałe produkty rozpuszczono w 250 ml wrzącego octanu etylu, mieszano z Darco (węglem aktywnym) i przesączono. Odpędzono rozpuszczalnik i pozostałość wysuszono po próżnią, otrzymując 6,036 g stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 343,1, 345,1.

P r z y k ł a d 151

N-{4-[(4-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenoamid

Rozpuszczono 500 mg (1,47 mmola) 6-amino-4-[(4-bromofenylo)amino-3-chinolinokarbonitrylu w 1 ml gorącego DMF, dodano 6 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Po 15 minutach usunięto łaźnię lodową i przez 1,5 godziny odpędzano rozpuszczalnik. Pozostałość zarobiono na papkę w rozcieńczonym wodorowęglanem sodowym, stałe produkty zebrano i wysuszono pod próżnią. Następnie stałe produkty rozpuszczono we wrzącym octanie etylu, odsączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 194 mg stałej substancji o barwie żółtopomarańczowej i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 393,1, 395,1.

P r z y k ł a d 152

6-Amino-4-[(4-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 3,10 g (8,40 mmola) 4-[(4-bromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 155 ml etanolu i 9,47 g (42,0 mmole) dwuwodnego SnCl2 ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 4 godzinach ogrzewanie przerwano i dodano lodowatej wody. Mieszaninę alkalizowano wodorowęglanem sodowym i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę jeszcze alkaliczną ekstrahowano chloroformem, warstwę organiczną zmieszano z Darco (węglem aktywnym) i wysuszono siarczanem sodowym. Po przesączaniu, odpędzono rozpuszczalnik i pozostałość osuszono pod próżnią, otrzymując 2,265 g stałej substancji o barwie brązowo żółtej i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 339,0, 341,0.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 153

4-[(4-Bromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 5,00 g (21,5 mmole) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 4,42 g (25,8 mmole) p-bromoaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 3 godziny. Po przerwaniu ogrzewania dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego aż mieszanina zrobiła się alkaliczna. Odpędzono rozpuszczalniki i azeotropowano etanolem. Pozostałość zarobiono na papkę z heksanem, stałe produkty odsączono i wysuszono na powietrzu. Po przemyciu ich wodą suszono pod próżnią. Następnie, stałe produkty rozpuszczono w 1,4 litrze wrzącego octanu etylu i do niecałkowicie rozpuszczonych wszystkich stałych produktów dodano Darco (węgla aktywnego), mieszano i przesączono. Odpędzono rozpuszczalniki i pozostałość suszono pod próżnią, otrzymując 3,524 g stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 369, 370,9.

P r z y k ł a d 154

N-{3-Cyjano-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid

1,00 g (3,37 mmola) 6-amino-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 2 ml DMF, dodano 12 ml THF i ozię biono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 517 μ l (3,71 mmola) trietyloaminy i 310 μΐ (3,72 mmola) chlorku akryloilu. Po 15 minutach usunięto łaźnię lodową. Po 3,5 godzinach odpędzono rozpuszczalnik i otrzymaną pozostałość zarobiono na papkę w rozcieńczonym wodorowęglanie sodowym, stałe produkty zebrano i wysuszono pod próżnią. Następnie, stałe produkty rozpuszczono we wrzącym octanie etylu, odsączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 332 mg stałej substancji o barwie żółtej i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 351,1.

P r z y k ł a d 155

6-Amino-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 4,53 g (13,9 mmoli) 4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu 200 ml etanolu i 15,72 g (69,4 mmole) dwuwodnego SnCl2 ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po przerwaniu ogrzewania po 1,5 godzinie, dodano lodowatą wodę i mieszaninę alkalizowano wodorowęglanem sodowym. Mieszano 2 godziny i ekstrahowano chloroformem. Organiczną warstwę mieszano z Darco (węglem aktywnym), wysuszono siarczanem sodowym i przesączono. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość suszono pod próżnią i otrzymano 3,660 g żółtozielonej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 297,1.

P r z y k ł a d 156

4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 2,25 ml (25,8 mmole) 3,4-difluoroaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 3,5 godzinach ogrzewanie przerwano, dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego aż do alkalicznego pH mieszaniny. Odpędzono rozpuszczalniki i azeotropowano etanolem. Pozostałość zarobiono na papkę z heksanem, stałe produkty odsączono i wysuszono pod próżnią. Następnie, stałe produkty rozpuszczono w octanie etylu, zmieszano z Darco (węglem aktywnym) i przesączono. Odpędzono rozpuszczalniki i pozostałość suszono pod próżnią, otrzymując 5,02 g stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 327,1.

P r z y k ł a d 157

N-{4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynokarbonamid

314 mg (3,72 mmole) kwasu 2-butynowego rozpuszczono w 40 ml THF w atmosferze azotu. Po oziębieniu do 0°C dodano 409 μl (3,72 mmola) N-metylomorfoliny i 485 μl (3,72 mmola) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 10 minut. Następnie dodano, wkraplając, roztwór przygotowany przez rozpuszczenie 1,00 g (2,48 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2,0 ml gorącego DMF i dodano 20 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w 0°C i przez noc w 25°C. Aby reakcja przebiegła do końca dodano 1,24 mmola mieszanego bezwodnika (104 mg kwas, 136 μl NMM i 161 μl chloromrówczanu izobutylu) w 15 ml THF. Po całonocnym mieszaniu rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość osuszono pod próżnią. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu, wysuszono pod próżnią i otrzymano 284 mg stałej substancji o żółtopomarańczowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 469,2, 471,2.

P r z y k ł a d 158

6-Amino-4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 6,753 g (15,6 mmole) 4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 17,66 g (78,0 mmole) dwuwodnego SnCl2 ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po przerwaniu ogrzewania po 2 godzinach, dodano lodowatą wodę

PL 202 873 B1 i mieszaninę alkalizowano wodorowę glanem sodowym. Mieszano 2 godziny i mieszaninę jeszcze alkaliczną ekstrahowano chloroformem. Organiczną warstwę mieszano z Darco (węglem aktywnym), wysuszono siarczanem sodowym i przesączono. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość suszono pod próżnią i otrzymano 5,996 g żółto-brązowej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H=403,1, 405,1.

P r z y k ł a d 159

4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę składającą się z 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 6,07 g (25,6 mmoli) 3-chloro-4-tiofenokstaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 8 godzinach przerwano ogrzewanie, dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego aż do alkalicznego pH mieszaniny. Odpędzono rozpuszczalniki i azeotropowano z etanolem. Pozostałość zarobiono na papkę z heksanem, stałe produkty odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Następnie, stałe produkty rozpuszczono prawie całkowicie w 400 ml octanu etylu, zmieszano z Darco (węglem aktywnym) i przesączono. Odpędzono rozpuszczalniki i pozostałość rozpuszczono we wrzącym heksanie celem usunięcia ostatniego nadmiaru aniliny. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 6,90 g stałej substancji o czerwonej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 433,1, 435,1.

P r z y k ł a d 160

N-{3-Cyjano-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid

729 mg (2,56 mmola) 6-amino-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 2 ml gorą cego DMF, dodano 12 ml THF i ozię biono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 392 μ l (2,81 mmola) trietyloaminy i 234 μΐ (2,81 mmola) chlorku akryloilu. Po 15 minutach usunięto łaźnię lodową i rozpuszczalnik odpędzano przez 2 godziny. Pozostałość przemyto wodą i odsączono. Po rekrystalizcji z octanu etylu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano 318 mg stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 340,1.

P r z y k ł a d 161

N-{(3-Cyjano-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynoamid

Częściowo rozpuszczono 1,46 g (8,75 mmola) kwasu 4-piperydyno-2-butynowego w 100 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 1,16 ml (10,5 mmoli) N-metylomorfoliny i 911 μl (7,00 mmoli) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 30 minut. Następnie, dodano roztwór 1,00 g (3,50 mola) 6-amino-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml pirydyny.

Po 3,5 godzinach mieszaninę wylano na lód i alkalizowano nasyconym wodorowęglanem sodowym. Po ekstrakcji octanem etylu, organiczne warstwy osuszono siarczanem magnezowym, przesączono i usunięto rozpuszczalnik tak, aby otrzymać małą objętość pozostałości. Otrzymany związek naniesiono na kolumnę z silikażelem i eluowano mieszaniną 7% metanolu w octanie etylu. Po odpędzeniu rozpuszczalnika z pożądanych frakcji i wysuszeniu pozostałości pod próżnią, otrzymano 1,008 g szarawobiałej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): 435,0.

P r z y k ł a d 162

6-Amino-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Do okrągłodennej kolby, w atmosferze azotu, dodano 100 mg 10% palladu na węglu i katalizator zalano 50 ml etanolu. Następnie dodano 1,00 g (3,17 mmoli) 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 250 μl (7,39 mmole) bezwodnej hydrazyny. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny i przesączono na gorąco przez celit. Rozpuszczalnik odpędzono a pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 887 mg stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 286,2.

P r z y k ł a d 163

4-[(3-Cyjanofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,04 g (25,8 mmoli) 3-aminobenzonitrylu ogrzewano do wrzenia. Po 3,5 godzinach przerwano ogrzewanie i dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego aż do alkalizowania mieszaniny. Odpędzono rozpuszczalniki i pozostałość wysuszono na powietrzu. Pozostałość zarobiono na papkę z heksanem, stałe produkty zebrano, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Następnie, stałe produkty ogrzewano do wrzenia w dużej objętości octanu etylu, przesączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 5,15 g żółto-brązowej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): 316,0.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 164

N-{3-Cyjano-4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid

370 mg (4,40 mmole) kwasu 2-butynowego rozpuszczono w 20 ml THF, w atmosferze azotu i oziębiono do 0°C. Dodano 484 μl (4,40 mmole) N-metylomorfoliny i 572 μl (4,40 mmoli) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 10 minut. Następnie, dodano roztwór 500 mg (1,76 mmola) 6-amino-4-[(3-etynylofenylo)amino]chinolino-3-karbonitrylu w 1 ml DMF i 10 ml THF. Łaźnię lodową usunięto po 15 minutach i całość mieszano przez noc w 25°C. Odpędzono rozpuszczalnik, pozostałość zarobiono na papkę z wodą, stałe produkty zebrano i wysuszono pod próżnią. Następnie, stałe produkty ogrzewano do wrzenia w octanie etylu, przesączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 494 mg żółtej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): 350,9.

P r z y k ł a d 165

N-{3-Cyjano-4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid

1,00 g (3,52 mmole) 6-amino-4-[(3-etynylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 2 ml gorącego DMF, dodano 12 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Następnie dodano 539 μl (3,87 mmole) trietyloaminy i 322 μl (3,87 mmole) chlorku akryloilu. Po 15 minutach łaźnię lodową usunięto i rozpuszczalnik odpędzano przez 1,5 godziny. Pozostałość zarobiono na papkę z wodą, stałe produkty zebrano i suszono na powietrzu przez noc. Po rekrystalizacji z etanolu, wysuszeniu pod próżnią, otrzymano 302 mg stałej substancji o barwie pomarańczowej i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): 339,1.

P r z y k ł a d 166

N-{3-cyjano-4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynoamid

Rozpuszczono częściowo 1,03 g (6,16 mmole) kwasu 4-piperydyno-2-butynowego w 70 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 812 μl (7,38 mmole) N-metylomorfoliny i 640 μl (4,92 mmola) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 30 minut. Następnie, dodano roztwór 700 mg (2,46 mmola) 6-amino-4-[(3-etynylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczonego w 5 ml pirydyny. Po 1 godzinie mieszaninę wylano na lód i zalkalizowano, dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego. Po ekstrakcji octanem etylu, warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodowym, ilość mieszaniny zmniejszono do małej objętości, którą naniesiono na kolumnę z silikażelem. Do eluowania stosowano roztwór 8% metanolu w octanie etylu. Po odpędzeniu rozpuszczalnika z pożądanych frakcji i wysuszeniu pozostałości pod próżnią, otrzymano 641 mg stałej substancji o żółtopomarańczowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 434,2.

P r z y k ł a d 167

6-Amino-4-[(3-etynylofenylo)amino)-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 2,00 g (6,36 mmoli) 4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 100 ml etanolu i 7,19 g (31,8 mmoli) dwuwodnego SnCl2 ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 3,5 godzinach przerwano ogrzewanie i dodano lodowatej wody. Roztwór alkalizowano, dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszano przez 2 godziny. Po ekstrakcji chloroformem, warstwy organiczne mieszano z Darco (węglem aktywnym), wysuszono siarczanem sodowym, przesączono, odpędzono rozpuszczalnik i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 1,737 g stałej substancji o żółto brązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 285,2.

P r z y k ł a d 168

4-[(3-Etynylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolikarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 5,00 g (21,7 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,82 g (32,6 mmole) 3-etynyloaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 3,5 godzinach przerwano ogrzewanie i dodano roztwór nasyconego wodorowęglanu sodowego aż do alkalizowania mieszaniny. Rozpuszczalniki odpędzono i azeotropowano z etanolem. Pozostałość zarobiono na papkę z heksanem, stałe produkty zebrano, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Następnie, stałe produkty rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco (węglem aktywnym), przesączono, rozpuszczalnik odpędzono a pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,544 g stałej substancji o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 315,1.

P r z y k ł a d 169

N-{4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynoamid

Częściowo rozpuszczono 1,23 g (7,37 mmola) kwasu 4-piperydyno-2-butynowego w 40 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 973 μl (8,4 mmole) N-metylomorfoliny i 768 μl (5,9 mmole) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 10 minut. Następnie, dodano roztwór 1,00 g (2,95 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml DMF i 10 ml THF. Po

PL 202 873 B1 minutach łaźnię lodową usunięto i po 5 godzinach dodano 2,95 mmola więcej mieszanego bezwodnika (493 g kwas, 487 μl NMM i 384 μl chloro mrówcza nu izobutylu), i mieszano przez noc w 25°C. Rozpuszczalnik odpędzono, pozostałość zarobiono na papkę z wodą i stałe produkty zebrano. Następnie, stałe produkty ogrzewano do wrzenia w octanie etylu i zebrano przez odsączenie. Po ich rozpuszczeniu w mieszaninie złożonej z 20% metanolu w chloroformie, otrzymanym roztworem pokryto 5 g silikażelu. Po chromatografowaniu, stosując krótką kolumnę i eluowanie mieszaniną 20% metanolu w chloroformie, z pożądanych frakcji odpędzono rozpuszczalnik i pozostałość suszono pod próżnią, otrzymując 122 mg stałej substancji o brązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 488,0, 489,9.

P r z y k ł a d 170

N-{4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dipropyloamino-2-butynoamid Częściowo rozpuszczono 1,28 g (7,00 mmola) kwasu 4-dipropyloamino-2-butynowego w 100 ml

THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 974 μl (8,85 mmoli) N-metylomorfoliny i 768 μl (5,9 mmoli) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 30 minut. Następnie, dodano roztwór 1,00 g (2,95 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml pirydyny. Po dwóch godzinach, reakcję przerwano dodając lodowatą wodę i ekstrahowano octanem etylu. Organiczną warstwę wysuszono siarczanem magnezowym, ilość rozpuszczalnika zredukowano do niewielkiej objętości i taki roztwór naniesiono na kolumnę z silikażelem. Eluowano octanem etylu i po odpędzeniu rozpuszczalnika z pożądanych frakcji pozostałości osuszono pod próżnią, otrzymując 764 mg ciała stałego o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 504, 506,4.

P r z y k ł a d 171

N-{4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-morfolin-4-ylometylo-2-propenoamid Częściowo rozpuszczono 1,26 g (7,37 mmola) kwasu 1-morfolin-4-ylometylo-2-propenowego w 40 ml THF i oziębiono do 0°C w atmosferze azotu. Dodano 810 μl (7,37 mmola) N-metylomorfoliny i 950 μl (7,37 mmola) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 10 minut. Następnie, dodano roztwór 1,00 g (2,95 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2,5 ml DMF i 20 ml THF. Rozpuszczalnik odpędzono w ciągu 2 godzin, pozostałość zarobiono na papkę z wodą, stałe produkty zebrano i wysuszono pod próżnią. Po rekrystalizacji z octanu etylu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano 334 mg stałej substancji o żółto pomarańczowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 492, 494,3.

P r z y k ł a d 172

N-{4-[(3-Bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dimetyloamino-2-butenoamid 386 μl (2,25 mmola) 4-bromo-but-2-enonianu trimetylosililowego, 10 ml chlorku metylenu, 294 μl (3,38 mmola) chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF mieszano i otrzymano 2,25 mmola chlorku 5-bromo-but-2-enoilowego. Po zaprzestaniu wydzielania się pęcherzyków, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w 10 ml THF. Otrzymany roztwór dodano do mieszaniny złożonej z 800 mg (2,25 mmola) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu, 50 ml THF i 392 μl (2,25 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy oziębionej do 0°C, w atmosferze azotu. Po jednej godzinie wkroplono otrzymaną mieszaninę do roztworu 5,62 ml 2,0 M dimetyloaminy w THF (11,2 mmol) w -78°C. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię z suchym lodem. Po 2 godzinach wylano mieszaninę do zimnego roztworu wodorowęglanu sodowego, ekstrahowano octanem etylu, organiczną warstwę osuszono siarczanem sodowym i ilość rozpuszczalnika zredukowano do niewielkiej objętości. Taki roztwór naniesiono na kolumnę z silikażelem i eluowano mieszaniną 20% metanolu w octanie etylu. Rozpuszczalnik odpędzono z pożądanych frakcji i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 386 mg stałej substancji o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 467,9, 469,9.

P r z y k ł a d 173

N-{4-[(3-Bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dietyloamino-2-butenoamid 386 μl (2,25 mmola) 4-bromo-but-2-enonianu trimetylosililowego, 10 ml chlorku metylenu, 294 μl (3,38 mmola) chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF mieszano i otrzymano 2,25 mmola chlorku 5-bromo-but-2-enoilowego. Po zaprzestaniu wydzielania się pęcherzyków, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w 10 ml THF. Otrzymany roztwór dodano do mieszaniny złożonej z 800 mg (2,25 mmola) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu, 50 ml THF, 3 ml DMF (aby rozpuścić aminę) i 392 μl (2,25 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy oziębionej do 0°C, w atmosferze azotu. Łaźnię lodową usunięto po 20 minutach. Po 1 godzinie wkroplono roztwór 1,2 ml (11,2 mmola) dietyloaminy w 4,4 ml THF, oziębiony do -78°C. Po zakończeniu dodawania łaźnię

PL 202 873 B1 z suchym lodem usunięto i mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym wylano ją do mieszaniny lodu i nasyconego wodorowęglanu sodowego, ekstrahowano octanem etylu, organiczną warstwę wysuszono siarczanem sodowym i ilość rozpuszczalnika zmniejszono do niewielkiej objętości. Taki roztwór związku naniesiono na kolumnę z silikażelem i eluowano mieszaniną 20% metanolu w octanie etylu. Rozpuszczalnik odpędzono z pożądanych frakcji i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 386 mg stałej substancji o żółtobrązowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 496,0, 497,9.

P r z y k ł a d 174

N-{4-[(3-Bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenoamid

386 μl (2,25 mmola) 4-bromo-but-2-enoaninu trimetylosililowego, 10 ml chlorku metylenu, 294 μl (3,38 mmola) chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF mieszano i otrzymano 2,25 mmola chlorku 5-bromo-but-2-enoilowego. Po zaprzestaniu wydzielania się pęcherzyków, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w 10 ml THF. Otrzymany roztwór dodano do mieszaniny złożonej z 800 mg (2,25 mmola) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu, 50 ml THF, 3 ml DMF (aby rozpuścić aminę) i 392 μl (2,25 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy oziębionej do 0°C, w atmosferze azotu. Po 1 godzinie mieszaninę dodano do roztworu 1,2 ml (11,2 mmole) dietyloaminy w 4,4 ml THF, oziębionego do -78°C. Po zakończeniu dodawania łaźnię z suchym lodem usunięto i mieszaninę wylano do mieszaniny lodu i nasyconego wodorowęglanu sodowego. Ekstrahowano octanem etylu, organiczną warstwę wysuszono siarczanem sodowym i ilość rozpuszczalnika zredukowano do niewielkiej objętości. Taki roztwór związku naniesiono na kolumnę z silikażelem i eluowano mieszaniną o składzie 20% metanolu w octanie etylu. Rozpuszczalnik odpędzono z pożądanych frakcji i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 369 mg stałej substancji o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 509,9, 511,9.

P r z y k ł a d 175

N-{4-[3-Bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenokarbonamid

363 μl (2,07 mmola) 4-bromo-but-2-enonianu trimetylosililowego, 8 ml chlorku metylenu, 270 μl (3,10 mmola) chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF mieszano i otrzymano 2,07 mmola chlorku 5-bromo-but-2-enoilowego. Po zaprzestaniu wydzielania się pęcherzyków, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w 10 ml THF. Roztwór chlorku kwasowego dodano do mieszaniny 800 mg (2,07 mmola) amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 50 ml THF i 721 μl (4,14 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy oziębionej do 0°C, w atmosferze azotu. Po 1,5 godzinie mieszaninę dodano do roztworu 900 μl (10,4 mmola) morfoliny w 4,3 ml THF w 0°C. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzano do 25°C i po 2 godzinach dodano jeszcze 900 μl morfoliny. Po 3 godzinach, roztwór wylano do mieszaniny lodu i nasyconego wodorowęglanu sodowego, ekstrahowano octanem etylu, wysuszono siarczanem sodowym i zredukowano ilość rozpuszczalnika do małej objętości. Otrzymany roztwór związku wprowadzono na kolumnę z silikażelem i eluowano roztworem 12% metanolu w octanie etylu. Rozpuszczalnik odpędzono z pożądanych frakcji a pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 287 mg substancji o barwie pomarańczowo-brązowej i o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 539,9, 541,9.

