KR20020092987A - 결장 폴립의 치료 또는 억제를 위한 시아노퀴놀린의 용도 - Google Patents

결장 폴립의 치료 또는 억제를 위한 시아노퀴놀린의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공함을 포함하여, 결장 폴립을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, X, Y 및 n은 명세서내에서 정의한 바와 같다.

Description

결장 폴립의 치료 또는 억제를 위한 시아노퀴놀린의 용도{Use of cyanoquinolines for treating or inhibiting colonic polyps}
본 발명은 결장 폴립의 치료 및 억제시 특정 시아노퀴놀린 화합물의 용도에 관한 것이다.
결장 폴립은 가족형 방식(가족형 선종증 폴립; FAP)으로 및 산발적으로 둘다 발생한다. 미국에서는 대략 25,000명의 환자가 FAP를 앓고 있으며; 산재성 선종증 폴립(SAP)은 미국에서만 매년 대략 2백만명이 발생한다. 이러한 모든 환자들은 결장의 선암 발병 위험이 있다. FAP의 경우, 이러한 위험은 실질적으로 100%이며, 이러한 환자들은 일반적으로 초기에 결장 절제술을 받는다. 산재성 폴립이 있는 환자들은 폴리펙토미(polypectomy)로 치료하고, 폴립이 재발병할 특유의 위험 때문에 주기적인 결장광학 시험이 필요하다. 사실, 이러한 환자의 부모와 형제는 또한 결장 암이 발병할 위험이 높다.
FAP에 대한 유전학적 기반은 APC 유전자에서 돌연변이와 연결되어 있다. 유사한 APC 돌연변이는 산재성 폴립이 있는 환자에서 발견되었다. 생화학적으로, APC 돌연변이는 사이클로옥시게나제 효소, 특히 COX-2의 증가된 발현과 연루되어 발생한다. 이러한 효소들은 고유유동성, 혈관긴장도, 혈관생성 및 점막 보호를 포함하는 장(腸)에서 다수의 기능을 조정하는 프로스테노이드, (프로스타글란딘:(PG))을 생성하는데 필수적이다. PG는 또한 세포소멸을 억제하는 것을 의미하고, 폴립 형성에 대해 설명한 바와 같이 제안된다.
FAP와 SAP의 치료법은 COX 효소 억제에 촛점을 맞추어왔다. 이에 대한 상당한 증거가 폴립 형성을 감소시키는데 있어서의 COX 억제제의 효능에 있다. 이러한 COX 억제제는 주로 모두가 이들의 작용과 동일해 보이는 클리노릴, 술린닥, 피록시캄 및 에토돌록과 같은 NSAID이다.
NSAID 치료법이 갖는 주요한 문제점은 소화성 궤양, 담즙정체성 간염 및 신유두괴사를 포함하여 중증 부작용을 발병시킨다. 따라서, 폴립 치료에 NSAID를 사용하는 장기간의 치료법은 비현실적인 것으로 간주된다.
최근에 선종증 폴립에서 COX-2의 활성 및 과발현은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성으로 인해 제안되었다. 이의 리간드-암피레굴린(AR) 중의 하나에 의한 EGFR 자극은 분열된 결장 상피 세포에서 COX-2의 핵 약물 표적화, PG의 방출 및 후속적인 유사분열생식을 유발시킨다. COX-2 억제제는 이러한 일련의 상황을 예방하는 것으로 나타났다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 결장 폴립을 치료하거나 억제할 필요가 있는 포유 동물에 제공함을 포함하여, 당해 포유 동물의 결장 폴립을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 I에서,
X는 하나 이상의 탄소수 1 내지 6의 알킬로 임의로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환(여기서, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디아킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고;
n은 0 또는 1이며;
Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이고;
R은 탄소수 1 내지 6의 알킬이며;
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미드, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
,,,,,,,,,,,,,,,,또는이고;
R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 하나 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐이고;
R7은 클로로 또는 브로모이며;
R8은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4 내지 12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5 내지 18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7 내지 18의 N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 피페리디노-N-알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소수 3 내지 11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고;
Z는 아미노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 알킬아미노, 각각의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 모르폴리노, 피페라지노, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 N-알킬피페라지노 또는 피롤리디노이며;
m은 1 내지 4이고;
q는 1 내지 3이며;
p는 0 내지 3이고;
인접한 탄소원자에 위치하는 치환체 R1, R2, R3또는 R4는 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-일 수 있으며,
단, Y가 -NH-이고, R1, R2, R3및 R4가 수소이며, n이 0인 경우, X는 2-메틸페닐이 아니다.
약제학적으로 허용되는 염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산 및 유사하게 공지되어 있는 허용되는 산과 같은 유기 및 무기 산으로부터 유도된다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 알카노일아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬 치환체의 알킬 부분은 선형 및 분지형 탄소쇄 둘다를 포함한다. N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬 및 N,N-디사이클로알킬아미노알킬 치환체의 사이클로알킬 부분은 간단한 카보사이클 및 알킬 치환체 함유 카보사이클 둘다를 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐 부분은 선형 및 분지형 탄소쇄, 및 하나 이상의 불포화 위치 모두를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부분은 선형 및 분지형 탄소쇄, 및 하나 이상의 불포화 위치 모두를 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로서 정의된다. 탄소수 2 내지 7의 카복알콕시는 -CO2R" 라디칼(여기서, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다)로서 정의된다. 카보알킬은 -COR" 라디칼(여기서, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다)로서 정의된다. 알카노일옥시는 -OCOR" 라디칼(여기서, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다)로서 정의된다. 알카노일옥시메틸은 R"CO2CH2- 라디칼(여기서, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다)로서 정의된다. 알콕시메틸은 R"OCH2- 라디칼(여기서, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다)로서 정의된다. 알킬설피닐은 R"SO- 라디칼(여기서, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다)로서 정의된다. 알킬설포닐 R"SO2- 라디칼(여기서, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다)로서 정의된다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도 및 알키닐설폰아미도는 R"SO2NH- 라디칼(여기서, R"는 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 라디칼 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐 라디칼이다)로서 정의된다. N-알킬카바모일은 R"NHCO- 라디칼(여기서, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다)로서 정의된다. N,N-디알킬카바모일은 R"R'NCO- 라디칼(여기서, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이고, R'는 탄소수 1 내지 6의 라디칼이며, R' 및 R"는 동일하거나 상이할 수 있다)로서 정의된다. X가 치환되는 경우, 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 것이 바람직하고, 일치환되는 것이 가장 바람직하다. 치환체 R1, R2, R3및 R4중의 하나 이상이 수소이고, 2개 또는 3개가 수소인 것이 가장 바람직하다. 아자사이클로알킬-N-알킬 치환체는 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이 치환된 질소원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 모르폴리노-N-알킬 치환체는 질소원자가 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼로 치환된 모르폴린 환이다. 피페리디노-N-알킬 치환체는 하나의 질소원자가 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼로 치환된 피페리딘 환이다. N-알킬-피페리디노-N-알킬 치환체는 하나의 질소원자에서 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 치환되거나 기타 질소원자가 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼로 치환된 피페리딘 환이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소를 함유할 수 있는데; 이러한 경우, 본 발명의 화합물은 라세메이트 및 각각의 R 및 S 에난티오머를 포함하고, 이러한 경우, 하나 이상의 비대칭 탄소, 각각의 부분입체이성체, 이들의 라세메이트 및 각각의에난티오머가 존재한다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, 유효량이라는 용어는, 본 발명의 화합물을 신체에 직접 투여하거나, 유효량의 본 발명의 화합물을 형성할 프로드럭, 유도체 또는 동족체를 신체에 투여하는 것을 의미한다.
화학식 5로 한정되는 본 발명의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 A로 나타내었다:
상기 반응식 A에서,
Y 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고,
X'는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질 및 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 페닐이다.
R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 N-알킬카바모일, 탄소수 2 내지 12의 N,N-디알킬카바모일이다. 인접 탄소원자에 위치한 치환체 R1', R2', R3' 또는 R4' 중의 몇몇은 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-일 수 있다. 반응식 A에서 개략화한 반응 순서에 따라, 화학식 2의 퀴놀린-3-카복실산 에스테르는 염기와 함께 가수분해되어 화학식 3의 카복실산을 생성한다. 화학식 3의 카복실산 그룹을 불활성 용매[예: 디메틸포름아미드(DMF)]에서 카보닐디이미다졸로 가열시켜 아실 이미다졸로 전환시킨 다음, 암모니아를 첨가하여 아미드(4)를 수득한다. 아미드 작용성 그룹을 피리딘 중의 트리플루오로아세트산 무수물, 불활성 용매 중의 오산화인 등과 같은 탈수제를 사용하여 탈수시켜, 본 발명의 3-시아노 퀴놀린(5)을 수득한다. 중간체 몇몇이 비대칭 탄소원자를 갖는 경우, 이들 화합물은 본 발명의 화합물이 라세미체성 또는 R 및 S 광학 활성 형태일 수 있는 경우 라세메이트 또는 각각의 R 또는 S 에난티오머로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 필요한 화학식 2의 퀴놀린-3-카복실산 에스테르, 화학식 3의 퀴놀린-3-카복실산 및 화학식 4의 퀴놀린-3-카복실산 아미드는 당해 분야에 이미 공지되어 있거나, 다음 참조문헌[문헌: Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36, 2828(1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805(1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413(1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096(1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141(1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm, Sci., 73(8), 114(1984); 국제 공개특허공보 제WO 8908105호; 미국 특허 제4,343,804호 및 미국 특허 제3,470,186호]에 상세히 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 10 및 화학식 11로 한정되는 본 발명의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 B로 나타내었다:
상기 반응식 B에서,
Y, p 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
X"는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 탄소수 2 내지 12의 디아킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 각각의 R9는 독립적으로수소, 페닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. 잔기 (R10)k는 방향족 환에서 1 내지 3개의 치환체를 나타내고, 이는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 N-알킬카바모일, 탄소수 2 내지 12의 N,N-디알킬카바모일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. R11은,,,,,,,,,및(여기서, q, R5, R6, R7및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이다. R"'는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 바람직하게는 이소부틸이다. 반응식 B에 개략화한 반응 순서에 따라, 화학식 6의화합물을 유기 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린)의 존재하에 불활성 용매[예: 테트라하이드로푸란(THF)] 속에서 화학식 8의 산 염화물 또는 화학식 9의 혼합 무수물(상응하는 카복실산으로부터 제조됨)을 사용하여 아실화시켜, 화학식 11로 나타낸 본 발명의 화합물을 수득한다. 화학식 8 또는 화학식 9의 화합물이 비대칭 탄소를 갖는 경우, 이들 화합물은 본 발명의 화합물이 라세미체성 또는 R 및 S 광학 활성 형태일 수 있는 경우 라세메이트 또는 각각의 R 또는 S 에난티오머로서 사용될 수 있다. 화학식 6의 화합물을 염기성 촉매(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란)에서 화학식 7의 사이클릭 무수물을 사용하여 아실화시켜, 화학식 10으로 나타낸 본 발명의 화합물을 수득한다. 화학식 6의 화합물(여기서, p는 0이다)은 니트로 그룹을 알콜 중의 철 또는 염화암모늄, 수성 혼합물 중의 나트륨 하이드로설파이트와 같은 환원제를 사용하여 환원시켜, 방향족 니트로 치환된 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 18로 한정되는 포함된 본 발명의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 C로 나타내었다:
상기 반응식 C에서,
X, Y, n, R1', R2', R3' 및 R4'는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 12의 치환된 아닐린은 시약(13)을 사용하여 용매의 존재 또는 부재하에서 가열하여, 중간체(14)를 이성체 혼합물로서 수득한다. 200 내지 350℃하에 고비점하는 용매(예: 디페닐)에서 중간체(14)의 분해로 화학식 15의 3-시아노 퀴놀론을 수득하고; 이러한 중간체는 4-하이드록시 퀴놀린 토토머 형태로 존재할 수도 있다. R4'가 수소원자인 경우, 중간체(15)는 2개의 구역이성체의 혼합물로서 형성될 수 있다. 이들 이성체는 분별 결정법 및 크로마토그래피법을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, 당해 분야에 익히 공지되어 있는 방법에 의해 분리될 수 있다. 이 후, 분리된 이성체는 본 발명의 화합물로 개별적으로 전환될 수 있다. 또한, 당해 이성체는 합성 단계 후에 분리될 수 있다. 화학식 15의 화합물을 염소화제(예: 옥시염화인 또는 오염화인)를 사용하여 용매의 존재 또는 부재하에서 가열하여, 화학식 16의 4-클로로-3-시아노 퀴놀린을 수득한다. 화학식 16의 화합물을 친핵 아민, 아닐린, 머캅탄, 티오페놀, 페놀 또는 화학식 17의 알콜 시약을 사용하여 축합시켜, 화학식 18의 본 발명의 3-시아노 퀴놀린을 수득하는데, 당해 축합 반응은 반응 혼합물을 가열하거나, 불활성 용매 중의 트리알킬아민 또는 수산화나트륨, 알콜 용매 중의 나트륨 알콕사이드 또는 칼륨 알콕사이드 등을 사용하여 촉진시킬 수 있다. 치환체, X, R1', R2', R3' 및 R4'가 비대칭 탄소원자에 기여할 수 있는 경우, 중간체는 본 발명의 화합물이 라세믹 또는 R 및 S에서 각각 광학 활성 형태일 수 있는 경우 라세메이트 또는 각각의 R 또는 S 에난티오머로서 사용될 수 있다. 치환체 X, R1', R2', R3' 및 R4'가 하나 이상의 비대칭 탄소원자에 기여할 수 있는 경우, 부분입체이성체가 존재할 수 있고; 이들은 분별 결정법 및 크로마토그래피법을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, 당해 분야에 익히 공지되어 있는 방법에 의해 분리될 수 있다.
중간체(21)[반응식 C의 중간체(15)와 동일함]은 또한 하기 반응식 D에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수도 있다:
화학식 19의 치환된 아닐린을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 용매의 존재 또는 부재하에서 가열하여, 화학식 20의 중간체를 수득한다. 화학식 20의 화합물을 불활성 용매에서 염기(예: 나트륨 메톡사이드 등)를 사용하여 아세토니트릴 1 내지 10당량과 반응시켜, 3-시아노 퀴놀린(21), 또는 반응식 C에서 개략화한 공정을 사용하여 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있는 중간체(21)의 3-시아노-4-하이드록시 퀴놀린 토토머를 수득한다.
R1, R2, R3, R4, n 및 X'가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 22의 화합물은 다음과 같다:
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 니트로 그룹인 경우, 아세트산에서 철과 같은 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 상응하는 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 아미노 그룹인 경우, 불활성 용매 속에서 가열시킴으로써 탄소수 1 내지 6의 알킬 할로겐화물 2당량 이상으로 알킬화시킴으로써 상응하는 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 메톡시 그룹인 경우, 불활성 용매 속에서 삼브롬화붕소와 같은 탈메틸화제와 반응시키거나 용매를 사용하거나, 사용하지 않고 피리듐 클로라이드를 사용하여 가열함으로써 상응하는 하이드록시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 아미노 그룹인 경우, 불활성 용매 속에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기성 촉매를 사용하여 알킬설포닐 클로라이드, 알케닐설포닐 클로라이드 또는 알키닐설포닐 클로라이드 각각과 반응시킴으로써 상응하는 탄소수 2 내지 6의 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도 또는 알키닐설폰아미도 그룹으로 전환시킬 수 있다. 또한, 화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 아미노 그룹인 경우, 불활성 용매 속에서 트리에틸아민과 같은 과량의 유기 염기를 사용하여 시약 Cl-C(R'6)2-CHR6'SO2Cl(여기서, R6'는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)과 반응시킴으로써 상응하는 알케닐설폰아미도 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 2개가 인접한 메톡시 그룹인 경우, 인접한 하이드록시 그룹을 갖는 상응하는 화합물은 불활성 용매 속에서 삼브롬화붕소와 같은 탈메틸화제를 사용하거나, 용매를 사용하거나 사용하지 않고 피리디늄 클로라이드를 사용하여 가열함으로써 제조될 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 2개가 인접한 하이드록시 그룹인 경우, 이들을, 불활성 용매 속에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하고, 필요한 경우, 가열함으로써 시약 J-C(R8)2-J-(여기서, J는 각각 동일하거나 상이한 클로로, 브로모 또는 요오도이다)와 반응시킴으로써 2개의 인접한 R1, R2, R3또는 R4그룹이 함께 2가 O-C(R8)2-O[여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다]인 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 아미노 그룹인 경우, 불활성 용매 속에서 가열시킴으로써 탄소수 1 내지 6의 알킬 할로겐화물 1당량으로 알킬화시키거나, 물 또는 알콜, 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 용매에서 시안화붕수소나트륨과 같은 환원제를 사용하여 탄소수 1 내지 6의 알데하이드를 환원성 알킬화시킴으로써 상응하는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 하이드록시인 경우, 불활성 용매 속에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 적합한 카복실산 염화물, 무수물 또는 혼합 무수물과 반응시킴으로써 상응하는 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 하이드록시인 경우, 불활성 용매 속에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 적합한 카복실산 염화물, 무수물 또는 혼합 무수물과 반응시킴으로써 상응하는 탄소수 1 내지 6의 알케노일옥시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 하이드록시인 경우, 불활성 용매 속에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 적합한 카복실산 염화물, 무수물 또는 혼합 무수물과 반응시킴으로써 상응하는 탄소수 1 내지 6의 알키노일옥시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 카복시 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시 그룹인 경우, 당해 그룹은 불활성 용매 속에서 보란, 붕수소리튬 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 적합한 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 상응하는 하이드록시메틸 그룹으로 전환시킬 수 있고, 다시, 불활성 용매에서 브로모메틸 그룹을 수득하기 위해 삼브롬화인 또는, 클로로메틸 그룹을 제공하기 위해서는, 오염화인과 같은 할로겐화 시약과 반응시킴으로써 상응하는 할로메틸 그룹으로 전환시킬 수 있다. 하이드록시메틸 그룹은, 상응하는 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알케노일옥시메틸 또는 탄소수 2 내지 7의 알키노일옥시메틸 그룹을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 불활성 용매 속에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 적합한 산 염화물, 무수물 또는 혼합 무수물로 아실화시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 할로메틸 그룹인 경우, 불활성 용매 속에서 수소원자를 나트륨 알콕사이드로 치환시킴으로써 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 할로메틸 그룹인 경우, 불활성 용매 속에서 할로겐 원자를 암모니아, 1급 아민 또는 2급 아민으로 각각 치환시킴으로써 아미노메틸 그룹, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노메틸 그룹 또는 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노메틸 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 H2N(CH2)p- 그룹인 경우, 이소시아네이트를 수득하기 위해서는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 속에서 포스겐과 반응시키거나, 다시, 각각 과량의 알콜 R5-OH, 또는 아민 R5-NH2또는 (R5)2NH로 처리함으로써 상응하는 그룹,또는(여기서, R5및 p는 위에서 정의한 바와 같다)으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 HO-(CH2)p- 그룹인 경우, 불활성 용매 속에서 피리딘과 같은 염기성 촉매를 사용하여 적합한 알킬 또는 페닐 클로로포르메이트, R5-OCOCl, 알킬 또는 페닐 치환된 이소시아네이트, R5-N=C=O, 알킬 또는 페닐 치환된 카복실산 염화물, 또는 R5-COCl과 각각 반응시킴으로써 상응하는 그룹,또는(여기서, R5및 p는 위에서 정의한 바와 같다)으로 전환시킬 수 있다.
화학식 22의 R1, R2, R3또는 R4중의 하나 이상이 HO(CH2)p- 그룹인 경우, 불활성 용매 속에서 피리딘과 같은 염기성 촉매를 사용하여 시약 (R5)2NCOCl과 반응시킴으로써 상응하는 그룹(여기서, R5및 p는 위에서 정의한 바와 같다)으로 전환시킬 수 있다.
결장 폴립을 치료하거나 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 성능은 하기에 기재한 바와 같이 생체내 표준 약리학적 시험 과정으로 입증되었다. 실시예 339의 화합물은 당해 과정으로 평가되었고, 이는 본 발명의 대표적인 화합물로서 사람의 가족형 선종증 폴립(FAP)에 필적한다. 당해 시험 과정에 사용된, 최근 가장 유용한 FAP용 모델인 민(min) 마우스는 APC 유전자의 전사 둘 다가 손실된 종이다. 이러한 동물들은 다양한 장 폴립(선종)을 발병시킨다. 민 마우스에 발병한 폴립은 EGFR을 발현시키고 활성화된 COX-2를 갖는다. 술린닥 및 에토돌록과 같은 NSAID는 COX-2 및 PG의 궁극적인 생성이 이러한 효과에 원인이 있을 것 같음을 나타내는 이들 동물에서 장 폴립 조직을 감소시킬 수 있다(그러나, 근절시키지는 못함). 사용된 과정과 당해 표준 약리학적 시험 과정에서 수득한 결과가 하기에 간단히 기재되어 있다.
실시예 399의 화합물을 표준 마우스 고형사료와 블렌딩시키고, 동물을 60일 동안 식품에 임의로 접근하게 한다. 측정된 식품 소모량을 근거로 하여, 실시예 339의 화합물을 동물 섭취량 5mg/kg/일 또는 150mg/kg/일과 동일한 농도로 첨가한다. 61일째에, 각각의 치료 그룹에 상응하는 각각의 치료 그룹 + 10-15 대조용(고형 사료만) 동물에서 10 내지 15마리의 동물을 희생시킨 다음, 폴립 수를 평가한다. 표 1에 결과가 요약되어 있다.
시험 그룹 평균 폴립수 ±표준편차 P-값 대 대조용
그룹 I대조용5mg/kg/일- 실시예 399 32.6 ±19.115.6 ±6.0 p = 0.01
그룹 II대조용150mg/kg/일- 실시예 399 19.5 ±14.12.6 ±1.6 p 〈 0.001
이러한 데이타는 본 발명의 화합물이 이들의 APC 유전자에 돌연변이를 갖는 동물에서 폴립 형성을 효과적으로 억제함을 입증한다. 당해 표준 약리학적 시험 과정에서 수득한 결과를 근거로 하여, 본 발명의 화합물은 결장 폴립 형성을 치료하거나 억제하는 유용하다.
결장 폴립을 치료하거나 억제하기 위한 EGFR 키나제 억제제의 성능은 하기에 기재되어 있는 바와 같이 대표적인 EGFR 키나제 억제제로서 (4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드를 사용하여 생체내 표준 약리학적 시험 과정에서 입증되었다. EGFR 키나제 억제제로서 (4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드의 제조방법 및 활성은 미국 특허 제6,002,008호에 기재되어 있다. 이러한 강력한 EGFR 키나제 억제제인 (4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드는 마우스에서 폴립 수를 상당히 감소시키는데 효과적인 것으로 입증되었다.
하기에 기재된 과정은 APC(선종증 폴립증 대장균) 유전자에서 돌연변이를 갖는 마우스 종인 민 마우스(C57BL/6J-민/+)를 사용한 사람의 가족성 선종증 폴립(FAP)에 필적한다. 빈혈 또는 장 억제로 인해 결국 120일의 수명으로 죽게 하는 고지방 식품에서 야기되는 경우, 이들 동물들은 다수의 장 폴립(선종)을 발병시킨다. 민 마우스에서 발병하는 폴립은 EGFR을 발현시키고 활성화된 COX-2를 갖는다. 사용된 과정과 당해 표준 약리학적 시험 과정에서 수득한 결과가 하기에 간단히 기재되어 있다.
시험 동물들을 2개의 치료 그룹으로 나눈다: 그룹 I, 대조용 및 그룹 II, (4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드. 그룹 II에 투여한 시험 화합물은 AIN-93G 마우스 고형사료[바이오서브(Bioserve), 뉴 저지주 프렌치타운]와 블렌딩시키고, 동물을 대략 매일 20mg/kg의 (4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드에 상응하는 양의 식품에 임의로 접근하게 한다. 동물들을 60일 동안 치료한다. 식품을 일주당 1회 칭량하여 소모량을 측정하고, 동물도 또한 매주 칭량한다. 61일째에, CO2를 흡입시켜 안락사시키고, 위에서 항문까지의 전체 장관을 제거한다. 장관에 보우인스(Bouins) 고정액을 주입한 다음, 수일 동안 고정시킨다. 이 후, 장관을 절개하고, 폴립 수를 계측한다. 스튜던츠 t-시험을 사용하여 통계학적 분석을 수행한다: 0.05 이하의 p-값은 통계학적으로 중요한 것으로 간주된다.
표 2에 수득한 결과가 요약되어 있다.
치료 그룹 폴립의 수 P 값
그룹 I 19.5 ±14.1
그룹 II 2.6 ±1.6 〈 0.001
이러한 표준 약리학적 시험 과정에서 수득한 결과는 (4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드를 사용한 치료는 AIN-93G 대조용 식품만을 비교하는 경우, 폴립 수가 87% 감소함을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 순수하게 제형화시킬 수 있거나, 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 투여용 담체와 혼합시킬 수 있다. 예를 들면, 용매, 희석액 등은 정제, 캡슐제, 분산성 산제, 미립제, 예를 들면, 현탁제 약 0.05 내지 5%를 함유하는현탁액, 예를 들면, 당 약 10 내지 50%를 함유하는 시럽 및, 예를 들면, 에탄올 약 20 내지 50%를 함유하는 엘릭서제 등과 같은 제형으로 경구 투여할 수 있거나, 등장 매질에서 현탁제 약 0.05 내지 5%를 함유하는 살균 주사액 또는 현탁액 제형으로 비경구 투여할 수 있다. 이러한 약제학적 제형은, 예를 들면, 담체와 혼합하여, 활성 성분 약 0.05 내지 약 90%, 보다 일반적으로 약 5 내지 60중량%를 함유할 수 있다.
사용된 유효량의 활성 성분은 사용된 특정 화합물, 투여 방식 및 치료될 건강상태의 중증도에 따라 가변적일 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물이 1일 투여량으로 동물 체중당 약 0.5 내지 약 1000mg이 투여되거나, 1일 2내지 4회 분할된 투여량으로 제공되거나, 서방형 형태로 투여되는 경우 만족할만한 결과를 수득한다. 가장 큰 포유동물에 있어서, 총 1일 투여량은 약 1 내지 1000mg, 바람직하게는 약 2 내지 500mg이다. 장용에 적합한 투여 제형은 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 밀접한 혼합시 활성 화합물 약 0.5 내지 1000mg을 포함한다. 이러한 투여량 요법은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들면, 수회 분할된 투여량을 매일 투여할 수 있거나, 투여량은 치료 상황의 긴급성에 의해 나타낸 바에 따라 비례적으로 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있을 뿐만 아니라, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여될 수 있다. 활성 성분의 특성 및 목적하는 특정 투여 제형에 적합하기 때문에, 고형 담체에는 전분, 락토스, 인산이칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 슈크로스 및 카올린이 포함되는 한편, 액형 담체에는 살균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제, 및 옥수수유, 땅콩유 및 호마유와 같은 식용유가 포함된다. 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 보조제에 향미료, 착색제, 방부제 및 산화방지제, 예를 들면, 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA가 포함되는 것이 유리할 것이다.
제조 및 투여를 용이하게 하는 관점에서 바람직한 약제학적 조성물은 고형 조성물, 특히 정제 및 경질 충전되거나 액상 충전된 캡슐이다. 당해 화합물을 경구 투여하는 것이 바람직하다.
몇몇 경우, 당해 화합물을 투약자에게 에어로졸의 형태로 기도로 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로 투여되거나 복강내 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액형 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 용도 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 예방하기 위한 방부제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약제학적 제형에는 살균 수용액 또는 분산액, 및 살균 주사액 또는 분산액의 임시 제형용 살균 산제가 포함된다. 모든 경우에 있어서, 당해 제형은 살균되어야 하며, 용이하게 주사가능할 정도의 유체이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 거동에 대해 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액형 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식용유를 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다.
암 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 기타 항암성 물질 또는 방사선 치료법과 혼합하여 투여될 수 있다. 기타 물질 또는 방사선 치료법은 본 발명의 화합물과 같이 동일한 시간 또는 상이한 시간에 제공될 수 있다. 이들 혼합 치료법은 상승작용을 하여, 효능을 개선시킬 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 탁솔 또는 빈블라스틴과 같은 유사분열 억제제, 시스플라틴 또는 사이클로포스아미드와 같은 알킬화제, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아와 같은 대사길항 물질, 아드리아마이신 또는 블레오마이신과 같은 DNA 매개자, 에토포사이드 또는 캄프토테신과 같은 토포이소머라제 억제제, 타목시펜과 같은 항에스트로겐제와 배합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 대표적인 예의 제조방법은 하기에 기재되어 있다.
