MXPA02008836A - Uso de cianoquinolinas para tratar o inhibir los polipos colonicos. - Google Patents

Uso de cianoquinolinas para tratar o inhibir los polipos colonicos.

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Abstract

Esta invencion proporciona un metodo para tratar .o inhibir polipos colonicos el cual comprende proporcionar un compuesto de la formula (1): en donde R1, R2, R3, R4, X, Y y n se definen anteriormente en la presente, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.

Description

USO DE CIANOQUINOLINAS PARA TRATAR O INHIBIR LOS PÓLIPOS COLÓNICOS ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona al uso de ciertos compuestos de cianoquinolina en el tratamiento e inhibición de los pólipos colónicos. Los pólipos colónicos ocurren en tanto un patrón familiar (pólipos familiares adenomatosos (FAP) ) y esporádicamente. Los FAP afligen a aproximadamente 25,000 pacientes en los Estados Unidos; mientras que se estima que los pólipos adenomatosos esporádicos (SAP) ocurren en aproximadamente 2 millones de personas por año en solo los Estados Unidos. Todos estos pacientes están en riesgo para desarrollar adenocarcinoma del colón. En el caso de los FAP, ese riesgo es virtualmente 100% y estos pacientes sufren usualmente una colectomia en una edad temprana. Los pacientes con pólipos esporádicos son tratados con polipectomia y requieren exanimación colonoscópica periódica debido a su riesgo inherente de desarrollar pólipos recurrentes. De hecho, los progenitores y hermanos y hermanas de estos pacientes están también en riesgo incrementado para desarrollar el cáncer colorrectal. La base genética para los FAP ha estado unida a la presencia de mutaciones en el gen APC. Se han encontrado REF.: 141337 mutaciones en APC similares en pacientes con pólipos esporádicos. Bioquímicamente, la mutación APC ocurre junto con la expresión incrementada de enzimas ciclooxigenasas, particularmente COX-2. Estas enzimas son esenciales para la producción de prostenoides, (prostaglandinas; (PG) ) que median un número de funciones en el intestino incluyendo la motilidad, tono vascular, angiogénesis y protección mucosal. Se afirma también que las PG desalientan la apoptosis y esto se propone como una explicación para la formación de pólipos. La terapia de FAP y SAP se ha enfocado en inhibir las enzimas COX. Existe considerable evidencia de la eficacia de inhibidores de COX para reducir la formación de pólipos. Estos inhibidores de COX son predominantemente NSAID tales como clinoril, sulindac, piroxicam y etodoloc, todos los cuales parecen ser equivalentes en su acción. Un problema principal con la terapia de NSAID ha sido el desarrollo de serios efectos laterales los cuales incluyen ulceración péptica, y hepatitis colestática y necrosis papilar renal. La terapia a largo plazo con NSAID para el tratamiento de los pólipos es por lo tanto considerada como impráctica. Se ha propuesto recientemente que la activación y sobreepxresión de COX-2 en pólipos adenomatosos es debido a la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . La estimulación del EGFR por uno de sus ligandos - anfiregulina (AR) , induce la objetivación nuclear de COX-2, liberación de PG y subsecuente mitogénesis, en células epiteliales colónicas polarizadas. Los inhibidores de COX-2 han sido mostrados para prevenir esta serie de eventos. DESCRIPCIÓN DE IA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar o inhibir los pólipos colónicos en un mamífero en necesidad del mismo el cual comprende proporcionar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1: en donde X es un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 de átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di-, o trisubstituido con un substituyente seleccionado del grupo el cual consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino; n es 0-1; Y es -NH-, -O-, -S-, o -NR-, R es alquilo de 1-6 átomos de carbono; Ri R2/ R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, £á tt Á .AA-ími ? ¡ atig mii m alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilam o de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R5-CONH(CH2)p. r -S— (CÍRßfe),,—CONH(CH2)p- Rß CONH(CH2)p- -CONH(CH2)p- f ?=? P Rß Rß R5 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo o fenilo opcionalmente substituido con uno o más grupos halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono; Re es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o alquenilo de 2-6 átomos de carbono; R7 es cloro o bromo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono., aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en donde el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquilo en donde cualquier grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo; Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en donde la porción alquilo es de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada una de las porciones alquilo es de 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en donde la porción alquilo es de 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino; m=l-4, q=l-3, y p=0-3; Cualesquiera substituyentes Ri, R2, R3 o R4 que se -«*' ubican en átomos de carbono contiguos pueden juntos ser el radical divalente -0-C (Re) 2-0-; 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con la condición de que cuando Y es -NH-, Rlf R2, R3 y R4 son 5 hidrógeno, y n es 0, X no es 2-metilfenilo. Las sales aceptables farmacéuticamente son aquellas derivadas de tales ácidos orgánicos e inorgánicos como: ácidos acético, láctico, cítrico, tartárico, succinico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhidrico, 10 fosfórico, nitpco, sulfúrico, metansulfónico y ácidos similarmente conocidos aceptables. La porción alquilo de los substituyentes alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, 15 carboalcoxi, carboalquilo, alcanoilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N, N-dicicloalquilaminoalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo incluye tanto la cadena lineal asi como también las cadenas de carbono ramificadas. Las porciones cicloalquilo de los substituyentes N-cicloalquil-N- 20 alquilammoalquilo y N, N-dicicloalquilaminoalquilo incluyen tanto los carbociclos simples asi como también los carbociclos los cuales contienen los substituyentes alquilo. La porción alquenilo de los substituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido, incluye tanto la cadena lineal asi como también las cadenas de carbono ramificadas y uno o más sitios de insaturación. La porción alquinilo de los substituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluyen tanto la cadena lineal asi como también las cadenas de carbono ramificadas y uno o más sitios de insaturación. El carboxi es definido como un radical -C02H. El carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono es definido como un radical -C02R", en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El carboalquilo es definido como un radical -COR", en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alcanoiloxi es definido como un radical -OCOR", en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alcanoiloximetilo es definido como un radical R"C02CH2-, en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alcoximetilo es definido como un radical R"OCH2-, en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alquilsulfinilo es definido como un radical R"SO-, en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alquilsulfonilo es definido como un radical R"S02, en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido son definidos como un radical R"S02NH-, en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical M alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. El N-alquilcarbamoilo es definido como un radical R"NHC0, en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El N,N-dialquilcarbamo?lo es definido como un radical R"R'NCO-, en donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono y R', y R" pueden ser los mismos o diferentes. Cuando X está substituido, es preferido que sea mono-, di-, o trisubstituido con monosubstituido que es el más preferido. Se prefiere que los substituyentes Ri, R, R3 y R4, por lo menos uno sea hidrógeno y es más preferido que dos o tres sean hidrógeno. Un substituyente azacicloalquil-N-alquilo se refiere a un heterociclo monociclico que contiene un átomo de nitrógeno en el cual está substituido un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un substituyente morfolino-N-alquilo es un anillo de morfolina substituido en el átomo de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un substituyente piperidino-N-alquilo es un anillo de piperidina substituido en uno de los átomos de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un substituyentes N- alquil-piperidino-N-alquilo es un anillo de piperidina substituido en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada y en el otro átomo de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Los compuestos de esta invención pueden contener un carbono asimétrico; en tales casos, los compuestos de esta invención cubren la mezcla racémica y los enantiómeros R y S individuales, y en el caso donde existe más de un carbono asimétrico, los diasterómeros individuales, sus mezclas racémicas y enantiómeros individuales. Como se usa de acuerdo con esta invención, el término proporcionar una cantidad efectiva significa tanto administrar directamente tal compuesto de esta invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo el cual formará una cantidad efectiva del compuesto de esta invención dentro del cuerpo. La preparación de los compuestos de esta invención comprendidos por la Fórmula 5 está descrita a continuación en la hoja de Flujo A donde Y y n son como se describen anteriormente y X' es cicloalquilo o fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo el cual consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboalquilo de 2-7 átomos de Ü^MIÉÍÉ¿ÍÉ^-ÉÉ carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, dialquilam o de 2 a 12 átomos de carbono. Ri ' , R2 ' , R3 ' y R4 ' son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alqumiloxi de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulf ilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiammo de 1-4 átomos de carbono, dialquilammo de 2 a 12 átomos de carbono, N,N-d?alquilammoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, N-alquilcarbamoilo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilcarbamoilo de 2-12 átomos de carbono. Cualquiera de los substituyentes Ri ' , R2 ' , R3', o R4 ' que se ubican en átomos de carbono contiguos pueden juntos ser el radical divalente -O-C (R8) 2-0-. De acuerdo a la secuencia de reacción indicada en la hoja de flujo A, se hidroliza un éster del ácido qu?nol?na-3-carboxil?co de la Fórmula 2 con una base para proporcionar un ácido carboxilico de la Fórmula 3. El grupo ácido carboxilico de 3 es convertido a un acil imidazol por calentarlo con carbonildiimidazol en un solvente inerte tal como dimetilformamida (DMF) seguido por la adición de amoniaco para dar la amida 4. La deshidratación del grupo funcional amida con un agente deshidratante tal como un anhídrido trifluoroacético en piridina, pentóxido fosforoso en un solvente inerte, o similar da las 3-ciano quinolinas, 5, de esta invención. En aquellos casos donde cualesquiera intermediarios tienen un átomo de carbono asimétrico, estos pueden ser usados como la mezcla racémica o como los enantiómeros R o S individuales caso en el cual los compuestos de esta invención estarán en la mezcla racémica o formas ópticamente activas R y S, respectivamente. Los esteres del ácido quinolina-3-carboxilico de la Fórmula 2, los ácidos quinolina-3-carboxilico de la Fórmula 3, y las amidas quinolina-3-carboxilicas de la Fórmula 4 necesarias para preparar los compuestos de esta invención son tanto ya conocidos en la técnica o pueden ser preparados por procedimientos conocidos en la técnica como se detalla en las siguientes referencias: Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J. ; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Fármaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J. ; Brown, Thomas H.; Keeling, David J. ; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary-; Cohén, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984); Pellerano, C; Savini, L; Masarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi; A. I., Fármaco, 45(3), 269 (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984); solicitud de patente WO 8908105; Patente de los Estados Unidos 4343804; Patente de los Estados Unidos 3470186. Hoja de flujo A La preparación de los compuestos de esta invención comprendidos por la Fórmula 10 y la Fórmula 11 están descritos posteriormente en la Hoja de Flujo B donde Y, p y n son como se describen anteriormente. X" se selecciona del grupo el cual consiste de cicloalquilo o fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo el cual consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino. Cada R9 es independientemente hidrógeno, fenilo o alquilo de 1-6 átomos de carbono. Las porciones (R?o) representan 1 a 3 substituyentes en el anillo aromático que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono; alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquila inoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, N-alquilcarbamoilo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilcarbamoilo de 2-12 átomos de carbono. Rn es un radical y se selecciona del grupo: Rs— R5sc^S ~ (C(R6)2)q en donde q, R5, R6, R y Re son como se definen anteriormente. R" ' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono preferentemente isobutilo. De acuerdo a la secuencia de reacciones indicadas en la Ho a de Flujo B, la acilación de 6 con tanto un cloruro ácido de la Fórmula 8 o un anhídrido mixto de la Fórmula 9 (el cual se prepara a partir del ácido carboxilico correspondiente) en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en la presencia de una base orgánica tal como piridina, trietilamina, o N-metil morfolina da los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 11, En aquellos casos donde 8 ó 9 tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden ser usados como la mezcla racémica o como los enantiómeros R o S individuales caso en el cual los compuestos de esta invención estarán en la mezcla racémica o formas activas ópticamente R y S, respectivamente. La acilación de 6 con un anhidrido cíclico de la Fórmula 7 en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano en la presencia de un catalizador básico tal como piridina o trietilamina da los compuestos de la invención de la Fórmula 10. Los compuestos de la Fórmula 6 con p=0 pueden ser preparados a partir de los compuestos nitro substituidos aromáticos por reducir el grupo nitro con un agente reductor tal como hierro y cloruro de amonio en alcohol, hidrosulfito de sodio en una mezcla acuosa, o similares.
HOJA DE FLUJO B .,* ^[Aiua ja La preparación de los compuestos de esta invención comprendidos por la Fórmula 18 está descrita posteriormente en la Hoja de Flujo C donde X, Y, n, Ri ' , R2 ' , R3 ' , y R4 ' son como se describe anteriormente. La anilina substituida de la Fórmula 12 es calentada con o sin un solvente con el reactivo 13 para dar el intermediario 14 como una mezcla de isómeros. La termólisis de 14 en un solvente de alto punto de ebullición tal como difenil éter en 200-350°C da las 3-ciano quinolonas de la Fórmula 15; estos intermediarios pueden existir también en la forma tautomérica de 4-hidroxi quinolina. En aquellos casos donde R ' es un átomo de hidrógeno, los intermediarios 15 pueden estar formados como una mezcla de dos regioisómeros. Estos isómeros pueden ser separados por métodos bien conocidos en la técnica los cuales incluyen, pero no se limitan a, cristalización fraccional y ytf^ii^íÉMÉMíi í-^ÉÉftlÉi métodos cromatográficos. Los isómeros separados pueden entonces ser convertidos separadamente a los compuestos de la invención. Alternativamente, los isómeros pueden ser separados en una etapa tardia de la sintesis. Calentar los compuestos 15 con o sin solvente con un agente de cloración tal como el oxicloruro fosforoso o pentacloruro fosforoso da las 4-cloro-3-ciano quinolinas de la Fórmula 16. La condensación de 16 con una amina nucleofilica, anilina, mercaptano, tiofenol, fenol o reactivo alcohólico de la Fórmula 17 da las 3-ciano quinolinas de esta invención de la Fórmula 18; esta condensación puede ser acelerada por calentar la mezcla de reacción o por usar los catalizadores básicos tales como, trialquilaminas, hidruro de sodio en un solvente inerte, alcóxidos de sodio o potasio en solventes alcohólicos, y similares. En aquellos casos donde los substituyentes X, Ri', R2 ' , R3' y R4 ' pueden contribuir a un átomo de carbono asimétrico, pueden ser usados los intermediarios como la mezcla racémica o como los enantiómeros R o S individuales caso en el cual los compuestos de esta invención estarán en las formas racémicas o activas ópticamente R y S, respectivamente. En casos donde los substituyentes X, Ri', R2', R3' y R ' pueden contribuir a más de un átomo de carbono asimétrico, pueden estar presentes los diasteriómeros; estos pueden ser separados por métodos bien conocidos en la técnica los cuales incluyen, pero no se limitan a, cristalización fraccional y métodos cromatográficos . HOJA DE FLUJO C 14 12 La preparación del intermediario 21 (idéntico al intermediario 15 de la Hoja de Flujo C) puede también ser preparado como se describe posteriormente en la Hoja de Flujo D. El calentamiento de la anilina substituida de la Fórmula 19 con dimetilformamida dimetil acetal con o sin un solvente kjkfcij íjg^?i?t?&j da los intermediarios para la Fórmula 20. La reacción de 20 con uno a diez equivalentes de acetonitrilo usando una base tal como metóxido de sodio o similares en un solvente inerte da las 3-ciano quinolonas, 21, o los tautómeros 3-ciano-4-hidroxi quinolinas de las mismas los cuales pueden ser convertidos a los compuestos de esta invención usando los procedimientos indicados anteriormente en la Hoja de Flujo C. HOJA DE FLUJO D 21 La Fórmula 22 es dada posteriormente en donde Rl r R2, R3, R4, n y X' son como se definen anteriormente.
Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R de la Fórmula 22 es un grupo nitro, este puede ser convertido al grupo amino correspondiente por reducción usando un agente reductor tal como hierro en ácido acético. Donde uno o más de Ri, R2, R3, o R4 de la Fórmula 22 es un grupo amino, este puede ser convertido al grupo dialquilamino correspondiente de 2 a 12 átomos de carbono por alquilación con por lo menos dos equivalentes de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por calentar en un solvente inerte. Donde uno o más de Rl R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 es un grupo metoxi, este puede ser convertido al grupo hidroxi correspondiente por reacción con un agente desmetilante tal como tribromuro de boro en un solvente inerte o por calentamiento con cloruro de piridinio con o sin solvente. Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 s un grupo arrimo, este puede ser convertido al grupo 1 npfiii -1(^0*-*^**^**»------ alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido o alquinilsulfonamido correspondiente de 2 a 6 átomos de carbono por la reacción con un cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de alquenilsulfonilo, o cloruro de alquinilsulfonilo, respectivamente, en un solvente inerte, usando un catalizador básico tal como trietilamina o piridina. Alternativamente, cuando uno o más de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 es un grupo amino, este puede ser convertido al grupo alquenilsulfonamido correspondiente por la reacción con un reactivo Cl-C (R6' ) 2-CHR6'S02Cl, en donde R6' es hidrógeno o alquilo de 1-4 átomos de carbono, en un solvente inerte usando un exceso de una base orgánica tal como trietilamina. Donde dos de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 son grupos metoxi contiguos, el compuesto correspondiente con grupos hidroxi contiguos puede ser preparado por usar un agente desmetilante tal como tribromuro de boro en un solvente inerte o por calentamiento con cloruro de piridinio con o sin solvente. Donde dos de Ri, R2, R3, o R4 de la Fórmula 22 son grupos hidroxi contiguos, estos pueden ser convertidos al compuesto donde juntos los dos grupos Ri, R2 , R3 o R4 contiguos son el radical divalente -0-C(Rß)2-0- en donde Rs es definido anteriormente por la reacción con un reactivo, J- C(Re)2-J, en donde J es cloro, bromo o yodo, y cada J puede ser la misma o diferente, usando una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio en un solvente inerte y calentamiento como se requiera. Donde uno o más de Ri, R2, R3, o R4 de la Fórmula 22 es un grupo amino, este puede ser convertido al grupo alquilamino correspondiente de 1 a 6 átomos de carbono por alquilación con un equivalente de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por calentamiento en un solvente inerte o por alquilación reductiva usando un aldehido de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un solvente prótico tal como agua o alcohol, o mezclas de los mismos. Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 e$ hidroxi, este puede ser convertido al alcanoiloxi correspondiente, grupo de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxilico apropiado, anhidrido o anhidrido mixto en un solvente inerte usando piridina o una trialquilamina como un catalizador. Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 es hidroxi, este puede ser convertido al grupo alquenoiloxi correspondiente de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxilico apropiado, anhidrido, o anhidrido mixto en un solvente inerte usando piridina o una trialquilamina como un catalizador.
Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 es hidroxi, este puede ser convertido al grupo alquinoiloxi correspondiente de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxilico apropiado, anhidrido, o anhidrido mixto en un solvente inerte usando piridina o una trialquilamina como un catalizador. Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 es carboxi o un grupo carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, este puede ser convertido al grupo hidroximetilo correspondiente por reducción con un agente reductor apropiado tal como borano, borohidruro de litio, o hidruro de aluminio y litio en un solvente inerte, el grupo hidroximetilo, a su vez, puede ser convertido al grupo halometilo correspondiente por reacción en un solvente inerte con un reactivo halogenante tal como tribromuro fosforoso para dar un grupo bromometilo, o un pentacloruro fosforoso para dar un grupo clorometilo. El grupo hidroximetilo puede ser acilado con un cloruro ácido apropiado, anhidrido o anhidrido mixto en un solvente inerte usando piridina o una trialquilamina como un catalizador para dar los compuestos de esta invención con el grupo alcanoiloximetilo correspondiente de 2-7 átomos de carbono, grupo alquenoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, o grupo alquinoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono.
Donde uno o más de Ri, R2, R3, o R4 de la Fórmula 22 es un grupo halometilo, este puede ser convertido a un grupo alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono por desplazar el átomo de halógeno con un alcóxido de sodio en un solvente inerte. Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 es un grupo halometilo, este puede ser convertido a un grupo aminometilo, grupo N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono o grupo N, N-dialquilaminometilo de 3-14 átomos de carbono por desplazar el átomo de halógeno con amoniaco, una amina primaria, o secundaria, respectivamente, en un solvente inerte. Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 es un grupo H2N(CH2)P-, este puede ser convertido a los grupos correspondientes : R5 en donde R5 y p son como se definen anteriormente por reaccionar con fosgeno en un solvente inerte tal como tolueno en la presencia de una base tal como piridina para dar un isocianato el cual, a su vez, se trata con un exceso del alcohol R5-OH o aminas R5-NH2 o (R5)2NH, respectivamente. Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R de la Fórmula 22 es un grupo HO-(CH2)p-, este puede ser convertido a los grupos correspondientes: en donde R5 y p son como se definen anteriormente por la reacción, en un solvente inerte usando un catalizador básico tal como piridina, con un cloroformiato de fenilo o alquilo apropiado, R50C0C1, alquilo o fenilo substituido con isocianato, Rs-N=C=0, o alquilo o fenilo substituido con cloruro de ácido carboxilico, R5-COCI, respectivamente. Donde uno o más de Ri, R2, R3 o R4 de la Fórmula 22 es el grupo HO-(CH2)p-, este puede ser convertido al grupo correspondiente : en donde R5 y p son como se definen anteriormente por la reacción, en un solvente inerte usando un catalizador básico tal como piridina, con un reactivo (R5)2NC0C1. Se demuestra la capacidad de los compuestos de esta invención para tratar o inhibir los pólipos colónicos en una prueba farmacológica estándar in vivo como se describe posteriormente. Se evalúa el compuesto del Ejemplo 399 en -^^j i¡ y! este procedimiento, el cual emula los pólipos adenomatosos familiares (FAP) en humanos, como un compuesto representativo de esta invención. El ratón Min usado en este procedimiento de prueba, actualmente el mejor modelo disponible para FAP, es una cepa que tiene perdidas ambas copias del gen APC. Estos animales desarrollan múltiples pólipos intestinales (adenomas) . Los pólipos que desarrollan en ratones min expresan EGFR y tienen C0X-2 activada. El NSAID tal como sulindac y etodoloc pueden reducir (pero no erradicar) la formulación de pólipos intestinales en estos animales indicando que COX-2 y la última producción de PG es probablemente responsable para estos efectos. Lo siguiente describe brevemente el procedimiento usado y los resultados obtenidos en este procedimiento de prueba farmacológica estándar. Se mezcla el compuesto del Ejemplo 399 con alimento de murino estándar y se les da a los animales con acceso ad libitum al alimento por 60 dias. En base al consumo alimenticio estimado, se agrega el compuesto del Ejemplo 399 en una concentración conmensurada con animales que ingieren tanto 5 mg/kg/dia ó 150 mg/kg/dia. En el dia 61, se sacrifican 10-15 animales en cada grupo de tratamiento + 10-15 animales de control (alimento solo) que corresponde a cada grupo de tratamiento y se evalúan para el número de pólipos.
La siguiente tabla resume los resultados.
Estos datos demuestran que los compuestos de esta invención inhiben efectivamente la formación de pólipos en animales que tienen mutaciones en sus genes APC. En base a los resultados obtenidos en este procedimiento de prueba farmacológica estándar, los compuestos de esta invención son útiles para tratar o inhibir la formación de pólipos colónicos . Se demuestra la capacidad de un inhibidor de EGFR quinasa para tratar o inhibir los pólipos colónicos en un procedimiento estándar de prueba farmacológica in vivo como se describe posteriormente, usando (ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] amida como un inhibidor de EGFR quinasa representativo. Se describen la preparación y actividad del (ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico [4- (3-cloro-4-fluoro- .-ar. fenilamino) -3-ciano-7-etox?-qumolm-6-il] -amida como un inhibidor de EGFR quinasa en la Patente de los Estados Unidos 6002008. Este inhibidor de EGFR quinasa potente, (ácido 4- dimetilamino-but-2-enoico [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3- ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida, ha probado ser efectivo para reducir significativamente los números de pólipos en ratones . El procedimiento descrito posteriormente emula los pólipos adenomatosos familiares (FAP) en humanos usando el ratón Min (C57BL/6J-Min/+) , el cual es una cepa de ratones que tiene una mutación en el gen APC (Poliposis Coli Adenomatosa) . Estos animales desarrollan pólipos intestinales múltiples (adenomas) cuando se les proporciona una dieta alta en grasas que lleva por último a la muerte por 120 dias de edad debido a la anemia y o bloqueo intestinal. Los pólipos que se desarrollan en ratones Min expresan EGFR y tienen COX- 2 activada. Lo siguiente describe brevemente el procedimiento usado y los resultados obtenidos en este procedimiento de prueba farmacológico estándar. Se dividen los animales de prueba en dos grupos de tratamiento: El Grupo I, el control y el Grupo II, (ácido 4- dimetilamino-but-2-enoico [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3- ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida. El compuesto de prueba administrado al Grupo II se mezcla con alimento de murino AIN-93G (Bioserve, Frenchtown, NJ) y se les da a los animales acceso ad libitum al alimento, en cantidades correspondientes a la dosis diaria aproximada de 20 mg/kg (ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida . Se tratan los animales por 60 dias. Se pesa el alimento una vez por semana para determinar el consumo, y también se pesan los animales semanalmente. En el dia 61, se eutanizan los animales con inhalación de C02, y se remueve el tracto intestinal completo a partir del estómago al ano. Se inyecta el tracto intestinal con Fijador de Bouins, y se permite fijar por varios dias. Se abren entonces los tractos intestinales y se cuenta el número de pólipos. Se realiza el análisis estadístico usando una prueba de t de Student, un valor p de < 0.05 es considerado estadísticamente significativo. La siguiente tabla resume los resultados que se obtienen Los resultados obtenidos en este procedimiento de prueba farmacológica estándar muestran que el tratamiento con (ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida sola reduce • fHlrtí ma"'1'¿^ los números de pólipos a 87 por ciento cuando se comparan con la dieta de control sola AIN-93G. Los compuestos de esta invención pueden ser formulados puros o pueden ser combinados con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente para administración. Por ejemplo, solventes, diluyentes y similares, y pueden ser administrados oralmente en tales formas como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, granulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 a 5% del agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares, o parentalmente en la forma de una solución o suspensión inyectable estéril que contiene de aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, más usualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso. La dosis efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la severidad de la condición que es tratada. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la ^ i^.S¡¿ yjj¿J^.^ invención en una dosis diaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del animal* opcionalmente dados en dosis divididas dos a cuatro veces al dia, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoria de los mamíferos grandes la dosis diaria total es de aproximadamente 1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas de dosis adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.5 a 1000 mg del compuesto activo en mezcla intima con un portador aceptable farmacéuticamente sólido o liquido. Este régimen de dosis puede ser ajustado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden ser administradas varias dosis divididas diariamente o la dosis puede ser reducida proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados oralmente asi como también por rutas intravenosas, intramusculares o subcutáneas. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolin, mientras que los potadores líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maiz, cacahuate y ajonjolí, como sea apropiado para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas pueden ser incluidos ventajosamente, tales como los agentes saborizantes, agentes de coloración, agentes de conservación, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas a partir del punto de partida de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas de relleno duras o relleno liquido. La administración oral de los compuestos es preferida. En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vias respiratorias en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención pueden ser también administrados parentalmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal aceptable farmacológicamente pueden ser preparadas en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden ser preparadas también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, esta preparación contiene un conservador para prevenir el crecimiento de los -*if-? «Ste microorganismos . Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que existe facilidad de capacidad de manejo en jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser conservada contra la acción de contaminación de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio solvente o de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido) , mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de esta invención pueden ser administrados en combinación con otra substancias antitumorales o con terapia de radiación. Estas otras substancias o tratamiento de radiación pueden ser dados al mismo tiempo o en diferentes tiempos como los compuestos de esta invención. Estas terapias combinadas pueden efectuar sinergia y resultan en eficacia mejorada. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser usados en combinación con inhibidores mitóticos tales como taxol o vinblastina, agentes alquilantes tales como cisplatina o ciclofosamida, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, intercaladores de ADN tales como adriamicina o bleomicina, inhibidores de topoisomerasa tales como etopósido o camptotecina y antiestrógenos tales como tamoxifen. Se describe a continuación la preparación de ejemplos representativos de los compuestos de esta invención Ejemplo 1 1, 4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 30.2 g (245.2 mmoles) de 3-metoxi anilina y 41.5 g (245.2 mmoles) de cianoacetato de etil (etoximetileno) en la ausencia de solvente a 140°C por 30 minutos. Se agrega al aceite resultante 1200 ml de Dowtherm. Se lleva a reflujo la solución con agitación bajo nitrógeno por 22 horas. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se recolecta el sólido y se lava con hexanos. Se recristaliza el sólido a partir del ácido acético para dar 17 g de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo; espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 200.9. Ejemplo 2 4-cloro-7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 4.0 g (2 mmoles) de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo y 8.3 g (40 mmoles) de pentacloruro fosforoso a 165°C por 3 horas. Se diluye la mezcla con hexanos y se recolecta el sólido. Se mezcla el sólido con salmuera y solución de hidróxido de sodio diluida y se extrae varias veces con una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo. Se seca la solución en sulfato' de magnesio y se filtra a través de un cojincillo de gel de silice lo cual da 3.7 g de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido blanco; espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 218.9. Ejemplo 3 4- [ (3-bromofenil) amino }-7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una solución de 2.97 g (13.6 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo y 4.67 g (27.2 mmoles) de 3-bromo anilina en 76 ml de metoxietanol bajo nitrógeno por 5 horas. Se enfria la solución y se diluye con éter. Se recolecta el sólido y se lava con éter. Se agita el sólido con una mezcla caliente de acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se recristaliza el residuo a partir de una mezcla de cloroformo y acetato de etilo lo cual da 1.6 g de 4— [ (3— bromofenil) amino] -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido blanco: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 354.1, 356.1. Ejemplo 4 1, 4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo Se agrega a una suspensión de 10 g (49.6 mmoles) de 1, 4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo en 160 ml de anhidrido trifluoroacético 6 g (74.9 mmoles) de nitrato de amonio sobre un periodo de 3 horas. Se agita la mezcla unas dos horas adicionales. Se remueve el exceso de anhidrido en presión reducida en 45°C. Se agita el residuo con 500 ml de agua. Se recolecta el sólido y se lava con agua. Se disuelve el sólido en 1000 ml de ácido acético en ebullición y se trata la solución con carbón vegetal decolorizante. Se filtra la mezcla y se concentra a un volumen de 300 ml . El enfriamiento da un sólido el cual se recolecta dando 5.4 g de 1, -dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo como un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 246. Ejemplo 5 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.3 g (21.6 mmoles) de 1, -dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo y 9 g (43.2 mmoles) de pentacloruro fosforoso a 165°C por 2 horas. Se diluye la mezcla con hexanos y se recolecta el sólido. Se disuelve el sólido en 700 ml de acetato de etilo y se lava con solución de hidróxido de sodio diluida. Se seca la solución en sulfato de magnesio y se filtra a través de un un ^^¡u cojincillo de gel de silice dando 5.2 g de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitr?lo como un sólido color canela.. Ejemplo 6 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una solución de 5.2 g (19.7 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 3.7 g (21.7 mmoles) de 3-bromo anilina en 130 ml de metoxietanol bajo nitrógeno por 4 horas. Se vacia la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio diluida. Se recolecta el sólido y se lava con agua y se seca al aire. Se lleva a cromatografía el sólido en gel de silice que eluye con cloroformo-acetato de etilo 9:1. Se remueve el solvente a partir de las fracciones de producto dando 1.2 g de 4-[(3-bromofenil) amino] -7-metoxi-6-n?tro-3-quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 399.0, 402.0 Ejemplo 7 6-am?no-4- [ (3-bromofen?l) amino] -7-metoxi-3- quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 2.05 g (5.1 mmoles) de 4-[ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 1.37 g (25.7 mmoles) de cloruro de amonio, y 0.86 g (15.4 mmoles) de hierro en polvo llevando a reflujo en 26 ml de agua y 26 ml de metanol por 2 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se filtra la mezcla en caliente. Se separa la capa orgánica a partir del filtrado y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se lleva a cromatografía el residuo en gel de silice eluyendo con mezclas de cloroformo y acetato de etilo. Se combinan las fracciones del producto para dar 1.3 g de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 369.1, 371.1. Ejemplo 8 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil] -2- butinamida Se agrega a una solución de 1.44 g (17.14 mmoles) de ácido 2-butinoico y 2.26 g (16.5 mmoles) de cloroformiato de isobutilo en 30 ml de tetrahidrofurano en 0°C, con agitación, 3.1 g (3.4 mmoles) de N-metil morfolina. Se agrega esta solución del anhidrido mixto a una solución agitada de 1.13 g (3.06 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo en 30 ml de tetrahidrofurano en tres porciones sobre un periodo de 24 horas. Se remueve el solvente. Se agita el residuo con solución de bicarbonato de sodio diluido. Se recolecta el sólido y se lava con agua y éter. Este se recristaliza a partir de 1-butanol. Se toma el sólido resultante en tetrahidrofurano caliente y se filtra a través de gel de silice. Se concentra el filtrado y se diluye con hexanos para dar 0.71 g de N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil] -2-butinamida como un polvo amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 437.1, 438.1. Ejemplo 9 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil] -2- propenamida Se agrega a una solución de 1.5 g (4.06 mmoles) de ß-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo y 0.45 ml de N-metilmorfolina en 30 ml de tetrahidrofurano en 0°C, bajo nitrógeno, con agitación, 0.42 g (4.7 mmoles) de cloruro de acriloilo en un periodo de 15 minutos. Después de 1 hora en 0°C, se diluye la solución con 200 ml de acetato de etilo. Se lava la mezcla con solución saturada de bicarbonato de sodio y después se seca sobre sulfato de magnesio. Se remueve el solvente. Se lleva a cromatrografía el residuo en gel de silice eluido con mezclas de cloroformo y acetato de etilo para dar 0.5 g del compuesto titulo como un polvo sólido amarillo claro: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 423.1, 425.1. Ejemplo 10 Éster etilo del ácido 2-ciano-3- (4-nitrofenilamino) acrilico Se mezclan la 4-nitroanilina (60.0 g, 0.435 moles) y cianoacetato de etil (etoximetileno) (73.5 g, 0.435 mmoles) mecánicamente en un matraz. Se calienta la mezcla en 100°C por 0.5 horas después de esto se funde y resolidifica. Se recristaliza una porción de 114 g del producto sin purificar a partir de la dimetilformamida para dar 44.2 g de cristales amarillos; p.f. 227-228.5°C. Ejemplo 11 1, 4-dihidroquinolin-6-nitro-4-oxo-3-carbonitrilo Se calienta una suspensión de 25.0 g (95.8 mmoles) de éster etilo del ácido 2-ciano-3- (4-nitrofenilamino) acrilico en 1.0 1 de Dowtherm A en 260°C bajo N2 por 12.5 horas. Se vacia la reacción enfriada en 1.5 1 de hexano. Se recolecta el producto, se lava con hexano y etanol caliente y se seca in vacuo. Se obtienen 18.7 g de sólido café. Se obtiene una muestra analítica por recristalización a partir de dimetilformamida/etanol : espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 216. Ejemplo 12 -cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 31.3 g (0.147 moles) de 6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidro-3-quinolincarbonitrilo y 160 ml de oxicloruro fosforoso por 5.5 horas. Se remueve el oxicloruro fosforoso in vacuo y se vacia el residuo en hielo y se neutraliza con bicarbonato de sodio. Se recolecta el producto, se lava con agua y se seca in vacuo (50°C) . Se obtiene asi 33.5 g de un sólido color canela; sólido: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 234. Ejemplo 13 4- [ (3-bromofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbon?trilo Se lleva a reflujo una mezcla de 17.0 g (73.1 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 15.1 g (87.7 mmoles) de 3-bromoan?lina en 425 ml de etanol por 5 horas. Se agrega el bicarbonato de sodio saturado y después se remueve todo el material volátil in vacuo. Se forma en suspensión el residuo con hexano y se recolecta el producto y se lava con hexano. Se lava el producto sin purificar con agua y se seca in vacuo (160°C) . Se obtienen 22.5 g de sólido amarillo. Se obtiene una muestra analítica por recristalización a partir de acetato de etilo; p.f. 258- 259°C. Ejemplo 14 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 4.00 g (10.8 mmoles) de 4- [ (3-bromofenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo y 12.2 g (54.2 mmoles) de SnCl2 dihidratado en 160 ml de etanol bajo N2 por 1.3 horas. Después del enfriamiento a 25 °C, se agregan agua de hielo y bicarbonato de sodio y se agita la mezcla por 2 horas. La extracción con cloroformo, tratamiento con Darco, secado (sulfato de magnesio) y remoción del solvente da 3.9 g de cristales cafés: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+ H 339. Ejemplo 15 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2-butinamida Se agregan el cloroformiato de isobutilo (0.788 g, 5.75 mmoles) y N-metilmorfolina (0.518 g, 5.75 mmoles) a una solución enfriada en hielo de 0.485 g (5.75 mmoles) de ácido 2-butinoico en 20 ml de tetrahidrofurano ba o N2. Después de agitar por 10 minutos, se agrega una solución de 1.50 g (4.42 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofen?l) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de tetrahidrofurano y se agita la mezcla durante la noche en 25°C. Se agrega entonces un segundo equivalente de anhidrido mixto preformado. Después de 6 horas, se vacia la reacción en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se recolecta el producto y se lava con acetato de etilo caliente y etanol y se seca in vacuo para dar 0.638 g de sólido amarillo, p.f. 283-285°C (dec). Ejemplo 16 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] acetamida Se agregan la trietilamina (0.359 g, 3.55 mmoles) y cloruro de acetilo (0.277 mg, 3.55 mmoles) a una solución enfriada en hielo de 1.00 g (2.96 mmols) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) -amino] -3-quinolmcarbonitrilo en 8 ml de cloruro de metileno y 6 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar durante la noche en 25 °C, se remueve el material volátil, y se lleva a suspensión el residuo con agua y se recolecta. La recristalización a partir del etanol da 0.543 g de un sólido café; p.f. 258-261°C (dec). Ejemplo 17 N- [4- [ (3-bromofen?l) amino] -3-ciano-6-quinolinil]butanamida Se agregan la trietilamina (0.359 g, 3.55 mmoles) y cloruro de butirilo (0.380 g, 3.55 mmoles) a una solución enfriada en hielo de 1.00 g (2.96 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar durante la noche en 25°C, se remueve el material volátil, y se lleva a suspensión el residuo con agua y se recolecta. Se lava el residuo con metanol en ebullición y se seca in vacuo para dar 0.773 g de polvo café, p.f. 276-277°C (dec). Ejemplo 18 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinilj -2- propenamida Se agregan la trietilamina (0.359 g, 3.55 mmoles) y cloruro de acriloilo (0.321 g, 3.55 mmoles) a una solución enfriada en hielo de 1.00 g (2.96 mmoles) de 6-amino-4- [ (3- ..„.. ,-A^.rtA- bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar durante la noche en 25°C, se remueve el material volátil, y se lleva a suspensión el residuo con agua y se recolecta. La recristalización a partir del etanol da 0.580 g de un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M + H 393, 395. Ejemplo 19 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2- cloroacetamida Se agregan la trietilamina (0.359 g, 3.55 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (0.402 g, 3.55 mmoles) a una solución enfriada en hielo de 1.00 g (2.96 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-qu?nol carbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar durante la noche en 25°C, se remueve el material volátil, y se lleva a suspensión el residuo con agua y se recolecta. La recristalización a partir del metanol da 0.540 g de un sólido color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M + H 415, 417. Ejemplo 20 4- [ (3, 4-dibromofenii) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 6.20 g (26.6 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 8.00 g . M^tJllt«-»-fa---tt-->-t»-L (31.9 mmoles) de 3, 4-d?bromoan?lina en 160 ml de etanol bajo N2 por 5 horas. Se agrega el bicarbonato de sodio saturado y se remueve el material volátil. Se lleva a suspensión el residuo con hexano, se recolecta, se lava con hexano y agua y se seca. Se extrae repetidamente el material insoluole con acetato de etilo en ebullición y se filtra entonces la solución a través de gel de silice. Se remueve el solvente para dar 3.80 g de un sólido verde: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M +H 449. Ejemplo 21 6-amino-4- [ (3, 4-dibromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 4.90 g (10.9 mmoles) de 4- [ (3, 4-dibromofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 12.4 g (54.7 mmoles) de SnCl2 dihidratado en 200 ml de etanol bajo N2 por 1.5 horas. Después del enfriamiento a 25°C, se diluye la reacción con agua de hielo, se neutraliza con bicarbonato de sodio y se agita por 2 horas. Se extrae entonces esta solución con cloroformo, se trata con Darco, se seca (sulfato de magnesio) y se evapora. Después de secar in vacuo (40°C) , se obtienen 1.25 g de un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M + H 417, 419, 421. Ejemplo 22 N- [4- [ (3, 4-dibromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2- ^...^ ^?M? l^? ???^t?^»ÉutdáJ^Á?Á? butinamida Se agregan el cloroformiato de isobutilo (0.984 g, 7.18 mmoles) y N-metilmorfolina (0.725 g, 7.18 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 0.604 g (7.18 mmoles) de ácido 2-but'inoico en 25 ml de tetrahidrofurano. Después de 10 minutos, se agrega en gotas una solución de 1.20 g (2.87 mmoles) de 6-amino-4- [ (3, 4-dibromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante la noche a 25°C, se remueve el material volátil y se lleva a suspensión el residuo en agua y se filtra. Se lava el producto sin purificar con EtOAC en ebullición y etanol y se seca in vacuo (50°C) para dar 0.651 g de un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 485. Ejemplo 23 6-nitro-4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 10.6 g (45.7 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolincarbonitrilo y 8.82 g (54.8 mmoles) de 3- (trifluorometil) anilina en 270 ml de etanol bajo N2 por 5 horas. Se diluye la reacción con etanol, se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado y se evapora, Se lleva a suspensión el residuo con hexano, se recolecta, se lava con hexano y agua y se seca in vacuo (60°C) para dar 10.9 g de un sólido amarillo. Se recristaliza una muestra de 2.00 g a partir del etanol para dar 1.20 g de un sólido amarillo brillante; p.f. 260-261°C. Ejemplo 24 6-amino-4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una suspensión de 6.00 g (16.8 mmoles) de 6-nitro-4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y 18.9 g (83.3 mmoles) de SnCl2 dihidratado en 240 ml de etanol bajo N2 por 1 hora. Después de enfriar a 25°C, se diluye la reacción con agua de hielo, se neutraliza con bicarbonato de sodio y se agita por 2 horas. Se extrae el producto con cloroformo, se trata con Darco, se seca (sulfato de magnesio) y se evapora. Se filtra el residuo a través de gel de silice (10% de metanol en cloroformo) , se evapora y se seca in vacuo (40°C) para dar 4.87 g de un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 329. Ejemplo 25 N- [4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -3-ciano-6-quinolin] -2- butinamida Se agregan el cloroformiato de isobutilo (1.56 g, 11.4 mmoles) y N-metilmorfolina (1.15 g, 11.4 mmoles) a una solución enfriada en hielo de 0.961 g (11.4 mmoles) de ácido ¿toí. *: i?? ~ k*~á*A Í Ílt-..M, ?, 2-butinoico en 40 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 10 min, se agrega en gotas una solución de 1.50 g (4.57 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar en 25°C durante la noche, se remueve el material volátil y se lleva a suspensión el residuo en agua y se filtra. Se lava el producto sin purificar 3 veces con porciones pequeñas de acetato de etilo caliente y después se seca in vacuo (45°C) para dar 0.831 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 395. Ejemplo 26 3-carbetoxi-4-hidroxi-6, 7-dimetoxiquinolina Se calienta una mezcla de 30.6 g de 4-aminoveratrol y 43.2 g de etoximetilenmalonato de dietilo en 100 por 2 horas y en 165°C por 0.75 horas. El intermediario obtenido de esta forma se disuelve en 600 ml de difenil éter, y se calienta la solución resultante en temperatura de reflujo por 2 horas, y se diluye con hexano. Se filtra el sólido resultante, se lava con hexano seguido por éter, y se seca para proporcionar el compuesto titulo como un sólido café, p.f. 275-285°C. Ejemplo 27 3-carbetoxi-4-cloro-6, 7-dimetoxilquinolina Se agita una mezcla de 28.8 g de 3-carbetoxi-4- hidroxi-6, 7-dimetoxiquinolina y 16.6 ml de oxicloruro fosforoso en 110°C por 30 minutos, se enfria a 0°C, y se trata con una mezcla de hielo e hidróxido de amonio. Se filtra el sólido gris resultante, se lava con agua y éter, y se seca, p.f. 147-150°C. Ejemplo 28 Éster etilo del ácido 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarboxilico Se lleva a reflujo una mezcla de 14.8 g de 3- carbetoxi-4-cloro-6, 7-dimetoxilquinolina, 9.46 g de 3- bromoanilina, 4.05 ml de pipdina, y 150 ml de etanol por 30 minutos, se evapora para remover el etanol, y se fracciona con diclorometano-bicarbonato de sodio acuoso. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se concentra. Se recristaliza el residuo a partir de etanol para dar un sólido blanco, p.f. 155-158°C. Ejemplo 29 Ácido 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarboxilico Se lleva a reflujo una mezcla de 13 g de éster etilo del ácido 4- [ (3-bromofenil) amino] -3- quinolincarboxilico, 15 ml de hidróxido de sodio 10 N, y 300 ml de etanol por 2 horas. Después de la evaporación de la mayoria del etanol, se diluye el residuo con agua y se acidifica con fosfato dihidrógeno de sodio a pH 7. Se filtra el sólido blanco resultante, se lava con agua, y se seca, p.f. 282-285°C. Ejemplo 30 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarboxamida Se calienta una mezcla de 4.03 g de ácido 4-[(3- bromofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarboxilico, 3.24 g de carbonildiimiazol, y 100 ml de dimetilformamida en 55°C por 30 m ., se enfria a 0°C, y se satura con gas de amoniaco. Después de calentar a 25°C se agita la solución resultante por 45 min., se calienta a 50°C, y se evapora para remover la dimetilformamida. Se agita el residuo con agua, y se filtra el sólido resultante, se lava con agua, y se seca. La recristalización a partir de la acetona da un sólido gris, p.f. 239-242°C. Ejemplo 31 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agrega a una mezcla agitada de 3.02 g de 4-[(3- bromofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarboxamida, 2.43 ml de piridina, y 22.5 ml de diclorometano en 0°C 3.18 ml de anhídrido trifluoroacético durante 3 minutos. Se calienta la mezcla de reacción a 25°C, se agita por 60 minutos, y se concentra. Se disuelve el residuo en 38 ml de metanol. Se trata la solución resultante con 15 ml de NaOH 5 N en 25°C.