P r z y k ł a d 176

4-[(3-Bromofenylo)amino]-7-etoksy-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 500 mg (1,90 mmola) 4-chloro-7-etoksy-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 20 ml etanolu i 250 μl (2,28 mmola) 3-bromoaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 3 godzinach dodano 103 μl (0,95 mola) i 10 ml etanolu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez noc. Po przerwaniu ogrzewania mieszaninę alkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Po odpędzeniu rozpuszczalnika, pozostałość zarobiono na papkę z heksanem, stałą pozostałość odsączono i wysuszono. Po przemyciu wodą i wysuszeniu pod próżnią otrzymano 554 mg stałej substancji o brunatnej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 398, 399,8.

P r z y k ł a d 177

7-Etoksy-4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 500 mg (1,90 mmola) 4-chloro-7-etoksy-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 30 ml etanolu i 281 mg (2,28 mmola) 3-hydroksy-4-metyloaniliny ogrzewano do wrzenia przez noc, w atmosferze azotu. Po przerwaniu ogrzewania mieszaninę alkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Po odpędzeniu rozpuszczalników, pozostałość zarobiono na papkę z heksa44

PL 202 873 B1 nem, stałe produkty, odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, otrzymując 364 mg szarawobiałej, stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 349,9.

P r z y k ł a d 178

4-chloro-7-etoksy-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

122 mg (0,50 mola 7-etoksy-1,4-dihydro-6-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu zmieszano z 2,0 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu i trzymano w temp. około 25°C. Dodano 218 μl (2,5 mmola) chlorku oksalilu i 10 μl (0,125 mmola) DMF. Po całonocnym mieszaniu roztwór rozcieńczono chloroformem i mieszano z nasyconym wodorowęglanem sodowym aż do uzyskania pH alkalicznego. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną osuszono siarczanem magnezowym, a następnie rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono pod próżnią. Otrzymano 117 mg brunatnej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 262,8, 264,8.

P r z y k ł a d 179

7-Etoksy-1,4-dihydro-6-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitryl

54,0 ml (135 mmola) n-butylolitu dodano do 150 ml THF i oziębiono do -78°C w atmosferze azotu. Do mieszaniny wkraplano przez 20 minut 7,05 ml (135 mmola) acetonitrylu w 200 ml THF. Po 15 minutach mieszania dodano, wkraplając przez 20 minut, roztwór 17,99 g (64,2 mmola) 4-etoksy-5-metoksy-2-(dimetyloaminometylenoamino)benzoesanu metylu w 150 ml THF. Mieszanie kontynuowano przez 0,5 godziny w -78°C. Teraz dodano 11,0 ml (193 mmole) kwasu octowego i mieszaninę stopniowo ogrzewano do 25°C. Po 2,5 godzinie rozpuszczalnik odpędzono, pozostałość przerobiono na papkę z wodą, stałe produkty odsączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 13,025 g stałej substancji o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 245,2.

P r z y k ł a d 180

4-Etoksy-5-metoksy-2-(dimetyloaminometylenoamino)benzoesan metylu

Mieszaninę 15,056 g (66,9 mmola) 2-amino-4-etoksy-5-metoksybenzoesanu metylu i 14,1 ml (100 mmoli) 1,1-dimetoksytrimetyloaminy ogrzewano do 100°C w atmosferze azotu. Po 4,5 godzinach dodano 4,7 ml (33,3 mmola) więcej DMF/DMA i ogrzewanie usunięto po 5 godzinach. Rozpuszczalnik odpędzono, azeotropowano z toluenem i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 18,211 g stałej substancji o szarobrunatnej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 281,3.

P r z y k ł a d 181

2-Amino-4-etoksy-5-metoksybenzoesan metylu

Mieszaninę złożoną z 24,110 g (94,5 mmole) 4-etoksy-5-metoksy-2-nitrobenzoesanu metylu, 15,81 g (283 mmole) sproszkowanego żelaza, 25,28 g (472 mmole) chlorku amonowego, 135 ml wody i 350 metanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Zarówno po 3 jak i po 5,5 godzinach dodano taką samą ilość żelaza i chlorku amonowego. Ogrzewanie przerwano po 6,5 godzinach, dodano octan etylu i nasycony wodorowęglan sodowy, przesączono przez celit i warstwy oddzielono. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodorowęglanem sodowym, wysuszono nad siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 17,594 g stałej substancji o różowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 226,2.

P r z y k ł a d 182

4-etoksy-5-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu

5,00 g (23,7 mmole) 4-etoksy-3-metoksybenzoesanu metylu rozpuszczono w 25 ml kwasu octowego w atmosferze azotu i dodano 6,1 ml (95,1 mmole) 69% kwasu azotowego wkraplając przez 30 minut. Mieszaninę ogrzewano do 50°C przez 1,5 godziny poczym wylano do łaźni lodowej. Ekstrahowano chloroformem, ekstrakty przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i przesączono przez siarczan magnezowy. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość suszono pod próżnią, otrzymując 5,268 g szarobiałej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie m/e): M+H = 255,8.

P r z y k ł a d 183

4-Etoksy-3-metoksybenzoesan metylu

Mieszaninę złożoną z 25,0 g (137 mmole) 4-hydroksy-3-metoksybenzoesanu metylu, 38,87 g (274 mmole) węglanu potasowego, 500 ml DMF, i 16,5 ml (206 mmole) jodku etylu ogrzewano do 100°C w atmosferze azotu. Po 2,5 godzinach mieszaninę oziębiono i stały produkt usunięto. Po odpędzeniu rozpuszczalnika resztę podzielono między wodę i chlorek metylenu. Rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 25,85 g stałej substancji o białej barwie i widmie masowym (El m/e): M = 210,0.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 184

N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-(Z)-2-butenoamid Mieszaninę złożoną z 0,05 g (0,118 mmola) N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynokarbonamidu i 6 mg katalizatora Lindlar'a w 10 ml metanolu uwodorniano w temp. pokojowej przez noc. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celitu. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii stosując do eluowania mieszaninę 30% metanolu w octanie etylu. Produkt wysuszono, otrzymując 0,018 g (36%) stałej substancji o jasnożółtej barwie i o widmie masowym HRMS m/z 423, 1270 (M⁺).

P r z y k ł a d 185

N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-(Z)-2-butenoamid Mieszaninę złożoną z 0,05 g (0,118 mmola) N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynoamidu i 6 ml katalizatora Lindlar'a w 15 ml metanolu uwodorniano w temp. pokojowej przez 5,5 godziny. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celitu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 0,05 g (99,7%) stałej substancji o żółtej barwie; HRMS m/z 410,0928 (M⁺).

P r z y k ł a d 186

Kwas 4-[[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]amino]-2-metyleno-4-okso-butanowy Bezwodnik itakonowy (0,14 g, 1,25 mmola) dodano porcjami do roztworu 0,1 g (0,30 mmola)

6-amino-3-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml octanu etylu, w atmosferze azotu. Po całonocnym mieszaniu w temp. pokojowej, roztwór reakcyjny wylano do lodowatej wody i heksanu. Produkt odsączono, przemyto wodą, eterem i heksanem i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,09 g (68%) żółtawobrązowej stałej substancji; ESMS m/z 451,2 (M+H⁺).

P r z y k ł a d 187

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dietyloamino-2-butynoamid Chloromrówczan izobutylu (0,261 g, 1,91 mmola) wkroplono do oziębionego lodem roztworu kwasu 4-dietyloamino-2-butynowego (0,456 g, 2,94 mmola) i N-metylomorfoliny (0,294 g, 2,94 mmola) w 50 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, roztwór 0,5 g (1,47 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 3 ml pirydyny dodano, wkraplając, i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Reakcję gwałtownie przerwano lodowatą wodą, wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano metodą cienkowarstwowej chromatografii eluując mieszaniną 15% metanolu w octanie etylu. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,2 g (28,5%) stałej substancji o blado zielono żółtej barwie; ESMS m/z 476,2, 478, 2 (M+H⁺); temp. topnienia 133-135°C.

P r z y k ł a d 188

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(N-etylopiperazyno)-2-butynoamid Chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmola) wkroplono do oziębionego lodem roztworu kwasu 4-(N-etylopiperazyno)-2-butynowego (1,75 g, 8,85 mmola) i N-metylomorfoliny (1,3453 g, 13,3 mmola) w 50 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, dodano, wkraplając, roztwór 1,5 g (4,42 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Reakcję gwałtownie przerwano lodowatą wodą, wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano na krótkiej kolumnie chromatograficznej. Zebrano frakcje produktu i po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 1,07 g (46%) stałej substancji o jasno brązowej barwie; ESMS m/z 517,1, 519,1 (M+H⁺), temp. topnienia 161°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 189

N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(dietyloamino)-2-butynoamid Chloromrówczan izobutylu (0,061g, 0,448 mmola) wkroplono do oziębionego lodem roztworu kwasu

4-dietyloamino-2-butynowego (0,104 g, 0,672 mmola) i N-metylomorfoliny (0,068 g, 0,672 mmola) w 10 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, dodano wkraplając roztwór 0,1 g (0,32 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 1,5 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w 0°C przez 1,5 godziny. Reakcję gwałtownie przerwano lodowatą wodą, wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano metodą cienkowarstwowej chromatografii eluując mieszaniną 15% metanolu w octanie etylu. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,046 g (32%) stałej substancji o jasno brązowej barwie; ESMS m/z 450,2 (M+H⁺); temp. topnienia 117-120°C.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 190

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(N-metylopiperazyno)-2-butynoamid

Chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmola) wkroplono do oziębionego lodem roztworu kwasu 4-(N-metylopiperazyno)-2-butynowego (1,65 g, 8,85 mmola) i N-metylomorfoliny (1,36 g, 13,3 mmola) w 10 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, roztwór 1,5 g (4,42 mmola)

6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny dodano wkraplając i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Reakcję gwałtownie przerwano lodowatą wodą, wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano metodą cienkowarstwowej chromatografii eluując mieszaniną 15% metanolu w octanie etylu. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,37 g (16%) stałej substancji o żółtej barwie; ESMS m/z 503, 505 (M+H⁺); temp. topnienia 190°C (z rozkładem)

P r z y k ł a d 191

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(N-izopropylo-N-metyloamino)-2-butynoamid

Chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmola) wkroplono do oziębionego lodem roztworu kwasu 4-(N-izopropylo-N-metyloamino)-2-butynowego (1,4 g, 8,84 mmola) i N-metylomorfoliny (0,94 g, 9,3 mmola) w 80 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, roztwór 1,5 g (4,42 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml pirydyny dodano wkraplając i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Reakcję gwałtownie przerwano lodowatą wodą, wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano na krótkiej kolumnie chromatograficznej. Frakcje produktu zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,65 g (31%) stałej substancji o czerwonawobrązowej barwie; ESMS m/z 476, 0, 478, 0, (M+H⁺), temp. topnienia 124-126°C.

P r z y k ł a d 192

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-diizopropyloamino-2-butynoamid

Chloromrówczan izobutylu (0,785 g, 5,75 mmola) wkroplono do oziębionego lodem roztworu kwasu 4-(diizopropyloamino)-2-butynowego (1,65 g, 8,85 mmola) i N-metylomorfoliny (0,94 g, 9,3 mmola) w 100 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, roztwór 1,5 g (4,42 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml pirydyny dodano wkraplając i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Reakcję gwałtownie przerwano lodowatą wodą, wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano na krótkiej kolumnie chromatograficznej. Frakcje produktu zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 1,08 g (48%) stałej substancji o jasnobrązowej barwie; ESMS m/z 504,1, 506,1 (M+H⁺), temp. topnienia 130°C(z rozkładem).

P r z y k ł a d 193

N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynonamid

Chloromrówczan izobutylu (0,85 g, 6,2 mmola) wkroplono do oziębionego lodem roztworu kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego (1,85 g, 14,4 mmola) i N-metylomorfoliny (1,5 g, 14,8 mmola) w 100 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, roztwór 1,5 g (4,79 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml pirydyny dodano wkraplając i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Reakcję gwałtownie przerwano lodowatą wodą, wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano na krótkiej kolumnie chromatograficznej. Frakcje produktu zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,47 g (23%) stałej substancji o czerwonawo brązowej barwie; ESMS m/z 422,0 (M+H⁺), temp. topnienia 225°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 194

N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynoamid

Chloromrówczan izobutylu (0,85 g, 6,2 mmola) wkroplono do oziębionego lodem roztworu kwasu 4-metoksy-2-butynowego (1,1 g, 9,6 mmola) i N-metylomorfoliny (1,02 g, 10 mmola) w 100 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, roztwór 1,5 g (4,79 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml pirydyny dodano wkraplając i mieszaninę mieszano w 0°C przez 3 godziny. Reakcję gwałtownie przerwano lodowatą wodą, wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano na krótkiej kolumnie chromatograficznej. Frakcje produktu zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,73 g (37%) stałej substancji o jasnożółtej brązowej barwie; ESMS m/z 409 (M+H⁺), temp. topnienia 170-171°C.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 195

4-[3-Bromo-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 3,8 g (16,33 mmole) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 3,7 g (20 mmoli) 3-bromo-4-fluoroaniliny w 200 ml etanolu ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodorowęglanem sodowym. Produkt zebrano w postaci jasnożółtej stałej substancji, 6,5 g (71%); ESMS m/z 387,3, 389,2, temp. topnienia 269-270°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 196

6-Amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę złożoną z 8 g (20,67 mmoli) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 4 g (72,35 mmole) pyłu żelaznego i 8,9 g (165,36 mmole) chlorku amonowego w 240 ml metanolu i wodzie (w stosunku jak 2:1) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono na gorąco i przemyto metanolem i wodą. Stały produkt, który wytrącił się po oziębieniu przesączu odsączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując 5,8 g (79%) jasno brązowej stałej substancji; ESMS m/z 356,8, 358,8, temp. topnienia 210-212°C.

P r z y k ł a d 197

N-[4-[(3-Bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynoamid

Chloromrówczan izobutylu (0,373 g, 2,73 mmola) wkroplono do oziębionego lodem roztworu kwasu 3-dimetyloamino-2-butynowego (0,8 g, 6,3 mmola) i N-metylomorfoliny (0,658 g, 6,5 mmola) w 80 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, roztwór 10,65 g (2,10 mmola) 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny wkroplono i mieszaninę mieszano w 0°C przez 2,5 godziny. Reakcję gwałtownie przerwano lodowatą wodą, wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano na krótkiej kolumnie chromatograficznej. Frakcje produktu zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,33 g (33%) stałej substancji o żółtej barwie; ESMS m/z 465, 9, 467,9 (M+H⁺), temp. topnienia 228-231°C.

P r z y k ł a d 198

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego

Do mieszaniny złożonej z 1,9 g (5,1 mmola) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 5,3 g (31 mmole) zasady Huniga w 110 ml bezwodnego THF w 0°C, mieszając, wkroplono roztwór THF zawierający 5,7 g (31 mmole) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez następne 0,5 godziny po zakończeniu dodawania. Następnie, 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego dodano do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu osuszono nad siarczanem sodowym a następnie wkroplono do 40 ml roztworu dimetyloaminy (2,0 M w THF) w 0°C. Roztwór mieszano przez dodatkowe 0,5 godziny po czym mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym. Po chromatografii otrzymano 1,4 g stałej beżowej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 480,0 i 481,9.

P r z y k ł a d 199

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego

Do mieszaniny złożonej z 0,5 g (1,36 mmola) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 0,48 (2,7 mmola) zasady Huniga w 50 ml bezwodnego THF w 0°C, mieszając, wkroplono roztwór THF zawierający 0,50 g (2,7 mmola) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez następne 0,5 godziny po zakończeniu dodawania. Następnie mieszaninę wkroplono do roztworu 4,2 ml (40,8 mmola) dietyloaminy w 50 ml THF i roztwór mieszano przez dodatkowe 0,5 godziny. Następnie, mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym. Po chromatografii otrzymano 0,2 g białej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 508,1 i 510,8.

P r z y k ł a d 200

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego

Do mieszaniny złożonej z 0,69 g (1,87 mmola) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 0,98 (5,6 mmola) zasady Huniga w 50 ml bezwodnego THF w 0°C, mieszając, wkroplono roztwór THF zawierający 0,86 g (5 mmoli) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 0,5 godziny po czym wkroplono ją do roztworu 4,89 ml (56 mmole) morfoliny w 50 ml

PL 202 873 B1

THF w 0°C i roztwór mieszano przez dodatkowe 0,5 godziny. Następnie, mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym. Pozostałość poddano chromatografii i otrzymano 0,38 g szarej, stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 521, 9 i 523,8.

P r z y k ł a d 201

4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę zawierającą 4,4 g (16,7 mmole) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 2,67 g (18,3 mmoli) 3-chloro-4-fluoroaniliny w 110 ml metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodowym a potem rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na silikażelu, stosując do eluowania mieszaninę octanu etylu i metanolu. Otrzymano 3 g stałej substancji o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 372,9.

P r z y k ł a d 202

6-Amino-5-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę złożoną z 4,88 g (13 mmoli) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 5,2 g (97,5 mmole) chlorku amonowego i 3,3 g (58,5 mmole) żelaza mieszano w temp. wrzenia w 60 ml wody i 60 ml metanolu przez 4,5 godziny. Następnie, mieszaninę rozcieńczono 500 ml gorącego octanu etylu i gorącą mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego a potem organiczną warstwę wysuszono na siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość chromatografowano na silikażelu stosując do eluowania mieszaninę octanu etylu i metanolu. Otrzymano 3,38 g stałej substancji o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H= 343,3.

P r z y k ł a d 203

[4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego

Do mieszaniny o składzie 1,08 g (3,1 mmola) [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu i 1,7 ml (9,7 mmoli) zasady Hunigs'a w 30 ml bezwodnego THF, w 0°C, mieszając wkroplono roztwór THF zawierający 1,99 g (9,3 mmole) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 0,5 godziny w atmosferze azotu, w temp. 0°C. Następnie, 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego dodano do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym a potem wkroplono go do 31 ml roztworu dimetyloaminy (2,0 M w THF) w temp. 0°C. Po dodaniu, roztwór mieszano przez następną godzinę w temp. pokojowej. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono a pozostałość chromatografowano i otrzymano 0,86 g stałej substancji o białej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e):

P r z y k ł a d 204

[4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego

Do mieszaniny 1,1 g (3,2 mmole) [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu i 2,24 ml (12,8 mmole) zasady Hunigs'a w 40 ml bezwodnego THF, w 0°C, mieszając, wkroplono roztwór THF zawierający 2,34 g (12,8 mmole) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 0,5 godziny w atmosferze azotu, w temp. 0°C.

Następnie, 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego dodano do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym a potem wkroplono go do 31 ml roztworu dimetyloaminy (2,0 M w THF) w temp. 0°C. Po dodaniu, roztwór mieszano przez następną godzinę w temp. pokojowej. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono a pozostałość chromatografowano i otrzymano 0,86 g stałej substancji o białej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 482,0.

P r z y k ł a d 205

[4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego

Do mieszaniny 1,2 g (3,5 mmola) [4-(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu i 2,44 ml (14 mmoli) zasady Hunigs'a w 50 ml bezwodnego THF, w 0°C, mieszając, wkroplono roztwór THF zawierający 2,57 g (14 mmoli) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę

PL 202 873 B1 mieszano przez dodatkową 1 godzinę w temp. 0°C. Następnie, 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego dodano do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym a potem wkroplono go do 4,58 ml (52,5 mmole) morfoliny w 5 ml THF, w temp. 0°C. Po zakończeniu dodawania, roztwór mieszano przez noc w temp. 0°C. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym. Pozostałość chromatografowano i otrzymano 0,83 g stałej substancji o szarawobiałej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 496,0.

P r z y k ł a d 206

4-(3-Bromo-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę zawierającą 3,52 g (9,7 mmola) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolikarbonitrylu i 2,0 g (10,7 mmola) 3-bromo-4-fluoroaniliny w 150 ml metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 5,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego. Organiczną warstwę wysuszono nad siarczanem sodowym a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na silikażelu, eluując mieszaniną octanu etylu i metanolu i otrzymano 3 g stałej substancji o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 416,8 i 418,8.

P r z y k ł a d 207

6-Amino-4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę zawierającą 2,9 g (6,95 mmole) 4-(3-Bromo-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 6,5 g (121,6 mmole) chlorku amonowego i 4,05 g (73 mmole) żelaza w 50 ml wody i 50 ml metanolu ogrzewano przez 6 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono gorącym octanem etylu i gorącą mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość chromatografowano na silikażelu, stosując mieszaninę octanu etylu i metanolu do eluowania. Otrzymano 2,11 g stałej substancji o jasno żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 386,7 i 388,8.

P r z y k ł a d 208

[4-(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego

Do mieszaniny 0,77 g (1,98 mmola) [4-(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu i 3,5 ml (20 mmole) zasady Hunigs'a w 35 ml bezwodnego THF, w 0°C, mieszając, wkroplono roztwór THF zawierający 2,2 g (12 mmole) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temp. 0°C. Następnie, 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego dodano do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym a potem wkroplono go do 15 ml dimetyloaminy (2,0 M w THF), w temp. 0°C. Po zakończeniu dodawania, roztwór mieszano przez godzinę w temp. pokojowej. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano i otrzymano 0,55 g stałej substancji o beżowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 498,0 i 500,0.