실시예 1
1,4-디하이드로-7-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴
3-메톡시 아닐린 30.2g(245.2mmol)과 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세테이트 41.5g(245.2mmol)과의 혼합물을 용매의 부재하에 140℃로 30분 동안 가열시킨다. 생성된 오일에 다우썸(Dowtherm) 1200mL를 첨가한다. 용액을 질소하에 22시간 동안 교반시키면서 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 수거한 다음, 헥산으로 세척한다. 고체를 아세트산으로부터 재결정화시켜, 1,4-디하이드로-7-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴 17g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 200.9.
실시예 2
4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
1,4-디하이드로-7-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴 4.0g(20mmol)과 오염화인 8.3g(40mmol)과의 혼합물을 165℃로 3시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 고체를 수거한다. 고체를 염수 및 묽은 수산화나트륨 용액과 혼합한 다음, 테트라하이드로푸란과 에틸 아세테이트와의 혼합물로 수회 추출시킨다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과시켜, 백색 고체로서 4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 3.7g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 218.9.
실시예 3
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
메톡시에탄올 76mL 중의 4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 2.97g(13.6mmol) 및 3-브로모 아닐린 4.67g(27.2mmol) 용액을 질소하에 5시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시킨 다음, 에테르로 희석시킨다. 고체를 수거한 다음, 에테르로 세척한다. 고체를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액과의 뜨거운 혼합물과 교반시킨다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름-에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화시켜, 백색 고체로서 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.6g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 354.1, 356.1.
실시예 4
1,4-디하이드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴
트리플루오로아세트산 무수물 160mL 중의 1,4-디하이드로-7-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴 10g(49.6mmol) 현탁액에 3시간에 걸쳐 질산암모늄 6g(74.9mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반시킨다. 과량의 무수물을 감압하에 45℃에서 제거한다. 잔류물을 물 500mL와 교반시킨다. 고체를 수거한 다음, 물로 세척한다. 고체를 비등하는 아세트산 1000mL에 용해시킨 다음, 용액을 탈색 숯으로 처리한다. 혼합물을 여과시킨 다음, 용적 300mL로 농축시킨다. 수거한 고체를 냉각시켜, 갈색 고체로서 1,4-디하이드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴 5.4g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 246.
실시예 5
4-클로로-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
1,4-디하이드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴 5.3g(21.6mmol)과 오염화인 9g(43.2mmol)과의 혼합물을 165℃로 2시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 헥산으로 희석시킨 다음, 고체를 수거한다. 고체를 에틸 아세테이트 700mL에 용해시킨 다음, 차가운 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과시켜, 황갈색 고체로서 4-클로로-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.2g을 수득한다.
실시예 6
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
메톡시에탄올 130mL 중의 4-클로로-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.2g(19.7mmol) 및 3-브로모 아닐린 3.7g(21.7mmol) 용액을 질소하에 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 고체를 수거하고, 물로 세척한 다음, 공기중에서 건조시킨다. 고체를 클로로포름-에틸 아세테이트(9:1)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 용매를 생성물 분획으로부터 제거하여, 황색 고체로서 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 1.2g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 399.0, 402.0.
실시예 7
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 2.05g(5.1mmol), 염화암모늄 1.37g(25.7mmol) 및 철 분말 0.86g(15.4mmol)의 혼합물을 물 26mL 및 메탄올 26mL에서 환류하에 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 뜨거운 혼합물을 여과시킨다. 유기 층을 여액으로부터 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름과 에틸 아세테이트와의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 합하여, 황색 고체로서 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.3g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 369.1, 371.1.
실시예 8
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드
테트라하이드로푸란 30mL 중의 2-부티노산 1.44g(17.14mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 2.26g(16.5mmol) 용액에 N-메틸 모르폴린 3.1g(3.4mmol)을 0℃에서 교반시키면서 첨가한다. 혼합된 무수물 용액을 테트라하이드로푸란 30mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 교반액 1.13g(3.06mmol)에 24시간에 걸쳐 3회 분할하여 첨가한다. 용매를 제거한다. 잔류물을 묽은 중탄산나트륨 용액과 교반시킨다. 고체를 수거한 다음, 물과 에테르로 세척한다. 이를 1-부탄올로부터 재결정화시킨다. 생성된 고체를 뜨거운 테트르하이드로푸란에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과시킨다. 여액을 농축시키고, 헥산으로 희석시켜, 황색 분말로서 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드 0.71g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e):M+H 437.1, 438.1.
실시예 9
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드
테트라하이드로푸란 30mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.5g(4.06mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.45mL 용액에 질소하에 0℃에서 교반하면서 아크릴로일 클로라이드 0.42g(4.7mmol)을 15분에 걸쳐 첨가한다. 0℃에서 1시간 후에, 용액을 에틸 아세테이트 200mL로 희석시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름-에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 담황색 고체 분말로서 표제 화합물 0.5g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 423.1, 425.1.
실시예 10
2-시아노-3-(4-니트로페닐아미노)아크릴산 에틸 에스테르
4-니트로아닐린(60.0g, 0.435mol) 및 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세테이트(73.5g, 0.435mol)을 플라스크에서 기계적으로 혼합한다. 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 가열시키고, 용해시킨 다음, 재응고시킨다. 조 생성물 의 114g 분량을 디메틸포름아미드로부터 재결정화시켜, 황색 결정(mp: 227 내지228.5℃) 44.2g을 수득한다.
실시예 11
1,4-디하이드로퀴놀린-6-니트로-4-옥소-3-카보니트릴
다우썸 A 1.0L 중의 2-시아노-3-(4-니트로페닐아미노)아크릴산 에틸 에스테르 25.0g(95.8mmol) 슬러리를 N2하에 260℃에서 12.5시간 동안 가열시킨다. 냉각된 반응물을 헥산 1.5L에 부어넣는다. 생성물을 수거하고, 헥산 및 뜨거운 에탄올로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 갈색 고체 18.7g을 수득한다. 디메틸포름아미드/에탄올로부터 재결정화시켜 분석용 샘플은 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 216.
실시예 12
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
6-니트로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카보니트릴 31.3g(0.147mol)과 옥시염화인 160mL와의 혼합물을 5.5시간 동안 환류시킨다. 옥시염화인을 진공하에 제거하고, 잔류물을 얼음에 부어넣은 다음, 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 진공(50℃)하에 건조시킨다. 황갈색 고체 33.5g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 234.
실시예 13
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
에탄올 425mL 중의 4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 17.0g(73.1mmol)과 3-브로모아닐린 15.1g(87.7mmol)과의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 포화 중탄산나트륨을 첨가한 다음, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거한다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 생성물을 수거한 다음, 헥산으로 세척한다. 조 생성물을 물로 세척한 다음, 진공(60℃)하에 건조시킨다. 황색 고체 22.5g을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 분석용 샘플(mp: 258 내지 259℃)을 수득한다.
실시예 14
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
에탄올 160mL 중의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 4.00g(10.8mmol)과 SnCl212.2g(54.2mmol)과의 혼합물을 N2하에 1.3시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후에, 빙수 및 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 클로로포름으로 추출시키고, 다르코(Darco)로 처리한 다음, 건조(황산마그네슘)시키고, 용매를 제거하여, 갈색 결정 3.9g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 339.
실시예 15
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.788g, 5.75mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.581g, 5.75mmol)을 N2하에 테트라하이드로푸란 20mL 중의 2-부티노산 빙냉액 0.485g(5.75mmol)에 첨가한다. 10분 동안 교반시킨 후에, 테트라하이드로푸란 10mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.50g(4.42mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 미리 형성된 혼합 무수물 2당량을 첨가한다. 6시간 후에, 반응을 포화 중탄산나트륨 및 염수에 부어넣는다. 생성물을 수거하고, 뜨거운 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 지공하에 건조시켜, 황색 고체(mp: 283 내지 285℃)(분해) 0.638g을 수득한다.
실시예 16
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]아세트아미드
트리에틸아민(0.359g, 3.55mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.277mg, 3.55mmol)를 N2하에 메틸렌클로라이드 8mL 및 테트라하이드로푸란 6mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노)]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(2.96mmol) 빙냉액에 첨가한다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 수거한다. 에탄올로부터 재결정화시켜, 갈색 고체(mp: 258 내지 261℃)(분해) 0.543g을 수득한다.
실시예 17
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]부탄아미드
트리에틸아민(0.359g, 3.55mmol) 및 부티릴 클로라이드(0.380g, 3.55mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 12mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노)]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(2.96mmol) 빙냉액에 첨가한다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 수거한다. 잔류물을 비등하는 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 갈색 분말(mp: 276 내지 276℃)(분해) 0.773g을 수득한다.
실시예 18
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드
트리에틸아민(0.359g, 3.55mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.321g, 3.55mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 12mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노)]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(2.96mmol) 빙냉액에 첨가한다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 수거한다. 에탄올로부터 재결정화시켜, 갈색 고체 0.580g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 393, 395.
실시예 19
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-클로로아세트아미드
트리에틸아민(0.359g, 3.55mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(0.402g, 3.55mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 12mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노)]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(2.96mmol) 빙냉액에 첨가한다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 수거한다. 메탄올로부터 재결정화시켜, 황갈색 고체 0.540g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 415, 417.
실시예 20
4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
에탄올 160mL 중의 4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 6.20g(26.6mmol)과 3,4-디브로모아닐린 8.00g(31.9mmol)과의 혼합물을 N2하에 5시간 동안 환류시킨다. 포화 중탄산나트륨을 첨가한 다음, 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 수거한 다음, 헥산과 물로 세척하고, 건조시킨다. 불용성 물질을 비등하는 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출시킨 다음, 용액을 실리카 겔을 통해 여과시킨다. 용매를 제거하여, 녹색 고체 3.80g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 449.
실시예 21
6-아미노-4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
에탄올 200mL 중의 4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 4.90g(10.9mmol)과 SnCl2이무수물 12.4g(54.7mmol)과의 혼합물을 N2하에 1.5시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후에, 반응을 빙수로 희석시키고, 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음, 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 당해 용액을 클로로포름으로 추출시키고, 다르코로 처리한 다음, 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시킨다. 진공(40℃)하에 건조시킨 후에, 갈색 고체 1.25g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 417, 419, 421.
실시예 22
N-[4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.984g, 7.18mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.725g, 7.18mmol)을 테트라하이드로푸란 25mL 중의 2-부티노산 0.604g(7.18mmol) 빙냉액에 첨가한다. 10분 후에, 테트라하이드로푸란 12mL 중의 6-아미노-4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.20g(2.87mmol) 용액을 적가한다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 여과시킨다. 조 생성물을 비등하는 EtOAc 및 에탄올로 세척하고, 진공(50℃)하에 건조시켜, 갈색 고체 0.651g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 485.
실시예 23
6-니트로-4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
에탄올 270mL 중의 4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 10.6g(45.7mmol)과 3-(트리플루오로메틸)아닐린 8.82g(54.8mmol)과의 혼합물을 N2하에 5시간 동안 환류시킨다. 반응을 에탄올로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 수거한 다음, 헥산 및 물로 세척하고, 진공(60℃)하에 건조시켜, 황색 고체 10.9g을 수득한다. 샘플 2.00g을 에탄올로부터 재결정화시켜, 담황색 고체(mp: 260 내지 261℃) 1.20g을 수득한다.
실시예 24
6-아미노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
에탄올 240mL 중의 6-니트로-4-[(3-트리플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 6.00g(16.8mmol) 및 SnCl2이무수물 18.9g(83.3mmol)의 슬러리를 N2하에 1시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후에, 반응을 빙수로 희석시키고, 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음, 2시간 동안 교반시킨다. 생성물을 클로로포름으로 추출시키고, 다르코로 처리한 다음, 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔(클로로포름 중의 10% 메탄올)을 통해 여과시키고, 증발시킨 다음,진공(40℃)하에 건조시켜, 갈색 고체 4.87g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 329.
실시예 25
N-[4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(1.56g, 11.4mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.15g, 11.4mmol)을 N2하에 테트라하이드로푸란 40mL 중의 2-부티노산 0.961g(11.4mmol) 빙냉액에 첨가한다. 10분 동안 교반시킨 후에, 테트라하이드로푸란 12mL 중의 6-아미노-4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.50g(4.57mmol) 용액을 적가한다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 여과시킨다. 조 생성물을 소량의 뜨거운 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 진공(45℃)하에 건조시켜, 황색 고체 0.831g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 395.
실시예 26
3-카브에톡시-4-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린
4-아미노베라트롤 30.6g과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 43.2g과의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열시킨 다음, 165℃에서 0.75시간 동안 가열시킨다. 이와 같이 수득한 중간체를 디페닐 에테르 600mL에서 용해시키고, 생성된 용액을환류 온도에서 2시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고, 헥산으로 희석시킨다. 생성된 고체를 여과시키고, 헥산으로 세척하고 에테르로 세척한 다음, 건조시켜, 갈색 고체(mp: 275 내지 285℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 27
3-카브에톡시-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린
3-카브에톡시-4-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린 28.8g과 옥시염화인 16.6mL와의 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 얼음과 수산화암모늄과의 혼합물로 처리한다. 생성된 회색 고체(mp: 147 내지 150℃)를 여과시키고, 물과 에테르로 세척한 다음, 건조시킨다.
실시예 28
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르
3-카브에톡시-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 14.8g, 3-브로모아닐린 9.46g, 피리딘 4.05mL 및 에탄올 150mL의 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 증발시켜 에탄올을 제거한 다음, 디클로로메탄-수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 백색 고체(mp: 155 내지 158℃)를 수득한다.
실시예 29
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카복실산
4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카복실산 13g, 에틸 에스테르, 10N 수산화나트륨 15mL 및 에탄올 300mL의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 대부분의 에탄올을 증발시킨 후에, 잔류물을 물로 희석시키고, 인산이수소나트륨을 사용하여 pH 7로 산화시킨다. 생성된 백색 고체(mp: 282 내지 285℃)를 여과시키고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다.
실시예 30
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카복스아미드
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카복실산 4.03g, 카보닐디이미다졸 3.24g 및 디메틸포름아미드 100mL를 55℃에서 30분 동안 가열시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 암모니아 기체로 포화시킨다. 25℃로 승온시킨 후에, 생성된 용액을 45분 동안 교반시키고, 50℃에서 가열시킨 다음, 증발시켜 디메틸포름아미드를 제거한다. 잔류물을 물과 교반시키고, 생성된 고체를 여과한 다음, 물로 세척하고, 건조시킨다. 아세톤으로부터 재결정화시켜 회색 고체(mp: 239 내지 242℃)를 수득한다.
실시예 31
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카복스아미드 3.02g, 피리딘 2.43mL 및 디클로로메탄 22.5mL의 교반 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물 3.18mL를 0℃에서 3분 동안 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃로 승온시키고, 60분 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 38mL에 용해시킨다. 생성된 용액을 25℃에서 5N NaOH 15mL로 처리한다. 5분 후에, 용액을 이산화탄소로 산화시키고, 증발시켜 메탄올을 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄-물로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜, 백색 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시키면 융점은 224 내지 228℃가 된다.
실시예 32
에틸 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐아미노)아크릴레이트
4-아미노베라트롤 7.66g, 에틸 에톡시메틸렌시아노아세테이트 8.49g 및 톨루엔 20mL의 혼합물을 100℃에서 90분 동안 가열시킨다. 톨루엔을 증발시켜, 고체(mp: 150 내지 155℃)를 수득한다.
실시예 33
1,4-디하이드로-6,7-디메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴
2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐아미노)아크릴레이트 40g과 다우썸RA 1.2L와의 혼합물을 10시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 헥산으로 희석시킨다. 생성된 고체(mp: 330 내지 350℃)(분해)를 여과시키고, 헥산으로 세척하고 디클로로메탄으로 세척한 다음, 건조시킨다.
실시예 34
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
1,4-디하이드로-6,7-디메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴 20g과 옥시염화인 87mL와의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 증발시켜 휘발성 물질을 제거한다. 수성 층의 pH가 8이 될 때까지 고체 탄산나트륨을 첨가하면서, 잔류물을 0℃에서 디클로로메탄-물과 교반시킨다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시킨다. 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜, 고체(mp: 220 내지 223℃)를 수득한다.
실시예 35
4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g, 3-플루오로아닐린 0.89g, 피리딘 0.32mL 및 에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 고체(mp: 226 내지 230℃)를 수득한다.
실시예 36
메틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)벤조에이트
디메틸포름아미드 50mL 중의 메틸 안트라닐레이트 7.56g 교반액에 옥시염화인 5.6mL를 0℃에서 15분 동안 첨가한다. 혼합물을 55℃에서 45분 동안 가열시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석시킨다. 혼합물을 0℃에서 차가운 1N NaOH를 서서히 첨가하여 pH 9로 염기화시킨다. 디클로로메탄 층을 분리시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 오일로 농축시킨다.
실시예 37
1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴
메틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)벤조에이트 1.03g, 나트륨 메톡사이드 0.54g, 아세토니트릴 1.04mL 및 톨루엔 10mL의 교반 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 처리한 다음, 묽은 HCl을 첨가하여 pH 3이 되도록 한다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 고체(mp: 290 내지 300℃)를 수득한다.
실시예 38
4-(사이클로헥시아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
메틸 셀룰솔브 10mL 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.24g(5mmol), 사이클로헥실아민 1.14mL(0.99g, 10mmol) 및 피리딘 0.4mL(0.39g)용액을 오일 욕에서 148℃에서 3시간 동안 환류시킨다. 반응을 포화 수성 중탄산나트륨 25mL에 부어넣은 다음, 생성된 고체를 여과시킨다. 당해 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 용액을 마그네솔(Magnesol)을 통해 통과시킨다. 핵산을 여액에 첨가하고, 당해 용액을 결정이 형성될 때까지 열판에서 증발시킨다. 냉각시켜, 4-(사이클로헥시아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.54g(mp: 193 내지 195℃)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 312.1.
실시예 39
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 5.11g 및 피리딘 하이드로클로라이드 30.74g을 초기에 혼합한 다음, 질소하에 207℃에서 1시간 동안 가열시킨다. 냉각시, 반응을 물 약 100mL로 처리한 다음, 고체를 여과시킨다. 당해 고체를 메틸 셀룰솔브로 온침시키고, 에테르로 세척하여, 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴 3.00g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 356, 358.
실시예 40
8-[(3-브로모페닐)아미노]-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 20mL 중의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴 2.17g(6.09mmol), 브로모클로로메탄 0.59mL(1.18g,9.14mmol) 및 탄산세슘 2.98g(9.14mmol)의 혼합물을 가열시킨 다음, 오일 욕에서 111℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 물 75mL에 부어넣은 다음, 메틸렌 클로라이드의 50mL를 4회 분할하여 추출시킨다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 물로 수회 분할하여 세척한다. 당해 용액을 진공하에 오일로 변화시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 당해 용액을 물로 세척한 다음, 염수로 반복적으로 세척한다. 당해 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 고체로 변화시켜, 8-[(3-브로모페닐)아미노]-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카보니트릴 (mp: 201 내지 205℃) 0.95g을 수득한다. 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 368.1, 370.1.
실시예 41
4-[(3-클로로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g, 3-클로로아닐린 0.51g, 피리딘 0.16mL 및 에톡시에탄올 6mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 6시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 고체(mp: 214 내지 217℃)로서 4-[(3-클로로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.37g을 수득한다.
실시예 42
4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.24g, 3-트리플루오로메틸아닐린 1.61g, 피리딘 0.4mL 및 에톡시에탄올 15mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 고체(mp: 190 내지 193℃)로서 4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.34g을 수득한다.
실시예 43
4-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.0g, 3,4-디메톡시아닐린 1.22g, 피리딘 0.32mL 및 에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 고체(mp: 230 내지 240℃)로서 4-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.96g을 수득한다.
실시예 44
4-[(메틸페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.86g, N-메틸아닐린 0.86g, 피리딘 0.32mL 및 에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 고체(mp: 137 내지 141℃)로서 4-[(메틸페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.54g을 수득한다.
실시예 45
4-[(3-시아노페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g, 3-아미노벤조니트릴 0.47g, 피리딘 0.16mL 및 에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 22시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 고체(mp: 285 내지 288℃)로서 4-[(3-시아노페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.59g을 수득한다.
실시예 46
4-[(4-플루오로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g, 4-플루오로아닐린 0.44g, 피리딘 0.16mL 및 에톡시에탄올 6mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 고체(mp: 282 내지 285℃)로서 4-[(4-플루오로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.59g을 수득한다.
실시예 47
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
디메틸설폭사이드 4mL 중의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴 0.36g, 에틸 요오다이드 0.32mL 및 탄산칼륨 0.55g을 오일 욕에서 가열하면서 3시간 동안 교반시킨다. 대부분의 용매를 감압하에 제거한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합한다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 4-[(3-시아노페닐)아미노]-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴(mp: 173 내지 175℃) 0.23g을 수득한다.
실시예 48
4-[(3-하이드록시메틸)페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.0g, 3-아미노벤질 알콜 0.98g, 피리딘 0.32mL 및 에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 뜨거운 메탄올로 세척하여, 고체(mp: 250 내지 255℃)로서 4-[(3-하이드록시메틸)페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.16g을 수득한다.
실시예 49
4-(3-브로모페녹시)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
88% KOH 0.16g과 3-브로모페놀 1.73g과의 혼합물을 50℃에서 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.50g으로 처리한다. 생성된 혼합물을 170℃로 30분 동안 가열시키고, 냉각시킨 다음, 0℃에서 0.1N NaOH 40mL로 처리한다. 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척한 다음, 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액을 0.5N NaOH 및 물로 처리하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드-헥산으로부터 재결정화시켜, 백색 고체(mp: 187 내지 190℃)로서 4-(3-브로모페녹시)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 수득한다.
실시예 50
4-[(4-브로모페닐)설파닐]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-브로모티오페놀 1.89g에 88% KOH 0.16g을 아르곤하에 25℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 85℃에서 15분 동안 가열시키고, 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.50g으로 처리한 다음, 140℃에서 1시간 동안 가열시키고, 160℃에서 15분 동안 가열시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 0℃에서 0.1N NaOH 40mL로 교반시킨다. 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척한 다음, 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액을 0.2N NaOH 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 회백색 고체(mp: 173 내지 175℃)로서 4-[(3-브로모페녹시)설파닐]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 수득한다.
실시예 51
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-3(E)-클로로-2-프로펜아미드
및
실시예 52
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-3(Z)-클로로-2-프로펜아미드
디메틸포름아미드 한방울을 함유하는 메틸렌 클로라이드 30mL 중의 시스-3-클로로 아크릴산 3g(28.2mmol)과 옥살릴 클로라이드 3.3mL(37.5mmol)과의 혼합물을 2.5시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하여 시스 및 트랜스 이성체 혼합물로서 산 염화물을 수득한다. 테트라하이드로푸란 5mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g(1.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.24g(1.8mmol) 용액에 3-클로로 아크릴로일 클로라이드 이성체 혼합물 0.21g(1.7mmol)을 질소하에 0℃에서 교반하면서 4분에 걸쳐 첨가한다. 0℃에서 40분 후에, 용액을 에테르로 희석시킨다. 고체를 수거한 다음, 테트라하이드로푸란과 에틸 아세테이트와의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름-에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 2개의 생성물을 수득한다. 덜 극성인 생성물은 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-3(E)-클로로-2-프로펜아미드이다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 424.9, 427.0. 더 극성인 생성물은 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-3(Z)-클로로-2-프로펜아미드이다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 425.0, 427.0.
실시예 53
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-메틸-2-프로펜아미드
테트라하이드로푸란 6mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g(1.48mmol) 및 트리에틸아민 0.194g(1.92mmol) 용액에 2-메틸 아크릴로일 클로라이드 0.21g(1.92mmol)을 질소하에 0℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 물에 부어넣는다. 고체를 수거하고, 공기중에서 건조시킨다. 고체를 비등하는 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 공기중에서 건조시켜, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-메틸-2-프로펜아미드 0.32g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 407, 409.
실시예 54
N-[4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드
테트라하이드로푸란 10mL 중의 6-아미노-4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.75g(1.79mmol) 트리에틸아민 0.22g(2.15mmol) 용액에 아크릴로일 클로라이드 0.195g(2.15mmol)을 적가한다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거한다. 조 생성물을 비등하는 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공(50℃)하에 건조시켜, 갈색 고체 0.609g을 수득한다: 고분해능 질량 스펙트럼(m/e): M+H 470.9457.
실시예 55
N-[4-[(5-브로모-3-피리디닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
2-메톡시 에탄올 5mL 중의 3-시아노-4-클로로-6,7-디메톡시 퀴놀린 249mg(1mmol), 3-아미노-5-브로모 피리딘 346mg(2mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 20mg(약 0.1mmol)의 혼합물을 오일 욕에서 153℃에서 7시간 동안 교반시킨 다음, 환류시킨다. 실온으로 밤새 냉각하여, 고체를 여과시키고, 에탄올로 세척한 다음, 에테르로 세척하여, 272 내지 275℃에서 용융하는 N-[4[(5-브로모-3-피리딘)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 287mg(74.5%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 384.9, 386.8.
실시예 56
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-비스(메톡시메톡시)-3-퀴놀린카보니트릴
디메틸포름아미드 4mL 중의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴 0.36g, 2-클로로메틸 메틸 에테르 0.30mL 및 탄산칼륨 0.55g의 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 대부분의 용매를 감압하에 제거한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합한 다음, 묽은 염산을 사용하여 pH를 8로 조정한다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-비스(메톡시메톡시)-3-퀴놀린카보니트릴을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 356, 358.
실시예 57
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-하이드록시-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.214g, 1.57mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.190g, 1.88mmol)을 N2하에 테트라하이드로푸란 15mL 중의 4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-부티노산 0.336g(1.57mmol) 빙냉액에 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 유리솜으로 마개를 한 추가의 깔때기로 옮긴 다음, 테트라하이드로푸란 3mL 및 피리딘 1.5mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.4g(1.18mmol) 용액에 적가한다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 부어넣은 다음, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 생성물을 수거하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 고체로서 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-부틴아미드 0.220g(35%)을 수득한다; ESMS m/z 535.1 (M+H+); mp ℃(분해).
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-부틴아미드(0.120g, 0.224mmol)을 용액(아세트산:테트라하이드로푸란:물 = 3:1:1) 25mL에 용해시킨 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 반응을 에틸 아세테이트로 부어넣은 다음, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 생성물을 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체(mp 253 내지 254℃)(분해) 0.085g(90%)을 수득한다; ESMS m/z 421.2 (M+H+).
실시예 58
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-모르폴리노-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.161g, 1.18mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.150g, 1.48mmol)을 N2하에 테트라하이드로푸란 10mL 중의 4-모르폴리노-2-부티노산 0.250g(1.48mmol) 빙냉액에 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 8mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.250g(0.74mmol) 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 및 염수에 부어넣는다. 생성물을 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체(mp 112 내지 115℃)(분해)0.096g(27%)을 수득한다; ESMS m/z 490.1 (M+H+).
실시예 59
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.260g, 1.91mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.594g, 5.88mmol)을 N2하에 테트라하이드로푸란 50mL 중의 4-디메틸아미노-2-부티노산 0.370g(2.94mmol) 빙냉액에 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 10mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.500g(1.47mmol) 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 및 염수에 부어넣는다. 생성물을 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체(mp 114 내지 118℃)(분해) 0.144g(21%)을 수득한다; ESMS m/z 448.0 (M+H+).
실시예 60
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-메톡시-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.410g, 3.0mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.910g, 9.0mmol)을 N2하에 테트라하이드로푸란 20mL 중의 4-메톡시-2-부티노산 0.680g(6.0mmol) 빙냉액에 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 10mL 중의6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.500g(1.47mmol) 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 및 염수에 부어넣는다. 생성물을 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체(mp 198 내지 202℃)(분해) 0.200g(35%)을 수득한다; ESMS m/z 435.1 (M+H+).
실시예 61
4-(3-브로모페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴(0.69g, 2.5mmol), 3-브로모벤질아민(0.78g, 3.5mmol), 디이소프로필에틸 아민(1.05mL, 6.0mmol) 및 에톡시에탄올 7.5mL의 교반 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 탄산칼륨 0.4g을 함유하는 헥산과 물과의 혼합물과 3시간 동안 교반시킨다. 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켜, 회백색 고체(mp: 156 내지 159℃) 0.73g을 수득한다.
실시예 62
4-(3-페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 61의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 벤질아민과 반응시켜, 회백색 고체(mp: 150 내지 153℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 63
4-(3,4-디메톡시페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 61의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 3,4-디메톡시벤질아민과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 200 내지 204℃)로서 표제 화합물을 수득한다;
실시예 64
4-(3,4-디클로로페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 61의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 3,4-디클로로벤질아민과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 163 내지 165℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 65
4-메톡시-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.0g(2.95mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 0.57g(4.42mmol) 용액에 4-메톡시크로토닐 클로라이드 0.43g(3.24mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 0℃에서 1.5시간 후에, 혼합물을 중탄산나트륨 포화액에 부어넣은 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔류물을 1-부탄올로부터 재결정화시켜, 황색 고체로서 4-메톡시-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 1.3g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 436.4, 438.9.