Después de 5 minutos se acidifica la solución con bióxido de carbono y se evapora hasta que esté libre de metanol. Se fracciona el residuo con diclorometano y agua. Se lava la capa orgánica con agua, se seca, y se evapora para dar un sólido blanco. La recristalización a partir de acetato y hexano da p.f. 224-228°C. Ejemplo 32 2-ciano-3- (3, 4-dimetoxifenilamino) acrilato de etilo Se calienta una mezcla de 7.66 g de 4-aminoveratrol, 8.49 g de etoximetilencianoacetato de etilo, y 20 ml de tolueno en 100°C por 90 minutos. Se evapora el tolueno para dar un sólido, p.f. 150-155°C. Ejemplo 33 1, 4—dihidro-6, 7-dimetoxi-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 40 g de 2-ciano-3- (3, -dimetox?fenilamino) acrilato de etilo y 1.2 1 de Dowtherm® por 10 horas, se enfria, y se diluye con hexano. Se filtra el sólido resultante, se lava con hexano seguido por diclorometano, y se seca; p.f. 330-350°C (dec). Ejemplo 34 4-cloro-6, 7-dimetox?-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 20 g de 1, 4-dihidro-6, 7-dimetoxi-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo y 87 ml de oxicloruro fosforoso por 2 horas, se enfria, y se evapora hasta que esté libre de materia volátil. Se agita el residuo en 0°C con diclorometano y agua se agrega carbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa tiene el pH 8. Se separa la capa orgánica, se lava con agua, se seca y se concentra. La 5 recristalización a partir de diclorometano da un sólido, p.f. 220-223°C. Ejemplo 35 4- [ (3-fluorofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 1.00 g de 4-cloro-6,7- 10 dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.89 g de 3-fluoroanilina, 0.32 ml de piridina, y 12 ml de etoxietanol en temperatura de reflujo por 4 horas. Se enfria la mezcla y se fracciona con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora. Se recristaliza el 15 residuo a partir del acetato de etilo para dar un sólido, p.f. 226-230°C. Ejemplo 36 2- (dimetilaminometilenamino) benzoato de metilo Se agrega a una solución agitada de 7.56 g de 20 antranilato de metilo en 50 ml de dimetilformamida en 0°C 5.6 ml de oxicloruro fosforoso durante 15 min. Se calienta la mezcla a 55°C por 45 min., se enfria a 0°C, y se diluye con diclorometano. Se basifica la mezcla a 0°C por adición lenta de NaOH 1 N frió a pH 9. Se separa la capa de diclorometano/ n «Str&i-í? se lava con agua, se seca y se concentra a un aceite. Ejemplo 37 1, 4-dih?dro-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 1.03 g de 5 2- (dimetilaminometilenamino) benzoato de metilo, 0.54 g de metóxido de sodio, 1.04 ml de acetonitrilo, y 10 ml de tolueno por 18 horas. Se enfria la mezcla, se trata con agua, y se lleva a pH 3 por adición de HCl diluido. Se extrae el sólido resultante con acetato de etilo. Se lava el extracto 10 con agua, se seca y se evapora. Se recristaliza el residuo a partir de etanol para dar un sólido, p.f. 290-300°C. Ejemplo 38 4- (ciclohexiammo) -6, 7-dimetox?-3-qu?nolmcarbon?tr?lo Se lleva a reflujo una solución de 1.24 g (5 15 mmoles) de 4-cloro-6, 7-d?metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 1.14 ml (0.99 g; 10 mmoles) de ciclohexilamina, y 0.4 ml (0.39 g) de piridina en 10 ml de metil celosolve en un baño de aceite en 148 °C por 3 horas. Se vacia la reacción en 25 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se filtra el sólido 20 resultante. Se disuelve este sólido en cloruro de metileno, y se pasa la solución a través de Magnesol. Se agregan los hexanos al filtrado, y se evapora esta solución en una placa caliente hasta que se forman los cristales. El enfriamiento da 1.54 g de 4- (ciclohexiamino) -6, 7-dimetoxi-3- !_,¿3É&?2_á--. ' quinolincarbonitrilo que funde en 193-195°C: espectro de masa (electroaspersión, m(e) : M+ H 312.1. Ejemplo 39 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-dihidroxi-3-quinolincarbon?trilo Se mezclan intimamente 5.11 g de 4-[(3-bromofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo y 30.74 g de clorhidrato de piridina y después se calienta bajo nitrógeno en 207°C por una hora. Se trata en enfriamiento la reacción con aproximadamente 100 ml de agua y se filtra el sólido. Se digiere este sólido con metil celosolve y se lava con éter para dar 3.00 g de 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-dihidroxi-3-quinolincarbonitrilo: espectro de masa (electroaspersión, m(e): M+H 356, 358. Ejemplo 40 8- [ (3-bromofenil) amino] -[1,3] -dioxolo [4, 5-g] quinolina-7- carbonitrilo Se calienta una mezcla de 2.17 g (6.09 mmoles) de 4- [ (3-bromofenil) arrimo] -6, 7-dihidroxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.59 ml (1.18 g; 9.14 mmoles) de bromoclorometano y 2.98 g (9.14 inmoles) de carbonato de cesio en 20 ml de N,N-di etilformamida y se agita por 2 horas en un baño de aceite en 111 °C. Se vacia la reacción en 75 ml de agua y se extrae con cuatro porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Se lavan los extractos de cloruro de metileno combinados con fffrfn1l? Im-sfaiferi,,,,^.^.^^ varias porciones de agua. Se lleta esta solución a un aceite in vacuo y este se disuelve*- en acetato de etilo. Se lava repetidamente esta solución con agua, después con salmuera. Se seca la solución en sulfato de magnesio anhidro, y se lleva a un sólido in vacuo para dar 0.95 g de 8— [ (3— bromofenil) amino] -[1,3] -dioxolo [4, 5-g] quinolina-7-carbonitrilo, p.f. 201-205°C: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 368.1, 370.1. Ejemplo 41 4- [ (3-clorofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 0.5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-qumolincarbonitrilo, 0.51 g de 3-cloroanilina, 0.16 ml de piridma, y 6 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 6 horas. Se enfria la mezcla y se fracciona con dielorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora. Se recristaliza el residuo a partir de acetato de etilo y hexanos para dar 0.37 g de 4- [ (3-clorofenil) amino] -6, 7-dimetox?-3-qumolincarbonitr?lo como un sólido, p.f. 214-217°C. Ejemplo 42 4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 1.24 g de 4-cloro-6,7- nf i ni tnia iiíiiljIÉrl liir t iir i -""*- *^f^»f dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 1.61 g de 3-trifluorometilanilina, 0.4 ml de piridina, y 15 ml de etoxietanol, bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 5 horas. Se enfria la mezcla y se fracciona con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y evapora. Se recristaliza el residuo a partir de acetato de etilo y hexanos para dar 1.34 g de 4-[(3-trifluorometilfenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido, p.f. 190-193°C. Ejemplo 43 4- [ (3, -dimetoxifenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 1.0 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 1.22 g de 3,4-dimetoxianilina, 0.32 ml de piridina, y 12 ml de etoxietanol, bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 5 horas. Se enfria la mezcla y se fracciona con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora. Se recristaliza el residuo a partir de acetato de etilo para dar 0.96 g de 4- [(3,4-dimetoxifenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido, p.f. 230-240°C. Ejemplo 44 4- [ (metilfenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 0.86 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.86 g de N-metilanilina, 0.32 ml de piridina, y 12 ml de etoxietanol, bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 24 horas. Se enfria la mezcla y se fracciona con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora. Se recristaliza el residuo a partir de acetato de etilo y hexanos para dar 0.54 g de 4- [ (metilfenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido, p.f. 137-141°C. Ejemplo 45 4- [ (3-cianofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 0.5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.47 g de 3-aminobenzonitrilo, 0.16 ml de piridina, y 12 ml de etoxietanol, bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 22 horas. Se enfria la mezcla y se fracciona con diclorometano y bicarbonato de sóido acuoso Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora. Se recristaliza el residuo a partir de acetato de etilo y hexanos para dar 0.59 g de 4-[ (3-cianofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido, p.f. 285-288°C. Ejemplo 46 4- [ (4-fluorofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 0.5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.44 g de 4-fluoroanilina,. 0.16 ml de piridina, y 6 ml de etoxietanol, bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 4 horas. Se enfria la mezcla y se fracciona con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora. Se recristaliza el residuo a partir de acetato de etilo para dar 0.59 g de 4- [ (4-fluorofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido, p.f. 282-285°C. Ejemplo 47 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 0.36 g de 4-[(3-bromofenil) amino] -6, 7-dihidroxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.32 ml de yoduro de etilo y 0.55 g de carbonato de potasio en 4 ml de dimetiisulfóxido por 3 horas en un baño de aceite con calentamiento. Se remueve la mayoria del solvente en presión reducida. Se mezcla la mezcla con acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente para dar 0.23 g de 4— [ ( 3— bromofenil) amino] -6, 7-dietox?-3-quinolincarbonitrilo el cual después de la recristalización a partir del acetato de etilo da un p.f=173-175°C. Ejemplo 48 4- [ (3- (hidroximetil) fenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- éA' -Me ikM.,..A .-Mii.aAi guiñolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 1.0 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.98 g de alcohol 3-aminobencilico, 0.32 ml de piridina, y 12 ml de etoxietanol, bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 3 horas. Se enfria la mezcla y se fracciona con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se evapora. Se lava el residuo con metanol callente para dar 1.16 g de 4- [ (3- (hidroximetil) fenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-qumolincarbonitrilo como un sólido, p.f. 250- 255°C. Ejemplo 49 4- (3-bromofenoxi) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo Se trata una mezcla de 0.16 g de KOH al 88% y 1.73 g de 3-bromofenol en 50°C con 0.50 g de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbon?tplo. Se calienta la mezcla resultante a 170°C durante 30 minutos, se enfria, y se trata en 0°C con 40 ml de NaOH 0.1 N. El sólido que resulta se filtra, se lava con agua, y se disuelve en cloruro de metileno. Se lava la solución con NaOH 0.5 N y agua, se seca y se concentra. Se recristaliza el sólido resultante a partir de cloruro de metlleno y hexano para dar 4- (3-bromofenoxi) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido blanco, p.f. 187-190°C. Ejemplo 50 .-*£ ÜeittÜ^iÉ^Éiditej 4- [ (4-bromofenil) sulfanil] -6, 7-d metoxi-3- quinolincarbonitrilo Se agrega a 1.89 g de 4-bromotiofenol en 25°C bajo argón 0.16 g de KOH al 88%. Se calienta la mezcla resultante en 85°C por 15 minutos, se trata con 0.50 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbon?tr?lo, y se calienta a 140°C por 1 hora y 160°C por 15 minutos. Se enfria la mezcla y se agita en 0°C con 40 ml de NaOH 0.1 N. Se filtra el sólido resultante, se lava con agua, y se disuelve en cloruro de metileno. Se lava la solución con NaOH 0.2 N y agua, se seca y se concentra. Se recpstaliza el residuo que resulta a partir del acetato de etilo para dar 4-[(3-bromofenil) sulfanil] -6, 7-d?metoxi-3-quinolincarbonitplo como un sólido color hueso, p.f. 173-175°C. Ejemplo 51 N- [4- [ (3-bromofen?l) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -3 (E) -cloro- 2-propenamida y Ejemplo 52 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-c?ano-6-quinolinil] -3 (Z) -cloro- 2-propenam?da Se agita una mezcla de 3 g (28.2 mmoles) de ácido cis-3-cloro acrilico y 3.3 ml (37.5 mmoles) de cloruro de oxalilo en 30 ml de cloruro de metileno el cual contiene una gota de dimetilformamida por 2.5 horas. Se remueve el solvente para dar el cloruro ácido como una mezcla de isómeros cis y trans. Se agrega a una solución de 0.5 g (1.5 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y 0.24 g (1.8 mmoles) de N, N-diisopropiletilamina en 5 ml de tetrahidrofurano en 0°C, bajo nitrógeno, con agitación, 0.21 g (1.7 mmoles) de mezcla de isómero de cloruro de 3-cloro acriloilo sobre un periodo de 4 minutos. Después de 40 minutos en 0°C, se diluye la solución con éter. Se recolecta el sólido y se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo. Se lava la mezcla con salmuera y después se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente. Se lleva a cromatografía el residuo en gel de silice eluido con cloroformo y acetato de etilo. Se obtienen dos productos. El producto menos polar es N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -3 (E) -cloro-2-propenamida: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M + H 424.9, 427.0. El producto más polar es N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -3- (Z) -cloro-2-propenamida: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+ H 425.0, 427.0. Ejemplo 53 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2-metil-2- propenamida Se agrega a una solución de 0.5 g (1.48 mmoles) de itíkm? t n , * g| &jíg 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y 0.194 g (1.92 mmoles) de trietilamina en 6 ml de tetrahidrofurano en 0°C, bajo nitrógeno, con agitación, 0.21 g (1.92 mmoles) de cloruro de 2-metilacriloilo sobre un periodo de 10 minutos. Se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se vacia la mezcla en agua. Se recolecta el sólido y se seca al aire. Se lava el sólido con acetato de etilo en ebullición y se seca en aire lo cual da 0.32 g de N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2-metil-2-propenamida : espectro de masa (electroaspersión, m e ) : M + H 407, 409. Ejemplo 54 N- [4- [ (3, 4-dibromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2- propenamida Se agrega en gotas a una solución de 0.75 g (1.79 mmoles) de 6-amino-4- [ (3, 4-dibromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y 0.22 g (2.15 mmoles) de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano, 0.195 g (2.15 mmoles) de cloruro de acriloilo. Después de agitar durante la noche en 25 °C, se remueve el material volátil y se forma en suspensión el residuo en agua y se recolecta el sólido. Se lava el producto sin purificar con acetato de etilo en ebullición se seca in vacuo (50°C) para dar 0.609 g de un sólido café: espectro de masa de alta resolución (m/e): 470.9457.
Ejemplo 55 N- [4- [ (5-bromo-3-piridinil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 249 mg (1 mmol) de 3-ciano-4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina, 346 mg (2 mmoles) de 3-amino-5-bromo piridina y 20 mg (aproximadamente 0.1 mmoles) de ácido p. toluensulfónico monohidratado en 5 ml de 2-metoxi etanol y se lleva a reflujo en un baño de aceite en 153°C por 7 horas. En enfriamiento durante la noche a temperatura ambiente, se filtra el sólido y se lava con etanol, después con éter para dar 287 mg (74.5%) de N- [4- [ (5-bromo-3-_piridinil) amino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, el cual funde en 272-275°C. Espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H=384.9, 386.8. Ejemplo 56 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-bis (metoximetoxi) -3- quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla de 0.36 g de 4-[(3-bromofenil) amino] -6, 7-dihidroxi-3-quinolina-carbonitrilo, 0.30 ml de 2-clorometil metil éter y 0.55 g de carbonato de potasio en 4 ml de dimetilformamida por 6 horas en 0°C. La mayoria del solvente se remueve en presión reducida. Se mezcla la mezcla con acetato de etilo y agua y se ajusta el pH a 8 con ácido clorhídrico diluido. Se lava la capa orgánica con agua y se seca en sulfato de magnesio. -Se remueve el solvente para dar 4- [ (3-bromofenil) amino] -6,.7-bis (metoximetoxi) -3-quinolinacarbonitrilo el cual se purifica por cromatografía de columna en gel de silice: espectro de masa ('electroaspersión, m/e): M+H 356, 358. Ejemplo 57 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-hidroxi-2- butinamida Se agrega el cloroformiato de isobutilo (0.214 g, 1.57 mmoles) y N-metilmorfolina (0.190 g, 1.88 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 0.336 g (1.57 mmoles) de ácido 4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-butinoico en 15 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se transfiere a un embudo adicional que tiene insertada lana de vidrio y se agrega en gotas a una solución de 0.4 g (1.18 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 3 ml de tetrahidrofurano y 1.5 ml de piridina. Se agita la mezcla en 25°C por 1 hora. Se vacia la solución de reacción en acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se recolecta el producto y se purifica por cromatografía de columna rápida (acetato de etilo al 60% en hexano) para dar 0.220 g de N-[4-[ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-butinamida como un sólido amarillo (35%). ESMS m/z 535.1 (M+H+) ; p.f. °C (dec). Se disuelve la N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano- 6-quinolinil] -4- (tert-butil-dimetil-silanil-oxi) -2-butmamida (0.120 g, 0.224 mmoles) en 25 ml de solución (ácido acético: tetrahidrofurano: agua=3 : 1 : 1) y se agita durante la noche en 25°C. Se vacia la reacción en acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se recolecta el producto, se lava con acetato de etilo, y se seca in vacuo para dar 0.085 g de sólido amarillo (90%); ESMS m/z 421.2 (M+H+) ; p.f. 253-254°C (dec.). Ejemplo 58 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino- 2-butinamida Se agregan cloroformiato de isobutilo (0.161 g, 1.18 mmoles) y N-metilmorfolina (0.150 g, 1.48 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 0.250 g (1.48 mmoles) de ácido 4-morfolino-2-butinoico en 10 ml de tetrahidrofurano bajo N2.
Después de la agitación por 30 minutos, se agrega una solución de 0.250 g (0.74 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolina-carbonitrilo en 8 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo y después se vacia en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se recolecta el producto, se lava con acetato de etilo, y se seca in vacuo para dar 0.096 g (27%) de un sólido amarillo: ESMS m/z 490.-1 (M+H+) ; p.f. 112-115°C. Ejemplo 59 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- dimetilamino-2-butinamida Se agregan el cloroformiato de isobutilo (0.260 g, 1.91 mmoles) y N-metilmorfolina (0.594 g, 5.88 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 0.370 g (2.94 mmoles) de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico en 50 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 min., se agrega una solución de 0.500 g (01.47 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, y después se vacia en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se recolecta el producto, se lava con acetato de etilo, y se seca in vacuo para dar 0.144 g (21%) de sólido amarillo: ESMS m/z 448.0 (M+H+) ; p.f. 114-118°C. Ejemplo 60 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-metoxi-2- butinamida Se agregan el cloroformiato de isobutilo (0.410 g, 3.0 mmoles) y N-metilmorfolina (0.910 g, 9.0 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 0.680 g (6.0 mmoles) de ácido 4-metoxi-2-butinoico en 20 ml de tetrahidrofurano bajo N2.
Después de la agitación por 30 minutos, se agrega 0.500 -g (01.47 mmoles) de una solución de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, y después se vacia en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se recolecta el producto, se lava con acetato de etilo, y se seca in vacuo para dar 0.200 g (35%) de un sólido amarillo; ESMS m/z 435.1 (M+H+) ; p.f. 198-202 °C (dec. ) . Ejemplo 61 4- (3-bromofenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-cloro- 6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo (0.69 g, 2.5 mmoles), 3-bromobencilamina (0.78 g, 3.5 mmoles), diisopropiletilamina (1.05 ml, 6.0 mmoles), y 7.5 ml de etoxietanol por 4 horas, se enfria, y se agita con una mezcla de hexano y agua la cual contiene 0.4 g de carbonato de potasio por 3 horas. Se filtra el sólido resultante, se lava con agua, y se seca. La recristalización a partir de acetona y hexano da 0.73 g de un sólido color hueso, p.f. 156-159°C. Ejemplo 62 4- (3-fenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 61 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con bencilamina da el compuesto titulo como un sólido color hueso, p.f. 150-153°C. Ejemplo 63 4- (3, 4-dimetoxifenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3- quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 61 la reacción de 4-cloro- 6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con 3,4-dimetoxibencilamina da el compuesto titulo como un sólido color canela, p.f. 200-204°C. Ejemplo 64 4- (3, 4-diclorofenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3- quinolmcarbonitrilo En la forma del Ejemplo 61 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con 3, 4-diclorobencilamina da el compuesto título como un sólido color canela, p.f. 163-165°C. Ejemplo 65 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-metoxi-but-2-enoico Se agrega a una solución de 1.0 g (2.95 mmoles) de 6~amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y 0.57 g (4.42 mmoles) de diisopropiletilamina en 0°C con agitación 0.43 g (3.24 mmoles) de cloruro de 4-metoxicrotonilo. Después de 1.5 horas en 0°C, se vacia la mezcla en una solución saturada de bicarbonato de sodio y después se extrae con . I íjltá *--¿ ^á*--l"--y--*-- acetato de etilo. Se seca la solución orgánica sobre sulfato de magnesio y se remueve el solvente. Se recristaliza el residuo a partir de 1-butanol dando 1.3 g de ácido 4-metoxi-but-2-enoico [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida como un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e,); M+H 436.4, 438.9. Ejemplo 66 Ester metilo del ácido 4- (3-cloro-propoxi) -5-metoxi-benzoico Se agita rápidamente una mezcla de 102.4 g (411.7 mmoles) de p-toluensulfonato de 3-cloropropilo, 75 g (411.7 mmoles) de éster metilo del ácido 4-hidroxi-5-metoxi-benzoico, 75.7 g (547.5 mmoles) de carbonato de potasio y 1.66 g (4.1 mmoles) de cloruro de metil-tricaprilamonio en 900 ml de acetona en reflujo por 18 horas. Se filtra la mezcla y se remueve el solvente dando 106 g del compuesto título después de la recristalización a partir de la mezcla de cloroformo y hexano. Ejemplo 67 Éster metilo del ácido 4- (2-cloro-etoxi) -5-metoxi-benzoico Por usar un método idéntico como anteriormente se convierten 77 g del éster metilo del ácido 4-hidroxi-5-metoxi-benzoico, 99.2 g de p-toluensulfonato de 2-cloroetilo, 77.7 g de carbonato de potasio, y 1.7 g (4.1 mmoles) de cloruro de metil-tricaprilamonio a 91.6 g del compuesto I -^-a--»*««-.-^A^ ^ título: espectro de masa (electroaspersión, m/e,): M+H 245.0. Ejemplo 68 Ester metilo del ácido 4- (3-cloro-propoxi) -5-metoxi-2-nitro- benzoico ' Se agrega en gotas a una solución de 100 g (386.5 mmoles) de éster metilo del ácido 4- (3-cloro-propoxi) -5-metoxi-benzoico en 300 ml de ácido acético, 100 ml de ácido nítrico al 70%. Se calienta la mezcla a 50°C por una hora y se vacía en agua de hielo. Se extrae la mezcla con cloroformo. Se lava la solución orgánica con hidróxido de sodio diluido y después se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente. Se agrega éter y se agita la mezcla hasta que se deposita el sólido. Se recolecta el sólido por filtración dando 98 g de éster metilo del ácido 4-(3-cloro-propoxi) -5-metoxi-2-nitro-benzoico como cristales blancos: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 303.8; 2M+NH4 623.9. Ejemplo 69 Ester metilo del ácido 4- (2-cloro-etoxi) -5-metoxi-2-nitro- benzoico Por usar un método idéntico al anterior se nitran 85 g del éster metilo del ácido 4- (2-cloro-etoxi) -5-metoxi-benzoico para dar 72 g del compuesto título: espectro de masa (electroaspersión, m/e); 2 M+NH4 595.89.
Ejemplo 70 Ester metilo del ácido 2-amino-4- (3-cloro-propoxi) -5-metoxi- benzoico Se agita mecánicamente una mezcla de 91 g (299.6 mmoles) de éster metilo del ácido 4- (3-cloro-propoxi) -5-metoxi-2-nitro-benzoico y 55.2 g (988.8 mmoles) de hierro en reflujo en una mezcla la cual contiene 60.1 g de cloruro de amonio, 500 ml de agua, y 1300 ml de metanol por 5.5 horas.
