KR20020018201A - 결장 폴립 및 결장직장암의 치료 또는 억제용엔에스에이아이디 및 이지에프알 키나제 억제제 함유 조성물 - Google Patents

결장 폴립 및 결장직장암의 치료 또는 억제용엔에스에이아이디 및 이지에프알 키나제 억제제 함유 조성물 Download PDF

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윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 결장 폴립 또는 결장직장암의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제를 투여하는 것으로 이루어지는, 포유동물에서 결장 폴립을 치료 또는 억제하거나 결장직장암을 치료 또는 억제하는 방법을 제공한다.

Description

결장 폴립 및 결장직장암의 치료 또는 억제용 엔에스에이아이디 및 이지에프알 키나제 억제제 함유 조성물{NSAID AND EGFR KINASE INHIBITOR CONTAINING COMPOSITION FOR THE TREATMENT OR INHIBITION OF COLONIC POLYPS AND COLORECTAL CANCER}
결장 폴립은 가족성 패턴(가족성 선종성 폴립; FAP) 및 산발성으로 발병한다. FAP는 미국에서 대략 25,000명의 환자가 앓고 있고; 반면 산발성 선종성 폴립(SAP)은 미국에서만 1년에 대략 2백만명의 사람들에서 발병하는 것으로 추산된다. 이들 모든 환자가 결장 선암종 발병 위험을 가진다. FAP의 사례에서, 이 위험성은 실질적으로 100%이고 이들 환자는 통상 유년기에 결장절제술을 받는다. 산발성 폴립을 앓고 있는 환자는 폴립절제술 치료를 받고 폴립이 재발할 타고난 위험성 때문에 주기적인 결장경검사를 요한다. 사실, 환자와 이들 환자의 형제들 또한 결장직장암의 발병 위험이 크다.
FAP의 유전학적 원리는 APC 유전자 돌연변이의 존재와 관련있다. 유사한 APC 돌연변이가 산발성 폴립을 앓고 있는 환자에서 발견되었다. 생화학적으로, APC 돌연변이는 사이클로옥시게나제 효소, 특히 COX-2의 발현 증대와 함께 일어난다. 이들 효소는 운동성, 혈관 긴장도, 맥관형성 및 점막 보호를 포함하는 장에서의 다양한 기능을 매개하는 프로스테노이드(프로스타글란딘; (PG))의 생성을 위해 필수적이다. PG는 또한 세포소멸을 억제하는 것으로 알려져 있는데 이것이 폴립 형성에 대한 설명으로서 제시되었다.
FAP 및 SAP의 치료요법은 COX 효소의 억제에 촛점이 맞춰졌다. 폴립 형성을 감소시키는 데 있어서 COX 억제제의 효능에 대한 중요한 증거가 있다. 이들 COX 억제제는 주로 클리노릴, 설린닥, 피록시캄 및 에토돌록과 같은 NSAID이고, 이들은 모두 작용이 동일한 것 같다. NSAID 치료요법의 주요 문제점은 소화성 궤양과, 담즙정체성 간염 및 신유두괴사를 포함하는 심각한 부작용의 유발이다. 따라서 폴립의 치료를 위한 NSAID로의 장기 치료요법은 실행불가능한 것으로 여겨진다.
단백질 티로신 키나제는 ATP 또는 GTP로부터 단백질 기질에 위치하는 티로신 잔기로의 포스페이트기의 전달을 촉매하는 효소의 한 부류이다. 단백질 티로신 키나제는 정상적인 세포 성장에서 분명히 일정 역할을 한다. 다수의 성장인자 수용체 단백질이 티로신 키나제로서 기능을 수행하고 이 과정에 의해 시그널링을 가능케한다. 성장인자와 이들 수용체의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에서 필수적인 현상이다. 그러나, 특정 조건하에서, 돌연변이 또는 과발현의 결과, 이들 수용체의 조절이 실패하는데; 그 결과는 종양 성장과 궁극적으로는 암으로 알려져 있는 질환을 유도할 수 있는 비조절 세포 증식이다[Wilks A.F.,Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) 및 Parsons, J.T.; Parsons, S.J.,Important Advances in Oncology,DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. 동정된 성장인자 수용체 키나제 및 이들의 원-종양유전자 중에서 본 발명 화합물의 표적인 것들은 표피 성장인자 수용체 키나제(EGF-R 키나제, erbB 종양유전자의 단백질 산물), 및 erbB-2(neu 또는 HER2로도 언급) 종양유전자에 의해 생성된 산물이다. 포스포릴화 현상이 세포분열이 일어나도록 하기 위해 필요한 시그널이고 과발현 또는 돌연변이된 키나제가 암과 관련있기 때문에, 이 사건의 억제제인 단백질 티로신 키나제 억제제는 비조절 또는 비정상 세포 성장으로 특징지워지는 암과 기타 질환의 치료를 위한 치료 가치를 가질 것이다. 예를 들어, erbB-2 종양유전자의 수용체 키나제 산물의 과발현은 인간의 유방암 및 난소암과 관련있다[Slamon, D.J., et. al.,Science, 244, 707 (1989) 및Science, 235, 1146 (1987)]. EGF-R 키나제의 조절실패는 표피 종양[Reiss, M., et. al.,Cancer Res., 51, 6254 (1991)], 유방 종양[Macias, A., et. al.,Anticancer Res., 7, 459 (1987)], 및 다른 주요 장기가 관여된 종양[Gullick, W.J.,Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]과 관련있다. 암의 발병에서 조절실패한 수용체 키나제 역할의 중요성 때문에, 최근의 여러 연구가 잠재적인 항암 치료제로서 특정 PTK 억제제의 발달을 다루고 있다[일부 최근의 문헌: Bruke. T.R.,Drugs Future, 17, 119 (1992) 및 Chang, C.J.; Geahlen, R.L.,J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
선종성 폴립에서 COX-2의 활성화 및 과발현이 EGFR의 활성화 때문이라고 최근에 제시되었다. 리간드 중 하나- 암피레굴린(AR; amphiregulin)에 의한 EGFR 자극이 극성 결장 표피세포에서, COX-2의 핵 표적화, PG의 방출 및 후속 미토게네시스를 유도한다. COX-2 억제제는 이러한 일련의 현상을 억제하는 것으로 보인다.
결장암은 발달하고 있는 종양의 수명 동안 일어나는 여러 유전자 이상의 축적으로부터 초래된다. 1차 유전자 변화는 APC라고 불리는 유전자에서의 돌연변이이고 이 유전자 돌연변이는 선종의 발달 전에 일어난다. 후속 변화는 K-Ras, DCC 및 P53 유전자에서의 돌연변이와 아직 규명되지 않은 다른 변화를 포함한다. 결장 내의 이형성 세포로부터 초기 선종(폴립)을 통해 중기 선종으로, 후기 선종으로부터 암종으로의 명백한 진행 및 전이가 일어난다고 알려져 있다.
폴립으로 시작되어 암으로 진행되는 다수의 질환이 있다. 이들 중 가장 잘 규명된 것은 1/7,000의 발병률을 가지는 FAP(가족성 선종성 폴립)이다. APC 돌연변이, 또는 APC 기능과 관련있는 관련 유전자에서의 돌연변이는 이들 환자 중 100% 가까이 발생한다. APC 돌연변이의 유사한 발생은 산발성 선종 및 산발성 암에서 나타난다. 이들 선종은 1 내지 20의 발병률로 발병한다.
본 발명은 결장 폴립 및 결장직장암의 치료 및 억제에서 NSAID와 표피 성장인자 수용체(EGFR) 키나제 억제제 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물에 NSAID(COX-1 및/또는 COX-2 억제제 포함) 및 EGFR 키나제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물에서 결장 폴립 또는 결장직장암의 치료방법 또는 억제방법을 제공한다.
NSAID의 화학적 구조는 다양하다. 케토프로펜, 플루리비오리펜과 같은 특정 NSAID는 아릴 프로피온산이고, 반면 나머지는 아릴프로피온산, 아릴아세트산, 티아진카복사미드 등의 사이클화 유도체이다. 바람직한 NSAID로는 이부프로펜, 설린닥, 케토포르펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 서프로펜, 에토돌락, 카프로펜, 케트롤락, 피프로펜, 인도프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 모비콕스 및 베녹사프로펜이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 NSAID는 시판되고 있거나 문헌의 표준 과정으로 제조될 수 있다.
본 발명의 범위를 한정하기 위해, EGFR 키나제 억제제는 EGFR의 키나제 도메인을 억제하는 분자로 정의된다. EGFR 키나제 억제제인 화합물은 EGFR 키나제에 의해 촉매되는 펩타이드 기질의 티로신 잔기의 포스포릴화 억제율을 측정하는 하기의 표준 약물학적 시험 절차를 포함하는, 다양한 방법을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 동정될 수 있다. 간략하게 설명하면, 펩타이드 기질(RR-SRC)은 arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly의 서열을 가진다. 효소는 A431 세포의 막 추출물로 수득된다(미국 메릴랜드 록크빌 소재의 American Type Culture Collection). A431 세포는 T175 플라스크에서 80% 융합될 때까지 성장한다. 세포를 Ca2+없이 포스페이트 완충된 식염수(PBS)로 2회 세척한다. 플라스크를 1.0 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 지니는 PBS 20 ㎖에서 1.5시간 동안 실온에서 회전시키고 600g로 10분간 원심분리한다. 세포를 Dounce 균질기에서, 얼음 상에서, 10 스트로크로 저온 용해 완충액{10 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), pH 7.6, 10 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 mM 페닐메틸설포닐-플루오라이드(PMSF), 아프로티닌 10 mg/㎖, 류펩틴 10 mg/㎖, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트} 5 ×106세포당 1 ㎖에 가용화한다. 용해물을 600g로 10분간 1차 원심분리하여 세포 파편 및 상등액을 제거하고 100,000g로 30분간 4℃에서 추가로 원심분리한다. 막 펠렛을 HNG 완충액(50 mM HEPES, pH 7.6, 125 mM NaCl, 10% 글리세롤) 1.5 ㎖에 현탁시킨다. 막 추출물을 일정 분취량으로 나누어, 액화 질소로 즉시 동결시키고 -70℃에서 저장한다.