P r z y k ł a d 209

[4-(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego

Do mieszaniny 0,77 g (1,98 mmola) [4-(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu i 3,5 ml (20 mmole) zasady Hunigs'a w 35 ml bezwodnego THF, w 0°C, mieszając, wkroplono roztwór THF zawierający 2,2 g (12 mmole) chlorku 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temp. 0°C. Następnie, 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego dodano do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym a potem wkroplono go do roztworu 3,1 ml (30 mmole) dietyloaminy w 5 ml THF w temp. 0°C. Po zakończeniu dodawania, roztwór mieszano przez godzinę w temp. 0°C i 30 minut w 0°C. Następnie mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano i otrzymano 0,4 g stałej substancji o szarawobiałej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 525,9 i 527,9.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 210

7-Etoksy-4-hydroksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 10 g (73 mmole) 3-etoksyaniliny i 12,3 g (73 mmole) 2-cyjano-3-etoksyakrylanu etylu ogrzewano w 90 ml Dowtherm'u w 140°C przez 7 godzin. Do tej mieszaniny dodano 250 ml Dowtherm'u. Roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 12 godzin z okresowym oddestylowaniem odchodzącego etanolu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i stały produkt odsączono i przemyto heksanem. Surowy stały produkt traktowano wrzącym etanolem a następnie odsączono i otrzymano 9,86 g stałej substancji o brązowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 214,7.

P r z y k ł a d 211

7-Etoksy-4-hydroksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Do zawiesiny 5 g (23 mmole) 7-etoksy-4-hydroksychinolino-3-karbonitrylu w 75 ml bezwodnika trifluorooctowego dodano 5,5 g (69 mmole) azotanu amonowego przez okres 6 godzin, w temp. pokojowej. Nadmiar bezwodnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C. Pozostałość mieszano z 300 ml wody. Stały produkt zebrano i traktowano wrzącym etanolem i otrzymano 3,68 g stałej substancji o barwie cyny i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 259,9.

P r z y k ł a d 212

4-chloro-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 3,45 g (13 mmole) 7-etoksy-4-hydroksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 5,55 g (26 mmole) pięciochlorku fosforu i 10 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanem i stały produkt odsączono. Stały produkt rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono przez warstwę silikażelu. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano 2,1 g stałej substancji o beżowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 277,7.

P r z y k ł a d 213

4-(3-Bromofenyloamino)-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 2,1 g (7,6 mmole) 4-chloro-7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 0,91 ml (8,3 mmole) 3-bromoaniliny w 100 ml etanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po usunięciu etanolu pod zmniejszonym ciśnieniem mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i organiczną warstwę oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym. Roztwór zatężono i stały produkt oddzielono i przemyto heksanem. Po wysuszeniu otrzymano 2,6 g stałej substancji o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 412,8 i 414,9.

P r z y k ł a d 214

6-Amino-4-(3-bromofenyloamino)-7-etoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę złożoną z 2,5 g (6 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 2,4 g (45 mmole) chlorku amonowego i 1,5 g (27 mmoli) żelaza mieszano i ogrzewano do wrzenia w 40 ml wody i 40 ml metanolu przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml gorącego octanu etylu i gorącą mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego a następnie organiczną warstwę wysuszono nad siarczanem sodowym. Roztwór zatężono i otrzymano 1,5 g stałej substancji o beżowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 382,8 i 384,8.

P r z y k ł a d 215

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-but-2-enowego

Do mieszaniny 1,34 g (3,5 mmola) 4-[3-bromofenylo)amino]-7-etoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 3,66 ml (21 mmole) zasady Hunigs'a w 80 ml bezwodnego THF w temp. 0°C, mieszając, wkroplono roztwór 3,85 g (21 mmole) chlorku 4-bromokrotonylu w THF. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temp. 0°C. Następnie, 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego dodano do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodowym a następnie środek osuszający oddestylowano. Roztwór ten stosowano bez dalszego charakteryzowania.

P r z y k ł a d 216

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego

Jedną trzecią cześć roztworu otrzymanego w przykładzie 18 wkroplono do 8,75 ml (17,5 mmole) dimetyloaminy w temp. 0°C. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temp. 0°C i rozPL 202 873 B1 cieńczono roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie organiczną warstwę oddzielono i wysuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość chromatografowano na silikażelu, stosując do eluowania mieszaniną octanu etylu i metanolu. Otrzymano 0,32 g stałej substancji o beżowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 494,0 i 496,0.

P r z y k ł a d 217

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego

Jedną trzecią część roztworu otrzymanego w przykładzie 18 wkroplono do 1,81 ml (17,5 mmole) dietyloaminy w 5 ml THF, w temp. 0°C. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temp. 0°C i rozcieńczono roztworem wodorowęglanu sodowego a następnie organiczną warstwę oddzielono i wysuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość chromatografowano na silikażelu stosując do eluowania mieszaniną octanu etylu i metanolu. Otrzymano 0,22 g stałej substancji o beżowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 522,0 i 524,0.

P r z y k ł a d 218

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego

Jedną trzecią cześć roztworu otrzymanego w przykładzie 18 wkroplono do 1,57 ml (18 mmole) morfoliny w 5 ml THF, w temp. 0°C. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temp. 0°C i rozcieńczono roztworem wodorowęglanu sodowego a następnie organiczną warstwę oddzielono i wysuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość chromato-grafowano na silikażelu, stosując do eluowania mieszaniną octanu etylu i metanolu. Otrzymano 0,37 g stałej substancji o białej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 535,9 i 538,0.

P r z y k ł a d 219

8-Metoksy-4-hydroksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 12,6 g (75 mmole) 2-metoksy-4-nitroaniliny i 12,7 g (75 mmole) 2-cyjano-3-etoksyakrylanu etylu ogrzewano w 100 ml Dowtherm'u w 120°C przez noc i w 180°C przez 20 godzin. Do tej mieszaniny dodano 300 ml Dowtherm'u. Roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 12 godzin z okresowym oddestylowaniem odchodzącego etanolu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i stały produkt odsączono i przemyto heksanem. Surowy stały produkt traktowano wrzącym etanolem a następnie odsączono i otrzymano 12 g stałej substancji o brązowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 245,8.

P r z y k ł a d 220

4-chloro-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 4 g (16 mmoli) 8-metoksy-4-hydroksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 6,66 g (32 mmole) pięciochlorku fosforu i 15 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia przez 2,5 godziny. Następnie, mieszaninę rozcieńczono heksanem i stały produkt zebrano. Ten stały produkt rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto zimnym roztworem wodorotlenku sodowego. Roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono przez warstwę silikażelu. Po osunięciu rozpuszczalnika otrzymano 2,05 g stałej substancji o brunatnej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 263,7.

P r z y k ł a d 221

6-nitro-4-(3-bromofenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 1,9 g (7,6 mmoli) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 0,86 ml (8,3 mmoli) 3-bromoaniliny w 95 ml etanolu ogrzewano do wrzenia, w atmosferze azotu, przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po usunięciu etanolu pod zmniejszonym ciśnieniem, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i organiczną warstwę oddzielono i wysuszono nad chlorkiem sodowym. Roztwór zatężono i stały produkt oddzielono i przemyto heksanem. Po wysuszeniu otrzymano 2,3 g stałej substancji o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 398,8 i 400,8.

P r z y k ł a d 222

6-Amino-4-(3-bromofenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 2,15 g (5 mmole) 4-[(3-bromofenylo)amino]-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 1,95 g (37,5 mmoli) chlorku amonowego i 1,26 g (22,5 mmole) żelaza mieszano w temp. wrzenia w 40 ml wody i 40 ml metanolu przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml gorącego octanu etylu i gorącą mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego a następnie organiczną warstwę wysuszono nad siarczanem sodowym. Roztwór zatężono i zebrano 0,43 g ciemno żółtej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 368,9 i 370,9.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 223

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-8-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-but-2-enowego

Do mieszaniny 1,05 g (2,8 mmoli) 4-[3-bromofenylo)amino]-8-metoksy-6-amino-3-chinolinokarbonitrylu i 3,9 ml (22,4 mmole) zasady Hunigs'a w 50 ml bezwodnego THF w temp. 0°C, mieszając, wkroplono roztwór w THF 4,11 g (22,4 mmole) chlorku kwasu 4-bromokrotonylu. Mieszaninę mieszano dodatkowo przez 1 godzinę w 0°C. Następnie dodano 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór w octanie etylu osuszono nad siarczanem sodowym a potem środek suszący odsączono. Otrzymany roztwór stosowano bez dalszego charakteryzowania.

P r z y k ł a d 224

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-8-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego

Jedną trzecią część roztworu otrzymanego w Przykładzie 26 wkroplono do roztworu 7 ml (14 mmole) dimetyloaminy (2,0 M w THF) w temp. 0°C. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temp. 0°C. Następnie, mieszaninę rozcieńczono roztworem wodorowęglanu sodowego a potem organiczną warstwę oddzielono i wysuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę octanu etylu i metanolu i otrzymano 0,22 g stałej substancji o barwie brunatnej i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 480,0 i 482,0.

P r z y k ł a d 225

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-8-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego

Jedną trzecią część roztworu otrzymanego w Przykładzie 26 wkroplono do roztworu 1,4 ml (14 mmole) dietyloaminy) 2,0 M w THF) w temp. 0°C. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temp. 0°C. Następnie, mieszaninę rozcieńczono roztworem wodorowęglanu sodowego a potem organiczną warstwę oddzielono i wysuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę octanu etylu i metanolu i otrzymano 95 mg stałej substancji o barwie brunatnej i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 509,9 i 511,0.

P r z y k ł a d 226

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-8-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego

Jedną trzecią część roztworu otrzymanego w Przykładzie 26 wkroplono do roztworu 1,2 ml (14 mmole) morfoliny w 5 ml THF, w temp. 0°C. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w temp. 0°C. Następnie, mieszaninę rozcieńczono roztworem wodorowęglanu sodowego a potem organiczną warstwę oddzielono i wysuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę octanu etylu i metanolu i otrzymano 0,21 g stałej substancji o barwie żółtej i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 522,0 i 524,0.

P r z y k ł a d 227

[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]-amid kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego

Chloromrówczan izobutylu w ilości 6,9 ml (5,4 mmole) i N-metylomorfolinę w ilości 1,19 ml (10,8 mmoli) dodano do oziębionego lodem roztworu 1,37 g (10,8 mmoli) kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego w 60 ml THF. Po 10 minutach mieszania, dodano roztwór 1 g (2,7 mmoli) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-aminochinolino-3-karbonitrylu w 10 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temp. 0°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość mieszano z rozcieńczonym wodorowęglanem sodowym. Następnie, roztwór ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt octanowy wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość chromatografowano i otrzymano 0,18 g stałej substancji o barwie brunatnej i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 478,0 i 480,0.

P r z y k ł a d 228

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 2,0 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 1,46 g 4-chloro-2-fluoroaniliny, 0,925 g chlorowodorku pirydyny i 125 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę ochłodzono i dodano do 1000 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 2,61 g 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 139-141°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H= 357,9.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 229

4-(3-Hydroksy-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 2,98 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 1,85 g 5-amino-o-krezolu, 1,3 g chlorowodorku pirydyny i 200 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę ochłodzono i dodano do 1000 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 3,27g 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 222-224°C i o widmie masowym (El,m/e): M 335, 1269.

P r z y k ł a d 230

4-Hydroksy-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 4,82 g estru metylowego kwasu 3,4,5-trimetoksyantranilowego w 20 ml 1,1-dimetoksytrimetyloaminy ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin i zatężono pod próżnią. Surowy produkt karbonamidynowy stosowano w następnym etapie bez dalszego jego oczyszczania.

Do 25 ml tetrahydrofuranu w -78°C dodano 17,6 ml 2,5 M n-butylolitu w heksanach. Następnie wkroplono 2,35 ml acetonitrylu w 45 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 15 minut. Następnie, roztwór surowej karbonamidyny w 30 ml tetrahydrofuranu wkroplono do tej mieszaniny i mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym dodano 5,7 ml kwasu octowego. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 100 ml wody. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 4,14 g 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 280°C (z rozkładem) i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 261,2.

P r z y k ł a d 231

4-chloro-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 1,30 g 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 10 ml tlenochlorku fosforu i 1 kropla N,N-dimetyloformamidu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 10 minut, po czym odparowano cały lotny materiał. Pozostałość mieszano z 20 ml 5% metanolu w octanie etylu. Produkt zebrano i wysuszono, otrzymując 1,12 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 161-163°C i o widmie masowym (El, m/e): M 278, 0452.

P r z y k ł a d 232

4-(3-Dimetyloaminofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl, 0,23 g dichlorowodorku N-N-dimetylo-1,3-fenyloaminy, 0,2 ml pirydyny i 15 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Następnie, mieszaninę ochłodzono i dodano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,251 g 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 142-144°C i o widmie masowym (El, m/e): M 378, 1685.

P r z y k ł a d 233

4-(3-Hydroksy-4-metyloaminofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,148 g 5-amino-o-krezolu i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Następnie, mieszaninę ochłodzono i dodano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,279 g 4-(3-hydroksy-4-metyloaminofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 200°C (z rozkładem) i o widmie masowym (ES, m/e): M 365, 1356.

P r z y k ł a d 234

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,177 g 4-chloro-2-fluoroaniliny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia, przez 30 minut. Następnie, mieszaninę ochłodzono i dodano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod próżnią. W ten sposób otrzymany stały produkt chromatografowano na silikażelu, stosując do eluowania mieszaninę heksanów z octanem etylu o składzie jak 9:1 do 2:1. Po usunięciu rozpuszczalników z frakcji zawierających produkt otrzymano 0,261 g 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o żółtej barwie i o temp. topnienia 166-168°C i o widmie masowym (El, m/e): M 387, 0777.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 235

Ester metylowy kwasu 2-(dimetyloaminometylenoamino)-3,6-dimetoksybenzoesowego

Mieszaninę 3,46 g kwasu 2-amino-3,6-dimetoksybenzoesowego (Manouchehr Azadi-Ardakani i Timothy W.Wallace, Tetrahedron, tom 44, Nr 18, strony 5939 do 5952, 1988) w 20 ml 1,1-dimetoksytrimetyloaminy ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin i zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano 189 ml octanu etylu. Mieszaninę przesączono i 200 ml heksanów dodano do przesączu, a następnie mieszaninę zatężono do 100 ml. Produkt zebrano i wysuszono, otrzymując 3,25 g estru metylowego kwasu 2-(dimetyloaminometylenoamino)-3,6-dimetoksybenzoesowego jako ciało stałe o temp. topnienia 81-83°C i o widmie masowym (El, m/e): M 266, 1263.

P r z y k ł a d 236

4-Hydroksy-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Do 12,5 ml tetrahydrofuranu w temp. -78°C dodano 8,8 ml 2,5 M n-butylolitu w heksanach. Następnie wkroplono 1,18 ml acetonitrylu w 25 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano w -78°C przez 15 minut. Do tej mieszaniny wkroplono roztwór estru metylowego kwasu 2-(dimetyloaminometylenoamino)-3,6-dimetoksybenzoesowego w 62 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temp. -78°C przez 10 minut i ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 15 minut. Następnie, dodano 3 ml kwasu octowego a potem 200 ml wody. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 1,57 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 300-305°C i o widmie masowym (El, m/e): M 230, 0685.

P r z y k ł a d 237

4-chloro-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 1,30 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 10 ml tlenochlorku fosforu i 2 krople N,N-dimetyloformamidu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 10 minut, odparowując wszystkie lotne substancje. Pozostałość mieszano z 50 ml wody. Produkt zebrano i wysuszono, otrzymując 1,74 g 4-chloro-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 165-167°C i o widmie masowym (El, m/e): M 248, 0346.

P r z y k ł a d 238

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,148 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,102 g 4-chloro2-fluoroaniliny i 5 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 50 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono i przemyto 10 ml mieszaniny heksanów z octanem etylu (4:1), otrzymując 0,168 g 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 197-199°C i o widmie masowym (El, m/e): M 329, 7609.

P r z y k ł a d 239

4-(3-Hydroksy-4-metylofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,148 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,087 g 5-aminoo-krezolu i 5 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 50 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono i przemyto 10 ml mieszaniny heksanów z octanem etylu (4:1), otrzymując 0,168 g 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 240-242°C i o widmie masowym (El, m/e): M 335, 1260.

P r z y k ł a d 240

4-(3-Bromofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,148 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,12 g m-bromoaniliny i 5 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 50 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono i przemyto 10 ml mieszaniny heksanów z octanem etylu (4:1), otrzymując 0,213 g 4-(3-bromofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 72-74°C i o widmie masowym (El, m/e): M 383, 0265.

P r z y k ł a d 241

4-(3-Bromofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,167 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,12 g mbromoaniliny i 5 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 50 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9.

PL 202 873 B1

Otrzymany produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono i przemyto 10 ml mieszaniny heksanów z octanem etylu (4:1), otrzymując 0,212 g 4-(3--bromofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 211-213°C i o widmie masowym (El, m/e): M 413, 0377.

P r z y k ł a d 242

4-(3-Dimetyloaminofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,148 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,146 g dichlorowodorku N,N-dimetylo-1,3-fenylenodiaminy, 0,2 ml pirydyny i 5 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Następnie, mieszaninę podzielono między octan etylu i nasycony roztwór chlorku sodowego. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość w ten sposób otrzymaną chromatografowano na silikażelu eluując octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto z frakcji z produktem i otrzymano 0,160 g 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 103-105°C i o widmie masowym (El, m/e): M 348, 1588.

P r z y k ł a d 243

4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,223 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,22 g węglanu metylu 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny, i 15 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymane w ten sposób stałe produkty rozpuszczono w mieszaninie 30 ml alkoholu metylowego i 20 ml acetonu. Do tej mieszaniny dodano 1,5 ml 28-30% roztworu wodorotlenku amonowego. Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 30 minut i zatężono. Produkt zebrano, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,237 g 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 240°C (z rozkładem) i o widmie masowym (El, m/e): M+H 373,9.

P r z y k ł a d 244

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,22 g węglanu metylu 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny i 15 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy do pH 9. Otrzymany produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymane w ten sposób stałe produkty rozpuszczono w mieszaninie 30 ml alkoholu metylowego i 20 ml acetonu. Do tej mieszaniny dodano 1,5 ml 28-30% roztworu wodorotlenku amonowego. Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 30 minut i zatężono. Produkt zebrano, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,162 g 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 223-225°C i o widmie masowym (El, m/e): M 403, 0731.

P r z y k ł a d 245

4-(3-Hydroksy-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,123 g 3-aminoo-krezolu, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy i stężony kwas solny do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 0,174 g 4-(3-hydroksy-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 255-257°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 335,9.

P r z y k ł a d 246

4-(2-Hydroksy-6-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,123 g 2-aminoo-krezolu, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy i stężony kwas solny do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,216 g 4-(2-hydroksy-6-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 245-247°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 336, 1363.

P r z y k ł a d 247

3-(3-Cyjano-6,7-dimetoksychinolin-4-yloamino)benzamid

Mieszaninę o składzie 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,136 g 3-aminobenzamidu, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 40 ml wody. Do tej mie56

PL 202 873 B1 szaniny dodano węglan sodowy i stężony kwas solny do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,321 g 3-(3-cyjano-6,7-dimetoksychinolin-4-yloamino)benzamidu jako ciało stałe o temp. topnienia 253-255°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 349, 1301.

P r z y k ł a d 248

4-(3-Bromo-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,186 g 3-bromo-4-metyloaniliny, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy i stężony kwas solny do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,286 g 4-(3-bromo-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 292-294°C i o widmie masowym (El, m/e): M 397, 0446.

P r z y k ł a d 249

4-(3-chloro-4-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,144 g 4-amino -2-chlorofenolu, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy i stężony kwas solny do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 0,256 g 4-(3-chloro-4-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 230-232°C i o widmie masowym (El, m/e):M 355, 0719.

P r z y k ł a d 250

6,7-Dimetoksy-4-(2-metylosulfanylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,139 g 2-(metylomerkapto)aniliny, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i wlano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy i stężony kwas solny do pH 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 0,184 g 6,7-dimetoksy-4-(2-metylosulfanylofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 245-247°C i o widmie masowym (El, m/e): M 351, 1051.

P r z y k ł a d 251

2-(Dimetyloaminometylenoamino)-4,5-dietoksybenzoesan metylu

Do mieszanego roztworu 2-amino-4,5-dietoksybenzoesanu metylu (4,79 g, 20 mmoli) w 20 ml DMF, w temp. 0°C dodano tlenochlorek fosforu (2,24 ml, 24 mmole) w ciągu 15 minut. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 55°C i mieszano przez 45 minut. Otrzymany roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu, oziębiono do 0°C i traktowano 80 ml wstępnie schłodzonego N/1 wodorotlenku sodowego w ciągu 5 minut. Organiczną warstwę oddzielono i przemyto wodą w 0°C. Roztwór wysuszono i zatężono, otrzymując olej o bursztynowej barwie; NMR (DCl3) δ 3,00 (s, Me2N).