Se concentra la mezcla y se mezcla con acetato de etilo. Se lava la solución orgánica con agua y bicarbonato de sodio saturado. Se seca la solución en sulfato de magnesio y se filtra a través de una columna corta de gel de sílice. Se remueve el solvente y se mezcla el residuo con 300 ml de éter hexano 2:1. Después de reposo se obtienen 73.9 g del compuesto título como un sólido rosa: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 2M-HC1+H 511.0; M+H 273.8. Ejemplo 71 Ester metilo del ácido 2-amino-4- (2-cloro-etoxi) -5-metoxi- benzoico Se agita mecánicamente una mezcla de 68.2 g (235.4 mmoles) de éster metilo del ácido 4- (2-cloro-etoxi) -5-metoxi-2-nitro-benzoico y 52.6 g (941.8 mmoles) de hierro en reflujo en una mezcla la cual contiene 62.9 g de cloruro de amonio, 393 ml de agua, y 1021 ml de metanol por 15 horas. Se concentra la mezcla y se mezcla con acetato de etilo. Se lava la solución orgánica con agua y bicarbonato de sodio saturado. Se seca la solución en sulfato de magnesio y se filtra a través de una columna corta de gel de sílice. Se concentra la solución a 200 ml y se diluye con 250 ml de hexano caliente. Después del reposo se obtienen 47.7 g del compuesto título como un sólido: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M + H 259.8. Ejemplo 72 7- (2-cloro-etoxi) -4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se calienta una mezcla de 25 g (96.3 mmoles) de éster metilo del ácido 2-amino-4- (2-cloro-etoxi) -5-metoxi-benzoico y 17.2 g (144.4 mmoles) de dimetilformamida dimetilacetal llevando a reflujo por 1.5 horas. Se remueven los reactivos en exceso en presión reducida dejando 30.3 g de un residuo el cual se disuelve en 350 ml de tetrahidrofurano. En un matraz separado, se agrega en gotas a una solución agitada de 80.9 ml de n-butil litio 2.5 M en hexano en 300 ml de tetrahidrofurano en -78°C 8.3 g (202.1 mmoles) de acetonitrilo en 40 minutos. Después de 30 minutos, se agrega la solución anterior de amidina en gotas sobre 45 minutos en -78 °C. Después de una hora, se agregan 27.5 ml de ácido acético y se permite calentar la mezcla a temperatura ambiente. Se remueve el solvente y se agrega agua. Se ¡¿»?^J^ á¿^ f=¡ recolecta el sólido por filtración y se lava con agua y éter. Después de secar in vacuo, se obtienen 18.5 g del compuesto título como un polvo color canela; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 278.8. Ejemplo 73 7- (3-cloro-propoxi) -4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Por usar el método anterior, iniciando con 6.01 g de la amidina correspondiente, se obtienen 1.58 g de acetonitrilo, y 15.35 ml de una solución de n-butil litio, 3.7 g del compuesto título como un polvo color canela; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 292.8; 2M+H 584.2. Ejemplo 74 7- (3-cloro-propoxi) -4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 3.5 g (12 mmoles) de 7- (3-cloro-propoxi) -4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 28 ml de oxicloruro fosforoso por 1.5 horas. Se remueve el exceso de reactivo en presión reducida. Se mezcla el residuo con hidróxido de sodio diluido enfriado con hielo y acetato de etilo. Se extrae la mezcla con una combinación de acetato de etilo y tetrahidrofurano. Se lavan los extractos combinados con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca en sulfato de magnesio, y se ?j*,... *- ? p .j *-*. - .... t,..^ filtra a través de una columna corta de gel de sílice. Se remueven los solventes lo cual da 3.2 g del compuesto titulo como un sólido rosa que se usa con purificación adicional. Ejemplo 75 7- (3-cloro-etoxi) -4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se agita una solución de 8 g (28.7 mmoles) de 7- (3-cloro-etoxi) -4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 18.2 g (143.5 mmoles) de cloruro de oxalilo en 80 ml de cloruro de metilo el cual contiene 0.26 g de dimetilformamida en reflujo por 2.5 horas. Se remueve el solvente. Se mezcla el residuo con hidróxido de sodio diluido frió y se extrae varias veces con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Se secan los extractos combinados en sulfato de magnesio y se pasa la solución a través de una columna de gel de silice corta. Se remueven los solventes dando 6.0 g del compuesto título como un sólido color hueso que se usa sin purificación adicional . Ejemplo 76 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi- guiñolina-3-carbonitrilo Se agita una mezcla de 3.1 g (9.96 mmoles) de 7- (3-cloro-propoxi) -4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 1.6 g (10.96 mmoles) de 4-cloro-2-fluoro-anilina, y 1.2 g (10 mmoles) de clorhidrato de piridina en 31 ml de 2-etoxietanol ^^ ^ á^?^iM^^éj ^^^ ^ en reflujo por 1.5 horas. Se vacía la mezcla en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se seca la solución orgánica y se remueve el solvente. Se purifica el residuo en una columna de gel de sílice que eluye con mezclas de cloroformo-éter para dar 2.88 g del compuesto título como un polvo sólido color hueso: espectro de masa (electroaspersión, m/3) M+H 419.7. Ejemplo 77 7- (2-cloro-etoxi) -4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6-metoxi- guiñolina-3-carbonitrilo Por usar el método anterior, comenzando con 3 g de 7- (2-cloro-etoxi) -4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 1.37 g de 3-hidroxi-4-metil-anilina, y 1.2 g de clorhidrato de piridina en 31 ml de 2-etoxietanol, se obtienen 2.6 g del compuesto título como un sólido cristalino: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 383.9. Ejemplo 78 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7- (3-cloro- propoxi) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Por usar el método anterior, comenzando con 3 g de 7- (3-cloro-propoxi) -4-cloro-6-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo, 2.35 g del carbonato de metilo de 4-cloro-2- fluoro-5-hidroxi-anilina, y 1.1 g de clorhidrato de piridina en 30 ml de 2-etoxietanol, se obtienen 1.7 g del compuesto título como un sólido cristalino: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 435.8, 437.8. Ejemplo 79 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidrox?-fenilamino) -7- (2-cloro-etoxi) - ' 6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Por usar el método anterior, comenzando con 3 g de 7- (2-cloro-etoxi) -4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 2,46 g del carbonato de metilo de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-anilina, y 1.18 g de clorhidrato de piridina en 31 ml de 2-etoxietanol, se obtienen 2.2 g del compuesto título como un sólido color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 421.9. Ejemplo 80 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -7- (3-dimetilamino-propoxi) -6- metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se coloca una mezcla de 1 g (2.38 mmoles) de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 0.07 g de yoduro de sodio en 17.85 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano en un tubo sellado y se calienta a 125°C por 3.5 horas. Se remueve el solvente y se mezcla el residuo con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se agrega el éter. En reposo, se depositan los cristales dando t S?„..- - zi.*-< y-a-f-^.-^.*^ 0.93 g del compuesto título como un sólido blanco: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 428.9. Ejemplo 81 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il- propoxi) -quinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 1 g (2.38 mmoles) de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -7 (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 3.1 g (35.7 mmoles) de morfolina, y 0.07 g de yoduro de sodio en 20 ml de etilenglicol dimetil éter por 7 horas. Se remueve el solvente y se mezcla el residuo con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se agrega el éter y hexano. En reposo, se depositan los cristales dando 1.1 g del compuesto título como un sólido color hueso: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 470.9. Ejemplo 82 7- (2-dimetilamino-etoxi) -4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6- metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se coloca una mezcla de 1 g (2.38 mmoles) de 7- (2-cloro-etoxi) -4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 0.078 g de yoduro de sodio en 19.5 ml de dimetilamina 2M en tetrahidrofurano en un tubo sellado y se calienta a 125 °C por 14 horas. Se remueve el solvente y se mezcla el residuo con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice el cual eluye con acetato de etilo, metanol y trietilamina 70:30:2.5 lo cual da 0.89 g del compuesto título como un sólido amarillo claro: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M + H 393.0; (M+2H)+2 196.9. Ejemplo 83 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6-metoxi-7- (2-morfolin-4-il- etoxi) -quinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 1 g (2.38 mmoles) de 7- (2-cloro-etoxi) -4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6- metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 3.4 g (39 mmoles) de morfolina, y 0.08 g de yoduro de sodio en 22 ml de etilenglicol dimetil éter por 34 horas. Se remueve el solvente y se mezcla el residuo con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice el cual eluye con acetato de etilo, metanol y trietilamina 70:30:3.5 lo cual da 1.05 del compuesto título como un sólido anaranjado claro: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 435.0; (M+2H)+2 218.0. Ejemplo 84 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7- (3-dimetilamino- propoxi) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo 5 Se coloca una mezcla de 0.8 g (1.83 mmoles) de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7- (3-cloro-propoxi) - 6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 0.055 g de yoduro de sodio en 15.6 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano en un tubo sellado y se calienta a 125°C por 2.5 horas. Se 0 remueve el solvente y se mezcla el residuo con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se trata el residuo con acetato de etilo y éter lo cual deposita un sólido y da 0.51 g del 5 compuesto título como un sólido color hueso: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 445.0; (M+2H)+2 243.4. Ejemplo 85 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6-metoxi-7- (3- morfolin-4-il-propoxi) -guiñolina-3-carbonitrilo 0 Se lleva a reflujo una mezcla de 0.8 g (1.83 mmoles) de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7- (3- cloro-propoxi) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 2.4 g (27.5 mmoles) de morfolina, y 0.11 g de yoduro de sodio en 15 ml de etilenglicol dimetil éter por 7 horas. Se remueve el solvente y se mezcla el residuo con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se recristaliza el residuo a partir de acetato de etilo y tetracloruro de carbono lo cual da 0.63 g del compuesto título como un sólido color canela claro: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 487.0; (M+2H)+2 243.9. Ejemplo 86 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7- (2-dimetilamino- etoxi) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se coloca una mezcla de 0.8 g (1.83 mmoles) de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7 (2-cloro-etoxi) -6- metoxi-quinolina-3-carbonitr?lo y 0.11 g de yoduro de sodio en 16.1 ml de dimetilamina 2M en tetrahidrofurano en un tubo sellado y se calienta a 135°C por 14 horas. Se remueve el solvente y se mezcla el residuo con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se lleva a cromatografía el residuo en gel de silice al eluir con acetato de etilo, metanol y trietilamina 60:40:3 lo cual da 0.41 g del compuesto título como un sólido color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 430 (M+2H) +2 216.0 Ejemplo 87 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6-metoxi-7- (2- morfolin-4-il-etoxi) -guiñolma-3-carbonitrilo Se calienta una mezcla de 0.8 g (1.83 mmoles) de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7- (2-cloro-etoxi) -6- metoxi-quínolina-3-carbonitrilo, 2.4 g (27.5 mmoles) de morfolina, y 0.11 g de yoduro de sodio en 15 ml de etilenglicol dimetil éter en un tubo sellado en 135°C por 12 horas. Se remueve el solvente y se mezcla el residuo con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con acetato de etilo, metanol, trietilamina 70:30:1 lo cual da 0.43 g del compuesto titulo como un sólido de color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 470.0; (M+2H)+2 237.0. Ejemplo 88 N- [3-ciano-4- (3-fluorofenilamino) -quinolin-6-iI] acrilamida Se enfria en hielo una solución de 1.00 g (3.60 mmoles) de 6-amino-4- (3-fluorofenilamino) quinolina-3- carbonitrilo en 12 ml de THF bajo N2. Se agrega trietilamina (0.436 g, 4.32 mmoles) seguido por 0.393 g (4.32 mmoles) de cloruro de acriloilo y se agita la reacción en 25°C durante la noche. Se remueve el solvente y se forma en suspensión el residuo con agua y se filtra. Se lava el producto sin purificar con agua, se seca, se lava con acetato de etilo caliente y se seca in vacuo (50°C) . Esto produce 0.862 g de N- [3-ciano-4- (3-fluorofenilamino) -quinolin-6-il] acrilamída como un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 333.1. Ejemplo 89 6, 7-dimetoxi-4- (3-nitrofenilamino) quinolina-3-carbonitr?lo Se lleva a reflujo una solución de 0.500 g (2.00 mmoles) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo y 0.332 g (2.41 mmoles) de 3-nitroanilina en 6 ml de metil celosolve bajo N2 por 8 horas. Se agrega metanol seguido por NaHC03 saturado (pH 8) y se remueve el material volátil. Se forma en suspensión el residuo con agua, se recolecta por filtración y se seca. La recristalización a partir del etanol da 0.480 g de 6, 7-dimetox?-4- (3-nitrofenilamino) quinolina-3- carbonitrilo como cristales amarillos: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 351.0. Ejemplo 90 4- (3-bromofenilamino) -6-etoxi-7-metoxiquinolina-3- carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 1.00 g (3.82 mmoles) de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0.788 g (4.58 mmoles) de 3-bromoanilina en 20 ml de etanol bajo N2 por 7 horas. Se agrega el NaHC03 saturado, se remueve • ZzS , . el material volátil y se lleva a azeótropo el residuo con etanol. Se lleva a suspensión el producto sin purificar con hexano, se filtra, se lava con agua y se seca. La recristalización a partir del etanol da 1.31 g de 4- (3- bromofenilamino) -6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo como cristales color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 397.9, 399.8. Ejemplo 91 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 7.95 g (32.6 mmoles) de 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolina-3- carbonitrilo y 50 ml de oxicloruro fosforoso por 3 horas 40 minutos. Se remueve el oxicloruro fosforoso in vacuo y se lleva a suspensión el residuo con agua de hielo. Se agrega NaHC03 sólido (pH 8) y se recolecta el producto por filtración, se lava bien con agua y se seca in vacuo (40°C) . El rendimiento es 7.75 g de 4-cloro-6-etoxi-7- metoxiquinolina-3-carbonitrilo como un sólido color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 262.8, 264.8. Ejemplo 92 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una solución de 10.2 g (45.3 mmoles) de 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo y 10.8 g (90.7 mmoles) de dimetilformamida dimetilacetal en 50 ml de dimetilformamida por 3 horas. Se remueve el material volátil y se lleva a azeótropo el residuo con tolueno y se seca in vacuo para dar la formamidina como un jarabe púrpura. Se diluye el n-butil litio (100 mmoles) en hexano con 60 ml de tetrahidrofurano en -78 °C. Se agrega una solución de 4.18 g (102 mmoles) de acetonitrilo en 80 ml de tetrahidrofurano sobre 15 minutos y se agita la solución por 20 minutos. Se disuelve la formamidina sin purificar en 80 ml de tetrahidrofurano y se agrega en gotas a la solución fría sobre 0.5 horas. Después de agitar por 2 horas, se detiene la reacción en -78°C con 13 ml de ácido acético. Se permite calentar a temperatura ambiente y se remueve el material volátil in vacuo. Se forma en suspensión el residuo con agua y se recolecta el producto sin purificar por filtración se lava con agua y se seca. Se lava entonces este material con cloroformo y se seca para dar 7.95 g de 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo como cristales amarillos: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M-H 243.2. Ejemplo 93 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo Se lleva a reflujo una mezcla de 17.0 g (66.7 mmoles) de 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo, 13.1 g (233 mmoles) de hierro en polvo y 17.7 g (334 mmoles) de »H^^ ¡^i^^llj^^ zi í cloruro de amonio en 95 ml de agua y 245 ml de metanol por 4.5 horas. Se agregan 13.1 g adicionales de hierro seguido por llevar a reflujo por 2.5 horas. Después se agregan 13.1 g adicionales de hierro y 17.7 g de cloruro de amonio y se continua el reflujo por 12 horas. Se filtra la reacción a través de Celite y se remueve el metanol a partir del filtrado. Se extrae el filtrado con cloroformo y se tratan los extractos con Darco, se evaporan y se secan in vacuo (50°C) . En rendimiento es 11.0 g de 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo como cristales color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 225.9. Ejemplo 94 5-etox?-4-metox -2-n trobenzoato de metilo Se trata una mezcla de 15.0 g (74.1 mmoles) de 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en 45 ml de ácido acético con 15 ml de ácido nítrico concentrado en gotas sobre 12 minutos. Se mantiene la reacción en 55°C por 45 minutos, se enfría a 25°C y se vacía en agua de hielo. Se extrae el producto en cloruro de metileno y se lavan los extractos con agua e hidróxido de sodio diluido, se seca y se evapora. El rendimiento es 17.8 g de 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo como cristales amarillos: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 256.0. Ejemplo 95 ,.,^^¡^MlÉi,ta^fa-,.-..--,.. . LS** ?^.* ? 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo Se agita una mezcla de 24.3 g (134 mmoles) de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo, 36.8 g (267 mmoles) de carbonato de potasio anhidro y 31.4 g (201 mmoles) de yoduro de etilo en 500 ml de dimetilformamida en 100 °C por 5.5 horas. Se agrega una cantidad adicional de yoduro de etilo (31.4 g ) y carbonato de potasio (18.4 g ) y se continua el calentamiento por 2 horas más. Se filtra la reacción y se remueve el material volátil a partir del filtrado in vacuo. Se forma en suspensión el residuo con agua y se filtra para recolectar el producto el cual se lava con agua y se seca. La recristalización a partir del heptano da 15.6 g de 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo como cristales blancos: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 210.9. Ejemplo 96 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo Se lleva a reflujo una solución de 30.8 g (183 mmoles) de ácido 3-hidroxi-4-metoxibenzoico y 6 ml de ácido sulfúrico concentrado en 600 ml de metanol durante la noche. La mayoría del solvente se remueve y se vacía la solución restante en 600 ml de agua la cual contiene 25 g de bicarbonato de sodio. Se extrae el producto en éter, se trata con Darco, se seca y se evapora. El rendimiento es 31.8 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo como cristales amarillo pálido. Ejemplo 97 6-etoxi-4- (3-hidroxi-4-metilfenilamino) -7-metoxiquinolina-3- carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 1.00 g (3.82 mmoles) de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0.563 g (4.58 mmoles) de 3-hidroxi-4-metilanilína en 20 ml de etanol bajo N2 por 8 horas. Se agrega el NaHC03 saturado, se remueve el material volátil y se lleva a azeótropo el residuo con etanol. Se forma en suspensión el producto sin purificar con hexano, se filtra, se lava con agua y etanol frío y se seca. La recristalización a partir del etanol da 0.632 g de 6-etoxi-4- (3-hidroxi-4-metilfenilamino) -7-metoxiquinolina-3-carbonitrílo como cristales amarillo claro: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 349.9. Ejemplo 98 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-iI] -amida de ácido 4-bromo-but-2-enoico Se trata una solución de 1.65 gramos (0.01 moles) de ácido 4-bromo crotónico (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 1930) en 15 ml de diclorometano con 1.74 ml (0.02 moles) de cloruro de oxalilo y 1 gota de N, N-dimetilformamida.
Después de una hora se remueven los solventes en el evaporador giratorio. Se toma el aceite residual en 25 ml de tetrahidrofurano, y 3.39 gramos de 6-amino-4- (3-bromo-fenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo en 25 ml de tetrahidrofurano en gotas. Esto es seguido por la adición en gotas de 1.92 ml (0.011 moles) de diisopropiletilamina. Después 'de la adición de 25 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo, se separan las capas. Se seca la capa orgánica en sulfato de sodio anhidro, y se lleva a un sólido in vacuo. Se digiere este sólido por una hora con reflujo con acetato de etilo después se filtra a partir del acetato de etilo mientras está todavía caliente. Se obtiene de esta forma 3.31 gramos (68%) de ácido 4-bromo-but-2-enoico [4-(3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida. Ejemplo 99 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilj -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico Se enfrían quince mililitros de una solución 2 molar de dimetilamina en tetrahidrofurano en un baño de hielo y se agrega en gotas una solución de 729 mg (1.5 mmoles) de ácido 4-bromo-but-2-enoico [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida en 5 ml de N, N-dimetilformamida. Se continua la agitación y enfriamiento por 2 horas. Después se agregan 25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Se separan las capas y se extrae la capa orgánica con unos 25 ml adicionales de agua. Se extraen las capas acuosas continuas íúz i -±k .k *A.. z.. *&* . ^* áf^^ ~*-------,*** con porciones de 2-25 ml de 1:1 de tetrahidrofurano y acetato de etilo. Se absorben las capas orgánicas combinadas en gel de silice y se lleva a cromatografía en gel de sílice. Se eluye la columna con un gradiente de 1:19 a 1:4 de metanol y cloruro de metileno. Se obtiene 381 mg (56%) de ácido 4- dimetilamino-but-2-enoico [4- (3-bromofenilamino) -3-ciano- quinolin-6-il] -amida la cual se funde en 209-211 grados: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 225.5, 226.2. Ejemplo 100 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico Se enfria una solución de 3.15 ml (30 mmoles) de dietilamina en 15 ml de tetrahidrofurano en un baño de hielo y se agrega una solución de 729 mg (1.5 mmoles) de ácido 4- bromo-but-2-enoico [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin- 6-il] -amida en 5 ml de N,N-di-metilformamida en gotas. Se continua la agitación y el enfriamiento por 2 horas. Se agregan entonces 25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con porciones de 2-15 ml de 1:1 de tetrahidrofurano y acetato de etilo. Se absorben las capas orgánicas combinadas en gel de sílice y se lleva a cromatografía en gel de sílice. Se eluye la columna con un gradiente de 1:19 a 1:4 de metanol y cloruro de metileno para dar 367 mg (51%) de ácido 4-dietilamino-but-2- enoico [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida. El compuesto funde a 141-145 grados centígrados. Espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 478.0, 480.0. Ejemplo 101 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida de ácido -metilamino-but-2-enoico Se enfrían quince mililitros de una solución 2 molar de metilamina en tetrahidrofurano en un baño de hielo y se agrega en gotas una solución de 729 mg (1.5 mmoles) de ácido 4-bromo-but-2-enoico [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida en 5 ml de N, N-dimetilformamida. Se continua la agitación y enfriamiento por 2 horas. Después se agregan 25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas son capas acuosas separadas y se extaen con porciones de 2-15 ml de 1 : 1 de tetrahidrofurano y acetato de etilo. Se absorben las capas orgánicas combinadas en gel de sílice y se lleva a cromatografía en gel de sílice. Se eluye la columna con un gradiente de 1:19 a 1:1 de metanol y cloruro de metileno. Se obtienen 210 mg (32%) de ácido 4-metilamino-but-2-enoico [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida la cual se gasta lentamente a brea en el intervalo de 194-202 grados: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 437.9; M+2H 219.5. Ejemplo 102 Éster etilo del ácido 2-ciano-3- (2-metil-4- nitrofenil) acrílico Se lleva a reflujo una mezcla de 2-metil-4-nitroanilina (38.0 g, 250 mmoles), cianoacetato de etilo (etoximetileno) (50.8 g, 300 mmoles), y 200 ml de tolueno por 24 horas, se enfría, se diluye con 1:1 de éter y hexano y se filtra. Se lava el sólido blanco resultante con hexano y. éter y se seca para dar 63.9 g, p.f. 180-210°C. Ejemplo 103 1, 4-dihidroquinolina-8-metil-5-nitro-3-carbonitrilo Se calienta una mezcla agitada de 64 g (230 mmoles) de ester etilo del ácido 2-ciano-3- (2-metil-4-nitrofenil) acrílico y 1.5 1 de Dowtherm A en 260°C por 12 horas, se enfría, se diluye con hexano y se filtra. El sólido gris obtenido de esta manera se lava con hexano y se seca para dar 51.5 g, p.f. 295-305°C. Ejemplo 104 4-cloro-3-metil-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-8-metil-6-nitro-3-carbonitrilo (47 g, 200 mmoles) y 200 ml de oxicloruro fosforoso por 4 horas. Se remueve el oxicloruro fosforoso in vacuo, y se agita el residuo con cloruro de metileno en 0°C y se trata con una suspensión de hielo y carbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se lava con agua. Se seca la solución y -se concentra a un volumen de 700 ml . Se precipita el producto por la adición de hexano y enfriamiento a 0°C. Se separa por filtración el sólido blanco y se seca para dar 41.6 g, p.f. 210-212°C. Ejemplo 105 4- [ (3-bromofenil) amino] -8-metil-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-cloro-8-metil-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo (14.8 g, 60 mmoles), 3-bromoanilina (12.4 g, 72 mmoles), clorhidrato de piridina (6.93 g, 60 mmoles), y 180 ml de eto-xietanol por 1.5 horas, se enfría, se vacía en una mezcla agitada de agua y una cantidad de carbonato de sodio para dar un pH de 8-9. Se filtra el sólido amarillo resultante, se lava con agua, se seca, se digiere en éter en ebullición, se filtra, y se seca para dar 22.6 g, p.f. 263-267°C. Ejemplo 106 4- [ (3-bromofenil) -N-acetilamino] -8-metil-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-[(3-bromofenil) -amino] -8-metil-6-nitro-3-quinolíncarbonitrilo (15.3 g, 40 mmoles), 0.37 g (3 mmoles) de dimetilaminopiridina, 40 ml de anhidrido acético, y 80 ml de piridina por 3 horas y se concentra en 50°C bajo vacío. Se agita el residuo con cloruro de metileno y HCl 0.1. Después de la filtración a través de Celite, se lava la capa orgánica con agua, se seca y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice con ácido acético al 1% en cloruro de metileno para dar 11.2 g de un vidrio ámbar, NMR (CDC13) d 2.29 (grupo N-acetilo). Ejemplo 107 8-bromometil-4- [ (3-bromofenil) -N-acetilamino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-[(3- bromofenil) -N-acetilamino] -8-metil-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo (10.6 g, 25 mmoles), N-bromosuccinimida (6.68 g, 37.5 mmoles), 0.30 g de peróxido de dibenzoilo, y 200 ml de tetracloruro de carbono por 2 horas, se trata con 0.30 g adicionales de peróxido de dibenzoilo, y se lleva a reflujo unas 2.5 horas adicionales, diluida con cloruro de metileno, y se agita con bisulfito de sodio acuoso. Se separa la capa orgánica y se lava sucesivamente con agua, solución de bicarbonato de sodio, y agua. Se seca la solución y se evapora para dar 15 g de una espuma blanca, NMR (CDC13) d 5.19 (dd, CH2Br) . Ejemplo 108 4- [ (3-bromofenil) amino] -8-dimetilaminometil-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se agrega a una solución agitada de dimetilamina en THF (2.0 M; 115 ml; 230 mmoles) en 0°C una solución de 8- bromometil 4- [ (3-bromofenil) -N-acetilamino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo (11.6 g, 23 mmoles) en 115 ml de THF durante 5 minutos. Después de calentar a 25°C se agita la mezcla por 2 horas. Se separa por evaporación el THF, y se lleva a reflujo el residuo en 230 ml de metanol con 12.7 g (92 mmoles) de carbonato de potasio por 1 hora. Se enfría la mezcla, se satura con C02, y se concentra. Se fracciona el residuo con cloruro de metileno y agua. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno, acetato de etilo, metanol y trietilamina para dar 6.0 g de sólido amarillo, p.f. 223-226°C. Ejemplo 109 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -8-dimetilaminometil-3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-[(3- bromofenil) amino] -8-dimetilaminometil-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo (5.98 g, 14.1 mmoles), de polvo de hierro (2.76 g, 49 mg átomos), ácido acético (5.67 ml, 99 mmoles) y 70 ml de metanol por 2 horas y después se evapora para remover el metanol. Se agita el residuo con agua por 10 minutos, y se separa por filtración el sólido anaranjado y se lava con 2% de ácido acético. Se basifica el filtrado total a pH 10 con hidroxido de sodio 5 N. Se extrae el precipitado resultante con cloruro de metileno. Se lava el extracto con agua, se seca y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo, metanol, trietilamina para dar 3.34 g del sólido ámbar: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 396.2, 398.1. Ejemplo 110 N-{ 4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-8-dimetil-aminometil-6- quinolinil }-2-butinamida Se agrega a una mezcla agitada de ácido 2-butinoico (0.42 g, 5.0 mmoles) de N-metilmorfolina (0.66 ml; 6.0 mmoles) en 4.0 ml de THF en 0°C cloroformiato de i-butilo (0.52 ml, 4.0 mmoles) durante 10 minutos. Después de 10 minutos se agrega una solución de 6-amino-4- [ (3- bromofenil) amino] -8-dimetilaminometíl-3-quinolincarbonitrilo (0.79 g, 2.0 mmoles) en 4.0 ml de THF durante 60 segundos. Se calienta la mezcla a 25°C, se agita por 2 horas, y se diluye con agua. Se ajusta el pH a 9-1 con carbonato de sodio, y se separa por filtración el sólido resultante, se lava con agua, se agita con cloruro de metileno, y se filtra. Se concentra el último filtrado para dar un sólido el cual se somete a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno, acetato de etilo, metanol y trietilamina para dar un sólido ámbar; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 462, 464. Ejemplo 111 N- { 4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-8-dimetilaminometil-6- quinolinil } -2-propenamida Se agrega a una solución agitada de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -8-dimetilaminometil-3-quinolincarbonitrilo (0.20 g, 0.50 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.13 ml, 0.75 mmoles) en 3.4 ml de THF en 0°C cloruro de acriloilo (0.045 ml, 0.55 mmoles) durante 5 minutos. Después de agitar por 3 horas en 0°C se diluye la mezcla con solución de bicarbonato de sodio. Se separa por filtración el sólido resultante, se lava con agua, se seca, y se somete a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno, acetato de etilo, metanol, trietilamina para dar un sólido amarillo; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 449.9, 452.0. Ejemplo 112 N-{4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-8-dimetil-aminometil-6- quinolinil }acetamida Se agrega a una mezcla agitada de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -8-dimetilammometil-3-quinolincarbonitrilo (0.20 g, 0.50 mmoles) y 1.5 ml de ácido acético en 25°C 0.14 ml (1.5 mmoles) de anhídrido acético. Después de 60 minutos se separa por evaporación la materia volátil ba o vacío. Se agita el residuo con solución de bicarbonato de sodio. Se separa por filtración el sólido resultante, se lava con agua, se seca, y se recristaliza a partir de isopropano, y hexano para dar un sólido amarillo claro, p.f. 162-167°C. Ejemplo 113 N "- [2-carbetoxi-4, 5-bis (2-metoxietoxi) fenil] -N,N- dimetilformamidina Se agrega a una solución agitada de 15.7 g (50 mmoles) de 2-amino-4, 5-bis (2-metoxietoxi) -benzoato de etilo (Patente Pfizer WO 96130347) en 50 ml de DMF en 0°C, oxicloruro fosforoso (5.6 ml, 60 mmoles) durante 15 minutos. Se calienta la solución resultante a 55°C por 45 minutos, se enfría, se diluye con cloruro de metileno, y se trata en 0°C con 200 ml de hidróxido de sodio N/l durante 2 minutos. Se separa la capa orgánica y se lava en 0°C con agua. Se seca la solución y se evapora con tolueno agregado presente para dar 18.5 g de aceite ámbar; NMR (CDC13) d 3.02 (s, Me2N) . Ejemplo 114 1, 4-dihidroquinolina-5, 6-bis (2-metoxietoxi) -3-carbonitrilo Se agrega a una solución agitada de n-butil litio (44 ml de 2.5 M en hexano; 110 mmoles) en 65 ml de THF en -78°C una solución de acetonitrilo (5.85 ml, 112 mmoles) en 110 ml de THF durante 10 minutos. Después de agitar en -78 °C por 15 minutos, se trata la mezcla con una solución de N'-[2-carbetoxi-4 , 5-bis (2-metoxietoxi) fenil] -N, N-dimetilformami ina en 75 ml de THF durante 20 minutos. Después de 30 minutos en -78°C se trata la mezcla agitada con ácido acético (14.3 ml, 250 mmoles). Se calienta la mezcla a 25°C y se agita por 2 horas. Se evapora la mezcla a sequedad, y se diluye con agua. Se filtra el sólido blanco resultante, se lava con agua, y se seca para dar 10.7 g; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 319.2. Ejemplo 115 4-cloro-5, 6-bis (2-metoxietoxi) -3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-5, 6-bis (2-metoxietoxi) -3-carbonitrilo 9.68 g, 30.4 mmoles) y 30 ml de oxicloruro fosforoso por 1.5 horas. Se concentra la solución resultante bajo vacío, y se agita el residuo con cloruro de metileno en 0°C como agua de hielo y se agrega el carbonato de sodio hasta que el pH de la mezcla es 8-9. Se separa la capa orgánica, se lava con agua, se seca y se concentra para dar un sólido color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 337.1, 339.1. Ejemplo 116 4- [ (3-etinilfenil) amino] -5, 6-bis (2-metoxietoxi) -3- quinolincarbonitrilo -,-^H Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-cloro- 5, 6-bis (2-metoxietoxi) -3-quinolincarbonitrilo (2.52 g, 7.5 mmoles), clorhidrato de piridina (0.87 g, 9.0 mmoles), 3- etinilanilina (1.06 g, 9.0 mmoles) y etoxietanol (22 ml) por 1.5 horas, se enfría, se diluye con agua la cual contiene carbonato de potasio para dar un pH~9, y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto bien con agua, se seca y se concentra. Se recristaliza el sólido resultante a partir de acetato de etilo para dar un sólido color hueso, p.f. 150- 153°C. Ejemplo 117 4- [3-dimetilaminofenil) amino] -5, 6-bis (2-metoxietoxi) -3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-cloro- 5, 6-bis (2-metoxietoxi) -3-quinolincarbonitrilo (0.67 g, 2.0 mmoles), piridina (0.39 ml, 4.8 mmoles), diclorhidrato de 3- dimetilaminoanilina (0.50 g, 2.4 mmoles), y etoxietanol (6.0 ml) por 2 horas, se enfria, y se fracciona con acetato de etilo y agua la cual contiene carbonato de potasio para dar el pH ~9-10. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se concentra. Se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice con cloruro de metileno, acetato de etilo, metanol para dar un vidrio ámbar; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 437.0. Ejemplo 118 4- [ (3-acetilfenil) amino] -5, 6-bis (2-metoxietoxi) -3- quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 116, se hace reaccionar el 4-cloro-5, 6-bis (2-metoxietoxi) -3-quínolincarbonitrilo con 3-aminoacetofenona para dar el compuesto título; la recristalización a partir del etanol da un sólido color hueso, p.f. 250-253 (dec.). Ejemplo 119 4-metoxi-3- (3-morfoIin-4-il-propoxi) benzoato de metilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de isovanilato de metilo (22.6 g, 124 mmoles), N-(3-cloropropil) -morfolina (25.4 g, 155 mmoles), carbonato de potasio (18.8 g, 136 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0.92 g, 2.5 mmoles), y 248 ml de 2-butanona por 20 horas. Se separa por evaporación la 2-butanona, y se agita el residuo con agua en 0°C. Se separa por filtración el sólido blanco resultante, se lava sucesivamente con agua y hexano, y se seca; p.f. 90-94°C. Ejemplo 120 4-metoxi-5- (3-morfolin-4-il-propoxi) ) -2-nitrobenzoato de metilo Se agrega a una solución agitada de 4-metoxi-3- (3- -ü jfet&^ im morfolin-4-il-propoxi) ) benzoato de metilo (30.9 g, 100 mmoles) en 100 ml de ácido acético en 25°C, 50 ml de ácido nítrico al 70% durante 30 minutos. Se calienta la solución a 45°C punto en el cual se inicia la reacción y se autosostíene en esta temperatura. Después de un total de 1.5 horas en 45- 50°C se enfria la mezcla a 0°C, se trata con agua de hielo y 240 g (1.75 moles) de carbonato de potasio, y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto con agua, se seca, y se concentra para dar un sólido amarillo, p.f. 78-82°C. Ejemplo 121 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolin-4-il-propoxi) ) -benzoato de metilo Se hidrogena una solución de 4-metoxi-3- (3- morfolin-4-il-propoxi) ) -2-nitrobenzoato de metilo (32.5 g, 91.7 mmoles) en 110 ml de metanol y 220 ml de acetato de etilo en 55 psi en la presencia de 2.0 g de Pd al 10% en catalizador de carbono en 25°C. Después de 4 horas se filtra la mezcla, y se evapora el filtrado a sequedad. Se recristaliza el residuo a partir de acetona y hexano para dar un sólido color canela, p.f. 78-82°C. Ejemplo 122 2- (dimetilaminometilenamino) -4-metoxi-5- (3-morfolin-4-il- propoxi)) (benzoato de etilo Se calienta una mezcla de 2-amino-4-metoxi-5- (3- morfolin-4-il-propoxi) ) benzoato de metilo (6.49 g, 20 mmoles) y dimetilformamida dimetil acetal (4.25 ml, 30 mmoles) en 100°C por 1.5 horas. Se separan por evaporación todos los materiales volátiles directamente en 70°C para dar un 5 jarabe; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M + H 380.5. Ejemplo 123 1, 4-dihidroquinolina-7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il-propoxi) ) -4- oxo-3-carbonitrilo Se agrega a una solución agitada de n-butil litio (17.6 ml de 2.5 M en hexano; 44 mmoles) en 26 ml de THF en -78°C una solución de acetonitrilo (1.85 ml, 45 mmoles) en 44 ml de THF durante 10 minutos. Después de agitar a -78 °C por 15 minutos, se trata la mezcla con una solución de 2- (dimetilaminometilenamino) -4-metoxi-5- (3-morfolin-4-il-5 propoxi) ) benzoato de etilo (7.6 g, 20 mmoles) en 30 ml de THF durante 20 minutos. Después de 90 minutos en -78 °C se trata la mezcla con bióxido de carbono mientras se calienta lentamente a 25 °C y después se evapora a sequedad. Se fracciona el residuo con n-butanol (200 ml) y solución de NaCl medio saturada (40 ml) . Se separa la capa orgánica, se lava con solución saturada de NaCl, y se evapora a sequedad. Se tritura el sólido resultante sucesivamente con acetona y metanol en ebullición, se filtra, y se seca para dar un sólido color canela, p.f. 255-260°C.
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Ejemplo 124 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il-propoxi) ) -3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il-propoxi) ) -4-oxo-3-carbonitrilo (4.75 g, 13.8 mmoles), 0.10 ml de DMF, y 55 ml de cloruro de tionilo por 3 horas. Se remueve la materia volátil por evaporación en 30°C, y se agita el residuo en 0°C con una mezcla de cloruro de metileno y agua la cual contiene el carbonato de potasio para dar el pH 9-10. Se separa la capa orgánica, se lava con agua, se seca y se concentra para dar un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M + H 362.4, 364.4. Ejemplo 125 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il- propoxi) ) -3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il-propoxi) ) -3-quinolincarbonitrilo (1.8 g, 5.0 mmoles), 3-cloro-4-fluoroanilina (0.87 g, 6.0 mmoles), clorhidrato de piridina (1.15 g, 10 mmoles), y 15 ral de etoxietanol por 2 horas, se enfria, y se agita con hexano y agua la cual contiene el carbonato de potasio para dar el pH 10. Se separa por filtración el sólido café resultante, se lava con agua y hexano, y se seca. La recristalización a • .jíiS?»!-. i4 - .. partir del etanol da un sólido color hueso, p.f. 240-244°C. Ejemplo 126 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-6- (3-morfolm-4-il- propoxi) ) -3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 125, se hace reaccionar el 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il-propoxi) ) -3-quinolincarbonitrilo con 3-bromoanilina para dar el compuesto título; se recristaliza a partir de metanol para dar un sólido color hueso, p.f. 208-212°C. Ejemplo 127 4- [ (4-cloro-2-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il- propoxi) ) -3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 125, se hace reaccionar el 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolm-4-il-propoxi) ) -3-quinolincarbonitrilo con 4-cloro-2-fluoroanilina para dar el compuesto titulo: se recristaliza a partir del metanol para dar un sólido color hueso, p.f. 207-212°C. Ejemplo 128 4- [ (3-h?droxi-4-metilfenil) amino] -7-metoxi-6- (3-morfolin-4- il-propoxi) ) -3-qumolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 125, se hace reaccionar el 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il-propoxi) ) -3-quinolincarbonitrilo con 3-hidroxi-4-metilanilina para dar el compuesto titulo: se recristaliza a partir del acetato de etilo para dar un sólido ámbar, p.f. 222-227°C (dec). Ejemplo 129 N-{3-ciano-4- [ (3-yodofenil) amino] -6-quinolin?l}-2-propenamida Se disuelven 500 mg (1.29 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-yodofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 1.0 ml de DMF y se agregan 5 ml de THF. Se enfría a 0°C bajo N2 y se agregan 200 µl (1.43 mmoles) de trietilamina y 120 µl (1.44 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos. En 1.5 horas se destila el solvente. Se forma en suspensión el residuo con agua y bicarbonato de sodio diluido. Se recolecta, se lava con agua, se seca al aire. Se ebullen los sólidos en acetato de etilo. Se separan por filtración los sólidos, se remueve el solvente del filtrado, y se seca en vacuo, lo cual da 391 mg de sólido anaranjado café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H =441.1. Ejemplo 130 6-amino-4- [ (3-yodofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 6.70 g (16.1 mmoles) de 4- [ (3-yodofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 300 ml de etanol y 18.2 g (80.5 mmoles) de SnCl2 dihidratado llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 2 horas, se agrega agua de hielo. Se agrega bicarbonato de sodio hasta que el pH es básico, formando una mezcla amarilla espesa. Se agita por 2.5 horas. Se extrae con cloroformo, se agita una _.- u t* .-..i-Afc-á-^...-.a.a.^.^^liurtffa porción orgánica con Darco y se filtra a través de sulfato de magnesio. Se destila el solvente y se seca in vacuo, dando 3.48 g de un sólido amarillo café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=387.0. Ejemplo 131 4- [ (3-yodofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 3.10 ml (25.7 mmoles) de 3-yodoanilina, 200 ml de etanol, y 5.00 g (21.4 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo llevando a reflujo bajo N2 por 3.5 horas. Se enfria y se hace básico con un bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión el residuo con hexano y se recolecta. Se seca al aire, se lavan los sólidos con agua, y se seca in vacuo. Se disuelven los sólidos en 400 ml de acetato de etilo, se agita con Darco, se filtra y se remueve el solvente. Se secan los sólidos in vacuo para dar 7.38 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e) M+H=417.0. Ejemplo 132 N-{3-ciano-4- [ (3-metilfenil) amino] -6-quinolin} -2-butinamida Se disuelven 597 mg (7.10 mmoles) de ácido 2-butinoico en 25 ml de THF bajo N2 y se enfría a 0°C. Se agregan 950 µl (7.30 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y 780 µ (7.10 mmoles) de N-metilmorfolina y se agita por 10 minutos. Se agrega en gotas una solución de 778 mg (2.84 mmoles de 6-amino-4- [ (3-metilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo, se agita por 15 minutos en 0°C y después en 25°C durante la noche. Se destila el solvente y se forma en suspensión el residuo con agua, se seca el sólido gomoso in vacuo rápidamente. Se lleva a ebullición el sólido en acetato de etilo y se recolecta. Se recristaliza a partir de DMF, usando etanol para fraccionar el producto, y se seca in vacuo, lo cual da 401 mg de un sólido amarillo café; espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=341.2 Ejemplo 133 6-amino-4- [ (3-metilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se agregan 253 mg de paladio al 10% en carbono en un matraz de fondo redondo bajo N2 y se cubre con catalizador con 140 ml de etanol. Se agrega a esto 2.49 g (8.18 mmoles) de 6-nitro-4- [ (3-metilfenil) amino] -3-quinolincarbonitirlo y 640 µl (20.4 mmoles) de hidrazina anhidra. Se calienta la mezcla llevando a reflujo por 2 horas 15 minutos y se filtra en caliente a través de celite. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 2.455 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H =275.2. Ejemplo 134 6-nitro-4- [ (3-metilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se agrega una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 200 ml de etanol y 2.75 ml (25.7 mmoles) de 3-toluidina llevando a reflujo por 4.5 horas. Se enfría y se agrega un bicarbonato de sodio saturado hasta que el pH es básico. Se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión con hexano, se recolecta, y se seca al aire. Se lava con agua y se seca in vacuo. Se ebulle con acetato de etilo, se agita con Darco y se filtra. Se destila el solvente y se seca in vacuo para dar 4.82 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H 305.2. Ejemplo 135 N-{4- [ (3-clorofenil) amino] -3-amino-ciano-6-quinolinil }-2- propenamida Se disuelven 430 mg (1.46 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-clorofenil) amíno] -3-quinolincarbonitrilo en 4 ml de DMF, se agregan 10 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 224 µl (1.60 mmoles) de trietilamina y 133 µl (1.60 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos, se completa la reacción en este momento, pero se agita durante la noche en 25°C. Se destila el solvente, se agrega bicarbonato de sodio diluido al residuo y se recolectan los sólidos. Se lava con agua y se seca m vacuo.