평가될 화합물은 100% 디메틸설폭사이드(DMSO) 중 스톡 용액 10 mg/㎖로 제조된다. 실험 전에, 스톡 용액을 완충액(30 mM Hepes pH 7.4)으로 500 mM까지 희석시킨 다음 목적하는 농도로 연속 희석시킨다.
A431 막 추출물의 분취량(10 mg/㎖)을 30 mM HEPES(pH 7.4)에 희석시켜 50 ㎍/㎖의 단백질 농도를 달성한다. 효소 제조물 4 ㎕에, EGF(12 ㎍/㎖로 1 ㎕)를 첨가하고 10분간 얼음에서 배양한 다음 시험 화합물 또는 완충액 4 ㎕를 첨가하고; 이 혼합물을 얼음에서 30분간 배양한다. 이에 0.5 mM의 농도로 기질 펩타이드와 함께 분석 완충액으로 1:10으로 희석된33P-ATP(10 mCi/㎖)를 첨가하고(대조 반응은 시험 화합물을 포함하지 않음) 반응을 30분간 30℃에서 진행시킨다. 반응을 10% TCA로 정지시키고 적어도 10분간 얼음에 둔 후에 관을 15분간 최고 속도로 마이크로원심분리한다. 이어서 상등액 일부를 P81 포스포셀룰로스 디스크에 스폿팅하고 1% 아세트산, 이어서 물로 각각 5분간 2회 세척한 다음 섬광계수를 수행한다. 얻어진 결과는 IC50으로 표시될 수 있다. IC50은 포스포릴화 기질 전체량을 50% 감소시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도이다. 시험 화합물의 억제율%은 적어도 3 가지의 상이한 농도로 측정되고 IC50값은 투여량 반응 곡선으로 얻어진다. 억제율%은 % 억제율 = 100 - [CPM(약제)/CPM(대조)] ×100(여기에서, CPM(약제)은 분당 계수 단위인데 시험 화합물의 존재하 30℃에서 30분 후에 효소에 의해 RR-SRC 펩타이드 기질에 도입된 방사성 표지 ATP(g-33P)의 양(액체섬광계수에 의해 측정)을 표시하는 숫자이다)으로 얻어진다. CPM(대조)도 분당 계수 단위인데 시험 화합물의 부재하 30℃에서 30분 후에 효소에 의해 RR-SRC 펩타이드 기질에 도입된 방사성 표지 ATP(g-33P)의 양(액체섬광계수에 의해 측정)을 표시하는 숫자이다. CPM 값은 효소 반응의 부재하에 ATP에 의해 생성된 백그라운드 계수에 대해 보정된다. 200 nM 이하의 IC50을 가지는 화합물이 상당히 활발한 EGFR 키나제 억제제인 것으로 생각된다.
EGFR 키나제 억제제가, 통상적으로 EGFR과 공유결합을 형성할 수 있는 반응성 잔기(예: 마이클 수용체)를 지님으로써 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직한 EGFR 키나제 억제제는 하기를 포함한다:
A.US 특허 5,760,041 및 PCT 특허 출원 공개 WO 99/09016에 기술되어 있는, 화학식 1의 퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 이들 화합물은 본원에 참조로 인용되는, US 특허 5,760,041에 기술된 방법론에 따라 제조될 수 있다. 화학식 1의 EGFR 키나제 억제제 구조는 하기와 같다:
상기식에서,
X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 아미노메틸, 탄소수 2-7의 N-알킬아미노메틸, 탄소수 3-7의 N,N-디알킬아미노메틸, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며;
Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R7-(C(R6)2)g-Y, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-W-(C(R6)2)k-Y- 이며;
Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
R7은 -NR6R6, 또는 -OR6이며;
M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(CR6)2)p-OR6이며;
W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
Het은 R6으로 탄소 또는 질소에서 임의 일- 또는 이-치환되고 -CH2OR6으로 탄소에서 임의 일-치환된 헤테로사이클로서, 여기에서 헤테로사이클은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 테트라하이드로퓨란, 및 테트라하이드로피란으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이며;
R2는
로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
이며;
R8, 및 R9는 각각 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
a = 0 또는 1;
g = 1-6;
k = 0-4;
n은 0-1이며;
p = 2-4;
q = 0-4;
r = 1-4;
s = 1-6;
u = 0-4 및 v = 0-4, 여기에서 u+v의 합계는 2-4이다.
화학식 1의 퀴나졸린에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산과 같은 유기산 및 무기산과, 유사하게 알려져 있는 허용가능한 산으로부터 유도되는 것들이다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 알카노일아미노, N-알킬카바모일 및 N,N-디알킬카바모일 치환체의 알킬 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄를 모두 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로 정의된다. 탄소수 2-7의 카보알콕시는 R"이 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인, -CO2R" 라디칼로 정의된다. 카복시알킬은 R"'이 탄소수 1-6의 2가 알킬 라디칼인 HO2C-R"'- 라디칼로 정의된다. 카보알콕시알킬은 R"'이 2가 알킬 라디칼이고 R" 및 R"'이 함께 2-7 개의 탄소 원자를 가지는 R"O2C-R"'- 라디칼로 정의된다. 카보알킬은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -COR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시는 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인, -OCOR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"CO2CH2- 라디칼로 정의된다. 알콕시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"OCH2- 라디칼로 정의된다. 알킬설피닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"SO- 라디칼로 정의된다. 알킬설포닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"SO2- 라디칼로 정의된다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"가 각각 탄소수 1-6의 알킬 라디칼, 탄소수 2-6의 알케닐 라디칼 또는 탄소수 2-6의 알키닐 라디칼인 R"SO2NH- 라디칼로 정의된다. N-알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"NHCO- 라디칼로 정의된다. N,N-디알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이고, R'이 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이며, R'과 R"가 동일하거나 상이할 수 있는 R"R'NCO- 라디칼로 정의된다. X가 치환되면, 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것이 바람직한데, 일치환이 가장 바람직하다. 치환체 R1, R3및 R4중에서 적어도 하나가 수소인 것이 바람직하고 두 개 또는 세 개가 수소인 것이 가장 바람직하다. X가 페닐 환이고, Z가 -NH-이며 n = 0인 것 또한 바람직하다.
Het는 R6으로 탄소 또는 질소에서 임의 일- 또는 이-치환될 수 있고 -CH2OR6으로 탄소에서 임의 일-치환될 수 있는, 전술한 바와 같은 헤테로사이클이다. Het는 헤테로사이클릭 환의 탄소 원자를 통해 W와 결합할 수 있거나, Het가 또한 포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클이면, 그러한 헤테로사이클은 W가 결합일 때 질소를 통해 W와 결합할 수 있다. Het가 R6으로 치환되면, 그러한 치환은 환의 탄소에서 있을 수 있거나, 또한 포화 탄소-질소를 함유하는 질소 함유 헤테로사이클일 경우에는, 그러한 질소가 R6으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환 헤테로사이클로는 2,6-이치환 모폴린, 2,5-이치환 티오모폴린, 2-치환 이미다졸, N-치환 1,4-피페라진, N-치환 피페라딘 및 N-치환 피롤리딘이 포함된다.
화학식 1의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는데; 그러한 경우에 화학식 1의 화합물은 각 부분입체이성체, 라세미체와 이들의 각 R 및 S 거울상체를 포함한다.
B.US 특허 6,002,008 및 PCT 특허 출원 공개 WO 98/43960에 기술되어 있는 화학식 2의 시아노퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 이들 화합물은 본원에 참조로 인용되는 US 특허 6,002,008에 기술된 방법론에 따라 제조될 수 있다. 화학식 2의 EGFR 키나제 억제제 구조는 하기와 같다:
상기식에서,
X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노,니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며;
n은 0-1이며;
Y는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
R은 탄소수 1-6의 알킬이며;
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1-4의 아미노알킬,탄소수 2-7의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
이며;
R5는 탄소수 1-6의 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, 또는 탄소수 1-6의 알킬 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-6의 알케닐이며;
R7은 클로로 또는 브로모이며;
R8은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 1-6의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4-12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5-18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7-18의 N,N-디사이클로아미노알킬, 알킬 그룹이 탄소수 1-6인 모폴리노-N-알킬, 알킬 그룹이 탄소수 1-6인 피페리디노-N-알킬, 각 알킬 그룹이 탄소수 1-6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소수 3-11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 탄소수 2-8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며;
Z는 아미노, 하이드록시, 탄소수 1-6의 알콕시, 알킬 잔기가 1-6개의 탄소 원자를 가지는 알킬아미노, 각 알킬 잔기가 탄소수 1-6개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노, 모폴리노, 피페라지노, 알킬 잔기가 1-6개의 탄소 원자를 가지는 N-알킬피페라지노, 또는 피롤리디노이며;
m = 1-4, q = 1-3, 및 p = 0-3;
인접 탄소 원자에 위치한 R1, R2, R3, 또는 R4치환체는 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-일 수 있으며;
단, Y가 -NH- 이고, R1, R2, R3, 및 R4가 수소이고, n이 0이면, X는 2-메틸페닐이 아니다.