실시예 66
4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
아세톤 900mL 중의 3-클로로프로필 p-톨루엔 설포네이트 102.4g(411.7mmol), 4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 75g(411.7mmol), 탄산칼륨 75.7g(547.5mmol) 및 메틸-트리카프릴 염화암모늄 1.66g(4.1mmol)의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 신속하게 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 제거하여, 클로로포름-헥산 혼합물로부터 재결정화시킨 후에 표제 화합물 106g을 수득한다.
실시예 67
4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
상기와 같은 동일한 방법을 사용하여, 4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 77g, 2-클로로에틸 p-톨루엔 설포네이트 99.2g, 탄산칼륨 77.7g 및 메틸-트리카프릴 염화암모늄 1.7g(4.1mmol)을 표제 화합물 91.6g으로 전환시킨다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 245.0.
실시예 68
4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
아세트산 300mL 중의 4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 100g(386.5mmol) 용액에 70% 질산 100mL를 적가한다. 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열시킨 다음, 빙수에 부어넣는다. 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 용액을 묽은 수산화나트륨으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한다. 혼합물에 첨가한 에테르를 고체가 침전될 때까지 교반시킨다. 여과시킴으로써 고체를 수거하여, 백색 결정으로서 4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 98g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 303.8; 2M+NH4623.9.
실시예 69
4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
상기와 같은 동일한 방법을 사용하여, 4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 85g을 질산화시켜, 표제 화합물 72g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 2M+NH4595.89.
실시예 70
2-아미노-4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르91g(299.6mmol)과 철 55.2g(988.8mmol)과의 혼합물을 염화암모늄 60.1g, 물 500mL 및 메탄올 1300mL를 함유하는 혼합물에서 환류하에 5.5시간 동안 기계적으로 교반시킨다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트와 혼합한다. 유기 용액을 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 에테르-헥산(2:1) 300mL와 혼합한다. 방치시킨 후에, 분홍색 고체로서 표제 화합물 73.9g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 2M-HCl+H 511.0; M+H 273.8.
실시예 71
2-아미노-4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 68.2g(235.4mmol)과 철 52.6g(941.8mmol)과의 혼합물을 염화암모늄 62.9g, 물 393mL 및 메탄올 1021mL를 함유하는 혼합물에서 환류하에 15시간 동안 기계적으로 교반시킨다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트와 혼합한다. 유기 용액을 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과시킨다. 용액을 200mL로 농축시킨 다음, 뜨거운 헥산 250mL로 희석시킨다. 방치시킨 후에, 고체로서 표제 화합물 47.7g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 259.8.
실시예 72
7-(2-클로로-에톡시)-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-아미노-4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 25g(96.3mmol)과 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 17.2g(144.4mmol)과의 혼합물을 환류하에 1.5시간 가열시킨다. 과량의 시약을 감압하에 제거하면, 테트라하이드로푸란 350mL에 용해되어 있는 잔류물 30.3g이 잔류한다. 분리 플라스크에, 테트라하이드로푸란 300mL 중의 헥산에서 2.5M n-부틸 리튬 80.9mL 교반액에 아세토니트릴 8.3g(202.1mmol)을 40분에 걸쳐 적가한다. 30분 후에, 상기 아미딘 용액을 -78℃에서 45분에 걸쳐 적가한다. 1시간 후에, 아세트산 27.5mL를 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 용매를 제거한 다음, 물을 첨가한다. 고체를 여과시킴으로써 수거한 다음, 물과 에테르로 세척한다. 진공하에 건조시킨 후에, 황갈색 분말로서 표제 화합물 18.5g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 278.8.
실시예 73
7-(3-클로로-프로폭시)-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
상기 방법을 사용하여, 상응하는 아미딘 6.01g, 아세토니트릴 1.58g 및 n-부틸 리튬 용액 15.35mL로 개시하여, 황갈색 분말로서 표제 화합물 3.7g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 292.8; 2M+H 584.2.
실시예 74
7-(3-클로로-프로폭시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
7-(3-클로로-프로폭시)-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 3.5g(12mmol)과 옥시염화인 28mL와의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 과량의 시약을 감압하에 제거한다. 잔류물을 차가운 묽은 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 혼합한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 테트라하이드로푸란을 혼합하여 추출시킨다. 합한 추출물을 중탄산나트륨 포화액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과시킨다. 용매를 제거하여, 분홍색 고체로서 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물 3.2g을 수득한다.
실시예 75
7-(3-클로로-에톡시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
디메틸포름아미드 0.26g을 함유하는 메틸렌 클로라이드 80mL 중의 7-(3-클로로-에톡시)-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 8g(28.7mmol) 및 옥살릴 클로라이드 18.2g(143.5mmol) 용액을 환류하에 2.5시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거한다. 잔류물을 차가운 묽은 수산화나트륨과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로부탄으로 수회 추출시킨다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용액을 짧은 실리카 겔 컬럼으로 통과시킨다. 용매를 제거하여, 회백색 고체로서 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물 6.0g을 수득한다.
실시예 76
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-에톡시에탄올 31mL 중의 7-(3-클로로-프로폭시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 3.1g(9.96mmol), 4-클로로-2-플루오로-아닐린 1.6g(10.96mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 1.2g(10mmol)의 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화액에 부어넣은 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 용액을 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름-에테르 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여, 회백색 고체 분말로서 표제 화합물 2.88g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 419.7.
실시예 77
7-(2-클로로-에톡시)-4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
상기 방법을 사용하여, 7-(2-클로로-에톡시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 3g, 3-하이드록시-4-메틸-아닐린 1.37g 및 피리딘 하이드로클로라이드 1.2g으로 개시하여, 결정성 고체로서 표제 화합물 2.6g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 383.9.
실시예 78
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(3-클로로-프로폭시))-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
상기 방법을 사용하여, 2-에톡시에탄올 30mL 중의 7-(3-클로로-프로폭시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 3g, 4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-아닐린의 메틸 카보네이트 2.35g 및 피리딘 하이드로클로라이드 1.1g을 교반하여, 결정성 고체로서 표제 화합물 1.7g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 435.8, 437.8.
실시예 79
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(2-클로로-에톡시))-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
상기 방법을 사용하여, 2-에톡시에탄올 31mL 중의 7-(2-클로로-에톡시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 3g, 4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-아닐린의 메틸 카보네이트 2.46g 및 피리딘 하이드로클로라이드 1.18g을 교반하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물 2.2g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 421.9.
실시예 80
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-(3-디메틸아미노-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
테트라하이드로푸란 중의 2M 디메틸아민 17.85mL에서 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1g(2.38mmol)과 요오드화나트륨 0.07g과의 혼합물을 밀봉된 튜브에 방치시키고, 125℃로 3.5시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 따듯한 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화액과 혼합한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 에테르를 첨가한다. 한번의 방치로, 결정이 침전되어, 백색 고체로서 표제 화합물 0.93g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 428.9.
실시예 81
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 20mL 중의 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1g(2.38mmol), 모르폴린 3.1g(35.7mL) 및 요오드화나트륨 0.07g의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 따듯한 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화액과 혼합한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 에테르-헥산을 첨가한다. 한번의 방치로, 결정이 침전되어, 회백색 고체로서 표제 화합물 1.1g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 470.9.
실시예 82
7-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
테트라하이드로 푸란 중의 2M 디메틸아민 19.5mL에서 7-(2-클로로-에톡시)-4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1g(2.38mmol)과 요오드화나트륨 0.078g과의 혼합물을 밀봉된 튜브에 방치시킨 다음, 125℃에서 14시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거시킨 다음, 잔류물을 따듯한 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화액과 혼합한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민(70:30:2.5)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 담황색 고체로서 표제 화합물 0.89g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 393.0; (M+2H)+2196.9.
실시예 83
4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 22mL 중의 7-(2-클로로-에톡시)-4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1g(2.38mmol), 모르폴린 3.4g(39mmol) 및 요오드화나트륨 0.08g의 혼합물을 34시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 따듯한 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화액과 혼합한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민(70:30:2.5)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.05g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 435.0; (M+2H)+2218.0.
실시예 84
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(3-디메틸아미노-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
테트라하이드로푸란 중의 2M 디메틸아민 15.6mL에서 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.8g(1.83mmol)과 요오드화나트륨 0.055g과의 혼합물을 밀봉된 튜브에 방치시킨 다음, 125℃에서 2.5시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 따듯한 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화액과 혼합한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-에테르로 처리하여, 고체를 침전시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물 0.51g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 445.0; (M+2H)+2243.4.
실시예 85
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 15mL 중의 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.8g(1.83mmol), 모르폴린 2.4g(27.5mmol) 및 요오드화나트륨 0.11g의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 따듯한 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화액과 혼합한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-사염화탄소로부터 재결정화시켜, 담황갈색 고체로서 표제 화합물 0.63g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 487.0; (M+2H)+2243.9.
실시예 86
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(2-디메틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
테트라하이드로푸란 중의 2M 디메틸아민 16.1mL에서 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.8g(1.83mmol)과 요오드화나트륨 0.11g과의 혼합물을 밀봉된 튜브에 방치시킨 다음, 135℃에서 14시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거한 다음,잔류물을 따듯한 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화액과 혼합한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세테이트-메탄올-트리에틸아민(60:40:3)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물 0.41g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 430.9; (M+2H)+2216.0.
실시예 87
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 15mL 중의 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.8g(1.83mmol), 모르폴린 2.4g(27.5mmol) 및 요오드화나트륨 0.11g의 혼합물을 밀봉된 튜브에 가열시킨 다음, 135℃에서 12시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 따듯한 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화액과 혼합한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세테이트-메탄올-트리에틸아민(70:30:1)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물 0.43g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 470.0; (M+2H)+2237.0.
실시예 88
N-[3-시아노-4-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드
THF 12mL 중의 6-아미노-4-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 1.00g(3.60mmol) 용액을 N2하에 얼음 속에서 급냉시킨다. 트리에틸아민(0.436g, 4.32mmol)을 첨가하고, 아트릴로일 클로라이드 0.393g(4.32mmol)을 첨가한 다음, 반응을 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 여과시킨다. 조 생성물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 뜨거운 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공(50℃)하에 건조시킨다. 이렇게 하여, 갈색 고체로서 N-[3-시아노-4-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드 0.862g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 333.1.
실시예 89
6,7-디메톡시-4-(3-니트로페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
메틸 셀롤솔브 6mL 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.500g(2.00mmol) 및 3-니트릴아닐린 0.332g(2.41mmol) 용액을 N2하에 8시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 첨가하고, 포화 NaHCO3(pH 8)을 첨가한 다음, 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 물로 슬러리화시키고, 여과시킴으로써 수거한 다음, 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정화시켜, 황색 결정으로서 6,7-디메톡시-4-(3-니트로페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 0.480g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e):M+H 351.0.
실시예 90
4-(3-브로모페닐아미노)-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
에탄올 20mL 중의 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 1.00g(3.82mmol)과 3-브로모아닐린 0.788g(4.58mmol)과의 혼합물을 N2하에 7시간 동안 환류시킨다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 휘발성 물질을 제거한 다음, 잔류물을 에탄올과 공비혼합시킨다. 조 생성물을 헥산으로 슬러리화시키고, 여과시킨 다음, 물로 세척하고, 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정화시켜, 황갈색 결정으로서 4-(3-브로모페닐아미노)-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 1.31g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 397.7, 399.8.
실시예 91
4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
6-에톡시-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카보니트릴 7.95g(32.6mmol)과 옥시염화인 50mL와의 혼합물을 3시간 40분 동안 환류시킨다. 옥시염화인을 진공하에 제거한 다음, 잔류물을 빙수로 슬러리화시킨다. 고체 NaHCO3을 첨가하고(pH 8), 생성물을 여과시킴으로써 수거한 다음, 물로 잘 세척하고, 진공(40℃)하에 건조시킨다. 황갈색 고체로서 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 7.75g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 262.8, 264.8.
실시예 92
6-에톡시-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카보니트릴
디메틸포름아미드 50mL 중의 메틸 2-아미노-5-에톡시-4-메톡시 벤조에이트 10.2g(45.3mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 10.8g(90.7mmol) 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 자주색 시럽으로서 포름아미딘을 수득한다. 헥산 중의 n-부틸리튬(100mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로푸란 60mL로 희석시킨다. 테트라하이드로푸란 80mL 중의 아세토니트릴 4.18g(102mmol) 용액을 15분에 걸쳐 첨가한 다음, 용액을 20분 동안 교반시킨다. 조 포름아미딘을 테트라하이드로푸란 80mL에 용해시킨 다음, 냉각액에 0.5시간 걸쳐 적가한다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응을 -78℃에서 아세트산 13mL를 사용하여 급냉시킨다. 실온으로 승온시킨 다음, 휘발성 물질을 진공하에 제거한다. 잔류물을 물로 슬러리화시키고, 조 생성물을 여과시킴으로써 수거한 다음, 물로 잘 세척하고, 건조시킨다. 이어서, 상기 물질을 클로로포름으로 세척하고, 건조시켜, 황색 결정으로서 6-에톡시-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카보니트릴 7.95g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M-H 243.2.
실시예 93
메틸 2-아미노-5-에톡시-4-메톡시벤조에이트
물 95mL 및 메탄올 245mL 중의 메틸 5-에톡시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트 17.0g(66.7mmol), 철 분말 13.1g(233mmol) 및 염화암모늄 17.7g(334mmol)의 혼합물을 4.5시간 동안 환류시킨다. 철 13.1g을 추가로 첨가한 다음, 2.5시간 동안 환류시킨다. 이어서, 철 13.1g을 추가로 첨가하고, 염화암모늄 17.7g을 첨가한 다음, 12시간 동안 계속해서 환류시킨다. 반응을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 메탄올을 여액으로부터 제거한다. 여액을 클로로포름으로 추출시키고, 추출액을 다르코로 처리한 다음, 진공(50℃)하에 건조시킨다. 황갈색 결정으로서 메틸 2-아미노-5-에톡시-4-메톡시벤조에이트 11.0g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 225.9.
실시예 94
메틸 5-에톡시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트
아세트산 45mL 중의 메틸 3-에톡시-4-메톡시벤조에이트 15.0g(74.1mmol) 혼합물을 12분에 걸쳐 진한 질산 15mL로 처리한다. 반응을 55℃에서 45분 동안 유지시키고, 25℃로 냉각시킨 다음, 빙수로 부어넣는다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 추출물을 물 및 묽은 수산화나트륨으로 세척한 다음, 건조시키고, 증발시킨다. 황색 결정으로서 메틸 5-에톡시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트 17.8g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 256.0.
실시예 95
메틸-3-에톡시-4-메톡시벤조에이트
디메틸포름아미드 500mL 중의 메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 24.3g(134mmol), 무수 탄산칼륨 36.8g(267mmol) 및 요오드화에틸 31.4g(201mmol)의 혼합물을 100℃에서 5.5시간 동안 교반시킨다. 추가량의 요오드화에틸(31.4g) 및 탄산칼륨(18.4g)을 첨가한 다음, 2시간 이상 계속해서 가열시킨다. 반응을 여과시킨 다음, 휘발성 물질을 진공하에 여액으로부터 제거한다. 잔류물을 물로 슬러리화시키고, 여과시켜, 물로 세척한 생성물을 수거한 다음, 건조시킨다. 헵탄으로부터 재결정화시켜, 백색 결정으로서 메틸 3-에톡시-4-메톡시벤조에이트 1.56g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 210.9.
실시예 96
메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트
메탄올 600mL 중의 3-하이드록시-4-메톡시벤조산 30.8g(183mmol) 및 진한 황산 6mL 용액을 밤새 환류시킨다. 대부분의 용매를 제거한 다음, 잔류 용액을 중탄산나트륨 25g을 함유하는 물 600mL에 부어넣는다. 생성물을 에테르로 추출시키고, 다르코로 처리한 다음, 건조시키고, 증발시킨다. 담황색 결정으로서 메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 31.8g을 수득한다.
실시예 97
6-에톡시-4-(3-하이드록시-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
에탄올 20mL 중의 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 1.00g(3.82mmol)과 3-하이드록시-4-메틸아닐린 0.563g(4.58mmol)과의 혼합물을 N2하에 8시간 동안 환류시킨다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 휘발성 물질을 제거한 다음, 잔류물을 에탄올과 공비혼합시킨다. 조 생성물을 헥산으로 슬러리화시키고, 여과한 다음, 물 및 차가운 에탄올로 세척하고, 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정화시켜, 담황색 결정으로서 6-에톡시-4-(3-하이드록시-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 0.632g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 349.9.
실시예 98
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
디클로로메탄 15mL 중의 4-브로모 크로톤산 1.65g(0.01mol)[참조: Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 1930] 용액을 옥살릴 클로라이드 1.74mL(0.02mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 1방울로 처리한다. 1시간 후에, 용매를 회전 증발기로 제거한다. 잔류 오일을 테트라하이드로푸란 25mL에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 25mL 중의 6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 3.39g을 적가한다. 이에 디이소프로필에틸아민 1.92mL(0.011mol)을 적가한다. 물 25mL와 에틸 아세테이트 50mL를 첨가한 후에, 층을 분리시킨다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 고체로 변화시킨다. 당해 고체를 에틸 아세테이트로 1시간 동안 환류시키면서 온침시킨 다음, 여전히 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 여과시킨다. 이렇게 하여, 4-브로모-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 3.31g(68%)을 수득한다.
실시예 99
4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
테트라하이드로푸란 중의 2M 디메틸아민 15mL 용액을 빙욕에서 냉각시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드 5mL 중의 4-브로모-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 729mg(1.5mmol) 용액을 적가한다. 2시간 동안 계속해서 교반하고 냉각시킨다. 이 후, 물 25mL 및 에틸 아세테이트 15mL를 첨가한다. 층을 분리시킨 다음, 유기 층을 추가의 물 25mL로 추출시킨다. 합한 수성 층을 테트라하이드로푸란-에틸 아세테이트(1:1) 2 내지 25mL 분량으로 추출시킨다. 합한 유기 층은 실리카 겔에 흡수되고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 컬럼을 1:19 내지 1:4의 메탄올-메틸렌 클로라이드로 구배시키면서 용출시킨다. 209 내지 211℃(분해)에서 용융하는 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 381mg(56%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 225.5, 226.2.
실시예 100
4-디에틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
테트라하이드로푸란 15mL 중의 디에틸아민 3.15mL(30mmol) 용액을 빙욕에서 냉각시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드 5mL 중의 4-브로모-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 729mg(1.5mmol) 용액을 적가한다. 2시간 동안 계속해서 교반하고 냉각시킨다. 이 후, 물 25mL 및 에틸 아세테이트 15mL를 첨가한다. 층을 분리시킨 다음, 수성 층을 테트라하이드로푸란-에틸 아세테이트(1:1) 2 내지 15mL 분량으로 추출시킨다. 합한 유기 층은 실리카 겔에 흡수되고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 컬럼을 1:19 내지 1:4의 메탄올-메틸렌 클로라이드로 구배시키면서 용출시켜, 4-디에틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 367mg(51%)을 수득한다. 당해 화합물은 141 내지 145℃(분해)에서 용융된다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 478.0, 480.0.
실시예 101
4-메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
테트라하이드로푸란 중의 2M 메틸아민 15mL 용액을 빙욕에서 냉각시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드 5mL 중의 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 729mg(1.5mmol) 용액을 적가한다. 2시간 동안 계속해서 교반하고 냉각시킨다. 이 후, 물 25mL 및 에틸 아세테이트 15mL를 첨가한다. 층을 분리시키고, 수성 층을 테트라하이드로푸란-에틸 아세테이트(1:1) 2 내지 15mL 분량으로 추출시킨다. 합한 유기 층은 실리카 겔에 흡수되고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 컬럼을 1:19 내지 1:1의 메탄올-메틸렌 클로라이드로 구배시키면서 용출시킨다. 194 내지 202℃(분해)의 범위에서 타르로 서서히 변하는 4-메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 210mg(32%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 437.9; M+2H 219.5.
실시예 102
2-시아노-3-(2-메틸-4-니트로페닐)아크릴산 에틸 에스테르
2-메틸-4-니트로아닐린(38.0g, 250mmol), 에틸(에톡시메틸렌)-시아노아세테이트(50.8g, 300mmol) 및 톨루엔 200mL의 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 에테르-헥산(1:1)으로 희석시키고, 여과시킨다. 생성된 백색 고체(mp: 180 내지 210℃)를 헥산-에테르로 세척하고, 건조시켜, 63.9g을 수득한다.
실시예 103
1,4-디하이드로퀴놀린-8-메틸-6-니트로-3-카보니트릴
2-시아노-3-(2-메틸-4-니트로페닐)아크릴산 에틸 에스테르 64g(230mmol)과다우썸 A 1.5L와의 교반 혼합물을 260℃에서 12시간 동안 가열시키고, 냉각시킨 다음, 헥산으로 희석시키고, 여과시킨다. 이와 같이 수득한 회색 고체(mp: 295 내지 305℃)는 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 51.5g을 수득한다.
실시예 104
4-클로로-8-메틸-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
1,4-디하이드로퀴놀린-8-메틸-6-니트로-3-카보니트릴(47g, 200mmol)과 옥시염화인 200mL와의 교반 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 옥시염화인을 진공하에 제거하고, 잔류물을 0℃에서 메틸렌 클로라이드와 교반시킨 다음, 얼음 슬러리와 탄산나트륨으로 처리한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 물로 세척한다. 당해 용액을 건조시킨 다음, 700mL 용적으로 농축시킨다. 생성물을 헥산을 첨가하여 침전시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 백색 고체(mp: 210 내지 212℃)를 여과제거하고, 건조시켜, 41.6g을 수득한다.
실시예 105
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-메틸-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-8-메틸-6-니트로-3-카보니트릴(14.8g, 60mmol), 3-브로모아닐린(12.4g, 72mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(6.93g, 60mmol) 및 에톡시에탄올(80mL)의 교반 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 물과 상당량의 탄산나트륨과의 혼합물에 부어넣어, pH가 8 내지 9가 된다. 생성된 황색고체(mp: 263 내지 267℃)를 여과시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 비등하는 에테르에서 온침시킨 다음, 여과시켜, 22.6g을 수득한다.
실시예 106
4-[(3-브로모페닐)-N-아세틸아미노]-8-메틸-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-메틸-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴(15.3g, 40mmol), 디메틸아미노피리딘 0.37g(3mmol), 아세트산 무수물 40mL 및 피리딘 80mmol의 교반 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 진공하에 50℃에서 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 0.1N HCl와 교반시킨다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후에, 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 1% 아세트산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 호박색 유리 11.2g을 수득한다; NMR(CDCl3) δ2.29(N-아세틸 그룹).
실시예 107
8-브로모메틸-4-[(3-브로모페닐)-N-아세틸아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)-N-아세틸아미노]-8-메틸-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴(10.6g, 25mmol), N-브로모숙신이미드(6.68g, 37.5mmol), 디벤조일 퍼옥사이드 0.30g 및 사염화탄소 200mL의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 추가의 디벤조일 퍼옥사이드 0.30g으로 처리하고, 추가의 2.5시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고,메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 수성 아황산나트륨과 교반시킨다. 유기 층을 분리시킨 다음, 물, 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속해서 세척한다. 용액을 건조시키고, 증발시켜, 백색 발포체 15g을 수득한다; NMR(CDCl3) 5.19(dd, CH2Br).
실시예 108
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
THF(2.0M; 115mL; 230mmol) 중의 디메틸아민 교반액에 THF 115mL 중의 8-브로모메틸 4-[(3-브로모페닐)-N-아세틸아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴(11.6g, 23mmol) 용액을 0℃에서 15분 동안 첨가한다. 25℃로 승온시킨 후에, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. THF를 증발제거한 다음, 잔류물을 탄산칼륨 12.7g(92mmol)과 함께 메탄올 230mL에서 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, CO2로 포화시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 황색 고체(mp: 223 내지 226℃) 6.0g을 수득한다.
실시예 109
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴(5.98g, 14.1mmol), 철 분말(2.76g, 49mg-원자), 아세트산(5.67mL, 99mmol) 및 메탄올 70mL의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 증발시켜, 메탄올을 제거한다. 잔류물을 10분 동안 물로 교반시키고, 유기 고체를 여과제거한 다음, 2% 아세트산으로 세척한다. 총 여액을 5N 수산화나트륨으로 pH 5로 염기화시킨다. 생성된 침전물을 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 아세테이트-메탄올-트리에틸아민을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 호박색 고체 3.34g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 396.2, 398.1.
실시예 110
N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-8-디메틸아미노메틸-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 4.0mL 중의 2-부티노산(0.42g, 5.0mmol)과 N-메틸모르폴린(0.66mL, 6.0mmol)과의 교반 혼합물에 i-부틸 클로로포르메이트(0.52mL, 4.0mmol)를 0℃에서 10분 동안 첨가한다. 10분 후에, THF 4.0mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-3-퀴놀린카보니트릴(0.79g, 2.0mmol) 용액을 60초 동안 첨가한다. 혼합물을 25℃로 승온시키고, 2시간 동안 교반시킨 다음, 물로 희석시킨다. 탄산칼륨으로 pH를 9 내지 10으로 조절하고, 생성된 고체를 여과제거한 다음, 물로 세척하고, 메틸렌 클로라이드로 교반시킨 다음, 여과시킨다. 마지막 여액을 농축시켜 고체를 수득하는데, 이를 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 호박색 고체를 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 462,464.
실시예 111
N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-8-디메틸아미노메틸-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
THF 3.4mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-3-퀴놀린카보니트릴(0.20g, 0.50mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.13mL, 0.75mmol) 교반액에 아크릴로일 클로라이드(0.045mL, 0.55mmol)를 0℃에서 5분 동안 첨가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 중탄산나트륨으로 희석시킨다. 생성된 고체를 여과제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 메틸렌클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 황색 고체를 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 449.9, 452.0.
실시예 112
N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-8-디메틸아미노메틸-6-퀴놀리닐}아세트아미드
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-3-퀴놀린카보니트릴(0.20g, 0.50mmol)과 아세트산 1.5mL과의 교반 혼합물에 아세트산 무수물0.14mL(1.5mmol)을 25℃에서 첨가한다. 60분 후에, 휘발성 물질을 진공하에 증발제거한다. 잔류물을 중탄산나트륨과 교반시킨다. 생성된 고체를 여과제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 이소프로판올-헥산으로부터 재결정화시켜, 담황색 고체(mp: 162 내지 167℃)를 수득한다.
실시예 113
N'-[2-카브에톡시-4,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐]-N,N-디메틸포름아미딘
DMF 50mL 중의 에틸 2-아미노-4,5-비스(2-메톡시에톡시)-벤조에이트(화이자 특허 제WO 96130347호) 15.7g(50mmol) 교반액에 옥시염화인(5.6mL, 60mmol)을 0℃에서 15분 동안 첨가한다. 생성된 용액을 55℃에서 45분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 0℃에서 2분 동안 N/1 수산화나트륨 200mL로 처리한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 0℃에서 물로 세척한다. 용액을 건조시킨 다음, 첨가한 톨루엔을 증발시켜, 호박색 오일 18.4g을 수득한다; NMR(CDCl3) δ3.02(s, Me2N).
실시예 114
1,4-디하이드로퀴놀린-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-카보니트릴
THF 65mL 중의 n-부틸리튬(2.5M 헥산 중의 44mL; 110mmol) 교반액에 THF 110mL 중의 아세토니트릴(5.85mL, 112mmol) 용액을 -78℃에서 10분 동안 첨가한다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 THF 75mL 중의 N'-[2-카브에톡시-4,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐]-N,N-디메틸포름아미딘 용액으로 20분 동안 처리한다. -78℃에서 30분 후에, 교반 혼합물을 아세트산(14.3mL, 250mmol)으로 처리한다. 혼합물을 25℃로 승온시킨 다음, 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 물로 희석시킨다. 생성된 백색 고체를 여과시키고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 10.7g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 319.2.
실시예 115
4-클로로-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀린카보니트릴
1,4-디하이드로퀴놀린-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-카보니트릴(9.68g, 30.4mmol)과 옥시염화인 30mL와의 교반 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 혼합물의 pH가 8 내지 9가 될 때까지 빙수와 중탄산나트륨을 첨가하면서, 잔류물을 0℃에서 메틸렌 클로라이드와 교반시킨다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켜, 황갈색 고체를 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 337.1, 339.1.
실시예 116
4-[(3-에티닐페닐)아미노]-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀린카보니트릴(2.52g, 7.5mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(0.87g, 9.0mmol), 3-에티닐아닐린(1.06g, 9.0mmol) 및에톡시에탄올(22mL)의 교반 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 탄산나트륨을 함유하는 물로 희석시켜 pH가 약 9가 되고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 잘 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 회백색 고체(mp: 150 내지 153℃)를 수득한다.