Se llega a ebullición en acetato de etilo, se recolectan los sólidos y se secan in vacuo, lo cual da 200 mg de un sólido anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=349.0, 351.0. Ejemplo 136 6-amino-4- [ (3-clorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 6.30 g (19.4 mmoles) 4- [ (3-clorofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 300 ml de etanol, y 21.9 g (97 mmoles) de SnCl2 dihidratado llevando a reflujo ba o N2. Se remueve el calor en 2.5 horas, se agrega agua de hielo y se hace básico con bicarbonato de sodio. Se agita por 2 horas y se extrae con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtra, se destila el solvente y se seca el residuo in vacuo, lo cual da 5.74 g de un sólido amarillo café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H = 295.1, 297.1. Ejemplo 137 4- [ (3-clorofenil) amino] -6-n?tro-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 10.0 g (42.9 mmoles) de 4-cloro-6-n?tro-3-qumolmcarbon?tr?lo, 260 ml de etanol, y 5.40 ml de 3-cloroanilina llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 4 horas, se enfría a 25°C y se agrega bicarbonato de sodio saturado hasta que se hace básico el pH. Se destilan los solventes y se forman en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión el residuo con hexano, se recolecta el sólido, y se seca al aire. Se lavan los sólidos con agua y se secan in vacuo. Se disuelve en acetato de etilo en ebullición, se agita con Darco, y se filtra. Se destila el solvente y se seca el residuo in vacuo, lo cual da 6.5 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H =325.0, 327.0. Ejemplo 138 N-{3-ciano-4- [ (3-metoxifenil) amino] -6-quinolin}-2-propenamida Se disuelven 500 mg (1.72 mmoles) de 6-amino-4- [ (3- metoxifenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se agregan 6 ml de THF, y se enfría a 0°C. Se agregan 264 µl (1.90 mmoles) de trietilamina y 158 µl (1.90 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos. Se destila el solvente en 2 horas. Se lava el residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recolectan los sólidos, se lava con agua, y se seca al aire. Se llevan a ebullición los sólidos en acetato de etilo, se recolecta y se seca in vacuo, lo cual da 288 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masa (electrospersión m/e) : M+H = 345.2. Ejemplo 139 N-{ 3-ciano-4- [ (3-metoxifenil) amino] -6-quinolinil }-2- butmamida Se disuelven 362 mg (4.31 mmoles) de ácido en 20 ml de THF bajo N2 y se enfría a 0°C. Se agregan 560 µl (4.30 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y 475 µl (4.31 mmoles) de N-metil-morfolina y se agita por 10 minutos. Se disuelven 500 mg (1.72 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-metoxifenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente y se agregan 10 ml de THF. Se agrega a esto el anhídrido mixto en gotas, se agita por 15 minutos en 0°C y en 25 °C durante la noche. Se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo con agua, se recolectan los sólidos, y se seca al aire. Se recristaliza a partir del acetato de etilo y se seca in vacuo, lo cual da 270 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H=357.1. Ejemplo 140 N-{3-ciano-4- [ (3-metoxifenil) amino] -6-quinolinil }-4- piperidino-2-butinamida Se disuelve parcialmente 1.21 (7.22 mmoles) de ácido 4-?iperidino-2-butinoico en 100 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 955 µl (8.67 mmoles) de N-metilmorfolina y 750 µl (5.78 mmoles) de cloroformiato de isobutilo. Se agita por 40 minutos y se agrega a una solución de 840 mg (2.89 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-metoxifenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de piridina caliente. En dos horas, se vacía en agua de hielo y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, y se destila a un volumen pequeño, el cual s carga en una columna de gel' de sílice. Se eluye con 10% de metanol/acetato de etilo, se destila el solvente de fracciones deseadas, y se seca in vacuo, lo cual da 970 mg de un sólido verde: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H =440.1. Ejemplo 141 6-amino-4- [ (3-metoxifenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se agregan 325 mg de paladio al 10% en carbono a un matraz de fondo redondo bajo N2 y se cubre con 165 ml de etanol. Se agregan 3.29 g (10.3 mmoles) de 4-[(3-metoxifenil) -amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 800 µl de hidrazina anhidra y se calienta la mezcla llevando a reflujo. En 1.5 horas, se filtra en caliente a través de celite, se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 2.876 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=291.2. Ejemplo 142 4- [ (3-metoxifenil) amino] -6-nitro-3-quinólincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3.0 ml (26.0 mmoles) de m-anisidina llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 4.5 horas y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión con hexano y se recolectan los cristales. Se lava con agua, se seca in vacuo. Se disuelven 5.94 g del producto sin purificar en 320 ml de acetato de etilo en ebullición, se agita con Darco, se filtra, se destila el solvente, y se seca in vacuo, lo cual da aproximadamente 5 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=291.1. Ejemplo 143 N-{4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil }-2- butinamida Se disuelven 336 mg (4.00 mmoles) de ácido 2- butinoico en 20 ml de THF y se enfria a 0°C bajo N2. Se agregan 520 µl (4.00 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y 440 µl (4.00 mmoles) de N-metilmorfolina y se agita por 10 minutos. Se agrega una solución de 500 mg (1.60 mmoles) de 6- amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo, se agita por 15 minutos en 0°C y después en 25°C durante la noche. Se destila el solvente, se lava con agua, se recolecta y se seca in vacuo. Se recristaliza a partir del acetato de etilo, lo cual da 148 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=379.1, 381.1. Ejemplo 144 N-{4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil} -2- propenamida Se disuelven 1.00 g (3.20 mmoles) de 6-amino-4- [ (3- cloro-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se agregan 12 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 490 µl (3.52 mmoles) de trietilamina y 295 µl (3.52 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y en 1.5 horas se destila el solvente. Se forma en suspensión el residuo con un bicarbonato de sodio diluido, se recolectan los sólidos, y se lava con agua. Se recristaliza a partir del acetato de etilo, lo cual da 215 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=367.1, 369.1. Ejemplo 145 N-{4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-4- dimetilamino-2-butenamida Se disuelven 1.50 g (4.80 mmoles) de 6-amino-4- [ (3- cloro-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 50 ml de THF, se agregan 836 µl (4.80 mmoles) de N,N- diísopropiletilamina, y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 500 µl (4.80 mmoles) de cloruro de 4-bromo-but-2-enoílo y después de 1 hora se agrega en gotas la mezcla a 10 ml de una solución 2 M (19 mmoles) de dimetilamina en THF frío a -78°C. En 2 horas, se agregan 5 ml (9.5 mmoles) más de solución de dimetilamina y se calienta en 25°C. Después de 1 hora, se vacía en una solución fria de bicarbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se secan los compuestos orgánicos con salmuera y sulfato de sodio, se reduce a un volumen pequeño y se carga en una columna de gel de sílice. Se eluye con metanol al 70%/acetato de etilo, se destila el solvente de las fracciones deseadas y se seca in vacuo, lo cual da 427 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=424.0, 426.0. Ejemplo 146 N-{ 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil} -4- dietilamino-2-butenamida Se agregan 500 µl (4.80 mmoles) de cloruro de 4-bromo-but-2-enoilo a una solución de 1.50 g (4.80 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y 836 µl (4.80 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de THF en 0°C bajo N2. En 1 hora se agrega la mezcla en gotas a 1.26 ml (24 mmoles) de dietilamina en 11 ml de THF se enfria a -78 °C. Se remueve el baño de hielo seco después de la adición completa, y en - 2 horas 45 minutos se vacía en una mezcla de hielo -y bicarbonato de sodio saturado. Se extrae con acetato de etilo, se seca la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio y se destila el solvente. Se carga el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluye con metanol al 35%/acetato de etilo, se destila el solvente a partir de las fracciones deseadas, y se seca in vacuo, lo cual da 292 mg de un sólido amarillo anaranjado (electroaspersión m/e): M+H=452.4, 454.4. Ejemplo 147 N-{4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil }-4- morfolino-2-butenamida Se agregan 500 µl (4.80 mmoles) de cloruro de 4-bromo-but-2-enoilo a una solución de 1.50 g (4.80 mmoles) de 6-amino-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y 836 µl (4.80 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de THF en 0°C bajo N2. En 1 hora se agrega la mezcla en gotas a 2.09 ml (24 mmoles) de morfolina en 10 ml de THF en 0°C. Se remueve el baño de hielo ante la adición completa y en 3 horas, se vacía la reacción en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrae con acetato de etilo, se seca la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, y se destila el solvente. Se ^^^^u^ii carga el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluye con metanol al 12%/acetato de etilo, se destila el solvente a partir de fracciones deseadas, y se seca in vacuo, lo cual da 798 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=466.4, 468.4. Ejemplo 148 N-{4- [ (3-cloro- -fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil }-2- morfolin- -ilmetil-2-propenamida Se disuelven parcialmente 1.37 g (8.0 mmoles) de ácido 2-morfolin-4-ilmetil-2-propenoico en 50 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 1.06 ml (9.6 mmoles) de N-metil-morfolina y 833 µl (6.4 nnmoles) de cloroformiato de isobutilo. Se agita en 0°C por 1 hora y se agrega una solución de 1.00 g (3.20 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -3-quinolincarbonitrilo en 5 ml de piridina. Se agita durante la noche en 25°C. Se vacía en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se extrae con acetato de etilo, se seca la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, y se destila el solvente a un volumen pequeño. Se carga en una columna de gel de sílice, se eluye con metanol al 1%/acetato de etilo, se destila el solvente a partir de las fracciones deseadas y se seca bajo vacío, lo cual da 139 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=465.8, 468.0.
Ejemplo 149 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.360 g (15.6 mmoles) de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo, 250 ml de etanol y 17.67 g (78.2 mmoles) de SnCl2 dihidratado llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 1.5 horas y se agrega agua de hielo. Se hace básico con bicarbonato de sodio. Se agita por 2 horas se extrae con cloroformo. Se agrega salmuera al embudo de separación para ayudar a separar las capas. Se agita la capa orgánica con Darco y se seca con sulfato de sodio. Se filtra, se destila el solvente y se seca ín vacuo, lo cual da 4.460 g de un sólido amarillo café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H =312.9, 315.0. Ejemplo 150 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbon?tr?lo, 200 ml de etanol y 3.75 g (25.8 mmoles) de 3-cloro-4-fluoroanilina llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 3.5 horas y se agrega una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que se hace básica la mezcla. Se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se lleva a suspensión el residuo con hexano, se recolectan los sólidos, se lava con agua y se seca in vacuo. Se disuelven los sólidos en 250 ml de acetato de etilo en ebullición, se agita con Darco, y se filtra. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 6.036 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H=343.1, 345.1. Ejemplo 151 N-{ 4- [ (4-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-2- propenamida Se disuelven 500 mg (1.47 mmoles) de 6-amino-4- [ (4-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 1 ml de DMF caliente, se agregan 6 ml de THF y se enfría en 0°C bajo N2. Se agregan 226 µl (1.62 mmoles) de trietilamina y 135 µl (1.62 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos. En 1.5 horas, se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo en bicarbonato de sodio diluido, se recolectan los sólidos, y se seca in vacuo. Se ebullen los sólidos en acetato de etilo, se recolectan, y se seca in vacuo, lo cual da 194 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H =393.1, 395.1. Ejemplo 152 6-amino-4- [ (4-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo i- Atfc^,«^^.A..i^_.^-.^^ Se calienta una mezcla de 3.10 g (8.40 mmoles) de 4- [ (4-bromofen?l) ammo] -6-n?tro-3-qumolmcarbon?tr?lo, 155 ml de etanol, y 9.47 g (42.0 mmoles) de SnCl2 dihidratado llevando a reflujo bajo N2. Después de 4 horas, se remueve el calor y se agrega agua de hielo. Se hace básico con bicarbonato de sodio y se agita por 2 horas. Con la mezcla todavía básica, se extrae con cloroformo, se agita la capa orgánica con Darco y se seca con sulfato de sodio. Se filtra, se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 2.265 g de un sólido amarillo café: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=339.0, 341.0. Ejemplo 153 4- [ (4-bromofen?I) amino] -6-n?tro-3-qumolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 200 ml de etanol y 4.42 g (25.8 mmoles) de p-bromoanilina llevando a reflujo bajo N2 por 3 horas. Se remueve el calor y se agrega bicarbonato de sodio saturado hasta que sea básico. Se destilan los solventes y se forma en mezcla azeotrópica con etanol. Se forma en suspensión el residuo con hexano, se recolectan los sólidos, y se seca al aire. Se lava con agua y se seca in vacuo. Se ebulle en 1.4 litros el acetato de etilo, y sin disolver completamente todos los sólidos, se agita con Darco, y se filtra. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 3.524 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=369, 370.9. Ejemplo 154 N-{3-ciano-4- [ (3, 4-difluourofenil) amino] -6-quinolinil] -2- propenamida Se disuelven 1.00 g (3.37 mmoles) de 6-amino-4-[ (3, 4-difluorofen?l) amino] -3-quinolina-carbonitrilo en 2 ml de DMF, se agregan 12 ml de THF, y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 517 µl (3.71 mmoles) de trietilamina y 310 µl (3.72 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos. En 3.5 horas se destila el solvente y se forma en suspensión el residuo con bicarbonato de sodio diluido. Se recolectan los sólidos, se lava con agua, y se seca al aire. Se ebulle en acetato de etilo, se recolectan los sólidos y se seca in vacuo, lo cual da 332 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H =351.1.
Ejemplo 155 6-amino-4- [ (3, -difluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 4.53 g (13.9 mmoles) de 4- [ (3, 4-difluorofenil) amino] -6-nitro-3-qumolma-carbonitrilo, 200 ml de etanol y 15.72 g (69.4 mmoles) de SnCl2 dihidratado llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 1.5 horas, se agrega el agua de hielo y se hace básico con bicarbonato de sodio. Se agita por 2 horas y se extrae con cloroformo. Se agita la capa orgánica con Darco, se seca con sulfato de sodio y se filtra. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 3.660 g de un sólido amarillo verde: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=297.1. Ejemplo 156 4- [ (3, 4-difluorofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 250 ml de etanol y 2.55 ml (25.8 mmoles) de 3, -difluoroanilina llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 3.5 horas y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión el residuo con hexano, y se recolectan los sólidos y se seca al aire. Se lava con agua y se seca in vacuo. Se disuelve en acetato de etilo, se agita con Darco, se filtra, se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da el acetato de etilo, se agita con Darco, se filtra, se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 5.02 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=327.1. Ejemplo 157 N-{4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil }- 2-butinamida Se disuelven 314 mg (3.72 mmoles) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF bajo N2. Se enfría a 0°C y se agregan 409 µl (3.72 mmoles) de N-metilmorfolina y 485 µl (3.72 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y se agita por 10 minutos. Se agrega en gotas una solución que es preparada por disolver 1.00 g (2.48 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2.0 ml de DMF caliente y se agregan 20 ml de THF. Se agita una mezcla por 15 minutos en 0°C y 25°C durante la noche. Para accionar la reacción a la terminación, se agregan 1.24 mmoles del anhídrido mixto (104 mg de ácido, 136 µl de NMM, y 161 µl de cloroformiato de isobutilo) en 15 ml de THF. Se agita durante la noche. Se destila el solvente, se seca in vacuo. Se recristaliza a partir del acetato de etilo, se seca in vacuo, lo cual da 284 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=469.2, 471.2. Ejemplo 158 6-amino-4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 6.753 g (15.6 mmoles) de 4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -6-nitro-3- ^Éb^íMM?MiÉ ái quinolincarbonitrilo, 250 ml de etanol, y 17.66 g (78.0 mmoles) de SnCl2 dihidratado llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 2 horas, se agrega un volumen mayor de agua de hielo, y se hace básico con bicarbonato de sodio. Se agita por 2 horas y con mezcla hasta que se hace básico, se extrae con cloroformo. Se agita la capa orgánica con Darco, se seca con sulfato de sodio, se filtra, se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 5.996 g de un sólido amarillo café: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=403.1, 405.1. Ejemplo 159 4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 250 ml de etanol, y 6.07 g (25.6 mmoles) de 3-cloro-4-tiofenoxianilina llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en aproximadamente 8 horas, se hace básico con bicarbonato de sodio saturado, se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión el residuo con hexano y se recolectan los sólidos. Se lava con agua y se seca in vacuo. Se disuelve casi completamente en 400 ml de acetato de etilo, se agita con Darco y se filtra. Se destila el solvente y se lleva a ebullición en hexano para eliminar el último exceso de anilina. Se seca in vacuo, lo cual da 6.90 g de un sólido rojo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=433.1-, 435.1. Ejemplo 160 N-{3-ciano-4- [ (3-cianofenil) amino] -6-quinolinil }-2- propenamida Se disuelven 729 mg (2.56 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-cianofenil) amino] -3-quinolina-carbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se agregan 12 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 392 µl (2.81 mmoles) de trietilamina y 234 µl (2.81 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo después de 15 minutos y se disuelve el solvente en 2 horas. Se lava el residuo con agua y se recolectan los sólidos. Se recristaliza a partir de acetato de etilo y se seca in vacuo, lo cual da 318 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=340.1. Ejemplo 161 N-{ 3-ciano-4- [ (3-cianofenil) amino}-6-quinolinii}-4- piperidino-2-butinamida Se disuelven parcialmente 1.46 g (8.75 mmoles) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 100 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 1.16 ml (10.5 mmoles) de N-metilmorfolina y 911 µl (7.00 mmoles) de cloroformiato de . tt??it- .,****^* ******* *..,..,.-... z- t? isobutilo y se agita por 30 minutos. Se agrega una solución de 1.00 g (3.50 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-cianofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 8 ml de piridina. En 3.5 horas se vacía en un baño de hielo y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se extrae con acetato de etilo, se secan las capas orgánicas con sulfato de magnesio, se filtra y se reduce el solvente a un volumen pequeño. Se carga el compuesto en una columna de gel de sílice y se eluye con metanol al 7%/acetato de etilo. Se destila el solvente a partir de las fracciones deseadas y se seca in vacuo, lo cual da 1.008 g de un sólido color hueso: espectro de masa (electroaspersión m/e):435.0. Ejemplo 162 6-ammo-4- [ (3-cianofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se agregan 100 mg de paladio al 10% en carbono a un matraz de fondo redondo bajo N2 y se cubre con 50 ml de etanol. Se agregan 1.00 g (3.17 mmoles) de 4-[(3-cianofenil) amino] -6-nítro-3-quinolincarbonitrilo y 250 µl (7.39 mmoles) de hidrazina anhidra y se calienta llevando a reflujo. Se remueve el calor en 2 horas y se filtra en caliente a través de celite. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 887 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=286.2. Ejemplo 163 4- [ (3-cianofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se calienta llevando a reflujo una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 200 ml de etanol, y 3.04 g (25.8 mmoles) de 3-aminobenzonitrilo. Se remueve el calor en 3.5 horas y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes y se seca al aire. Se forma en suspensión el residuo con hexano y se recolectan los sólidos. Se lava con agua y se seca in vacuo. Se lleva a ebullición en un volumen grande de acetato de etilo, se recolectan los sólidos y se seca in vacuo, lo cual da 5.15 g de un sólido amarillo café: espectro de masa (electroaspersión m/e): 316.0. Ejemplo 164 N-{3-ciano-4- [ (3-etinilfenil) amino] -6-quinolinil }-2- butinamida Se disuelven 370 mg (4.40 mmoles) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF bajo N2 y se enfría a 0°C. Se agregan 484 µl (4.40 mmoles) de N-metilmorfolina y 572 µl (4.40 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y se agita por 10 minutos. Se agrega una solución de 500 mg (1.76 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-etinilfenil) amino] -quinolina-3-carbonitrilo en 1 ml de DMF y 10 ml de THF. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y se agita durante la noche en 25°C. Se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo con agua, se recolectan los sólidos, y se seca in vacuo. Se llega a ebullición en acetato de etilo, se recolectan los sólidos y se seca in vacuo, lo cual da 494 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=350.9. Ejemplo 165 N-{3-ciano-4- [ (3-etinilfenil) amino] -6-quinolinil }-2- propenamida Se disuelven 1.00 g (3.52 mmoles) de 6-amino-4- [ (3- etinilfenil) amino) -3-quinolina-carbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se agregan 12 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 539 µl (3.87 mmoles) de trietilamina y 322 µl (3.87 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y se destila el solvente en 1.5 horas. Se forma en suspensión el residuo en agua, se recolectan los sólidos y se seca al aire durante la noche. Se recristaliza a partir de acetato de etilo, se seca in vacuo, lo cual da 302 mg de un sólido anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e): 339.1. Ejemplo 166 N-{ 3-ciano-4- [ (3-etinilfenil) amino] -6-quinolinil}-4- piperidino-2-butinamida Se disuelven parcialmente 1.03 g (6.16 mmoles) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 70 ml de THF y se enfria a 0°C bajo N2. Se agregan 812 µl (7.38 mmoles) de N-metilmorfolina y 640 µl (4.92 mmoles) de cloroformiato dé isobutilo. Después de 0.5 horas de agitar, se agrega una solución de 700 mg (2.46 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-etinilfenil) amino) -3-quinolincarbonitrilo disuelto en 5 ml de piridina. En 1 hora se vacia en un baño de hielo y se hace básico con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se secan los orgánicos con sulfato de sodio, se reduce a un volumen pequeño y se carga en una columna de gel de silice. Se eluye con 8% de metanol en acetato de etilo. Se destila el solvente de las fracciones deseadas y se seca in vacuo, lo cual da 641 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H =434.2. Ejemplo 167 6-amino-4- [ (3-etinilfenil) amino) -3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 2.00 g (6.36 mmoles) de 4- [ (3-etinilfenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 100 ml de etanol, y 7.19 g (31.8 mmoles) de SnCl2 dihidratado llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 3.5 horas y se agrega agua de hielo. Se hace básico con bicarbonato de sodio y se agita por 2 horas. Se extrae con cloroformo, se agita la capa orgánica con Darco, se seca con sulfato de sodio, se filtra, se destila el solvente, y se seca in vacuo-, lo cual da 1.737 g de un sólido amarillo: café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=285.2. Ejemplo 168 4- [ (3-etinilfenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 200 ml de etanol, y 3.82 g (32.6 mmoles) de 3-etinilanilina llevando a reflujo bajo N2. Se remueve el calor en 3.5 horas y se agrega una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que sea básico. Se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión el residuo con hexano y se recolectan los sólidos. Se lava con agua y se seca in vacuo. Se disuelve en acetato de etilo, se agita con Darco, se filtra, se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 4.544 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=315.1. Ejemplo 169 N-{ 4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-4- piperidi o-2-butinamida Se disuelven parcialmente 1.23 g (7.37 mmoles) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 40 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 973 µl (8.4 mmoles) de N- |j^. metilmorfolina y 768 µl (5.9 mmoles) de cloroformiato de isobutilo. Se agita 10 minutos y se agrega una solución de 1.00 g (2.95 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofen?l) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2 ml de DMF y 10 ml de THF. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y en 5 horas se agregan 2.95 mmoles más de anhidrido mixto (0.493 g de ácido, 487 µl de NMM, y 384 µl de cloroformiato de isobutilo), se agita durante la noche en 25°C. Se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo con agua, y se recolectan los sólidos. Se lleva a ebullición en acetato de etilo y se recolecta. Se disuelve en metanol al 20%/cloroformo y se recubre con 5 g de gel de sílice. Se lleva a cromatografía rápida con metanol al 20%/acetato de etilo, se destila el solvente de las fracciones deseadas y se seca in vacuo, lo cual da 122 mg de un sólido café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=488.0, 489.9. Ejemplo 170 N-{ 4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-4- dipropilamino-2-butinamida Se disuelven parcialmente 1.28 g (7.0 mmoles) de ácido 4-dipropilamino-2-butino?co en 100 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 974 µl (8.85 mmoles) de N-metilmorfolina, 768 µl (5.90 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y se agita por 30 minutos. Se agrega una solución de 1.00 g (2.95 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitplo en 8 ml de piridma. En dos horas, se detiene con agua de hielo y se extrae con acetato de etilo. Se seca' la capa orgánica con sulfato de magnesio, se reduce el solvente a un volumen pequeño y se carga en una columna de gel de sílice. Se eluye con acetato de etilo, se destila el solvente a partir de fracciones deseadas y se seca in vacuo, lo cual da 764 mg de sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=504, 506.4. Ejemplo 171 N-{ 4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-2-morfol?n- 4-ilmet?l-2-propenamida Se disuelven parcialmente 1.26 g (7.37 mmoles) de ácido 2-morfolin-4-ilmetil-2-propenoico en 40 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 810 µl (7.37 mmoles) de N-metilmorfolina y 950 µl (7.37 mmoles) de cloroformiato de isobutilo. Después de agitar 10 minutos, se agrega una solución de 1.00 g (2.95 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-qumolincarbonitrilo en 2.5 ml de DMF y 20 ml de THF. Se destila el solvente en 2 horas, se forma en suspensión el residuo con agua, se recolectan los sólidos y se seca in vacuo. Se recristaliza a partir del acetato de etilo y se seca ín vacuo, lo cual da 334 mg de un sólido amarillo anaranjado. Espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=492, 494.3. Ejemplo 172 N-{ 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-4- dimetilamino-2-butenamida Se hacen 2.25 mmoles de cloruro de 5-bromo-but-2-enoilo por mezclar 386 µl (2.25 mmoles) de 4-bromo-but-2-enoato de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 µl (3.38 mmoles) de cloruro de oxalilo, y 2 gotas de DMF. Después de que ha disminuido el burbujeo, se remueve el solvente y se disuelve en 10 ml de THF. Se agrega esta solución a una mezcla de 800 mg (2.25 mmoles) de 6-amino-4-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-quínolincarbonitrilo, 50 ml de THF, y 392 µl (2.25 mmoles) de N, -diisopropiletilamina y se enfría a 0°C bajo N2. En una hora, se agrega en gotas a una solución de 5.62 ml de dimetilamina 2.0 M en THF (11.2 mmoles) en -78 °C. Se remueve el baño de hielo seco después de la adición completa. Después de 2 horas, se vacía en una solución fría de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se seca la capa orgánica con sulfato de sodio y se reduce el solvente a un volumen pequeño. Se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con metanol al 50%/acetato de etilo. Se destila el solvente de las fracciones deseadas y se seca in vacuo, lo cual da 386 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=467.9, 469.9. Ejemplo 173 N-{ 4- [ ( 3-bromo-4-fluorofenil) ammo] -3-ciano-6-qu?nolinil }-4- dietilamino-2-butenamida Se hacen 2.25 mmoles de cloruro de 5-bromo-but-2- enoilo por mezclar 386 µl (2.25 mmoles) de 4-bromo-but-2- enoato de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 µl (3.38 mmoles) de cloruro de oxalilo, y 2 gotas de DMF. Después de que ha disminuido el burbujeo, se remueve el solvente y se disuelve en 10 ml de THF. Se agrega esta solución a una mezcla de 800 mg (2.25 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo, 50 ml de THF, 3 ml de DMF (que falla para disolver la amina) y 392 µl (2.25 mmoles) de N, N-diisopropiletilamina y se enfría a 0°C bajo N2. Se remueve el baño de hielo seco en 20 minutos. Se agrega en gotas en una hora a una solución de 1.2 ml (11.2 mmoles) de dietilamina en 4.4 ml de THF enfriado a -78°C. Se remueve el baño de hielo seco después de la adición completa y se agita por 3 horas. Se vacía en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se extrae con acetato de etilo, se seca la capa orgánica con sulfato de sodio y se reduce el solvente a un volumen pequeño. Se carga el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluye con metanol al 30%/acetato de etilo, se destila el solvente de las fracciones deseadas y se seca in vacuo, lo cual da 321 mg de un sólido amarillo café: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=496.0, 497.9. Ejemplo 174 N-{4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil }-4- morfolino-2-butenamida Se hacen 2.25 mmoles de cloruro de 5-bromo-but-2-enoilo por mezclar 386 µl (2.25 mmoles) de 4-bromo-but-2-enoato de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metíleno, 294 µl (3.38 mmoles) de cloruro de oxalilo, y 2 gotas de DMF. Después de que ha disminuido el burbujeo, se remueve el solvente y se disuelve en 10 ml de THF. Se agrega esta solución a una mezcla de 800 mg (2.25 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo, 50 ml de THF, y 392 µl (2.25 mmoles) de N, N-diisopropiletilamina y se enfría a 0°C bajo N2. En una hora, se agrega en gotas la mezcla a una solución de 1 ml (11.2 mmoles) de morfolina en 4.5 ml de THF y se enfria a 0°C. Después de la adición completa, se remueve el baño de hielo y en 2 horas se vacía en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrae con acetato de etilo, se seca la capa orgánica con sulfato de sodio y se reduce el solvente a un volumen pequeño. Se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con metanol al 12%/acetato de etilo, se destila el solvente de las fracciones deseadas y se seca in vacuo, lo cual da 369 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H= 509.9, 511.9. Ejemplo 175 N-{4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-7-metoxi-6- quinolinil } -4-morfolino-2-butenamida Se hacen 2.07 mmoles de cloruro de 5-bromo-but-2-enoilo por mezclar 363 µl (2.07 mmoles) de 4-bromo-but-2-enoato de tpmetilsililo, 8 ml de cloruro de metileno, 270 µl (3.10 mmoles) de cloruro de oxalilo, y 2 gotas de DMF. Después de que ha disminuido el burbujeo, se remueve el solvente y se disuelve en 10 ml de THF. Se agrega la solución de cloruro ácido a una mezcla de 800 mg (2.07 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 50 ml de THF, y 721 µl (4.14 mmoles) de N, N-diisopropiletilamina y se enfría a 0°C bajo N2. En 1.5 horas, se agrega esta mezcla a una solución de 900 µl (10.4 inmoles) de morfol a en 4.3 ml de THF en 0°C. Se calienta a 25°C después de la adición completa y en 2 horas, se agregan 900 µl de más morfolina. En 3 horas, se vacía en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio y se reduce el solvente a un volumen pequeño. Se carga el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluye con metanol al 12%/acetato de etilo, se destila el solvente de las fracciones deseadas y se seca in vacuo, lo cual da 287 mg de un sólido anaranjado café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=539.9, 541.9. Ejemplo 176 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-etoxi-6-metoxi-3- quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 500 mg (1.90 nnmoles) de 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolincarbonirilo, 20 ml de etanol, y 250 µl (2.28 mmoles) de 3-bromoanilina llevando a reflujo bajo N2. En 3 horas, se agregan 103 µl (0.95 mmoles) y 10 ml de etanol y se lleva a reflujo durante la noche. Se remueve el calor y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo con hexano, se recolectan los sólidos, y se secan. Se lava con agua y se seca in vacuo, lo cual da 554 mg de un sólido color canela: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=398, 399.8 Ejemplo 177 7-etoxi-4- [ (3-hidroxi-4-metilfenil) amino] -6-metoxi-3- quinolincarbonitrilo ' Se calienta una mezcla de 500 mg (1.90 mmoles) de 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 30 ml de etanol y 281 mg (2.28 mmoles) de 3-hidroxí-4-metilanilina llevando a reflujo bajo N2 durante la noche. Se remueve el calor y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes y se forma en suspensión el residuo en hexano. Se recolectan los sólidos, se lavan con agua, y se seca in vacuo, lo cual da 364 mg de un sólido color hueso: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=349.9 Ejemplo 178 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo Se mezclan 122 mg (0.50 mmoles) de 7-etoxi-l,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo y 2.0 ml de cloruro de metileno bajo N2 y se mantiene a una temperatura cercana a 25°C. Se agregan 218 µl (2.5 mmoles) de cloruro de oxalilo y 10 µl (0.125 nnmoles) de DMF. Se agita durante la noche, se diluye con cloroformo y se agita en bicarbonato de sodio saturado hasta que sea básico. Se separan las capas y se secan los orgánicos con sulfato de magnesio, se destila el JJ**ft*?¿*?? A*r ^Má solvente y se seca in vacuo, lo cual da 117 mg de un sólido color canela: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=262.8, 264.8. Ejemplo 179 7-etoxi-l, 4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo Se agregan 54.0 ml (135 nnmoles) de n-butil litio a 150 ml de THF y se enfría a -78 °C bajo N2. Se agrega en gotas sobre 20 minutos 7.05 ml (135 mmoles) de acetonitrilo en 200 ml de THF. Se agita 15 minutos y se agrega una solución de 17.99 g (64.2 mmoles) de 4-etoxi-5-metoxi-2- (dimetilaminometilenamino) benzoato de metilo en 150 ml de THF en gotas sobre 20 minutos. Se deja agitar por 0.5 horas en -78°C. Se agregan 11.0 ml (193 mmoles) de ácido acético y se calienta gradualmente a 25°C. Después de 2.5 horas, se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo con agua, se recolectan los sólidos y se seca in vacuo, lo cual da 13.025 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H= 245.2. Ejemplo 180 4-etoxi-5-metoxi-2- (dimetilammometilenamino) benzoato de metilo Se calienta una mezcla de 15.056 g (66.9 mmoles) de 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato de metilo y 14.1 ml (100 mmoles) de N, N-dimetilformamida dimetilacetal a 100°C bajo -^m?iiMü i * í N2. En 4.5 horas se agregan 4.7 ml (33.3 mmoles) más de DMF/DMA y se remueve el calor en 5 horas. Se destila el solvente, se forma en azeótropo con tolueno, y se seca in vacuo, lo cual da 18.211 g de un sólido gris café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H= 281.3. Ejemplo 181 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato de metilo Se calienta una mezcla de 24.110 g (94.5 mmoles) de 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo y 15.81 g (283 mmoles) de polvo de hierro, 25.28 g (472 mmoles) de cloruro de amonio, 135 ml de agua y 350 ml de metanol llevando a reflujo bajo N2. En tanto 3 y 5.5 horas se agrega la misma cantidad de hierro y cloruro de amonio. Se remueve el calor en 6.5 horas, se agrega acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, se filtra a través de celite y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado, se seca con sulfato de magnesio, se destila el solvente, y se seca in vacuo, lo cual da 17.594 g de un sólido rosa: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H= 226.2. Ejemplo 182 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo Se disuelven 5.00 g (23.7 mmoles) de 4-etoxi-3- metoxibenzoato de metilo en 25 ml de ácido acético bajo N2 y se agregan 6.1 ml (95.1 mmoles) de ácido nítrico al 69% en gotas sobre 30 minutos. Se calienta a 50°C por 1.5 horas y se vacía en un baño de hielo. Se extrae con cloroformo, se lava con solución de hidróxido de sodio diluido y se filtra a través de sulfato de magnesio. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 5.268 de un sólido color hueso: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=255.8. Ejemplo 183 4-etoxi-3-metoxibenzoato de metilo Se calienta una mezcla de 25.0 g (137 mmoles) de vanilato de metilo, 38.87 g (274 mmoles) de carbonato de potasio, 500 ml de DMF, y 16.5 ml (206 mmoles) de yoduro de etilo a 100°C bajo N2. En 2.5 horas, se enfría y se remueve los sólidos. Se destila el solvente, y se fracciona entre agua y cloruro de metileno. Se destila el solvente, y se fracciona entre agua y cloruro de metileno. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 25.85 g de un sólido blanco: espectro de masa (El m/e): M= 210.0. Ejemplo 184 N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- dimetilamino- (Z) -2-butenamida Se hidrogena una mezcla de 0.05 g( 0.118 mmoles) de N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-dimetilamino-2-butinamida y 6 mg de catalizador de Lindlar en 10 ml de metanol en temperatura ambiente durante la noche. Se filtra la mezcla a través de un cojincillo de Celite. Después de que se remueve el solvente, se purifica el residuo por cromatografía de capa fina eluida con metanol al 30% en acetato de etilo. Se seca el producto para dar 0.018 g (36%) de un sólido amarillo pálido: HRMS m/z 423.1270 (M+) . Ejemplo 185 N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- metoxi- (Z) -2-butenamida Se hidrogena una mezcla de 0.05 g (0.118 mmoles) de N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-metoxi-2-butinamida y 6 mg de catalizador de Lindlar en 15 ml de metanol en temperatura ambiente por 5.5 horas. Se filtra la mezcla a través de un cojincillo de Celite. Se remueve el solvente para dar 0.05 g (99.7%) de un sólido amarillo; HRMS m/z 410.0928 (M+) . Ejemplo 186 Ácido 4 - [ [ 4- [ ( 3-bromofen?l ) ammo] -3-ciano-6-quinolinil ] - amino] -2-metileno-4-oxo-butanoico Se agrega en porciones el anhídrido itacónico (0.14 g, 1.25 mmoles) a una solución de 0.1 g (0.30 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2 ml de acetato de etilo bajo N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se agrega la solución de reacción en agua de hielo y hexano. Se recolecta el producto, se lava con agua, éter y hexano y se seca ín vacuo para dar 0.09 g (68%) de un sólido café amarillento: ESMS m/z 451.2 (M+H+) . Ejemplo 187 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolin?l] -4- diet?lamino-2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.261 g, 1.91 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-dietilamino-2-butinoico (0.456 g, 2.94 mmoles) y N- metil-morfolina (0.294 g, 2.94 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 0.5 g (1.47 mmoles) de 6- amino-4- [ (3-bromofenil) ammo] -3-quinolincarbonitrilo en 3 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacia en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía de capa fina eluida con metanol al 15% en acetato de etilo. Se recolecta el producto, y se seca in vacuo para dar 0.2 g (28.5%) de un sólido amarillo verduzco pálido; ESMS m/z 476.2, 478.2 (M+H+) ; p.f. 133- 135°C. Ejemplo 188 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- (N- etilpiperazino) -2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformíato de isobutilo (0.785 g, 5.75 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4- (N-etilpiperazino) -2-butinoico (1.75 g, 8.85 mmoles) y N-metil-morfolina (1.3453 g, 13.3 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 20 minutos, se agrega en gotas una solución de 1.5 g (4.42 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacia en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía rápida de columna. Se recolectan las fracciones de producto, y se seca in vacuo para dar 1.07 g (46%) de un sólido café claro; ESMS m/z 517.1, 519.1 (M+H+) ; p.f. 161°C (dec.) Ejemplo 189 N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- dietilamino-2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.061 g, 0.448 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-dietilamino-2-butinoico (0.104 g, 0.672 mmoles) y N-metil-morfolina (0.068 g, 0.672 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano bajo N . Después de agitar por 30 minutos, jMJtM*-- ~*y.y. r . -------- --------Í¿-- se agrega en gotas una solución de 0.1 g (0.32 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -3-quinolincarbonitrilo en 1.5 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 1.5 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía de capa fina eluida con metanol al 15% en acetato de etilo. Se recolecta el producto, y se seca in vacuo para dar 0.046 g (32%) de un sólido café claro: ESMS m/z 450.2, (M+H+) ; p.f. 117-120°C. Ejemplo 190 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- (N- metilpiperazino) -2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.785 g, 5.75 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4- (N-metilpiperazino) -2-butinoico (1.65 g, 8.85 mmoles) de N-metil-morfolina (1.36 g, 13.3 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 1.5 g (4.42 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con lili ?ft?t?it]iir'A-fc •**----*<----•--*- acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía de capa fina eluida con metanol al 15% en acetato de etilo. Se recolecta el producto y se seca in vacuo para dar 0.37 (16%) de un sólido amarillo; ESMS m/z 503, 505, (M+H+) ; p.f. 190°C (dec). Ejemplo 191 N [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- (N- isopropil-N-metilamino) -2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.785 g, 5.75 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4- (N-metilamino) -2-butinoico (1.4 g, 8.84 mmoles) y N-metil-morfolina (0.94 g, 9.3 mmoles) en 80 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 1.5 g (4.42 nnmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de piridína y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía rápida de columna. Se recolectan las fracciones de producto y se seca in vacuo para dar 0.65 (31%) de un sólido café rojizo; ESMS m/z 476.0, 478.0, (M+H+) ; p.f. 124-126°C (dec.). Ejemplo 192 f--1-t"nrf"' •^ «*¡ÉL-b?-~*~ N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- diisopropilamino-2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.785 g, 5.75 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-diisopropilamino) -2-butinoico (1.65 g, 8.85 mmoles) y N-metil-morfolina (0.94 g, 9.3 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 1.5 g (4.42 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de piridina y se agita la mezcla en 0 °C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía de capa fina. Se recolectan las fracciones de producto y se secan in vacuo para dar 1.08 (48%) de un sólido café claro; ESMS m/z 504.1, 506.1, (M+H+) ; p.f. 130°C (dec. ) . Ejemplo 193 N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- dimetilamino-2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.85 g, 6.2 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico (1.85 g, 14.4 mmoles) y N-metil-morfolina (1.5 g, 14.8 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 1.5 g (4.79 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía rápida de columna. Se recolectan las fracciones de producto y se secan in vacuo para dar 0.47 (23%) de un sólido café rojizo; ESMS m/z 422.0, (M+H+) ; p.f. 225°C (dec.) . Ejemplo 194 N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- metoxi-2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.85 g, 6.2 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-metoxi-2-butinoico (1.1 g, 9.6 mmoles) y N-metil-morfolina (1.02 g, 10 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano bajo N . Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 1.5 g (4.79 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 3 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía de columna rápida. Se recolectan las fracciones de producto y se secan in vacuo para dar 0.73 (37%) de un sólido café amarillento claro; ESMS m/z 409, (M+H+) ; p.f. 170-171°C (dec). Ejemplo 195 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 3.8 g (16.33 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 3.7 g (20 mmoles) de 3-bromo-4-fluoroanilina en 200 ml de etanol por 3 horas. Después de que se remueve el solvente, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio. Se recolecta el producto como un sólido amarillo pálido, 6.5 g (71%); ESMS m/z 387.3, 389.2, p.f. 269-270°C (dec) . Ejemplo 196 6-amino-4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3- quinolmearbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 8 g (20.67 mmoles) de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 4 g (72.35 mmoles) de polvo de hierro y 8.9 g (165.36 mmoles) de cloruro de amonio en 240 ml de metanol y agua (relación 2:1) por 4 horas. Se filtra en caliente la mezcla y se lava con metanol y agua. Se precipita el producto a partir del filtrado ante enfriamiento. Se recolecta el sólido y se seca in vacuo para dar 5.8 g (79%) de sólido café amarillento: ESMS m/z 356.8, 358.8, p.f. 210-212°C. Ejemplo 197 N- [4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- dimetilamino-2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.373 g, 2.73 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico (0.8 g, 6.3 mmoles) y N-metilmorfolina (0.658 g, 6.5 inmoles) en 80 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 10.65 g (2.1 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2.5 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía rápida de columna. Se recolectan las fracciones de producto, y se seca in vacuo para dar 0.33 (33%) de un sólido amarillo; ESMS m/z 465.9, 457.9 (M+H+) ; p.f. 228-231°C Ejemplo 198 [4- (3-bromo-fenil) amino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-ilj - " ^"~ y*- -*- - - amida de ácido 4-d?metilamino-but-2-enoico Se agrega a una mezcla de 1.9 g (5.1 mmoles) de 4- [ (3-bromofenil) ammo] -7-metoxi-6-amino-3-quinolincarbon?trilo y 5.3 ml (31 mmoles) de base de Hunig en 110 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF la cual contiene 5.7 g (31 nnmoles) de cloruro de 4-bromo-crotonilo en gotas.