화학식 2의 시아노퀼린에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산과 같은 유기산 및 무기산과, 유사하게 알려져 있는 허용가능한 산으로부터 유도되는 것들이다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 알카노일아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬 치환체의 알킬부분은 직쇄 및 탄소 측쇄를 모두 포함한다. N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬 및 N,N-디사이클로알킬아미노알킬 치환체의 사이클로알킬 부분은 간단한 카보사이클 및 알킬 치환체를 함유하는 카보사이클을 모두 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로 정의된다. 탄소수 2-7의 카보알콕시는 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -CO2R" 라디칼로 정의된다. 카보알킬은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -COR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시는 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -OCOR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"CO2CH2- 라디칼로 정의된다. 알콕시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"OCH2- 라디칼로 정의된다. 알킬설피닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼은 R"SO- 라디칼로 정의된다. 알킬설포닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"SO2- 라디칼로 정의된다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"가 각각 탄소수 1-6의 알킬 라디칼, 탄소수 2-6의 알케닐 라디칼 또는 탄소수 2-6의 알키닐 라디칼인 R"SO2NH- 라디칼로 정의된다. N-알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"NHCO- 라디칼로 정의된다. N,N-디알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이고, R'가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이며, R'과 R"가 동일하거나 상이할 수 있는 R"R'NCO- 라디칼로 정의된다. X가 치환되면 일-, 이 또는 삼-치환되는 것이 바람직하고, 일치환이 가장 바람직하다. 치환체 R1, R2, R3및 R4중 적어도 하나가 수소인 것이 바람직하고 두 개 또는 세 개가 수소인 것이 가장 바람직하다. 아자사이클로알킬-N-알킬 치환체는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼로 치환된 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클을 언급한다. 모폴리노-N-알킬 치환체는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼로 질소 원자에서 치환된 모폴린 환이다. 피페리디노-N-알킬 치환체는 질소 원자 중 하나에서 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼로 치환된 피페리딘 환이다. N-알킬-피페리디노-N-알킬 치환체는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 질소 원자 중 하나에서 치환되고 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼로 다른 질소 원자에서 치환된 피페리딘 환이다.
화학식 2의 화합물은 비대칭 탄소를 함유할 수 있는데; 이러한 경우에, 화학식 2의 화합물은 라세미체와 이들의 각 R 및 S 거울상체를 포함하고, 하나 이상의 비대칭 탄소가 존재하는 경우에는, 각 부분입체이성체, 이들의 라세미체 및 각 거울상체를 포함한다.
C.PCT 특허 출원 공개 WO 00/18761에 기술되어 있는 화학식 3의 시아노퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 이들 화합물은 본원에 참조로 인용되는, US 특허 6,002,008 및 PCT 특허 출원 공개 WO 00/18761에 설명된 방법론에 따라 제조될 수 있다. 화학식 3의 EGFR 키나제 억제제 구조는 하기와 같다:
상기식에서,
X는 8 내지 12개의 원자의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템으로서, 여기에서 비사이클릭 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는데, 단, 비사이클릭 헤테로아릴 환은 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 함유하지 않으며, 상기 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있으며; 또는
X는 하기식을 갖는 라디칼로서,
상기식에서, A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노,탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있으며;
T는 A의 탄소와 결합하고, -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며;
L은 미치환 페닐 환이거나, 또는 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐 환이나, 단, L은 m ＞ 0 이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O- 이 아닐 때에만, 미치환된 페닐 환일 수 있으며; 또는
L은 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로서, 여기에서 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는데, 단, 헤테로아릴 환은 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 함유하지 않으며, 상기 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일- 또는 이-치환되며;
Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
G1, G2, R1, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
이거나; 또는 R1및 R4는 상기 정의된 바와 같고 G1또는 G2또는 둘 모두는 R2-NH-이거나; 또는 R1, G2, G3, 또는 R4치환체는 인접 탄소 원자에 위치하여 2가 라디칼-O-C(R6)2-O-로 함께 취해질 수 있으며;
Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(C(R6)2)p-OR6이며;
W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
Het은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 및로 구성된 군으로부터 선택되는데, 여기에서 Het은 탄소 또는 질소에서 R6으로 임의 일- 또는 이-치환되며, 탄소에서 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 임의 일- 또는 이-치환되며, 탄소에서 -(C(R6)2)sOR6또는 -(C(R6)2)sN(R6)21가 라디칼로 임의 일 또는 이-치환되며, 그리고 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 임의 일- 또는 이-치환되며;
R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이나, 단, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
R2는
로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
이며;
R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
이며;
R8, 및 R9은 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
a = 0 또는 1;
g = 1-6;
k = 0-4;
n은 0-1이며;
m은 0-3이며;
p = 2-4;
q = 0-4;
r = 1-4;
s = 1-6;
u = 0-4 및 v = 0-4, 여기서 u+v 합계는 2-4이며;
단, R6이 탄소수 2-7의 알케닐 또는 탄소수 2-7의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
Y가 -NR6- 이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
M이 -O- 및 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
Y가 -O- 및 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아니면, q = 2-4이고 W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이다.
화학식 3의 시아노퀴놀린에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산과 같은 유기산 및 무기산과,유사하게 알려져 있는 허용가능한 산으로부터 유도되는 것들이다.
바람직한 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템으로는 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인단, 1-옥소-인단, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프티리딘, 벤조퓨란, 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란, 벤조티아펜, 1,1-디옥소-벤조티아펜, 인돌, 2,3-디하이드로인돌, 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 벤조트리아졸, 1H-인다졸, 인돌린, 벤조피라졸, 1,3-벤조디옥솔, 벤조옥사졸, 퓨린, 프탈이미드, 쿠마린, 크로몬, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤지미다졸, 퀴나졸린, 피리도[2,3-b]피리딘, 피리도[3,4-b]피라진, 피리도[3,2-c]피리다진, 피리도[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸-[3,4-d]피리미딘, 1,4-벤조디옥산, 프테리딘, 2(1H)-퀴놀론, 1(2H)-이소퀴놀론, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈티아졸, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 2-옥신돌, 1,4-벤즈이속사진, 벤조티아졸, 퀴녹살린, 퀴놀린-N-옥사이드, 이소퀴놀린-N-옥사이드, 퀴녹살린-N-옥사이드, 퀴나졸린-N-옥사이드, 벤조아진, 프탈라진, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프탈아진, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진, 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀 또는 신놀린이 포함된다.
L이 5 또는 6원 헤테로아릴 환이면, 바람직한 헤테로아릴 환으로는 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 티아졸리딘, 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸 또는 1,2,4-트리아졸이 포함된다.
비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹 중 하나 또는 두 환 모두는 완전 불포화, 부분 포화, 또는 완전 포화일 수 있다. 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 잔기의 옥소 치환체는 탄소 원자 중 하나가 카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 잔기의 티오 치환체는 탄소 원자 중 하나가 티오카보닐 그룹을 가짐을 의미한다.
L이 5 또는 6원 헤테로아릴 환이면, 이는 완전 불포화, 부분 포화, 또는 완전 포화일 수 있다. 헤테로아릴 환은 탄소 또는 질소를 통해 A와 결합할 수 있다. 헤테로아릴 환의 옥소 치환체는 탄소 원자 중 하나가 카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 헤테로아릴 환의 티오 치환체는 탄소 원자 중 하나가 티오카보닐 그룹을 가짐을 의미한다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 알카노일아미노, N-알킬카바모일, 및 N,N-디알킬카바모일, N-알킬아미노알콕시, N,N-디알킬아미노알콕시의 알킬 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄를 모두 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미드 치환체의 알케닐 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화 부위 및 모든 가능한 구조 이성체를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로 정의된다. 탄소수 2-7의 카보알콕시는 R"이 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인, -CO2R" 라디칼로 정의된다. 카복시알킬은 R"'이 탄소수 1-6의 2가 알킬 라디칼인HO2C-R"'- 라디칼로 정의된다. 카보알콕시알킬은 R"'이 2가 알킬 라디칼이고 R" 및 R"'이 함께 2-7 개의 탄소 원자를 가지는 R"O2C-R"'- 라디칼로 정의된다. 카보알킬은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -COR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시는 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -OCOR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"CO2CH2- 라디칼로 정의된다. 알콕시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"OCH2- 라디칼로 정의된다. 알킬설피닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"SO- 라디칼로 정의된다. 알킬설포닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"SO2- 라디칼로 정의된다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"가 각각 탄소수 1-6의 알킬 라디칼, 탄소수 2-6의 알케닐 라디칼 또는 탄소수 2-6의 알키닐 라디칼인 R"SO2NH- 라디칼로 정의된다. N-알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"NHCO- 라디칼로 정의된다. N,N-디알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이고, R'이 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이며, R'과 R"가 동일하거나 상이할 수 있는 R"R'NCO- 라디칼로 정의된다. X가 치환되면, 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것이 바람직한데, 일치환이 가장 바람직하다. 치환체 R1및 R4중에서 적어도 하나가 수소인 것이 바람직하고 둘 다 수소인 것이 가장 바람직하다. X가 페닐 환이고, Z가 -NH-이며 n = 0인 것 또한 바람직하다.
Het는 상기에서 정의된 바와 같이 R6으로 탄소 또는 질소에서 임의 일- 또는이-치환될 수 있고 하이드록시, -N(R6)2또는 -OR6로 탄소에서 임의 일- 또는 이- 치환될 수 있고 -(C(R6)2)SOR6또는 -(C(R6)2)SN(R6)2로 탄소에서 임의 일- 또는 이-치환될 수 있고 포화 탄소에서 2가의 -O- 또는 -O(C(R6)2)SO-(각각 카보닐, 케탈 그룹)으로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있는 헤테로사이클로서; Het가 -O-(카보닐)로 치환된 몇몇 경우, 상기 카보닐 그룹은 수화될 수 있다. Het는 q가 0인 때 헤테로사이클릭 환의 탄소원자를 통해 W와 결합할 수 있거나, 또는 Het가 포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클이면, 그러한 헤테로사이클은 W가 결합일 때 질소를 통해 탄소와 결합할 수 있다. q가 0이고 Het가 불포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클이면, 헤테로사이클의 그 질소 원자는 W가 결합일 때 탄소와 결합할 수 있어서, 그 결과 헤테로사이클은 양전하를 띠게 될 것이다. Het가 R6으로 치환되면, 그러한 치환은 환의 탄소에서 있을 수 있거나, 또한 포화 탄소-질소를 함유하는 질소 함유 헤테로사이클일 경우에는, 그러한 질소가 R6으로 치환될 수 있거나, 또한 불포화 탄소-질소를 하유하는 질소 함유 헤테로사이클일 경우에는, 그러한 질소는 R6로 치환될 수 있어서 헤테로사이클은 양전하를 띠게 될 것이다. 바람직한 헤테로사이클로는 피리딘, 2,6-이치환 모폴린, 2,5-이치환 티오모폴린, 2-치환 이미다졸, 치환 티아졸, N-치환 이미다졸, N-치환 1,4-피페라진, N-치환 피페라딘 및 N-치환 피롤리딘이 포함된다.