실시예 117
4-[(3-디메틸아미노페닐)아미노]-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀린카보니트릴(0.67g, 2.0mmol), 피리딘(0.39mL, 4.8mmol), 3-디메틸아미노아닐린 디하이드로클로라이드(0.50g, 2.4mmol) 및 에톡시에탄올(6.0mL)의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 탄산칼륨을 함유하는 에틸 아세테이트 및 물로 분배시켜, pH가 약 9 내지 10이 된다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 호박색 유리를 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 437.0.
실시예 118
4-[(3-아세틸페닐)아미노]-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 116의 방식으로, 4-클로로-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀린카보니트릴을 3-아미노아세토페논과 반응시켜, 회백색 고체(mp: 250 내지 253℃)(분해)로서 에탄올로부터 재결정화시킨 표제 화합물을 수득한다.
실시예 119
메틸 4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트
이소바닐레이트(22.6g, 124mmol), N-(3-클로로프로필)-모르폴린(25.4g, 155mmol), 탄산칼륨(18.8g, 136mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.92g, 2.5mmol) 및 2-부탄논 248mL의 교반 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 2-부타논을 증발제거한 다음, 잔류물을 0℃에서 물로 교반시킨다. 생성된 백색 고체(mp: 90 내지 94℃)를 여과제거하고, 물과 헥산으로 연속해서 세척한 다음, 건조시킨다.
실시예 120
메틸 4-메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-니트로벤조에이트
아세트산 100mL 중의 4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트(30.9g, 100mmol) 교반액에 70% 질산 50mL를 25℃에서 30분 동안 교반시킨다. 용액을 반응이 개시되는 지점인 45℃로 가열시키고, 당해 온도에서 스스로 유지된다. 45 내지 50℃에서 총 1.5시간 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수 및 탄산칼륨 240g(1.75mmol)으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켜, 황색 고체(mp: 78 내지 82℃)를 수득한다.
실시예 121
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트
메탄올 110mL 및 에틸 아세테이트 220mL 중의 메틸 4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2-니트로벤조에이트(32.5g, 91.7mmol) 용액을 10% Pd/C 촉매 2.0g의 존재하에 55psi에서 25℃에서 수소화시킨다. 4시간 후에, 혼합물을 여과시킨 다음, 여액을 증발 건조시킨다. 잔류물을 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켜, 황갈색 고체(mp: 78 내지 82℃)를 수득한다.
실시예 122
에틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-4-메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트
2-아미노-4-메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트(6.49g, 20mmol)과 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(4.25mL, 30mmol)과의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열시킨다. 모든 휘발성 물질을 70℃에서 직접 증발제거하여, 시럽을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 380.5.
실시예 123
1,4-디하이드로퀴놀린-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-4-옥소-3-카보니트릴
THF 26mL 중의 n-부틸리튬(2.5M 헥산 중의 17.6mL; 44mmol) 교반액에 THF44mL 중의 아세토니트릴(1.85mL, 45mmol) 용액을 -78℃에서 10분 동안 첨가한다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 THF 30mL 중의 에틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-4-메톡시-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트(7.6g, 20mmol) 용액으로 20분 동안 처리한다. -78℃에서 90분 후에, 혼합물을 25℃로 서서히 승온시키면서 이산화탄소로 처리한 다음, 증발 건조시킨다. 잔류물을 n-부탄올(200mL) 및 NaCl 반포화액(40mL)으로 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, NaCl 포화액으로 세척한 다음, 증발 건조시킨다. 생성된 고체를 비등하는 아세톤 및 메탄올로 연속해서 분쇄하고, 여과시킨 다음, 건조시켜, 황갈색 고체(mp: 255 내지 260℃)를 수득한다.
실시예 124
4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴
1,4-디하이드로퀴놀린-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-4-옥소-3-카보니트릴(4.75g, 13.8mmol), DMF 0.10mL 및 염화티오닐 55mL의 교반 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 30℃에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 탄산칼륨을 함유하는 메틸렌 클로라이드와 물과의 혼합물로 0℃에서 교반시켜, pH가 9 내지 10이 된다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켜, 갈색 고체를 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 362.4, 364.4.
실시예 125
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴(1.8g, 5.0mmol), 3-클로로-4-플루오로아닐린(0.87g, 6.0mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(1.15g, 10mmol) 및 에톡시에탄올 15mL의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 탄산칼륨을 함유하는 헥산 및 물로 교반시켜, pH가 10이 된다. 생성된 갈색 고체를 여과제거하고, 물 및 헥산으로 세척한 다음, 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정화시켜, 회백색 고체(mp: 240 내지 244℃)를 수득한다.
실시예 126
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 125의 방식으로, 4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴을 3-브로모아닐린과 반응시켜, 회백색 고체(mp: 208 내지 212℃)로서 메탄올로부터 재결정화시킨 표제 화합물을 수득한다.
실시예 127
4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 125의 방식으로, 4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴을 4-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시켜, 회백색 고체(mp: 207 내지 212℃)로서 메탄올로부터 재결정화시킨 표제 화합물을 수득한다.
실시예 128
4-[(3-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 125의 방식으로, 4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴을 3-하이드록시-4-메틸아닐린과 반응시켜, 호박색 고체(mp: 222 내지 227℃)로서 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨 표제 화합물을 수득한다.
실시예 129
N-{3-시아노-4-[(3-요오도페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
DMF 1.0mL에 6-아미노-4-[(3-요오도페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.29mmol)을 용해시킨 다음, THF 6mL를 첨가한다. N2하에 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 200㎕(1.43mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 120㎕(1.44mmol)를 첨가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한다. 1.5시간 째에 용매를 스트리핑시킨다. 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 중탄산나트륨으로 희석시킨다. 수거하고, 물로 세척한 다음, 공기중에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 고체를 비등시킨다.고체를 여과제거하고, 여액의 용매를 제거한 다음, 진공하에 건조시켜, 오렌지색을 띤 갈색 고체 391mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 441.1.
실시예 130
6-아미노-4-[(3-요오도페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-요오도페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 6.70g(16.1mmol), 에탄올 300mL 및 SnCl2이무수물 18.2g(80.5mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 2시간 째에 열을 제거한 다음, 빙수를 첨가한다. pH가 염기성이 될 때까지 중탄산나트륨을 첨가하여, 농후한 황색 혼합물을 형성한다. 2.5시간 동안 교반시킨다. 클로로포름으로 추출시키고, 유기 부분을 다르코와 교반시킨 다음, 황산마그네슘으로 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 3.48g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 387.0.
실시예 131
4-[(3-요오도페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
3-요오도아닐린 3.10mL(25.7mmol), 에탄올 200mL 및 4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.4mmol)의 혼합물을 N2하에 3.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 냉각시킨 다음, 포화 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올로 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시킨 다음,수거한다. 공기중에서 건조시키고, 고체를 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 고체를 에틸 아세테이트 400mL에 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시키고, 용매를 제거한다. 고체를 진공하에 건조시켜, 황색 고체 7.38g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 417.0.
실시예 132
N-{3-시아노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 25mL에 2-부티르산 597mg(7.10mmol)을 N2하에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 950㎕(7.30mmol) 및 N-메틸모르폴린 780㎕(7.10mmol)를 10분 동안 교반시킨다. 6-아미노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 778mg(2.84mmol) 용액을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 점착성 고체를 진공하에 간단하게 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 고체를 비등시킨 다음, 수거한다. 에탄올을 사용하여 DMF로부터 재결정화시켜 생성물을 분쇄시키고, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 401mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 341.2.
실시예 133
6-아미노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
10% Pd/C 253mg을 환저 플라스크에 N2하에 첨가한 다음, 에탄올 140mL를 갖는 촉매로 채운다. 이에 6-니트로-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 2.49g(8.18mmol) 및 하이드라진 무수물 640㎕(20.4mmol)를 첨가한다. 혼합물을 2시간 15분 동안 가열하여 환류시킨 다음, 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 2.455g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 275.2.
실시예 134
6-니트로-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 200mL 및 3-톨루이딘 2.75g(25.7mmol)의 혼합물을 4.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 냉각시킨 다음, pH가 염기성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨을 첨가한다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올로 공비혼합시킨다. 헥산으로 슬러리화시키고, 수거한 다음, 공기중에서 건조시킨다. 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 4.82g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 305.2.
실시예 135
N-{4-[(3-클로로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
DMF 4mL에 6-아미노-4-[(3-클로로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 430mg(1.46mmol)을 용해시키고, THF 10mL를 첨가한 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 224㎕(1.60mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 133㎕(1.60mmol)를 첨가한다. 15분 째에 빙욕을 제거하고, 당해 시간에 반응이 완결되지만 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 묽은 중탄산나트륨을 잔류물에 첨가한 다음, 고체를 수거한다. 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 고체를 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 오렌지색 고체 200mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 349.0, 351.0.
실시예 136
6-아미노-4-[(3-클로로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-클로로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 6.30g(19.4mmol), 에탄올 300mL 및 SnCl221.9g(97mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 2.5시간 째에 열을 제거하고, 빙수를 첨가한 다음, 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 2시간 동안 교반시킨 다음, 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 5.74g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 295.1, 297.1.
실시예 137
4-[(3-클로로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 10.0g(42.9mmol), 에탄올 260mL 및 3-클로로아닐린 5.40mL의 혼합물을 N2하에 3.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 4시간 째에 열을 제거하고, 25℃로 냉각시킨 다음, pH가 염기성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨을 첨가한다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올로 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 공기중에서 건조시킨다. 고체를 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 비등하는 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜, 황색 고체 6.5g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 325.0, 327.0.
실시예 138
N-{3-시아노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
뜨거운 DMF 2mL에 6-아미노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.72mmol)을 용해시키고, THF 6mL를 첨가한 다음, 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 264㎕(1.90mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 158㎕(1.90mmol)를 첨가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한다. 2시간 째에 용매를 스트리핑시킨다. 잔류물을 묽은중탄산나트륨으로 세척하고, 고체를 수거한 다음, 물로 세척하고, 공기중에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 고체를 비등시키고, 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 288mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 345.2.
실시예 139
N-{3-시아노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 20mL에 산 362mg(4.31mmol)을 N2하에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 560㎕(4.30mmol) 및 N-메틸모르폴린 475㎕(4.31mmol)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반시킨다. 뜨거운 DMF 2mL에 6-아미노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.72mmol)을 용해시킨 다음, THF 10mL를 첨가한다. 이에 혼합 무수물을 적가하고, 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 공기중에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 270mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 357.1.
실시예 140
N-{3-시아노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-4-피페리디노-2-부틴아미드
THF 100mL에 4-피페리디노-2-부티노산 1.21g(7.22mmol)을 부분적으로 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 955㎕(8.67mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 750㎕(5.78mmol)를 첨가한다. 40분 동안 교반시킨 다음, 뜨거운 피리딘 10mL에 용해되어 있는 6-아미노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 840mg(2.89mmol) 용액을 첨가한다. 2시간 째에 빙수에 부어넣은 다음, 포화 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 소용적으로 스트리핑시켜, 실리카 겔 컬럼에 장전시킨다. 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키고, 목적하는 분획으로부터 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 녹색 고체 970mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 440.1.
실시예 141
6-아미노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
10% Pd/C 325mg을 환저 플라스크에 N2하에 첨가한 다음, 에탄올 165mL로 채운다. 4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 3.29g(10.3mmol) 및 하이드라진 무수물 800㎕를 첨가한 다음, 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 1.5시간 째에 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 2.876g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 291.2.
실시예 142
4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 200mL 및 m-아니시딘 3.0mL(26.0mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 4.5시간 째에 열을 제거한 다음, 포화 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올로 공비혼합시킨다. 헥산으로 슬러리화시킨 다음, 결정을 수거한다. 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 비등하는 에틸 아세테이트 320mL에서 조 생성물 5.94g을 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시키고, 용매를 제거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 약 5g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 291.1.
실시예 143
N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 20mL에 2-부티노산 336mg(4.00mmol)을 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 520㎕(4.00mmol) 및 N-메틸모르폴린 440㎕(4.00mmol)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반시킨다. 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.60mmol) 용액을 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 물로 세척한 다음, 수거하고, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 황색 고체 148mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 379.1, 381.1.
실시예 144
N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
뜨거운 DMF 2mL에 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.20mmol)을 용해시키고, THF 12mL를 첨가한 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 490㎕(3.52mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 295㎕(3.52mmol)를 첨가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한 다음, 1.5시간 째에 용매를 제거한다. 잔류물을 묽은 중탄산나트륨으로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 황색 고체 215mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 367.1, 369.1.
실시예 145
N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디메틸아미노-2-부텐아미드
THF 50mL에 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀리닐카보니트릴 1.50g(4.80mmol)을 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 836㎕(4.80mmol)를 첨가한 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 4-브로모-부트-2-에노일 클로라이드 500㎕(4.80mmol)를 첨가한 다음, 1시간 후에 당해 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 THF 중의 2M 디메틸아민 용액(19mmol) 10mL 에 적가한다. 2시간 째에, 디메틸 아민 용액 5mL(9.5mmol) 이상을 첨가한 다음, 25℃로 승온시킨다. 1시간 후에, 차가운 중탄산나트륨 용액으로 부어넣는다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기물을 염수 및 황산나트륨으로 건조시켜, 소용적으로 감소시킨 다음, 실리카 겔 컬럼에 장전시킨다. 70% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키고, 목적하는 분획으로부터 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 427mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 424.0, 426.0.
실시예 146
N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디에틸아미노-2-부텐아미드
4-브로모-부트-2-에노일 클로라이드 500㎕(4.80mmol)를 THF 50mL 중의 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.50g(4.80mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 836㎕(4.80mmol)에 N2하에 0℃에서 첨가한다. 1시간 째에 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 THF 11mL 중의 디에틸아민 1.26mL(24mmol)에 적가한다. 완전히 첨가한 후에 건조 빙욕을 제거하고, 2시간 45분 째에 얼음과 포화 중탄산나트륨과의 혼합물에 부어넣는다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 층을 염수 및 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 스트리핑시킨다. 화합물을 실리카 겔 컬럼에 장전시키고, 35% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 목적하는 분획으로부터 용매를 제거하고, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 292mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 452.4, 454.4.
실시예 147
N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-모르폴리노-2-부텐아미드
4-브로모-부트-2-에노일 클로라이드 500㎕(4.80mmol)를 THF 50mL 중의 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.50g(4.80mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 836㎕(4.80mmol)에 N2하에 0℃에서 첨가한다. 1시간 째에 혼합물을 0℃에서 THF 10mL 중의 모르폴린 2.09mL(24mmol)에 적가한다. 완전히 첨가한 후에 빙욕을 제거하고, 3시간 째에 반응에 얼음과 포화 중탄산나트륨과의 혼합물에 부어넣는다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 층을 염수 및 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 스트리핑시킨다. 화합물을 실리카 겔 컬럼에 장전시키고, 12% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 목적하는 분획으로부터 용매를 제거하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 798mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 466.4, 468.4.
실시예 148
N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-모르폴린-4-일메틸-2-프로펜아미드
2-모르폴린-4-일메틸-2-프로페노산 1.37g(8.00mmol)을 THF 50mL에 부분적으로 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. N-메틸-모르폴린 1.06mL(9.6mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 833㎕(6.4mmol)를 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 피리딘 5mL 중의 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.20mmol) 용액을 첨가한다. 25℃에서 밤새 교반시킨다. 얼음과 포화 중탄산나트륨과의 혼합물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출시킨 다음, 염수 및 황산나트륨으로 유기 층을 건조시키고, 소용적으로 용매를 스트리핑시킨다. 실리카 겔 컬럼에 장전시키고, 1% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 목적하는 분획으로부터 용매를 제거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 139mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 465.8, 468.0
실시예 149
6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.360g(15.6mmol), 에탄올 250mL 및 SnCl2이무수물 17.67g(78.2mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 1.5시간 째에 열을 제거한 다음, 빙수를 첨가한다.중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 2시간 동안 교반시킨 다음, 클로로포름으로 추출시킨다. 염수를 분리 깔때기에 첨가하여 층 분리를 조력한다. 유기 층을 다르코와 교반시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 4.460g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 312.9, 315.0.
실시예 150
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol) 에탄올 200mL 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 3.75g(25.8mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 3.5시간 째에 열을 제거한 다음, 혼합물이 염기성이 될 때까지 중탄산나트륨 포화액을 첨가한다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올과 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 고체를 비등하는 에틸 아세테이트 250mL에 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 6.036g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 343.1, 345.1.
실시예 151
N-{4-[(4-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
뜨거운 DMF 1mL에 6-아미노-4-[(4-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.47mmol)을 용해시키고, THF 6mL를 첨가한 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 226㎕(1.62mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 135㎕(1.62mmol)를 첨가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한다. 1.5시간 째에 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 묽은 중탄산나트륨으로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거하고, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 고체를 비등시키고, 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 194mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 393.1, 395.1.
실시예 152
6-아미노-4-[(4-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(4-브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 3.10g(8.40mmol), 에탄올 155mL 및 SnCl2이수물 9.47g(42.0mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 4시간 째에 열을 제거하고, 빙수를 첨가한다. 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든 다음, 2시간 동안 교반시킨다. 여전히 염기성인 혼합물을 사용하고, 클로로포름으로 추출시킨 다음, 유기 층을 다르코와 교반시키고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 갈색을 띤 황색 고체 2.265g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 339.0, 341.0.
실시예 153
4-[(4-브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol) 에탄올 200mL 및 p-브로모아닐린 4.42g(25.8mmol)의 혼합물을 N2하에 3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 열을 제거하고, 염기성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨을 첨가한다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올과 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 공기중에서 건조시킨다. 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트 1.4L에서 비등시키고, 모든 고체를 완전히 용해시키지 않고 다르코와 교반시킨 다음, 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 3.524g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 369, 370.9.
실시예 154
N-{3-시아노-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
DMF 2mL에 6-아미노-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.37mmol)을 용해시키고, THF 12mL를 첨가한 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 517㎕(3.71mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 310㎕(3.72mmol)를 첨가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한다. 3.5시간 째에 용매를 스트리핑시킨 다음, 잔류물을 묽은 중탄산나트륨으로 슬러리화시킨다. 고체를 수거하고, 물로 세척한 다음, 공기중에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 고체를 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 332mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 351.1.
실시예 155
6-아미노-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 4.53g(13.9mmol), 에탄올 200mL 및 SnCl2이수물 15.72g(69.4mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 1.5시간 째에 열을 제거하고, 빙수를 첨가한 다음, 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 2시간 동안 교반시킨 다음, 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 층을 다르코와 교반시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황녹색 고체 3.660g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 297.1.
실시예 156
4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 250mL 및 3,4-디플루오로아닐린 2.55mL(25.8mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다.3.5시간 째에 열을 제거하고, 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올로 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 공기중에서 건조시킨다. 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 5.02g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 327.1.
실시예 157
N-{4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 40mL에 2-부티노산 314mg(3.72mmol)을 N2하에 용해시킨다. 0℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린 409㎕(3.72mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 485㎕(3.72mmol)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반시킨다. 뜨거운 DMF 2.0mL에 6-아미노-4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(2.48mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 적가한 다음, THF 20mL를 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 반응을 구동시켜 완결시키고, THF 15mL 중의 혼합 무수물(산 104mg, NMM 136㎕ 및 이소부틸 클로로포르메이트 161㎕) 1.24mmol을 첨가한다. 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 284mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e):M+H 469.2, 471.2.
실시예 158
6-아미노-4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 6.753g(15.6mmol), 에탄올 250mL 및 SnCl2이수물 17.66g(78.0mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 2시간 째에 열을 제거하고, 대용적의 빙수를 첨가한 다음, 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 2시간 동안 교반시키고, 여전히 염기성인 혼합물을 사용하여, 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 층을 다르코와 교반시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 5.996g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 403.1, 405.1.
실시예 159
4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 250mL 및 3-클로로-4-티오페녹시아닐린 6.07g(25.6mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 약 8시간 째에 열을 제거하고, 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든 다음, 용매를 스트리핑시키고, 에탄올로 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시킨다음, 고체를 수거한다. 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트 40mL에 거의 완전히 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 헥산에서 비등시켜 나머지 과량의 아닐린을 제거한다. 진공하에 건조시켜, 적색 고체 6.90g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 433.1, 435.1.
실시예 160
N-{3-시아노-4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
뜨거운 DMF 2mL에 6-아미노-4-[(3-시아노페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 729mg(2.56mmol)을 용해시키고, THF 12mL를 첨가한 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 392㎕(2.81mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 234㎕(2.81mmol)를 첨가한다. 15분 후에 빙욕을 제거한 다음, 2시간 째에 용매를 스트리핑시킨다. 잔류물을 물로 세척한 다음, 고체를 수거한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 318mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 340.1.
실시예 161
N-{3-시아노-4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-4-피페리디노-2-부틴아미드
THF 100mL에 4-피페리디노-2-부티노산 1.46g(8.75mmol)을 부분적으로 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 1.16mL(10.5mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 911㎕(7.00mmol)를 첨가한 다음, 30분 동안 교반시킨다. 피리딘 8mL에 6-아미노-4-[(3-시아노페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.50mmol) 용액을 첨가한다. 3.5시간 째에 빙욕에 부어넣은 다음, 포화 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과시키고, 용매를 소용적으로 감소시킨다. 화합물을 실리카 겔 컬럼에 장전시킨 다음, 7% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨다. 목적하는 분획으로부터 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 회백색 고체 1.008g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 435.0.
실시예 162
6-아미노-4-[(3-시아노페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
10% Pd/C 100mg을 환저 플라스크에 N2하에 첨가한 다음, 에탄올 50mL로 채운다. 4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.17mmol) 및 하이드라진 무수물 250㎕(7.39mmol)를 첨가한 다음, 가열하여 환류시킨다. 2시간 째에 열을 제거한 다음, 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 887mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 286.2.
실시예 163
4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 200mL 및 3-아미노벤조니트릴 3.04g(25.8mmol)의 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 3.5시간 째에 열을 제거한 다음, 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑 다음, 공기중에서 건조시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거한다. 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 대용적의 에틸 아세테이트를 비등시키고, 고체를 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 5.15g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 316.0.
실시예 164
N-{3-시아노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 20mL에 2-부티노산 370mg(4.40mmol)을 N2하에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 484㎕(4.40mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 572㎕(4.40mmol)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반시킨다. DMF 1mL 및 THF 10mL에 6-아미노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 500mg(1.76mmol) 용액을 첨가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거하고, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 고체를 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 494mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 350.9.
실시예 165
N-{3-시아노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
뜨거운 DMF 2mL에 6-아미노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.52mmol)을 용해시키고, THF 12mL를 첨가한 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 539㎕(3.87mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 322㎕(3.87mmol)를 첨가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한 다음, 1.5시간 째에 용매를 스트리핑시킨다. 잔류물을 물로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 밤새 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 진공하에 건조시켜, 오렌지색 고체 302mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 339.1.
실시예 166
N-{3-시아노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-4-피페리디노-2-부틴아미드
THF 70mL에 4-피페리디노-2-부티노산 1.03g(6.16mmol)을 부분적으로 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 812㎕(7.38mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 640㎕(4.92mmol)를 첨가한다. 0.5시간 동안 교반한 후에, 피리딘 5mL에 용해된 6-아미노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 700mg(2.46mmol) 용액을 첨가한다. 1시간 째에 빙욕에 부어넣은 다음, 중탄산나트륨 포화액으로 염기성으로 만든다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 소용적으로 감소시키고, 실리카 겔 컬럼에 장전시킨다. 에틸 아세테이트 중의 8% 메탄올로 용출시킨다. 목적하는 분획으로부터 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 641mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 434.2.
실시예 167
6-아미노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 2.00g(6.36mmol), 메탄올 100mL 및 SnCl2이수물 7.19g(31.8mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 3.5시간 째에 열을 제거한 다음, 빙수를 첨가한다. 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든 다음, 2시간 동안 교반시킨다. 클로로포름으로 추출시키고, 유기 층을 다르코와 교반시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 1.737g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 285.2.
실시예 168
4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 200mL 및3-에티닐아닐린 3.82g(32.6mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 3.5시간 째에 열을 제거하고, 염기성이 될 때까지 중탄산나트륨 포화액을 첨가한다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올로 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거한다. 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 4.544g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 315.1.
실시예 169
N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-피페리디노-2-부틴아미드
THF 40mL에 4-피페리디노-2-부티노산 1.23g(7.37mmol)을 부분적으로 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 973㎕(8.4mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 768㎕(5.9mmol)를 첨가한다. 10분 동안 교반시킨 다음, DMF 2mL 및 THF 10mL 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(2.95mmol) 용액을 첨가한다. 15분 째에 그리고 5시간 째에 빙욕을 제거한 다음, 혼합 무수물(산 0.493g, NMM 487㎕ 및 이소부틸 클로로모르페이트 384㎕) 2.95mmol 이상을 첨가한 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거한다. 에틸 아세테이트에서 비등시킨 다음, 수거한다. 20% 메탄올/클로로포름에서 용해시킨 다음, 실리카 겔 5g으로 피복시킨다. 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하고, 목적하는 분획으로부터 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 갈색 고체 122mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 488.0, 489.9.
실시예 170
N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디프로필아미노-2-부틴아미드
THF 100mL에 4-디프로필아미노-2-부티노산 1.28g(7.0mmol)을 부분적으로 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 974㎕(8.85mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 768㎕(5.90mmol)를 첨가한 다음, 30분 동안 교반시킨다. 피리딘 8mL에 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(2.95mmol) 용액을 첨가한다. 2시간 째에 빙수로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 소용적으로 감소시킨 다음, 실리카 겔 컬럼에 장전시킨다. 에틸 아세테이트로 용출시키고, 목적하는 분획으로부터 용매를 제거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 764mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 504, 506.4.
실시예 171
N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-모르폴린-4-일메틸-2-프로펜아미드
THF 40mL에 2-모르폴린-4-일메틸-2-프로페노산 1.26g(7.37mmol)을 부분적으로 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 810㎕(7.37mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 950㎕(7.37mmol)를 첨가한다. 10분 동안 교반시킨 후에, DMF 2.5mL 및 THF 20mL에 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(2.95mmol) 용액을 첨가한다. 2시간 째에 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거하고, 진공하에 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 334mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 492, 494.3.
실시예 172
N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디메틸아미노-2-부텐아미드
트리메틸실릴 4-브로모-부트-2-에노에이트 386㎕(2.25mmol), 메틸렌 클로라이드 10mL, 옥살릴 클로라이드 294㎕(3.38mmol) 및 DMF 2방울을 혼합하여 5-브로모-부트-2-에노일 클로라이드 2.25mmol을 생성한다. 거품발생이 가라앉은 후에, 용매를 스트리핑시킨 다음, THF 10mL에 용해시킨다. 당해 용액을 N2하에 0℃로 냉각시킨 6-아미노-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 800mg(2.25mmol), THF 50mL 및 N,N-디이소프로필에틸아민 392㎕(2.25mmol)의 혼합물에 첨가한다. 1시간 째에 -78℃에서 THF(11.2mmol) 중의 2.0M 디메틸 아민 5.62mL 용액에 적가한다. 완전히 첨가한 후에 무수 빙욕을 제거한다. 2시간 후에, 차가운 중탄산나트륨 용액에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출시킨 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 소용적으로 용매를 감소시킨다. 실리카 겔 컬럼에 장전시킨 다음, 50% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨다. 목적하는 분획으로부터 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 386mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 467.9, 469.9.
실시예 173
N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디에틸아미노-2-부텐아미드
트리메틸실릴 4-브로모-부트-2-에노에이트 386㎕(2.25mmol), 메틸렌 클로라이드 10mL, 옥살릴 클로라이드 294㎕(3.38mmol) 및 DMF 2방울을 혼합하여 5-브로모-부트-2-에노일 클로라이드 2.25mmol을 생성한다. 거품발생이 가라앉은 후에, 용매를 스트리핑시킨 다음, THF 10mL에 용해시킨다. 당해 용액을 N2하에 0℃로 냉각시킨 6-아미노-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 800mg(2.25mmol), THF 50mL, DMF 3mL(아민을 용해시키지 못함) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 392㎕(2.25mmol)의 혼합물에 첨가한다. 20분 째에 빙욕을 제거한다. 1시간 째에 -78℃로 냉각시킨 THF 4.4mL 중의 디에틸아민 1.2mL(11.2mmol) 용액에적가한다. 완전히 첨가한 후에 무수 빙욕을 제거한 다음, 3시간 동안 교반시킨다. 얼음과 포화 중탄산나트륨과의 혼합물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출시킨 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 소용적으로 용매를 감소시킨다. 화합물을 실리카 겔 컬럼에 장전시키고, 30% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 목적하는 분획으로부터 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 321mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 496.0, 497.9.