Se agita la mezcla por 0.5 horas adicionales después de la adición. Se agregan 100 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrae con acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo sobre sulfato de sodio y después se agrega a 40 ml de solución de di etilamina (2.0 M en THF) en 0°C en gotas. Se agita la solución unas 0.5 horas adicionales. Se vacía la mezcla en solución diluida de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de sodio. La cromatografía da 1.4 g del sólido beige: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 480.0 y 481.9. Ejemplo 199 [4- (3-bromo-fenil) amino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] - amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico Se agrega a una mezcla de 0.5 g (1.36 mmoles) de 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-6-amino-3-quinolincarbonitrilo y 0.48 ml (2.7 nnmoles) de base de Hunig en 5 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF la cual contiene 0.50 g (2.7 nnmoles) de cloruro de 4-bromo-crotonilo en gotas. Se agita la mezcla por 0.5 horas adicionales después de la adición y después se agrega a una solución de 4.2 ml (40.8 mmoles) de dietilamina en 50 ml de THF en 0°C en gotas. Se agita la solución por 0.5 horas adicionales. Se vacía la mezcla en solución diluida de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de sodio. La cromatografía da 0.2 g del sólido blanco: espectro de masa (electroaspersíón, m/e): M+H 508.1 y 510.8. Ejemplo 200 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico Se agrega a una mezcla de 0.69 g (1.87 mmoles) de 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-6-amino-3-quinolincarbonitrilo y 0.98 ml (5.6 mmoles) de base de Hunig en 50 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF que contiene 0.86 g (5 mmoles) de cloruro de 4-bromocrotonilo en gotas. Se agita la mezcla por 0.5 horas adicionales y después se agrega a una solución de 4.89 ml (56 mmoles) de morfolina en 50 ml de THF en 0°C en gotas. Se agita la solución unas 0.5 horas adicionales y después se vacia la mezcla en solución diluida de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de sodio. Se lleva a cromatografía para dar 0.38 g de un sólido gris; espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 521.9 y 523.8. Ejemplo 201 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-nitro-quinolina-3- carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 4.4 g (16.7 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 2.67 g (18.3 mmoles) de 3-cloro-4-fluoroanilina en 110 ml de metoxietanol bajo nitrógeno por 4 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica en sulfato de sodio y después se remueve el solvente bajo vacío. Se lleva a cromatografía el residuo en gel de silice al eluir con una mezcla de acetato de etilo y metanol para dar 3 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 372.9. Ejemplo 202 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 4.88 g (13 mmoles) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 5.2 g (97.5 mmoles) de cloruro de amonio, y 3.3 g (58.5 mmoles) de hierro llevando a reflujo en 60 ml de agua y 60 ml de metanol por 4.5 horas. Se diluye la mezcla con 500 ml de acetato de etilo caliente y se filtra la mezcla caliente. Se lava la filtración con solución saturada de cloruro de sodio y después se seca la capa orgánica en sulfato de sodio. Se remueve el solvente y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con mezcla de acetato de etilo y metanol para dar 3.38 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 343.4. Ejemplo 203 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amina de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico Se agrega a una mezcla de 1.08 g (3.1 mmoles) de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-amíno-quinolina-3-carbonitrilo y 1.7 ml (9.7 mmoles) de base de Hunig en 30 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF la cual contiene 1.99 g (9.3 mmoles) de cloruro de 4-bromo crotonilo en gotas. Se agita la mezcla por 0.5 horas adicionales en 0°C bajo nitrógeno. Se introducen 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrae con acetato de etilo. Se separa la solución de acetato de etilo y se seca en sulfato de sodio y después se agrega a 31 ml de solución de dimetilamina (2.0 M en THF) en 0°C en gotas. Después de la adición, se agita la solución por otra hora en temperatura ambiente. Se vacía la mezcla en una solución diluida de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se lleva a cromatografía el residuo para dar 0.86 gramos de un sólido blanco: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : Ejemplo 204 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico Se agrega a una mezcla de 1.1 g (3.2 mmoles) de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-amino-quinolincarbonitrilo y 2.24 ml (12.8 mmoles) de base de Hunig en 40 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF la cual contiene 2.34 g (12.8 mmoles) de cloruro de 4-bromo crotonilo en gotas. Se agita la mezcla por 0.5 horas adicionales en 0°C. Se agregan 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, y después se extrae con acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo en sulfato de sodio y se agrega a una solución de 6.6 ml (64 mmoles) de dietilamina en 5 ml de THF en 0°C en gotas. Se agita la solución por una hora adicional en 0°C. Se vacía la mezcla en una solución diluida de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de sodio. Se lleva a cromatografía el residuo y después la recristalización da 0.62 gramos de un sólido blanco: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 482.0. Ejemplo 205 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilammo) -3-ciano-7-metoxi-qumolin-6- il] -amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-eno?co Se agrega a una mezcla de 1.2 g (3.5 mmoles) de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-amino-quinolihcarbonitrilo y 2.44 ml (14 mmoles) de base de Hunig en 50 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF la cual contiene 2.57 g (14 mmoles) de cloruro de 4-bromo crotonilo en gotas. Se agita la mezcla por una hora adicional en 0°C. Se agregan 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, y después se extrae con acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo en sulfato de sodio y después se agrega a una solución de 4.58 ml (52.5 nnmoles) de morfolina en 5 ml de THF en 0°C en gotas.
Se agita la solución durante la noche en 0°C. Se vacía la mezcla en una solución diluida de bicarbonato de sodio. Se seca la capa orgánica en sulfato de sodio. La cromatografía da 0.83 gramos de un sólido color hueso: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 496.0. Ejemplo 206 4- (3-bromo-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-nitro-quinolina-3- carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 3.52 g (9.7 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 2.0 g (10.7 mmoles) de 3-bromo-4-fluoro anilina en 150 ml de metoxietanol bajo nitrógeno por 5.5 horas. Se diluye -la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con una solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio y después se remueve el solvente bajo vacío. Se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con mezcla de acetato de etilo y metanol para dar 3 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 416.8 y 418.8. Ejemplo 207 6-amino-4- (3-bromo-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Una mezcla de 2.9 g (6.95 nnmoles) de 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 6.5 g (121.6 mmoles) de cloruro de amonio y 4.05 g (73 mmoles) de hierro en 50 ml de agua y 50 ml de metanol por 6 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo caliente y se filtra la mezcla caliente. Se lava la filtración con solución saturada de cloruro de sodio y después se seca la capa orgánica en sulfato de sodio. Se remueve el solvente y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con mezcla de acetato de etilo y metanol para dar 2.11 g de sólido amarillo claro: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 386.7 y 388.8.
Ejemplo 208 [4- (3-bromo-4-fluoro-fenilammo) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6^ il] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico Se agrega a una mezcla de 0.77 g (1.98 mmoles) de 4- (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-amino-quinolin-3-carbonitrilo y 3.5 ml (20 mmoles) de base de Hunig en 35 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF la cual contiene 2.2 g (12 mmoles) de cloruro de 4-bromo crotonilo en gotas. Se agita la mezcla por 30 minutos adicionales en 0°C. Se agregan 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrae con acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo en sulfato de sodio y después se agrega a 15 ml de dimetilamina (2.0 M en THF) en 0°C en gotas. Se agita la solución una hora adicional en temperatura ambiente. Se vacía la mezcla en solución diluida de bicarbonato de sodio. Se seca la capa orgánica en sulfato de sodio y se remueve el solvente bajo vacío. Se lleva a cromatografía el residuo lo cual da 0.55 g de un sólido beige: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 498.0 y 500.0. Ejemplo 209 [4- (3-bromo-4-fluoro-fenilamino) -3- de ácido 4-dietilamino- but-2-enoico Se agrega a una mezcla de 0.77 g (1.98 mmoles) de 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-amino-quinolina- -3-carbonitrilo y 3.5 ml (20 nnmoles) de base de Hunig en 35 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF la cual contiene 2.2 g (12 mmoles) de cloruro de 4-bromo crotonilo en gotas. Se agita la mezcla por 30 minutos adicionales en 0°C. Se agregan 50 ml de solución de NaCl saturada a la mezcla de reacción, después se extrae con acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo en sulfato de sodio y después se agrega a una solución de 3.1 ml (30 mmoles) de dietilamina en 5 ml de THF en 0°C en gotas. Se agita la solución una hora adicional en 0°C y 30 minutos en temperatura ambiente. Se vacía la mezcla en solución diluida de bicarbonato de sodio. Se seca la capa orgánica en sulfato de sodio y se remueve el solvente bajo vacio. Se lleva a cromatografía el residuo para dar 0.4 g de un sólido color hueso: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 525.9 y 527.9. Ejemplo 210 7-etoxi-4-hidroxi-guiñolina-3-carbonitrilo Se calienta una mezcla de 10 g (73 mmoles) de 3-etoxi anilina y 12.3 g (73 mmoles) de cianoacetato de etil (etoximetileno) en 90 ml de Dowther en 140°C por 7 horas. Se agrega a esta mezcla 250 ml de Do therm. Se agita la solución y se lleva a reflujo bajo nitrógeno por 12 horas con separación por destilación periódica del etanol eliminado. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se recolecta el sólido y se lava con hexano. Se trata el sólido sin purificar con etanol en ebullición y después se filtra para dar 9.86 g de un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 214.7. Ejemplo 211 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo Se agrega a una suspensión de 5 g (23 mmoles) de 7-etoxi-4-hidroxi-quinolina-3-carbonitrilo en 75 ml de anhídrido trifluoroacético 5.5 g (69 mmoles) de nitrato de amonio en un periodo de 6 horas en temperatura ambiente. Se remueve el exceso de anhídrido en presión reducida en 45°C. Se agita el residuo con 300 ml de agua. Se recolecta el sólido y se trata con etanol en ebullición para dar 3.68 g de un sólido estañoso; espectro de masa (electroaspersión,m/e) M+H 259.8. Ejemplo 212 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 3.45 g (13 mmoles) de 7-etoxi-4-hidroxi-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 5.55 g (26 mmoles) de pentacloruro fosforoso, y 10 ml de oxicloruro fosforoso por 3 horas. Se diluye la mezcla con hexano y se recolecta el sólido. Se disuelve el sólido en 500 ml de f t- i& acetato de etilo y se lava con solución diluida fría de hidróxido de sodio. Se seca la solución en sulfato de magnesio y se filtra a través de un cojincillo de gel de sílice. Se remueve el solvente lo cual da 2.1 g de un sólido beige: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 277.7. Ejemplo 213 4- (3-bromo-fenilamino) -7-etoxi-6-nitro-quinolina-3- carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 2.1 g (7.6 mmoles) de 4-cloro-7-etoxi-5-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 0.91 ml (8.3 mmoles) de 3-bromo anilina en 100 ml de etanol bajo nitrógeno por 4.5 horas. Se vacía la mezcla de reacción en solución diluida de bicarbonato de sodio. Se remueve el etanol bajo vacío. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de sodio. Se concentra la solución y se recolecta el sólido y después se lava con hexano. Ante secado, se obtienen 2.5 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 412.8 y 414.9. Ejemplo 214 6-amino-4- (3-bromo-fenilamino) -7-etoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 2.5 g (6 mmoles) de 4-[(3-bromofenil) amino] -7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, íÉÉÉá?li?É^^-ÉÉ t-tt 2.4 g (45 mmoles) de cloruro de amonio, y 1.5 g (27 mmoles) de hierro llevando a reflujo en 40 ml de agua y 40 ml.de metanol por 4 horas. Se diluye la mezcla con 500 ml de acetato de etilo caliente y se filtra la mezcla en caliente. Se lava la fíltración con solución saturada de cloruro de sodio y después se seca la capa orgánica en sulfato de sodio. Se concentra la solución y se recolectan 1.5 de un sólido beige: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 382.8 y 384.8. Ejemplo 215 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-bromo-but-2-enoico Se agrega a una mezcla de 1.34 g (3.5 mmoles) de 4- [3-bromo-fenil) amino] -7-etoxi-6-amino-3-quinolincarbonitrilo y 3.66 ml (21 mmoles) de base de Hunig en 80 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF la cual contiene 3.85 g (21 nnmoles) de cloruro de 4-bromo crotonilo en gotas. Se agita la mezcla por 30 minutos adicionales en 0°C. Se agregan 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrae con acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo en sulfato de sodio y después se separa por filtración el agente de secado. Se usa esta solución sin caracterización adicional. Ejemplo 216 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-d?metilamino-but-2-enoico Se agrega en gotas una tercera porción de la solución a partir del ejemplo 18 en gotas a 8.75 ml (17.5 mmoles) de dimetilamina en 0°C. Se agita la mezcla por unos 30 minutos adicionales en 0°C. Se diluye la mezcla con solución de bicarbonato de sodio y después se separa la capa orgánica y se seca. Se remueve el solvente bajo vacío y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice el cual eluye con una mezcla de acetato de etilo y metanol lo cual da 0.32 g de sólido beige: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H, 494.0 y 496.0. Ejemplo 217 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-etox?-qumolin-6-il] -amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico Se agrega en gotas una tercera porción de la solución a partir del ejemplo 18 a una solución de 1.81 ml (17.5 mmoles) de dietilamma en 5 ml de THF en 0°C. Se agita la mezcla por unos 30 minutos adicionales en 0°C. Se diluye la mezcla con solución de bicarbonato de sodio y después se separa la capa orgánica y se seca. Se remueve el solvente bajo vacío y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con una mezcla de acetato de etilo y metanol lo cual da 0.22 g de un sólido beige: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 522.0 y 524.0 Ejemplo 218 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-ilj -amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico Se agrega en gotas una tercera porción de la solución a partir del ejemplo 18 a una solución de 1.57 ml (18 mmoles) de morfolina en 5 ml de THF en 0°C. Se agita la mezcla por unos 30 minutos adicionales en 0°C. Se diluye la mezcla con solución de bicarbonato de sodio y después se separa la capa orgánica y se seca. Se remueve el solvente bajo vacío y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con una mezcla de acetato de etilo y metanol lo cual da 0.37 g de un sólido blanco: espectro de masa (elecroaspersión, m/e) M+H 535.9 y 538.0. Ejemplo 219 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo Se calienta una mezcla de 12.6 g (75 nnmoles) de 2-metoxi-4-nitro anilina y 12.7 g (75 mmoles) de cianoacetato de etil (etoximetileno) en 100 ml de Dowther en 120°C durante la noche y 180°C por 20 horas. Se agrega a esta mezcla 300 ml de Dowther. Se agita la solución y se lleva a reflujo bajo nitrógeno por 12 horas con destilación periódicamente del etanol eliminado. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se recolecta el sólido y se lava con hexano. Se trata el .... z..-í^^^^^^^?i?^y^A^ ... ..JÁÉ Á -ÍÍ sólido sin purificar con etanol en ebullición y después se filtra para dar 12 g de un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 245.8. Ejemplo 220 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 4 g (16 mmoles) de 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitro-quínolina-3-carbonitrilo, 6.66 g (32 mmoles) de pentacloruro fosforoso, y 15 ml de oxicloruro fosforoso por 2.5 horas. Se diluye la mezcla con hexano y se recolecta el sólido. Se disuelve el sólido en 500 ml de acetato de etilo y se lava con solución diluida fría de hidróxido de sodio fría. Se seca la solución en sulfato de magnesio y se filtra a través de un cojincillo de gel de sílice. Se remueve el solvente lo cual da 2.05 g de un sólido color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 263.7. Ejemplo 221 6-nitro-4- (3-bromo-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 1.9 g (7.6 mmoles) de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo y 0.86 ml (8.3 mmoles) de 3-bromo anilina en 95 ml de etanol bajo nitrógeno por 5 horas. Se vacía la mezcla de reacción en solución diluida de bicarbonato de sodio. Se remueve el etanol bajo vacío. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se separa la capa orgánica y se seca en cloruro de sodio. Se concentra la solución y se recolecta el sólido y después se lava con hexano. Ante el secado, se obtienen 2.3 g de sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 398.8 y 400.8. Ejemplo 222 6-amino-4- (3-bromo-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 2.15 g (5 mmoles) de 4-[(3-bromofenil) amino] -8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 1.95 g (37.5 mmoles) de cloruro de amonio, y 1.26 g (22.5 mmoles) de hierro llevando a reflujo en 40 ml de agua y 40 ml de metanol por 3 horas. Se diluye la mezcla con 500 ml de acetato de etilo caliente y se filtra la mezcla en caliente. Se lava la filtración con solución saturada de cloruro de sodio y después se seca la capa orgánica en sulfato de sodio. Se concentra la solución y se recolectan 0.43 g de un sólido amarillo oscuro: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 368.9 y 370.9. Ejemplo 223 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-bromo-but-2-enoico Se agrega a una mezcla de 1.05 g (2.8 mmoles) de 4- [3-bromo-fenil) amino] -8-metoxi-6-amino-3-quinolincarbonitrilo y 3.9 ml (22.4 mmoles) de base de Hunig en 50 ml de THF seco en 0°C, con agitación, una solución de THF la cual contiene 4.11 g (22.4 mmoles) de cloruro de 4-bromo crotonilo en gotas. Se agita la mezcla por 1 hora adicional en 0°C. Se agregan 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrae con acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo en sulfato de sodio y después se separa por filtración el agente de secado. Se usa esta solución sin caracterización adicional. Ejemplo 224 [4- (3-bromo-fenil-amino) -3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il] - amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico Se agrega en gotas una tercera porción de la solución a partir del ejemplo 26 a una solución de 7 ml (14 mmoles) de dimetilamina (2.0 M en THF) en 0°C. Se agita la mezcla por unos 30 minutos adicionales en 0°C. Se diluye la mezcla con solución de bicarbonato de sodio y después se separa la capa orgánica y se seca. Se remueve el solvente bajo vacío y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con una mezcla de acetato de etilo y metanol lo cual da 0.22 g de un sólido estañoso: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H, 480.0 y 482.0. Ejemplo 225 [4- (3-bromo-fenil-amino) -3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il}- amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico Se agrega en gotas una tercera porción de la solución a partir del ejemplo 26 a una solución de 1.4 ml (14 mmoles) ' de dietilamina en 5 ml de THF en 0°C. Se agita la mezcla por unos 30 minutos adicionales en 0°C. Se diluye la mezcla con solución de bicarbonato de sodio y después se separa la capa orgánica y se seca. Se remueve el solvente bajo vacío y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con una mezcla de acetato de etilo y metanol el cual da 95 mg de sólido estañoso: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 509.9 y 511.0. Ejemplo 226 [4- (3-bromo-fenil-amino) -3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il] - amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico Se agrega en gotas una tercera porción de la solución del ejemplo 26 a una solución de 1.2 ml (14 mmoles) de morfolina en 5 ml de THF en 0°C. Se agita la mezcla por unos 30 minutos adicionales en 0°C. Se diluye la mezcla con solución de bicarbonato de sodio y después se separa la capa orgánica y se seca. Se remueve el solvente bajo vacío y se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice al eluir con una mezcla de acetato de etilo y metanol lo cual da 0.21 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 522.0 y 524.0. Ejemplo 227 [4- (3-bromo-fenil-amino) -3-ciano-7-metoxi-quinol-6-il] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico Se agregan el cloroformiato de isobutilo 6.9 ml (5.4 mmoles) y N-metilmorfolina 1.19 ml (10.8 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 1.37 g (10.8 mmoles) de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico en 60 ml de THF. Después de agitación por 10 minutos, se introduce una solución de 1 g (2.7 inmoles) de 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-6-amino-quinolina-3-carbonitrilo en 10 ml de piridina. Se agita la mezcla de reacción durante la noche en 0°C. Se evapora el solvente y se agita el residuo en bicarbonato de sodio diluido. Se extrae después la solución con acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo y se remueve bajo vacío. Se lleva a cromatografía el residuo para dar 0.18 g de un sólido estañoso: espectro de masa (electroaspersión, m/e) 478.0 y 480.0. Ejemplo 228 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina—3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 2.0 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 1.46 g de 4-cloro-2-fluoroanilina, 0.925 g de clorhidrato de piridina, y 125 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 1 hora. Se enfría la mezcla y se agrega a 1000 ml de agua. A esta mezcla, se agrega el carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 2.61 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 139-141°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 357.9. Ejemplo 229 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 2.98 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 1.85 g de 5-amino-o-cresol, 1.39 g de clorhidrato de piridina, y 200 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 1 hora. Se enfría la mezcla y se agrega a 1000 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 3.27 g de 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 222-224 °C; espectro de masa (El, m/e) : M 335.1269. Ejemplo 230 4-hidroxi-6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 4.82 g de 3,4,5-trimetoxiantranilato de metilo en 20 ml de N,N- . - -3 -*» dimetilformamida dimetil acetal por 18 horas y se concentra in vacuo. Se usa el producto de amidina sin purificar en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se agrega a 25 ml de tetrahidrofurano en -78°C, 17.6 ml de n-butil litio 2.5 M en hexanos. Después se agregan 2.35 ml de acetonitrilo en 45 ml de tetrahídrofurano en gotas. Se agita la mezcla en -78°C por 15 minutos. Después se agrega en gotas una solución de la amidina sin purificar en 30 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla en -78°C por 30 minutos, después se agregan 5.7 ml de ácido acético. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agregan 100 ml de agua. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 4.14 g de 4-hidroxi-6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 280°C (descompuesto); espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 261.2. Ejemplo 231 4-cloro-6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 1.30 g de 4-hidroxi-6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 10 ml de oxicloruro fosforoso, y 1 gota de N, N-dimetilformamida por 10 minutos y se evapora para estar libre de materia volátil. Se agita el residuo con 20 ml de alcohol metílico al 5% en acetato de etilo. Se recolecta el producto y se seca para dar 1.12 g de 4-cloro-6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 161-163°C; espectro de masa (El, m/e): M 278.0452. Ejemplo 232 4- (3-dimetilamino-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi-quinolina—3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.279 g de 4-cloro-6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0.23 g de diclorhidrato de N,N-dimetil-l, 3-fenilendiamina, 0.2 ml de piridina, y 15 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 100 ml de agua. Se agrega a esta mezcla el carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.251 g de 4- (3-dimetilamino-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 142-144°C; espectro de masa (El, m/e): M 378.1685. Ejemplo 233 4- (3-h?droxi-4-metil-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.279 g de 4-cloro-6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0.148 g de 5-amino-o-cresol y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 100 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.279 g de 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6, 7, 8- trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 200°C (descompuesto); espectro de masa (El, m/e): M 365.1356. Ejemplo 234 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi-quinoIina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.279 g de 4-cloro-6, 7, 8- trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0.177 g de 4-cloro-2- fluoroanilina, y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfria la mezcla y se agrega a 100 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio a pH 9. Se extrae el producto con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se concentra in vacuo. El sólido obtenido de esta forma se lleva a cromatografía en gel de sílice al eluir con hexanos y acetato de etilo 9:1 a 2:1. Se remueve el solvente a partir de las fracciones de producto lo cual da 0.261 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7, 8- trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido amarillo: p.f. 166-168°C; espectro de masa (El, m/e); M 387.0777. Ejemplo 235 Ester metilo del ácido 2- (dimetilamino-metilenamino) -3, 6- dimetoxi-benzoico Se lleva a reflujo una mezcla de 3.46 g de ácido 2- amíno-3, 6-dimetoxibenzoico (Manouchehr Azadi-Ardakani and Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, NO. 18, pág. 5939 a 5952, 1988) en 20 ml de N, N-dimetilformamida dimetil acetal por 18 horas y se concentra in vacuo. Se agrega al residuo 180 ml de acetato de etilo. Se filtra la mezcla, y se agregan 200 ml" de hexanos al filtrado. Se concentra entonces la mezcla a 100 ml . Se recolecta el producto y se seca para dar 3.25 g del éster metilo del ácido 2- (dimetilamino-metilenamino) -3, 6-dimetoxi-benzoico como un sólido, p.f. 81-83°C, espectro de masa (El, m/e): M 266.1263. Ejemplo 236 4-hidroxi-5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se agrega a 12.5 ml de tetrahidrofurano en -78°C 8.8 ml de n-butil litio 2.5 M en hexanos. Después se agregan 1.18 ml de acetonitrilo en 25 ml de tetrahidrofurano en gotas. Se agita la mezcla a -78°C por 15 minutos. Después se agrega en gotas una solución del éster metilo del ácido 2- (dimetilamino-metilenamino) -3, 6-dimetoxi-benzoico en 62 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla en -78°C por 10 minutos, después se calienta a temperatura ambiente en 15 minutos. Se agrega el ácido acético (3 ml), seguido por 200 ml de agua. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 1.57 de 4-hidroxi-5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 300-305°C, espectro de masa (El, m/e): 230.0685. **.^t ... *?aAl*A i**l? Ejemplo 237 4-cloro-5, 8-dimetoxi-guiñolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 1.30 g de 4-hidroxi-5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 10 ml de oxicloruro fosforoso y 2 gotas de N, N-dimetilformamida por 10 minutos y se evapora hasta que esté libre de materia volátil. Se agita el residuo con 50 ml de agua. Se recolecta el producto y se seca para dar 1.74 g de 4-cloro-5, 8-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 165-167°C; espectro de masa (El, m/e): M 248.0346. Ejemplo 238 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.148 g de 4-cloro-5,8- dimetoxi-3-quinolincarbonitr?lo, 0.102 g de 4-cloro-2- fluoroanilina y 5 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 50 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, se seca y se lava con 10 ml de hexanos y acetato de etilo (4:1) para dar 0.168 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) - 5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitr?lo como un sólido, p.f. 197-199°C; espectro de masa (El, m/e): M 329.7609. Ejemplo 239 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.087 g de 5-amino-o-cresol y 5 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 50 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, se seca y se lava con 10 ml de hexanos y acetato de etilo (4:1) para dar 0.168 g de 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 240-242°C; espectro de masa (El, m/e): M 335.1260. Ejemplo 240 4- (3-bromo-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.12 g de m-bromoanilinay 5 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 50 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, se seca y se lava con 10 ml de hexanos y acetato de etilo (4:1) para dar 0.213 g de 4- (3-bromo-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 72-74°C; espectro de masa (El, m/e) : M 383.0265.
Ejemplo 241 4- (3-bromo-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.167 g de 4-cloro-6, 7, 8-trimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.12 g de 3-bromoanilína y 5 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 50 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, se seca y se lava con 10 ml de hexanos y acetato de etilo (4:1) para dar 0.212 g de 4- (3-bromo-fenilamino) -6, 7, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 211-213°C; espectro de masa (El, m/e) : M 413.0377. Ejemplo 242 4- (3-dimetilamino-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.148 g de 4-cloro-5,8-dimetox?-3-quinolincarbonitrilo, 0.146 g de diclorhidrato de N,N-dimetil-l, 3-fenilendiamina, 0.2 ml de piridina y 5 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Después se fracciona la mezcla entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica y se concentra in vacuo. Se lleva a cromatografía el residuo obtenido de esta forma en gel de sílice al eluir con acetato de etilo. Se remueve el solvente a partir de las fracciones de producto lo cual da 0.160 g de 4- (3-dimetilamino-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 103-105°C, espectro de masa (El, m/e) : M 348.1588. Ejemplo 243 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -5, 8-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.223 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.22 g del carbonato de metilo de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-anilina y 15 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 100 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca. Se disuelven los sólidos obtenidos de esta forma en una mezcla de 30 ml de alcohol metílico y 20 ml de acetona. Se agrega a esta mezcla 1.5 ml de solución de hidróxido de amonio al 28-30%. Se calienta la mezcla a 50°C por 30 minutos y se concentra. Se recolecta el producto, se lava con acetato de etilo y se seca para dar 0.37g de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 240°C (descomposición); espectro de masa electroaspersión, m/e): M 373.9.