화학식 3의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있는데; 이러한 경우, 화학식 3의 화합물은 각 부분입체이성체, 라세미체, 및 이들의 각 R 및 S 거울상 이성체를 포함한다. 본 발명의 화합물 중 몇몇은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고; 그러한 경우, 본 발명의 화합물에는 가능한 구조이성체 각각 뿐만 아니라 이들 이성체의 혼합이 포함된다.
D.PCT 특허 출원 공개 WO 00/18740에 기술되어 있는 화학식 4의 시아노퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 이들 화합물은 본원에 참조로 인용되는 US 특허 6,002,008 및 PCT 특허 출원 공개 WO 00/18740에 설명된 방법론에 따라 제조될 수 있다. 화학식 4의 EGFR 키나제 억제제 구조는 하기와 같다:
상기식에서,
X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노,니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며;
Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
G1, G2, R1, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
이나, 단 G1또는 G2어느 하나 또는 G1및 G2모두는 하기군으로부터 선택된 라디칼이어야 하며:
Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
R7은 -NR6R6-, -J, -OR6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
R'7은 -NR6(OR6), -N(R6)3 +, 탄소수 1-6의 알켄옥시, 탄소수 1-6의 알킨옥시, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알키닐아미노, 탄소수 4 내지 12의 N-알케닐-N-알키닐아미노, 또는 탄소수 6-12의 N,N-디알키닐아미노이나, 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(C(R6)2)p-OR6이며;
W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
Het은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 및로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기에서, 헤테로사이클은 탄소 또는 질소에서 R6으로 임의 일- 또는 이-치환되거나, 탄소에서 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 임의 일- 또는 이-치환되거나, 탄소에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 임의 일- 또는 이-치환되거나, 또는 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 임의 일- 또는 이-치환되며;
R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이며;
R2는
로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
이나, 단 R3그룹의 적어도 하나는 하기로부터 선택되며:
R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
이며;
R8, 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
a = 0 또는 1;
g = 1-6;
k = 0-4;
n은 0-1이며;
p = 2-4;
q = 0-4;
r = 1-4;
s = 1-6;
u = 0-4 및 v = 0-4, 여기에서 u+v 합계는 2-4이며;
단, R6이 탄소수 2-7의 알케닐 또는 탄소수 2-7의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
Y가 -NR6- 이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
M이 -O- 및 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
Y가 -O- 및 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아니면, q = 2-4이고 W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이다.
화학식 4의 시아노퀴놀린에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산과 같은 유기산 및 무기산과, 유사하게 알려져 있는 허용가능한 산으로부터 유도되는 것들이다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노알킬, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, N-알킬아미노알콕시, N,N-디알킬아미노알콕시, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 카복실알킬, 카보알콕시알킬, 알카노일아미노, N-알킬카바모일, 및 N,N-디알킬카바모일 치환체의 알킬 부분에는 직쇄 및 탄소 측쇄가 모두 포함된다. 알케닐, 알케닐옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐 부분에는 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화부위 및 모든 가능한 구조이성체가 포함된다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부분에는 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화 부위가 포함된다. 카복시는 -CO2H 라디칼로 정의된다. 탄소수 2-7의 카보알콕시는 R"이 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인, -CO2R" 라디칼로 정의된다. 카복시알킬은 R"'이 탄소수 1-6의 2가 알킬 라디칼인 HO2C-R"'- 라디칼로 정의된다. 카보알콕시알킬은 R"'이 2가 알킬 라디칼이고 R" 및 R"'이 함께 2-7 개의 탄소 원자를 가지는 R"O2C-R"'- 라디칼로 정의된다. 카보알킬은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -COR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시는 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -OCOR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"CO2CH2- 라디칼로 정의된다. 알콕시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"OCH2- 라디칼로 정의된다. 알킬설피닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"SO- 라디칼로 정의된다. 알킬설포닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"SO2- 라디칼로 정의된다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"가 각각 탄소수 1-6의 알킬 라디칼, 탄소수 2-6의 알케닐 라디칼 또는 탄소수 2-6의 알키닐 라디칼인 R"SO2NH- 라디칼로 정의된다. N-알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"NHCO- 라디칼로 정의된다. N,N-디알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이고, R'이 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이며, R'과 R"가 동일하거나 상이할 수 있는 R"R'NCO- 라디칼로 정의된다. X가 치환되면, 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것이 바람직한데, 일치환이 가장 바람직하다. 치환체 R1및 R4중에서 적어도 하나가 수소인 것이 바람직하고 둘 다 수소인 것이 가장 바람직하다. X가 페닐 환이고, Z가 -NH-이며 n = 0인 것 또한 바람직하다.
Het는 상기에서 정의된 바와 같이 R6으로 탄소 또는 질소에서 임의 일- 또는 이-치환될 수 있고 하이드록시, -N(R6)2또는 -OR6로 탄소에서 임의 일- 또는 이- 치환될 수 있고 -(C(R6)2)SOR6또는 -(C(R6)2)SN(R6)2로 탄소에서 임의 일- 또는 이-치환될 수 있고 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)SO-(각각 카보닐, 케탈 그룹)으로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있는 헤테로사이클로서; Het가 -O-(카보닐)로치환된 몇몇 경우, 상기 카보닐 그룹은 수화될 수 있다. Het는 q가 0인 때 헤테로사이클릭 환의 탄소원자를 통해 W와 결합할 수 있거나, 또는 Het가 포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클이면, 그러한 헤테로사이클은 W가 결합일 때 질소를 통해 탄소와 결합할 수 있다. q가 0이고 Het가 불포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클이면, 헤테로사이클의 그 질소 원자는 W가 결합일 때 탄소와 결합할 수 있어서, 그 결과 헤테로사이클은 양전하를 띠게 될 것이다. Het가 R6으로 치환되면, 그러한 치환은 환의 탄소에서 있을 수 있거나, 또한 포화 탄소-질소를 함유하는 질소 함유 헤테로사이클일 경우에는, 그러한 질소가 R6으로 치환될 수 있거나, 또한 불포화 탄소-질소를 하유하는 질소 함유 헤테로사이클일 경우에는, 그러한 질소는 R6로 치환될 수 있어서 헤테로사이클은 양전하를 띠게 될 것이다. 바람직한 헤테로사이클로는 피리딘, 2,6-이치환 모폴린, 2,5-이치환 티오모폴린, 2-치환 이미다졸, 치환 티아졸, 티아졸리딘, N-치환 이미다졸, N-치환 1,4-피페라진, N-치환 피페라딘, 디옥산, 1,3-디옥솔란 및 N-치환 피롤리딘이 포함된다.
화학식 4의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있는데; 이러한 경우, 화학식 4의 화합물은 각 부분입체이성체, 라세미체, 및 이들의 각 R 및 S 거울상 이성체를 포함한다. 화학식 4의 화합물 중 몇몇은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고; 그러한 경우, 화학식 4의 화합물에는 가능한 구조이성체 각각 뿐만 아니라 이들 이성체의 혼합이 포함된다.
E.US 특허 출원 SN 09/295,507에 기술되어 있는 화학식 5의 나프티리딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 이들 화합물은 본원에 참조로 인용되는 US 특허 출원 SN 09/295,507에 설명된 방법론에 따라 제조될 수 있다. 화학식 5의 EGFR 키나제 억제제 구조는 하기와 같다:
상기식에서,
X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는
X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 Ph이거나; 또는
X는 8 내지 12개의 원자의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템으로서, 여기에서 비사이클릭 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며; 이 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환될 수 있거나; 또는
X는 하기식을 갖는 라디칼이며:
E는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 Ph이며;
T는 탄소 위치에서 E에 치환되고, -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며;
L은 Ph이거나; 또는
L은 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로서, 여기에서 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며; 이 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시,트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있으며;
피리디닐, 피리미디닐, 또는 Ph은 각각 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 라디칼로서, 이들은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이-, 또는 삼-치환될 수 있으며;
Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
A"는 하기로부터 선택된 2가 잔기이며:
G1, G2, G3, 및 G4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R2NH,
이나, 단 G3또는 G4는 R2NH가 아니며;
Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
R7은 -NR6R6-, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(C(R6)2)p-OR6이며;
W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
Het은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 및
로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼이며; 탄소에서 R6, 하이드록시, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2)sOR6또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 임의 일- 또는이-치환될 수 있으며; 질소에서 R6으로 임의 일-치환될 수 있으며; 그리고, 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 일- 또는 이-치환될 수 있으며;
R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이나; 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
R2는
로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
이며;
R5는 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
이며;
R8, 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
a = 0-1;
g = 1-6;
k = 0-4;
n은 0-1이며;
m은 0-3이며;
p = 2-4;
q = 0-4;
r = 1-4;
s = 1-6;
u = 0-4 및 v = 0-4, 여기에서 u+v 합계는 2-4이며;
단, R6이 탄소수 2-7의 알케닐 또는 탄소수 2-7의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
R3이 황에 결합될 때, 이는 수소, 카복시, 카보알콕시, 또는 카보알킬이 될 수 없으며;
Y가 -NR6- 이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
M이 -O- 및 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
Y가 -O- 및 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과 함께 결합이 아니면, q = 2-4이고 W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과 함께 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이고;
A"가잔기이고, n = 0, Z가 NH이고, G1이 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 탄소수 2-6의 알카노일옥시, 또는 페녹시이고, G2가 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로메틸, 카복실, 카보알콕시, 알카노일아미노, 또는 알케노일아미노이면, X는 하이드록시 또는 알콕시 그룹으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환일 수 없다.
화학식 5의 나프티리딘에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산과 같은 유기산 및 무기산과, 유사하게 알려져 있는 허용가능한 산으로부터 유도되는 것들이다.