P r z y k ł a d 252

1,4-Dihydrochinolino-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitryl

Do mieszanego roztworu n-butylolitu (17,6 ml 2,5 M w heksanie, 44 mmole) w 25 ml THF, w temp. -78°C, dodano roztwór acetonitrylu (2,35 ml, 45 mmole) w 44 ml THF, w ciągu 10 minut. Po 15 minutach mieszania w -78°C, mieszaninę traktowano roztworem 2-(dimetyloaminometyleno-amino)-4,5-dietoksybenzoesanu etylu (5,38 g, 19,8 mmole) w 30 ml THF w ciągu 30 minut. Po 30 minutach w -78°C mieszaninę traktowano 5,7 ml (100 mmoli) kwasu octowego i odparowano do sucha. Pozostałość mieszano z wodą i otrzymany, wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 4,01 g szarawobiałej stałej substancji, która miała widmo NMR (DMSO-d6) d 8,58 (s, 2-H).

P r z y k ł a d 253

4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 115 traktowanie 1,4-dihydrochinolino-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitrylu tlenochlorkiem fosforu dało tytułowy związek w postaci stałej substancji o różowej barwie i temp. topnienia 170-175°C.

P r z y k ł a d 254

4-[3-chloro-4-(fenylotio)fenyloamino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, w reakcji między 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylem a 3-chloro-4-(fenylotio)aniliną otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o brunatnej barwie i temp. topnienia 88-94°C.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 255

4-[3-chloro-4-(fenylotio)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, poddano reakcji 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl z 3-chloro-4-(fenylotio)aniliną i otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o brunatnej barwie i temp. topnienia 124-130°C.

P r z y k ł a d 256

4-[3-chloro-4-fluorofenyloamino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, w reakcji między 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylem a 3-chloro-4-fluoroaniliną otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o szarobiałej barwie i temp. topnienia 194-198°C.

P r z y k ł a d 257

4-(3-acetylofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, poddano reakcji i 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z 3-aminoacetofenonem i otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o szarobiałej barwie i temp. topnienia 191-194°C.

P r z y k ł a d 258

4-(N-Metylofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, poddano reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z N-metyloaniliną i otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o brunatnej barwie i temp. topnienia 153-155°C.

P r z y k ł a d 259

4-(Fenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, poddano reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z aniliną i otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o brunatnej barwie i temp. topnienia 168-170°C.

P r z y k ł a d 260

4-(4-Fluorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, poddano reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z 4-fluoroaniliną i otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o brunatnej barwie i temp. topnienia 177-181°C.

P r z y k ł a d 261

4-(4-Fluoro-2-metylofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, poddano reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z 4-fluoro-3-metyloaniliną i otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o brunatnej barwie i temp. topnienia 105-108°C.

P r z y k ł a d 262

4-(3-Chlorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, poddano reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z 4-fluoroaniliną i otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o brunatnej barwie i temp. topnienia 188-190°C.

P r z y k ł a d 263

4-(3-Fluorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób, jak opisano w Przykładzie 105, poddano reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z 3-fluoroaniliną i otrzymano tytułowy związek, jako stałą substancję o brunatnej barwie i temp. topnienia 192-195°C.

P r z y k ł a d 264

4-(3-Aminofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (3,73 g, 15 mmole), 1,3-diaminobenzenu (4,86 g, 45 mmole), pirydyny (1,21 ml, 15 mmole) i 45 m etoksyetanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 30 minut, a następnie ochłodzono i mieszano z wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymany stały produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano stałą substancję o brązowej barwie i temp. topnienia 222-228°C.

P r z y k ł a d 265

4-(3-Acetamidofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Do mieszanego roztworu 4-(3-aminofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,96 g, 3,0 mmoli) w 9,0 ml kwasu octowego, w 25°C dodano 0,85 ml (9,0 mmoli) bezwodnika octowego. Po

PL 202 873 B1 godzinach roztwór odparowano do sucha a pozostałość mieszano z metanolem. Ten roztwór odparowano a pozostałość rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 0,50 g stałej substancji o bursztynowej barwie i o temp. topnienia 147-150°C.

P r z y k ł a d 266

4-[3-(2-Butynoiloamino)fenyloamino)]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Chloromrówczan izobutylu (0,26 ml, 2,0 mmole) i N-metylomorfolinę (0,22 ml, 2,0 mmole) dodano do oziębionego lodem roztworu kwasu 2-butynowego (0,21 g, 2,5 mmola) w 8,5 ml THF. Po 10 minutach dodano zawiesinę 4-(3-aminofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,32 g, 1,0 mmol) w 6,5 ml THF i otrzymaną mieszaninę mieszano w 25°C przez 16 godzin i rozcieńczono wodą. Otrzymany stały produkt odsączono, przemyto wodą, wysuszono i rekrystalizowano z metanolu, otrzymując 0,12 g szarawobiałej stałej substancji o temp. topnienia 193-196°C.

P r z y k ł a d 267

4-[3-(Hydroksymetylo)fenyloamino)]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (7,46 g, 30 mmole), alkoholu 3-aminobenzylowego (7,39 g, 60 mmole), pirydyny (2,43 ml, 30 mmole) i 90 ml etoksyetanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin po czym ochłodzono i mieszano z wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymany stały produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano stałą brązową substancję o temp. topnienia 250-255°C.

P r z y k ł a d 268

4-[3-(Chlorometylo)fenyloamino)]-6,7-dimetoksy-3-chinolnokarbonitryl

Do 14 ml DMF dodano trichlorek fosforu (0,70 ml, 8,0 mmoli) mieszając w temp. 25-30°C. Po 60 minutach, mieszaninę oziębiono do 0°C i dodano zawiesinę 4-[3-(hydroksymetylo)fenyloamino)]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (1,34 g, 4,0 mmole) w 6 ml DMF. Mieszaninę ogrzano do 25°C, mieszano 15 minut, oziębiono w łaźni z lodem i podzielono między chlorek metylenu i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i zatężono, otrzymując 1,15 g stałej substancji o bursztynowej barwie, której widmo NMR było następujące: NMR (CDCl3) δ 4,79 (s, CH2Cl).

P r z y k ł a d 269

4-[3-(Acetylotiometylo)fenyloamino)]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Do roztworu 4-[3-(chlorometylo)fenyloamino)]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,97 g, 2,7 mmoli) w 5,4 ml DMF, mieszając, dodano tiooctan potasowy (0,93 g, 8,1 mmoli) w 25°C. Po 30 minutach mieszaninę podzielono między chlorek metylenu i wodę. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymując 0,43 g stałej, żółtej substancji o temp. topnienia 172-177°C.

P r z y k ł a d 270

4-[3-(Tiometylo)fenyloamino-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-[3-(acetylotiometylo)fenyloamino)]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (1,23 g, 3,13 mmoli), 12,5 ml stężonego wodorotlenku amonowego, 63 ml etanolu i 32 ml DMF mieszano i ogrzewano w temp. 85°C przez 2,5 godziny a następnie zatężono do sucha. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na silikażelu, eluując mieszaniną chlorku metylenu z acetonem, i otrzymano szarawobiałą, stałą substancję o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 352,1.

P r z y k ł a d 271

Ester metylowy kwasu 2-(dimetyloaminometylenoamino)-3-metoksybenzoesowego

Mieszaninę reakcyjną o składzie 5,0 g (29,9 mmoli) kwasu 2-amino-3-metoksybenzoesowego w 25,0 ml DMF-DMA ogrzewano w 100-105°C przez 2,5 godziny, a następnie rozpuszczalnik usunięto i otrzymano czerwono-purpurowy lepki olej. Po staniu w lodówce i zestaleniu się oleju otrzymano 5,8 g produktu w postaci czerwono-purpurowej stałej substancji z wydajnością 82%, i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 236,9.

P r z y k ł a d 272

1,4-Dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitryl

Do 35,0 ml THF dodano 26,2 ml (66,4 mmole) roztworu n-BuLi w ciągu 5 minut, w temp. -78°C. Mieszając, do tego roztworu dodano roztwór 3,55 ml (67,9 mmoli) CH3CN w 65 ml THF, w ciągu 10 minut i w tym czasie roztwór zamienił się w zawiesinę o białej barwie, którą mieszano przez następne 15 minut w temp. -78°C. Do zawiesiny dodano roztwór 5,8 g (24,5 mmoli) estru metylowego kwasu 2-(dimetyloaminometylenoamino)-3-metoksybenzoesowego w 45 ml THF, w ciągu 10 minut,

PL 202 873 B1 i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temp. -78°C. W tym czasie mieszanina stopniowo stawała się przezroczysta. Roztwór szybko zahartowano dodając 8,5 ml kwasu octowego. Otrzymaną gęstą papkę mieszano i ogrzano do temperatury pokojowej. Po odparowaniu większości rozpuszczalnika, pozostałość rozcieńczono zimną wodą. Wydzielony stały produkt zebrano przez odsączenie i przemyto go wodą. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 3,8 g produktu w postaci szarawobiałej stałej substancji z wydajnością 77,6%, o temp. topnienia 270°C (z rozkładem), o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 201,1.

P r z y k ł a d 273

-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 3,8 g (19 mmoli) 1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarbonitrylu i 40 ml tlenochlorku fosforu oraz 5 kropli DMF ogrzewano do wrzenia przez 0,5 godziny. Następnie mieszaninę odparowano do sucha i rozcieńczono heksanami. Stały produkt zebrano i zmieszano z zimnym, rozcieńczonym roztworem węglanu sodowego i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Organiczną warstwę wysuszono nad siarczanem sodowym i przesączono przez warstwę silikażelu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 3,8 g 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu jako szarawobiałą, stałą substancję (wydajność 91%) o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 219,1.

P r z y k ł a d 274

4-[(3-Bromofenylo)amino]-8-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

Roztwór 328,0 mg (1,5 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 309,7 mg (1,8 mmoli) 3-bromoaniliny i 173,3 mg (1,5 mmoli) chlorowodorku pirydyny w 15 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu, przez 0,5 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozcieńczono wodą a następnie zobojętniono do pH 7-8, dodając rozcieńczony roztwór węglanu sodowego. Wytrącony stały produkt zebrano i przemyto eterem i wysuszono, otrzymując 476,1 mg (89,6%) produktu w postaci żółtej, stałej substancji o temp. topnienia 210-212°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 353,8, 355,8.

P r z y k ł a d 275

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino]-8-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosowano analogiczną procedurę, jak opisano w Przykładzie 274. Mieszaninę reakcyjną złożoną z 328,0 mg (1,5 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 173,3 mg (1,5 mmola) chlorowodorku pirydyny i 240,0 mg (1,7 mmola) 2-fluoro-4-chloroaniliny w 15 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Po przerobieniu produktów reakcji otrzymano 431,3 mg (87,9%) produktu jako szarawobiałą stałą substancję, o temp. topnienia 127°C (z rozkładem) i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 327,8, 329,9.

P r z y k ł a d 276

4-(3-Hydroksy-4-metylofenyloamino]-8-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosowano analogiczną procedurę, jak opisano w Przykładzie 274. Mieszaninę reakcyjną złożoną z 328,0 mg (1,5 mmoli) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 173,3 mg (1,5 mmoli) chlorowodorku pirydyny i 203,2 mg (1,7 mmola) 3-hydroksy-4-metyloaniliny w 15 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Po przerobieniu produktów reakcji otrzymano 407,7 mg (89,4%) produktu w postaci żółtej stałej substancji, o temp. topnienia 148-150°C, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 306,9.

P r z y k ł a d 277

4-(3-Dimetyloaminofenyloamino]-8-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosowano analogiczną procedurę, jak opisano w Przykładzie 274. Mieszaninę reakcyjną złożoną z 250,0 mg (1,1 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 273,3 mg (3,0 mmoli) pirydyny i 261,4 mg (1,25 mmola) chlorowodorku 3-dimetyloaminoaniliny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 1,5 godziny. Po przerobieniu produktów reakcji otrzymano 294,8 mg (73,4%) produktu w postaci ciemno zielonożółtej stałej substancji, o temp. topnienia 222-225°C, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 319,0.

P r z y k ł a d 278

4-(4-Bromo-3-hydroksyfenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosowano analogiczną procedurę, jak opisano w Przykładzie 274. Mieszaninę reakcyjną złożoną z 250,0 mg (1,1 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 131,7 mg (1,1 mmola) chlorowodorku pirydyny i 286,7 mg (1,3 mmola) 4-bromo-3-hydroksyaniliny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 1,5 godziny. Po przerobieniu produktów reakcji otrzymano 374,1 mg

PL 202 873 B1 (88,6%) produktu w postaci różowej stałej substancji, o temp. topnienia 146°C (z rozkładem), o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 369,9.

P r z y k ł a d 279

4-(3-Hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosowano analogiczną procedurę, jak opisano w Przykładzie 274. Mieszaninę reakcyjną złożoną z 200,0 mg (0,92 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 105,7 mg (0,92 mmola) chlorowodorku pirydyny i 140,6 mg (1,0 mmola) 5-amino-2-metoksyfenolu w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Po przerobieniu produktów reakcji otrzymano 261,6 mg (89,0%) produktu w postaci ciemno żółtej, stałej substancji, o temp. topnienia 138-140°C (z rozkładem), o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 321,9.

P r z y k ł a d 280

8-Metoksy-4-(2,4,6-trifluorofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Stosowano analogiczną procedurę, jak opisano w Przykładzie 274. Mieszaninę reakcyjną złożoną z 200,0 mg (0,92 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 105,7 mg (0,92 mmola) chlorowodorku pirydyny i 148,6 mg (1,0 mmola) 2,4,6-trifluoroaniliny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Po przerobieniu produktów reakcji otrzymano 112,6 mg (37,4%) produktu w postaci żółtej stałej substancji, o temp. topnienia 297°C (z rozkładem), o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 330,0.

P r z y k ł a d 281

4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl

Do zawiesiny 200 mg (0,91 mmola) 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 135,5 mg (1,10 mmola) 5-amino-o-krezolu w 10 ml 2-etoksyetanolu dodano 105,6 mg (0,91 mmola) chlorowodorku pirydyny. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę a następnie rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość. Do tej pozostałości dodano około 30 ml wody i zobojętniono do pH 7-8 przez dodanie rozcieńczonego roztworu węglanu sodowego. Wytrącony produkt zebrano przez odsączenie i przemyto wodą i eterem. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 277 mg (99%) produktu w postaci stałej substancji o żółtej barwie, o temp. topnienia >250°C i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 305,9.

P r z y k ł a d 282

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosowano sposób opisany w Przykładzie 281, używając 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 263,5 mg (1,2 mmola) aniliny i 115,6 mg (1,0 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu. Do otrzymanej czerwonej, oleistej pozostałości dodano 10 ml metanolu i 1 ml NH4OH (28-30%). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temp. 50°C przez 30 minut a potem rozpuszczalnik usunięto i otrzymano pozostałość, do której dodano wodę. Wydzielony stały produkt zebrano przez odsączenie i przemyto wodą oraz mieszaniną eteru z octanem etylu w stosunku jak 1:1. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 142,1 mg (41,4%) produktu w postaci stałej substancji o brązowej barwie, o temp. topnienia 240°C (z rozkładem), o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 343,9, 345,8.

P r z y k ł a d 283

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosowano sposób opisany w Przykładzie 281, używając 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 174,7 mg (1,2 mmola) 4-chloro-2-fluoroaniliny i 115,6 mg (1,0 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu. Po przerobieniu produktów reakcji otrzymano 319,8 mg produktu w postaci stałej substancji o żółtej barwie, o temp. topnienia >250°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 325,9, 327,9.

P r z y k ł a d 284

4-(3-Hydroksy-4-metylofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Do zawiesiny 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 147,8 mg (1,20 mmola) 5-amino-o-krezolu w 10 ml 2-etoksyetanolu dodano 115,6 mg (1,0 mmol) chlorowodorku pirydyny. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę a następnie rozpuszczalnik usunięto i otrzymano pozostałość. Do tej pozostałości dodano około 30 ml wody i zobojętniono do pH 7-8 przez dodanie rozcieńczonego roztworu węglanu sodowego. Wytrącony produkt zebrano przez odsączenie i przemyto wodą i eterem. Po wysuszeniu pod próżnią, otrzymano 278,3 mg (91%) produktu w postaci stałej substancji o żółtej barwie, o temp. topnienia >250°C (z rozkładem) i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 305,9.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 285

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosowano sposób opisany w Przykładzie 282, używając 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 263 mg (1,2 mmola) aniliny (cat 800906) i 115,6 mg (1,0 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu. Otrzymano ciemną oleistą pozostałość. Do tej pozostałości dodano 10 ml metanolu i 1 ml NH4OH (28-30%). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temp. 50°C przez 30 minut a następnie rozpuszczalnik usunięto i pozostałość roztarto z wodą i eterem w łaźni lodowej. Oddzielony stały produkt odsączono i przemyto wodą i eterem. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 83,2 mg (24,2%) produktu w postaci jasno brązowej, stałej substancji o temp. topnienia 228-230°C i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 343,8, 345,8.

P r z y k ł a d 286

4-(3,5-Dichloro-4-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę reakcyjną zawierającą 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 213,6 mg (1,2 mmola) 4-amino-2,6-dichlorofenolu i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze N2 przez 1 godzinę. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozcieńczono wodą i zneutralizowano do pH 7-8 rozcieńczonym roztworem węglanu sodowego. Wytrącony produkt odsączono i przemyto wodą i mieszaninę eteru z octanem etylu (1:1). Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 346,7 mg (88,8%) produktu w postaci stałej substancji o żółtej barwie, o temp. topnienia >250°C, i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 389,8, 391,8.

P r z y k ł a d 287

4-(2-Hydroksy-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 147,8 mg (1,2 mmola) 6-amino-m-krezolu i otrzymano 287,5 mg (85,8%) produktu w postaci jasno brązowej stałej substancji o temp. topnienia >250°C, widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 335,9.

P r z y k ł a d 288

4-(4-Hydroksy-3,5-dimetylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 164,6 mg (1,2 mmola) 4-amino-2,5-dimetylofenolu i otrzymano 232,9 mg (66,7%) produktu w postaci jasno brązowej stałej substancji o temp. topnienia 234-236°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 349,9.

P r z y k ł a d 289

4-(3-Cyjano-6,7-dimetoksychinolin-4-yloamino)benzamid

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 163,4 mg (1,2 mmola) 4-aminobenzamidu i otrzymano 255,7 mg (73,4%) produktu w postaci jasno żółtej stałej substancji o temp. topnienia >250°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 348,9.

P r z y k ł a d 290

4-(5-chloro-2-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 172,6 mg (1,2 mmola) 2-aminochlorofenolu i otrzymano 326,4 mg (91,9%) produktu w postaci żółtej stałej substancji o temp. topnienia >250°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 355,8.

P r z y k ł a d 291

4-(3,5-Dibromo-4-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 320,3 mg (1,2 mmola) 4-amino-2,6-dibromofenolu i otrzymano 427,1 mg (89,2%) produktu w postaci stałej substancji o szarej barwie, o temp. topnienia >250°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 470,7, 481,6.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 292

4-(4-Hydroksy-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 147,8 mg (1,2 mmola) 4-amino-m-krezolu i otrzymano 304,6 mg (90,9%) produktu w postaci stałej substancji o łososiowej barwie, o temp. topnienia >250°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 335,9.

P r z y k ł a d 293

6.7- Dimetoksy-4-(pirydyn-3-yloamino)chinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 112,9 mg (1,2 mmola) 3-aminopirydyny i otrzymano 60,6 mg (19,8%) produktu w postaci stałej substancji o pomarańczowej barwie, o temp. topnienia 231-233°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 306,8.

P r z y k ł a d 294

6.7- Dimetoksy-4-(3-metylosulfanylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 167,1 mg (1,2 mmola) 3-(metylotio)aniliny i otrzymano 134,1 mg (38,2%) produktu w postaci stałej substancji o szarawobiałej barwie, o temp. topnienia >250°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 351,9.

P r z y k ł a d 295

4-(2-Hydroksy-5-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 147,8 mg (1,2 mmola) 2-amino-p-krezolu i otrzymano 315 mg (94,0%) produktu w postaci stałej substancji o żółtej barwie, o temp. topnienia 198-200°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 335,8.

P r z y k ł a d 296

4-(2-chloro-4-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino- 3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 270,1 mg (1,5 mmola) 4-amino-3-chlorofenolu i otrzymano 299,2 mg (84,3%) produktu w postaci stałej substancji o jasno brązowej barwie, o temp. topnienia >250°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 355,8, 357,8.

P r z y k ł a d 297

2-(3-Cyjano-6,7-dimetoksychinolin-4-yloamino)benzamid

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 177,0 mg (1,3 mmola) antranilamidu i otrzymano 292,4 mg (84,0%) produktu w postaci stałej substancji o ciemno żółtej barwie, o temp. topnienia 238-240,5°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 348,9.

P r z y k ł a d 298

6.7- Dimetoksy-4-(4-metylosulfanylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 181,0 mg (1,3 mmola) 4-(metylomerkapto)aniliny i otrzymano 334,1 mg (95,2%) produktu w postaci stałej substancji o żółtej barwie, o temp. topnienia 235-237°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 351,9, 352,0, 353,8 i 354,9.

P r z y k ł a d 299

4-[4-(2-Hydroksyetylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 178,3 mg (1,3 mmola) alkoholu 4-aminofenetylowego i otrzymano 327,8 mg (93,9%) produktu w postaci stałej substancji o szarawobiałej barwie, o temp. topnienia 208-210°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 349,9.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 300

4-(2,4-Dihydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do tej opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 210,0 mg (1,3 mmola) 4-aminorezorcinolu i otrzymano 330,4 mg (98,0%) produktu w postaci stałej substancji o ciemno purpurowej barwie, o temp. topnienia >250°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 337,9.

P r z y k ł a d 301

4-(2-(2-Hydroksyetylo)fenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do opisanej w Przykładzie 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 15 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 178,3 mg (1,3 mmola) alkoholu 2-aminofenetylowego i otrzymano 218,4 mg (64,4%) produktu w postaci stałej substancji różowej barwie, o temp. topnienia 159-162°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 349,9.