실시예 174
N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-모르폴리노-2-부텐아미드
트리메틸실릴 4-브로모-부트-2-에노에이트 386㎕(2.25mmol), 메틸렌 클로라이드 10mL, 옥살릴 클로라이드 294㎕(3.38mmol) 및 DMF 2방울을 혼합하여 5-브로모-부트-2-에노일 클로라이드 2.25mmol을 생성한다. 거품발생이 가라앉은 후에, 용매를 스트리핑시킨 다음, THF 10mL에 용해시킨다. 당해 용액을 N2하에 0℃로 냉각시킨 6-아미노-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 800mg(2.25mmol), THF 50mL 및 N,N-디이소프로필에틸아민 392㎕(2.25mmol)의 혼합물에 첨가한다. 1시간 째에 혼합물을 0℃로 냉각시킨 THF 4.5mL 중의 모르폴린 1mL(11.2mmol) 용액에 적가한다. 완전히 첨가한 후에, 빙욕을 제거하고, 2시간 째에 얼음과 포화 중탄산나트륨과의 혼합물에 부어넣는다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 소용적으로 용매를 감소시킨다. 실리카 겔 컬럼에 장전시키고, 12% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 목적하는 분획으로부터 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 369mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 509.9, 511.9.
실시예 175
N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-모르폴리노-2-부텐아미드
트리메틸실릴 4-브로모-부트-2-에노에이트 363㎕(2.07mmol), 메틸렌 클로라이드 8mL, 옥살릴 클로라이드 270㎕(3.10mmol) 및 DMF 2방울을 혼합하여 5-브로모-부트-2-에노일 클로라이드 2.07mmol을 생성한다. 거품발생이 가라앉은 후에, 용매를 스트리핑시킨 다음, THF 10mL에 용해시킨다. 산 염화물 용액을 N2하에 0℃로 냉각시킨 6-아미노-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 800mg(2.07mmol), THF 50mL 및 N,N-디이소프로필에틸아민 721㎕(4.14mmol)의 혼합물에 첨가한다. 1.5시간 째에 혼합물을 0℃에서 THF 4.3mL 중의 모르폴린 900㎕(10.4mmol) 용액에 첨가한다. 완전히 첨가한 후에 25℃로 승온시킨 다음, 2시간 째에 모르폴린 900㎕ 이상을 첨가한다. 3시간 째에 얼음과 포화 중탄산나트륨과의 혼합물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 소용적으로 용매를 감소시킨다. 화합물을 실리카 겔 컬럼에 장전시키고, 12%메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 목적하는 분획으로부터 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 오렌지색을 띤 갈색 고체 287mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 539.9, 541.9.
실시예 176
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-에톡시-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-7-에톡시-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.90mmol), 에탄올 20mL 및 3-브로모아닐린 250㎕(2.28mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 3시간 째에 103㎕(0.95mmol) 및 에탄올 10mL를 첨가하고, 밤새 환류시킨다. 열을 제거한 다음, 포화 중산나트륨으로 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 헥산으로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거하고, 건조시킨다. 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 554mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 398, 399.8.
실시예 177
7-에톡시-4-[(3-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-7-에톡시-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.90mmol), 에탄올 30mL 및 3-하이드록시-4-메틸아닐린 281mg(2.28mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 열을 제거한 다음, 포화 중산나트륨으로 염기성으로 만든다. 용매를스트리핑시킨 다음, 잔류물을 헥산으로 슬러리화시킨다. 고체를 수거하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 회백색 고체 364mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 349.9.
실시예 178
4-클로로-7-에톡시-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
7-에톡시-1,4-디하이드로-6-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴 122mg(0.50mmol) 및 메틸렌 클로라이드 2.0mL를 N2하에 혼합한 다음, 약 25℃의 온도에서 유지시킨다. 옥살릴 클로라이드 218㎕(2.5mmol) 및 DMF 10㎕(0.125mmol)를 첨가한다. 밤새 교반시키고, 클로로포름으로 희석시킨 다음, 염기성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨에서 교반시킨다. 층을 분리시키고, 유기물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 117mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 262.8, 264.8.
실시예 179
7-에톡시-1,4-디하이드로-6-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴
n-부틸 리튬 54.0mL(135mmol)을 THF 150mL에 첨가하고, N2하에 -78℃로 냉각시킨다. THF 200mL 중의 아세토니트릴 7.05mL(135mmol)를 20분에 걸쳐 적가한다. 15분 동안 교반시킨 다음, THF 150mL에 4-에톡시-5-메톡시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)벤조에이트 17.99g(64.2mmol) 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 아세트산 11.0mL(193mmol)을 첨가한 다음, 25℃로 서서히 승온시킨다. 2.5시간 후에, 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 13.025g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 245.2.
실시예 180
메틸 4-에톡시-5-메톡시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)벤조에이트
메틸 2-아미노-4-에톡시-5-메톡시벤조에이트 15.056g(66.9mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 14.1mL(100mmol)과의 혼합물을 N2하에 100℃로 가열한다. 4.5시간 째에 DMF/DMA 4.7mL(33.3mmol) 이상을 첨가한 다음, 5시간 째에 열을 제거한다. 용매를 스트리핑시키고, 톨루엔으로 공비혼합시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 회갈색 고체 18.211g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 281.3.
실시예 181
메틸 2-아미노-4-에톡시-5-메톡시벤조에이트
메틸 4-에톡시-5-메톡시-2-니트로벤조에이트 24.110g(94.5mmol), 철 분말 15.81g(283mmol), 염화암모늄 25.28g(472mmol), 물 135mL 및 메탄올 350mL의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 3시간 째에 그리고 5.5시간 째 모두에 동일량의 철 및 염화암모늄를 첨가한다. 6.5시간 째에 열을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨을 첨가한 다음, 셀라이트를 통해 여과시키고, 층을 분리시킨다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 핑크색 고체 17.594g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 226.2.
실시예 182
메틸 4-에톡시-5-메톡시-2-니트로벤조에이트
아세트산 25mL에 메틸 4-에톡시-3-메톡시벤조에이트 5.00g(23.7mmol)을 N2하에 용해시키고, 69% 질산 6.1mL(95.1mmol)를 30분에 걸쳐 적가한다. 50℃로 1.5시간 동안 가열한 다음, 빙욕에 부어넣는다. 클로로포름으로 추출시키고, 묽은 수산화나트륨으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 회백색 고체 5.268g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 255.8.
실시예 183
메틸 4-에톡시-3-메톡시벤조에이트
메틸 바닐레이트 25.0g(137mmol), 탄산칼륨 38.87g(274mmol), DMF 500mL 및에틸 요오다이드 16.5mL(206mmol)의 혼합물을 N2하에 100℃로 가열한다. 2.5시간 째에 냉각시킨 다음, 고체를 제거한다. 용매를 스트리핑시키고, 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 백색 고체 25.85g을 수득한다: 질량 스펙트럼(EI, m/e): M = 210.0.
실시예 184
N-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-(Z)-2-부텐아미드
메탄올 100mL 중의 N-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-2-부틴아미드 0.05g(0.118mmol)과 린들러(Lindlar) 촉매 6mg과의 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 30% 메탄올로 용출시키면서 박층 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 건조시켜 담황색 고체 0.018g(36%)을 수득한다: HRMS m/z 423.1270(M+·).
실시예 185
N-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-메톡시-(Z)-2-부텐아미드
메탄올 15mL 중의 N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-메톡시-2-부틴아미드 0.05g(0.118mmol)과 린들러 촉매 6mg과의 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨다. 용매를 제거하여, 황색 고체 0.05g(99.7%)을 수득한다: HRMS m/z 410.0928(M+·).
실시예 186
4-[[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]아미노]-2-메틸렌-4-옥소-부타노산
이타콘산 무수물(0.14g, 1.25mmol)을 N2하에 에틸 아세테이트 2mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.1g(0.30mmol) 용액에 분할하여 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 용액을 빙수 및 헥산에 첨가한다. 생성물을 수거하고, 물, 에테르 및 헥산으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 갈색 고체 0.09g(68%)을 수득한다: ESMS m/z 451.2 (M+H+).
실시예 187
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디에틸아미노-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.261g, 1.91mmol)을 N2하에 테트라하이드로푸란 50mL 중의 4-디에틸아미노-2-부티노산(0.456g, 2.94mmol) 및N-메틸모르폴린(0.294g, 2.94mmol) 빙냉액에 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 3mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g(1.47mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 중의 15% 메탄올로 용출시키면서 박층 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 연녹색을 띤 황색 고체(mp: 133 내지 135℃) 0.2g(28.5%)을 수득한다; ESMS m/z 476.2, 478.2 (M+H+).
실시예 188
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(N-에틸피페라지노)-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.785g, 5.75mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 50mL 중의 4-(N-에틸피페라지노)-2-부티노산(1.75g, 8.85mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.3453g, 13.3mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 10mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.5g(4.42mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 담갈색 고체(mp: 161℃)(분해) 1.07g(46%)을 수득한다; ESMS m/z 517.1, 519.1 (M+H+).
실시예 189
N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디에틸아미노-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.061g, 0.448mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 10mL 중의 4-디에틸아미노-2-부티노산(0.104g, 0.672mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.068g, 0.672mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 1.5mL 중의 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.1g(0.32mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 중의 15% 메탄올로 용출시키면서 박층 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 담갈색 고체(mp: 117 내지 120℃) 0.046g(32%)을 수득한다; ESMS m/z 450.2 (M+H+).
실시예 190
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(N-메틸피페라지노)-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.785g, 5.75mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 10mL 중의 4-(N-메틸피페라지노)-2-부티노산(1.65g, 8.85mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.36g, 13.3mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 10mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.5g(4.42mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 중의 15% 메탄올로 용출시키면서 박층 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체(mp: 190℃)(분해) 0.37g(16%)을 수득한다; ESMS m/z 503, 505 (M+H+).
실시예 191
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(N-이소프로필-N-메틸아미노)-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.785g, 5.75mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 80mL 중의 4-(N-이소프로필-N-메틸아미노)-2-부티노산(1.4g, 8.84mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.94g, 9.3mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 15mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.5g(4.42mmol)용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 적색을 띤 갈색 고체(mp: 124 내지 126℃) 0.65g(31%)을 수득한다; ESMS m/z 476.0, 478.0 (M+H+).
실시예 192
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디이소프로필아미노-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.785g, 5.75mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 100mL 중의 4-디이소프로필아미노-2-부티노산(1.65g, 8.85mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.94g, 9.3mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 15mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.5g(4.42mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 담갈색 고체(mp: 130℃)(분해) 1.08g(48%)을 수득한다; ESMS m/z 504.1, 506.1 (M+H+).
실시예 193
N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.85g, 6.2mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 100mL 중의 4-디메틸아미노-2-부티노산(1.85g, 14.4mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.5g, 14.8mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 15mL 중의 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.5g(4.79mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 적색을 띤 갈색 고체(mp: 225℃)(분해) 0.47g(23%)을 수득한다; ESMS m/z 422.0 (M+H+).
실시예 194
N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-메톡시-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.85g, 6.2mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 100mL 중의 4-메톡시-2-부티노산(1.1g, 9.6mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.02g, 10mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 15mL 중의 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.5g(4.79mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 담황색을 띤 갈색 고체(mp: 170 내지 171℃) 0.73g(37%)을 수득한다; ESMS m/z 409 (M+H+).
실시예 195
4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
에탄올 200mL 중의 4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 3.8g(16.33mmol)과 3-브로모-4-플루오로아닐린 3.7g(20mmol)과의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨으로 세척한다. 생성물을 담황색 고체(mp: 269 내지 270℃)(분해)로서 6.5g(71%)을 수거한다: ESMS m/z 387.3, 389.2.
실시예 196
6-아미노-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
메탄올과 물(2:1 비) 240mL 중의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 8g(20.67mmol), 철 분진 4g(72.35mmol) 및 염화암모늄8.9g(165.36mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 뜨거운으로 여과시킨 다음, 메탄올과 물로 세척한다. 생성물은 냉각시 여액으로부터 침전된다. 고체를 수거하고, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 갈색 고체(mp: 210 내지 212℃) 5.8g(79%)을 수득한다: ESMS m/z 356.8, 358.8.
실시예 197
N-[4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.373g, 2.73mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 80mL 중의 4-디메틸아미노-2-부티노산(0.8g, 6.3mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.658g, 6.5mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 10mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 10.65g(2.1mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체(mp: 228 내지 231℃) 0.33g(33%)을 수득한다; ESMS m/z 465.9, 467.9 (M+H)+.
실시예 198
4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 110mL 중의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-아미노-3-퀴놀린카보니트릴 1.9g(5.1mmol)과 휴니그(Hunig) 염기 5.3mL(31mmol)과의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 5.7g(31mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 첨가 후에 추가의 0.5시간 동안 교반시킨다. 포화 염화나트륨 용액 100mL를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 0℃에서 디메틸 아민 용액(THF 중의 2.0M) 40mL에 적가한다. 용액을 추가의 0.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 중탄산나트륨에 부어넣는다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 크로마토그래피하여, 베이지색 고체 1.4g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 480.0, 481.9.
실시예 199
4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 50mL 중의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-아미노-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g(1.36mmol)과 휴니그 염기 0.48mL(2.7mmol)과의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 0.50g(2.7mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서적가한다. 혼합물을 첨가 후에 추가의 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 THF 50mL 중의 디에틸 아민 4.2mL(40.8mmol) 용액에 적가한다. 용액을 추가의 0.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 크로마토그래피하여, 백색 고체 0.2g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 508.1, 510.8.
실시예 200
4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 50mL 중의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-아미노-3-퀴놀린카보니트릴 0.69g(1.87mmol)과 휴니그 염기 0.98mL(5.6mmol)과의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 0.86g(5mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 추가의 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 THF 50mL 중의 모르폴린 4.89mL(56mmol) 용액에 첨가한다. 용액을 추가의 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피하여, 회색 고체 0.38g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 521.9, 523.8.
실시예 201
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
메톡시에탄올 110mL 중의 4-클로로-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 4.4g(16.7mmol)과 3-클로로-4-플루오로 아닐린 2.67g(18.3mmol)과의 혼합물을 질소하에 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 중탄산나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 황색 고체 3g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 372.9.
실시예 202
6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4.88g(13mmol), 염화암모늄 5.2g(97.5mmol) 및 철 3.3g(58.5mmol)의 혼합물을 환류하에 4.5시간 동안 물 60mL 및 메탄올 60mL에서 교반시킨다. 혼합물을 뜨거운 에틸 아세테이트 500mL로 희석시킨 다음, 뜨거운 혼합물을 여과시킨다. 여액을 중탄산나트륨 포화액으로 세척한 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 황색 고체 3.38g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 343.4.
실시예 203
4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 30mL 중의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-아미노-퀴놀린-3-카보니트릴 1.08g(3.1mmol)과 휴니그 염기 1.7mL(9.7mmol)과의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 1.99g(9.3mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 질소하에 0℃에서 추가의 0.5시간 동안 교반시킨다. 염화나트륨 포화액 50mL를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 분리시키고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 0℃에서 디메틸 아민 용액(THF 중의 2.0M) 31mL에 적가한다. 첨가한 후에, 용액을 실온에서 추가의 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 유기 층을 분리시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여, 백색 고체 0.86g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e):
실시예 204
4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 40mL 중의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-아미노-퀴놀린카보니트릴 1.1g(3.2mmol)과 휴니그 염기 2.24mL(12.8mmol)과의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 2.34g(12.8mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 0.5시간 동안 교반시킨다. 염화나트륨 포화액 50mL를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 0℃에서 THF 5mL 중의 디에틸 아민 6.6mL(64mmol) 용액에 적가한다. 용액을 0℃에서 추가의 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 유기 층을 분리시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피한 다음, 재결정화시켜, 백색 고체 0.62g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M +H 482.0.
실시예 205
4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 50mL 중의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-아미노-퀴놀린-3-카보니트릴 1.2g(3.5mmol)과 휴니그 염기 2.44mL(14mmol)와의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 2.57g(14mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 시간 동안 교반시킨다. 염화나트륨 포화액 50mL를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 0℃에서 THF 5mL 중의 모르폴린 4.58mL(52.5mmol) 용액에 첨가한다. 용액을 0℃에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 크로마토그래피하여, 회백색 고체 0.83g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M +H 496.0.
실시예 206
4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
메톡시에탄올 150mL 중의 4-클로로-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 3.52g(9.7mmol)과 3-브로모-4-플루오로 아닐린 2.0g(10.7mmol)과의 혼합물을 질소하에 5.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 중탄산나트륨 용액과 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 황색 고체 3g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 416.8, 418.8.
실시예 207
6-아미노-4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.9g(6.95mmol), 염화암모늄 6.5g(121.6mmol) 및 철 4.05g(73mmol)의 혼합물을 물 50mL 및 메탄올 50mL에서 6시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 뜨거운 혼합물을 여과시킨다. 여액을 염화나트륨 포화액으로 세척한 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 담황색 고체 2.11g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무,m/e): M+H 386.7, 388.8.
실시예 208
4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 35mL 중의 4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-아미노-퀴놀린-3-카보니트릴 0.77g(1.98mmol)과 휴니그 염기 3.5mL(20mmol)과의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 2.2g(12mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반시킨다. 염화나트륨 포화액 50mL를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 0℃에서 디메틸 아민 15mL(2.0M)에 적가한다. 용액을 실온에서 추가의 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피하여, 베이지색 고체 0.55g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M +H 498.0, 500.0.
실시예 209
4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 35mL 중의 4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-아미노-퀴놀린-3-카보니트릴 0.77g(1.98mmol)과 휴니그 염기 3.5mL(20mmol)과의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 2.2g(12mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반시킨다. NaCl 포화액 50mL를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 0℃에서 THF 5mL 중의 디에틸 아민 3.1mL(30mmol) 용액에 적가한다. 용액을 0℃에서 추가의 시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피하여, 회백색 고체 0.4g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M +H 525.9, 527.9.
실시예 210
7-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴
3-에톡시 아닐린 10g(73mmol)과 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세테이트 12.3g(73mmol)과의 혼합물을 140℃에서 7시간 동안 다우썸 90mL에서 가열시킨다. 상기 혼합물에 다우썸 250mL를 첨가한다. 용액을 교반시킨 다음, 제거된 에탄올을 주기적을 증류시키면서 질소하에 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 수거한 다음, 헥산으로 세척한다. 조 고체를 비등하는 에탄올로 처리한 다음, 여과시켜, 갈색 고체 9.86g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 214.7.
실시예 211
7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
트리플루오로아세트산 무수물 75mL 중의 7-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴 5g(23mmol) 현탁액에 실온에서 6시간에 걸쳐 질산암모늄 5.5g(69mmol)을 첨가한다. 과량의 무수물을 감압하에 45℃에서 제거한다. 잔류물을 물 300mL와 교반시킨다. 고체를 수거하고, 비등하는 에탄올로 처리한 다음, 황갈색 고체 3.68g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 259.8.
실시예 212
4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 3.45g(13mmol), 오염화인 5.55g(26mmol) 및 옥시염화인 10mL의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 헥산으로 희석시킨 다음, 고체를 수거한다. 고체를 에틸 아세테이트 500mL에 용해시킨 다음, 차가운 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 실리카 겔 패드를 통해 여과시킨다. 용매를 제거하여, 베이지색 고체 2.1g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 277.7.
실시예 213
4-(3-브로모-페닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
에탄올 100mL 중의 4-클로로-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 2.1g(7.6mmol)과 3-브로모 아닐린 0.91mL(8.3mmol)과의 혼합물을 질소하에 4.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 에탄올을 진공하에 제거한다. 혼합물을 묽은 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 농축시키고, 고체를 수거한 다음, 헥산으로 세척한다. 건조시, 황색 고체 2.6g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 412.8, 414.9.
실시예 214
6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.5g(6mmol), 염화암모늄 2.4g(45mmol) 및 철 1.5g(27mmol)의 혼합물을 4시간 동안 물 40mL 및 메탄올 40mL에서 교반시킨다. 혼합물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 500mL로 희석시킨 다음, 뜨거운 혼합물을 여과시킨다. 여액을 염화나트륨 포화액으로 세척한 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 농축시켜, 베이지색 고체 1.5g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 382.8, 384.8.
실시예 215
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 80mL 중의 4-[(3-브로모-페닐)아미노]-7-에톡시-6-아미노-3-퀴놀린카보니트릴 1.34g(3.5mmol)과 휴니그 염기 3.66mL(21mmol)과의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 3.85g(21mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반시킨다. 염화나트륨 포화액 50mL를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 건조제를 여과제거한다. 당해 용액은 추가의 특성을 나타내지 않고 사용된다.
실시예 216
4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 18로부터의 용액의 3/1 분량을 0℃에서 디메틸 아민 8.75mL(17.5mmol)에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 베이지색 고체 0.32g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 494.0, 496.0.
실시예 217
4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 18로부터의 용액의 3/1 분량을 0℃에서 THF 5mL 중의 디에틸 아민 1.81mL(17.5mmol) 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 베이지색 고체 0.22g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 522.0, 524.0.
실시예 218
4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 18로부터의 용액의 3/1 분량을 0℃에서 THF 5mL 중의 모르폴린 1.57mL(18mmol) 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 백색 고체 0.37g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 535.9, 538.0.
실시예 219
8-메톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시-4-니트로 아닐린 12.6g(75mmol)과 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세테이트 12.7g(75mmol)과의 혼합물을 120℃에서 밤새 다우썸 100mL에서 가열시킨 다음, 180℃에서 2시간 동안 가열시킨다. 당해 혼합물에 다우썸 300mL를 첨가한다. 용액을 교반시킨 다음, 제거된 에탄올을 주기적으로 증류시키면서 질소하에 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 수거한 다음, 헥산으로 세척한다. 조 고체를 비등하는 에탄올로 처리한 다음, 여과시켜, 갈색 고체 12g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 245.8.
실시예 220
4-클로로-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
8-메톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4g(16mmol), 오염화인 6.66g(32mmol) 및 옥시염화인 15mL의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 헥산으로 희석시킨 다음, 고체를 수거한다. 고체를 에틸 아세테이트 500mL에 용해시킨 다음, 차가운 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 실리카 겔 패드를 통해 여과시킨다. 용매를 제거하여, 황갈색 고체 2.05g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 263.7.
실시예 221
6-니트로-4-(3-브로모-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
에탄올 95mL 중의 4-클로로-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴1.9g(7.6mmol)과 3-브로모 아닐린 0.86mL(8.3mmol)과의 혼합물을 질소하에 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액에 부어넣는다. 에탄올을 진공하에 제거한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 염화나트륨으로 건조시킨다. 용액을 농축시키고, 고체를 수거한 다음, 헥산으로 세척한다. 건조시, 황색 고체 2.3g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 398.8, 400.8.
실시예 222
6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.15g(5mmol), 염화암모늄 1.95g(37.5mmol) 및 철 1.26g(22.5mmol)의 혼합물을 3시간 동안 물 40mL 및 메탄올 40mL에서 교반시킨다. 혼합물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 500mL로 희석시킨 다음, 뜨거운 혼합물을 여과시킨다. 여액을 염화나트륨 포화액으로 세척한 다음, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 농축시켜, 진황색 고체 0.43g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 368.9, 370.9.
실시예 223
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
무수 THF 50mL 중의 4-[(3-브로모-페닐)아미노]-8-메톡시-6-아미노-3-퀴놀린카보니트릴 1.05g(2.8mmol)과 휴니그 염기 3.9mL(22.4mmol)과의 혼합물에 4-브로모 크로토닐 클로라이드 4.11g(22.4mmol)을 함유하는 THF 용액을 0℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 1시간 동안 교반시킨다. 염화나트륨 포화액 50mL를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 건조제를 여과제거한다. 당해 용액은 추가의 특성을 나타내지 않고 사용된다.
실시예 224
4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 26으로부터의 용액의 3/1 분량을 0℃에서 디메틸 아민(THF 중의 2.0M) 7mL(14mmol) 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 황갈색 고체 0.22g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 480.0, 482.0.
실시예 225
4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 26으로부터의 용액의 3/1 분량을 0℃에서 THF 5mL 중의 디에틸 아민 1.4mL(14mmol) 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 황갈색 고체 95mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 509.9, 511.0.
실시예 226
4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 26으로부터의 용액의 3/1 분량을 0℃에서 THF 5mL 중의 모르폴린 1.2mL(14mmol) 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 유기 층을 분리시킨 다음, 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 황색 고체 0.21g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 522.0, 524.0.
실시예 227
4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트 6.9mL(5.4mmol) 및 N-메틸모르폴린 1.19mL(10.8mmol)을 THF 60mL 중의 4-디메틸아미노-2-부티노산 1.37g(10.8mmol) 빙냉액에 적가한다. 10분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 10mL 중의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-아미노-퀴놀린-3-카보니트릴 1g(2.7mmol) 용액을 도입시킨다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 묽은 중탄산나트륨으로 교반시킨다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시킨 다음, 진공하에 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피하여, 황갈색 고체 0.18g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 478.0, 480.0.
실시예 228
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 2.0g, 4-클로로-2-플루오로아닐린 1.46g 피리딘 하이드로클로라이드 0.925g 및 에톡시에탄올 125mL의 혼합물을 질소하에 1시간 동안 환류 온도에서 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 1000mL에 첨가한다. 당해 혼합물을 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 139 내지 141℃)로서 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 2.61g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 357.9.
실시예 229
4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 2.98g, 5-아미노-o-크레졸 1.85g, 피리딘 하이드로클로라이드 1.39g 및 에톡시에탄올 200mL의 혼합물을 질소하에 1시간 동안 환류 온도에서 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 1000mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 222 내지 224℃)로서 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 3.27g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 335.1269.
실시예 230
4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 20mL 중의 메틸 3,4,5-트리메톡시안트라닐레이트 4.82g의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 아미딘 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다. -78℃에서 테트라하이드로푸란 25mL에 헥산 중의 2.5M의 n-부틸리튬 17.6mL를 첨가한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 45mL 중의 아세토니트릴 2.35mL를 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이 후, 테트라하이드로푸란 30mL 중의 조 아미딘 용액을 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 아세트산 5.7mL를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음, 물 100mL를 첨가한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 280℃)(분해됨)로서 4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 4.14g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 261.2.
실시예 231
4-클로로-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.30g, 옥시염화인 10mL 및 N,N-디메틸포름아미드 1방울의 혼합물을 10분 동안 환류시킨 다음, 증발시켜 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 아세틸 아세테이트 중의 5% 메틸 알콜 20mL와 교반시킨다. 생성물을 수거하고, 건조시켜, 고체(mp: 161 내지 163℃)로서 4-클로로-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.12g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 278.0452.
실시예 232
4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.279g, N,N-디메틸-1,3-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드 0.23g, 피리딘 0.2mL 및 에톡시에탄올 15mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 100mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 142 내지 144℃)로서4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.251g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 378.1685.
실시예 233
4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.279g, 5-아미노-o-크레졸 0.148g 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 100mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 200℃)(분해됨)로서 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.279g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 365.1356.
실시예 234
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.279g, 4-클로로-2-플루오로아닐린 0.177g 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 100mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 진공하에 농축시킨다. 이와 같이 수득한 고체를9:1 내지 2:1의 헥산-에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 용매를 생성물 분획으로부터 제거하여, 황색 고체(mp: 166 내지 168℃)(분해됨)로서 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.261g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 387.0777.
실시예 235
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3,6-디메톡시-벤조산 메틸에스테르
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 20mL 중의 2-아미노-3,6-디메톡시벤조산[참조 문헌: Manouchehr Azadi-Ardakani and Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, No. 18, pp. 5939-5952] 3.46g의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트 180mL를 첨가한다. 혼합물을 여과한 다음, 헥산 200mL를 당해 여액에 첨가한다. 이어서, 혼합물을 100mL로 농축시킨다. 생성물을 수거한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 81 내지 83℃)로서 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3,6-디메톡시-벤조산 메틸에스테르 3.25g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 266.1263.
실시예 236
4-하이드록시-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
테트라하이드로푸란 12.5mL에 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬 8.8mL를 -78℃에서 첨가한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 25mL 중의 아세토니트릴 1.18mL를 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이어서, 테트라하하이드로푸란 62mL 중의 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3,6-디메톡시-벤조산 메틸에스테르 용액을 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 15분 동안 승온시킨다. 아세트산(3mL)을 첨가한 다음, 물 200mL를 첨가한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 300 내지 305℃)로서 4-하이드록시-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.57g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 230.0685.
실시예 237
4-클로로-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-하이드록시-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.30g, 옥시염화인 10mL 및 N,N-디메틸포름아미드 2방울의 교반 혼합물을 10분 동안 환류시킨 다음, 증발시켜 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 물 50mL로 교반시킨다. 생성물을 수거하고, 건조시켜, 고체(mp: 165 내지 167℃)로서 4-클로로-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.74g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 248.0346.