바람직한 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템으로는 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 테트랄린, 인단, 1-옥소-인단, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프티리딘, 벤조퓨란, 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란, 벤조티아펜, 1,1-디옥소-벤조티아펜, 인돌, 2,3-디하이드로인돌, 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 벤조트리아졸, 1H-인다졸, 인돌린, 벤조피라졸, 1,3-벤조디옥솔, 벤조옥사졸, 퓨린, 프탈이미드, 쿠마린, 크로몬, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 피리도[2,3-b]피리딘, 피리도[3,4-b]피라진, 피리도[3,2-c]피리다진, 피리도[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸[3,4-d]피리미딘, 1,4-벤조디옥산, 프테리딘, 2(1H)-퀴놀론, 1(2H)-이소퀴놀린, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈티아졸, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 2-옥신돌, 1,4-벤즈이소옥사진, 벤조티아졸, 퀴녹살린, 퀴놀린-N-옥사이드, 이소퀴놀린-N-옥사이드, 퀴녹살린-N-옥사이드, 벤조아진, 프탈라진, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프탈라진, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진, 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀, 또는 신놀린이 포함된다.
L이 5 또는 6원 헤테로아릴 환이면, 바람직한 헤테로아릴 환으로는 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 티아졸리딘, 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 또는 1,2,4-트리아졸이 포함된다.
상기 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹 중 하나 또는 두 환 모두는 완전 불포화, 부분 포화, 또는 완전 포화일 수 있다. 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 잔기의 옥소 치환체는 탄소 원자 중의 하나가 카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 잔기의 티오 치환체는 탄소 원자 중 하나가 티오카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 화학식 5의 화합물이 헤테로아릴 환을 함유하는 잔기를 갖는 경우, 그러한 헤테로아릴 환은 그 환내에 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 함유하지 않는다.
L이 5 또는 6원 헤테로아릴 환이면, 이는 완전 불포화, 부분 포화, 또는 완전 포화일 수 있다. 상기 헤테로아릴 환은 탄소 또는 질소를 통해 T에 결합할 수 있다. 헤테로아릴 환의 옥소 치환체는 탄소 원자 중 하나가 카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 헤테로아릴 환의 티오 치환체는 탄소 원자 중 하나가 티오카보닐 그룹을 가짐을 의미한다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보아킬, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 알카노일아미노, N-알킬카바모일 그리고 N,N-디알킬카바모일, N-알킬아미노알콕시, N,N-디알킬아미노알콕시의 알킬부분은 직쇄 및 탄소 측쇄를 모두 포함한다. 알케닐, 알케닐옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화 부위 및 모든 가능한 구조이성체를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부분은 직쇄 및 탄소 측쇄와 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로 정의된다. 탄소수 2-7의 카보알콕시는 R"이 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인, -CO2R" 라디칼로 정의된다. 카복시알킬은 R"'이 탄소수 1-6의 2가 알킬 라디칼인 HO2C-R"'- 라디칼로 정의된다. 카보알콕시알킬은 R"'이 2가 알킬 라디칼이고 R" 및 R"'이 함께 2-7 개의 탄소 원자를 가지는 R"O2C-R"'- 라디칼로 정의된다. 카보알킬은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -COR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시는 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 -OCOR" 라디칼로 정의된다. 알카노일옥시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"CO2CH2- 라디칼로 정의된다. 알콕시메틸은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"OCH2- 라디칼로 정의된다. 알킬설피닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"SO- 라디칼로 정의된다. 알킬설포닐은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"SO2- 라디칼로 정의된다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"가 각각 탄소수 1-6의 알킬 라디칼, 탄소수 2-6의 알케닐 라디칼 또는 탄소수 2-6의 알키닐 라디칼인 R"SO2NH- 라디칼로 정의된다. N-알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼인 R"NHCO- 라디칼로 정의된다. N,N-디알킬카바모일은 R"가 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이고, R'이 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이며, R'과R"가 동일하거나 상이할 수 있는 R"R'NCO- 라디칼로 정의된다. X가 치환되면, 일-, 이- 또는 삼-치환되는 것이 바람직한데, 일- 또는 이-치환이 가장 바람직하다. 치환체 G3및 G4중에서 적어도 하나가 수소인 것이 바람직하고 둘 다 수소인 것이 가장 바람직하다. X가 페닐 환이고, Z가 -NH-이며 n = 0인 것 또한 바람직하다.
Het는 상기에서 정의된 바와 같이 R6으로 탄소에서 임의 일- 또는 이-치환될 수 있고 R6으로 질소에서 임의 일-치환될 수 있고 하이드록시, -N(R6)2또는 -OR6로 탄소에서 임의 일- 또는 이- 치환될 수 있고 -(C(R6)2)SOR6또는 -(C(R6)2)SN(R6)2로 탄소에서 임의 일- 또는 이-치환될 수 있고 포화 탄소에서 2가의 -O- 또는 -O(C(R6)2)SO-(각각 카보닐, 케탈 그룹)으로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있는 헤테로사이클로서; Het가 -O-(카보닐)로 치환된 몇몇 경우, 상기 카보닐 그룹은 수화될 수 있다. Het는 q가 0인 때 헤테로사이클릭 환의 탄소원자를 통해 W와 결합할 수 있거나, 또는 Het가 포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클이면, 그러한 헤테로사이클은 W가 결합일 때 질소를 통해 탄소와 결합할 수 있다. q가 0이고 Het가 불포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클이면, 헤테로사이클의 그 질소 원자는 W가 결합일 때 탄소와 결합할 수 있어서, 그 결과 헤테로사이클은 양전하를 띠게 될 것이다. Het가 R6으로 치환되면, 그러한 치환은 환의 탄소에서 있을 수 있거나, 또한 포화 탄소-질소를 함유하는 질소 함유 헤테로사이클일 경우에는, 그러한 질소가 R6으로 치환될 수 있거나, 또한 불포화 탄소-질소를하유하는 질소 함유 헤테로사이클일 경우에는, 그러한 질소는 R6로 치환될 수 있어서 헤테로사이클은 양전하를 띠게 될 것이다. 바람직한 헤테로사이클로는 피리딘, 2,6-이치환 모폴린, 2,5-이치환 티오모폴린, 2-치환 이미다졸, 치환 티아졸, N-치환 이미다졸, N-치환 1,4-피페라진, N-치환 피페라딘, 및 N-치환 피롤리딘이 포함된다.
화학식 5의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있는데; 이러한 경우, 화학식 5의 화합물은 이의 각 부분입체이성체, 라세미체와 이들의 각 R 및 S 거울상 이성체를 포함한다. 화학식 5의 화합물의 몇몇은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고; 이러한 경우, 화학식 5의 화합물은 가능한 구조이성체 각각 뿐만 아니라 이들 이성체의 혼합을 포함한다. 화학식 5의 화합물이 일 회 이상 동일한 치환체를 함유하는 잔기를 갖는 경우에는(예를 들어, R7이 -NR6R6인 경우), 각 치환체(상기 예에서, R6)는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
F.WO 97/38983에 기술된 페닐아미노 퀴나졸린; WO 96/09294 및 WO 98/13350에 기술된 4-아닐리노 퀴놀린; US 특허 5,480,833, WO 98/02434 및 WO 98/02438에 기술된 퀴놀린; EP 520722, EP 566226, WO 96/09294, WO 95/24190, WO 95/21613, WO 95/15758, EP 602851, EP 635498, WO 95/19774, WO 95/19970, EP 635507, WO 95/157581, WO 95/23141, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981에 기술된 퀴나졸린; WO 95/19970에 기술된 트리사이클릭 EGFR 억제제; EP 682027에 기술된 피롤로피리미딘; WO 99/10325에 기술된 벤질리딘-1,3-디하이드로-인돌-2-온; WO 99/07701에 기술된 트리사이클릭 퀴녹살린; WO 98/41525에 기술된 피롤로[2,3d]피리미딘; WO 98/18782 및 WO 98/11095에 기술된 2-피리미딘아민; WO 97/19065에 기술된 2-아닐리노피리미딘; WO 96/40142에 기술된 헤테로사이클릭 환 융합 피리미딘; EP 614661에 기술된 벤질리딘 및 신나밀리딘-말로노니트릴; US 특허 5,736,534에 기술된 4-헤테로시클릴-치환 퀴나졸린; US 특허 5,747,498에 기술된 (4-치환 페닐아미노) 퀴나졸린;
NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 조합이 결장 폴립의 치료 또는 억제 능력을 가진다는 것은 하기와 같은 생체내(in vivo) 표준 약물 시험 절차에서, 대표적인 NSAID로서 설린닥과 대표적인 EGFR 키나제 억제제로서 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드(화학식 1의 EGFR 키나제 억제제 중 하나)와 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드(화학식 2의 EGFR 키나제 억제제 중 하나)를 사용하여 입증되었다. N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드의 제조와 EGFR 키나제 억제제로서의 활성에 대해서는 US 특허 5,760,041에 기술되어 있다. (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드의 제조와 EGFR 키나제 억제제로서의 활성에 대해서는 US 특허 6,002,008에 기술되어 있다.
하기에 기술된 절차는 APC 유전자 두 카피 모두를 결실한 균주인 Min 마우스(C57BL/6J-Min/+)를 사용하여 인간내 FAP(가족성 선종성 폴립)를 모방한다. 이들 동물은 결과적으로 선암종을 형성하도록 진행하는 다중 장 폴립(선종)을 발생시킨다. Min 마우스에서 발생하는 상기 폴립은 EGFR을 발현시키고 COX-2를 활성화했다. 설린닥 및 에토돌록과 같은 NSAID가 이들 동물내 장 폴립의 형성을 감소(제거는 아니지만)시킬 수 있는데, PG의 궁극적 생성 및 COX-2가 이러한 효과의 원인으로 보여진다. 하기에서는 사용된 절차와 이러한 표준 약물 절차에서 얻어진 결과를 간단히 기술한다.