P r z y k ł a d 302

4-(3-Bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu (15,4 g, 40 mmoli) i 100 g chlorowodorku pirydyny ogrzewano w 210°C przez 20 minut, potem oziębiono do 0°C, traktowano 100 ml stężonego wodorotlenku amonowego i zatężono do sucha. Pozostałość mieszano z 1 litrem wody i otrzymany stały produkt o barwie bursztynowej odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Widmo masowe tego produktu było następujące: (elektrorozpylanie, m/e) M+H 356,1, 358,1.

P r z y k ł a d 303

4-(3-Bromofenyloamino)-6,7-di-n-propoksy-3-chinolinokarbonitryl

Do mieszaniny 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu (1,07 g, 3,0 mmole), węglanu potasowego (1,66 g, 12,0 mmoli) i 12 ml DMF, mieszając, w temp. 0°C dodano 1-jodopropan (1,17 ml, 12,0 mmoli). Mieszaninę ogrzano do 25°C, mieszano przez 5 godzin a następnie podzielono, w temp. 0°C, między octan etylu i wodę zawierającą HCl, aby uzyskać pH około 8. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na silikażelu, eluując mieszaniną chlorku metylenu z octanem etylu i kwasem octowym i otrzymano bezpostaciowy stały produkt; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M+H 440,2, 442,2.

P r z y k ł a d 304

4-[(3-Bromofenylo)-N-acetyloamino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl

Roztwór 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu (1,78 g, 5,0 mmoli), dimetyloaminopirydyny (60 mg, 0,50 mmola), 5,0 ml bezwodnika octowego i 10 ml pirydyny mieszano w temp. wrzenia przez 1,5 godziny i zatężono do sucha. Pozostałość mieszano z 50 ml metanolu, 5 ml wody i wodorowęglanem sodowym (2,1 g, 25 ml) w temp. 25°C przez 16 godzin i zatężono do sucha. Pozostałość mieszano z wodą zawierającą kwas octowy dla uzyskania pH 4-5 i otrzymany stały produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Roztwór otrzymanego ciała stałego w THF przepuszczono przez warstwę silikażelu. Przesącz zatężono otrzymując stałą substancję o brązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M-H 396,3, 398,3.

P r z y k ł a d 305

4-(3-Bromofenyloamino)-6,7-di-n-butoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)-N-acetyloamino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitrylu (0,40 g, 1,0 mmol), 1-bromobutanu (0,41 g, 3,0 mmola), węglanu potasowego (0,30 g, 2,2 mmola) i 2,0 ml DMF mieszano w 65-70°C przez 5 godzin, zatężono do sucha i podzielono między octan etylu i wodę, zawierającą kwas octowy aby uzyskać pH około 6. Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość mieszano z węglanem potasowym (0,55 g, 4,0 mmole) i 10 ml metanolu w temp. wrzenia przez 60 minut, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę nasyconą dwutlenkiem węgla (pH około 8-9). Organiczną warstwę oddzielono i przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie heptanroctan etylu:kwas octowy (60:30:1) i ten roztwór przesączono przez warstwę silikażelu. Przesącz odparowano i otrzymano bezpostaciowe ciało stałe o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 467,9, 469,9.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 306

4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 115 traktowano 1,4-dihydrochinolino-7-metoksy-4-okso-3-karbonitryl tlenochlorkiem fosforu i otrzymano tytułowy związek w postaci stałej substancji o brązowej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 219,2, 221,2.

P r z y k ł a d 307

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 274 poddano reakcji 4-chloro-7-metoksy-3-chinolikarbonitrylem z 4-chloro-2-fluoroaniliną i otrzymano tytułowy związek w postaci stałej substancji o bursztynowej barwie, o temp. topnienia 210°C.

P r z y k ł a d 308

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 302 poddano reakcji 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl z chlorowodorkiem pirydyny w 210°C i otrzymano tytułowy związek o temp. topnienia 295-305°C.

P r z y k ł a d 309

4-[(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-N-acetyloamino]-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 304 peracetylowanie 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitrylu bezwodnikiem octowym w obecności dimetyloaminopirydyny, a następnie de-O-acetylowanie wodoro-węglanem sodowym w wodnym metanolu dało tytułowy związek w postaci ciała stałego o bursztynowej barwie, o temp. topnienia 182-191°C.

P r z y k ł a d 310

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 305, poddano reakcji alkilowania 4-[(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-N-acetyloamino]-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitryl jodkiem etylu w obecności węglanu potasowego w DMF, i de-N-acetylowania węglanem potasowym w wodnym metanolu i otrzymano tytułowy związek w postaci ciała stałego o białej barwie, o temp. topnienia 221-224°C.

P r z y k ł a d 311

4-[(3-Bromofenylo)amino]-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 305, poddano reakcji alkilowania 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl eterem 2-bromoetylometylowym w obecności węglanu potasowego w DMF, i otrzymano tytułowy związek w postaci ciała stałego o żółtej barwie, o temp. topnienia 135-138°C.

P r z y k ł a d 312

4-(4-Hydroksy-2-metylofenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 0,3 g pochodnej 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitrylu, 0,12 ml 4-amino-m-krezolu, 0,1 g chlorowodorku pirydyny i 4 ml 2-etoksyetanolu mieszano, w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono i dodano do mieszaniny octanu etylu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i mieszano przez 15 minut. Po rozdzieleniu warstw, organiczną warstwę suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i przesącz odparowano, otrzymując ciemny olej. Olej ten oczyszczono na silikażelu stosując krótką kolumnę chromatograficzną i mieszaninę eluującą o zmiennym stosunku chlorku metylenu do metanolu (od 95:5 do 90:10) i otrzymano 0,23 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o brunatnej barwie, o temp. topnienia 120-126°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 449.

P r z y k ł a d 313

4-(3-Bromofenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo)-propoksy)chinolino-3-karbonitryl

Stosowano sposób jak opisano w Przykładzie 312 oraz używając następującą mieszaninę surowców: 0,3 g 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitrylu, 0,12 ml

3-bromoaniliny, 0,1 g chlorowodorku pirydyny i 4 ml 2-etoksyetanolu. W wyniku reakcji otrzymano olej, który oczyszczono na silikażelu stosując krótką kolumnę chromatograficzną i mieszaninę eluującą o zmiennym stosunku chlorku metylenu do metanolu (od 96:4 do 92:8) i otrzymano 0,22 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o szarawobiałej barwie, o temp. topnienia 115-118°C; widmo masowe (ES,m/e): M+H 499.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 314

6- Metoksy-4-(2-metylosulfanylofenyloamino)-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitryl

Stosowano sposób jak opisano w Przykładzie 312 oraz używając następującą mieszaninę surowców: 0,3 g 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitrylu, 0,14 ml 2-(metylomerkapto)aniliny, 0,1 g chlorowodorku pirydyny i 4 ml 2-etoksyetanolu. W wyniku reakcji otrzymano olej, który oczyszczono na silikażelu stosując krótką kolumnę chromatograficzną i mieszaninę eluującą o stosunku chlorku metylenu do metanolu jak 96:4 i otrzymano 0,16 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o szarawobiałej barwie, o temp. topnienia 179-180°C; widmo masowe (ES,m/e): M+H 465.

P r z y k ł a d 315

4-(4-Hydroksy-3,5-dimetylofenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinolino-3-karbonitryl

Stosowano sposób jak opisano w Przykładzie 312 oraz używając następującą mieszaninę surowców: 0,25 g 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitrylu, 0,12 ml 4-amino-2,5-dimetylofenolu, 0,1 g chlorowodorku pirydyny i 4 ml 2-etoksyetanolu. W wyniku reakcji otrzymano olej, który oczyszczono na silikażelu stosując krótką kolumnę chromatograficzną i mieszaninę eluującą o zmiennym stosunku chlorku metylenu do metanolu (od 96:4 do 92:8) i otrzymano 0,20 g tytułowego związku w postaci brunatnej pianki o temp. topnienia 122-125°C i widmie masowym (ES, m/e): M+H 481.

P r z y k ł a d 316

4-(2-Aminofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 61, w reakcji między 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitrylem a 2-aminobenzyloaminą otrzymano tytułowy związek w postaci stałej substancji o szarawobiałej barwie i temp. topnienia 173-177°C.

P r z y k ł a d 317

4-(3,4-Difluorofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 61, poddano reakcji 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl z 3,4-difluorobenzyloaminą i otrzymano tytułowy związek w postaci stałej substancji o brunatnej barwie i temp. topnienia 167-169°C.

P r z y k ł a d 318

[4-(3-bromofenyloamino)chinazolin-6-ylo]amid kwasu 4-metoksy-but-2-enowego

Do roztworu składającego się z 1 g (3,17 mmoli) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolino-3-karbonitrylu i 0,6 g diizopropyloetyloaminy w 21 ml tetrahydrofuranu dodano, stosując mieszanie, 0,47 g (3,5 mmola) chlorku 4-metoksykrotonylu, w temp. 0°C. Po 1,5 godzinie w temp. 0°C dodano następną porcję (0,15 g) chlorku kwasowego. Mieszaninę rozcieńczono 75 ml tetrahydrofuranu i mieszano z mieszaniną solanki i nasyconego wodorowęglanu sodowego. Po dodaniu 50 ml octanu etylu organiczną warstwę oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem. Po rekrystalizacji z 1-butanolu otrzymano 1,25 g żółtego proszku o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 415,0 i 415,9.

P r z y k ł a d 319

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę składającą się z 0,25 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,195 g 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny, 0.116 g chlorowodorku pirydyny i 3 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę ochłodzono i wlano do 10 ml wody. Do tej mieszaniny dodano wodorowęglanu sodowego do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,327 g 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl jako ciało stałe, które rozkładało się >260°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 373,9.

P r z y k ł a d 320

7- Benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Do roztworu 26,9 ml n-butylolitu (2,5 M w heksanie) w 50 ml THF, w temp. -78°C, dodano, mieszając, 3,51 ml acetonitrylu w 20 ml THF w ciągu 10 minut. Po 30 minutach mieszania w temp. -78°C mieszaninę traktowano 10 g L17741-150 (B.Floyd) w 20 ml THF w ciągu 5 minut. Po 15 minutach w temp. -78°C mieszaninę mieszano i ogrzewano do 0°C przez dalsze 30 minut. Następnie, mieszaninę traktowano 5 ml kwasu octowego, zagrzano do 25°C i mieszano przez 30 minut. Po odparowaniu mieszaniny do sucha rozcieńczono pozostałość wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego.

PL 202 873 B1

Otrzymany stały produkt o szarawobiałej barwie przesączono, przemyto wodą, octanem etylu i eterem. Po wysuszeniu, otrzymano 4,5 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu jako stałą substancję o szarawobiałe] barwie, która rozkładała się >255°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M+H 307.

P r z y k ł a d 321

7-Benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Do zawiesiny 1 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu w 10 ml chlorku metylenu dodano, mieszając, 5 ml chlorku oksalilu (2M w chlorku metylenu) i 2 krople N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 20 minut i dodano do niej powoli wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, aż ustało wydzielanie gazu. Po rozdzieleniu warstw, organiczną warstwę odparowano do niewielkiej objętości i przepuszczono przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezowego. Eluowano 50 ml chlorku metylenu a następnie odparowano i otrzymano 0,6 g 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu jako jasno żółtej stałej substancji o temp. topnienia 282-284°C, widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e) M+H 325.

P r z y k ł a d 322

7-Benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę złożoną z 0,200 g 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,108 g 4-chloro-2-fluoroaniliny, 0,071 g chlorowodorku pirydyny i 3 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 1 godzinę. Po oziębieniu do mieszaniny dodano 10 ml wody oraz wodorowęglanu sodowego do pH 9. produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,150 g chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu jako stałą substancję o temp. wrzenia 241-243°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 433,9.

P r z y k ł a d 323

4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo)propoksylochinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę złożoną z 0,35 g 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-3-chinolinokarbonitrylu, 0,188 g 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny, 0,112 g chlorowodorku pirydyny i 4 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu, w temp. wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 10 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan potasowy aż do pH 9. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,210 g 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo)propoksylochinolino-3-karbonitrylu w postaci stałej substancji o temp. topnienia 125128°C; widmo masowe (elektrorozpylanie, m/e): M+H 487,0.

P r z y k ł a d 324

4-(3-Acetylofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 274 poddano reakcji 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl z 3-aminoacetofenonem i otrzymano tytułowy związek w postaci stałej substancji o brunatnej barwie i o temp. topnienia 204-206°C.

P r z y k ł a d 325

4-(3-Bromofenyloamino)-6,7-dimetoksymetylo-3-chinolinokarbonitryl

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 305 poddano reakcji 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl z węglanem potasowym i eterem chlorometylowym w dimetyloformamidzie i otrzymano tytułowy związek w postaci stałej substancji o żółtej barwie, o temp. topnienia 113-116°C.

P r z y k ł a d 326

N-[4-(3-Bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-3-chloro-(E)akryloamid i

P r z y k ł a d 327

N-[4-(3-Bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-3-chloro-(Z)akryloamid

Do roztworu 0,5 g (1,47 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i 0,24 g (1,8 mmola) diizopropyloetyloaminy w 3 ml tetrahydrofuranu w temp. 0°C, mieszając, dodano 0,21 g (1,7 mmola) chlorku 3-chloroakryloilu (mieszanina ci/trans) w 2 ml tetrahydrofuranu. Po 40 minutach w temp. 0°C, mieszaninę wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego a następnie ekstrahowano eterem. Organiczny roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość poddano chromatografii na silikażelu, otrzymując 0,16 g N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-3-chloro-(E)akryloamidu o widmie masowym (elektrorozPL 202 873 B1 pylanie, m/e): M+H 424,9, 427,0, i 0,12 g N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-3-chloro(Z)akryloamidu o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 425,0, 427,0.

P r z y k ł a d 328

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-morfolino-2-butynoamid

Chloromrówczan izobutylu (0,161 g, 1,18 mmola) wkroplono do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-morfolino-2-butynowego (0,25 g, 1,48 mmola) i N-metylomorfoliny (0,15 g, 1,48 mmola) w 8 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, wkroplono roztwór 0,25 g (0,74 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolikarbonitrylu w 6 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodając lodowatą wodę, wylano do nasyconego wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano stosując cienkowarstwową chromatografię i eluując mieszaniną 15% metanolu w octanie etylu. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,096 g (27%) stałej, żółtej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 490,1, 492,1 i o temp. topnienia 145-148°C.

P r z y k ł a d 329

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynoamid Chloromrówczan izobutylu (0,342 g, 2,5 mmola) wkroplono do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego (0,9 g, 3,8 mmola) i N-metylomorfoliny (0,384 g, 3,8 mmola) w 50 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, wkroplono roztwór 0,644 g (1,9 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 2,5 godziny. Reakcję przerwano dodając lodowatą wodę, wylano do nasyconego wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano stosując cienkowarstwową chromatografię i eluując mieszaniną 15% metanolu w octanie etylu. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,144 g (21%) stałej, żółtej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 447,9 i 450,2 i o temp. topnienia 180°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 330

N-[4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynoamid Chloromrówczan izobutylu (0,432 g, 3,2 mmola) wkroplono do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-metoksy-2-butynowego (0,72 g, 6,32 mmola) i N-metylomorfoliny (0,959 g, 9,78 mmola) w 20 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, wkroplono roztwór 0,5 g (1,58 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 8 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodając lodowatą wodę, wylano do nasyconego wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano stosując cienkowarstwową chromatografię i eluując mieszaniną 5% metanolu w chloroformie. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,27 g (41%) stałej żółtej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 435,1, 437,0, i o temp. topnienia 197°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 331

N-[4-[3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-t-butylodimetylosiloksy-2-butynoamid Chloromrówczan izobutylu (0,214 g, 1,57 mmola) wkroplono do chłodzonego lodem roztworu kwasu 4-tert-butylodimetylosiloksy-2-butynowego (0,336 g, 1,57 mmola) i N-metylomorfoliny (0,19 g, 1,88 mmola) w 15 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania, wkroplono mieszaninę reakcyjną do roztworu 0,4 g (1,18 mmola) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 3 ml THF i 1,5 ml pirydyny i mieszano w temp. 0°C przez 1 godzinę. Reakcję przerwano dodając lodowatą wodę, wylano do nasyconego wodorowęglanu sodowego i solanki i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczano stosując kolumnę chromatograficzną i eluując mieszaniną 60% octanu etylu w heksanie. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 0,22 g (35%) stałej, żółtej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 535,1189 (M⁺).

P r z y k ł a d 332

N-[4-[3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-hydroksy-2-butynoamid

N-[4-[3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-tert-butylodimetylosiloksy-2-butynoamid (60 mg, 0,122 mmola) rozpuszczono w roztworze kwasu octowego, tetrahydrofuranu i wody (3:1:1) i mieszano przez noc w temp. pokojowej. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Roztwór octanowy zatężono i otrzymano 42,2 mg (90%) żółtej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 421,0311 (M⁺).

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 333

4-(3-Hydroksymetylo-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,151 g (1,1 mmola) alkoholu 3-amino-2-metylobenzylowego, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w temp. 138-140°C w łaźni olejowej przez 6 godzin. Postęp reakcji monitorowano metodą TLC (chromatografii cienkowarstwowej). Gdy stwierdzono zanik materiału wyjściowego, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod próżnią, otrzymując gęsty olej. Do tego oleju dodano 50 ml wody a potem 5 ml 1M NaHCO3, do pH w przybliżeniu 8. Otrzymany wytrącony produkt zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią w 65°C, otrzymując 0,32 g (91,5%) pożądanego produktu w postaci jasno brązowych kryształów o temp. topnienia 123-125°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 349,9 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 334

4-(2-Amino-4,5-dimetylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę zawierającą 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,410 g (3,0 mmole) alkoholu 4,5-dimetylo-1,2-difenylenodiaminy, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w temp. 138-140°C w łaźni olejowej przez 1 godzinę. Postęp reakcji monitorowano metodą TLC (chromatografii cienkowarstwowej). Gdy stwierdzono zanik materiału wyjściowego, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod próżnią, otrzymując gęsty olej. Do tego oleju dodano 50 ml wody a potem 5 ml 1M NaHCO3, do pH w przybliżeniu 8. Otrzymany wytrącony produkt zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią w 65°C, otrzymując 0,587 g pożądanego produktu (zanieczyszczony). Ten zanieczyszczony produkt roztwarzano w podwyższonej temp. w 50 ml chloroformu i 50 ml octanu etylu przez 0,5 godziny, zebrano, przemyto chloroformem i wysuszono, otrzymując 0,307 g (88%) pożądanego czystego produktu w postaci żółtych kryształów o temp. topnienia 260-262°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 348,1582 (HR).

P r z y k ł a d 335

4-(4-Etylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,14 ml (1,1 mmola) 4-etyloaniliny, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w temp. 138-140°C w łaźni olejowej przez 1 godzinę. Postęp reakcji monitorowano metodą TLC (chromatografii cienkowarstwowej). Gdy stwierdzono zanik materiału wyjściowego, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod próżnią, otrzymując gęsty olej. Do tego oleju dodano 50 ml wody a potem 5 ml 1M NaHCO3, do pH w przybliżeniu 8. Otrzymany wytrącony produkt zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią w temp. 65°C, otrzymując 0,325 g (97,5%) pożądanego produktu w postaci kryształów o jasnokremowej barwie, o temp. topnienia 248-250°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e: 333,1462.

P r z y k ł a d 336

4-(4-chloro-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,156 g (1,1 mmola) 4-chloro-2-metyloaniliny, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w temp. 138-140°C w łaźni olejowej przez 24 godziny. Postęp reakcji monitorowano metodą TLC (chromatografii cienkowarstwowej). Po 24 godzinach dodano dodatkową ilość, 0,156 g, 4-chloro-2-metyloaniliny i ogrzewanie kontynuowano przez 24 godziny. Gdy stwierdzono zanik materiału wyjściowego, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod próżnią, otrzymując gęsty olej. Do tego oleju dodano 50 ml wody a potem 5 ml 1M NaHCO3, do pH w przybliżeniu 8. Otrzymany gumowaty produkt rozpuszczono w chloroformie i przepuszczono przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezowego. Ciecz zatężono pod próżnią i pozostałość rozcierano 5 razy z heksanem. Otrzymany wytrącony produkt zebrano, przemyto heksanem i wysuszono pod próżnią w temp. 65°C, otrzymując 0,250 g (71%) pożądanego produktu w postaci kryształów o brązowej barwie, o temp. topnienia 227-229°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e: 353,8 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 337

6,7-Dimetoksy-4-(3-fenoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę o składzie 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,204 g (1,1 mmola) 3-fenoksyaniliny, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w temp. 138-140°C w łaźni olejowej przez 3 godziny. Postęp reakcji monitorowano metodą TLC (chromatografii cienkowarstwowej). Gdy stwierdzono (TLC) zanik materiału wyjściowego, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod próżnią, otrzymując gęsty olej. Do tego oleju dodano 50 ml

PL 202 873 B1 wody a potem 5 ml 1M NaHCO3, do pH w przybliżeniu 8. Otrzymany wytrącony produkt zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią w temp. 65°C, otrzymując 0,309 g (78%) pożądanego produktu w postaci kryształów o kremowej barwie, o temp. topnienia 253-254°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e: 397,0 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 338

4-(4-chloro-3-trifluorometylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę składającą się z 0,248 g (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,215 g (1,0 mmol) 4-chloro-3-trifluorometyloaniliny, 0,116 g (1 mmol) chlorowodorku pirydyny i 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w temp. 138-140°C w łaźni olejowej przez 1,5 godziny. Postęp reakcji monitorowano metodą TLC (chromatografii cienkowarstwowej). Gdy stwierdzono (TLC) zanik materiału wyjściowego, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod próżnią, otrzymując gęsty olej. Do tego oleju dodano 50 ml wody a potem 5 ml 1M NaHCO3, do pH w przybliżeniu 8. Otrzymany wytrącony produkt zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią w temp. 65°C, otrzymując 0,266 g (65,5%) pożądanego produktu w postaci kryształów o kremowej barwie, o temp. topnienia 265-267°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e: 408,2 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 339

4-(3-Hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując sposób opisany w Przykładzie 105, z 0,7 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 0,38 g 3-aminofenolu otrzymano 0,83 g tytułowego związku o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 321,9, 322,8 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 340

4-(4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując sposób opisany w Przykładzie 105, z 0,7 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 0,317 g 4-metylofenolu otrzymano 0,79 g tytułowego związku o temp. topnienia 128-130°C.