실시예 238
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.148g, 4-클로로-2-플루오로아닐린 0.102g 및 에톡시에탄올 5mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 50mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 헥산-에틸 아세테이트(4:1) 10mL로 세척하여, 고체(mp: 197 내지 199℃)로서 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.168g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 329.7609.
실시예 239
4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.148g, 5-아미노-o-클레졸 0.087g 및 에톡시에탄올 5mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 50mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 헥산-에틸 아세테이트(4:1) 10mL로 세척하여, 고체(mp: 240 내지 242℃)로서 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.168g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 335.1260.
실시예 240
4-(3-브로모-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.148g, m-브로모아닐린 0.12g 및 에톡시에탄올 5mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다.혼합물을 냉각시킨 다음, 물 50mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 헥산-에틸 아세테이트(4:1) 10mL로 세척하여, 고체(mp: 72 내지 74℃)로서 4-(3-브로모-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.213g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 383.0265.
실시예 241
4-(3-브로모-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7,8-트리메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.167g, m-브로모아닐린 0.12g 및 에톡시에탄올 5mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 50mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 헥산-에틸 아세테이트(4:1) 10mL로 세척하여, 고체(mp: 211 내지 213℃)로서 4-(3-브로모-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.212g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 413.0377.
실시예 242
4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.148g, N,N-디메틸-1,3-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드 0.146g, 피리딘 0.2mL 및 에톡시에탄올 5mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기 층을 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 이와 같이 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 용매를 생성물 분획으로부터 제거하여, 고체(mp: 103 내지 105℃)로서 4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.160g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 348.1588.
실시예 243
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-5,8-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.223g, 4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-아닐린의 메틸 카보네이트 0.22g 및 에톡시에탄올 15mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 100mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 이와 같이 수득한 고체를 메틸 알콜 30mL와 아세톤 20mL와의 혼합물에 용해시킨다. 당해 혼합물에 28 내지 30%의 수산화암모늄 용액 1.5mL를 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열한 다음, 농축시킨다. 생성물을 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 240℃)(분해)로서 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.237g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무,m/e): M+H 373.9.
실시예 244
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7,8-트리메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.279g, 4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-아닐린의 메틸 카보네이트 0.22g 및 에톡시에탄올 15mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 100mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 9가 되게 한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 이와 같이 수득한 고체를 메틸 알콜 30mL와 아세톤 20mL와의 혼합물에 용해시킨다. 당해 혼합물에 28 내지 30%의 수산화암모늄 용액 1.5mL를 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열한 다음, 농축시킨다. 생성물을 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 223 내지 225℃)로서 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6,7,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.162g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 403.0731.
실시예 245
4-(3-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.249g, 3-아미노-o-클레졸0.123g, 피리딘 하이드로클로라이드 20mg 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨 및 진한 염화수소를 첨가하여 pH 7로 조절한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 255 내지 257℃)로서 4-(3-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.174g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M 335.9.
실시예 246
4-(2-하이드록시-6-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.249g, 2-아미노-m-클레졸 0.123g, 피리딘 하이드로클로라이드 20mg 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨 및 진한 염화수소를 첨가하여 pH 7로 조절한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 245 내지 247℃)로서 4-(2-하이드록시-6-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.216g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M 336.1363.
실시예 247
3-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-벤즈아미드
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.249g, 3-아미노벤즈아미드0.136g, 피리딘 하이드로클로라이드 20mg 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨 및 진한 염화수소를 첨가하여 pH 7로 조절한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 253 내지 255℃)로서 3-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-벤즈아미드 0.321g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M 349.1301.
실시예 248
4-(3-브로모-4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.249g, 3-브로모-4-메틸아닐린 0.186g, 피리딘 하이드로클로라이드 20mg 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨 및 진한 염화수소를 첨가하여 pH 7로 조절한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 292 내지 294℃)로서 4-(3-브로모-4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.286g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 397.0466.
실시예 249
4-(3-클로로-4-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.249g, 4-아미노-2-클로로페놀0.144g, 피리딘 하이드로클로라이드 20mg 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨 및 진한 염화수소를 첨가하여 pH 7로 조절한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 230 내지 232℃)로서 4-(3-클로로-4-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.256g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 355.0719.
실시예 250
6,7-디메톡시-4(2-메틸설파닐-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.249g, 2-(메틸머캅토)아닐린 0.139g, 피리딘 하이드로클로라이드 20mg 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨 및 진한 염화수소를 첨가하여 pH 7로 조절한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 245 내지 247℃)로서 6,7-디메톡시-4-(2-메틸설파닐-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.184g을 수득한다; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 351.1051.
실시예 251
메틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-4,5-디에톡시벤조에이트
DMF 20mL 중의 메틸 2-아미노-4,5-디에톡시벤조에이트(4.79g, 20mmol) 교반액에 옥시염화인(2.24mL, 24mmol)을 0℃에서 15분 동안 첨가한다. 혼합물을 55℃로 승온시킨 다음, 45분 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 예비냉각된 N/1 수산화나트륨 80mL로 5분 동안 처리한다. 유기 층을 분리시킨 다음, 0℃에서 물로 세척한다. 용액을 건조시키고, 농축시켜, 호박색 오일을 수득한다; NMR(CDCl3) δ3.00(s, Me2N).
실시예 252
1,4-디하이드로퀴놀린-6,7-디에톡시-4-옥소-3-카보니트릴
THF 25mL 중의 n-부틸리튬(헥산 2.5M 중의 17.6mL; 44mmol) 교반액에 THF 44mL 중의 아세토니트릴(2.35mL, 45mmol) 용액을 -78℃에서 10분 동안 첨가한다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 THF 30mL 중의 에틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-4,5-디에톡시벤조에이트(5.83g, 19.8mmol) 용액으로 30분 동안 처리한다. -78℃에서 30분 후에, 혼합물을 아세트산 5.7mL(100mmol)로 처리한 다음, 증발 건조시킨다. 잔류물을 물로 슬러리화시키고, 생성물 침전물을 여과제거한 다음, 물로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 4.01g을 수득한다; NMR(DMSO-d6) d 8.58(s, 2-H).
실시예 253
4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 115의 방식으로, 1,4-디하이드로퀴놀린-6,7-디에톡시-4-옥소-3-카보니트릴을 옥시염화인으로 처리하여, 핑크색 고체(mp: 170 내지 175℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 254
4-[3-클로로-4-(메틸티오)페닐아미노]-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 3-클로로-4-(페닐티오)아닐린과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 88 내지 94℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 255
4-[3-클로로-4-(페닐티오)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 3-클로로-4-(페닐티오)아닐린과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 124 내지 130℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 256
4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 3-클로로-4-플루오로아닐린과 반응시켜, 회백색 고체(mp: 194 내지 198℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 257
4-(3-아세틸페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 3-아미노아세토페논과 반응시켜, 회백색 고체(mp: 191 내지 194℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 258
4-(N-메틸페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 N-메틸아닐린과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 153 내지 155℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 259
4-(페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 아닐린과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 168 내지 170℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 260
4-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 4-플루오로아닐린과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 177 내지 181℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 261
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 4-플루오로-3-메틸아닐린과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 105 내지 108℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 262
4-(3-클로로페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 4-플루오로아닐린과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 188 내지 190℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 263
4-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 105의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 3-플루오로아닐린과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 192 내지 195℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 264
4-(3-아미노페닐아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(3.73g, 15mmol), 1,3-디아미노벤젠(4.86g, 45mmol), 피리딘(1.21mL, 15mmol) 및 에톡시에탄올 45mL의 교반 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 수성 중탄산나트륨으로 교반시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 에탄올로부터의 재결정화시켜, 갈색 고체(mp: 222 내지 228℃)를 수득한다.
실시예 265
4-(3-아세트아미도페닐아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
아세트산 9.0mL 중의 4-(3-아미노페닐아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(0.96g, 3.0mmol) 교반액에 아세트산 무수물 0.85mL(9.0mmol)를 25℃에서 첨가한다. 2시간 후에, 용액을 증발 건조시킨 다음, 잔류물을 메탄올로 교반시킨다. 당해 용액을 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 제결정화시켜, 호박색 고체(mp: 147 내지 150℃) 0.50g을 수득한다.
실시예 266
4-[3-(2-부티노일아미노)페닐아미노)]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
이소부틸 클로로포르메이트(0.26mL, 2.0mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.22mL, 2.0mmol)을 THF 8.5mL 중의 2-부티노산(0.21g, 2.5mmol) 빙냉액에 첨가한다. 10분 후에, THF 6.5mL 중의 4-(3-아미노페닐아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(0.32g, 1.0mmol) 현탁액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 물로 희석시킨다. 생성된 고체를 여과제거하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화시켜, 회백색 고체(mp: 193 내지 196℃) 0.12g을 수득한다.
실시예 267
4-[3-(하이드록시메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(7.46g, 30mmol), 3-아미노벤질 알콜(7.39g, 60mmol), 피리딘(2.43mL, 30mmol) 및 에톡시에탄올 90mL의 교반 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 수성 중탄산나트륨과 교반시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 메탄올로부터의 재결정화시켜, 갈색 고체(mp: 250 내지 255℃)를 수득한다.
실시예 268
4-[3-(클로로메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
DMF 14mL에 삼염화인(0.70mL, 8.0mmol)을 25 내지 30℃에서 교반하면서 첨가한다. 60분 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, DMF 6mL 중의 4-[3-(하이드록시메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(1.34g, 4.0mmol) 현탁액을 첨가한다. 혼합물을 25℃로 승온시키고, 15분 동안 교반시킨 다음, 빙욕에서 재냉각시키고, 메틸렌 클로라이드-수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켜, 호박색 고체 1.15g을 수득한다; NMR(CDCl3) δ4.79(s, CH2Cl).
실시예 269
4-[3-(아세틸티오메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
DMF 5.4mL 중의 4-[3-(클로로메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(0.97g, 2.7mmol) 교반액에 칼륨 티오아세테이트(0.93g, 8.1mmol)를 25℃에서 첨가한다. 30분 후에, 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 황색 고체(mp: 172 내지 177℃) 0.43g을 수득한다.
실시예 270
4-[3-(티오메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-[3-(아세틸티오메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(1.23g, 3.13mmol), 진한 수산화암모늄 12.5mL, 에탄올 63mL 및 DMF 32mL의 교반 혼합물을85℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 농축 건조시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물로 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 메틸 클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 회백색 고체를 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 352.1.
실시예 271
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
DMF-DMA 25.0mL 중의 2-아미노-3-메톡시-벤조산 5.0g(29.9mmol) 반응 혼합물을 100 내지 105℃에서 2.5시간 동안 가열시킨 다음, 용매를 제거하여 적자주색 점성 오일을 수득한다. 냉동기에서 방치한 후에, 오일을 고화시켜 적자주색 고체로서 생성물 5.8g(수율: 82.8%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 236.9.
실시예 272
1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴
THF 35.0mL에 n-BuLi 용액 26.6mL(66.4mmol) 을 -78℃에서 5분 동안 첨가한다. 교반액에 THF 65mL 중의 CH3CN 3.55mL(67.9mmol) 용액을, 용액이 백색 현탁액으로 되는 시간인 10분 동안 첨가한 다음, -78℃에서 15분 동안 계속해서 교반시킨다. 현탁액에 THF 45mL 중의 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 5.8g(24.5mmol) 용액을 30분 동안 첨가한 다음, -78℃에서 혼합물이 서서히 투명해지는 시간인 30분 동안 계속해서 교반시킨다. 용액을 HOAc 8.5mL로 급냉시킨다. 생성된 농후한 슬러리를 교반시킨 다음, 실온으로 승온시킨다. 대부분의 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 냉수로 희석시킨다. 개별적인 고체를 여과에 의해 수거한 다음, 물로 세척한다. 진공하에 건조시킨 후에, 회백색 고체(mp: 270℃)(분해)로서 생성물 3.8g(수율: 77.6%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 201.1.
실시예 273
4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴 3.8g(19mmol), 옥시염화인 40mL 및 DMF 5방울의 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 헥산으로 희석시킨다. 고체를 수거하고, 차가운 묽은 수산화나트륨 용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 수회 추출시킨다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 실리카 겔 패드를 통해 여과시킨다. 용매를 제거하여, 회백색 고체로서 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 3.8g(수율: 91%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 219.1.
실시예 274
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
2-에톡시에탄올 15mL 중의 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 328.0mg(1.5mmol), 3-브로모아닐린 309.7mg(1.8mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 173.3mg(1.5mmol) 용액을 질소하에 0.5시간 동안 환류시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 잔류물을 물로 희석시킨 다음, 묽은 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 7 내지 8로 중화시킨다. 침전물을 수거하고, 에테르로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체(mp: 210 내지 212℃)로서 생성물 476.1mg(89.6%)g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 353.8, 355.8.
실시예 275
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 274에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용한다. 2-에톡시에탄올 15mL 중의 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 328.0mg(1.5mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 173.3mg(1.5mmol) 및 2-플루오로-4-클로로-아닐린 240.0mg(1.7mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열시킨다. 후처리 후에, 회백색 고체(mp: 127℃)(분해)로서 생성물 431.3mg(87.9%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 327.8, 329.9.
실시예 276
4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 274에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용한다. 2-에톡시에탄올 15mL 중의 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 328.0mg(1.5mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 173.3mg(1.5mmol) 및 3-하이드록시-4-메틸-아닐린 203.2mg(1.7mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열시킨다. 후처리 후에, 황색 고체(mp: 148 내지 150℃)로서 생성물 407.7mg(89.4%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 306.9.
실시예 277
4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 274에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용한다. 2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 250.0mg(1.1mmol), 피리딘 273.3mg(3.0mmol) 및 3-디메틸아미노아닐린 하이드로클로라이드 261.4mg(1.25mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열시킨다. 후처리 후에, 진녹색을 띤 황색 고체(mp: 222 내지 225℃)로서 생성물 294.8mg(73.4%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 319.0.
실시예 278
4-(4-브로모-3-하이드록시-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 274에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용한다. 2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 250.0mg(1.1mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 131.7mg(1.1mmol) 및 4-브로모-3-하이드록시-아닐린 286.7mg(1.3mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열시킨다. 후처리 후에, 분홍색 고체(mp: 146℃)(분해)로서 생성물 374.1mg(88.6%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 369.9.
실시예 279
4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 274에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용한다. 2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 200.0mg(0.92mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 105.7mg(0.92mmol) 및 5-아미노-2-메톡시-페놀 140.6mg(1.0mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열시킨다. 후처리 후에, 진황색을 고체(mp: 138 내지 140℃)(분해)로서 생성물 261.6mg(89.0%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 321.9.
실시예 280
8-메톡시-4-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 274에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용한다. 2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 200.0mg(0.92mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 105.7mg(0.92mmol) 및 2,4,6-트리플루오로-아닐린 148.6mg(1.0mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열시킨다. 후처리 후에, 황색 고체(mp: 297℃)(분해)로서 생성물 112.6mg(37.4%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 330.0.
실시예 281
4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 200mg(0.91mmol)과 5-아미노-o-크레졸 135.5mg(1.10mmol)과의 현탁액에 피리딘 하이드로클로라이드 105.6mg(0.91mmol)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 제거하여, 잔류물을 수득한다. 잔류물에 물 약 30mL를 첨가한 다음, 묽은 탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 중화시킨다. 침전물을 여과에 의해 수거한 다음, 물과 에테르로 세척한다. 진공하에 건조시킨 후에, 황색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 277mg(99%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M 305.9.
실시예 282
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 281의 방법은 2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 218.6mg(1.0mmol), 아닐린 263.5mg(1.2mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1.0mmol)을 함께 사용한다. 이와 같이 하여, 적색의 오일 잔류물을수득한다. 잔류물에 메탄올 10mL 및 NH4OH(28 내지 30%) 1mL를 첨가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열시킨 다음, 용매를 제거하여, 잔류물을 수득한다. 잔류물에 물을 첨가한다. 분리된 고체를 여과에 의해 수거하여, 물과 에틸/에틸 아세테이트(1:1)로 세척한다. 진공하에 건조시킨 후에, 갈색 고체(mp: 240℃)(분해)로서 생성물 142.1mg(41.4%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 343.9, 345.8.
실시예 283
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 281의 방법은 2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 218.6mg(1mmol), 4-클로로-2-플루오로-아닐린 174.7mg(1.2mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)을 함께 사용한다. 이와 같이 하여, 황색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 319.8mg을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 325.9, 327.9.
실시예 284
4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 218.6mg(1.0mmol)과 5-아미노-o-크레졸 147.8mg(1.20mmol)과의 현탁액에 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1.0mmol)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 제거하여, 잔류물을 수득한다. 잔류물에 물 약 30mL를 첨가한 다음, 묽은 탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 중화시킨다. 침전물을 여과에 의해 수거한 다음, 물과 에테르로 세척한다. 진공하에 건조시킨 후에, 황색 고체(mp: 250℃ 초과)(분해)로서 생성물 278.3mg(91%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 305.9.
실시예 285
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 282의 방법을 2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 218.6mg(1.0mmol) 및 아닐린(cat 800906) 263.5mg(1.2mmol)을 함께 사용하여 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1.0mmol)을 첨가한다. 이와 같이 하여, 짙은 오일 잔류물을 수득한다. 당해 잔류물에 메탄올 10mL 및 NH4OH(28 내지 30%) 1mL를 첨가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열시키고, 용매를 제거한 다음, 잔류물을 빙욕에서 물과 에테르로 분쇄시킨다. 분리된 고체를 여과제거하고, 물과 에스테르로 세척한다. 진공하에 건조시킨 후에, 담갈색 고체(mp: 228 내지 230℃)로서 생성물 83.2mg(24.2%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 343.8, 345.8.
실시예 286
4-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol), 4-아미노-2,6-디클로로페놀 213.6(1.2mL) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 반응 혼합물을 N2하에 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 물로 희석시킨 다음, 묽은 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 7 내지 8로 중화시킨다. 침전물을 여과한 다음, 물과 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 세척한다. 진공하에 건조시킨 후에, 황색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 346.7mg(88.8%)g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 389.8, 391.8.
실시예 287
4-(2-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 6-아미노-m-크레졸 147.8mg(1.2mmol)과 반응시켜, 담갈색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 287.5mg(85.8%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 335.9.
실시예 288
4-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 4-아미노-2,5-디메틸페놀 164.6mg(1.2mmol)과 반응시켜, 담갈색 고체(mp: 234 내지 236℃)로서 생성물 232.9mg(66.7%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 349.9.
실시예 289
4-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 4-아미노-벤즈아미드 163.4mg(1.2mmol)과 반응시켜, 담황색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 255.7mg(73.4%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 348.9.
실시예 290
4-(5-클로로-2-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 15mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 2-아미노-클로로페놀 172.3mg(1.2mmol)과 반응시켜, 황색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 326.4mg(91.9%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 355.8.
실시예 291
4-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 15mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 4-아미노-2,6-디브로모페놀 320.3mg(1.2mmol)과 반응시켜, 회색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 427.1mg(89.2%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 479.7, 481.6.
실시예 292
4-(4-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 15mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 4-아미노-m-크레졸 147.8mg(1.2mmol)과 반응시켜, 연어 살빛색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 304.6mg(90.9%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 335.9.
실시예 293
6,7-디메톡시-4-(피리딘-3-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 15mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 3-아미노-피리딘 112.9mg(1.2mmol)과 반응시켜, 오렌지색 고체(mp: 231 내지 233℃)로서 생성물 60.6mg(19.8%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 306.8.
실시예 294
6,7-디메톡시-4-(3-메틸설파닐-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 15mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 3-(메틸티오)아닐린 167.1mg(1.2mmol)과 반응시켜, 회백색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 134.1mg(38.2%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 351.9.
실시예 295
4-(2-하이드록시-5-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 15mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 2-아미노-p-크레졸 147.8mg(1.2mmol)과 반응시켜, 황색 고체(mp: 198 내지 200℃)로서 생성물 315.0mg(94.0%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 335.8.
실시예 296
4-(2-클로로-4-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 15mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 4-아미노-3-클로로페놀 270.1mg(1.5mmol)과 반응시켜, 담갈색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 299.2mg(84.3%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 335.8, 357.8.
실시예 297
2-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-벤즈아미드
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 안트라닐아미드 177.0mg(1.3mmol)과 반응시켜, 진황색 고체(mp: 238 내지 240.5℃)로서 생성물 292.4mg(84.0%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 348.9.
실시예 298
6,7-디메톡시-4-(4-메틸설파닐-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 4-(메틸머캅토)-아닐린 181.0mg(1.3mmol)과 반응시켜, 황색 고체(mp: 235 내지 237℃)로서 생성물 334.1mg(95.2%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 351.9, 352.9, 353.8, 354.9.
실시예 299
4-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 4-아미노펜에틸 알콜 178.3mg(1.3mmol)과 반응시켜, 흰색을 띤 황색 고체(mp: 208 내지 210℃)로서 생성물 327.8mg(93.9%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 349.9.
실시예 300
4-(2,4-디하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 4-아미노레조르시놀 210.0mg(1.3mmol)과 반응시켜, 진자주색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 330.4mg(98.0%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 337.9.
실시예 301
4-[2-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 286에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 2-아미노펜에틸 알콜 178.3mg(1.3mmol)과 반응시켜, 분홍색 고체(mp: 159 내지 162℃)로서 생성물 218.4mg(64.4%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 349.9.
실시예 302
4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴
4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(15.4g, 40mmol)과 피리딘 하이드로클로라이드 100g과의 교반 혼합물을 210℃에서 20분 동안 가열시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 진한 수산화암모늄 100mL로 처리하고, 농축 건조시킨다. 잔류물을 물 1L와 교반시키고, 생성된 호박색 고체를 여과제거한 다음, 물로 세척하고, 건조시킨다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 356.1, 358.1.
실시예 303
4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디-n-프로폭시-3-퀴놀린카보니트릴
4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴(1.07g, 3.0mmol), 탄산칼륨(1.66g, 12.0mmol) 및 DMF 12mL의 교반 혼합물에 1-요오도프로판(1.17mL, 12.0mmol)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 25℃로 승온시키고, 5시간 동안 교반시킨 다음, HCl을 함유하는 아세테이트 및 물로 0℃에서 분해시켜 pH 약 8을 제공한다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트-아세트산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 무정형 고체를 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 440.2, 442.2.
실시예 304
4-[(3-브로모페닐)-N-아세틸아미노]-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴
4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴(1.78g, 5.0mmol), 디메틸아미노피리딘(60mg, 0.50mmol), 아세트산 무수물 5.0mL 및 피리딘 10mL 용액을 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 농축 건조시킨다. 잔류물을 25℃에서 16시간 동안 메탄올 50mL, 물 5mL 및 중탄산나트륨(2.1g, 25mmol)로 교반시킨 다음, 농축 건조시킨다. 잔류물을 아세트산 함유 물로 교반시켜 pH 4 내지 5를 제공하고, 생성된 고체를 여과제거한 다음, 물로 세척하고, 건조시킨다. THF 중의 생성된 고체 용액을 실리카 겔 패드를 통해 통과시킨다; 여액을 농축시켜 황갈색 고체를 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M-H 396.3, 398.3.
실시예 305
4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디-n-부톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-브로모페닐아미노)-N-아세틸아미노]-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴(0.40g, 1.0mmol), 1-브로모부탄(0.41g, 3.0mmol), 탄산칼륨(0.30g, 2.2mmol) 및 DMF 2.0mL의 교반 혼합물을 65 내지 70℃에서 5시간 동안 교반시키고, 농축 건조시킨 다음, 아세트산 함유 에틸 아세테이트 및 물로 분배시켜, pH 약 6을 제공한다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 환류 온도에서 60분 동안 탄산칼륨(0.55g, 4.0mmol) 및 메탄올 10mL로 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔류물을 이산화탄소로 포화된 메틸렌 클로라이드 및 물로 분배시킨다(pH: 약 8 내지 9). 유기 층을 분리시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시킨다. 헵탄-에틸 아세테이트-아세트산(60:3:1)에서 잔류물 용액을 실리카 겔 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 증발시켜, 무정형 고체를 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 467.9, 469.9.
실시예 306
4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 115의 방식으로, 1,4-디하이드로퀴놀린-7-메톡시-4-옥소-3-카보니트릴을 옥시염화인으로 처리하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 219.2, 221.2.
실시예 307
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 274의 방식으로, 4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 4-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시켜, 호박색 고체(mp: 208 내지 210℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 308
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 302의 방식으로, 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 210℃에서 피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(mp: 295 내지 305℃)을 수득한다.
실시예 309
4-[(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-N-아세틸아미노]-7-하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 304의 방식으로, 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴을 디메틸아미노피리딘의 존재하에 아세트산 무수물을 사용하여 과아세틸화시킨 다음, 수성 메탄올에서 중탄산나트륨으로 탈-O-아세틸화시켜, 호박색 고체(mp: 182 내지 191℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 310
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 305의 방식으로, 4-[(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-N-아세틸아미노]-7-하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴을 DMF 중의 탄산칼륨의 존재하에 에틸 요오다이드로 알킬화시킨 다음, 수성 메탄올에서 중탄산나트륨으로 탈-O-아세틸화시켜, 백색 고체(mp: 221 내지 224℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 311
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 305의 방식으로, 4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴을 DMF 중의 탄산칼륨의 존재하에 2-브로모에틸 메틸로 알킬화시켜, 담황색 고체(mp: 135 내지 138℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 312
4-(4-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 유도체 0.3g, 4-아미노-m-크레졸 0.12g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.1g 및 2-에톡시 에탄올 4mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화액과의 혼합물에 첨가한 다음, 15분 동안 교반시킨다. 층을 분리한 다음, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 증발시켜, 짙은색 오일을 수득한다. 오일을 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5 내지 90:10)으로 구배시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황갈색 고체(mp: 120 내지 126℃)로서 표제 화합물 0.23g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 449.
실시예 313
4-(3-브로모-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 312의 방법을 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.3g, 3-브로모 아닐린 0.12mL, 피리딘 하이드로클로라이드 0.1g 및 2-에톡시 에탄올 4.0mL와 함께 사용한다. 이와 같이 하여, 오일을 수득하여, 메틸렌 클로라이드/메탄올(96:4 내지 92:8)로 구배시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체(mp: 115 내지 118℃)로서 표제 화합물 0.22g을 수득한다; 질량 스펙트럼(ES, m/e): M+H 499.
실시예 314
6-메톡시-4-(2-메틸설파닐-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 312의 방법을 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.3g, 2-(메틸 머캅토) 아닐린 0.14mL, 피리딘 하이드로클로라이드 0.1g 및 2-에톡시 에탄올 4.0mL와 함께 사용한다. 이와 같이 하여, 오일을 수득하여, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드/메탄올(96:4)]로 정제하여, 회백색 고체(mp: 179 내지 180℃)로서 표제 화합물 0.16g을 수득한다; 질량 스펙트럼(ES, m/e): M+H 465.
실시예 315
4-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 312의 방법을 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.25g, 4-아미노-2,5-디메틸 페놀 0.12mL, 피리딘 하이드로클로라이드 0.1g 및 2-에톡시 에탄올 4.0mL와 함께 사용한다. 이와 같이 하여, 오일을 수득하여, 메틸렌 클로라이드/메탄올(96:4 내지 92:8)로 구배시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황갈색 발포체로서 표제 화합물 0.20g을 수득한다; 질량 스펙트럼(ES, m/e): M+H 481.
실시예 316
4-(2-아미노페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 61의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 2-아미노벤질아민과 반응시켜, 회백색 고체(mp: 173 내지 177℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 317
4-(3,4-디플루오로페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 61의 방식으로, 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 3,4-디플루오로벤질아민과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 167 내지 169℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 318
4-메톡시-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
테트라하이드로푸란 21mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1g(3.17mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.6g 용액에 4-메톡시크로토닐 클로라이드 0.47g(3.5mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 0℃에서 1.5시간 후에, 산 염화물 0.15g을 첨가한다. 혼합물을 테르라하이드로푸란 75mL로 희석시킨 다음, 염수와 포화 중탄산나트륨과의 혼합물로 교반시킨다. 에틸 아세테이트 50mL를 첨가하고, 유기 층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제한다. 1-부탄올로부터 재결정화시켜, 황색 분말 1.25g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 415.0, 415.9.
실시예 319
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.25g, 4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시아닐린 0.195g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.116g 및 에톡시에탄올 3mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 10mL에 첨가한다. pH가 9가 될 때까지 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 260℃ 초과)(분해)로서 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.327g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 373.9.