시험 동물을 4개의 처리군으로 나누었다: 그룹 I, 대조군; 그룹 II, N-[4[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드; 그룹 III, 설린닥; 및 그룹 IV, 설린닥과 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드(하기에서는 NSAID/EGFR 키나제 억제제 조합으로 약칭함). 시험 화합물을 표준 마우스 사료와 혼합하고 동물들을 임의로 다음의 대략적인 일일 투여량에 해당하는 양의 먹이에 접근시켰다: 그룹 II - 40㎎/㎏/일의 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드; 그룹 III - 20 ㎎/㎏/일의 설린닥; 및 그룹 IV - 40 ㎎/㎏/일의 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드와 20 ㎎/㎏/일의 설린닥. 상기 동물들을 60 일동안 처리했다. 상기 먹이는 그 소비량을 결정하기 위해 매주 한번씩 무게를 측정하였으며, 또한 동물들도 주별로 무게를 측정했다. 61일째, 상기 동물들을 CO2흡입시켜 안락사시켰으며, 위로부터 항문에 이르는 전체 장관을 제거하였다. 장관에 보우인스(Bouins) 고정액을 주입하고, 수일동안 고정했다. 그 후 장관을 개방하고, 폴립의 수를 세었다. Student's t-Test를 사용하여 통계적 분석을 수행하였는데; 이때 p값이 0.05보다 작거나 같은 경우 통계적으로 유의한 것으로 여겨진다.
하기 표에 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드로 얻은 결과를 요약하였다.
처리군 폴립의 수 P 값
그룹 I 32.3 ±20.7
그룹 II 15.6 ±10.6 < 0.001
그룹 III 10.0 ±6.6 < 0.001
그룹 IV 1.0 ±0.96 < 0.001
이러한 표준 약물 시험 절차에서 얻어진 결과는 설린닥 또는 N-[4-[(3-브로보페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드 중 어느 하나로 처리하면 50 내지 68 퍼센트로 폴립의 수를 감소시킴을 보여주었다. NSAID/EGFR 키나제 억제제 조합은 폴립의 수를 거의 영으로 감소시켰으며, 명백하게 NSAID와 EGFR 키나제 억제제 간의 상승적 상호작용을 보여주었다.
상기 표준 약물 시험 절차를 다음과 같이 EGFR 키나제 억제제와 조합된 설린닥의 양을 보다 적게 사용하여 다시 수행했다: 그룹 I - 대조군; 그룹 II - 40 ㎎/㎏/일의 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드와 10 ㎎/㎏/일의 설린닥; 및 그룹 III - 5 ㎎/㎏/일의 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드와 20 ㎎/㎏/일의 설린닥. 다음의 결과가 얻어졌다.
처리군 폴립의 수 P 값
그룹 I 37.0 ±27.9
그룹 II 0.83 ±1.33 < 0.001
그룹 III 0.07 ±0.26 < 0.001
상기 표준 약물 시험 절차를 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드를 대표적인 EGFR 키나제 억제제로서 사용하여 하기와 같이 다시 수행하였다. 시험 동물을 4개의 처리군으로 나누었다: 그룹 I, 대조군; 그룹 II, (4-디메틸아미노-부트-2-에논산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드; 그룹 III, 설린닥; 및 그룹 IV, 설린닥과 (4-디메틸아미노-부트-2-에녹산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드의 조합. 시험 화합물을 표준 마우스 사료와 혼합하고 동물을 임의로 다음의 대략적인 일일 투여량에 해당하는 양의 상기 먹이에 접근시켰다: 그룹 II - 20 ㎎/㎏/일의 (4-디메틸아미노-부트-2-에녹산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드; 그룹 III - 5 ㎎/㎏/일의 설린닥; 및 그룹 IV - 20 ㎎/㎏/일의 (4-디메틸아미노-부트-2-에녹산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드와 5 ㎎/㎏/일의 설린닥. 상기 동물들을 60 일동안 처리하였다. 상기 먹이는 소비량을 결정하기 위해 주당 일회씩 무게를 측정했고, 동물 또한 주당 무게를 측정했다. 61일째, 동물을 CO2 흡입시켜 안락사시킨후, 위로부터 항문에 이르는 전체 장관을 제거했다. 장관에 보우인스 고정제를 주입하고, 수일동안 고정했다. 그후, 상기 장관을 개방하여 폴립의 수를 세었다. Student's t-Test를 사용하여 통계적 분석을 하였는데; p 값이 0.05 보다 작거나 같은 경우 통계적으로 유의한 것으로 여겨진다.
하기 표에 얻어진 결과를 요약했다.
처리군 폴립의 수 P 값
그룹 I 19.5 ±14.1
그룹 II 2.6 ±1.6 < 0.001
그룹 III 20.6 ±11.8 < 0.0001
그룹 IV 0.87 ±1.1 < 0.001
이러한 표준 약물 시험 절차에서 얻어진 결과는 설린닥만을 5 ㎎/㎏/일의 양으로 처리한 경우 폴립수를 전혀 감소시키지 못한 반면, (4-디메틸아미노-부트-2-에녹산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드만을 처리하는 경우 폴립수가 87 퍼센트로 감소되었음을 보여주었다. 상기 설린닥과 (4-디메틸아미노-부트-2-에녹산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드의 조합은 폴립의 수를 거의 영으로 감소시켰으며, 다시 NSAID와 EGFR 키나제 억제제간의 상승적 상호작용을 보여주었다.
표준 약물 시험 절차에서 얻어진 결과는 설린닥의 양이 훨씬 더 적은 경우에도, NSAID/EGFR 키나제 억제제 조합이 폴립수를 거의 영으로 감소시킴을 보여주었다. 상기한 표준 약물 시험 절차에서 얻어진 상기 결과에 기초하면, NSAID의 EGFR 키나제 억제제와의 조합이 결장 폴립을 치료하거나 억제하는데 유용할뿐만 아니라 결장직장암을 치료하거나 억제하는데 유용하다. 또한 NSAID의 EGFR 키나제 억제제와의 조합을 사용하면 결장 폴립 또는 결장직장암을 치료하거나 억제하는데 사용되는 NSAID의 양을 현저히 감소시킬 것이며, 그럼으로써 NSAID 처리와 관련된 치료적 의존성을 감소시킬 것임이 예상된다.
본 발명의 NSAID/EGFR 키나제 억제제 조합은 아무것도 첨가하지 않고 배합될 수 있으며 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 투여용 담체와 조합될 수 있다. 예를 들어, 용매, 희석제 등, 그리고 정제, 캡슐, 분산성 분말, 과립, 또는 예를 들어, 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액, 예를 들어, 약 10 내지 50%의 설탕을 함유하는 시럽, 및 예를 들어, 약 20 내지 50 %의 에탄올을 함유하는 엘릭서제 등의 형태로 경구 투여되거나, 또는 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 등장액내에 함유하는 무균 주사액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 그러한 약학적 배합물은 예를 들어, 약 0.05로부터 약 90%에 이르는, 보다 통상적으로는 중량으로 약 5%와 60% 사이의 활성성분을 담체와 조합으로 함유할 수 있다.
사용되는 각 활성성분의 효과량은 사용되는 특정 화합물에 따라, 투여방식에 따라 그리고 처리조건의 엄중도에 따라 변화될 수 있다. EGFR 키나제 억제제의 계획된 일일 투여량은 그것의 효능에 의존할 것이다. 비교를 위해, N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드는 EGFR 키나제에 의해 촉매되는 펩티드 기질내 티로신 잔기의 인산화를 억제하는 정도를 측정하는 시험 절차에서 2 nM의 IC50을 갖는다. 유사하게, 사용되는 NSAID의 계획된 투여량은 NSAID의 상대적인 효능, 예를 들어, 설린닥에 대해 상대적인 효능에 의존한다. NSAID의 효능을 평가하고 비교하기 위한 수많은 방법들이 문헌에 공지되어 있다. Min 마우스를 이용한 표준 약물 시험 절차에서 얻은 결과에 기초하면, NSAID의 계획된 경구 일일 투여량은 2-30 ㎎/㎏의 범위일 것이며, EGFR 키나제 억제제의 계획된 일일 투여량은 1-50 ㎎/㎏의 범위일 것이다. 이러한 투여량 요법은 최적의 치료적 반응을 제공하는데 적합하게 될 수 있다. 예를 들어, 수개로 분할된 투여량을 매일 투여할 수도 있고, 그 투여량을 치료상태의 요구에 비례하여 감소시킬 수도 있다. NSAID와 EGFR 키나제 억제제는 또한 조합된 투여량 단위로 또는 별개 성분으로 적용될 수도 있다. 별개 성분으로 투여되는 경우에는, 처리기간동안 각 성분을 동시에 투여할 수도 있고 서로 다른 시점에 투여할 수도 있다.
NSAID/EGFR 키나제 억제제 조합은 정맥내, 근육내, 또는 피하 경로로 투여될 수 있을 뿐만 아니라 경구로도 투여될 수 있다. 활성 성분의 성질과 원하는 특정의 투여형태에 맞도록, 고형 담체에는 전분, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 초결정질 셀룰로오스, 수크로오스 및 카올린이 포함되며, 반면 액상 담체에는 무균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 옥수수 기름, 땅콩기름 및 참기름과 같은 식용유가 포함된다. 약학적 조성물의 제조에 보편적으로 사용되는 향신제, 발색제, 보존제 및 예를 들어, 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은 항산화제와 같은 보조제들을 유리하게 포함할 수 있다.
제조와 투여의 용이성이라는 관점에서 보았을때, 바람직한 약학적 조성물은 고형 조성물, 즉 구체적으로, 정제 및 고체가 채워지거나 액체가 채워진 캡슐이다. NSAID/EGFR 키나제 억제제 조합의 경구투여가 바람직하다.
몇몇 경우에, NSAID/EGFR 키나제 억제제 조합은 에어로졸의 형태로 호흡기로 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
이러한 NSAID/EGFR 키나제 억제제 조합은 또한 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 히드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적당하게 혼합된물에서 제조될 수 있다. 현탁액은 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 오일내 그들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에서, 이들 제조물에는 미생물의 성장을 막는 보존제가 포함된다.
주사용으로 적합한 약학적 형태에는 무균 수용액 또는 현탁액과 무균 주사액 또는 현탁액의 즉석제조를 위한 무균 분말이 포함된다. 모든 경우, 그형태는 무균상태여야 하고, 주사가 용이할 정도의 유동성이 존재해야 한다. 생산과 보관 조건하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 그들의 적당한 혼합, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 현탁매일 수 있다.