Ejemplo 244 4- (4-cloro-2-fluoro-5-h?droxi-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.279 g de 4-cloro-6, 7, 8-trimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.22 g del carbonato de metilo de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-anilina y 15 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 100 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio a pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca. Se disuelven los sólidos obtenidos de esta forma en una mezcla de 30 ml de alcohol metílico y 20 ml de acetona. Se agrega a esta mezcla 1.5 ml de solución de hidróxido de amonio al 28-30%. Se calienta la mezcla a 50°C por 30 minutos y se concentra. Se recolecta el producto, se lava con acetato de etilo y se seca para dar 0.162 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 223-225°C; espectro de masa (El, m/e): M 403.0731. Ejemplo 245 4- (3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.123 g de 3-amino-cresol, ' •'' -'• lí rÉllii I I i ií ?i íi fiffliÉti 20 mg de clorhidrato de piridina, y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 40 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.174 g de 4- (3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 255-257°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): M + H 335.9. Ejemplo 246 4- (2-hidroxi-6-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.123 g de 2-amino-cresol, 20 mg de clorhidrato de piridina, y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 40 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.216 g de 4- (2-hidroxi-6-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 245-247 °C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): M + H 336.1363. Ejemplo 247 Í T~ *?Í-~. . .^ i-ykyU 3- (3-ciano-6, 7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino) -benzamida Se agita una mezcla de 0.249 g de 4-cloro-6, 1 -dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.136 g de 3-aminobenzamida, 20 mg de clorhidrato de piridina, y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 40 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.321 g de 3-(3-ciano-6, 7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino) -benzamida como un sólido, p.f. 253-255°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): M + H 349.1301. Ejemplo 248 4- (3-bromo-4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.186 g de 3-bromo-4-metilanilina, 20 mg de clorhidrato de píridina, y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 40 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.286 g de 4-(3-bromo-4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo como un sólido, p.f. 292-294 °C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): M + H 397.0446. Ejemplo 249 4- (3-cloro-4-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.144 g de 4-amino-2-clorofenol, 20 mg de clorhidrato de piridina, y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 40 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.256 g de 4- (3-cloro-4-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 230-232°C; espectro de masa (El, m/e) : M + H 355.0719. Ejemplo 250 6, 7-dimetoxi-4- (2-metilsulfanil-fenilamino) -quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.139 g de 2-(metilmercapto) anilina, 20 mg de clorhidrato de piridina, y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 40 » : ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.184 g de 6, 7-dimetox?-4- (2-metilsulfanil-fenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 245-247°C; espectro de masa (El, m/e): M 351.1051. Ejemplo 251 2- (dimetilaminometilenamino) -4, 5-dietoxibenzoato de metilo Se agrega a una solución agitada de 2-amino-4,5-dietoxibenzoato de metilo (4.79 g, 20 mmoles) en 20 ml de DMF en 0°C oxicloruro fosforoso (2.24 ml, 24 mmoles) durante 15 minutos. Se calienta la mezcla a 55°C y se agita por 45 minutos. Se diluye la solución resultante con cloruro de metileno, se enfría a 0°C, y se trata con 80 ml de hidróxido de sodio N/l preenfriado durante 5 minutos. Se separa la capa orgánica y se lava en 0°C con agua. Se seca la solución y se concentra para dar un aceite ámbar; NMR (CDC13) d 3.00 (s, Me2N) . Ejemplo 252 1, -dihidroqu?nolina-6, 7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo Se agrega a una solución agitada de n-butil litio (17.6 ml de 2.5 M en hexano; 44 nnmoles) en 25 ml de THF en -78°C. una solución de acetonitrilo (2.35 ml, 45 mmoles) en 44 ml de THF durante 10 minutos. Después de agitar en -78 °C por 15 minutos, se trata la mezcla con una solución de 2-(dimetilaminometilenamino) -4, 5-dietoxibenzoato de etilo (5.83 g, 19.8 mmoles) en 30 ml de THF durante 30 minutos. Después de 30 minutos en -78°C se trata la mezcla con 5.7 ml (100 mmoles) de ácido acético y se evapora a sequedad. Se agita el residuo en agua, y se separa por filtración el precipitado resultante, se lava con agua, y se seca para dar 4.01 g de un sólido color hueso (DMSO-d6) d 8.58 (s, 2-H) . Ejemplo 253 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 155 el tratamiento de 1,4-dihidroquinolina-6, 7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo con oxicloruro fosforoso da el compuesto título como un sólido rosa, p.f. 170-175°C. Ejemplo 254 4- [3-cloro-4- (feniltio) fenilamino] -6, 7-dietoxi-3- quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con 3-cloro-4-(feniltio) anilina da el compuesto título como un sólido color canela, p.f. 88-94°C. Ejemplo 255 4- [3-cloro-4- (feniltio) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo i y • ni -]1ff^^^----^ :-¿^ En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro- 6, 7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo con 3-cloro-4^ (feniltio) anilina da el compuesto titulo como un sólido color canela, p.f. 124-130°C. Ejemplo 256 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6, 7-dietoxi-3- quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro- 6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con 3-cloro-4- fluoroanilina da el compuesto titulo como un sólido color hueso, p.f. 194-198°C. Ejemplo 257 4- (3-acetilfen?lamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro- 6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con 3-aminoacetofenona da el compuesto título como un sólido color hueso, p.f. 191- 194°C. Ejemplo 258 4- (N-metilfenilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro- 6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con N-metilanilina da el compuesto titulo como un sólido color canela, p.f. 153-155°C. Ejemplo 259 4- (fenilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quínolincarbonitrilo con anilina da el compuesto título como un sólido color canela, p.f. 168-170°C. Ejemplo 260 4- (4-fluorofenilamino) -6, 7-dietoxi-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con 4-fluoroanilina da el compuesto título como un sólido color canela, p.f. 177-181°C. Ejemplo 261 4- (4-fluoro-2-met?lfenilamino) -6, 7-dietoxi-3- quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolina-carbonitrilo con 4-fluoro-3-metilanilina da el compuesto título como un sólido color canela, p.f. 105-108°C. Ejemplo 262 4- (3-cloro-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-3-qumolincarbonitr?lo En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con 4-fluoroanilina da el compuesto título como un sólido color canela, p.f. 188-190°C. Ejemplo 263 4- (3-fluorofenilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 105 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolina-carbonitrilo con 3-fluoroanilina da el compuesto título como un sólido color canela, p.f. 192-195°C. Ejemplo 264 4- (3-aminofenilamino) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-cloro- 6, 7-dimetoxi-carbonitrilo (3.73 g, 15 mmoles) de 1,3-diaminobenceno (4.86 g, 45 mmoles), piridina (1.21 ml, 15 mmoles) y 45 ml de etoxietanol por 30 minutos, se enfría y se agita con bicarbonato de sodio acuoso. Se filtra el sólido resultante, se lava con agua, y se seca. La recristalización a partir del etanol da un sólido café, p.f. 222-228°C. Ejemplo 265 4- (3-acetamidofenilamino) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agrega a una solución agitada de 4- (3-aminofenilamino) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo (0.96 g, 3.0 nnmoles) en 9.0 ml de ácido acético en 25°C 0.85 ml (9.0 mmoles) de anhídrido acético. Después de 2 horas se evapora la solución a sequedad, y se agita el residuo con metanol. Se evapora esta solución, y se recristaliza el residuo a partir del etanol para dar 0.50 g de un sólido ámbar, p.f. 147- 150°C. Ejemplo 266 4- [3- (2-butinoilamino) fenilamino) ] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo Se agregan el cloroformiato de isobutilo (0.26 ml, 2.0 mmoles) y N-metilmorfolma (0.22 ml, 2.0 mmoles) a una solución enfriada con hielo de ácido 2-butinoico (0.21 g, 2.5 mmoles) en 8.5 ml de THF. Después de 10 minutos se agrega una suspensión de 4- (3-aminofenilamino) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo (0.32 g, 1.0 mmoles) en 6.5 ml de THF, y se agita la mezcla resultante en 25°C por 16 horas y se diluye con agua. Se separa por filtración el sólido resultante, se lava con agua, se seca y se recristaliza a partir del metanol para dar 0.12 g de un sólido color hueso, p.f. 193-196°c. Ejemplo 267 4- [3- (hidroximetil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla agitada de 4-cloro- 6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonítrilo (7.46 g, 30 mmoles) de alcohol 3-aminobencílico (7.39 g, 60 mmoles), piridina (2.43 ml, 30 mmoles) y 90 ml de etoxietanol por 5 horas, se enfría y se agita con bicarbonato de sodio acuoso. Se filtra el sólido resultante, se lava con agua, y se seca. La recristalización a partir del metanol da un sólido café, p.f. 250-255°C. Ejemplo 268 4- [3- (clorometil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo Se agrega a 14 ml de DMF tricloruro fosforoso (0.70 ml, 8.0 mmoles) con agitación en 25-30°C. Después de 60 minutos, se enfría la mezcla a 0°C, y se agrega una suspensión de 4- [3- (hidroximetil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo (1.34 g, 4.0 mmoles) en 6 ml de DMF. Se calienta la mezcla a 25°C, se agita 15 minutos, se vuelve a enfriar en un baño de hielo, y se fracciona con cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se concentra para dar 1.15 g de un sólido ámbar; NMR (CDC13) d 4.79 (s, CH2C1) . Ejemplo 269 4- [3- (acetiltiometil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo Se agrega a una solución agitada de 4- [3- (clorometil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo (0.97 g, 2.7 nnmoles) en 5.4 ml de DMF tioacetato de potasio (0.93 g, 8.1 mmoles) en 25°C. Después de 30 minutos se fracciona la mezcla con cloruro de metileno y agua. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se concentra. Se recpstaliza el residuo a partir de acetato de etilo para dar 0.43 g de un sólido amarillo, p.f. 172-177°C. Ejemplo 270 4- [3- (tiometil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3- t itfÉ^^Éi^--fÍ ÉÉ quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla agitada de 4- [3-(acetiltiometil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo (1.23 g, 3.13 mmoles), 12.5 ml de hidróxido de amonio concentrado, 63 ml de etanol, y 32 ml de DMF en 85 °C por 2.5 horas y después se concentra a sequedad. Se fracciona el residuo con cloruro de metileno y agua. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno, acetato de etilo, metanol para dar un sólido color hueso; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 352.1. Ejemplo 271 Ester metilo del ácido 2- (dimetilamino-metilenamino) -3- metoxi-benzoico Se calienta una mezcla de reacción de 5.0 g (29.9 mmoles) de ácido 2-amino-3-metoxi-benzoico en 25.0 ml de DMF-DMA en 100-105 °C por 2.5 horas, y después se remueve el solvente para dar un aceite viscoso rojo púrpura. Después del reposo en un refrigerador, se solidifica el aceite para dar 5.8 g del producto como un sólido rojo púrpura en 82.8% de rendimiento, espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 236.9. Ejemplo 272 1, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo ¡ -ntiÉr1 --? ¿^*---------- Se agrega a 35.0 ml de THF 26.6 ml (66.4 mmoles) de solución de n-BuLi durante 5 minutos en -78°C. Se agrega a la solución agitada una solución de 3.55 ml (67.9 mmoles) de CH3CN en 65 ml de THF durante 10 minutos tiempo en el cual la solución llega a ser una suspensión blanca, y después se continua la agitación por 15 minutos en -78 °C. Se agrega a la suspensión una solución de 5.8 g (24.5 mmoles) de éster metilo del ácido 2- (dimetilamino-metilenamino) -3-metoxibenzoico en 45 ml de THF durante 30 minutos, y después se continua la agitación 30 minutos en -78 °C tiempo durante el cual la mezcla llega a ser gradualmente clara. Se detiene la solución con 8.5 ml de HOAC. Se agita la suspensión espesa resultante y se calienta a temperatura ambiente. Después de que la mayoría del solvente se evapora, se diluye el residuo con agua fría. Se recolecta el sólido separado por filtración y se lava con agua. Después de secar in vacuo, esto produce 3.8 g del producto como un sólido color hueso en 77.6% de rendimiento, p.f. 270°C (dec.) espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 201.1 Ejemplo 273 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 3.8 g (19 mmoles) de 1, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarbonitrilo y 40 ml de oxocloruro fosforoso y 5 gotas de DMF por 0.5 horas. Se evapora la mezcla a sequedad y se diluye con hexanos. Se recolecta el sólido y se mezcla con solución diluida de bicarbonato de sodio fría y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica en sulfato de sodio y se filtra a través de un cojincillo de gel de sílice. La remoción del solvente da 3.8 g de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido color hueso en 91% de rendimiento, espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 219.1 Ejemplo 274 4- [ (3-bromofenil) amino] -8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo Se lleva a reflujo una solución de 328.0 mg (1.5 mmoles) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 309.7 mg (1.8 mmoles) de 3-bromoanilina y 173.3 mg (1.5 mmoles) de clorhidrato de piridina en 15 ml de 2-etoxietanol bajo nitrógeno por 0.5 horas. Se remueve el solvente y se diluye el residuo con agua seguido por neutralización a pH 7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. Se recolecta el precipitado y se lava con éter y se seca in vacuo para dar 476.1 mg (89.6%) del producto como un sólido amarillo, p.f. 210-212 °C; espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 353.8, 355.8. Ejemplo 275 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se usa un procedimiento análogo a aquel descrito -en el Ejemplo 274. Se calienta una mezcla de reacción de 328.0 mg (1.5 mmoles) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarbon?trilo, 173.3 mg (1.5 mmoles) de clorhidrato de piridina y 240.0 mg (1.7 mmoles) de 2-fluoro-4-cloro-anilina en 15 ml de 2-etoxietanol en 100°C por 2 horas. Después del desarrollo, se obtienen 431.3 mg (87.9%) del producto como un sólido color hueso, p.f. 127°C (dec.), espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 327.8, 329.9. Ejemplo 276 4- (3-hidroxi-4-metiI-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se usa un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 274. Se calienta una mezcla de reacción de 328.0 mg (1.5 mmoles) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 173.3 mg (1.5 mmoles) de clorhidrato de piridina y 203.2 mg (1.7 mmoles) de 3-hidroxi-4-metil-anilina en 15 ml de 2-etoxietanol en 100°C por 1.5 horas. Después del desarrollo, se obtienen 407.7 mg (89.4%) del producto como un sólido amarillo, p.f. 148-150°C, espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 306.9. Ejemplo 277 4- (3-dimetilamino-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se usa un procedimiento análogo a aquel descrito -en el Ejemplo 274. Se calienta una mezcla de reacción de 250.0 mg (1.1 mmoles) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 273.3 mg (3.0 mmoles) de piridina y 261.4 mg (1.25 mmoles) de clorhidrato de 3-dimetilaminoanilina en 10 ml de 2-etoxietanol en 100°C por 1.5 horas. El desarrollo, da 294.8 mg (73.4 %) del producto como un sólido amarillo verduzco oscuro, p.f. 222-225°C, espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 319.0. Ejemplo 278 4- (4-bromo-3-hidroxi-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se usa un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 274. Se calienta una mezcla de reacción de 250.0 mg (1.1 mmoles) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 131.7 mg (1.1 mmoles) de clorhidrato de piridina y 286.7 mg (1.3 mmoles) de 4-bromo-3-hidroxi-anilina en 10 ml de 2-etoxietanol en 100°C por 1.5 horas. El desarrollo, da 374.1 mg (88.6%) del producto como un sólido rosa, p.f. 146°C (dec.), espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 369.9. Ejemplo 279 4- (3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se usa un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 274. Se calienta una mezcla de reacción de 200.0 mg (0.92 mmoles) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 105.7 mg (0.92 mmoles) de clorhidrato de piridina y 140.6 mg (1.0 mmoles) de 5-amino-2-metoxi-fenol en 10 ml de 2-etoxietanol en 100°C por 2 horas. El desarrollo, da 261.6 mg (89.0%) del producto como un sólido amarillo oscuro, p.f. 138-140°C (dec.), espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 321.9. Ejemplo 280 8-metoxi-4- (2,4, 6-trifluoro-fenilamino) -quinolina-3- carbonitrilo Se usa un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 274. Se calienta una mezcla de reacción de 200.0 mg (0.92 mmoles) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 105.7 mg (0.92 mmoles) de clorhidrato de piridina y 148.6 mg (1.0 mmoles) de 2, , 6-trifluoro-anilina en 10 ml de 2-etoxietanol en 100°C por 2 horas. El desarrollo, da 112.6 mg (37.4%) del producto como un sólido amarillo, p.f. 297°C (dec.), espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 330.0. Ejemplo 281 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -7-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agrega a una suspensión de 200 mg (0.91 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolina-carbonitrilo y 135.5 mg (1.10 mmoles) de 5-amino-o-cresol en 10 ml de 2-etoxi-etanol 105; 6 mg (0.91 mmoles) de clorhidrato de piridina. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción resultante por 1 hora, y después se remueve el solvente para dar un residuo. Se agrega al residuo aproximadamente 30 ml de agua y se neutraliza para dar un pH de 7-8 por adición de una solución diluida de carbonato de sodio. Se recolecta el precipitado por filtración y se lava con agua y éter. Después de secar in vacuo, esto produce 277 mg (99%) del producto como un sólido amarillo, p.f. >250°C, masa (elecroaspersión, m/e) M+H 305.9. Ejemplo 282 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7-metoxi-quinolina- 3-carbonitrilo Se usa el método del ejemplo 281 con 218.6 mg (1.0 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolíncarbonitrilo, 263.5 mg (1.2 mmoles) de la anilina y 115.6 mg (1.0 mmoles) clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol . Esto produce un residuo aceitoso rojo. Se agregan al residuo 10 ml de metanol y 1 ml de NHOH (28-30%) . Se calienta la mezcla resultante en 50°C por 30 minutos, y después se remueve el solvente para dar un residuo. Se agrega al residuo agua. Se recolecta el sólido separado por filtración y se lava con agua y éter/acetato de etilo (1:1). Después de secar in vacuo, se obtienen 142.1 mg (41.4%) del producto como un sólido café, p.f. 240°C (dec.); masa (electroaspersión, m/e): M+H 343.9, 345.8. Ejemplo 283 4 - (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6-metoxi-guiñolina-3- carbonitrilo Se usa el método del ejemplo 281 con 218.6 mg (1 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 174.7 mg (1.2 mmoles) de 4-cloro-2-fluoro-anilina y 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol. Esto produce 319.8 mg del producto como un sólido amarillo, p.f. > 250°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 325.9, 327.9. Ejemplo 284 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agrega a una suspensión de 218.6 mg (1.0 nnmoles) de 4-cloro-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo y 147.8 mg (1.20 mmoles) de 5-amino-o-cresol en 10 ml de 2-etoxietanol 115.6 mg (1.0 mmoles) de clorhidrato de piridina. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción resultante por 1 hora, y después se remueve el solvente para dar un residuo. Se agrega al residuo aproximadamente 30 ml de agua y se neutraliza a pH 7-8 por adición de una solución diluida de carbonato de sodio. Se recolecta el precipitado por filtración y se lava con agua y éter. Después del secado m vacuo, esto produce 278.3 mg (91%) del producto como un sólido amarillo, p.f. >250°C (dec.), masa (electroaspersión, m/e): M+H 305.9. Ejemplo 285 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6-metox?-quinolina- 3-carbonitrilo Se usa el método del Ejemplo 282 con 218.6 mg (1.0 mmoles) de 4-cloro-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo y 263.5 mg (1.2 mmoles) de la anilina (cat 800906) en 10 ml de 2-etoxietanol 115.6 mg (1.0 mmoles) de clorhidrato de piridina. Esto produce un residuo aceitoso oscuro. Se agrega al residuo 10 ml de metanol y 1 ml de NH4OH (28-30%) . Se calienta la mezcla resultante en 50°C por 30 minutos, y después se remueve el solvente y se tritura el residuo con agua y éter en un baño de hielo. Se separa por filtración el sólido separado y se lava con agua y éter. Después de secar in vacuo, se obtienen 83.2 mg (24.2%) del producto como un sólido café claro, p.f. 228-230°C, masa (electroaspersión, m/e) : M+H 343.8, 345.8. Ejemplo 286 4- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina- 3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de reacción de 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 213.6 mg (1.2 mmoles) de 4-amino-2, 5-diclorofenol y 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol bajo N2 por 1 hora. Después de la eliminación del solvente, se diluye el residuo con agua y se neutraliza a pH 7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. Se filtra el precipitado y se lava con agua y éter/acetato de etilo (1:1). Después de secar in vacuo. Esto produce 346.7 mg (88.8%) del producto como un sólido amarillo, p.f. > 250°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 389.8, 391.8. Ejemplo 287 4- (2-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hace reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 147.8 mg (1.2 mmoles) de 6-amino-m-cresol para dar 287.5 mg (85.8%) del producto como un Sólido café claro, p.f. >250°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 335.9. Ejemplo 288 4- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina- 3-carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 164.6 mg (1.2 mmoles) de 4-amino-2, 5-dimetilfenol para dar 232.9 mg (66.7 %) del producto como un sólido café claro, p.f. 234-236°C, masa (electroaspersión, m/e) : M+H 349.9. Ejemplo 289 4- (3-ciano-6, 7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino) -benzamida Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 163.4 mg (1.2 mmoles) de 4-amino-benzamida para dar 255.7 mg (73.4%) del producto como un sólido amarillo claro, p.f. :>250°C, masa (electroaspersión, m/e) : M+H 348.9. Ejemplo 290 4- (5-cloro-2-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 172.3 mg (1.2 mmoles) de 2-amino-clorofenol para dar 326.4 mg (91.9%) del producto como un sólido amarillo, p.f. >250°C, masa (electroaspersión, m/e): M'H 355.8. Ejemplo 291 4- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina- 3-carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolmcarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 320.3 mg (1.2 mmoles) de 4-amino- 2, 6-dibromofenol para dar 427.1 mg (89.2%) del producto como un sólido gris, p.f. >250°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 479.7, 481.6. Ejemplo 292 4- (4-hidroxi-2-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 147.8 mg (1.2 mmoles) de 4-amino-m-cresol para dar 304.61 mg (90.9%) del producto como un sólido color salmón, p.f. >250°C, masa (electroaspersión, m/e) : M+H 335.9. Ejemplo 293 6, 7-dimetoxi-4- (piridin-3-ilamino) -quinolina-3-carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4- cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de 2- etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 112.9 mg (1.2 mmoles) de 3-amino- piridina para dar 60.6 mg (19.8%) del producto como un sólido anaranjado, p.f. 231-233°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 306.8. Ejemplo 294 6, 7-dimetoxi-4- (3-metilsulfanil-fenilamino) -quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4- cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de 2- etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 167.1 mg (1.2 mmoles) de 3- (metiltio) anilina para dar 134.1 mg (38.2%) del producto como un sólido color hueso, p.f. >250°C, masa (electroaspersión, m/e) : M+H 351.9. Ejemplo 295 4- (2-hidroxi-5-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 147.8 mg (1.2 mmoles) de 2-amino-p-cresol para dar 315.0 mg (94.0%) del producto como un sólido amarillo, p.f. 198-200°C, masa (electroaspersión, m/e) : M+H 335.8. Ejemplo 296 4- (2-cloro-4-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 270.1 mg (1.5 mmoles) de 4-amino- 3-clorofenol para dar 299.2 mg (84.3%) del producto como un sólido café claro, p.f. >250°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 355.8, 357.8. Ejemplo 297 2- (3-ciano-6, 7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino) -benzamida Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 177.0 mg (1.3 mmoles) de antranilamida para dar 292.4 mg (84.0%) del producto como un sólido amarillo oscuro, p.f. 238-240.5°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 348.9. Ejemplo 298 6, 7-dimetoxi-4- (4-metilsulfanil-fenilamino) -quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 181.0 mg (1.3 mmoles) de 4- (metilmercapto) -anilina para dar 334.1 mg (95.2%) del producto como un sólido amarillo, p.f. 235-237°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 351.9, 352.9, 353.8, 354.9. Ejemplo 299 4- [4- (2-hidroxi-etil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de 2- etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 178.3 mg (1.3 mmoles) de alcohol 4-aminofenetílico para dar 327.8 mg (93.9%) del producto como un sólido amarillo, color hueso, p.f. 208-210°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 349.9. Ejemplo 300 4- (2, 4-dihidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 210.0 mg (1.3 mmoles) de 4-aminoresorcínol para dar 330.4 mg (98.0%) del producto como un sólido púrpura oscuro, p.f. >250°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 337.9. Ejemplo 301 4- [2- (2-hidroxi-etil) -fenilamino] -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 286, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 178.3 mg (1.3 mmoles) de alcohol 2-aminofenetílico para dar 218.4 mg ( 64 . 4% ) del producto como un sólido rosa, p.f. 159-162°C, masa (electroaspersión, m/e)-: M+H 349.9. Ejemplo 302 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-dihidroxi-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla agitada de 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo (15.4 g, 40 mmoles) y 100 g de clorhidrato de piridina en 210°C por 20 minutos, se enfría a 0°C, se trata con 100 ml de hidróxido de amonio concentrado, y se concentra a sequedad. Se agita el residuo con 1 litro de agua, y se separa por filtración el sólido ámbar resultante, se lava con agua, y se seca; espectro de masa (electroaspersíón, m/e): M+H 356.1, 358.1. Ejemplo 303 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-di-n-propoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agrega a una mezcla agitada de 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-dihidroxí-3-quinolincarbonitrilo (1.07 g, 3.0 nnmoles), carbonato de potasio (1.66 g, 12.0 mmoles) y 12 ml de DMF en 0°C, 1-yodo?ropano (1.17 ml, 12.0 mmoles). Se calienta la mezcla a 25°C, se agita por 5 horas, y después se fracciona en 0°C. con acetato de etilo y agua la cual contiene HCl para dar un pH~8. Se separa la capa orgánica, se lava con agua, se seca y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno, n g^ acetato de etilo y ácido acético para dar un sólido amorfo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 440.2, 442.2. Ejemplo 304 4- [ (3-bromofenil) -N-acetilamino] -6, 7-dihidroxi-3- quinolincarbonitrilo Se agita una solución de 4- (3-bromofenilamino) -6, 7- dihidroxi-3-quinolincarbonitrilo (1.78 g, 5.0 mmoles), de dimetilaminopiridina (60 mg, 0.50 mmoles), 5.0 ml de anhídrido acético, y 10 ml de piridína en temperatura de reflujo por 1.5 horas y se concentra a sequedad. Se agita el residuo con 50 ml de metanol, 5 ml de agua, y bicarbonato de sodio (2.1 g, 25 mmoles) en 25°C por 16 horas y se concentra a sequedad. Se agita el residuo con agua la cual contiene ácido acético para dar un pH ~4-5, y se separa por filtración el sólido resultante, se lava con agua, y se seca. Se pasa una solución del sólido resultante en THF a través de un cojincillo de gel de sílice; se concentra el filtrado para dar un sólido color canela, espectro de masa (electroaspersión, m/e) M-H 396.3, 398.3. Ejemplo 305 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-di-n-butoxi-3-quinolincarbonitrilo Se agita una mezcla agitada de 4- [ (3-bromofenil) -N- acetilamino] -6, 7-dihidroxi-3-quinolina-carbonitrilo (0.40 g, 1.0 mmoles), 1-bromobutano (0.41 g, 3.0 mmoles), de carbonato de potasio (0.30 g, 2.2 mmoles) y 2.0 ml de DMF en 65-70°C por 5 horas, se concentra a sequedad, y se fracciona con acetato de etilo y agua la cual contiene ácido acético para dar pH ~6. Se lava la capa orgánica con agua, se seca y se concentra. Se agita el residuo con carbonato de potasio (0.55 g, 4.0 mmoles) y 10 ml de metanol en temperatura de reflujo por 60 minutos y después se evapora a sequedad. Se fracciona el residuo con cloruro de metileno y agua saturada con bióxido de carbono (pH ~8-9) . Se separa la capa orgánica y se lava con agua, se seca y se concentra. Se filtra una solución del residuo en 60:30:1 de heptano, acetato de etilo y acético a través de un cojincillo de gel de sílice. Se evapora el filtrado para dar un sólido amorfo, espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 467.9, 469.9. Ejemplo 306 4-cloro-7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 115 el tratamiento de 1,4-dihidroquinolin-7-metoxi-4-oxo-3-carbonitrilo con oxicloruro fosforoso da el compuesto titulo como un sólido color canela: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 219.2, 221.2. Ejemplo 307 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino) -7-metoxi-3- quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 274 la reación de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo con 4-cloro-2-fluoroanilina da el compuesto título como un sólido ámbar: p.f. 208-210°C. Ejemplo 308 - 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino) -7-hidroxi-3- quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 302 la reacción de 4- ( 4 -cloro-2-fluorofenilamino) -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo con clorhidrato de piridina en 210°C da el compuesto título, p.f. 295-305°C. Ejemplo 309 4- [ (4-cloro-2-fluorofenilamino) -N-acetilamino] -7-hidroxi-3- quinolincarbonitrilo En la forma del ejemplo 304 la peracetilacíón de 4- ( -cloro-2-fluorofenilamino) -7-hidroxi-3-quinolincarbonitrilo con anhídrido acético en la presencia de dimetilaminopiridina seguido por la des-O-acetilación con bicarbonato de sodio en metanol acuoso da el compuesto título como un sólido ámbar, p.f. 182-191°C. Ejemplo 310 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino) -7-etoxi-3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 305 la alquilación de 4-[ (4-cloro-2-fluorofenilamino) -N-acetilamino] -7-hidroxi-3-quinolincarbonitrilo con yoduro de etilo en la presencia de carbonato de potasio en DMF seguido por des-N-acetilación con carbonato de potasio en metanol acuoso da el compuesto título como un sólido blanco, p.f. 221-224°C. Ejemplo 311 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -3- quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 305 la alquilación de 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-dihidroxi-3-quinolincarbonitrilo con éter 2-bromoetil metílico en la presencia de carbonato de potasio en DMF da el compuesto título como un sólido amarillo claro, p.f. 135-138°C. Ejemplo 312 4- (4-hidroxi-2-metil-fenilamino) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il- propoxi) -quinolina-3-carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.3 g de derivado de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-pro?oxi) -quinolina-3-carbonitrilo, 0.12 g de 4-amino-m-cresol, 0.1 g de clorhidrato de piridina y 4 ml de 2-etoxietanol bajo nitrógeno en temperatura de reflujo por 1.5 horas. Se enfría la mezcla y se agrega a la mezcla de acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio, se agita por 15 minutos. Después de la separación de capas, se seca la capa orgánica en sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora el filtrado para producir un aceite oscuro. Se purifica el aceite por cromatografía rápida de gel de sílice al utilizar un gradiente de cloruro de metileno/metanol (95:5 a 90:10) para dar 0.23 g del compuesto título como un sólido color canela, p.f. 120-126°C, espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 449. Ejemplo 313 4- (3-bromo-fenilamino) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) - guiñolina-3-carbonitrilo Se usa el método del Ejemplo 312 así como también 0.3 g de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolina-3-carbonitrilo, 0.12 ml de 3-bromo anilina, 0.1 g de clorhidrato de piridina y 4.0 ml de 2-etoxi etanol. Esto produce un aceite el cual se purifica por cromatografía rápida de gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (96:4 a 92:8) para dar 0.22 g del compuesto título como un sólido color hueso, p.f. 115-118°C; espectro de masa (ES, m/e) : M+H 499. Ejemplo 314 6-metoxi-4- (2-metilsulfanil-fenilamino) -7- (3-morfolin-4-il- propoxi) -quinolina-3-carbonitrilo Se usa el método del Ejemplo 312 así como también 0.3 g de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolina-3-carbonilo, 0.14 ml de 2- (metil mercapto) anilina, 0.1 g de clorhidrato de piridina y 4.0 ml de 2-etoxietanol. ?r*a..i-. t.,-Ja--^.,.^t^>-?-*>---. .-.¿>-?--i - Esto produce un aceite el cual se purifica por cromatografía rápida de gel de sílice [cloruro de metileno/metanol (96:4)] para dar 0.16 g del compuesto título como un sólido color hueso, p.f. 179-180°C, espectro de masa (ES, m/e): M+H 465. Ejemplo 315 4- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenilamino) -6-metoxi-7- (3-morfol?n- 4-ilpropoxi) -gui olina-3-carbonitrilo Se usa el método del Ejemplo 312 así como también 0.25 g de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -qumolina-3-carbon?lo, 0.12 ml de 2-amino, 2-5 dimetilfenol, 0.1 g de clorhidrato de piridina y 4.0 ml de 2-etoxietanol. Esto produce un aceite el cual se purifica por cromatografía rápida de gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (96:4 a 92:8) para dar 0.20 g del compuesto título como una espuma color canela, p.f. 122-125°C, espectro de masa (ES, m/e): M+H 481. Ejemplo 316 4- (2-aminofenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 61 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitirlo con 2-aminobencilamina da el compuesto título como un sólido color hueso, p.f. 173- 177°C. Ejemplo 317 4- (3, 4-difluorofenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3- guiñolmcarbonitrilo En la forma del Ejemplo 61 la reacción de 4-cloro-6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo con 3,4-difluorobencilamina da el compuesto título como un sólido color canela, p.f. 167-169°c. Ejemplo 318 [4- (3-bromo-fenilamino) -quinazolin-6-il] -amida de ácido 4-metoxi-but-2-enoico Se agrega a una solución de 1 g (3.17 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y 0.6 g de diisopropiletilamina en 21 ml de tetrahidrofurano 0.47 g (3.5 mmoles) de cloruro de 4-metoxicrotonoilo en 0°C con agitación. Después de 1.5 horas en 0°C se agregan otros 0.15 g del cloruro ácido. Se diluye la mezcla con 75 ml de tetrahidrofurano y se agita con una mezcla de salmuera y bicarbonato de sodio saturado. Se agregan 50 ml de acetato de etilo y se separa la capa orgánica y se seca en sulfato de magnesio. Se remueve el solvente y se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice. La recristalización a partir de 1-butanol da 1.25 g de un polvo amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 415.0 y 415.9. Ejemplo 319 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitr?lo Se agita una mezcla de 0.25 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolmcarbonitrilo, 0.195 g de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina, 0.116 g de clorhidrato de piridina, y 3 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 1 hora. Se enfría la mezcla y se agrega a 10 ml de agua. Se agrega a esta mezcla el carbonato de sodio hasta el pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.327 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, dec>260°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 373.9. Ejemplo 320 7-benciloxi-7-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se agrega a una solución agitada de 26.9 ml de n-butil litio (2.5 M en hexano) en 50 ml de THF en -78°C, 3.51 ml de acetonitrilo en 20 ml de THF durante 10 minutos. Después de agitar en -78°C por 30 minutos, se trata la mezcla con 10 g de L17741-150 (B. Floyd) en 20 ml de THF durante 5 minutos. Después de 15 minutos en -78 °C se calienta la mezcla agitada a 0°C por unos 30 minutos adicionales. Se trata entonces con 5 ml de ácido acético, se calienta a 25°C y se agita por 30 minutos. Se evapora la mezcla a sequedad, y se diluye con bicarbonato de sodio acuoso. Se filtra el sólido color hueso resultante, se lava con agua, acetato de etilo y éter. Después de secar, se obtienen 4.5 g de 7-benciloxi-4- hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido color hueso, dec >255°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 307. Ejemplo 321 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se agrega a una suspensión agitada de 1 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo en 10 ml de cloruro de metileno 5 ml de cloruro de oxalilo (2M en cloruro de metileno) y 2 gotas de N, -dimetilformamida. Se lleva a reflujo la mezcla por 20 minutos y se agrega lentamente a esta el bicarbonato de sodio acuoso hasta que cesa el burbujeo. Después de la separación de las capas, se evapora la capa orgánica a un volumen pequeño, después se pasa a través de un tapón de magnesol. La elusión con 50 ml de cloruro de metileno, seguido por la evaporación proporciona 0.6 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido amarillo pálido, p.f. 282-284°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 325. Ejemplo 322 7-benciloxi-4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6-metox?- guinolina-3-carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.200 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo 0.108 g de 4-cloro-2-fluoroanilina, 0.071 g de clorhidrato de piridina y 3 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 1 hora. Se enfría la mezcla y se agrega a 10 ml de agua. Se agrega a esta mezcla el bicarbonato de sodio hasta que el pH es 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.150 g de clorhidrato de 7-benciloxi-4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 241-243°C, espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 433.9. Ejemplo 323 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7-metoxi-6- (3- morfolin-4-il) -propoxil-quinolin-3-carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.35 g de 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il-propoxi) ) -3-quinolincarbonitrilo, 0.188 g de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina, 0.112 g de clorhidrato de piridina y 4 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 1 hora. Se enfria la mezcla y se agrega a 10 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio hasta pH 9. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.210 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenil-amino) -7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il) -propoxil-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 125-128°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 487.0. Ejemplo 324 4- (3-acetilfenilamino) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo á?J.íSí.zA..yy. A,?- En la forma del Ejemplo 274 la reacción de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo con 3-aminoacetofenona da el compuesto título como un sólido color canela, p.f. 204-206°C. Ejemplo 325 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-di-metoximetil-3- quinolincarbonitrilo En la forma del Ejemplo 305 el tratamiento de 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-dihidroxi-3-quinolincarbonitrilo con carbonato de potasio y clorometil éter en dimetilformamida da el compuesto título como un sólido amarillo: p.f. =113-116°C. Ejemplo 326 N- [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -3-cloro- (E) - acrilamida Ejemplo 327 N- [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -3-cloro- (Z) - acrilamida Se agrega a una solución de 0.5 g (1.47 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y 0.24 g (1.8 mmoles) de diisopropiletilamina en 3 ml de tetrahidrofurano en 0°C con agitación, 0.21 g (1.7 mmoles) de cloruro de 3-cloro-acriloilo (mezcla cis/trans) en 2 ml de -SílisS= adlj. -á jt,-Aáj tetrahidrofurano. Después de 40 minutos en 0°C, se vacía la mezcla en una solución saturada de bicarbonato de sodio -y después se extrae en éter. Se seca la solución orgánica en sulfato de magnesio y se remueve el solvente. Se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice lo cual da 0.16 g de N- [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -3-cloro- (E) acrilamida: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 424.9, 427.0 y 0.12 g de N- [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -3-cloro- (Z) acrilamida acrilamida: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 425.0, 427.0. Ejemplo 328 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-morfolino- 2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.161 g, 1.18 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-morfolino-2-butinoico (0.25 g, 1.48 nnmoles) y N-metilmorfolina (0.15 g, 1.48 mmoles) en 8 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 025 g (0.74 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 6 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía de capa fina se eluye con metanol al 15% en acetato de etilo. Se recolecta el producto, y se seca m vacuo para dar 0.096 g (27%) de sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e), 490.1, 492.1 (M+H+) ; p.f. 145-148°C. Ejemplo 329 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-c?ano-6-quinolinil] -4- dimetilamino-2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.342 g, 2.5 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-d?met?lammo-2-butinoico (0.9 g, 3.8 mmoles) y N-metilmorfolma (0.384 g, 3.8 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 0.644 g (1.9 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-qu?nolincarbonitrilo en 10 ml de pipdina y se agita la mezcla en 0°C por 2.5 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía de capa fina, se eluye con metanol al 5% en acetato de etilo. Se recolecta el producto, y se seca ín vacuo para dar 0.144 g (21%) de sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e), 447.9, 450.2 (M+H+) ; p.f. 180°C(dec. ) .