P r z y k ł a d 341

4-(3-Hydroksy-4-metylofenyloamino)-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Stosując sposób opisany w Przykładzie 105, z 0,5 g 4-chloro-8-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 0,28 g 4-hydroksy-4-metylofenolu otrzymano 0,3g tytułowego związku o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 350,9, 351,9 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 342

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu

Stosując sposób opisany w Przykładzie 105, z 0,5 g 4-chloro-8-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 0,25 ml 4-chloro-2-fluorofenolu otrzymano 0,08 g tytułowego związku o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 372,8, 374,8 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 343

4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Stosując sposób opisany w Przykładzie 105, z 0,5 g 4-chloro-8-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 0,31 g 4-hydroksy-4-metoksyfenolu otrzymano 0,21 g tytułowego związku o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 366,9, 367,9 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 344

6-Amino-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując sposób opisany w Przykładzie 196, z 0,2 g 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu i 0,1 g żelaza otrzymano 0,14 g tytułowego związku o temp. topnienia 227°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 345

6-Amino-4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując sposób opisany w Przykładzie 196, z 0,1 g 4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu i 0,09 g żelaza otrzymano tytułowy związek o temp. topnienia 215°C (z rozkładem).

P r z y k ł a d 346

N-{4-[(3-Bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-bromo-2-butenonamid

Stosując sposób opisany w Przykładzie 172 i nie stosując do reakcji dimetyloaminy, część 6-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu skonwertowano w tytułowy związek o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 532,8, 534,8, 536,8 (M+H)⁺.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 347

N-{4-[(3-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-chloro-2-butenoamid

W podobny sposób jak opisano w Przykładzie 198, wyodrębniono uboczny produkt, który okazał się tytułowym związkiem o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 471,25, 473,3 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 348

N-{3-Cyjano-4-[(3-jodofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid

275 mg kwasu 2-butynowego rozpuszczono w 20 ml THF, w atmosferze azotu i oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 420 μl (3,23 mmole) chloromrówczanu izobutylu i 355 μ (3,24 mmola) N-metylomorfoliny i mieszano przez 10 minut. Następnie wkroplono roztwór 500 mg (1,30 mmola) 6-amino-4-[(3-jodofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu i po 15 minutach łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano przez noc w 25°C. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość przemyto i zebrano stały produkt, który ogrzewano we wrzącym octanie etylu. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 228 mg stałej substancji o pomarańczowo-brązowej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 453,1.

P r z y k ł a d 349

N-{3-Cyjano-4-[(3-metylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid

500 mg (1,82 mmola) 6-amino-4-[(3-metylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 1,0 ml DMF, w atmosferze azotu, i oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 280 μl (2,0 mmole) trietyloaminy i 166 μl (2,0 mmole) chlorku akryloilu. Łaźnię lodową usunięto po 15 minutach, rozpuszczalnik odpędzono a pozostałość roztarto na papkę z rozcieńczonym wodorowęglanem sodowym. Zebrane kryształy przemyto wodą, po czym ogrzewano we wrzącym octanie etylu, odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 238 mg żółtopomarańczowe j stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 329,1.

P r z y k ł a d 350

N-{4-[(4-Bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynoamid

310 mg (3,68 mmola) kwasu 2-butynowego rozpuszczono w 20 ml THF, w atmosferze azotu i oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 480 μl (3,68 mmola) chloromrówczanu izobutylu i 410 μl (3,72 mmola) N-metylomorfoliny i mieszano przez 20 minut. Następnie wkroplono roztwór 500 mg (1,47 mmola) 6-amino-4-[(4-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 1 ml DMF i 10 ml THF. Łaźnię lodową usunięto po 15 minutach i mieszaninę mieszano przez noc w 25°C. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość rozcierano z wodą i zebrano stałe produkty, które ogrzewano we wrzącym octanie etylu. Produkt zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 341 mg stałej substancji o żółtej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) M+H 405,1, 407,1.

P r z y k ł a d 351

N-{4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenoamid

1,0 g (2,48 mmola) 6-amino-4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 2 ml DMF i w 12 ml THF, i oziębiono do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Dodano 380 μl (2,73 mmola) trietyloaminy i 227 μl (2,73 mmola) chlorku akryloilu. Łaźnię lodową usunięto po 15 minutach i rozpuszczalnik odpędzano przez 1,5 godziny. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość rozcierano z rozcieńczonym wodorowęglanem sodowym. Zebrane stałe produkty przemyto wodą. Po rekrystalizacji z octanu etylu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano 293 mg stałej substancji o żółtopomarańczowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 457,3, 459,3.

P r z y k ł a d 352

N-{3-Cyjano-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid

425 mg (5,06 mmola) kwasu 2-butynowego rozpuszczono w 40 ml THF i oziębiono do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Dodano 556 μl (5,06 mmola) N-metylomorfoliny i 658 μl (5,06 mmola) chloromrówczanu izobutylu i mieszano przez 10 minut. Następnie wkroplono roztwór 1,0 g (3,37 mmola) 6-amino-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml gorącego DMF i 20 ml THF. Łaźnię lodową usunięto po 15 minutach i mieszaninę mieszano przez noc w 25°C. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość rozcierano z wodą i stałe produkty zebrano. Produkty te ogrzewano we wrzącym octanie etylu, zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 735 mg stałej substancji o żółtej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 363,3.

P r z y k ł a d 353

N-{4-[(3-Chlorofenylo)amino-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynoamid

428 mg (5,09 mmola) kwasu 2-butynowego rozpuszczono w 40 ml THF i oziębiono do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Dodano 662 μl (5,09 mmola) chloromrówczanu izobutylu i 560 μl (5,09 mmola) N-metylomorfoliny i mieszano przez 10 minut. Następnie, wkroplono roztwór 1,0 g (3,39 mmoPL 202 873 B1 la) 6-amino-4-[(3-chlorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml DMF i 20 ml THF. Łaźnię lodową usunięto po 15 minutach i mieszaninę mieszano przez noc w 25°C. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość rozcierano z wodą i stałe produkty zebrano. Produkty te ogrzewano we wrzącym octanie etylu, zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 975 mg stałej substancji o żółtej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 361,1, 363,2.

P r z y k ł a d 354

N-{3-Cyjano-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid

695 mg (8,27 mmola) kwasu 2-butynowego rozpuszczono w 40 ml THF i oziębiono do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Dodano 1,08 ml (8,30 mmola) chloromrówczanu izobutylu i 910 μl (8,27 mmola) N-metylomorfoliny i mieszano przez 10 minut. Następnie, wkroplono roztwór 1,0 g (3,31 mmola) 6-amino-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu w 2 ml DMF i 15 ml THF. Łaźnię lodową usunięto po 15 minutach i mieszaninę mieszano przez noc w 25°C. Po odpędzeniu rozpuszczalnika, pozostałość rozcierano z wodą i stałe produkty zebrano. Po rekrystalizacji z octanu etylu i wysuszeniu pod próżnią, otrzymano 329 mg stałej substancji o żółto-zielonej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 369,2.

P r z y k ł a d 355

N-{3-Cyjano-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid

1,00 g (3,31 mmola) 6-amino-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitrylu rozpuszczono w 2 ml gorącego DMF, dodano 12 ml THF i oziębiono do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Do tego roztworu dodano 507 μl (3,64 mmola) trietyloaminy i 303 μl (3,64 mmola) chlorku akryloilu. Łaźnię lodową usunięto po 15 minutach i rozpuszczalnik odpędzano przez 1 godzinę. Pozostałość zarobiono rozcieńczonym wodorowęglanem sodowym na papkę, stałe produkty zebrano i przemyto wodą. Po rekrystalizacji z octanu etylu i wysuszeniu pod próżnią, otrzymano 366 mg stałej substancji o pomarańczowej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 357,1.

P r z y k ł a d 356

6-Amino-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

0,5 g 10% palladu na węglu umieszczono w kolbie okrągło dennej w atmosferze azotu i zalano 250 ml etanolu. Do kolby dodano 4,818 g (14,5mmoli) 4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu i 1,14 ml (36,2 mmola) bezwodnej hydrazyny i ogrzewano do wrzenia. Po 1,5 godzinie gorącą mieszaninę przesączono przez Celit, rozpuszczalnik odpędzono a pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,30 g żółtej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 303,1.

P r z y k ł a d 357

4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,48 g (25,8 mmola) 3-izopropyloaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 4 godzinach usunięto łaźnię grzejną i mieszaninę alkalizowano dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego. Rozpuszczalnik odpędzono i mieszaninę azeotropowano etanolem Pozostałość roztarto na papkę z heksanem i zebrano stałe produkty, które następnie rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco (węglem aktywnym), przesączono przez Celit, odpędzono rozpuszczalnik i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 5,289 g żółtej stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 333,1.

P r z y k ł a d 358

4-(3-Bromofenyloamino)-6-(3-pirolidyn-1-ylo-propyloamino)chinolino-3-karbonitryl

0,64 g (3,69 mmola) acetalu dimetylowego aldehydu 3-(pirolidyn-1-ylo)propionowego rozpuszczono w 10 ml wody i zakwaszono do pH 1 stężonym HCl. Ogrzewano do 40°C przez 90 minut poczym ogrzewanie usunięto i mieszaninę zobojętniono, dodając wodorowęglan sodowy. Następnie, rozpuszczono 500 mg (1,47 mmola) 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w 100 ml etanolu i dodano kwas octowy aż do pH 3 do 4. Odbezpieczony aldehyd dodano do roztworu aminy i mieszano w 25°C przez 0,5 godziny. Stopniowo dodano 94 mg (1,47 mmola) cyjanoborowodorku sodowego i mieszano przez noc. Po odpędzeniu rozpuszczalnika, pozostałość podzielono między chloroform i wodę. Organiczną warstwę przemyto solanką i wysuszono siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odpędzono a pozostałość przesączono przez złoże silikażelu, przemywając najpierw mieszaniną 10% metanolu w chloroformie, a następnie 20% metanolu/chloroform/1% wodorotlenku amonowego. Po odpędzeniu rozpuszczalnika i wysuszeniu pod próżnią, otrzymano 143 mg stałej substancji o żółtobrązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 450, 452,1.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 359

4-(3-Azydofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

643 mg (2,00 mmole) 4-(3-aminofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu rozpuszczono w 25 ml 80% kwasu octowego w wodzie. Po oziębieniu do 0°C dodano 152 mg (2,21 mmole) azotynu sodowego w 2,2 ml wody. Po 10 minutach, dodano 144 mg (2,21 mmole) azydku sodowego w 2,2 ml wody. Po 1,5 godzinie rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość rozpuszczono w gorącym octanie etylu. Przemyto nasyconym wodorowęglanem sodowym, wodą i solanką i wysuszono siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość powtórnie rozpuszczono w 60% octanie etylu/chlorku metylenu i przesączono przez złoże silikażelu. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 526 mg stałej substancji o brązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 347,1.

P r z y k ł a d 360

6-Amino-4-[(4-chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 500 mg (1,34 mmoli) 4-[(4-chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 20 ml etanolu i 1,52 ml (6,71 mmoli) dwuwodnego chlorku cynowego ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 3 godzinach przerwano ogrzewanie, dodano lodowatej wody i mieszaninę alkalizowano dodając wodorowęglanu sodowego. Mieszano przez kilka godzin i ekstrahowano chloroformem. Organiczną warstwę wysuszono siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odpędzono a pozostałość rozpuszczono pod próżnią, otrzymując 350 mg zielonej, stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 342,9, 344,8.

P r z y k ł a d 361

4-[(4-chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 5,017 g (19,0 mmoli) 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 2,55 ml (22,8 mmola) 4-chloro-2-fluoroaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 3,5 godzinach, ogrzewanie usunięto i mieszaninę alkalizowano, dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego. Rozpuszczalniki odpędzono i pozostałość azeotropowano z etanolem. Następnie, pozostały produkt zarobiono na papkę za pomocą heksanu, stałe produkty zebrano i przemyto wodą. Po rozpuszczeniu produktu w octanie etylu, mieszano go z Darco (węglem aktywnym), rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 6,54 g żółtej, stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 372,8, 374,8.

P r z y k ł a d 362

4-[(3,4-dichlorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmole) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 4,17 g (25,6 mmole 3,4-dichloroaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 3,5 godzinach ogrzewanie przerwano i mieszaninę zalkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Rozpuszczalniki odpędzono i pozostałość azeotropowano z etanolem. Następnie, pozostały produkt zarobiono na papkę za pomocą heksanu, stałe produkty zebrano i przemyto wodą. Po rozpuszczeniu produktu w octanie etylu, mieszano go z Darco (węglem aktywnym), rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 2,106 g żółtej, stałej substancji o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) : M+H = 359,1, 361,0.

P r z y k ł a d 363

6-Amino-4-[(3-metylosulfanylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 4,55 g (13,5 mmole) 4-[(3-metylosulfanylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 250 ml etanolu, 0,46 g 10% palladu na węglu i 1,06 ml (33,8 mmole) bezwodnej hydrazyny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 4 godzinach, dodano 0,5 równoważnika hydrazyny, a po 5 godzinach gorącą mieszaninę przesączono przez Celit. Rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,068 g stałej substancji o brązowej barwie o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 307,1.

P r z y k ł a d 364

4-[(3-Metylosulfanylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl

Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,18 ml (25,8 mmoli) 3-metylosulfanyloaniliny ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 2 godzinach przerwano ogrzewanie i mieszaninę alkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono na powietrzu, a następnie przemyto heksanem, stały materiał zebrano i przemyto wodą. Produkt rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco

PL 202 873 B1 (węglem aktywnym), rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując

4,848 g stałej substancji o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 337,1.

P r z y k ł a d 365

4-[(3-Trifluorometoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolikarbonitryl

Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmoli) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,4 ml (25,3 mmoli) 3-trifluorometoksyaniliny ogrzewano do wrzenia. Po 5 godzinach przerwano ogrzewanie i mieszaninę alkalizowano nasyconym roztworem wodorowę glanu sodowego. Rozpuszczalniki odp ę dzono, pozostałość zarobiono na papkę z heksanem, odsączono i przemyto wodą. Otrzymany produkt rozpuszczono w octanie etylu, mieszano z Darco (węglem aktywnym), przesączono, rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,537 g stałej substancji o żółtopomarańczowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e) : M+H=374,8.

P r z y k ł a d 366

4-(3-Dimetyloaminofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

1,25 gramową (5 mmoli) porcję 4-chloro-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu i 1,05 gramową (5 mmoli) porcję N,N-dimetylo-1,3-fenylenodiaminy w 10 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny w łaźni olejowej w 154°C. Po ochłodzeniu otrzymano stały produkt, który rekrystalizowano z wody i otrzymano 0,4 gram (19%) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu o temp. topnienia 246-249°C i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 349,2, (M+H)⁺² = 174,9.

P r z y k ł a d 367

6,7-Dimetoksy-4-(4-metoksy-2-metylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę reakcyjną o składzie 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 164,6 mg (1,2 mmola) 4-metoksy-2-metyloaniliny i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 3 godziny. Po usunię ciu rozpuszczalnika, pozostałość rozcieńczono wodą i zobojętniono do pH 7-8 rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego. Wytrącony produkt przesączono i przemyto wodą i eterem. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 250,2 mg (71,7%) produktu w postaci stałej substancji o barwie czerwonej, o temp. topnienia >131°C (z rozkładem) i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 349,9.

P r z y k ł a d 368

Kwas 3-(3-cyjano-6,7-dimetoksychinolin-4-yloamino)-2-metylobenzoesowy

Stosując analogiczną procedurę do tej opisanej w Przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 196.5 mg (1,3 mmoli) kwasu 3-amino-2-metylobenzoesowego i otrzymano 89,6 mg (24,7%) produktu w postaci szarej, stałej substancji o temp. topnienia 242-245°C, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 354,0.

P r z y k ł a d 369

4-(3-Hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do tej opisanej w Przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115.6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 167,0 mg (1,2 mmoli) 5-amino-2-metoksyfenolu i otrzymano 313,3 (89,3%) produktu w postaci szarej, stałej substancji o temp. topnienia 254-256°C, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 351,2.

P r z y k ł a d 370

4-(3-chloro-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do tej opisanej w Przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 170,0 mg (1,2 mmoli) 2-chloro-4-aminotoluenu i otrzymano 350,9 mg (99,4%) produktu w postaci żółtej, stałej substancji o temp. topnienia >250°C, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 353,9, 355,8.

P r z y k ł a d 371

6,7-Dimetoksy-4-(4-fenoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do tej opisanej w Przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 222,3 mg (1,2 mmoli) 4-fenoksyaniliny i otrzymano 283,0 mg (71,3%) produktu w postaci jasno żółtej, stałej substancji o temp. topnienia 239-241°C, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 397,9.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 372

4-(5-chloro-2-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Stosując analogiczną procedurę do tej opisanej w Przykładzie 367, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 12 ml 2-etoksyetanolu i w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny poddano reakcji z 189,1 mg (1,2 mmoli) 5-chloro-o-anizydyny i otrzymano 240,5 mg (65,0%) produktu w postaci stałej substancji o kremowej barwie, o temp. topnienia 200-202°C, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H = 369,9, 371,8.

P r z y k ł a d 373

4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7-dihydroksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 0,358 g 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu i 3 g chlorowodorku pirydyny mieszano w atmosferze azotu, w temp. 210-220°C przez 20 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 50 ml 3% roztworu wodorotlenku amonowego. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,302 g 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7-dihydroksychinolino-3-karbonitrylu, jako ciało stałe o temp. topnienia 270-272°C i widmie masowym (El, m/e): M 329, 0363.

P r z y k ł a d 374

4-(3-Hydroksy-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,123 g 3-amino-o-krezolu, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu i ogrzewano w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy i stężony kwas solny do pH do 7. Produkt odsączono, zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,174 g 4-(3-hydroksy-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu, jako ciało stałe o temp. topnienia 255-257°C i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 335,9.

P r z y k ł a d 375

4-(3-chioro-4-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,158 g 3-chloro-p-anizydyny, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu i ogrzewano w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy i stężony kwas solny do pH do 7. Produkt odsączono, zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,324 g, 4-(3-chloro-4-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o temp. topnienia 278-280°C i widmie masowym (El, m/e): M 369, 0860.

P r z y k ł a d 376

6,7-Dimetoksy-4-(4-trifluorometylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 0,322 g 4-(trifluorometylo)aniliny, 20 mg chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano w atmosferze azotu i ogrzewano w temp. wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i dodano do 40 ml wody. Do tej mieszaniny dodano węglan sodowy i stężony kwas solny do pH do 7. Produkt odsączono, zebrano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,268 g 6,7-dimetoksy-4-(4-trifluorometylofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu, jako ciało stałe o temp. topnienia 116-118°C i widmie masowym (El, m/e): M 373, 1031.

P r z y k ł a d 377

4-(3,4-Dibromofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 6,20 g (26,6 mmole) 4-chloro-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu i 8,00 g (31,9 mmole) 3,4-dibromoaniliny w 160 ml EtOH ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu, przez 5 godzin. Po dodaniu nasyconego NaHCO3 lotny materiał usunięto. Pozostałość zarobiono na papkę z heksanem, zebrano, przemyto heksanem i H2O i wysuszono. Nierozpuszczalny materiał powtórnie ekstrahowano wrzącym octanem etylu i roztwór przesączono przez warstwę silikażelu. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano 3,80 g 4-(3,4-dibromofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, jako ciało stałe o zielonej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 448,9.

P r z y k ł a d 378

6-Amino-4-(3-trifluorometylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 6,0 g (16,8 mmole) 6-nitro-4-(3-trifluorometylofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu i 18,9 g (83,8 mmole) SnCl₂^2H₂O w 240 ml etanolu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu, przez 1 godzinę. Po dodaniu lodowatej wody następnie dodano NaHCO3 do pH 8. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny a następnie ekstrahowano CHCl3. Dodano Darco (węgiel aktywny) i ekstrakty przesączono przez bezwodny MgSO4 i odparowano. Pozostałość przesączono przez silikażel z 10% metanolem w CHCI3. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość wysuszono pod próżnią (40°C)

PL 202 873 B1 i otrzymano 4,87 g 6-amino-4-(3-trifluorometylofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o brązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 329,1.

P r z y k ł a d 379

6-Amino-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Zastosowano sposób taki sam jak opisano w Przykładzie 378, wychodząc z 4,90 g 4-(3,4-dibromofenyloaamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu i 12,4 g SnCly2H₂O. Otrzymano 1,25 g 6-amino-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o brązowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 416,9, 418,9.