실시예 320
7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
THF 50mL 중의 n-부틸리튬(헥산에서 2.5M) 2.69mL 교반액에 THF 20mL 중의 아세토니트릴 3.51mL를 -78℃에서 10분 동안 첨가한다. -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 THF 20mL 중의 K17741-150(B. Floyd) 10g으로 처리한다. -78℃에서 15분 후에, 교반 혼합물을 추가의 30분 동안 0℃로 승온시킨다. 이어서, 아세트산 5mL로 처리하고, 25℃로 승온시킨 다음, 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 수성 중탄산나트륨으로 희석시킨다. 생성된 회백색 고체를 여과한 다음, 물, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척한다. 건조시킨 후에, 회백색 고체(mp: 255℃ 초과)(분해)로서 7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 4.5g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 307.
실시예 321
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
메틸렌 클로라이드 10mL 중의 7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1g 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드에서 2M) 5mL 및 N,N-디메틸포름아미드 2방울을 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 환류시키고, 거품발생이 중단될 때까지 수성 중탄산나트륨을 서서히 첨가한다. 층을 분리시키고, 유기 층을 소용적으로 증발시킨 다음, 마그네솔 플러그를 통해 통과시킨다. 메틸렌 클로라이드 50mL로 용출시킨 다음, 증발시켜, 담황색 고체(mp: 282 내지 284℃ )로서 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.6g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 325.
실시예 322
7-벤조일옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.200g, 4-클로로-2-플루오로아닐린 0.108g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.071g 및 에톡시에탄올 3mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 10mL에 첨가한다. pH가 9가 될 때까지 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 241 내지 243℃)로서 7-벤조일옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 0.150g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 433.9.
실시예 323
4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일)-프로폭실-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴 0.35g, 4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시아닐린 0.188g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.112g 및 에톡시에탄올 4mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 10mL에 첨가한다. pH가 9가 될 때까지 당해 혼합물에 탄산나트륨을 첨가한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 125 내지 128℃)로서 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일)-프로폭실-퀴놀린-3-카보니트릴 0.210g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 487.0.
실시예 324
4-(3-아세틸페닐아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 274의 방식으로, 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 3-아미노아세토페논과 반응시켜, 황갈색 고체(mp: 204 내지 206℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 325
4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디메톡시메틸-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 305의 방식으로, 4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴을 디메틸 포름아미드 중의 탄산칼륨 및 클로로메틸 에테르로 처리하여, 황색 고체(mp: 113 내지 116℃)로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 326
N-[4-[(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-3-클로로-(E)-아크릴아미드
및
실시예 327
N-[4-[(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-3-클로로-(Z)-아크릴아미드
테트라하이드로푸란 3mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g(1.47mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 0.24g(1.8mmol) 용액에 테트라하이드로푸란 2mL 중의 3-클로로-아크릴로일 클로라이드(시스/트랜스 혼합물) 0.21g(1.7mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 0℃에서 40분 후에, 혼합물을 중탄산나트륨 포화액에 부어넣고, 에테르를 추출시킨다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, N-[4-[(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-6-퀴놀린-6-일]-3-클로로-(E) 아크릴아미드 0.16g: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 424.9, 427.0, 및 N-[4-[(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-6-퀴놀린-6-일]-3-클로로-(Z) 아크릴아미드 0.12g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 425.0, 427.0.
실시예 328
N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-모르폴리노-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.161g, 1.18mmol)를 N2하에 테트라하이드로푸란 8mL 중의 4-모르폴리노-2-부티노산(0.25g, 1.48mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.15g, 1.48mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 6mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.25g(0.74mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 층을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 중의 15% 메탄올로 용출시키면서 박층 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 황색고체(mp: 145 내지 148℃) 0.096g(27%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 490.1, 492.1 (M+H+).
실시예 329
N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.342g, 2.5mmol)를 N2하에 테트라하이드푸란 50mL 중의 4-디메틸아미노-2-부티노산(0.9g, 3.8mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.384g, 3.8mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 10mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.644g(1.9mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세아세테이트 층을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 중의 15% 메탄올로 용출시키면서 박층 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체(mp: 180℃)(분해) 0.144g(21%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 447.9, 450.2 (M+H+).
실시예 330
N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-메톡시-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.432g, 3.2mmol)를 N2하에 테트라하이드푸란 20mL 중의 4-메톡시-2-부티노산(0.72g, 6.32mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.959g, 9.78mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 피리딘 8mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g(1.58mmol) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세아세테이트 층을 농축시킨 다음, 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 박층 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체(mp: 197℃)(분해) 0.27g(41%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 435.1, 437.0 (M+H+).
실시예 331
N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-t-부틸디메틸실록시-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.214g, 1.57mmol)를 N2하에 테트라하이드푸란 15mL 중의 4-t-부틸디메틸실록시-2-부티노산(0.336g, 1.57mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.19g, 1.88mmol) 빙냉액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란 3mL와 피리딘 1.5mL 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 0.4g(1.18mmol) 용액에 적가한 다음, 0℃에서1시간 동안 교반시킨다. 반응을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수에 부어넣은 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세아세테이트 층을 농축시킨 다음, 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 수거하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 0.22g(35%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 535.1189 (M+·).
실시예 332
N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-하이드록시-2-부틴아미드
N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-t-부틸디메틸실록시-2-부틴-아미드(60mg, 0.122mmol)를 아세트산, 테트라하이드푸란 및 물(3:1:1) 용액에 용해시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 포화 중탄산나트륨과 염수로 세척한다. 에틸 아세테이트를 농축시켜, 황색 고체 42.2mg(90%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 421.0311 (M+·).
실시예 333
4-(3-하이드록시메틸-2-메틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.248g(1mmol), 3-아미노-2-메틸벤질 알콜 0.151g(1.1mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 0.116g(1mmol) 및 2-에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 138 내지 140℃의 오일 욕에서 6시간 동안 가열시키고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링한다. TLC가 출발 물질이 소실되었음을 나타내면, 반응을 냉각시킨 다음, 진공하에 농후한 오일로 농축시킨다. 당해 오일에 물 50mL를 첨가한 다음, 1M NaHCO35mL를 첨가한다(pH 약 8). 생성된 침전물을 수거하고, 물과 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 65℃에서 건조시켜, 담황갈색 결정(mp: 123 내지 125℃)으로서 목적하는 생성물 0.32g(91.5%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 349.9 (M+H)+.
실시예 334
4-(2-아미노-4,5-디메틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.248g(1mmol), 4,5-디메틸-1,2-디페닐렌디아민 0.410g(3.0mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 0.116g(1mmol) 및 2-에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 138 내지 140℃의 오일 욕에서 1시간 동안 가열시키고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링한다. TLC가 출발 물질이 소실되었음을 나타내면, 반응을 냉각시킨 다음, 진공하에 농후한 오일로 농축시킨다. 당해 오일에 물 50mL를 첨가한 다음, 1M NaHCO35mL를 첨가한다(pH 약 8). 생성된 침전물을 수거하고, 물과 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 65℃에서 건조시켜, 목적하는 생성물(불순함) 0.587g을 수득한다. 불순한 생성물을 클로로포름 50mL와 에틸 아세테이트 50mL로 온침시키고, 수거한 다음, 클로로포름으로 세척하고, 건조시켜 황색 결정(mp: 260 내지 262℃)으로서 목적하는 순수한 생성물 0.307g(88%)을수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 348.1582 (HR).
실시예 335
4-(4-에틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.248g(1mmol), 4-에틸아닐린 0.14mL(1.1mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 0.116g(1mmol) 및 2-에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 138 내지 140℃의 오일 욕에서 1시간 동안 가열시키고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링한다. TLC가 출발 물질이 소실되었음을 나타내면, 반응을 냉각시킨 다음, 진공하에 농후한 오일로 농축시킨다. 당해 오일에 물 50mL를 첨가한 다음, 1M NaHCO35mL를 첨가한다(pH 약 8). 생성된 침전물을 수거하고, 물과 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 65℃에서 건조시켜, 옅은 크림색 결정(mp: 248 내지 250℃)으로서 목적하는 생성물 0.325g(97.5%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 333.1462.
실시예 336
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.248g(1mmol), 4-클로로-2-메틸아닐린 0.156g(1.1mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 0.116g(1mmol) 및 2-에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 138 내지 140℃의 오일 욕에서 24시간 동안 가열시키고,반응의 진행을 TLC로 모니터링한다. 24시간 후에, 4-클로로-2-메틸아닐린 0.156g을 추가로 첨가한 다음, 24시간 동안 계속해서 가열시킨다. TLC가 출발 물질이 소실되었음을 나타내면, 반응을 냉각시킨 다음, 진공하에 농후한 오일로 농축시킨다. 당해 오일에 물 50mL를 첨가한 다음, 1M NaHCO35mL를 첨가한다(pH 약 8). 점착성 고체를 클로로포름에 용해시키고, 함수성 규산마그네슘 패드를 통해 통과시킨다. 액체를 진공하에 농축시킨 다음, 잔류물을 헥산으로 5회 분쇄시킨다. 생성된 침전물을 수거하고, 헥산으로 세척한 다음, 진공하에 65℃에서 건조시켜, 갈색 결정(mp: 227 내지 229℃)으로서 목적하는 생성물 0.250g(71%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 353.8 (M+H)+.
실시예 337
6,7-디메톡시-4-(3-페녹시페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.248g(1mmol), 3-페녹시아닐린 0.204g(1.1mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 0.116g(1mmol) 및 2-에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 138 내지 140℃의 오일 욕에서 3시간 동안 가열시키고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링한다. TLC가 출발 물질이 소실되었음을 나타내면, 반응을 냉각시킨 다음, 진공하에 농후한 오일로 농축시킨다. 당해 오일에 물 50mL를 첨가한 다음, 1M NaHCO35mL를 첨가한다(pH 약 8). 생성된 침전물을 수거하고, 물과 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 65℃에서 건조시켜, 크림색 결정(mp: 253 내지254℃)으로서 목적하는 생성물 0.309g(78%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 397.0 (M+H)+.
실시예 338
4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.248g(1mmol), 4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐린 0.215g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.116g(1mmol) 및 2-에톡시에탄올 12mL의 혼합물을 138 내지 140℃의 오일 욕에서 1.5시간 동안 가열시키고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링한다. TLC가 출발 물질이 소실되었음을 나타내면, 반응을 냉각시킨 다음, 진공하에 농후한 오일로 농축시킨다. 당해 오일에 물 50mL를 첨가한 다음, 1M NaHCO35mL를 첨가한다(pH 약 8). 생성된 침전물을 수거하고, 물과 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 65℃에서 건조시켜, 크림색 결정(mp: 265 내지 267℃)으로서 목적하는 생성물 0.266g(65.5%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 408.2 (M+H)+.
실시예 339
4-(3-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 105에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.7g 및 3-아미노페놀 0.38g을 표제 화합물 0.83g으로 전환시킨다:질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 321.9, 322.8 (M+H)+.
실시예 340
4-(4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 105에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.7g 및 4-메틸페놀 0.317g을 표제 화합물 0.79g(mp: 128 내지 130℃)으로 전환시킨다.
실시예 341
4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 105에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-클로로-8-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g 및 3-하이드록시-4-메틸페놀 0.28g을 표제 화합물 0.3g으로 전환시킨다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 350.9, 351.9 (M+H)+.
실시예 342
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 105에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-클로로-8-메톡시-6-니트로--3-퀴놀린카보니트릴 0.5g 및 4-클로로-2-플루오로 페놀 0.25mL를 표제 화합물 0.08g으로 전환시킨다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 372.8, 374.8 (M+H)+.
실시예 343
4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 105에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-클로로-8-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 0.5g 및 3-하이드록시-4-메톡시 페놀 0.31g을 표제 화합물 0.21g으로 전환시킨다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 366.9, 367.9 (M+H)+.
실시예 344
6-아미노-4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 196에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 0.2g 및 철 0.1g을 표제 화합물 0.14g(mp: 227℃)(분해)으로 전환시킨다.
실시예 345
6-아미노-4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 196에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 0.1g 및 철 0.09g을 표제 화합물(mp: 215℃)(분해)으로 전환시킨다.
실시예 346
N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-브로모-2-부텐아미드
실시예 172에 기재되어 있는 방법을 사용하지만 디메틸아민과 반응시키지 않고, 6-아미노-4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴의 일부를 표제 화합물로 전환시킨다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 532.8, 534.8, 536.8 (M+H)+.
실시예 347
N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-클로로-2-부텐아미드
실시예 198에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 표제 화합물로 입증된 부생성물을 분리시킨다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 471.25, 473.3 (M+H)+.
실시예 348
N-{3-시아노-4-[(3-요오도페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
N2하에 THF 20mL에 2-부티노산 275mg(3.27mmol)을 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 420㎕(3.23mmol) 및 N-메틸모르폴린 355㎕(3.24mmol)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반시킨다. 6-아미노-4-[(3-요오도페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 500mg 용액을 적가하고, 15분 후에 빙욕을 제거한 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 물로 세척한 다음, 고체를 수거한다. 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 오렌지색을 띤 갈색 고체 228mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 453.1.
실시예 349
N-{3-시아노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
DMF 1.0mL 및 THF 6mL에 6-아미노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.82mmol)을 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 280㎕(2.00mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 166㎕(2.00mmol)를 첨가한다. 15분 째에 그리고 1시간 째에 빙욕을 제거하고, 용매를 제거한 다음, 잔류물을 묽은 탄산나트륨으로 슬러리화시킨다. 결정을 수거한 다음, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트에서 고체를 비등시키고, 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 238mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 329.1.
실시예 350
N-{4-[(4-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 20mL에 2-부티노산 310mg(1.82mmol)을 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 480㎕(3.68mmol) 및 N-메틸모르폴린 410㎕(3.72mmol)를 첨가한다. 20분 동안 교반시킨 다음, DMF 1mL 및 THF 10mL 중의 6-아미노-4-[(4-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.47mmol) 용액을 적가한다. 15분 후에 빙욕을 제거한 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거한다. 에틸 아세테이트에서 고체를 비등시키고, 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 341mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 405.1, 407.1.
실시예 351
N-{4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
DMF 2.0mL 및 THF 12mL에 6-아미노-4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(2.48mmol)을 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 380㎕(2.73mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 227㎕(2.73mmol)를 첨가한다. 15분 째에 그리고 1.5시간 째에 빙욕을 제거하고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 잔류물을 묽은 중탄산나트륨으로 슬러리화시킨다. 고체를 수거한 다음, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 293mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 457.3, 459.3.
실시예 352
N-{3-시아노-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 40mL에 2-부티노산 425mg(5.06mmol)을 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 556㎕(5.06mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 658㎕(5.06mmol)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반시다. 뜨거운 DMF 2.0mL 및 THF 20mL 중의 6-아미노-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.37mmol) 용액을 적가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거한다. 에틸 아세테이트에서 고체를 비등시키고, 수거한 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 735mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 363.3.
실시예 353
N-{4-[(3-클로로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 40mL에 2-부티노산 428mg(5.09mmol)을 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 560㎕(5.09mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 662㎕(5.09mmol)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반시다. DMF 2mL 및 THF 20mL 중의 6-아미노-4-[(3-클로로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.39mmol) 용액을 적가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거한다. 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 975mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 361.1, 363.2.
실시예 354
N-{3-시아노-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드
THF 40mL에 2-부티노산 695mg(8.27mmol)을 용해시킨 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 1.08mL(8.30mmol) 및 N-메틸모르폴린 910㎕(8.27mmol)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반시다. DMF 2.0mL 및 THF 15mL 중의 6-아미노-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.31mmol) 용액을 적가한다. 15분 째에 빙욕을 제거한 다음, 25℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 진공하에 건조시켜, 황녹색 고체 329mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 369.2.
실시예 355
N-{3-시아노-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드
뜨거운 DMF 2.0mL에 6-아미노-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴 1.00g(3.31mmol)을 용해시키고, THF 12mL를 첨가한 다음, N2하에 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 507㎕(3.64mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 303㎕(3.64mmol)를 첨가한다. 15분 째에 그리고 1시간 째에 빙욕을 제거한다. 잔류물을 묽은 탄산나트륨으로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 진공하에 건조시켜, 오렌지색 고체 366mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 357.1.
실시예 356
6-아미노-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
10% Pd/C 0.5g을 환저 플라스크에 N2하에 첨가한 다음, 에탄올 250mL로 채운다. 이에 4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 4.818g(14.5mmol) 및 하이드라진 무수물 1.14mL(36.2mmol)를 첨가한 다음, 가열하여 환류시킨다. 1.5시간 째에, 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 4.30g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 303.1.
실시예 357
4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 200mL 및 3-이소프로필아닐린 3.48g(25.8mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 4시간 째에 열을 제거하고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올로 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시킨 다음, 고체를 수거한다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 5.289g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 333.1.
실시예 358
4-(3-브로모-페닐아미노)-6-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
물 10mL에 3-(피롤리딘-1-일)프로피온알데하이드 디메틸 아세탈 0.64g(3.69mmol)을 용해시킨 다음, 진한 HCl를 사용하여 pH 1로 산화시킨다. 90분 동안 40℃로 가열시키고, 열을 제거한 다음, 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 에탄올 100mL에 6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 500mg(1.47mmol)을 용해시킨 다음, pH가 3 내지 4가 될 때 까지 아세트산을 첨가한다. 탈보호된 알데하이드를 아민 용액에 첨가한 다음, 25℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 시아노붕수소나트륨 94mg(1.47mmol)을 서서히 첨가한 다음, 밤새 교반시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 우선 10% 메탄올/클로로포름에 이어 20% 메탄올/클로로포름/1% 수산화암모늄을 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 143mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 450, 452.1.
실시예 359
4-(3-아지도-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
물 중의 80% 아세트산 25mL에 4-(3-아미노-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 643mg(2.00mmol)을 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 다음, 물 2.2mL 중의 질산나트륨 152mg(2.21mmol)을 첨가한다. 10분 후에, 물 2.2mL 중의 나트륨 아지드 144mg(2.21mmol)을 첨가한다. 1.5시간 째에 용매를 스트리핑시킨 다음, 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 60% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드에 재용해시킨 다음, 실리카 겔 패드를 통해 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 갈색 고체 526mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 347.1.
실시예 360
6-아미노-4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 500mg(1.34mmol), 에탄올 20mL 및 틴 클로라이드 이수화물 1.52mL(6.71mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 3시간 째에 열을 제거하고, 빙수를 첨가한다음, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 수시간 동안 교반한 다음, 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 녹색 고체 350mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 342.9, 344.8.
실시예 361
4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.107g(19.0mmol), 에탄올 20mL 및 4-클로로-2-플루오로아닐린 2.55mL(22.8mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 3.5시간 째에 열을 제거하고, 빙수를 첨가한 다음, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올로 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 6.54g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 372.8, 374.8.
실시예 362
4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 250mL 및3,4-디클로로아닐린 4.17g(25.6mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 3.5시간 째에 열을 제거한 다음, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 에탄올로 공비혼합시킨다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 고체를 수거한 다음, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 2.106g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 359.1, 361.0.
실시예 363
6-아미노-4-[(3-메틸설파닐페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴
4-[(3-메틸설파닐페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 4.55g(13.5mmol), 에탄올 250mL, 10% Pd/C 0.46g 및 하이드라진 무수물 1.06mL(33.8mmol)의 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 4시간 째에 하이드라진 0.5당량을 첨가하고, 5시간 째에 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨다. 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 갈색 고체 4.068g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 307.1.
실시예 364
4-[(3-메틸설파닐페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 200mL 및 3-메틸설파닐아닐린 3.18mL(25.8mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 2시간 째에 열을 제거한 다음, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 공기중에서 건조시킨다. 잔류물을 헥산으로 세척하고, 고체를 수거한 다음, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 용매를 스트리핑시키고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체 4.848g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 337.1.
실시예 365
4-[(3-트리플루오로메톡시페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00g(21.5mmol), 에탄올 200mL 및 3-트리플루오로메톡시아닐린 3.4mL(25.3mmol)의 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 5시간 째에 열을 제거한 다음, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다. 용매를 스트리핑시키고, 잔류물을 헥산으로 슬러리화시킨 다음, 수거하고, 물로 세척한다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 다르코와 교반시킨 다음, 여과시키고, 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체 4.537g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 374.8.
실시예 366
4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.25g(5mmol) 분량 및 N,N-디메틸-1,3-페닐렌디아민 1.05g(5mmol) 분량을 154℃의 오일 욕에서 2시간 동안 환류시킨다. 물로부터 재결정화된 고체를 냉각시켜, 246 내지 249℃에서 용해되는 4-(3-디메틸-아미노-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.4g(19%)을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 349.2, (M+2H)+2174.9.
실시예 367
6,7-디메톡시-4-(4-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol), 4-메톡시-2-메틸-아닐린 164.6mg(1.2mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 11.56mg(1mmol)의 반응 혼합물을 N2하에 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 물로 희석시키고, 묽은 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 7 내지 8로 중화시킨다. 침전물을 여과시킨 다음, 물과 에테르로 세척한다. 진공하에 건조시킨 후에, 회적색 고체(mp: 131℃ 초과)(분해)로서 생성물 250.2mg(71.7%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 349.9.
실시예 368
3-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-2-메틸-벤조산
실시예 367에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 3-아미노-2-메틸벤조산 196.5mg(1.3mmol)과 반응시켜, 회색 고체(mp: 242 내지 245℃)로서 생성물 89.6mg(24.7%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 364.0.
실시예 369
4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 367에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 5-아미노-2-메톡시페놀 167.0mg(1.2mmol)과 반응시켜, 회색 고체(mp: 254 내지 256℃)로서 생성물 313.3mg(89.3%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 351.2.
실시예 370
4-(3-클로로-4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 367에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 2-클로로-4-아미노-톨루엔170.0mg(1.2mmol)과 반응시켜, 황색 고체(mp: 250℃ 초과)로서 생성물 350.9mg(99.4%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 353.9, 355.8.
실시예 371
6,7-디메톡시-4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 367에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 4-페녹시아닐린 222.3mg(1.2mmol)과 반응시켜, 담황색 고체(mp: 239 내지 241℃)로서 생성물 283.0mg(71.3%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 397.9.
실시예 372
4-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 367에 기재되어 있는 과정한 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12mL 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6mg(1mmol)의 존재하에 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7mg(1mmol)을 5-클로로-o-아니시딘 189.1mg(1.2mmol)과 반응시켜, 크림색 고체(mp: 200 내지 202℃)로서 생성물 240.5mg(65.0%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 369.9, 371.8.
실시예 373
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.358g과 피리딘 하이드로클로라이드 3g과의 혼합물을 질소하에 210 내지 220℃에서 20분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 3% 수산화암모늄 용액 50mL에 첨가한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 270 내지 272℃)로서 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.302g을 수득한다: 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 329.0363.
실시예 374
4-(3-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.249g, 3-아미노-o-크레졸 0.123g, 피리딘 하이드로클로라이드 20mg 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨 및 진한 염화수소를 첨가하여, pH를 7로 조절한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 255 내지 257℃)로서 4-(3-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.174g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 335.9.
실시예 375
4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.249g, 3-클로로-p-아니시딘 0.158g, 피리딘 하이드로클로라이드 20mg 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨 및 진한 염화수소를 첨가하여, pH를 7로 조절한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 278 내지 280℃)로서 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.324g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M 369.0860.
실시예 376
6,7-디메톡시-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.249g, 4-(트리플루오로메틸)아닐린 0.322g, 피리딘 하이드로클로라이드 20mg 및 에톡시에탄올 10mL의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 40mL에 첨가한다. 당해 혼합물에 탄산나트륨 및 진한 염화수소를 첨가하여, pH를 7로 조절한다. 생성물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 고체(mp: 116 내지 118℃)로서 6,7-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.268g을 수득한다: 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 373.1031.
실시예 377
4-(3,4-디브로모페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴
EtOH 160mL 중의 4-클로로-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴 6.20g(26.6mmol)과 3,4-디브로모아닐린 8.00g(31.9mmol)과의 혼합물을 N2하에 5시간 동안 환류시킨다. 포화 NaHCO3를 첨가한 다음, 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 헥산으로 슬러리화시키고, 수거한 다음, 헥산과 H2O로 세척하고, 건조시킨다. 불용성 물질을 비등하는 EtOAc로 반복적으로 추출시킨 다음, 용액을 실리카 겔을 통해 여과시킨다. 용매를 제거하여, 녹색 고체로서 4-(3,4-디브로모페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카노니트릴 3.80g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 448.9.
실시예 378
6-아미노-4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
EtOH 240mL 중의 6-니트로-4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 6.0g(16.8mmol)과 SnCl2·2H2O 18.9g(83.8mmol)과의 혼합물을 N2하에 1시간 동안 환류시킨다. 빙수를 첨가한 다음, NaHCO3를 첨가하여 pH 8로 만든다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, CHCl3를 첨가한다. 다르코를 첨가하고, 추출물을 무수 MgSO4를 통해 여과시킨 다음, 증발시킨다. 잔류물을 CHCl3중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔을 통해 여과시킨다. 용매를 증발시키고, 진공(40℃)하에 건조시켜, 갈색 고체로서 6-아미노-4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 4.87g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 329.1.
실시예 379
6-아미노-4-(3,4-디브로모페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 378과 동일한 방식으로, 4-(3,4-디브로모페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴 4.90g 및 SnCl2·2H2O 12.4g으로부터 제조한다. 갈색 고체로서 6-아미노-4-(3,4-디브로모페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 1.25g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 416.9, 418.9.
실시예 380
N-[3-시아노-4-(3,4-디브로모페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드
THF 10mL 중의 6-아미노-4-(3,4-디브로모페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴(0.750g, 1.79mmol)을 N2하에 0℃에서 Et3N 0.217g(2.15mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 0.195g(2.15mmol)로 처리한다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 수거한다. 잔류물을 EtOAc로 2회 비등시키고, 진공(50℃)하에 건조시켜, 갈색 고체로서 N-[3-시아노-4-(3,4-디브로모페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드 0.609g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 470.9, 472.9.
실시예 381
N-[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]프로피온아미드
실시예 380과 동일한 방식으로, 6-아미노-4-(3-브로모페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 1.00g, Et3N 0.359g 및 프로피오닐 클로라이드 0.328g으로부터 제조한다. 황색 고체로서 N-[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]프로피온아미드 0.722g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 395.1, 397.0.
실시예 382
(E)-부트-2-에노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드
THF 25mL 중의 (E)-부트-2-에노산 0.637g(7.40mmol) 용액을 N2하에 얼음에서 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트(1.01g, 7.40mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.747g, 7.40mmol)을 첨가한 다음, 용액을 10분 동안 냉각 교반시킨다. THF 15mL 중의 6-아미노-4-(3-브로모페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 1.00g(2.96mmol) 슬러리를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 슬러리화시킨 다음, 수거하고, 건조시킨다. 잔류물을 EtOAc로 2회 비등시키고, 진공(50℃)하에 건조시켜, 황색 고체로서 (E)-부트-2-에노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드 0.965g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 406.9, 408.9.
실시예 383
N-[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]-2-메틸아크릴아미드
실시예 380과 동일한 방식으로, 6-아미노-4-(3-브로모페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 0.500g, Et3N 0.194g 및 메타크릴로일 클로라이드 0.202g으로부터 제조한다. 황색 고체로서 N-[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]-2-메틸아크릴아미드 0.317g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 406.8, 408.8.
실시예 384
4-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 377과 동일한 방식으로, 4-클로로-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴 5.00g 및 3-플루오로아닐린 2.86g으로부터 제조한다. 조 생성물을 대용적의 EtOAc에 용해시키고, 다르코로 처리한 다음, 셀라이트를 통해 여과시킨다. 용매를 스트리핑시킨 다음, 진공(50℃)하에 건조시켜, 황색을 띤 오렌지색 고체로서 4-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴 5.77g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 309.2.
실시예 385
6-아미노-4-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 378과 동일한 방식으로, 4-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-6-카보니트릴 5.04g 및 SnCl2·2H2O 18.5g으로부터 제조한다. 실리카를 통해 여과시킬 필요 없다. 황갈색 결정으로서 6-아미노-4-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 4.30g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 279.1.
실시예 386
4-(3-디메틸아미노페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 377과 동일한 방식으로, 4-클로로-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴 5.00g, 3-디메틸아미노아닐린 디하이드로클로라이드 5.38g 및 트리에틸아민 5.17g으로부터 제조한다. 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 다르코로 처리한 다음, 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시킨 다음, 진공(50℃)하에 건조시킨다. 적벽돌색 결정으로서 4-(3-디메틸아미노페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴 5.62g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 334.2.
실시예 387
4-(4-디메틸아미노페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 386과 동일한 방식으로, 4-클로로-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴 5.00g, 4-디메틸아미노아닐린 디하이드로클로라이드 5.38g 및 트리에틸아민 5.17g으로부터 제조한다. 적벽돌색 결정으로서 4-(4-디메틸아미노페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴 5.58g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H334.2.