Ejemplo 330 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-metoxi-2- butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.432 g, 3.2 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-metoxi-2-butinoico (0.72 g, 6.32 nnmoles) y N-metilmorfolina (0.959 g, 9.78 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas una solución de 0.5 g (1.58 nnmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 8 ml de piridina y se agita la mezcla en 0°C por 2 horas. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía de capa fina, se eluye con metanol al 5% en cloroformo. Se recolecta el producto, y se seca in vacuo para dar 0.27 g (41%) de sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e), 435.1, 437.0 (M+H+) ; p.f. 197°C (dec) . Ejemplo 331 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-t- butildimetilsiloxi-2-butinamida Se agrega en gotas el cloroformiato de isobutilo (0.214 g, 1.57 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4-t-butildimetilsiloxi-2-butinoico (0.336 g, 1.-57 mmoles) y N-metilmorfolína (0.19 g, 1.88 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar por 30 minutos, se agrega en gotas la mezcla de reacción en una solución de 0.4 g. (1.18 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo en 3 ml de tetrahidrofurano y 1.5 ml de piridina y se agita en 0°C por 1 hora. Se detiene la reacción con agua de hielo, se vacía en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la capa de acetato de etilo y se purifica por cromatografía de columna eluida con acetato de etilo al 60% en hexano. Se recolecta el producto, y se seca in vacuo para dar 0.22 g (35%) de sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e), 535.1189 (M+) . Ejemplo 332 N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-hidroxi-2- butinamida Se disuelve la N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano- 6-quinolinil] -4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida (60 mg, 0.122 mmoles) en una solución de ácido acético, tetrahidrofurano y agua (3:1:1) y se agita durante la noche en temperatura ambiente. Se diluye la solución con acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se concentra el acetato de etilo para dar 42.2 mg (90% de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 421.0311 (M+) . Ejemplo 333 4- (3-hidroximetil-2-metilfen?lamino) -6, 7-dimetoxiquinolina-3- carbonitrilo Se calienta una mezcla de 0.248 g (1 mmoles) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitr?lo, 0.151 g (1.1 mmoles) de alcohol 3-amino-2-metilbencílico, 0.116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol en un baño de aceite de 138-140°C por 6 horas; se monitorea el progreso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indica la desaparición del material de partida, se enfría la reacción y se concentra in vacuo a un aceite espeso. Se agrega a este aceite 50 ml de agua seguido por 5 ml de NaHC03 1 M, aproximadamente a pH 8. Se recolecta el precipitado resultante, se lava con agua y dietil éter, y se seca in vacuo a 65°C para dar 0.32 g (91.5%) del producto deseado como cristales color canela claro. P.f. 123-125°C: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 349.9 (M+H)+. Ejemplo 334 4- (2-amino-4, 5-dimetilfenilamino) -6, 7-dimetoxiquinolina-3- carbonitrilo Se calienta una mezcla de 0.248 g (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0.410 g (3.0 mmoles) de 4, 5-dimetil-l, 2-difenilendiamína, 0.116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol en -un baño de aceite a 138-140°C por 1 hora; se monitorea el progreso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indica la desaparición del material de partida, se enfría la reacción y se concentra in vacuo a un aceite espeso. Se agrega a este aceite 50 ml de agua seguido por 5 ml de NaHC03 1 M, aproximadamente en pH 8. Se recolecta el precipitado resultante, se lava con agua y dietil éter, y se seca in vacuo en 65°C para dar 0.587 g del producto deseado (impuro). Se digiere el producto impuro con 50 ml de cloroformo y 50 ml de acetato de etilo por 0.5 horas, se recolecta, se lava con cloroformo y se seca para dar 0.307 g (88%) del producto puro deseado como cristales amarillos. P.f. 260-262°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): 348.1582 (HR) . Ejemplo 335 4- (4-etilfenilamino) -6, 7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo Se calienta una mezcla de 0.248 g (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0.14 ml (1.1 inmoles) de 4-etilanilina, 0.116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol en un baño de aceite de 138-140°C por 1 hora; se monitorea el progreso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indica la desaparición del material de partida, se enfria la reacción y se concentra in vacuo a un aceite espeso. Se agrega a este aceite 50 ml de agua seguido por 5 ml de NaHC03 1 M, aproximadamente en pH 8. Se recolecta el precipitado resultante, se lava con agua y dietil éter, y se seca in vacuo en 65°C para dar 0.325 g (97.5%) del producto deseado como cristales color crema ligero. P.F. 248-250°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): 333.1462. Ejemplo 336 4- (4-cloro-2-metilfenilamino) -6, 7-dimetoxiquinolina-3- carbonitrilo Se calienta una mezcla de 0.248 g (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0.156 g (1.1 mmoles) de 4-cloro-2-metílanilina, 0.116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol en un baño de aceite de 138-140°C por 24 horas; se monitorea el progreso de la reacción por TLC. Después de 24 horas se agregan 0.156 g adicionales de 4-cloro-2-metilanilina y se continua el calentamiento por 24 horas. Cuando la TLC indica la desaparición del material de partida, se enfría la reacción y se concentra in vacuo a un aceite espeso. Se agrega a este aceite 50 ml de agua seguido por 5 ml de NaHC03 1 M, aproximadamente en pH 8. Se disuelve el sólido gomoso en cloroformo y se pasa a través de un cojincillo de silicato de magnesio hidratado. Se concentra el líquido in vacuo y se tritura el residuo 5 veces con hexano. Se recolecta el precipitado resultante, se lava con hexano, y se seca in vacuo en 65°C para dar 0.250 g (71%) del producto deseado como cristales cafés. P.F. 227-229°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): 353.8 (M+H)+. Ejemplo 337 6, 7-dimetoxi-4- (3-fenoxifenilamino) quinolina-3-carbonitrilo Se calienta una mezcla de 0.248 g (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0.204 g (1.1 mmoles) de 3-fenoxianilina, 0.116 g (1 mmoles) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol en un baño de aceite de 138-140°C por 3 horas; se monitorea el progreso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indica la desaparición del material de partida, se enfría la reacción y se concentra in vacuo a un aceite espeso. Se agrega a este aceite 50 ml de agua seguido por 5 ml de NaHC03 1 M, aproximadamente en pH 8.
Se recolecta el precipitado resultante, se lava con agua y dietil éter, y se seca in vacuo en 65°C para dar 0.309 g (78%) del producto deseado como cristales color crema. P.F. 253-254 °C; espectro de masa (electroaspersión, m/e); 397.0 (M+H)+. Ejemplo 338 4- (4-cloro-3-trifluorometilfenilamino) -6, 7-dimetoxiquinolina- 3-carbonitrilo Se calienta una mezcla de 0.248 g (1 mmol) de 4- cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0.215 g de 4-cloro-3-trifluorometilanilina, 0.116 g (1 mmoles) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol en un baño de aceite de 138-140°C por 1.5 horas; se monitorea el progreso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indica la desaparición del material de partida, se enfría la reacción y se concentra in vacuo a un aceite espeso. Se agrega a este aceite 50 ml de agua seguido por 5 ml de NaHC03 1 M, aproximadamente en pH 8. Se recolecta el precipitado resultante, se lava con agua y dietil éter y se seca in vacuo en 65 °C para dar 0.266 g (65.5%) del producto deseado como cristales de color crema. P.F. 265-267°C; espectro de masa (electroaspersión, m/e): 408.2 (M+H)+. Ejemplo 339 4- (3-hidrox?-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando el método descrito en el Ejemplo 105, se convierte 0.7 g de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo y 0.38 g de 3-aminofenol a 0.83 g del compuesto título: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : 321.9, 322.8 (M+H)\ Ejemplo 340 4- (4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo Usando el método descrito en el Ejemplo 105, se convierte 0.7 g de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo y 0.317 g de 4-metilfenol a 0.79 g del compuesto título: P. F=128-130°C. Ejemplo 341 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -8-metoxi-6-nitro-quinolina- 3-carbonitrilo Usando el método descrito en el Ejemplo 105, se convierten 0.5 g de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 0.28 g de 3-hidroxi-4-metilfenol a 0.3 g del compuesto título: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 350.9, 351.9 (M+H)+. Ejemplo 342 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-6-nitro-quinolina-3- carbonitrilo Usando el método descrito en el Ejemplo 105, se convierten 0.5 g de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 0.25 g de 4-cloro-2-fluorofenol a 0.08 g del compuesto título: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 372.8, 374.8 (M+H)+. Ejemplo 343 4- (3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino) -8-metoxi-6-nitro-quinolina- 3-carbonitrilo Usando el método descrito en el Ejemplo 105, se convierte 0.5 g de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo y 0.31 g de 3-hidroxi-4-metoxifenol a 0.21 g del compuesto título: espectro de mas-a (electroaspersión, m/e): 366.9, 367.9 (M+H)+ Ejemplo 344 6-amino-4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -8-metoxi-quinolina- 3-carbonitrilo Usando el método descrito en el Ejemplo 196, se convierte 0.2 g de 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -8-metoxi-6-nitro-3-quinolina-3-carbonitrilo y 0.1 g de hierro a 0.14 g del compuesto título: P.F=227°C (dec.). Ejemplo 345 6-amino-4- (3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino) -8-metoxi-quinolina- 3-carbonitrilo Usando el método descrito en el Ejemplo 196, se convierten 0.1 g de 4- (3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino) -8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo y 0.09 g de hierro al compuesto título. P.F. =215°C (dec). Ejemplo 346 N-{ 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-7-metoxi-6- quinolinil }-4-bromo-2-butenamida Por usar el método descrito en el Ejemplo 172 y no haciendo reacción con dimetilamina, se convierte una porción de 6-amino-4- (3-bromo-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo al compuesto título: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 532.8, 534.8, 536.8 (M+H)+. Ejemplo 347 N-{ 4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-7-metoxi-6-qu?nolinil}-4- cloro-2-butenamida En el método descrito en el Ejemplo 198, se aisla un producto lateral que prueba ser el compuesto título: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 471.25, 473.3 (M+H)+. Ejemplo 348 N- { 3-ciano-4- [ (3-yodofenil) amino] -6-quinolinil } -2-butinamida Se disuelven 275 mg (3.27 mmoles) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF bajo N2 y se enfría a 0°C. Se agregan 420 µl (3.23 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y 355 µl (3.24 mmoles) de N-metilmorfolina y se agita por 10 minutos. Se agrega en gotas una solución de 500 mg (1.30 inmoles) de 6-amino-4- [ (3-yodofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo y después de 15 minutos, se remueve el baño de hielo y se agita durante la noche en 25°C. Se destila el solvente, se lava con agua y se recolectan los sólidos. Se lleva a ebullición en acetato de etilo, se recolecta, y se seca in vacuo, lo cual da 228 mg de un sólido anaranjado café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H=453.1 Ejemplo 349 N-{3-ciano-4- [ (3-metilfenil) amino] -6-quinolinil }-2- propenamida Se disuelven 500 mg (1.82 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-metilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 1.0 ml de DMF y 6 ml de THF y se enfria a 0°C bajo N2. Se agregan 280 µl (2.0 mmoles) de trietilamina y 166 µl (2.0 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y en una hora, se destila el solvente y se forma en suspensión el residuo con bicarbonato de sodio diluido. Se recolectan los cristales y se lavan con agua. Se lleva a ebullición los sólidos en acetato de etilo, se recolecta y se seca in vacuo, lo cual da 238 mg de un sólido amarillo, anaranjado: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H=329.1. Ejemplo 350 N-{4- [ (4-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil} -2-butinamida Se disuelven 310 mg (3.68 mmoles) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 480 µl (3.68 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y 410 µl (3.72 nnmoles) de N-metilmorfolina. Se agita por 20 minutos y se agrega en gotas una solución de 500 mg (1.47 inmoles) de 6-amino-4- [ (4-bromofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 1 ml de DMF y 10 ml de THF. Se remueve el baño de hielo después de 15 minutos y se agita en 25°C durante la noche. Se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo con agua y se recolectan los sólidos. Se lleva a ebullición los sólidos en acetato de etilo, se recolectan, y se secan in vacuo , lo cual da 341 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e) : M+H=405.1, 407.1. Ejemplo 351 N-{4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}- 2-propenamida Se disuelven 1.00 g (2.48 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2.0 ml de DMF y 12 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 380 µl (2.73 mmoles) de trietilamina y 227 µl (2.73 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y en 1.5 horas se destila el solvente y se forma en suspensión el residuo con bicarbonato de sodio diluido. Se recolectan los sólidos y se lava con agua. Se recristalíza a partir de acetato de etilo y se seca in vacuo, lo cual da 293 mg de un sólido amarillo, anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=457.3, 459.3. Ejemplo 352 N-{3-ciano-4- [ (3, -difluorofenil) amino] -6-quinolinil }-2- butinamida Se disuelven 425 mg (5.06 mmoles) de ácido 2- butinoico en 40 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 556 µl (5.06 mmoles) de N-metilmorfolina y 658 µl (5.06 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y se agita por 20 minutos. Se agrega en gotas una solución de 1.00 g (3.37 mmoles) de 6-amino-4- [ (3, 4-difluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2.0 ml de DMF caliente y 20 ml de THF. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y se agita en 25°C durante la noche. Se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo con agua, y se recolectan los sólidos. Se lleva a ebullición en acetato de etilo, se recolectan los sólidos, y se seca in vacuo, lo cual da 735 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=363.3. Ejemplo 353 N-{4- [ (3-clorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil} -2-butinamida Se disuelven 428 mg (5.09 mmoles) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 560 µl (5.09 mmoles) de N-metilmorfolina y 662 µl (5.09 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y se agita por 20 minutos. Se agrega en gotas una solución de 1.00 g (3.39 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-clorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2 ml de DMF y 20 ml de THF. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y se agita en 25°C durante la noche. Se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo con agua y se recolecta los sólidos. Se lleva a ebullición en acetato de etilo, se recolectan y s-e seca in vacuo, lo cual da 975 mg de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H= 361.1, 363.2. Ejemplo 354 N-{3-ciano-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6-quinolinil } -2- butinamida Se disuelven 695 mg (8.27 nnmoles) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 1.08 ml (8.30 mmoles) de cloroformiato de isobutilo y 910 µl (8.27 mmoles) de N-metilmorfolina y se agita por 10 minutos. Se agrega en gotas una solución de 1.00 g (3.31 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo en 2.0 ml de DMF y 15 ml de THF. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y se agita en 25°C durante la noche. Se destila el solvente, se forma en suspensión el residuo con agua, y se recolecta el sólido. Se recristaliza a partir del acetato de etilo y se seca in vacuo, lo cual da 329 mg de un sólido amarillo verde: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=369.2. Ejemplo 355 N-{ 3-ciano-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6-quinolinil }-2- propenamida Se disuelven 1.00 g (3.31 mmoles) de 6-amino-4- [ (3- isopropilfenil) amino] -3-quinolina-carbonitrilo en 2.0 ml de DMF caliente, se agregan 12 ml de THF, y se enfría a 0°C bajo N2. Se agregan 507 µl (3.64 mmoles) de trietilamina y 303 µl (3.64 mmoles) de cloruro de acriloilo. Se remueve el baño de hielo en 15 minutos y en una hora se destila el solvente. Se forma en suspensión el residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recolectan los sólidos y se lava con agua. Se recristalíza a partir de acetato de etilo y se seca in vacuo, lo cual da 366 mg de un sólido anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=357.1. Ejemplo 356 6-amino-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo Se agregan 0.5 g de paladio al 10% en carbono a un matraz bajo N2 y se cubre con 250 ml de etanol. Se agrega a esto 4.818 g (14.5 mmoles) de 4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo y 1.14 ml (36.2 inmoles) de hidrazina anhidra y se calienta llevando a reflujo. En 1.5 horas, se filtra la mezcla caliente en celite, se destila el solvente, y se seca in vacuo, lo cual da 4.30 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=303.1. Ejemplo 357 4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 200 ml de etanol, y 3.48 g (25.8 mmoles) de 3-isopropilanilina llevando a reflujo bajo N2. En 4 horas, se remueve el calor y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión el residuo con hexano y se recolectan los sólidos. Se disuelve en acetato de etilo, se agita con Darco, se filtra a través de celite, se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 5.289 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=333.1. Ejemplo 358 4- (3-bromo-fenilamino) -6- (3-pirrolidin-l-il-propilamino) - quinolina-3-carbonitrilo Se disuelven 0.64 g (3.69 mmoles) de 3- (pirrolidin-1-il) propionaldehído dimetil acetal en 10 ml de agua y se acidifica a pH 1 con HCl concentrado. Se calienta a 40°C por 90 minutos, se remueve el calor y se neutraliza con bicarbonato de sodio. Se disuelven 500 mg (1.47 mmoles) de 6-amino-4- (3-bromo-fenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo en 100 ml de etanol y se agrega ácido acético hasta que el pH es 3 a 4. Se agrega el aldehido desprotegido a la solución de amina y se agita en 25°C por 0.5 horas. Se agregan gradualmente 94 mg (1.47 mmoles) de cianoborohidruro de sodio y se agita durante la noche. Se destila el solvente, se fracciona entre cloroformo y agua. Se lava la capa orgánica con salmuera y se ,„^»y..^ ^ iz seca con sulfato de sodio. Se destila el solvente y se filtra a través de un cojincillo de gel de sílice, primero con metanol al 10%/cloroformo, después metanol al 20%/cloroformo/hidróxido de amonio al 1%. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 143 mg de un sólido amarillo, café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=450, 452.1. Ejemplo 359 4- (3-azido-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se disuelven 643 mg (2.00 mmoles) de 4-(3-amino- fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en 25 ml de ácido acético al 80% en agua. Se enfría a 0°C y se agregan 152 mg (2.21 mmoles) de nitrito de sodio en 2.2 ml de agua. Después de 10 minutos, se agregan 144 mg (2.21 mmoles) de azida de sodio en 2.2 ml de agua. En 1.5 horas se destila el solvente y se disuelve el residuo en acetato de etilo caliente. Se lava con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera y se seca con sulfato de sodio. Se destila el solvente y se vuelve a disolver en acetato de etilo al 60%/cloruro de metileno y se filtra a través de un cojincillo de gel de silice. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 526 mg de un sólido café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=347.1. Ejemplo 360 6-amino-4- [ (4-cloro-2-fluorofenil) amino] -7~metoxi-3- quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 500 mg (1.34 mmoles) de 4- [ (4-cloro-2-fluorofenil) amíno] -7-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitril, 20 ml de etanol y 1.52 ml (6.71 mmoles) de cloruro de estaño dihidratado llevando a reflujo bajo N2. En 3 horas, se elimina el calor, se agrega agua de hielo y se hace básico con bicarbonato de sodio. Se agita por varias horas y se extrae con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato de sodio, se destila el solvente, y se seca in vacuo, lo cual da 350 mg de un sólido verde: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=342.9, 344.8. Ejemplo 361 4- [ (4-cloro-2-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.017 g (19.0 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 250 ml de etanol, y 2.55 ml 22.8 mmoles) de 4-cloro-2-fluroanilina llevando a reflujo bajo N2. En 3.5 horas, se remueve el calor y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión el residuo con hexano, se recolectan los sólidos, y se lava con agua. Se disuelve en acetato de etilo, se agita con Darco, se filtra, se destila el solvente, y se , p - seca in vacuo, lo cual da 6.54 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=372.ß, 374.8. Ejemplo 362 4- [ (3, -diclorofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 250 ml de etanol y 4.17 g (25.6 mmoles) de 3, 4-dicloroanilina llevando a reflujo bajo N2. En 3.5 horas, se remueve el calor y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes y se forma en azeótropo con etanol. Se forma en suspensión el residuo con hexano, se recolectan los sólidos, y se lava con agua. Se disuelve en acetato de etilo, se agita con Darco, se filtra, se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 2.106 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=359.1, 361.0. Ejemplo 363 6-amino-4- [ (3-metilsulfanilfenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 4.55 g (13.5 mmoles) de 4- [ (3-metilsulfanilfenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 250 ml de etanol, 0.46 g de paladio al 10% en carbono, y 1.06 ml (33.8 nnmoles) de hidrazina anhidra llevando a reflujo. En 4 horas, se agregan 0.5 equivalentes de hidrazina, y en 5 horas, se filtra la mezcla caliente a través de celite. Se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 4.068 g de sólido café: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=307.1. Ejemplo 364 4- [ (3-metilsulfanilfenil) amino] -6-nitro-quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3.18 ml (25.8 mmoles) de 3-metilsulfanilanilina llevando a reflujo bajo N2. En 2 horas, se remueve el calor y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes y se seca en aire. Se lava el residuo con hexano, se recolectan los sólidos y se lava con agua. Se disuelve en acetato de etilo, se agita con Darco, se destila el solvente y se seca in vacuo, lo cual da 4.848 g de un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=337.1. Ejemplo 365 4- [ (3-trifluorometoxifenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Se calienta una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3.4 ml (25.3 mmoles) de 3-trifluorometoxianilina llevando a reflujo. En 5 horas, se remueve el calor y se hace básico con bicarbonato de sodio saturado. Se destilan los solventes, se forma en suspensión el residuo con hexano, se recolecta y se lava con agua. Se disuelve en acetato de etilo, se agita con Darco, se filtra, se destila el solvente, y se seca in vacuo, lo cual da 4.537 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H=374.8. Ejemplo 366 4- (3-dimetilamino-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se llevan a reflujo una porción de 1.25 gramos (5 mmoles) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo y una porción de 1.05 gramos (5 mmoles) de N,N-dimetil-l, 3-fenilendiamina en 10 ml de 2-metoxietanol por 2 horas en un baño de aceite en 154 grados. El enfriamiento da un sólido el cual se recristaliza a partir de agua para dar 0.4 gramos (19%) de 4- (3-dímetil-amino-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo el cual se funde en 246-249°C: espectro de masa (electroaspersión m/e): (M+H)=349.2, (M+2H)+2=174.9. Ejemplo 367 6, 7-dimetoxi-4- (4-metoxi-2-metil-fenilamino) -quinolina-3- carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de reacción de 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 164.6 mg (1.2 mmoles) de 4-metoxi-2-metil-anilina y 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol bajo N2 por 3 horas. Después de la remoción del solvente, -se diluye el residuo con agua y se neutraliza a pH 7-8 con solución de carbonato de sodio diluido. Se filtra el precipitado y se lava con agua y éter. Después de secar in vacuo, esto produce 250.2 mg (71.7%) del producto como un sólido rojo tenue, p.f. >131°C (dec.), masa (electroaspersión, m/e): M+H 349.9. Ejemplo 368 Acido 3- (3-ciano-6, 7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino) -2- metilbenzoico Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 367, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 196.5 mg (1.3 mmoles) de ácido 3-amino-2-metilbenzoico para dar 89.6 mg (24.7%) del producto como un sólido gris, p.f. 242-245°C, masa (electroaspersión, m/e) : M+H 364.0. Ejemplo 369 4- (3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 367, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmoles) de 4- cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 167.0 mg (1.2 mmoles) de 5-amino-2-metoxifenol para dar 313.3 mg (89.3%) del producto como un sólido gris, p.f. 254-256°C, masa (electroaspersión, m/e) : M+H 351.2. Ejemplo 370 4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 367, se hacen reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 170.0 mg (1.2 mmoles) de 2-cloro-4-amino-tolueno para dar 350.9 mg (99.4%) del producto como un sólido amarillo, p.f.>250, masa (electroaspersión, m/e): M+H 353.9, 355.8. Ejemplo 371 6, 7-dimetoxi-4- (4-fenoxi-fenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 367, se hace reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 222.3 mg (1.2 mmoles) de 4- fenoxianilina para 283.0 mg (71.3%) del producto como un sólido amarillo claro, p.f. 239-241°C, masa (electroaspersión, m/e): M+H 397.9. Ejemplo 372 4- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinol?na-3- carbonitrilo Usando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 367, se hace reaccionar 248.7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol y en la presencia de 115.6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina con 189.1 mg (1.2 mmoles) de 5-cloro-o-anisidina para dar 240.5 mg (65.0%) del producto como un sólido color crema, p.f. 200-202°C, masa (electroaspersión, m/e) : M+H 369.9, 371.8. Ejemplo 373 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dihidroxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.358 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 3 g de clorhidrato de piridina bajo nitrógeno en 210-220°C por 20 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 50 ml de una solución de hidróxido de amonio al 3%. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.302 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dihidroxi-quinolina-3- carbonitrilo como un sólido, p.f. 270-272°C; espectro de masa (El, m/e) : M 329.0363. Ejemplo 374 4- (3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinol?ncarbonitrilo, 0.123 g de 3-amino-o-cresol, 20 mg de clorhidrato de piridina, y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 40 ml de agua. Se agrega a esta mezcla carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.174 g de 4- (3-hidroxi— 2-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 255-257°C, espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 335.9. Ejemplo 375 4- (3-cloro-4-metox?-fenilammo) -6, 7-dimetoxi-qumolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.158 g de 3-cloro-p-anisidina, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfría la mezcla y se agrega a 40 ml de agua. Se agrega a esta mezcla el carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.324 g de 4- (3-cloro-4-metoxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 278-280°C; espectro de masa (El, m/e) : M 369.0860. Ejemplo 376 6, 7-dimetoxi-4- (4-trifluorometil-fenilamino) -quinolina-3- carbonitrilo Se agita una mezcla de 0.249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo, 0.322 g de 4- (trifluorometil) anilina, 20 mg de clorhidrato de piridina, y 10 ml de etoxietanol bajo nitrógeno, en temperatura de reflujo por 30 minutos. Se enfria la mezcla y se agrega a 40 ml de agua. Se agrega a esta mezcla el carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. Se recolecta el producto, se lava con agua, y se seca para dar 0.268 g de 6, 7-dimetoxi-4- (4-triflurometil-fenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo como un sólido, p.f. 116-118°C; espectro de masa (El, m/e): M 373.1031. Ejemplo 377 4- (3, 4-dibromofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 6.20 g (26.6 mmoles) de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 8.00 g (31.9 mmoles) de 3, 4-dibromoanilina en 160 ml de EtOH bajo N2 por 5 horas. Se agrega NaHC03 saturado, y se remueve el material volátil. Se forma en suspensión el residuo con hexano, se recolecta, se lava con hexano y H20 y se seca. Se extrae repetidamente el material insoluble con EtOAc en ebullición y se filtra entonces la solución a través de gel de sílice. Se remueve el solvente para dar 3.80 g de 4- (3, 4-dibromofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo como un sólido verde: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 448.9. Ejemplo 378 6-amino-4- (3-trifluorometilfenilamino) quinolina-3- carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 6.0 g (16.8 mmoles) de 6-nitro-4- (3-trifluorometilfenilamino) quinolina-3-carbonitrilo y 18.9 g (83.8 mmoles) de SnCl2.2H20 en 240 ml de EtOH bajo N2 por 1 hora. Se agrega agua de hielo seguido por NaHC03 a pH 8. Se agita la mezcla por 2 horas y después se extrae con CHC13. Se agrega Darco y se filtran los extractos a través de MgS04 anhidro y se evapora. Se filtra el residuo a través de gel de sílice con MeOH al 10% en CHC13. Se evapora el solvente y se seca in vacuo (40°C) lo cual da 4.87 g de 6-amino-4- (3-trifluorometilfenilamino) quinolina-3-carbonitrilo como un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 329.1. Ejemplo 379 6-amino-4- (3, 4-dibromofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo se prepara a partir de 4.90 g de 4- (3, - dibromofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 12.4 g de SnCl2.2H20 en la misma forma como en el Ejemplo 378. Se obtiene 1.25 g de 6-amino-4- (3, -dibromofenilamíno) quinolina- 3-carbonitrilo como un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 416.9, 418.9. Ejemplo 380 N- [3-ciano-4- (3, 4-dibromofenilamino) quinolin-6-il] acrilamida Se trata el 6-amino-4- (3, - dibromofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo (0.750 g, 1.79 inmoles) en 10 ml de THF con 0.217 g (2.15 mmoles) de Et3N y 0.195 g (2.15 mmoles) de cloruro de acriloilo en 0 °C bajo N2. Después de agitar durante la noche en 25°C, se evapora el solvente y se forma en suspensión el residuo con agua y se recolecta. Se lleva a ebullición dos veces el residuo con EtOAc y después se seca in vacuo (50°C) para dar 0.609 g de N- [3-ciano-4- (3, 4-dibromofenilamino) quinolin-5-il] acrilamida como un sólido café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 470.9, 472.9. Ejemplo 381 N- [4- (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] propionamida Se prepara a partir de 1.00 g de 6-amino-4- (3- bromofenilamino) qumolina-3-carbonitrilo, 0.359 g de Et3N y 0.328 g de cloruro de propionilo en la misma forma como el ejemplo 380. El rendimiento de N- [4- (3-bromofenilamino) -3- cainoquinolin-6-il] -propionamida es 0.722 g como un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 395.1, 397.0. Ejemplo 382 [4- (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida de ácido (E) -but-2-enoico Se enfría en hielo una solución de 0.637 g (7.40 mmoles) el cloroformiato de isobutilo (1.01 g, 7.40 mmoles) y N-metilmorfolina (0.747 g, 7.40 mmoles) y se agita la solución en frío por 10 minutos. Se agrega una suspensión de 1.00 g (2.96 nnmoles) de 6-amino-4- (3-bromofenilamino) - quinolina-3-carbon?trilo en 15 ml de THF y se agita la mezcla en 25°C durante la noche. Se evapora la mezcla y se forma en suspensión el residuo en agua, se recolecta y se seca. Se lleva a ebullición dos veces el residuo con EtOAc y se seca in vacuo (50°C) para dar 0.965 g de [4- (3-bromofenilamino) -3- ciano-quinolin-6-il] amina de ácido (E) -but-2-eno?co como un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 406.9, 408.9. Ejemplo 383 N- [ 4 - (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] -2- metilacrilamida Se prepara a partir de 0.500 g de 6-amino-4- (3-bromofenilamino) qumolma-3-carbon?trilo, 0.194 g de Et3N y 0.202 g de cloruro de metacriloilo en la misma forma como el ejemplo 380. Se obtienen 0.317 g de N- [4- (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] -2-metilacrilamida como un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : M+H 406.8, 408.8. Ejemplo 384 4- (3-flurofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo Se prepara a partir de 5.00 g de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 2.86 g de 3-fluoroanilina en la misma forma como el Ejemplo 377. Se disuelve el producto sin purificar en un gran volumen de EtOAc, se trata con Darco y se filtra a través de Celite. La eliminación del solvente y el secado in vacuo (50°C) da 5.77 g de 4- (3-fluorofenilammo) -6-nitroquinolina-3-carbon?trilo como un sólido amarillo-anaranjado: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 309.2. Ejemplo 385 6-amino-4- (3-fluorofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo Se prepara a partir de 5.04 g de 4- (3-fluorofenilamino) -6-nitroquinolina-6-carbonitrilo y 18.5 g de SnCl2.2H20 en la misma forma como el ejemplo 378. La filtración a través de sílice es innecesaria. Se obtienen 4.30 g de 6-amino-4- (3-fluorofenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo como cristales amarillo café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 279.1. Ejemplo 386 4- (3-dimetilaminofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitirlo Se prepara a partir de 5.00 g de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5.38 g de diclorhidrato de 3-dimetilaminoanilina y 5.17 g de trietilamina en la misma forma como el Ejemplo 377. Se lleva el producto sin purificar a EtOAc, se trata con Darco, se filtra a través de Celite, se evapora y se seca in vacuo (50°C) . El rendimiento de 4- (3-dimetilaminofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo es 5.62 g como cristales rojo ladrillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 334.2. Ejemplo 387 4- (4-dimetilaminofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo Preparado a partir de 5.00 g de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5.38 g de diclorhidrato de 4-dímetilaminoanilina y 5.17 g de trietilamina en la misma forma como el Ejemplo 386. El rendimiento de 4- (4-dimetilaminofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo es 5.58 g como cristales rojo ladrillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 334.2. Ejemplo 388 6-amino-4- (3-dimetilaminofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo Se lleva a reflujo una mezcla de 5.00 g (15.0 mmoles). de 4- (3-dimetilaminofenilamino) -6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 1.20 g (37.5 nnmoles) de hidrazina anhidra y 0.5 g de Pd al 10%/C en 250 ml de EtOH bajo N2 por 1.3 horas. Se filtra la reacción a través de Celite, se lava la Celite con EtOH y se combinan los filtrados y lavados. La evaporación del solvente y el secado in vacuo (50°C) da 6-amino-4- (3-dimetilaminofenílamino) quinolina-3-carbonitrilo como un sólido café rojo: espectro de masa (electroaspersión, m/e) : 303.9. Ejemplo 389 6-amino-4- (4-dimetilaminofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo Se prepara a partir de 4- (4-dimetilaminofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (5.00 g) , 1.20 g de hidrazina anhidra y 0.500 g de Pd al 10%/C en la misma forma como el Ejemplo 388 155179. Después de lavar primero con MeOH (descargado) , se eluye el producto con DMF. Se recolecta el último solvente separadamente, se evapora y se seca el residuo in vacuo (50°C) . El rendimiento de 6-amino-4- (4-dimetilaminofenil-amino) quinolina-3-carbonitrilo es 4.00 g como un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 303.9. Ejemplo 390 [4- (3-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida de ácido but-2-inoico se prepara a partir de 0.756 g de ácido butinoico, 1.23 g de cloroformiato de isobutilo, 0.908 g de N-metimorfolma y 1.00 g de 6-amino-4- (3-fluorofenilammo) quinolma-3-carbonitrilo en la misma forma como el Ejemplo 382. El rendimiento de la [4- (3-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida del ácido but-2-ino?co es 1.07 g como un sólido amarillo: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 345.1. Ejemplo 391 N- [3-ciano-4- (3-dimetilaminofenilamino) quinolin-6- il] acrilamida Se prepara a partir de 1.00 g de 6-amino-4- (3-dimetilaminofenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo, 0.400 g de tnetilamma y 0.360 g de cloruro de acriloilo en la misma forma como el Ejemplo 88. El rendimiento de N- [3-ciano-4- (3-dimetilaminofenilamino) -quinolin-6-il] acrilamida es 0.880 g como un sólido anaranjado: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 358.1. Ejemplo 392 N- [3-ciano-4- (4-dimetilaminofenilamino) quinolin-6- - il] acrilamida Se prepara a partir de 1.00 g de 6-amino-4- (4-dimetilaminofenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo, 0.400 g de trietilamina y 0.360 g de cloruro de acriloilo en la misma forma como el Ejemplo 380. El rendimiento de N- [3-ciano-4- (4-dimetilaminofenilamino) -quinolin-6-il) acrilamida es 0.990 g de sólido café anaranjado: espectro de masa (electroaspersión, m/e): 358.2. Ejemplo 393 [3-ciano-4- (3-dimetilaminofenilamino) quinolin-6-il] amida de ácido but-2-inoico Se prepara a partir de 0.694 g de ácido but-2-inoico, 1.13 g de cloroformiato de isobutilo, 0.833 g de N-metilmorfolina y 1.00 g de 6-amino-4- (3-dimetilaminfenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo en la misma forma como el Ejemplo 382. El rendimiento de la [3-ciano-4- (3-dimetilaminofenilamino) quinolin-6-il] amida de ácido but-2-inoico es 0.967 g como un sólido anaranjado: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 370.2. Ejemplo 394 [3-ciano-4- (4-dimetilaminofenilamino) quinolin-6-il] amida de ácido but-2-inoico se preparada a partir de 0.694 g de ácido but-2-inoico, 1.13 g de cloroformiato de isobutilo, 0.833 g de N- ^ ^É^^^ ^ü-M-ü-ttü-M^^-^^^^ i metilmorfolina y 1.00 g de 4- (4- dimetilaminofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo en la misma forma como el Ejemplo 382. El rendimiento de la [3-ciano-4- (4- dimetilaminofenilamino) quinolin-6-il] amida de ácido but-2-5 inoico es 1.13 g como un sólido rojo ladrillo. Espectro de masa (electroaspersión m/e): M+H 370.2. Ejemplo 395 Clorhidrato de 4- (3-bromofenilamino) -6-dimetilaminoquinolina- 3-carbonitrilo 0 Se prepara a partir de 0.400 g de 4-cloro-6- dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo y 3-bromoanilina en la misma forma como el Ejemplo 377. Se lleva a ebullición el producto sin purificar dos veces con EtOAc y se seca in vacuo (50°C) . El rendimiento del clorhidrato de 4- (3-5 bromofenilamino) -6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo es 0.621 g como un polvo café: espectro de masa (electroaspersión, m/e) M+H 366, 368.9. Ejemplo 396 Clorhidrato de 6-dimetilamino-4- (3-0 metoxifenilamino) quinolina-3-carbonitrilo Se prepara a partir de 0.400 g de 4-cloro-6- dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo y 0.256 g de 3- metoxianilina en tal forma como el Ejemplo 395. El rendimiento del 6-dimetilamino-4- (3- sfe»? i. metoxifenilamino) quinolina-3carbonitrilo es 0.532 g de polvo café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+? 318.9. . Ejemplo 397 2-bromo-N- [4- (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6- il] acetamida Se prepara a partir de 1.50 g de 6-amino-4- (3-bromofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo, 0.538 g de trietilamina y 1.08 g de bromuro de bromoacetilo en la misma forma como el Ejemplo 380. El rendimiento de 2-bromo-N- [4- (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] acetamida es 1.55 g como un sólido amarillo café: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 458.9, 460.9. Ejemplo 398 6-yodo-4- (3-metoxifenilamino) quinolina-3-carbonitrilo Se prepara a partir de 1.00 g de 4-cloro-6-yodoquinolina-3-carbonitrilo y 0.469 g de 3-metoxianilina en la misma forma como el Ejemplo 377. Se filtra el producto sin purificar a través de gel de sílice con EtOAc al 20% en CH2C12, se evapora y se seca in vacuo (50°C) . El rendimiento de 6-yodo-4- (3-metoxifenilamino) quinolina-3-carbonitrilo es 1.09 g como cristales amarillos: espectro de masa (electroaspersión, m/e): M+H 401.9. Ejemplo 399 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6- il] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico 5-metoxi-2-metil-4-nitroacetanuida Se calienta una solución de 182.1 g (1.0 mol) de 5-metoxi-2-metil-4-nitroanilina en 400 ml de ácido acético llevando a reflujo. Se agrega a la solución caliente 320 ml de anhídrido acético. Se lleva a reflujo la mezcla por hora y después se vacía en hielo. Se recolecta el sólido y se lava dos veces con agua y una vez con NH40H concentrado (esta etapa convierte cualquier diacetato a monoacetato) . El sólido es secado entonces al aire. Se disuelve el sólido en 1400 ml de cloroformo en ebullición, se trata con MgS04 y Norite, y se filtra en caliente. Se lleva a ebullición el filtrado y se agregan 500 ml de hexanos. Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Se recolecta el sólido lo cual da 145.9 g (65%) del producto como un sólido anaranjado. 5-etoxi-2-metil-4-nitroacetanuida Se agita mecánicamente una mezcla de 186 g (830 mmoles) de 5-metoxi-2-metil-4-nitroacetanilida y 105.5 g (2.49 moles) de LiCl en 1115 ml de DMF llevando a reflujo por 12 horas sin usar un condensador. Se permite enfriar la solución anaranjada oscura a temperatura ambiente y después se permite reposar durante la noche. Se agrega a la solución de agitación 114.65 g (830 mmoles) de K2C03 en polvo y 265.4 ml (3.32 moles) de yoduro de etilo. Se calienta lentamente la mezcla con agitación. En aproximadamente 70°C tiene lugar una emisión rápida de gas (probablemente cloruro de etilo)-. Después de que se ha emitido la mayoría del gas, se continúa el calentamiento a temperatura de reflujo. Se lleva a reflujo la mezGla por 5 horas y después se vacía en agua de hielo. Se recolecta el sólido, se lava varias veces con agua, y se seca al aire. Se disuelve el sólido en 2 1 de cloroformo en ebullición, se trata con MgS0 y se filtra mientras está caliente. Se lleva a ebullición el filtrado y se diluye con 1.5 1 de hexanos. Se enfría la mezcla y se recolecta el sólido lo cual da 105 g de un sólido amarillo (53%) . Ácido 2-acetilamino-4-etoxi-5-nitro-benzoico Se calienta una solución de 217.3 g de permanganato de potasio y 75.23 g de sulfato de magnesio en 5000 ml de a ua a 80°C. Después se agregan 119 g (0.5 moles) de 5-etoxi-2-metil-4-nitroacetanilida en una porción. Se continúa el calentamiento llevando a reflujo. Después de 45 minutos (la desaparición del color del permanganato) se agregan 37.62 g adicionales de sulfato de magnesio y después 108.65 g de permanganato de potasio. Después de aproximadamente 45 minutos de reflujo adicional (la desaparición del color del permanganato) se filtra en caliente la reacción. Se reserva la masa del bióxido de manganeso. La acidificación del filtrado con ácido clorhídrico concentrado da el producto. Se lleva a ebullición el bióxido de manganaeso reservado con 2000 ml de agua, y se filtra. La acidificación del filtrado da el producto adicional. Se combinan los productos y se secan para dar 68.19 g (50.8%) del producto deseado. El material de partida puede ser extraído a partir de la masa de bióxido de manganeso con acetona. 3-etoxi-4-nitroanil?na Se agrega lentamente a 600 ml de H20 400 ml de H2S04 concentrado. Se agrega a la mezcla caliente 118.5 g (0.44 moles) de ácido 2-acetilamino-4-etoxi-5-nitro-benzoico. Se calienta la mezcla a 110-112°C con agitación. Inicialmente hay una emisión vigorosa de gas. Después de una hora, se vacía la mezcla en hielo. Se hace básica la mezcla con hidróxido de amonio concentrado (tiene lugar una reacción exotérmica) . Se permite enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se recolecta el sólido por filtración. Se lava el sólido varias veces con porciones de 500 ml de agua y después se seca en vacío y después se extrae varias veces con acetato de etilo caliente. Se filtran los extractos y se remueve el solvente lo cual da 57.8 g (71%) del producto. Ácido 2- (2-ciano-2-etoxicarbonil-vinilamino) -4-etoxi-5-nitro-benzoico Se lleva a reflujo una mezcla de 58.96 g (0.324 moles) de 3-etoxi-4-nitroanilina y 77.22 g (0.456 moles) de cianoacetato de etil (etoximetileno) en 210 ml de tolueno por aproximadamente 16 horas (durante la noche). Se enfría -la reacción en un baño de hielo, y se filtra el producto. Se lava con tres porciones de éter, después se seca para dar 94.33 g (95.8%) del producto deseado. Este puede ser recristalizado en aproximadamente un rendimiento del 80% a partir de metil celosolve. 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo Se agrega el material de partida amarillo el ácido 2- (2-ciano-2-etoxicarbonil-vmilamino) -4-etoxi-5-nitrobenzoico (37.5 g, 0.123 moles), el cual se ha recristalizado a partir de 2-metoximetanol, como un sólido a 2.5 1 de Do therm en reflujo (256°C) en un matraz de tres cuellos de 5 litros equipado con un agitador mecánico y un termómetro bajo nitrógeno. Se agita vigorosamente la mezcla de reacción en esta temperatura por 1.25 horas, y después se permite enfriar a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción espesa con 2 litros de éter, se filtra y se lava con éter para producir 24.2 g del producto ciclizado 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolma-3-carbon?trilo como un sólido color hueso con un rendimiento del 76%. Se evapora el filtrado para eliminar el éter y después se trata con hexano. Se recolecta el precipitado amarillo resultante y se lava con hexano para dar un rendimiento de 10-15% de material de partida no reaccionado, el cual puede ser reciclado para generar más producto ciclizado. Se evapora el filtrado resultante para remover el hexano y después se pasa a través de un cojincillo delgado de gel de sílice para remover las impurezas coloridas para regenerar el Do therm para más reacciones de ciclización. 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitirlo Se lleva a reflujo en un matraz de fondo redondo de 1 litro, el compuesto nitro 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo (20 g, 77 nnmoles) con 120 ml de oxicloruro fosforoso bajo nitrógeno por 2.5 horas. La TLC (acetato de etilo: hexano=l : 1) no muestra que quede material de partida. Se remueven los reactivos volátiles por evaporación giratoria y además se remueve azeotrópicamente con tolueno en 50 °C. El matraz el cual contiene el residuo sólido se enfría en un baño de hielo, y se agregan 600 ml de cloruro de metileno para disolver el residuo. Se agrega la solución resultante de cloruro de metileno fría en una solución vigorosamente agitada de 250 ml de solución saturada de carbonato de potasio enfriada con hielo (53.3 g, 5 eq.) y se agita por 30 minutos. Se separa la capa orgánica, se lava y se seca para dar 18.58 g de 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo con un rendimiento de 86.9%. 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-etoxi-6-nitro-quinolina-3- carbonitrilo Se lleva a reflujo el 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo (26.8 g, 96.5 mmoles) y el 3-cloro-4-fluoroanilina 14.05 g 96.5 inmoles) en 900 ml de isopropanol bajo N2 por 3.5 horas. La TLC (acetato de etilo :hexano=l : 1) muestra que no queda material de partida. Después de reposar en temperatura ambiente durante la noche, se separa por filtración la sal de clorhidrato y se lava con isopropanol y éter lo cual da 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo 38.6 g (95%) como una sal clorhidrato amarilla. 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo Se mezcla el clorhidrato de 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo (38.6 g, 91.2 mmoles) con 35.7 g (638 mmoles) de polvo de hierro. Se agrega una solución de 43.9 g (820 nnmoles) de cloruro de amonio en 280 ml de agua seguido por 985 ml de metanol. Se lleva a reflujo la mezcla con agitación mecánica bajo nitrógeno por 4 horas tiempo en el cual la TLC indica reducción completa. Se filtra la mezcla de reacción en caliente y se lavan los sólidos con 500 ml de metanol en ebullición. Después de que se evapora el filtrado combinado, se fracciona el residuo entre 1.5 1 de acetato de etilo ^^«j^faa fl ' •-"--Ip"- caliente y 700 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la capa orgánica en sulfato de magnesio, se trata con Norite, se filtra y se evapora para dar un sólido el cual se recristaliza a partir de CHC13 hexanos lo cual da 29.0 g (89%) de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7- etoxi-quinolína-3-carbonitrilo como un sólido verde claro. [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-bromo-but-2-enoico Se agregan a 14.98 g (63.17 mmoles) de 4-bromo-2- butenoato de trimetilsililo (prep.. : Synthesis 745 1983) en 36 ml de cloruro de metileno, 8.82 g (69.5 mmoles) de cloruro de oxalilo, seguido por 1 gota de DMF seca. Después se agita la solución por 2 horas, se evapora el solvente, y se destila en forma azeotrópica adicionalmente con tetracloruro de carbono para producir el cloruro ácido. Se mezcla el 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo (19.6 g, 54.9 mmoles) con 11.46 ml (65.91 mmoles) de N,N- diisopropiletilamina en 366 ml de THF anhidro bajo nitrógeno en un baño de hielo. Se agrega una solución del cloruro ácido preparada anteriormente en 183 ml de THF en 15 minutos, y después se agita por medio hora en 0°C. Se sella el recipiente de reacción y se almacena en el congelador durante la noche.
Se evapora por rotación la solución de reacción y se fracciona el residuo entre bicarbonato de sodio saturado -y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica, se lava, se seca con sulfato de magnesio y se pasa a través de una capa delgada de gel de sílice para dar 32 g del producto sin purificar como un sólido anaranjado. Se lleva a reflujo el producto sin purificar con 400 ml de metanol por media hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recolecta el sólido y se lava con metanol seguido por hexano para dar 21.3 g del sólido beige con un rendimiento de 76.5%. Esta es una mezcla de los compuesto bromo y cloro. Puede ser aislado más producto a partir del licor madre. [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6- il] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico Se disuelven los compuestos de bromo/cloro (19.88 g, 39.53 nnmoles) en 800 ml de THF en 0°C y se agregan 2 equivalentes de dimetilamina 2 M (39.54 ml, 79.07 mmoles) en THF en una porción. Se agita la solución de racción en temperatura ambiente durante la noche. Se agrega otro equivalente de dimetilamina. Después de agitar durante la noche en temperatura ambiente, solamente 10% del compuesto de cloro no reacciona. Se evapora por rotación la solución de reacción y se fracciona el residuo entre el acetato de etilo y el bicarbonato de potasio saturado. Se seca la capa orgánica, se filtra y se evapora para dar 17 g de un vidrio anaranjado. Se lleva el producto sin purificar a acetona y se purifica por cromatografía de columna usando la acetona como el eluyente. Se recolectan las fracciones principales y se evaporan para dar 9.8 g de un vidrio amarillo. Este se disuelve en 350 ml de acetato de etilo caliente y se evapora a una solución concentrada. Se agregan unas cuantas gotas de metanol para ayudar a la recristalización. Después de reposar en temperatura ambiente durante la noche, se filtran los cristales beige para producir 7.09 g de [4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-i] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoíco (p.f. 196-198°C) con un rendimiento de 38.7%). Permanece un lote de producto en los licores madres en las etapas de cromatografía y recristalización, y puede ser aislado. El rendimiento esperado es aproximadamente 60%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar o inhibir los pólipos colónicos en un mamífero en necesidad del mismo caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula en donde X es un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 de átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; en donde el anillo píridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di-, o trisubstituido con un substituyente seleccionado del grupo el cual consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquílo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino; n es 0-1; Y es -NH-, -O-, -S-, o -NR-, R es alquilo de 1-6 átomos de carbono; Ri, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinílo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbona, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1--6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R5-CONH(CH2)p- (C(R6)2)<r-CON (CH2)v- 2)p- R5 es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo o fenilo opcionalmente substituido con uno o más grupos halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o alquenilo de 2-6 átomos de carbono; R7 es cloro o bromo; Rs es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9- átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en donde el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en donde el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquilo en donde cualquier grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo; Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en donde la porción alquilo es de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada una de las porciones alquilo tiene de 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en donde la porción alquilo es de 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino; m=l-4, q=l-3, y p=0-3; cualesquiera de los substituyentes Ri, R2, R3 o R que se ubican en átomos de carbono contiguos pueden juntos ser el radical divalente -0-C (Rs) 2-0-; 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con la condición de que cuando Y es -NH-, Ri, R2, R3 y R4 son hidrógeno, y n es 0, X no es 2-metilfenilo. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -NH- y n=0 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es fenilo opcionalmente substitudo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri y R4 son hidrógeno o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona el 4-[(3-bromofenil) amino] -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-íl] -amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona [4- (3-bromo-4-fluoro-fenilamíno) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dimetilamíno-but-2-enoico o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona [4-(3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona [4-(3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona [4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona [4-(3-bromo- fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4- dimetilamino-but-2-enoico o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona la N-[4-(3- bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolin] -4-metoxi-2-butinamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona la N-{4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) -amino] -3-ciano-6-quinolin} -4-dimetilamino-2- butenamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona [4- (3-cloro-4-fluorofenilamino] -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4- dimetilamino-but-2-enoico o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 16. El método de conformidad con la reivindicación
1, caracterizado porque se proporciona el (a) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-3- quinolincarbonitrilo; (b) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo; (c) 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-3- quinolincarbonitrilo; (d) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-7-metoxi-6- quinolinil] -2-butinamida; (e) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-7-metoxi-6- quinolinil] -2-propenamida; (f ) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo; (g) 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo; (h) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2- butinamida; (i) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6- quinolinil] acetamida; ( j ) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6- quinolinil] butanamida; (k) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2- propenamida; (1) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2- cloroacetamida; (m) 4- [ (3, -dibromofenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo; (n) 6-amino-4- [ (3, 4-dibromofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo; (o) N- [4- [ (3, 4-dibromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] 2-butinamida; (p) 6-nitro-4-[ (3-trifluorometilfenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo; (q) 6-am?no-4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo; (r) N- [4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -3-ciano-6- quinolin] -2-butinamida; (s) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-d?metoxi-3- quinolincarbonitrilo; (t) 4- [ (3-fluorofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (u) 4- (ciclohexiamino) -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (v) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-dihidroxi-3- quinolincarbonitplo; (w) 8- [ (3-bromofenil) amino] -[1,3] -dioxolo [4, 5- g] quinolina-7-carbonitrilo; (x) 4- [ (3-clorofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (y) 4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (z) 4- [ (3, 4-dimetoxifenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- s? ^^^^^ quinolincarbonitrilo; (aa) 4- [ (metilfenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (bb) 4- [ (3-cianofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (cc) 4- [ (4-fluorofenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (dd) 4- [ (3- (hidroximetil) fenil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (ee) 4- (3-bromofenoxil) -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (ff) 4- [ (4-bromofenil) sulfanil] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (gg) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-d-quinolinil] - 3 (E) -cloro-2-propenamida, (hh) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] - 3 (Z) -cloro-2-propenamida; (ii) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -2- metil-2-propenamida; (jj) N- [4- [ (3, 4-dibromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] 2-propenamida; (kk) N- [4- [ (5-bromo-3-piridinil) amino] -6, 7-dimetoxi-3- quinolincarbonitrilo; (11) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-bis (metoximetoxi) -3- quinolincarbonitrilo; (mm) N- [4- [ (3-bromofen?l) amino] -3-ciano-6-qumolinil] -4- hidroxi-2-butinam?da; (nn) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- morfolino-2-butinamida; (oo) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- dimetilammo-2-butinamida; (pp) N-[4-[ (3-bromofenil)amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- metoxi-2-butinamida; (qq) 4- (3-bromofenilmet?lammo) -6, 7-dietoxi-3- quinolmcarbonitplo; (rr) 4- (3-fenilmetilammo) -6, 7-dietoxi-3- quinolincarbonitrilo (ss) 4- (3, 4-dimetoxifenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3- quinolincarbonitrilo; (tt) 4- (3, 4-diclorofenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3- quinolincarbonitrilo; (uu) [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-metox?-but-2-eno?co; (vv) 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -7- (3-cloro-propoxi) - 6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (ww) 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6-metoxi-7- (3- morfolin-4-i1-propoxi) -quinolina-3-carbonitrilo; (xx) 7- (2-dimetilamino-etoxi) -4- (3-hidroxi-4-metil- fenilamino) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (yy) 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilaraino) -6-metoxi-7- (2- morfolin-4-il-etoxi) -quinolina-3-carbonitrilo; o (zz) 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7- (3- dimetilamino-propoxi) -6-metoxi-quinolina-3- carbonitrilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. 17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona: (a) 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6- metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolina-3- carbonitrilo; (b) 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7- (2- dimetilamino-etoxi) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; ' (c) 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6- metoxi-7- (2-morfolin-4-il-etoxi) -quinolina-3- carbonitrilo; (d) N- [3-ciano-4- (3-fluorofenilamino) -quinolin-6- il] acrilamída; (e) 6, 7-dimetoxi-4- (3-nitrofenilaraino) quinolina-3- carbonitrilo; (f) 4- (3-bromofenilamino) -6-etoxi-7-metoxiquinolina-3- carbonitrilo; (g) 6-etoxi-4- (3-hidroxi-4-metilfenilamino) -7- metoxiquinolina-3-carbonitrilo; (h) [4- (3-brorao-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico; (i) [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico; (j ) [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-metilamino-but-2-enoico; (k) 4- [ (3-broraofenil) amino] -8-metil-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo; (1) 4- [ (3-bromofenil) amino] -8-dimetilaminometil-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo (m) 6-amino-4- [ (3-bromofenil) ammo] -8-dimetilaminometil-3-quinolincarbonitrilo; (n) N-{4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-8-dimetil-aminometil-6-quinolinil}-2-butinamida; (o) N-{ 4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-8-dimetilaminometil-6-qu?nolinil }-2-propenamida; (p) N-{4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-8-dimetil-aminometil-6-quinolin?l } acetamida; (q) 4- [ (3-cloro-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6- (morfolinopropoxi) -3-quinolincarbonitrilo; (r) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-6- (morfolinopropoxi) -3-quinolincarbonitrilo; (s) 4- [ (4-cloro-2-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6- i IIÍ iiliÉ ?[>¿¡ hii 11 i rt 1 1 finir i liilliiü im ^ ^^^ j (morfolinopropoxi) -3-quinolincarbonitrilo; (t) 4- [ (3-hidroxi-4-metilfenil) amino] -7-metoxi-6- (morfolinopropoxi) -3-quinolincarbonitrilo; (u) N-{3-ciano-4- [ (3-yodofenil) amino] -6-quinolinil }-2-propenamida; (v) 6-amino-4- [ (3-yodofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo; (w) 4- [ (3-yodofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo; (x) N- { 3-ciano-4- [ (3-metilfenil) amino] -6-quinolin}-2-butinamida; (y) 6-amino-4- [ (3-metilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo; (z) 6-nitro-4- [ (3-metilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo; (aa) N-{4- [ (3-clorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil }-2-propenamida; (bb) 6-amino-4- [ (3-clorofenil) amino] -3-quinolincarboni rilo; (cc) 4- [ (3-clorofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo; (dd) N-{3-c?ano-4- [ (3-metoxifenil) amino] -6-quinolín}-2-propenamida; (ee) N-{ 3-ciano-4- [ (3-metoxifenil) amino] -6-quinolinil}-
2-butinamida; (ff) N-{ 3-ciano-4- [ (3-metoxifenil) amino] -6-quinolinil }• 4-piperidino-2-butinamida; (gg) 6-amino-4- [ (3-metoxifenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo; (hh) 4- [ (3-metoxifenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo; (ii) N-{4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida; (jj) N-{4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil } -2-propenamida; (kk) N-{4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil } -4-dimetilamino-2-butenamida; (11) N-{ 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil } -4-morfolino-2-butenamida (mm) N-{4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida; (nn) 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo; (oo) 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo; (pp) N-{4-[ (4-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}- 2-propenamída; (qq) 6-amino-4- [ (4-bromofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo; (rr) [ (4-bromofenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo; (ss) N-{3-ciano-4- [ (3, 4-difluorofenil) amino] -6- quinolinil] -2-propenamida; (tt) 6-amino-4- [ (3, 4-difluorofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo; (uu) 4- [ (3, -difluorofenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo; (ww) N- { 4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -3-ciano-6- quinolinil } -2-butinamida; (xx) 6-amino-4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo; (yy) 4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo; (zz) N-{3-ciano-4- [ (3-cianofenil) amino] -6-quinolinil}- 2-propenamida; O una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. 18. El método de conformidad con la reivindicación acterizado porque se proporciona (a) N-{3-ciano-4- [ (3-cianofenil) amino }-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida; (b) 6-amino-4- [ (3-cianofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo; *?. ¿•*f-j_- ^.fc £ F* !X ^^ (c) 4- [ (3-cianofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo; (d) N-{3-ciano-4- [ (3-etinilfenil) amino] -6-quinolinil}' 2-butinamida; (e) N-{3-ciano-4- [ (3-etinilfenil) amino] -6-quinolinil}-2-propenamida; (f) N-{3-ciano-4- [ (3-etinilfenil) amino] -6-quinolíníl}' 4-piperidino-2-butinamida; (g) 6-amino-4- [ (3-etinilfenil) amíno) -3-quinolincarbonitrilo; (h) 4-[ (3-etinilfenil)amino}-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo; (i) N-{4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil} -4-piperidino-2-butinamida; (j ) N-{4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-4-dipropilamino-2-butinamida; (k) N-{4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida; (1) N-{ 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida; (m) N-{4-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil } -4-dietilam?no-2-butenamida; (n) N-{ 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida; (o) N-{4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-c?ano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida; (p) 4- [ (3-bromofenil) amino] -7-etoxi-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; (q) 7-etoxi-4- [ (3-hidroxi-4-metilfenil) amino] -6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, (r) N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-dimetilamino- (Z) -2-butenamida; (s) N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-metoxi- (Z) -2-butenamida; (t) Ácido 4- [ [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -amino] -2-metileno-4-oxo-butanoico; (u) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] - 4-dietilamino-2-butinamida; (v) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] - 4- (n-etilpiperazino) -2-butinamida; (w) N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofeníl) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-diet?lamino-2-butinamida; (x) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- (n-metilpiperazino) -2-butinamida; (y) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinoliníl] - 4- (n-isopropil-n-metilamino) -2-butinamida; (z) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] - 4-diisopropilamino-2-butinamida; (aa) N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6- -quinolinil] -4-dimetilamino-2-butinamida; (bb) N- [4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-metoxi-2-butinamida; (cc) 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo; (dd) 6-amino-4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo; (ee) N- [4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4-dimetilamino-2-butinamida; (ff) [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico; (gg) [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico; (hh) 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo; (ii) 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (jj ) 4- (3-bromo-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo; (kk) 6-amino-4- (3-bromo-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (11) [4- (3-bromo-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dietilamino-but-2- enoico (mm) 4- (3-bromo-fenilamino) -7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo; (nn) 6-amino-4- (3-bromo-fenilamino) -7-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (oo) [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-bromo-but-2-enoico (pp) [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico (qq) 6-amino-4- (3-bromo-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (rr) 6-amino-4- (3-bromo-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (ss) [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-bromo-but-2-enoico; (tt) [4- (3-bromo-fenil-amino) -3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico; (uu) [4- (3-bromo-fenil-amino) -3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-dietilamino-but-2-enoico; (vv) [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il] -amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico; (ww) [4- (3-bromo-fenilamíno) -3-ciano-7-metoxi-quinol- 6-il] -amida de ácido 4-dimetilamino-but-2-inoico (xx) 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina—3-carbonitrilo; (yy) 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (zz) 4- (3-dímetilamino-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi- quinolina—carbonitrilo o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. 19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se proporciona: (a) 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo ; (b) 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (c) 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -5, 8-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (d) 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -5, 8-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (e) 4- (3-bromo-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3- carbonitrilo; (f) 4- (3-bromo-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi-quinolina- 3-carbonitrilo; (g) 4- (3-dimetilamino-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (h) 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -5, 8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (i) 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6, 7, 8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (j ) 4- (3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (k) 4- (2-hidroxi-6-metil-fenilamino) -6, 7-dímetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (1) 4- (3-bromo-4-metil-fenilamino) -6, 7-dímetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (m) 4- (3-cloro-4-hidroxi-fen?lamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (n) 6, 7-dimetoxi-4- (2-metilsulfanil-fenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo; (o) 1, 4-dihidroquinolína-6, 7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo (p) 4- [3-cloro-4- (feniltio) fenilamino] -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo; (q) 4- [3-cloro-4- (feniltio) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo; (r) 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo; (s) 4- (3-acetílfenilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo; (t) 4- (n-metilfenilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo; (u) 4- (fenilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo; (v) 4- (4-fluorofenilamino) -6, 7-dietoxi-quinolincarbonitrilo; (w) 4- (4-fluoro-2-metilfenilamino) -6, 7-díetoxi-3-quinolincarbonitrilo; (x) 4- (3-clorofenilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo; (y) 4- (3-fluorofenilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo; (z) 4- (3-aminofenilamino) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo; (aa) 4- (3-acetamidofenilamino) -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo; (bb) 4- [3- (2-butinoilamino) fenilamino) ] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo; (cc) 4- [3- (hidroximetil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo; (dd) 4- [3- (clorometil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo; (ee) 4- [3- (acetiltiometil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3-
¡.Jf..^«M^ ^AIKja^ai.^--^- quinolincarbonitrilo; (ff) 4- [3- (tiometil) fenilamino] -6, 7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo; (gg) 4- [ (3-bromofen?l) ammo] -8-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; (hh) 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (ii) 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilaraino) -8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (jj ) 4- (3-dimetilamino-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3-carbon?trilo; (kk) 4- (4-bromo-3-hidroxi-fenilamíno) -8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (11) 4- (3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (mm) 8-metoxi-4- (2, 4, 6-trifluoro-fenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo; (nn) 4- (3-h?droxi-4-metil-fenilamino) -7-raetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (oo) 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fen?lamino) -7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (pp) 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (qq) 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6-raetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (rr) 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (ss) 4- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (tt) 4- (2-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (uu) 4- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (vv) 4- (5-cloro-2-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (ww) 4- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenilaraino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (xx) 4- (4-hidroxi-2-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (yy) 6, 7-dimetoxi-4- (piridin-3-ilamino) -quinolina-3-carbonitrilo; (zz) 6, 7-dimetoxi-4- (3-metilsulfanil-fenilamino) -quinolina-3-carbonitrilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. 20. El método de conformidad con la reivindicación acterizado porque se proporciona: (a) 4- (2-hidroxi-5-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (b) 4- (2-cloro-4-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrucie) 6, 7-dimetoxi-4- (4-metilsulfanil-fenilamino) - quinolina-3-carbonitrilo; (d) 4- [4- (2-hidroxi-etil) -fenilamino] -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (e) 4- (2, 4-dihidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (f) 4- [2- (2-hidroxi-etil) -fenilamino] -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrílo; (g) • 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-dihidroxi-3- quinolincarbonitrilo; (h) 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-di-n-propoxi-3- quinolincarbonitrilo; (i) 4- [ (3-bromofenil) -n-acetilamino] -6, 7-dihidroxí-3- quinolincarbonitrilo; ( j ) 4- (3-bromofenilamino) -6, 7-di-n-butoxi-3- quinolincarbonitrilo; (k) 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino) -7-metoxi-3- quinolincarbonitrílo; (1) 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino) -7-hidroxi-3- quinolincarbonítrilo; (m) 4- [ (4-cloro-2-fluorofenilamino) -n-acetilamino] -7- hidroxi-3-quinolincarbonitrilo; (n) 4- (4-cloro-2-fluorofenilamino) -7-etoxi-3-quinolmcarbonitrilo; (o) 4- [ (3-bromofenil) amino] -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -3-quinolincarbonitrilo; (p) 4- (2-aminofenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo; (q) 4- (3, 4-difluorofenilmetilamino) -6, 7-dietoxi-3-quinolincarbonitrilo; (r) [4- (3-bromo-fenilamino) -quinazolin-6-il] -amida de ácido 4-metoxi-but-2-enoico (s) 7-benciloxi-4- (4-cloro-2-fluoro-fenílamino) -6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (t) 4- (4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino) -7-metoxi-6- (3-morfolin-4-il) -propoxil-quinolin-3-carbonitrilo; (u) N- [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -3-cloro- (e) -acrilamida; (v) N- [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -3-cloro- ( z) -acplamida; (w) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] - -mor fol ino-2-but inamida; (x) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4 -dime ti lamino-2 -but inamida; (y) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -
4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida; (z) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] - 4-hidroxi-2-butinamida; (aa) 4- (3-hidroximetil-2-metilfenilamino) -6, 7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo; (bb) 4- (2-amino-4,
5-dimetilfenilamino) -6, 7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo; (cc) 4- (4-etilfenilamino) -6, 7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo; (dd) 4- (4-cloro-2-metilfenilamino) -6, 7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo; (ee) 6, 7-dimetoxi-4- (3-fenoxifenilamino) quinolina-3-carbonítrilo; (ff) 4- (4-cloro-3-trifluorometilfenilamino) -6, 7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo; (gg) 4- (3-hidroxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (hh) 4- (4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (ii) 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -8-metoxi-
6-nitro-quinolina-3-carbonitr?lo; (jj ) 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo; (kk) 4- (3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino) -8-metoxi-6- n?tro-quinolina-3-carbonitrilo; (11) 6-amíno-4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (mm) 6-amino-4- (3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino) -8-metoxi-quinolína-3-carbonitrilo; (nn) N-{ 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-
7-metoxi-6-quinolinil}-4-bromo-2-butenamida; (oo) N-{ 4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-cloro-2-butenara?da; (pp) N-{3-ciano-4- [ (3-yodofenil) amino] -6-quinolinil}-2-butinamida; (qq) N-{3-c?ano-4- [ (3-metllfenil) ammo] -6-quinolinil}-2-propenamida; (rr) N-{4- [ (4-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida; (ss) N-{4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil } -2-propenamida; (tt) N-{3-ciano-4- [ (3, 4-difluorofenil) amino] -6-quinolinil } -2-butinamida; (uu) N-{4- [ (3-clorofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil }- 2-butinamida; (vv) N-{3-ciano-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6-quinolinil } -2-butinamida; (ww) N-{ 3-ciano-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6- quinolinil }-2-propenamida; (xx) 6-amino-4- [ (3-isopropilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo; (yy) 4- [ (3-isopropilfenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonítrilo; o (zz) 4- (3-bromo-fenilamino) -6- (3-pirrolídin-l-il-propilamino) -quinolina-3-carbonitrilo; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. 21. El método de conformidad con la reivindicación acterizado porque se proporciona: (a) 4- (3-azido-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; (b) 6-amino-4- [ (4-cloro-2-fluorofenil) amino] -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo; (c) 4- [ (4-cloro-2-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo; (d) 4- [ (3, 4-diclorofenil) amino] -6-nitro-3-quinolincarbonitrucie) 6-amino-4- [ (3-metilsulfanilfenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo; (f) 4- [ (3-metilsulfanilfenil) amino] -6-nitro-quinolincarbonitrilo; (g) 4- [ (3-trifluorometoxifenil) amino] -6-nítro-3-quinolincarbonitrilo; (h) 4- (3-dimetilamino-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (i) 6, 7-dimetoxi-4- (4-metoxi-2-metil-fenilaraino) - quínolina-3-carbonitrilo; (j ) 4- (3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (k) 4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (1) 6, 7-dimetoxi-4- (4-fenoxi-fenilamino) -quinolina-3- carbonitrilo; (m) 4- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (n) ácido 3- (3-ciano-6, 7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino) 2-metil-benzoico; (o) 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dihidroxi- quinolina-3-carbonitrilo; (p) 4- (3-hidroxi-2-metil-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (q) 4- (3-cloro-4-metoxi-fenilamino) -6, 7-dimetoxi- quinolina-3-carbonitrilo; (r) 6, 7-dimetoxi-4- (4-trifluorometil-fenilamino) - quinolina-3-carbonitrilo; (s) 4- (3, 4-dibromofenilamino) -6-nitroquinolina-3- carbonitrilo; (t) 6-amino-4- (3-trifluorometilfenilamino) quinolina-3"-carbonitrilo; (u) 6-amino-4- (3, 4-dibromofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo; (v) N- [3-ciano-4- (3, -dibromofenilamino) uinolin-6-il] acrilamida; (w) N- [4- (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] propionamida; (x) 4- (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida de ácido (e) -but-2-enoico; (y) [N- [4- (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] -2-metilacrilamida; (z) 4- (3-flurofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo; (aa) 6-amino-4- (3-fluorofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo; (bb) 4- (3-dimetilaminofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo; (cc) 4- (4-dimetilaminofenilamino) -6-nitroquinolina-3-carbonitrilo; (dd) 6-amino-4- (3-dimetilaminofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo; (ee) 6-amino-4- (4-dimetilaminofenilamino) quinolina-3-carbonitrilo; (ff) [4- (3-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida de ácido but-2-inoico; (gg) N- [3-ciano-4- (3-dimetilaminofenilamino) quinolin- 6-il] acrilamida; (hh) N- [3-ciano-4- (4-dimetilaminofenilamino) quinolin-6- il] acrilamida; (ii) [3-ciano-4- (3-dimetilaminofenilamino) quinolin-6- il] amida de ácido but-2-inoico; (jj ) [3-ciano-4- (4-dimetilaminofenilamino) quinolin-6- il] amida de ácido but-2-inoico; (kk) Clorhidrato de 4- (3-bromofenilamino) -6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo; (11) Clorhidrato de 6-dimetilamino-4- (3-metoxifenilamino) quinolma-3-carbonitrilo; (mm) 2-bromo-N- [4- (3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] acetamida; (nn) 6-yodo-4- (3-metoxifenilamino) quinolina-3-carbonitrilo; (oo) 4- (4-hidroxi-2-metil-fenilamino) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolina-3-carbonitrilo; (pp) 4- (3-bromo-fenilamino) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolina-3-carbonitrilo; (qq) 6-metoxi-4- (2-metilsulfanil-fenilamino) -7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolina-3-carbonitrilo; o (rr) 4- (4-hidroxi-3, 5-diraetil-fenilamino) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-íl-propoxi) -quinolina-3-carbonitrilo : o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
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