P r z y k ł a d 380

N-[3-Cyjano-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolin-6-ylo)akryloamid

6-Amino-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl (0,750 g, 1,79 mmola) w 10 ml THF traktowano 0,217 g (2,15 mmola) Et3N i 0,195 g (2,15 mmola) chlorku akryloilu w 0°C, w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez noc w 25°C, rozpuszczalnik odparowano a pozostałość zarobiono na papkę z wodę i osączono. Produkt ten ogrzewano do wrzenia z octanem etylu (dwukrotnie), a następnie wysuszono pod próżnią (50°C) i otrzymano 0,609 g N-[3-cyjano-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolin-6-ylo)akryloamidu jako ciało stałe o brązowej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 470,9, 472,9.

P r z y k ł a d 381

N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]propionamid

Zastosowano sposób taki sam jak opisano w Przykładzie 380, wychodząc z 1,0 g 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu i 0,359 g Et3N i 0,328 g chlorku propionylu. Otrzymano 0,722 g N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]propionoamidu jako ciało stałe o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 395,1, 397,0.

P r z y k ł a d 382

[4-(3-Bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu (E)-but-2-enowego

Roztwór 0,637 g (7,40 mmoli) kwasu (E)-but-2-enowego w 25 ml THF w atmosferze azotu oziębiono lodem. Do tego roztworu dodano chloromrówczan izobutylu (1,01 g (7,40 mmola) i N-metylomorfolinę (0,747g, 7,40 mmola) i roztwór mieszano, chłodząc, przez 10 minut. Następnie dodano papkę 1,00 g (2,96 mmola) 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w 15 ml THF i mieszaninę mieszano w temp. 25°C przez noc. Mieszaninę odparowano a pozostałość zarobiono na papkę z wodą, zebrano i wysuszono. Produkt ten ogrzewano do wrzenia z octanem etylu (dwukrotnie), a następnie wysuszono pod próżnią (50°C) i otrzymano 0,965 g [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu (E)-but-2-enowego jako ciało stałe o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 406,9, 408,9.

P r z y k ł a d 383

N-[4 -(3-Bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-2-metyloakryloamid

Zastosowano sposób taki sam jak opisano w Przykładzie 380, wychodząc z 0,500 g 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu i 0,194 g Et3N i 0,202 g chlorku metakryloilu. Otrzymano 0,317 g N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-2-metyloakryloamidu jako ciało stałe o żółtej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 406,8, 408,8.

P r z y k ł a d 384

4-(3-Fluorofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Zastosowano sposób taki sam, jak opisano w Przykładzie 377, wychodząc z 0,500 g 4-chloro-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu i 2,86 g 3-fluoroaniliny. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w dużej objętości octanu etylu, dodano Darco (węgiel aktywny) i przesączono przez Celit. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość wysuszono pod próżnią (50°C), otrzymując 5,77 g 4-(3-fluorofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu jako ciało stałe o żółtopomarańczowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 309,2.

P r z y k ł a d 385

6-Amino-4-(3-fluorofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Zastosowano sposób taki sam, jak opisano w Przykładzie 378, wychodząc z 4,90 g 4-(3-fluorofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu i 18,5 g SnCly2H₂O. Sączenie przez krzemionkę było niekoniecznie. Otrzymano 4,30 g 6-amino-4-(3-fluorofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w postaci kryształów o żółtobrązowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 279,1.

PL 202 873 B1

P r z y k ł a d 386

4-(3-Dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Zastosowano sposób taki sam, jak opisano w Przykładzie 377, wychodząc z 5,00 g 4-chloro-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 5,38 g dichlorowodorku 3-dimetyloaminoaniliny i 5,17 g trietyloaminy. Surowy produkt przeniesiono do octanu etylu, traktowano Darco (węgiel aktywny), przesączono przez Celit, rozpuszczalnik odparowano a pozostałość wysuszono pod próżnią (50°C). Otrzymano 5,62 g 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu w postaci ceglasto-czerwonych kryształów, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 334,2.

P r z y k ł a d 387

4-(4-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Zastosowano sposób taki sam, jak opisano w Przykładzie 386, wychodząc z 5,00 g 4-chloro-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 5,38 g dichlorowodorku 4-dimetyloaminoaniliny i 5,17 g trietyloaminy. Otrzymano 5,58 g 4-(4-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl w postaci ceglastoczerwonych kryształów, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 334,2.

P r z y k ł a d 388

6-Amino-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Mieszaninę 5,00 g (15,0 mmoli) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu, 1,20 g (37,5 mmoli) bezwodnej hydrazyny i 0,5 g 10% Pd/C w 250 ml etanolu ogrzewano do wrzenia, w atmosferze azotu, przez 1,3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, Celit przemyto etanolem i przesącz oraz roztwory po przemyciu połączono razem. Po odparowaniu rozpuszczalnika i wysuszeniu pod próżnią (50°C) otrzymano 6-mino-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl w postaci czerwono-brązowego ciała stałego o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 303,9.

P r z y k ł a d 389

6-Amino-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Zastosowano sposób taki sam, jak opisano w Przykładzie 388 155179, wychodząc z 4-(4-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu (5,00 g), 1,20 g bezwodnej hydrazyny i 0,500 g 10% Pd/C. Po przemyciu najpierw metanolem (przesącz odrzucono), produkt eluowano DMF. Późniejszy rozpuszczalnik zebrano oddzielnie, odparowano i pozostałość wysuszono pod próżnią (50°C). Otrzymano 4,00 g 6-amino-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w postaci ciała stałego o żółtej barwie i widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 303,9.

P r z y k ł a d 390

[4-(3-Fluorofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynowego

Zastosowano taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 382, wychodząc z 0,756 g kwasu but-2-ynowego, 1,23 g chloromrówczanu izobutylu, 0,908 N-metylomorfoliny i 1,00 g 6-amino-4-(3-fluorofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu. Otrzymano 1,07 g [4-(3-fluorofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amidu kwasu but-2-ynowego w postaci żółtego ciała stałego o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 345,1.

P r z y k ł a d 391

N-[3-Cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamid

Zastosowano taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 88, wychodząc z 1,00 g 6-amino-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu, 0,400 g trietyloaminy i 0,360 g chlorku akryloilu. Otrzymano 0,880 g N-[3-cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamidu w postaci ciała stałego o pomarańczowej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 358,1.

P r z y k ł a d 392

N-[3-Cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamid

Zastosowano taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 380, wychodząc z 1,00 g 6-amino-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu, 0,400 g trietyloaminy i 0,360 g chlorku akryloilu. Otrzymano 0, 990 g N-[3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamidu w postaci ciała stałego o brązowo-pomarańczowej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 358,2.

P r z y k ł a d 393

[3-Cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylojamid kwasu but-2-ynowego

Zastosowano taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 382, wychodząc z 0,694 g kwasu but-2-ynowego, 1,13 g chloromrówczanu izobutylu, 0,833 g N-metylomorfoliny i 1,00 g 6-amino-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu. Otrzymano 0,967 g [3-cyjano-4-(3-dimetyloPL 202 873 B1 aminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amidu kwasu but-2-ynowego w postaci ciała stałego o pomarańczowej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 370,2.

P r z y k ł a d 394

[3-Cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynowego

Zastosowano taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 382, wychodząc z 0,694 g kwasu but-2-ynowego, 1,13 g chloromrówczanu izobutylu, 0,833 g N-metylomorfoliny i 1,00 g 4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu. Otrzymano 1,13 g [3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amidu kwasu but-2-ynowego w postaci ciała stałego o ceglasto czerwonej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): 370,2.

P r z y k ł a d 395

Chlorowodorek 4-(3-bromofenyloamino)-6-dimetyloaminochinolino-3-karbonitrylu

Zastosowano taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 377, wychodząc z 0,400 g 4-chloro-6-dimetyloaminochinolino-3-karbonitrylu i 3-bromoaniliny. Otrzymany surowy produkt ogrzewano do wrzenia (dwukrotnie) z octanem etylu i wysuszono pod próżnią (50°C). Otrzymano 0,621 g chlorowodorku 4-(3-bromofenyloamino)-6-dimetyloaminochinolino-3-karbonitrylu w postaci proszku o brązowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 366, 368,9.

P r z y k ł a d 396

Chlorowodorek 6-dimetyloamino-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu

Zastosowano taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 395, wychodząc z 0,400 g 4-chloro-3-dimetyloaminochinolino-3-karbonitrylu i 0,256 g 3-metoksyaniliny. Otrzymano 0,532 g 6-dimetyloamino-4-(3-metoksyfenyloaminochinolino-3-karbonitryl w postaci proszku o brązowej barwie i o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 318,9.

P r z y k ł a d 397

2-Brorno-N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]acetamid

Zastosowano taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 380, wychodząc z 1,50 g 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu, 0,538 g trietyloaminy i 1,08 g bromku bromoacetylu. Otrzymano 1,55 g 2-bromo-N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]acetamidu w postaci ciała stałego o żółto-brązowej barwie, o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 458,9, 460,0.

P r z y k ł a d 398

6-Jodo-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl

Zastosowano taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 377, wychodząc z 1,00 g 4-chloro-6-jodochinolino-3-karbonitrylu i 0,469 g 3-metoksyaniliny. Surowy produkt przesączono przez warstwę silikażelu z 20% octanu etylu w chlorku metylenu, przesącz odparowano a pozostałość wysuszono pod próżnią (50°C). Otrzymano 1,09 g 6-jodo-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtych kryształów o widmie masowym (elektrorozpylanie, m/e): M+H 401,9.

P r z y k ł a d 399

[4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego

5-Metoksy-2-metylo-4-nitroacetanilid

Roztwór 182,1 g (1,0 mola) 5-metoksy-2-metylo-4-nitroaniliny w 400 ml kwasu octowego ogrzewano do wrzenia. Do gorącego roztworu dodano 320 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez pół godziny a następnie wylano na lód. Stały produkt zebrano i przemyto dwukrotnie wodą i jeden raz stężonym NH4OH (w tym etapie dioctan ulega konwersji w monooctan). Otrzymany stały produkt wysuszono na powietrzu a następnie rozpuszczono go w 1400 ml wrzącego chloroformu, traktowano MgSO4 i Norite i przesączono na gorąco. Przesącz ogrzano do wrzenia i dodano 500 ml heksanów. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej. Stały produkt zebrano, otrzymując 145,9 g (65%) produktu w postaci ciała stałego o pomarańczowej barwie.

5-Etoksy-2-metylo-4-nitroacetanilid

Mieszaninę 186 g (830 mmoli) 5-metoksy-2-metylo-4-nitroacetanilidu i 105,5 g (2,49 moli) LiCl w 1115 ml DMF mieszano mechanicznie w temp. wrzenia, nie stosując chłodnicy zwrotnej, przez 12 godzin. Roztwór o ciemno pomarańczowej barwie powoli ochłodzono do temperatury pokojowej a następnie pozostawiono na noc. Do tego roztworu, mieszając, dodano 114,65 g (830 mmoli) sproszkowanego K2CO3 i 254,4 ml (3,32 mola) jodku etylu. Mieszaninę powoli ogrzewano, stosując mieszanie. W temp. około 70°C nastąpiło szybkie wydzielanie się gazu (prawdopodobnie chlorku etylu). Po wydzieleniu się większości gazu, ogrzewanie kontynuowano w temp. wrzenia. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin a następnie wylano do lodowatej wody. Stały produkt zebrano, przemyto

PL 202 873 B1 kilka razy wodą i wysuszono na powietrzu. Stały produkt rozpuszczono w 2 litrach wrzącego chloroformu, traktowano MgSO4 i przesączono na gorąco. Przesącz zagotowano i rozcieńczono 1,5 litrami heksanów. Mieszaninę ochłodzono i stały produkt zebrano, otrzymując 105 g ciała stałego o żółtej barwie (53%).

Kwas 2-acetyloamino-4-etoksy-5-nitrobenzoesowy

Roztwór 217,3 g nadmanganianu potasowego i 75,23 g siarczanu magnezowego w 5000 wody ogrzano do 80°C. Następnie dodano, w jednej porcji, 119 g (0,5 mola) 5-etoksy-2-metylo-4-nitroacetanilidu. Ogrzewanie w temp. wrzenia kontynuowano. Po około 45 minutach (zanik koloru nadmanganianu) dodano dodatkowo 37,62 g siarczanu magnezowego a następnie 108,65 g nadmanganianu potasowego. Po około 45 minutach dodatkowego ogrzewania roztworu do wrzenia (zanik koloru nadmanganianu) mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco. Otrzymany placek dwutlenku manganu zachowano. Przesącz zakwaszono stężonym kwasem solnym i otrzymano produkt. Zachowany dwutlenek manganu ogrzewano do wrzenia z 2000 ml wody i przesączono. Po zakwaszeniu przesączu otrzymano dodatkową ilość produktu. Produkty połączono i wysuszono, otrzymując 68,19 g (50,8%) pożądanego produktu. Wyjściowy materiał można było ekstrahować acetonem z placka dwutlenku manganu.

3-Etoksy-4-nitroanilina

Do 600 ml H2O dodano powoli 400 ml stężonego H2SO4. Do gorącej mieszaniny dodano 118,5 g (0,44 mola) kwasu 2-acetyloamino-4-etoksy-5-nitrobenzoesowego. Mieszaninę ogrzewano do 110-112°C stosując mieszanie. Początkowo występowało energiczne wydzielanie się gazu. Po 1 godzinie, mieszaninę wylano do lodu i alkalizowano, dodając stężony wodorotlenek amonowy (reakcja egzotermiczna). Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej a następnie stały produkt odsączono i zebrano. Produkt stały przemyto kilkakrotnie 500 ml porcjami wody a następnie wysuszono pod próżnią i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Ekstrakty przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 57,8 g (71%) produktu.

Kwas 2-(2-cyjano-2-etoksykarbonylowinyloamino)-4-etoksy-5-nitrobenzoesowy

Mieszaninę 58,96 g (0,324 mola) 3-etoksy-4-aniliny i 72,22 g (0,465 mola) 2-cyjano-3-etoksyakrylanu etylu w 210 ml toluenu ogrzewano do wrzenia przez około 16 godzin (przez noc). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i produkt przesączono. Produkt przemyto trzema porcjami eteru, następnie wysuszono i otrzymano 94,33 g (95,8%) pożądanego produktu. Produkt można rekrystalizować z około 80% wydajnością z 2-metoksyetanolu (Methyl Cellosolve®).

7-Etoksy-4-hydroksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

Kwas 2-(2-cyjano-2-etoksykarbonylowinyloamino)-4-etoksy-5-nitrobenzoesowy (37,5 g, 0,123 mmola) (o żółtej barwie), rekrystalizowany z 2-metoksyetanolu, dodano w postaci ciała stałego do 2,5 litra wrzącego (256°C) Dowtherm'u w 5-litrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w mechaniczne mieszadło i termometr, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w tej temp. przez 1,25 godziny a następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Gęstą mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 litrami eteru, przesączono i przemyto eterem, otrzymując 24,2 g szarawobiałego stałego produktu z wydajnością 76%.

Przesącz odparowano w celu usunięcia eteru a następnie traktowano heksanem. Otrzymany wytrącony produkt o żółtej barwie zebrano i przemyto heksanem, otrzymując 10-15% nie przereagowanego materiału wyjściowego, który można było zawrócić aby wytworzyć więcej cyklicznego produktu. Otrzymany przesącz odparowano aby usunąć heksan, a następnie przepuszczono przez cienkie złoże silikażelu dla usunięcia kolorowych zanieczyszczeń i zregenerowania Dowtherm'u dla następnych reakcji cyklizacji.

4-chloro-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

W 1 litrowej okrą g ł odennej kolbie, nitrozwią zek - 7-etoksy-4-hydroksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl (20 g, 77 mmoli) ogrzewano do wrzenia z 120 ml tlenochlorku fosforu, w atmosferze azotu, przez 2,5 godziny. Analiza metodą TLC (cienkowarstwowa chromatografia) (octan etylu:heksan = 1:1) wykonana po tym czasie wykazała brak materiału wyjściowego.

Lotne reagenty usunięto stosując obrotową wyparkę i potem azeotropowo usunięto toluen w 50°C. Kolbę ze stałą pozostałoś cią oziębiono w łaźni lodowej i dodano 600 ml chlorku metylenu, celem rozpuszczenia pozostałości. Otrzymany zimny roztwór chlorku metylenu dodano do energicznie mieszanego, chłodzonego lodem roztworu węglanu sodowego (250 ml) (53,3 g, 5 równoważników) i mieszano przez 30 minut. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto i wysuszono, otrzymując 18,58 g 4-chloro-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu z wydajnością 86,9%.

PL 202 873 B1

4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl

4-chloro-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl (26,8 h, 96,5 mmoli) i 3-chloro-4-fluoroanilinę (14,05 g, 96,5 mmoli) w 900 ml izopropanolu ogrzewano do wrzenia, w atmosferze azotu, przez 3,5 godziny. Analiza metodą TLC (cienkowarstwowa chromatografia) (octan etylu:heksan = 1:1), wykonana po tym czasie, wykazała brak materiału wyjściowego. Mieszaninę trzymano przez noc w temp. pokojowej, chlorowodorek odsączono i przemyto izopropanolem i eterem, otrzymując 38,69 (95%) chlorowodorku 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu o żółtej barwie.

6-Amino-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-etoksychinolino-3-karbonitryl

Chlorowodorek 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitrylu (38,6 g, 91,2 mmole) mieszano z 35,7 g (638 moli) proszku żelaza. Do tej mieszaniny dodano roztwór 43,9 g (820 moli) chlorku amonowego w 280 ml wody dodano a potem dodano 985 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu, mechanicznie mieszając, przez 4 godziny. Analiza TLC wykonana po tym czasie wykazała zakończenie redukcji. Mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco i stałe produkty przemyto 500 ml wrzącego metanolu. Po odparowaniu połączonych przesączy, pozostałość podzielono między 1,5 litra ciepłego octanu etylu i 700 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę wysuszono nad siarczanem magnezowym, traktowano Norite, przesączono i odparowano, otrzymując ciało stałe, które rekrystalizowano z mieszaniny CHCl3-heksany i otrzymano 29,0 g (89%) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-etoksychinolino-3-karbonitrylu w postaci ciała stałego o jasno zielonej barwie.

[4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylojamid kwasu 4-but-2-enowego

Do 14,98 g (63,17 mmola) 4-bromo-2-butenonianu trimetylosililowego (preparatyka: Synthesis 745, 1983) w 36 ml chlorku metylenu dodano 8,82 g (69,5 mmola) chlorku oksalilu, a następnie 1 kroplę bezwodnego DMF. Roztwór mieszano przez 2 godziny, rozpuszczalnik odparowano a potem destylowano azeotropowo z tetrachlorkiem węgla i otrzymano chlorek kwasowy. 6-Amino-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-etoksychinolino-3-karbonitryl (19,6 g, 54,9 mmola) mieszano z 11,46 ml (65,91 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 366 ml bezwodnego THF, w atmosferze azotu, w łaźni lodowej. Następnie, otrzymany wyżej roztwór chlorku kwasowego w 183 ml THF dodano w ciągu 15 minut i mieszano przez pół godziny w temp. 0°C. Naczynie reakcyjne zamknięto i trzymano w lodówce przez noc.

Roztwór reakcyjny odparowano stosując wyparkę obrotową i pozostałość podzielono między nasycony wodorowęglan sodowy i octan etylu. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto, wysuszono siarczanem magnezowym i przepuszczono przez cienką warstwę silikażelu, otrzymując 32 g surowego produktu jako ciało stałe o pomarańczowej barwie. Surowy produkt ogrzewano do wrzenia z 400 ml metanolu przez pół godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, stały materiał zebrano i przemyto metanolem a potem heksanami i otrzymano 21,3 g stałego produktu o beżowej barwie z wydajnością 76,5%. Produkt ten stanowił mieszaninę bromo i chlor związków. Więcej produktu można wyodrębnić z cieczy macieczystej.

[4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego

Mieszaninę chlor/bromo związków (19,88 g, 39,53 mmole) rozpuszczono w 800 ml THF w temp. 0°C, i 2 równoważniki 2M dimetyloaminy (39,54 ml, 79,07 mmola) w THF dodano w jednej porcji. Roztwór reakcyjny mieszano w temp. pokojowej przez noc po czym dodano następny równoważnik dimetyloaminy. Po całonocnym mieszaniu w temp. pokojowej tylko 10% chlor związku nie uległo przereagowaniu.

Roztwór reakcyjny odparowano na wyparce obrotowej i pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodorowęglan potasowy. Organiczną warstwę wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymując 17 g szkliwa o pomarańczowej barwie. Surowy produkt przeniesiono do acetonu i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, stosując aceton jako eluent. Główne frakcje połączono razem i odparowano, otrzymując 9,8 g szkliwa o żółtej barwie. Następnie, to szkliwo rozpuszczono w 350 ml gorącego octanu etylu i odparowano, otrzymując stężony roztwór. Do tego roztworu dodano kilka kropli metanolu w celu zapoczątkowania krystalizacji. Po całonocnym trzymaniu w temp. pokojowej, kryształy o beżowej barwie odsączono i otrzymano 7,09 g czystego [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amidu kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego (temp. topnienia 196-198°C) z wydajnością 38,7%. Sporą ilość produktu pozostałą w cieczach macierzystych po etapie chromatografii i rekrystalizacji, można było wyodrębnić. Oczekiwana wydajność całkowita wynosi 60%.