Claims (51)

  1. 유효량의 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제를 결장 폴립의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 포유동물에서 결장 폴립을 치료 또는 억제하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, NSAID가 이부프로펜, 설린닥, 케토포르펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 서프로펜, 에토돌락, 카프로펜, 케트록락, 피프로펜, 인도프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 모비콕스, 및 베녹사프로펜으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 1의 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기식에서,
    X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 아미노메틸, 탄소수 2-7의 N-알킬아미노메틸, 탄소수 3-7의 N,N-디알킬아미노메틸, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
    R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R7-(C(R6)2)g-Y, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-W-(C(R6)2)k-Y- 이며;
    Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6, 또는 -OR6이며;
    M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(CR6)2)p-OR6이며;
    W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
    Het은 R6으로 탄소 또는 질소에서 임의 일- 또는 이-치환되고 -CH2OR6으로 탄소에서 임의 일-치환된 헤테로사이클로서, 여기에서 헤테로사이클은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 테트라하이드로퓨란, 및 테트라하이드로피란으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이며;
    R2는
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R8, 및 R9는 각각 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
    a = 0 또는 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n은 0-1이며;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 및 v = 0-4, 여기에서 u+v의 합계는 2-4이다.
  5. 제4항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  6. 제5항에 있어서, NSAID가 설린닥인 방법.
  7. 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 2의 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기식에서,
    X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며;
    n은 0-1이며;
    Y는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬이며;
    R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1-4의 아미노알킬, 탄소수 2-7의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
    이며;
    R5는 탄소수 1-6의 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, 또는 탄소수 1-6의 알킬 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-6의 알케닐이며;
    R7은 클로로 또는 브로모이며;
    R8은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 1-6의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4-12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5-18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7-18의 N,N-디사이클로아미노알킬, 알킬 그룹이 탄소수 1-6인 모폴리노-N-알킬, 알킬 그룹이 탄소수 1-6인 피페리디노-N-알킬, 각 알킬 그룹이 탄소수 1-6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소수 3-11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 탄소수 2-8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며;
    Z는 아미노, 하이드록시, 탄소수 1-6의 알콕시, 알킬 잔기가 1-6개의 탄소 원자를 가지는 알킬아미노, 각 알킬 잔기가 탄소수 1-6개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노, 모폴리노, 피페라지노, 알킬 잔기가 1-6개의 탄소 원자를 가지는 N-알킬피페라지노, 또는 피롤리디노이며;
    m = 1-4, q = 1-3, 및 p = 0-3;
    인접 탄소 원자에 위치한 R1, R2, R3, 또는 R4치환체는 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-일 수 있으며;
    단, Y가 -NH- 이고, R1, R2, R3, 및 R4가 수소이고, n이 0이면, X는 2-메틸페닐이 아니다.
  8. 제7항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  9. 제8항에 있어서, NSAID가 설린닥인 방법.
  10. 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 3의 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기식에서,
    X는 8 내지 12개의 원자의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템으로서, 여기에서 비사이클릭 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는데, 단, 비사이클릭 헤테로아릴 환은 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 함유하지 않으며, 상기 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있으며; 또는
    X는 하기식을 갖는 라디칼로서,
    상기식에서, A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있으며;
    T는 A의 탄소와 결합하고, -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며;
    L은 미치환 페닐 환이거나, 또는 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐 환이나, 단, L은 m ＞ 0 이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O- 이 아닐 때에만, 미치환된 페닐 환일 수 있으며; 또는
    L은 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로서, 여기에서 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는데, 단, 헤테로아릴 환은 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 함유하지 않으며, 상기 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일- 또는 이-치환되며;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
    G1, G2, R1, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    이거나; 또는 R1및 R4는 상기 정의된 바와 같고 G1또는 G2또는 둘 모두는 R2-NH-이거나; 또는 R1, G2, G3, 또는 R4치환체는 인접 탄소 원자에 위치하여 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O-로 함께 취해질 수 있으며;
    Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
    Het은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 및로 구성된 군으로부터 선택되는데, 여기에서 Het은 탄소 또는 질소에서 R6으로 임의 일- 또는 이-치환되며, 탄소에서 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 임의 일- 또는 이-치환되며, 탄소에서 -(C(R6)2)sOR6또는 -(C(R6)2)sN(R6)21가 라디칼로 임의 일 또는 이-치환되며, 그리고 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 임의 일- 또는 이-치환되며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이나, 단, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    R2는
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R8, 및 R9은 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
    a = 0 또는 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n은 0-1이며;
    m은 0-3이며;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 및 v = 0-4, 여기서 u+v 합계는 2-4이며;
    단, R6이 탄소수 2-7의 알케닐 또는 탄소수 2-7의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    Y가 -NR6- 이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
    M이 -O- 및 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
    Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
    Y가 -O- 및 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아니면, q = 2-4이고 W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이다.
  11. 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 4의 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기식에서,
    X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
    G1, G2, R1, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    이나, 단 G1또는 G2어느 하나 또는 G1및 G2모두는 하기군으로부터 선택된 라디칼이어야 하며:
    Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6-, -J, -OR6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    R'7은 -NR6(OR6), -N(R6)3 +, 탄소수 1-6의 알켄옥시, 탄소수 1-6의 알킨옥시, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알키닐아미노, 탄소수 4 내지 12의 N-알케닐-N-알키닐아미노, 또는 탄소수 6-12의 N,N-디알키닐아미노이나, 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
    Het은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 및로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기에서, 헤테로사이클은 탄소 또는 질소에서 R6으로 임의 일- 또는 이-치환되거나, 탄소에서 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 임의 일- 또는 이-치환되거나, 탄소에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 임의 일- 또는 이-치환되거나, 또는 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 임의 일- 또는 이-치환되며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이며;
    R2는
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이나, 단 R3그룹의 적어도 하나는 하기로부터 선택되며:
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R8, 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
    a = 0 또는 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n은 0-1이며;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 및 v = 0-4, 여기에서 u+v 합계는 2-4이며;
    단, R6이 탄소수 2-7의 알케닐 또는 탄소수 2-7의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    Y가 -NR6- 이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
    M이 -O- 및 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
    Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
    Y가 -O- 및 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아니면, q = 2-4이고 W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이다.
  12. 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 5의 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기식에서,
    X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는
    X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 Ph이거나; 또는
    X는 8 내지 12개의 원자의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템으로서, 여기에서 비사이클릭 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며; 이 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환될 수 있거나; 또는
    X는 하기식을 갖는 라디칼이며:
    E는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 Ph이며;
    T는 탄소 위치에서 E에 치환되고, -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며;
    L은 Ph이거나; 또는
    L은 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로서, 여기에서 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며; 이 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있으며;
    피리디닐, 피리미디닐, 또는 Ph은 각각 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 라디칼로서, 이들은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이-, 또는 삼-치환될 수 있으며;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
    A"는 하기로부터 선택된 2가 잔기이며:
    G1, G2, G3, 및 G4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R2NH,
    이나, 단 G3또는 G4는 R2NH가 아니며;
    Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6-, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
    Het은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 및
    로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼이며; 탄소에서 R6, 하이드록시, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2)sOR6또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있으며; 질소에서 R6으로 임의 일-치환될 수 있으며; 그리고, 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 일- 또는 이-치환될 수 있으며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이나; 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    R2는
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R5는 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R8, 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
    a = 0-1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n은 0-1이며;
    m은 0-3이며;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 및 v = 0-4, 여기에서 u+v 합계는 2-4이며;
    단, R6이 탄소수 2-7의 알케닐 또는 탄소수 2-7의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    R3이 황에 결합될 때, 이는 수소, 카복시, 카보알콕시, 또는 카보알킬이 될 수 없으며;
    Y가 -NR6- 이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
    M이 -O- 및 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
    Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
    Y가 -O- 및 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과 함께 결합이 아니면, q = 2-4이고 W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과 함께 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이고;
    A"가잔기이고, n = 0, Z가 NH이고, G1이 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 탄소수 2-6의 알카노일옥시, 또는 페녹시이고, G2가 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로메틸, 카복실, 카보알콕시, 알카노일아미노, 또는 알케노일아미노이면, X는 하이드록시 또는 알콕시 그룹으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환일 수 없다.
  13. 유효량의 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제를 결장직장암의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 포유동물에서 결장직장암을 치료 또는 억제하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, NSAID가 이부프로펜, 설린닥, 케토포르펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 서프로펜, 에토돌락, 카프로펜, 케트록락, 피프로펜, 인도프로펜, 및 베녹사프로펜으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제13항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 1의 화합물인 방법:
    상기식에서,
    X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 아미노메틸, 탄소수 2-7의 N-알킬아미노메틸, 탄소수 3-7의 N,N-디알킬아미노메틸, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
    R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R7-(C(R6)2)g-Y, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-W-(C(R6)2)k-Y- 이며;
    Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6, 또는 -OR6이며;
    M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(CR6)2)p-OR6이며;
    W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
    Het은 R6으로 탄소 또는 질소에서 임의 일- 또는 이-치환되고 -CH2OR6으로 탄소에서 임의 일-치환된 헤테로사이클로서, 여기에서 헤테로사이클은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 테트라하이드로퓨란, 및 테트라하이드로피란으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이며;
    R2는
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R8, 및 R9는 각각 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
    a = 0 또는 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n은 0-1이며;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 및 v = 0-4, 여기에서 u+v의 합계는 2-4이다.
  17. 제14항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  18. 제15항에 있어서, NSAID가 설린닥인 방법.
  19. 제13항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 2의 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기식에서,
    X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며;
    n은 0-1이며;
    Y는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬이며;
    R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1-4의 아미노알킬, 탄소수 2-7의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
    이며;
    R5는 탄소수 1-6의 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, 또는 탄소수 1-6의 알킬 그룹으로 임의 치환된 페닐이며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-6의 알케닐이며;
    R7은 클로로 또는 브로모이며;
    R8은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 1-6의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4-12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5-18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7-18의 N,N-디사이클로아미노알킬, 알킬 그룹이 탄소수 1-6인 모폴리노-N-알킬, 알킬 그룹이 탄소수 1-6인 피페리디노-N-알킬, 각 알킬 그룹이 탄소수 1-6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소수 3-11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 탄소수 2-8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이며;
    Z는 아미노, 하이드록시, 탄소수 1-6의 알콕시, 알킬 잔기가 1-6개의 탄소 원자를 가지는 알킬아미노, 각 알킬 잔기가 탄소수 1-6개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노, 모폴리노, 피페라지노, 알킬 잔기가 1-6개의 탄소 원자를 가지는 N-알킬피페라지노, 또는 피롤리디노이며;
    m = 1-4, q = 1-3, 및 p = 0-3;
    인접 탄소 원자에 위치한 R1, R2, R3, 또는 R4치환체는 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-일 수 있으며;
    단, Y가 -NH- 이고, R1, R2, R3, 및 R4가 수소이고, n이 0이면, X는 2-메틸페닐이 아니다.
  20. 제19항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  21. 제19항에 있어서, NSAID가 설린닥인 방법.
  22. 제13항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 3의 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기식에서,
    X는 8 내지 12개의 원자의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템으로서, 여기에서 비사이클릭 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는데, 단, 비사이클릭 헤테로아릴 환은 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 함유하지 않으며, 상기 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환될 수 있으며; 또는
    X는 하기식을 갖는 라디칼로서,
    상기식에서, A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있으며;
    T는 A의 탄소와 결합하고, -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며;
    L은 미치환 페닐 환이거나, 또는 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐 환이나, 단, L은 m ＞ 0 이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O- 이 아닐 때에만, 미치환된 페닐 환일 수 있으며; 또는
    L은 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로서, 여기에서 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는데, 단, 헤테로아릴 환은 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 함유하지 않으며, 상기 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일- 또는 이-치환되며;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
    G1, G2, R1, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    이거나; 또는 R1및 R4는 상기 정의된 바와 같고 G1또는 G2또는 둘 모두는 R2-NH-이거나; 또는 R1, G2, G3, 또는 R4치환체는 인접 탄소 원자에 위치하여 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O-로 함께 취해질 수 있으며;
    Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
    Het은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 및로 구성된 군으로부터 선택되는데, 여기에서 Het은 탄소 또는 질소에서 R6으로 임의 일- 또는 이-치환되며, 탄소에서 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 임의 일- 또는 이-치환되며, 탄소에서 -(C(R6)2)sOR6또는 -(C(R6)2)sN(R6)21가 라디칼로 임의 일 또는 이-치환되며, 그리고 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 임의 일- 또는 이-치환되며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이나, 단, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    R2는
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R8, 및 R9은 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
    a = 0 또는 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n은 0-1이며;
    m은 0-3이며;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 및 v = 0-4, 여기서 u+v 합계는 2-4이며;
    단, R6이 탄소수 2-7의 알케닐 또는 탄소수 2-7의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    Y가 -NR6- 이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
    M이 -O- 및 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
    Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
    Y가 -O- 및 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아니면, q = 2-4이고 W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이다.
  23. 제13항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 4의 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기식에서,
    X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환으로서, 여기에서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
    G1, G2, R1, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    이나, 단 G1또는 G2어느 하나 또는 G1및 G2모두는 하기군으로부터 선택된 라디칼이어야 하며:
    Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6-, -J, -OR6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    R'7은 -NR6(OR6), -N(R6)3 +, 탄소수 1-6의 알켄옥시, 탄소수 1-6의 알킨옥시, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알키닐아미노, 탄소수 4 내지 12의 N-알케닐-N-알키닐아미노, 또는 탄소수 6-12의 N,N-디알키닐아미노이나, 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
    Het은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 및로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기에서, 헤테로사이클은 탄소 또는 질소에서 R6으로 임의 일- 또는 이-치환되거나, 탄소에서 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 임의 일- 또는 이-치환되거나, 탄소에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 임의 일- 또는 이-치환되거나, 또는 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 임의 일- 또는 이-치환되며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이며;
    R2는
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이나, 단 R3그룹의 적어도 하나는 하기로부터 선택되며:
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 카복시, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R8, 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
    a = 0 또는 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n은 0-1이며;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 및 v = 0-4, 여기에서 u+v 합계는 2-4이며;
    단, R6이 탄소수 2-7의 알케닐 또는 탄소수 2-7의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    Y가 -NR6- 이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
    M이 -O- 및 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
    Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
    Y가 -O- 및 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아니면, q = 2-4이고 W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이다.
  24. 제13항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조를 갖는 화학식 5의 화합물이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기식에서,
    X는 탄소수 1 내지 6의 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 또는
    X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 Ph이거나; 또는
    X는 8 내지 12개의 원자의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템으로서, 여기에서 비사이클릭 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며; 이 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환될 수 있거나; 또는
    X는 하기식을 갖는 라디칼이며:
    E는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 Ph이며;
    T는 탄소 위치에서 E에 치환되고, -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며;
    L은 Ph이거나; 또는
    L은 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로서, 여기에서 헤테로아릴 환은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며; 이 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있으며;
    피리디닐, 피리미디닐, 또는 Ph은 각각 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 라디칼로서, 이들은 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1-6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 탄소수 3-8의 알케노일아미노, 탄소수 3-8의 알키노일아미노, 탄소수 2-7의 카복시알킬, 탄소수 3-8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1-5의 아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2-9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3-10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 메틸머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 임의 일-, 이-, 또는 삼-치환될 수 있으며;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1-6의 알킬, 또는 탄소수 2-7의 카보알킬이며;
    A"는 하기로부터 선택된 2가 잔기이며:
    G1, G2, G3, 및 G4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 2-6의 알케닐옥시, 탄소수 2-6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1-6의 알카노일옥시, 탄소수 3-8의 알케노일옥시, 탄소수 3-8의 알키노일옥시, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4-9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 1-6의 알콕시, 탄소수 1-6의 알킬티오, 탄소수 1-6의 알킬설피닐, 탄소수 1-6의 알킬설포닐, 탄소수 1-6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2-6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2-6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 탄소수 2-7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1-4의 알콕시아미노, 탄소수 1-6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6-12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R2NH,
    이나, 단 G3또는 G4는 R2NH가 아니며;
    Y는로 구성된 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6-, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    M은 ＞NR6, -O-, ＞N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 ＞N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 ＞NR6, -O- 이거나 결합이며;
    Het은 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 및
    로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼이며; 탄소에서 R6, 하이드록시, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2)sOR6또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 임의 일- 또는 이-치환될 수 있으며; 질소에서 R6으로 임의 일-치환될 수 있으며; 그리고, 포화 탄소에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 일- 또는 이-치환될 수 있으며;
    R6은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 2-6의 알케닐, 탄소수 2-6의 알키닐, 탄소수 1-6의 사이클로알킬, 탄소수 2-7의 카보알킬, (탄소수 2-7) 카복시알킬, 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1-6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1-3의 알킬아미노, 탄소수 2-6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2-7의 알콕시메틸, 탄소수 2-7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1-6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2-7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1-6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1-6의 알킬로 임의 치환된 페닐이나; 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    R2는
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R5는 수소, 탄소수 1-6의 알킬, 탄소수 1-6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2-7의 카보알킬,
    이며;
    R8, 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1-6의 알킬 또는 수소이며;
    a = 0-1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n은 0-1이며;
    m은 0-3이며;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 및 v = 0-4, 여기에서 u+v 합계는 2-4이며;
    단, R6이 탄소수 2-7의 알케닐 또는 탄소수 2-7의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
    R3이 황에 결합될 때, 이는 수소, 카복시, 카보알콕시, 또는 카보알킬이 될 수 없으며;
    Y가 -NR6- 이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
    M이 -O- 및 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
    Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
    Y가 -O- 및 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과 함께 결합이 아니면, q = 2-4이고 W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과 함께 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이고;
    A"가잔기이고, n = 0, Z가 NH이고, G1이 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 탄소수 2-6의 알카노일옥시, 또는 페녹시이고, G2가 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로메틸, 카복실, 카보알콕시, 알카노일아미노, 또는 알케노일아미노이면, X는 하이드록시 또는 알콕시 그룹으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 환일 수 없다.
  25. 결장 폴립 또는 결장직장암의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에서 이를 위한 약제의 제조를 위해 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  26. 제25항에 있어서, NSAID가 제2항에 열거된 것들로부터 선택되는 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  27. 제25항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하는 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  28. 제25항에 있어서, EGRR 키나제 억제제가 제4항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  29. 제28항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제5항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  30. 제29항에 있어서, NSAID가 설린닥인 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  31. 제25항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제7항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  32. 제31항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제8항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  33. 제32항에 있어서, NSAID가 설린닥인 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  34. 제25항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제10항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  35. 제25항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제11항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  36. 제25항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제12항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제 배합물의 사용.
  37. 결장 폴립 또는 결장직장암의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에서이를 위한 약제의 제조를 위해 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  38. 제37항에 있어서, NSAID가 제2항에 열거된 것들로부터 선택되는 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  39. 제37항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하는 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  40. 제37항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제4항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  41. 제40항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제5항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  42. 제41항에 있어서, NSAID가 설린닥인 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  43. 제37항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제7항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  44. 제43항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제8항에 정의된 바와 같은 NSAID 및EGFR 키나제 억제제의 사용.
  45. 제44항에 있어서, NSAID가 설린닥인 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  46. 제37항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제10항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  47. 제37항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제11항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  48. 제37항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 제12항에 정의된 바와 같은 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제의 사용.
  49. (a) NSAID 및 (b) EGFR 키나제 억제제의 배합물을 포함하는 약제로 사용하기 위한 약학적 조성물.
  50. 약학적으로 허용가능한 담체를 또한 포함하는 제25항 또는 제37항 또는 제49항에 청구된 바와 같은 약학적 조성물.
  51. 결장 폴립 또는 결장직장암의 치료 또는 억제에서 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서 NSAID 및 EGFR 키나제 억제제를 포함하는 제품.
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