실시예 388
6-아미노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
EtOH 250mL 중의 4-(3-디메틸아미노페닐아미노)-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00g(15.0mmol), 하이드라진 무수물 1.20g(37.5mmol) 및 10% Pd/C 0.5g의 혼합물을 N2하에 1.3시간 동안 환류시킨다. 반응을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이드를 EtOH로 세척한 다음, 여액 및 세척액을 합한다. 용매를 증발시키고, 진공(50℃)하에 건조시켜, 적갈색 고체로서 6-아미노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 303.9.
실시예 389
6-아미노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 388과 동일한 방식으로, 4-(4-디메틸아미노페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴(5.00g), 하이드라진 무수물 1.20g 및 10% Pd/C 0.500g으로부터 제조한다. MeOH(버림)로 우선 세척한 후에, 생성물을 DMF로 추출시킨다. 마지막 용매를 개별적으로 수거하고, 증발시킨 다음, 잔류물을 진공(50℃)하에 건조시킨다. 황색 고체로서 6-아미노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 4.00g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 303.9.
실시예 390
부트-2-이노산 [4-(3-플루오로페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드
실시예 382와 동일한 방식으로, 부트-2-이노산 0.756g, 이소부틸 클로로포르메이트 1.23g, N-메틸모르폴린 0.908g 및 6-아미노-4-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-3-카노니트릴 1.00g으로부터 제조한다. 황색 고체로서 부트-2-이노산 [4-(3-플루오로페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드 1.07g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 345.1.
실시예 391
N-[3-시아노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드
실시예 88과 동일한 방식으로, 6-아미노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 1.00g, 트리에틸아미노 0.400g 및 아크릴로일 클로라이드 0.360g으로부터 제조한다. 오렌지색 고체로서 N-[3-시아노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드 0.880g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 358.1.
실시예 392
N-[3-시아노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드
실시예 380과 동일한 방식으로, 6-아미노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 1.00g, 트리에틸아민 0.400g 및 아크릴로일 클로라이드 0.360g으로부터 제조한다. 갈색을 띤 오렌지색 고체로서 N-[3-시아노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드 0.990g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 358.2.
실시예 393
부트-2-이노산 [3-시아노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아미드
실시예 382와 동일한 방식으로, 부트-2-이노산 0.694g, 이소부틸 클로로포르메이트 1.13g, N-메틸모르폴린 0.833g 및 6-아미노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카노니트릴 1.00g으로부터 제조한다. 오렌지색 고체로서 부트-2-이노산 [3-시아노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아미드 0.967g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 370.2.
실시예 394
부트-2-이노산 [3-시아노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아미드
실시예 382와 동일한 방식으로, 부트-2-이노산 0.694g, 이소부틸 클로로포르메이트 1.13g, N-메틸모르폴린 0.833g 및 4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카노니트릴 1.00g으로부터 제조한다. 적벽돌색 고체로서 부트-2-이노산 [3-시아노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아미드 1.13g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 370.2.
실시예 395
4-(3-브로모페닐아미노)-6-디메틸아미노퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 377과 동일한 방식으로, 4-클로로-6-디메틸아미노퀴놀린-3-카보니트릴 0.400g 및 3-브로모아닐린으로부터 제조한다. 조 생성물을 EtOAc로 2회 비등시킨 다음, 진공(50℃)하에 건조시킨다. 갈색 분말로서 4-(3-브로모페닐아미노)-6-디메틸아미노퀴놀린-3-카보니트릴 0.621g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 366, 368.9.
실시예 396
6-디메틸아미노-4-(3-메톡시페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 395와 동일한 방식으로, 4-클로로-6-디메틸아미노퀴놀린-3-카보니트릴 0.400g 및 3-메톡시아닐린 0.256g으로부터 제조한다. 갈색 분말로서 6-디메틸아미노-4-(3-메톡시페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 0.532g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 318.9.
실시예 397
2-브로모-N-[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아세트아미드
실시예 380과 동일한 방식으로, 6-아미노-4-(3-브로모페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 1.50g, 트리에틸아민 0.538g 및 브로모아세틸 브로마이드 1.08g으로부터 제조한다. 황갈색 고체로서 2-브로모-N-[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아세트아미드 1.55g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 458.9, 460.9.
실시예 398
6-요오도-4-(3-메톡시페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 377과 동일한 방식으로, 4-클로로-6-요오도퀴놀린-3-카보니트릴 1.00g 및 3-메톡시아닐린 0.469g으로부터 제조한다. 조 생성물을 CH2Cl2중의 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔을 통해 여과시키고, 증발시킨 다음, 진공(50℃)하에 건조시킨다. 황색 결정으로서 6-요오도-4-(3-메톡시페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 1.09g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 401.9.
실시예 399
4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
5-메톡시-2-메틸-4-니트로아세트아닐라이드
아세트산 400mL 중의 5-메톡시-2-메틸-4-니트로아닐린 182.1g(1.0mmol)을 가열하여 환류시킨다. 뜨거운 용액에 아세트산 무수물 320mL를 첨가한다. 혼합물을 1/2시간 동안 환류시킨 다음, 얼음에 부어넣는다. 고체를 수거한 다음, 물로 2회,그리고 진한 NH4OH로 2회 세척한다(이 단계는 디아세테이트를 모노-아세테이트로 전환시킴). 이어서, 고체를 공기중에서 건조시킨다. 고체를 비등하는 클로로포름 1400mL에 용해시키고, MgSO4및 노리트(Norte)로 처리한 다음, 뜨거울때 여과한다. 여액을 비등시킨 다음, 헥산 500mL를 첨가한다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨다. 고체를 수거하여, 오렌지색 고체로서 생성물 145.9g(65%)을 수거한다.
5-에톡시-2-메틸-4-니트로아세트아닐라이드
DMF 1115mL 중의 5-메톡시-2-메틸-4-니트로아닐린 186g(830mmol)과 LiCl 105.5g(2.49mol)과의 혼합물을 콘덴서를 사용하지 않고 환류하에 12시간 동안 기계적으로 교반시킨다. 짙은 오렌지색 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 밤새 방치시킨다. 교반액에 분말 K2CO3114.65g(830mmol) 및 에틸 요오다이드 265.4mL(3.32mol)를 첨가한다. 혼합물을 교반하면서 서서히 가열한다. 약 70¼℃에서, 기체(바람직하게는, 에틸 클로라이드)가 신속하게 방출한다. 대부분의 기체를 방출시킨 후에, 환류 온도로 계속 가열시킨다. 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 빙수에 부어넣는다. 고체를 수거하고, 물로 수회 세척한 다음, 공기중에서 건조시킨다. 고체를 비등하는 클로로포름 2L에 용해시키고, MgSO4로 처리한 다음, 뜨거울때 여과한다. 여액을 비등시킨 다음, 헥산 1.5L로 희석시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 수거하여, 황색 고체 105g(53%)을 수거한다.
2-아세틸아미노-4-에톡시-5-니트로-벤조산
물 5000mL 중의 과망간산칼륨 217.3g 및 황산마그네슘 75.23g 용액을 80℃로 가열시킨다. 이어서, 5-에톡시-2-메틸-4-니트로아세트아닐라이드 119g(0.5mol)을 1분획으로 첨가한다. 환류하에 계속 가열시킨다. 약 45분 후에(과망간산염의 색상이 사라짐), 황산마그네슘 37.62g 및 과망간산칼륨 108.65g을 추가로 첨가한다. 약 45분 추가로 환류시킨 후에(과망간산염의 색상이 사라짐), 반응을 뜨거울때 여과시킨다. 이산화망간 케이크를 보유한다. 여액을 진한 염산으로 산화시켜 생성물을 제공한다. 보유된 이산화망간을 물 2000mL와 비등시킨 다음, 여과시킨다. 여액을 산화시켜 추가의 생성물을 제공한다. 생성물을 합하고, 건조시켜, 목적하는 생성물 68.19g(50.8%)을 수득한다. 출발 물질은 아세톤을 사용하여 이산화망간으로부터 추출시킬 수 있다.
3-에톡시-4-니트릴아닐린
H2O 600mL에 진한 H2OSO4400mL를 서서히 첨가한다. 뜨거운 혼합물에 2-아세틸아미노-4-에톡시-5-니트로-벤조산 118.5g(0.44mol)을 첨가한다. 혼합물을 110 내지 112℃로 교반하면서 가열시킨다. 초기에 격렬하게 기체가 방출된다. 1시간 후에, 혼합물을 얼음에 부어넣는다. 혼합물을 진한 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만든다(발열 반응이 계속됨). 혼합물을 실온으로 냉각시키 다음, 고체를 여과하여 수거한다. 고체를 물 500mL 분량으로 수회 세척하고, 진공하에 건조시킨다음, 따뜻한 에틸 아세테이트로 수회 추출시킨다. 추추물을 여과시키고, 용매를 제거하여, 생성물 57.8g(71%)을 수득한다.
2-(2-시아노-2-에톡시카보닐-비닐아미노)-4-에톡시-5-니트로-벤조산
톨루엔 210mL 중의 3-에톡시-4-니트로아닐린 58.96g(0.324mol)과 에틸(에톡시메틸렌) 77.22g(0.456mol)의 혼합물을 약 16시간(밤새) 동안 환류시킨다. 반응을 빙욕에서 냉각시킨 다음, 생성물을 여과시킨다. 에테르로 3회 분할하여 세척하고, 건조시켜, 목적하는 생성물 94.33g(95.8%)을 수득한다. 이를 메틸 셀로솔브로부터 약 80% 수율로 재결정화시킬 수 있다.
7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올로부터 재결정화된 황색 출발 물질 2-(2-시아노-2-에톡시카보닐-비닐아미노)-4-에톡시-5-니트로-벤조산(37.5g, 0.123mol)을 질소하에 기계적 교반기 및 온도계를 구비한 5L들이 3구 플라스크에서 환류(256℃)하는 다우썸 2.5L에 고체로서 첨가한다. 반응 혼합물을 당해 온도에서 1.25시간 동안 격렬하게 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 농후한 반응 혼합물을 에테르 2L로 희석시키고, 여과한 다음, 에테르로 세척하여, 회백색 고체로서 순환된 생성물 7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 24.2g(수율: 76%)을 수득한다.
여액을 증발시켜 에테르를 제거한 다음, 헥산으로 처리한다. 생성된 황색 침전물을 수거하고, 헥산으로 세척하여, 미반응 출발 물질 10 내지 15%를 수득하는데, 이는 보다 순환된 생성물을 생성하기 위해 재순환시킬 수 있다. 생성된 여액을 증발시켜 헥산을 제거하고, 얇은 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜, 보다 더 순환 반응을 위해 다우썸을 재생성시키기 위해 착색된 불순물을 제거한다.
4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
1L들이 환저 플라스크에, 니트로 화합물 7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴(20g, 77mmol)을 질소하에 2.5시간 동안 옥시염화인 120mL로 환류시킨다. TLC(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)는 출발 물질이 잔류하지 않음을 나타낸다. 휘발성 시약은 회전 증발기로 제거한 다음, 50℃에서 톨루엔을 사용하여 공비혼합식으로 추가로 제거한다. 고체 잔류물을 함유하는 플라스크를 빙욕에서 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 600mL를 첨가하여 잔류물을 용해시킨다. 생성된 차가운 메틸렌 클로라이드 용액을 격렬하게 교반한 빙냉 탄산칼륨 포화액 250mL(53.3g, 5당량)에 첨가한 다음, 30분 동안 교반시킨다. 유기 층을 분리시키고, 세척한 다음, 건조시켜, 4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 18.58g(수율: 86.9%)을 수득한다.
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
이소-프로판올 900mL 중의 4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴(26.8g, 96.5mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린(14.05g, 96.5mmol)을 N2하에 3.5시간 동안 환류시킨다. TLC(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)은 출발 물질이 잔류하지 않음을 나타낸다. 실온에서 밤새 방치시킨 후에, 염산 염을 여과제거하고, 이소프로판올로 세척하여, 황색 염산 염으로서 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 38.6g(95%)을 수득한다.
6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(38.6g, 91.2mmol)를 철 분말 35.7g(638mmol)과 혼합한다. 물 280mL 중의 염화아모늄 43.9g(820mmol) 용액을 첨가한 다음, 메탄올 985mL를 첨가한다. 혼합물을 질소하에 TLC가 완전한 감소를 나타내는 시간인 4시간 동안 기계적으로 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 뜨거울때 여과한 다음, 고체를 비등하는 메탄올 500mL로 세척한다. 합한 여액을 증발시킨 후에, 잔류물을 따뜻한 에틸 아세테이트 1.5L와 중탄산나트륨 포화액 700mL 사이에 분배시킨다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 노리트로 처리한 다음, 여과하고, 증발시켜, CHCl3-헥산으로부터 재결정화된 고체 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카노니트릴 29.0g(89%)을 담녹색 고체로서 수득한다.
4-브로모-부트-2-에노산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
메틸렌 클로라이드 36mL 중의 트리메틸실릴 4-브로모-2-부테노에이트[참조: Synthesis 745 1983] 14.98g(63.17mmol)에 옥살릴 클로라이드 8.82g(69.5mmol)을 첨가한 다음, 무수 DMF 1방울을 첨가한다. 용액을 2시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시키고, 사염화탄소로 추가로 공비혼합적으로 증류시켜, 산 염화물을 수득한다.
6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴(19.6g, 54.9mmol)을 빙욕에서 질소하에 무수 THF 366mL 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 11.46mL(65.91mmol)과 혼합한다. THF 183mL 중의 상기 제조된 산 염화물 용액을 15분에 걸쳐 첨가한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 용기를 밀봉시킨 다음, 냉동기에서 밤새 저장한다.
반응액을 회전 증발시킨 다음, 잔류물을 포화 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 박층 실리카 겔을 통해 통과시켜, 오렌지색 고체로서 조 생성물 32g을 수득한다. 조 생성물을 30분 동안 메탄올 400mL로 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 수거하고, 메탄올로 세척한 다음, 헥산으로 세척하여, 베이지색 고체 21.3g(수율: 76.5%)을 수득한다. 브로모 화합물과 클로로 화합물과의 혼합물이다. 보다 많은 생성물은 모액으로부터 분리될 수 있다.
4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
브로모/클로로 화합물(19.88g, 39.53mmol)을 0℃에서 THF 800mL에 용해시키고, THF 중의 2M 디메틸아민(39.54mL, 79.07mmol) 2당량을 1분획으로 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 또다른 당량의 디메틸아민을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 10%의 클로로 화합물만이 반응하지 않는다. 반응 용액을 회전 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산칼륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜, 오렌지색 고체 17g을 수득한다. 조 생성물을 아세톤에 용해시킨 다음, 용출액으로서 아세톤을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 주 분획을 모아서, 증발시켜 황색 유리 9.8g을 수득한다. 이어서, 뜨거운 에틸 아세테이트 350mL에 용해시킨 다음, 진한 용액으로 증발시킨다. 몇방울의 메탄올을 첨가하여 재결정화를 조력한다. 실온에서 밤새 방치시킨 후에, 베이지색 결정을 여과하여 순수한 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 (mp: 196 내지 198℃) 7.09g을 38.7%의 수율로 수득한다. 크로마토그래피 및 재결정화 단계중의 모액에 다수의 생성물이 잔류하고, 분리시킬 수 있다. 예상 수율은 약 60%이다.

Claims (21)

  1. 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 결장 폴립을 치료하거나 억제할 필요가 있는 포유 동물에 제공함을 포함하여, 당해 포유 동물의 결장 폴립을 치료하거나 억제하는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    X는 하나 이상의 탄소수 1 내지 6의 알킬로 임의로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환(여기서, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디아킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다)이고;
    n은 0 또는 1이며;
    Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이고;
    R은 탄소수 1 내지 6의 알킬이며;
    R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미드, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노알킬,탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
    ,,,,,,,,,,,,,,,,또는이고;
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 하나 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며;
    R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐이고;
    R7은 클로로 또는 브로모이며;
    R8은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4 내지 12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5 내지 18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7 내지 18의 N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 피페리디노-N-알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소수 3 내지 11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고;
    Z는 아미노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 알킬아미노, 각각의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 모르폴리노, 피페라지노, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 N-알킬피페라지노 또는 피롤리디노이며;
    m은 1 내지 4이고;
    q는 1 내지 3이며;
    p는 0 내지 3이고;
    인접한 탄소원자에 위치하는 치환체 R1, R2, R3또는 R4는 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-일 수 있으며,
    단, Y가 -NH-이고, R1, R2, R3및 R4가 수소이며,
    n이 0인 경우, X는 2-메틸페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 -NH-이고, n이 0인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, X가 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 4-디에틸아미노-부트-2-에노산 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 4-[(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 4-[(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 4-디에틸아미노-부트-2-에노산 4-[(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 4-[(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀린]-4-메톡시-2-부틴아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디메틸아미노-2-부텐아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    a) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    b) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    c) 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    d) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드;
    e) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드;
    f) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    g) 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    h) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드;
    i) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]아세트아미드;
    j) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]부탄아미드;
    k) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드;
    l) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-클로로아세트아미드;
    m) 4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    n) 6-아미노-4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    o) N-[4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드;
    p) 6-니트로-4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    q) 6-아미노-4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    r) N-[4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드;
    s) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    t) 4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    u) 4-(시아노헥시아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    v) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴;
    w) 8-[(3-브로모페닐)아미노]-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카보니트릴;
    x) 4-[(3-클로로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    y) 4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    z) 4-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    aa) 4-[(메틸페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    bb) 4-[(3-시아노페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    cc) 4-[(4-플루오로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    dd) 4-[(3-(하이드록시메틸)페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    ee) 4-(3-브로모페녹시)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    ff) 4-[(4-브로모페닐)설파닐]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    gg) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-3(E)-클로로-2-프로펜아미드;
    hh) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-3(Z)-클로로-2-프로펜아미드;
    ii) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-메틸-2-프로펜아미드;
    jj) N-[4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드;
    kk) N-[4-[(5-브로모-3-피리디닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    ll) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-비스(메톡시메톡시)-3-퀴놀린카보니트릴;
    mm) N-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-하이드록시-2-부틴아미드;
    nn) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-모르폴리노-2-부틴아미드;
    oo) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-2-부틴아미드;
    pp) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-메톡시-2-부틴아미드;
    qq) 4-(3-브로모페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    rr) 4-(3-페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    ss) 4-(3,4-디메톡시페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    tt) 4-(3,4-디클로로페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    uu) 4-메톡시-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드;
    vv) 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ww) 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    xx) 7-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    yy) 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는
    zz) 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(3-디메틸아미노-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    a) 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    b) 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-(2-디메틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    c) 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    d) N-[3-시아노-4-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드;
    e) 6,7-디메톡시-4-(3-니트로페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴;
    f) 4-(3-브로모페닐아미노)-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;
    g) 6-에톡시-4-(3-하이드록시-4-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;
    h) 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드;
    i) 4-디에틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드;
    j) 4-메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드;
    k) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-메틸-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    l) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    m) 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-3-퀴놀린카보니트릴;
    n) N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-8-디메틸아미노메틸-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    o) N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-8-디메틸아미노메틸-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    p) N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-8-디메틸아미노메틸-6-퀴놀리닐}아세트아미드;
    q) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(모르폴리노프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴;
    r) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-(모르폴리노프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴;
    s) 4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-(모르폴리노프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴;
    t) 4-[(3-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-7-메톡시-6-(모르폴리노프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴;
    u) N-{3-시아노-4-[(3-요오도페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    v) 6-아미노-4-[(3-요오도페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    w) 4-[(3-요오도페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    x) N-{3-시아노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    y) 6-아미노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    z) 6-니트로-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    aa) N-{4-[(3-클로로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    bb) 6-아미노-4-[(3-클로로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    cc) 4-[(3-클로로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    dd) N-{3-시아노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    ee) N-{3-시아노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    ff) N-{3-시아노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-4-피페리디노-2-부틴아미드;
    gg) 6-아미노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    hh) 4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    ii) N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    jj) N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    kk) N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디에틸아미노-2-부텐아미드;
    ll) N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-모르폴리노-2-부텐아미드;
    mm) N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-모르폴린-4-일메틸-2-프로펜아미드;
    nn) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    oo) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    pp) N-{4-[(4-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    qq) 6-아미노-4-[(4-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    rr) [(4-브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    ss) N-{3-시아노-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노)-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드;
    tt) 6-아미노-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    uu) 4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    ww) N-{4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    xx) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    yy) 4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는
    zz) N-{3-시아노-4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  18. 제1항에 있어서,
    a) N-{3-시아노-4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-4-피페리디노-2-부틴아미드;
    b) 6-아미노-4-[(3-시아노페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    c) 4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    d) N-{3-시아노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    e) N-{3-시아노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    f) N-{3-시아노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-4-피페리디노-2-부틴아미드;
    g) 6-아미노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    h) 4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    i) N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-피페리디노-2-부틴아미드;
    j) N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디프로필아미노-2-부틴아미드;
    k) N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-모르폴린-4-일메틸-2-프로펜아미드;
    l) N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디메틸아미노-2-부텐아미드;
    m) N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-디에틸아미노-2-부텐아미드;
    n) N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-4-모르폴리노-2-부텐아미드;
    o) N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-모르폴리노-2-부텐아미드;
    p) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-에톡시-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    q) 7-에톡시-4-[(3-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    r) N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-(z)-2-부텐아미드;
    s) N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-메톡시-(z)-2-부텐아미드;
    t) 4-[[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]아미노]-2-메틸렌-4-옥소-부타노산;
    u) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디에틸아미노-2-부틴아미드;
    v) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(n-에틸피페라지노)-2-부틴아미드;
    w) N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디에틸아미노-2-부틴아미드;
    x) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(n-메틸피페라지노)-2-부틴아미드;
    y) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(n-이소프로필-n-메틸아미노)-2-부틴아미드;
    z) N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디이소프로필아미노-2-부틴아미드;
    aa) N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-2-부틴아미드;
    bb) N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-메톡시-2-부틴아미드;
    cc) 4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    dd) 6-아미노-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    ee) N-[4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-2-부틴아미드;
    ff) 4-디에틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    gg) 4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    hh) 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ii) 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    jj) 4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
    kk) 6-아미노-4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ll) 4-디에틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    mm) 4-(3-브로모-페닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
    nn) 6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    oo) 4-브로모-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    pp) 4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    qq) 6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    rr) 6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ss) 4-브로모-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    tt) 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    uu) 4-디에틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    vv) 4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    ww) 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
    xx) 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    yy) 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는
    zz) 4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  19. 제1항에 있어서,
    a) 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    b) 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    c) 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    d) 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    e) 4-(3-브로모-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    f) 4-(3-브로모-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    g) 4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    h) 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    i) 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    j) 4-(3-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    k) 4-(2-하이드록시-6-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    l) 4-(3-브로모-4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    m) 4-(3-클로로-4-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    n) 6,7-디메톡시-4-(2-메틸설파닐-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    o) 1,4-디하이드로퀴놀린-6,7-디에톡시-4-옥소-3-카보니트릴;
    p) 4-[3-클로로-4-(페닐티오)페닐아미노]-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    q) 4-[3-클로로-4-(페닐티오)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    r) 4-(3-클로로-4-플로오로페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    s) 4-(3-아세틸페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    t) 4-(n-메틸페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    u) 4-(페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    v) 4-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    w) 4-(4-플로오로-2-메틸페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    x) 4-(3-클로로페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    y) 4-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    z) 4-(3-아미노페닐아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    aa) 4-(3-아세트아미도페닐아미노)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    bb) 4-[3-(2-부티노일아미노)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    cc) 4-[3-(하이드록시메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    dd) 4-[3-(클로로메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    ee) 4-[3-(아세틸티오메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    ff) 4-[3-(티오메틸)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    gg) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    hh) 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ii) 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    jj) 4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    kk) 4-(4-브로모-3-하이드록시-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ll) 4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    mm) 8-메톡시-4-(2,4,6-트리플루오로-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    nn) 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    oo) 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    pp) 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    qq) 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    rr) 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ss) 4-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    tt) 4-(2-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    uu) 4-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    vv) 4-(5-클로로-2-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ww) 4-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    xx) 4-(4-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    yy) 6,7-디메톡시-4-(피리딘-3-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는
    zz) 6,7-디메톡시-4-(3-메틸설파닐-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    a) 4-(2-하이드록시-5-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    b) 4-(2-클로로-4-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    c) 6,7-디메톡시-4-(4-메틸설파닐-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    d) 4-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    e) 4-(2,4-디하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    f) 4-[2-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    g) 4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴;
    h) 4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디-n-프로폭시-3-퀴놀린카보니트릴;
    i) 4-[(3-브로모페닐)-n-아세틸아미노]-6,7-디하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴;
    j) 4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디-n-부톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    k) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    l) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴;
    m) 4-[(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-n-아세틸아미노]-7-하이드록시-3-퀴놀린카보니트릴;
    n) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    o) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-3-퀴놀린카보니트릴;
    p) 4-(2-아미노페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    q) 4-(3,4-디플루오로페닐메틸아미노)-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    r) 4-메톡시-부트-2-에노산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
    s) 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    t) 4-(4-클로로-2-플루오로-5-하이드록시-페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일)-프로폭시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    u) N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-3-클로로-(e)-아크릴아미드;
    v) N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-3-클로로-(z)-아크릴아미드;
    w) N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-모르폴린-2-부틴아미드;
    x) N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-디메틸아미노-2-부틴아미드;
    y) N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-t-부틸디메틸실록시-2-부틴아미드;
    z) N-[4-(3-브로모페닐)아미노)-3-시아노-퀴놀리닐]-4-하이드록시-2-부틴아미드;
    aa) 4-(3-하이드록시메틸-2-메틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;
    bb) 4-(2-아미노-4,5-디메틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;
    cc) 4-(4-에틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;
    dd) 4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;
    ee) 6,7-디메톡시-4-(3-페녹시페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ff) 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;
    gg) 4-(3-하이드록시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    hh) 4-(4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ii) 4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
    jj) 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
    kk) 4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
    ll) 6-아미노-4-(3-하이드록시-4-메틸-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    mm) 6-아미노-4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    nn) N-{4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-브로모-2-부텐아미드;
    oo) N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-클로로-2-부텐아미드;
    pp) N-{3-시아노-4-[(3-요오도페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    qq) N-{3-시아노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    rr) N-{4-[(4-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    ss) N-{4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    tt) N-{3-시아노-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    uu) N-{4-[(3-클로로페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    vv) N-{3-시아노-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-부틴아미드;
    ww) N-{3-시아노-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-6-퀴놀리닐}-2-프로펜아미드;
    xx) 6-아미노-4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    yy) 4-[(3-이소프로필페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀리닐카보니트릴 또는
    zz) 4-(3-브로모-페닐아미노)-6-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
  21. 제1항에 있어서,
    a) 4-(3-아지도-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    b) 6-아미노-4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
    c) 4-[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    d) 4-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    e) 6-아미노-4-[(3-메틸설파닐페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
    f) 4-[(3-메틸설파닐페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    g) 4-[(3-트리플루오로메톡시페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
    h) 4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    i) 6,7-디메톡시-4-(4-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    j) 4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    k) 4-(3-클로로-4-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    l) 6,7-디메톡시-4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    m) 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    n) 3-(3-시아노-6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-2-메틸-벤조산;
    o) 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    p) 4-(3-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    q) 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐메틸아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
    r) 6,7-디메톡시-4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    s) 4-(3,4-디브로모페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴;
    t) 6-아미노-4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴;
    u) 6-아미노-4-(3,4-디브로모페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴;
    v) N-[3-시아노-4-(3,4-디브로모페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드;
    w) N-[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]프로피온아미드;
    x) (e)-부트-2-에노산 [4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드;
    y) N-[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]-2-메틸아크릴아미드;
    z) 4-(3-플루오로페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴;
    aa) 6-아미노-4-(3-플루오로페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴;
    bb) 4-(3-디메틸아미노페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴;
    cc) 4-(4-디메틸아미노페닐아미노)-6-니트로퀴놀린-3-카보니트릴;
    dd) 6-아미노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴;
    ee) 6-아미노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴;
    ff) 부트-2-이노산 [4-(3-플루오로페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드;
    gg) N-[3-시아노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드;
    hh) N-[3-시아노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아크릴아미드;
    ii) 부트-2-이노산 [3-시아노-4-(3-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아미드;
    jj) 부트-2-이노산 [3-시아노-4-(4-디메틸아미노페닐아미노)퀴놀린-6-일]아미드;
    kk) 4-(3-브로모페닐아미노)-6-디메틸아미노퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드;
    ll) 6-디메틸아미노-4-(3-메톡시페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드;
    mm) 2-브로모-n-[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아세트아미드;
    nn) 6-요오도-4-(3-메톡시페닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴;
    oo) 4-(4-하이드록시-2-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    pp) 4-(3-브로모-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴;
    qq) 6-메톡시-4-(2-메틸설파닐-페닐아미노)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는
    rr) 4-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공되는 방법.
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