Claims (11)

1. Zastosowanie związku o wzorze 1:

w którym:

X oznacza cykloalkil o 3 do 7 atomach węgla, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, lub oznacza pierścień pirydynylowy, pirymidynylowy lub fenylowy, gdzie pierścień pirydynylowy, pirymidynylowy lub fenylowy mogą być ewentualnie mono- ,di-, lub tri-podstawione podstawnikiem, który wybiera się z grupy obejmującej halogen, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach węgla, alkinyl o 2-6 atomach węgla, grupę azydo, hydroksy-alkil o 1-6 atomach węgla, halometyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, alkanoiloksymetyl o 2-7 atomach węgla, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla, alkilotio o 1-6 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, grupę cyjano, nitro, karboksy, karboalkoksy o 2-7 atomach węgla, karboalkil o 2-7 atomach węgla, grupę fenoksy, fenyl, grupę tiofenoksy, benzoil, benzyl, grupę amino, alkiloamino o 1-6 atomach węgla, dialkiloamino o 2-12 atomach węgla, fenyloamino, benzyloamino, alkanoiloamino o 1-6 atomach węgla, alkenoiloamino o 3-8 atomach węgla, alkinoiloamino o 3-8 atomach węgla i benzoiloamino, n oznacza 0-1,

Y oznacza -NH-, -O-, -S-, lub -NR-,

R oznacza alkil o 1-6 atomach wę gla,

R1, R2, R3 i R4 oznaczają każdy, niezależnie, wodór, halogen, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-6 atomach wę gla, alkinyl o 2-6 atomach wę gla, grupę alkenyloksy o 2-6 atomach wę gla, alkinyloksy o 2-6 atomach węgla, hydroksymetyl, halometyl, grupę alkanoiloksy o 1-6 atomach węgla, alkenoiloksy o 3-8 atomach węgla, alkinoiloksy o 3-8 atomach węgla, alkanoiloksymetyl o 2-7 atomach węgla, alkenoiloksymetyl o 4-9 atomach węgla, alkinoiloksymetyl o 4-9 atomach węgla, alkoksymetyl o 2-7 atomach wę gla, grupę alkoksy o 1-6 atomach wę gla, alkilotio o 1-6 atomach wę gla, alkilosulfinyl o 1-6 atomach wę gla, alkilosulfonyl o 1-6 atomach węgla, alkilosulfonamido o 1-6 atomach węgla, alkenylosulfonamido o 2-6 atomach węgla, alkinylosulfonamido o 2-6 atomach węgla, hydroksy, trifluorometyl, grupę cyjano, nitro, karboksy, karboalkoksy o 2-7 atomach węgla, karboalkil o 2-7 atomach węgla, grupę fenoksy, fenyl, grupę tiofenoksy, benzyl, grupę amino, hydroksyamino, alkoksyamino o 1-4 atomach węgla, alkiloamino o 1-6 atomach węgla, dialkiloamino o 2-12 atomach węgla, aminoalkil o 1-4 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2-7 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-14 atomach węgla, grupę fenyloamino, benzyloamino,

R₅~CONH(CH₂)_- R^„xS— (C(R<s)₂)—C0NH(CH2)_pI b

R₈--=--CONH(CH₂)_pR₈ CONH(CH₂)_prT'^R8

PL 202 873 B1

R5 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem halogenu, fenyl, lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej halogenem, grupę alkoksy o 1-6 atomach węgla, trifluorometyl, grupę amino, nitro, cyjano lub alkil o 1-6 atomach węgla,

R6 oznacza wodór, alkil o 1-6 atomach węgla, lub alkenyl o 2-6 atomach węgla,

R7 oznacza chlor lub brom,

R8 oznacza wodór, alkil o 1-6 atomach węgla, aminoalkil o 1-6 atomach węgla, N-alkiloaminoalkil o 2- 9 atomach węgla, N,N-dialkiloaminoalkil o 3-12 atomach węgla, N-cykloalkiloaminoalkil o 4-12 atomach węgla, N-cykloalkilo-N-alkiloaminoalkil o 5-18 atomach węgla, N,N-dicykloalkiloaminoalkil o 7-18 atomach węgla, morfolino-N-alkil w którym grupa alkilowa ma 1-6 atomów węgla, piperydyno-N-alkil, gdzie grupa alkilowa ma 1-6 atomów węgla, N-alkilopiperydyno-N-alkil, w którym każda z dwu grup alkilowych ma 1-6 atomów węgla, azacykloalkilo-N-alkil o 3-11 atomach węgla, hydroksyalkil o 1-6 atomach węgla, alkoksyalkil o 2-8 atomach węgla, grupę karboksy, karboalkoksy o 1-6 atomach węgla, fenyl, karboalkil o 2-7 atomach węgla, chlor, fluor lub brom,

Z oznacza grupę amino, hydroksy, alkoksy o 1-6 atomach wę gla, alkiloamino, w której urgupowanie alkilowe ma 1-6 atomów węgla, dialkiloamino, w której każde z ugrupowań alkilowych ma 1-6 atomów węgla, morfolino, piperazyno, N-alkilopiperazyno, w której ugrupowanie alkilowe ma 1-6 atomów węgla, lub pirolidyno, m = 1-4, q = 1-3, a p = 0-3, dowolny z podstawników R1, R2, R3 lub R4, które znajdują się na sąsiednich atomach węgla mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik -O-C(R8)2-O, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli pod warunkiem, że gdy Y oznacza -NH-, R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, a n oznacza 0, X nie jest 2-metylofenylem, do wytwarzania leku do leczenia lub hamowania rozwoju okrężniczych polipów u ssaków i pod dalszym warunkiem, ż e lek nie zawiera NSAID.

PL 202 873 B1

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym Y oznacza -NH- a n = 0 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym X oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym R1 i R4 oznaczają wodór lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem o wzorze 1 jest 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego, [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego, [4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego, [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloaminowo-but-2-enowego, [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego, [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego, [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego,

N-[4-[(3-bromofenylo)amino)-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynonamid, N-{4-[4(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dimetyloamino-2-butenonamid, [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloaminobut-2-enowego lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.

6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem o wzorze 1 jest

a) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl,

b) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

c) 6-amino-4-[3-bromofenylo]amino-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl,

d) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-2-butynonamid,

e) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-2-propenonamid,

f) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

g) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl,

h) N-[4-[(3-bromofenylo)amino-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynonamid,

i) N-[4-[(3-bromofenylo)amino-3-cyjano-6-chinolinylo]acetamid,

j) N-[4-[(3-bromofenylo)amino-3-cyjano-6-chinolinylo]butanoamid,

k) N-[4-[(3-bromofenylo)amino-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-propenonamid,

l) N-[4-[(3-bromofenylo)amino-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-chloroacetamid,

m) 4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

n) 6-amino-4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl,

o) N-[4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynonamid,

p) 6-nitro-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl ,

q) 6-amino-4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl,

r) N-[4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-butynonamid,

s) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl,

t) 4-[(3-fluorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl,

u) 4-(cykloheksyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl,

v) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl,

w) 8-[(3-bromofenylo)amino]-[1,3]-dioksolo[4,5-g]chinolino-7-karbonitryl,

x) 4-[(3-chlorofenylo)amino-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl,

y) 4-[(3-trifluorometylofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl,

z) 4-[(3,4-dimetoksyfenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, aa) 4-[(metylofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, bb) 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl,

PL 202 873 B1 cc) 4-[(4-fluorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolikarbonitryl, dd) 4-[(3-(hydroksymetylo)fenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, ee) 4-(3-bromofenoksy)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, ff) 4-[(4-bromofenylo)sulfanylo]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, gg) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3(E)-chloro-2-propenonamid, hh) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-3-(Z)-chloro-2-propenonamid, ii) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-metylo-2-propenonamid, jj) N-[4-[(3,4-dibromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-2-propenonamid, kk) N-[4-[(5-bromo-3-pirydynylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, ll) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-bis(metoksymetoksy)-3-chinolinokarbonitryl, mm) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-hydroksy-2-butynonamid, nn) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-morfolino-2-butynonamid, oo) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynonamid, pp) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynonamid, qq) 4-(3-bromofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl, rr) 4-(3-fenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl, ss) 4-(3,4-dimetoksyfenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl, tt) 4-(3,4-dichlorofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl, uu) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-metoksy-but-2-enowego, vv) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl, ww) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitryl, xx) 7-(2-dimetyloaminoetoksy)-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl, yy) 4-(3-hydroksy-4-metylo-fenyloamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylo)etoksy)chinolino-3-karbonitryl, lub zz) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(3-dimetyloaminopropoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

7. Zastosowanie według zastrz.1, w którym związkiem o wzorze 1 jest

a) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitryl,

b) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-(2-dimetyloaminoetoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl,

c) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-7-yloetoksy)chinolino-3-karbonitryl,

d) N-[3-cyjano-4-(3-fluorofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamid

e) 6,7-dimetoksy-4-(3-nitrofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl,

f) 4-(3-bromofenyloamino)-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitryl,

g) 6-etoksy-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl,

h) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-2-butenowego,

i) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego,

j) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu 4-metyloamino-but-2-enowego,

k) 4-[(3-bromofenylo)amino]-8-metylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

l) 4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

m) 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-8-dimetyloaminometylo-3-chinolinokarbonitryl,

n) N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-8-dimetyloaminometylo-6-chinolinylo}-2-butynoamid,

o) N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-8-dimetyloaminometylo-6-chinolinylo}-2-propenonamid,

p) N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-8-dimetyloaminometylo-6-chinolinylo}acetamid,

q) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-(morfolinopropoksy)-3-chinolinokarbonitryl,

r) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-metoksy-6-(morfolinopropoksy)-3-chinolinokarbonitryl,

s) 4-[(4-chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-(morfolinopropoksy)-3-chinolinokarbonitryl,

t) 4-[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-7-metoksy-6-(morfolinopropoksy)-3-chinolinokarbonitryl,

u) N-{3-cyjano-4-[(3-jodofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid,

v) 6-amino-4-[(3-jodofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl,

w) 4-[(3-jodofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

x) N-{3-cyjano-4-[(3-metylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid,

y) 6-amino-4-[(3-metylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl,

PL 202 873 B1

z) 6-nitro-4-[(3-metylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl, aa) N-{4-[(3-chlorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenoamid, bb) 6-amino-4-[(3-chlorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl, cc) 4-[(3-chlorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl, dd) N-{3-cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid, ee) N-{3-cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid, ff) N-{3-cyjano-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynoamid, gg) 6-amino-4-[(3-metoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl, hh) 4-[(3-metoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl, ii) N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynoamid, jj) N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenoamid, kk) N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dietyloamino-2-butenoamid, ll) N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenoamid, mm) N-{4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-morfolin-4-ylometylo-2-propenoamid, nn) 6-amino-4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl, oo) 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl, pp) N-{4-[(4-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenoamid, qq) 6-amino-4-[(4-bromofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl, rr) [(4-bromofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl, ss) N-{3-cyjano-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid, tt) 6-amino-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl, uu) 4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl, ww) N-{4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynoamid, xx) 6-amino-4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl, yy) 4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl, lub zz) N-{3-cyjano-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenokarbonamid, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem o wzorze 1 jest

a) N-{3-cyjano-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynoamid,

b) 6-amino-4-[(3-cyjanofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl,

c) 4-[(3-cyjanofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

d) N-{3-cyjano-4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid,

e) N-{3-cyjano-4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid,

f) N-{3-cyjano-4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynoamid,

g) 6-amino-4-[(3-etynylofenylo)amino)-3-chinolinokarbonitryl,

h) 4-[(3-etynylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

i) N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-piperydyno-2-butynoamid,

j) N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dipropyloamino-2-butynoamid,

k) N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-morfolin-4-ylometylo-2-propenoamid,

l) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dimetyloamino-2-butenoamid,

m) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-dietyloamino-2-butenoamid,

n) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenoamid,

o) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-morfolino-2-butenoamid,

p) 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-etoksy-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl,

q) 7-etoksy-4[(3-hydroksy-4-metylofenylo)amino]-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl,

r) N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-(z)-2-butenoamid,

s) N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-(z)-2-butenoamid,

t) kwas 4-[[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]amino]-2-metyleno-4-okso-butanowy,

u) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dietyloamino-2-butynoamid,

v) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(n-etylopiperazyno)-2-butynoamid,

w) N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dietyloamino-2-butynoamid,

x) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(n-metylopiperazyno)-2-butynoamid,

y) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-(n-izopropylo-n-metyloamino)-2-butynoamid,

PL 202 873 B1

z) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-diizopropyloamino-2-butynonamid, aa) N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynoamid, bb) N-[4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-metoksy-2-butynoamid, cc) 4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl, dd) 6-amino-4-[3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl, ee) N-[4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynoamid, ff) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego, gg) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego, hh) 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl, ii) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl, jj) 4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl, kk) 6-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl, ll) [4-(3-bromo-4-fluorofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego, mm) 4-(3-bromofenyloamino)-7-etoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl, nn) 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)-7-etoksychinolino-3-karbonitryl, oo) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 3-bromo-but-2-enowego, pp) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-etoksychinolinylo]amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego, qq) 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl, rr) 6-amino-4-(3-bromofenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl, ss) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-8-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-bromo-but-2-enowego, tt) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-8-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-but-2-enowego, uu) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-8-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-dietyloamino-but-2-enowego, vv) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-8-metoksychinolin-6-ylo]amid kwasu 4-morfolin-4-ylo-but-2-enowego, ww) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjano-7-metoksychinol-6-ylo]amid kwasu 4-dimetyloamino-2-butynowego, xx) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, yy) 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, lub zz) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem wzorze 1 jest

a) 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl,

b) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl,

c) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

d) 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

e) 4-(3-bromofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

f) 4-(3-bromofenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl,

g) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

h) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-5,8-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

i) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6,7,8-trimetoksychinolino-3-karbonitryl,

j) 4-(3-hydroksy-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

k) 4-(2-hydroksy-6-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

l) 4-(3-bromo-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

m) 4-(3-chloro-4-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

n) 6,7-dimetoksy-4-(2-metylosulfanylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl,

o) 1,4-dihydrochinolino-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitryl,

p) 4-[3-chloro-4-(fenylotio)fenyloamino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

q) 4-[3-chloro-4-(fenylotio)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl,

PL 202 873 B1

r) 4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-6, 7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

s) 4-(3-acetylofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

t) 4-(n-metylofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

u) 4-(fenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

v) 4-(4-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

w) 4-(4-fluoro-2-metylofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

x) 4-(3-chlorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

y) 4-(3-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

z) 4-(3-aminofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, aa) 4-(3-acetamidofenyloamino)-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, bb) 4-[3-(2-butynoiloamino)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, cc) 4-[3-(hydroksymetylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, dd) 4-[3-(chlorometylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, ee) 4-[3-(acetylotiometylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, ff) 4-[3-(tiometylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl, gg) 4- [(3-bromofenylo)amino]-8-metoksy-3-chinolinokarbonitryl, hh) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl, ii) 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl, jj) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl, kk) 4-(4-bromo-3-hydroksyfenyloamino-8-metoksychinolino-3-karbonitryl, ll) 4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl, mm) 8-metoksy-4-(2,4,6-trifluorofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl, nn) 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl, oo) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl, pp) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl, qq) 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl, rr) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl, ss) 4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, tt) 4-(2-hydroksy-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, uu) 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, vv) 4-(5-chloro-2-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, ww) 4-(3,5-dibromo-4-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, xx) 4-(4-hydroksy-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, yy) 6,7-dimetoksy-4-pirydyn-3-yloamino)chinolino-3-karbonitryl, lub zz) 6,7-dimetoksy-4-(3-metylosulfanylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem o wzorze 1 jest

a) 4-(2-hydroksy-5-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

b) 4-(2-chloro-4-hydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

c) 6,7-dimetoksy-4-(4-metylosulfanylo-fenyloamino)chinolino-3-karbonitryl,

d) 4-[4-(2-hydroksyetylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

e) 4-(2,4-dihydroksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

f) 4-[2-(2-hydroksyetylo)fenyloamino]-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

g) 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl,

h) 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-di-n-propoksy-3-chinolinokarbonitryl,

i) 4-[(3-bromofenylo)-n-acetyloamino]-6,7-dihydroksy-3-chinolinokarbonitryl,

j) 4-(3-bromofenyloamino)-6,7-di-n-butoksy-3-chinolinokarbonitryl,

k) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl,

l) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitryl,

m) 4-[(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-n-acetyloamino]-7-hydroksy-3-chinolinokarbonitryl,

n) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl,

o) 4-[(3-bromofenylo)amino]-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-3-chinolinokarbonitryl,

p) 4-(2-aminofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

q) 4-(3,4-difluorofenylometyloamino)-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl,

r) [4-(3-bromofenyloamino)chinazolin-6-ylo]amid kwasu 4-metoksy-but-2-enowego,

s) 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl,

PL 202 873 B1

t) 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyfenyloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo)propoksychinolino-3-karbonitryl,

u) N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-3-chloro-(e)-akryloamid,

v) N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-3-chloro-(z)-akryloamid,

w) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-morfolino-2-butynoamid,

x) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-dimetyloamino-2-butynoamid,

y) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-tert-butylodimetylosiloksy-2-butynoamid,

z) N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo]-4-hydroksy-2-butynoamid, aa) 4-(3-hydroksymetylo-2-metylo-fenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, bb) 4-(2-amino-4,5-dimetylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, cc) 4-(4-etylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, dd) 4-(4-chloro-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, ee) 6,7-dimetoksy-4-(3-fenoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl, ff) 4-(4-chloro-3-trifluorometylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, gg) 4-(3-hydroksy-fenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl, hh) 4-(4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3 karbonitryl, ii) 4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl, jj) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl, kk) 4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksy-6-nitrochinolino-3-karbonitryl, ll) 6-amino-4-(3-hydroksy-4-metylofenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl, mm) 6-amino-4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-8-metoksychinolino-3-karbonitryl, nn) N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-bromo-2-butenoamid, oo) N-{4-[(3-bromofenylo)amino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-chloro-2-butenoamid, pp) N-{3-cyjano-4[(3-jodoofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid, qq) N-{3-cyjano-4-[(3-metylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenoamid, rr) N-{4-[(4-bromofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynoamid, ss) N-{4-[(3-chloro-4-tiofenoksyfenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-propenoamid, tt) N-{3-cyjano-4-[(3,4-difluorofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid, uu) N-{4-[(3-chlorofenylo)amino]-3-cyjano-6-chinolinylo}-2-butynoamid,

w) N-{3-cyjano-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-butynoamid, ww) N-{3-cyjano-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-chinolinylo}-2-propenokarbonamid, xx) 6-amino-4-[(3-izopropylofenylo)amino]-3-chinolinokarbonitryl, yy) 4-[(3-izopropylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl, lub zz) 4-(3-bromofenyloamino)-6-(3-pirolidyn-1-ylo-propyloamino)chinolino-3-karbonitryl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem wzorze 1 jest

a) 4-(3-azydoenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

b) 6-amino-4-[(4-chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl,

c) 4-[(4-chloro-2-fluorofenylo)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

d) 4-[(3,4-dichlorofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

e) 6-amino-4-[(3-metylosulfanylo)fenyloamino]-3-chinolinokarbonitryl,

f) 4-[(3-metylosulfanylofenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

g) 4-[(3-trifluorometoksyfenylo)amino]-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl,

h) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

i) 6,7-dimetoksy-4-(4-metoksy-2-metylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl,

j) 4-(3-hydroksy-4-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

k) 4-(3-chloro-4-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

l) 6,7-dimetoksy-4-(4-fenoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl,

m) 4-(5-chloro-2-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

n) kwas 3-(3-cyjano-6,7-dimetoksychinolin-4-ylo-amino)-2-metylobenzoesowy,

o) 4-(4-chloro-2-fluorofenyloamino)-6,7-dihydroksychinolino-3-karbonitryl,

p) 4-(3-hydroksy-2-metylofenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

q) 4-(3-chloro-4-metoksyfenyloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl,

r) 6,7-dimetoksy-4-(4-trifluorometylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl,

s) 4-(3,4-dibromofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl,

t) 6-amino-4-(3-trifluorometylofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl,

PL 202 873 B1

u) 6-amino-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl,

v) N-[3-cyjano-4-(3,4-dibromofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamid,

w) N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]propionoamid,

x) [4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu (e)-but-2-enowego,

y) N-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]-2-metyloakryloamid,

z) 4-(3-fluorofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl, aa) 6-amino-4-(3-fluorofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl, bb) 4-(3-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl, cc) 4-(4-dimetyloaminofenyloamino)-6-nitrochinolino-3-karbonitryl, dd) 6-amino-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl, ee) 6-amino-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolino-3-karbonitryl, ff) [4-(3-fluorofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynowego, gg) N-[3-cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamid, hh) N-[3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]akryloamid, ii) [3-cyjano-4-(3-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynowego, jj) [3-cyjano-4-(4-dimetyloaminofenyloamino)chinolin-6-ylo]amid kwasu but-2-ynowego, kk) chlorowodorek 4-(3-bromofenyloamino)-6-dimetyloaminochinolino-3-karbonitrylu, ll) chlorowodorek 6-dimetyloamino-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitrylu, mm) 2-bromo-n-[4-(3-bromofenyloamino)-3-cyjanochinolin-6-ylo]acetamid, nn) 6-jodo-4-(3-metoksyfenyloamino)chinolino-3-karbonitryl, oo) 4-(4-hydroksy-2-metylofenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitryl, pp) 4-(3-bromofenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitryl, qq) 6-metoksy-4-(2-metylosulfanylofenyloamino)-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitryl, lub rr) 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenyloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitryl,