DE60031127T2 - Nsaid und egfr kinase inhibitoren enthaltende pharmazeutische formulierung zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen und kolorektalem krebs - Google Patents

Nsaid und egfr kinase inhibitoren enthaltende pharmazeutische formulierung zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen und kolorektalem krebs Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Kombination eines NSAID und eines epidermalen Wachstumsfaktor-Membranrezeptor-Kinase Inhibitors (EGFR) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Inhibierung von Dickdarmpolypen und kolorektalem Krebs.
  • Dickdarmpolypen treten sowohl im familiären Muster (als familiäre adenomatöse Polypose (FAP)) als auch gelegentlich auf. Von FAP sind etwa 25.000 Patienten in den USA betroffen, während nach Schätzungen gelegentlich auftretende adenomatöse Polypen (SAP) bei etwa 2 Millionen Menschen pro Jahr allein in den USA vorkommen. Alle diese Patienten sind dem Risiko der Entwicklung eines Adenokarzinoms des Dickdarms ausgesetzt. Im Fall von FAP beträgt dieses Risiko praktisch 100 % und diese Patienten werden gewöhnlich in jungen Jahren einer Kolektomie unterzogen. Patienten mit gelegentlich auftretenden Polypen werden mit Polypektomie behandelt und bedürfen der regelmäßigen koloskopischen Untersuchung, wegen ihres innewohnenden Risikos der Entwicklung rezidivierender Polypen. Eltern und Geschwister dieser Patienten weisen in der Tat ebenfalls ein erhöhtes Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, auf.
  • Die genetische Basis für FAP wird mit dem Vorhandensein von Mutationen im APC-Gen in Zusammenhang gebracht. Ähnliche APC-Mutationen wurden bei Patienten mit gelegentlich aufgetretenen Polypen gefunden. Biochemisch gesehen tritt die APC-Mutation in Verbindung mit der vermehrten Expression von Cyclooxygenase-Enzymen, insbesondere von COX-2 auf. Diese Enzyme sind wesentlich bei der Produktion von Prostanoiden, (Prostaglandinen (PG)), die eine Anzahl von Funktionen im Darm, einschließlich der Motilität, des vaskulären Tonus, der Angiogenese und des Schleimhautschutzes, hervorrufen. Die PG sollen auch die Apoptose verhindern und dies wird als eine Erklärung für die Polypenbildung genannt.
  • Die Therapie von FAP und SAP konzentriert sich auf die Hemmung der COX-Enzyme. Es liegen umfangreiche Beweise für die Wirksamkeit der COX-Inhibitoren bei der Reduzierung der Polypenbildung vor. Diese COX-Inhibitoren sind hauptsächlich NSAID wie Clinoril, Sulindac, Piroxicam und Etodolac, die alle in ihrer Wirkung äquivalent erscheinen. Ein Hauptproblem bei der NSAID-Therapie ist die Entwicklung ernster Nebenwirkungen, einschließlich der peptischen Ulzeration und cholestatischer Hepatitis und Nierenpapillarnekrose. Eine Langzeittherapie mit NSAID zur Behandlung von Polypen gilt daher als nicht praktikabel. Kelloff G. et al., J. Cell. Biochem. [Zeitschrift für zelluläre Biochemie] (1997), Ergänzung 26, 1 – 28, beschreiben die Wirksamkeit der NSAID bei kolorektalen Polypen und Karzinomen.
  • Proteintyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die den Transfer einer aus ATP oder GTP bestehenden Phosphatgruppe zum Tyrosinrest, der auf Proteinsubstraten lokalisiert ist, katalysieren. Proteintyrosinkinasen spielen eindeutig eine Rolle beim normalen Zellwachstum. Viele der Wachstumsfaktor-Rezeptorproteine fungieren als Tyrosinkinasen und bewirken durch diesen Prozess eine Signalisierung. Die Wechselwirkung der Wachstumsfaktoren mit diesen Rezeptoren ist ein notwendiger Vorgang bei der normalen Regelung des Zellwachstums. Jedoch können unter gewissen Bedingungen als Ergebnis entweder der Mutation oder der Überexpression diese Rezeptoren dereguliert werden; die Folge davon ist eine unkontrollierte Zellproliferation, die zu Tumorwachstum und letztlich zu der als Krebs bekannten Krankheit führen kann [Wilks A.F., Adv. Cancer Res. [Fortgeschrittene Krebsforschung] 60, 43 (1993) und Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology [Bedeutende Fortschritte in der Onkologie], De Vita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Unter den Wachstumsfaktor-Rezeptorkinasen und ihren Proto-Onkogenen, die identifiziert worden und die Zielgruppen der Verbindungen vorliegender Erfindung sind, befindet sich die epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (EGF-R-Kinase, das Proteinprodukt des erbB-Onkogens) und das durch das erbB-2- (auch neu- oder HER2- genannte)Onkogen erzeugte Produkt. Da der Phosphorylierungsvorgang ein notwendiges Signal ist, damit die Zellteilung eintritt, und da überexprimierte oder mutierte Kinasen mit Krebs in Verbindung gebracht werden, wird ein Inhibitor dieses Vorgangs, ein Proteintyrosinkinase-Inhibitor, für die Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten, die durch unkontrolliertes oder abnormes Zellwachstum gekennzeichnet sind, von therapeutischem Wert sein. Zum Beispiel wird die Überexpression des Rezeptorkinaseprodukts des erbB-2-Onkogens mit humanen Brust- und Eierstockkarzinomen in Verbindung gebracht [Slamon, D. J., et. al., Science [Naturwissenschaft] 244, 707 (1989) und Science 235, 1146 (1987)]. Die Deregulierung der EGF-R-Kinase wird mit epidermoiden Tumoren [Reiss, M., et. al., Cancer Res. [Krebsforschung] 51, 6254 (1991)], Brusttumoren [Macias, A., et. al., Anticancer Res. [Anti-Krebsforschung] 7, 459 (1987)] und andere, größere Organe involvierenden Tumoren [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull. [Britisches Medizinisches Bulletin] 47, 87 (1991)] in Verbindung gebracht. Wegen der Bedeutung der Rolle, die deregulierte Rezeptorkinasen bei der Pathogenese von Krebs spielen, befassen sich viele Studien in jüngster Zeit mit der Entwicklung spezifischer PTK-Inhibitoren als potentielle Agenzien zur Anti-Krebstherapie [einige kürzlich erschienene Übersichten sind: Burke, T.R., Drugs Future [Die Zukunft der Arzneistoffe] 17, 119 (1992) und Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod. 55, 1529 (1992)]. Das Dokument WO 99/24037 legt die Nützlichkeit von Chinazolin-Derivaten als Tyrosinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Dickdarmpolypen offen.
  • Vor kurzem wurde vermutet, dass die Aktivierung und Überexpression des COX-2 in adenomatösen Polypen der Aktivierung des EGFR zuzuschreiben sei. Die Stimulation des EGFR durch einen seiner Liganden – des Amphiregulins (AR) – induziert das nukleare Targeting von COX-2, die Freisetzung von PG und anschließender Mitogenese in polarisierten epithelialen Dickdarmzellen. Von COX-2-Inhibitoren wurde bewiesen, dass sie diese Reihe von Vorgängen verhindern.
  • Dickdarmkrebs resultiert aus einer Anhäufung einer Anzahl genetischer Abnormitäten, die während der Lebenszeit des sich entwickelnden Tumors auftreten. Die primäre genetische Veränderung ist eine Mutation in ein so genanntes APC-Gen und diese Genmutation tritt vor der Entwicklung von Adenomen ein. Nachfolgende Änderungen umfassen Mutationen in den K-Ras-, DCC- und P53-Genen, sowie andere Änderungen, die noch nicht definiert worden sind. Bekannt ist, dass es eine eindeutige Weiterentwicklung von dysplasischen Zellen innerhalb des Dickdarms über frühe Adenome (Polypen) zu Zwischenstufen-Adenomen, späten Adenomen bis hin zu Karzinomen und deren Metastasen gibt.
  • Es existiert eine Anzahl von Krankheiten, die als Polypen beginnen und sich zu Karzinomen weiter entwickeln. Die am besten definierte davon ist FAP (familiäre adenomatöse Polypose), die eine Bevölkerungshäufigkeit von 1 von 7.000 aufweist. Die APC-Mutation oder eine Mutation in einem mit der APC-Funktion verbundenen Gen tritt in beinahe 100 % der Fälle bei diesen Patienten auf. Ein ähnlich häufiges Auftreten der APC-Mutation findet man bei Adenomen und Karzinomen, die gelegentlich auftreten. Diese Adenome treten mit einer Häufigkeit der Bevölkerung von 1 von 20 auf.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung schlägt die Verwendung eines NSAID (einschließlich COX-1- und/oder COX-2-Inhibitoren) und eines EGFR-Kinaseinhibitors zur Behandlung oder Inhibierung von Dickdarmpolypen oder kolorektalem Krebs bei einem Säugetier, das dessen bedarf, vor.
  • Die chemischen Strukturen der NSAID variieren. Einige NSAID, wie Ketoprofen, Fluribiorifen sind Arylpropionsäuren, während andere zyklisierte Derivate der Arylpropionsäuren, Arylessigsäuren, Thiazincarboxamide sind.
  • Bevorzugte NSAID umfassen Ibuprofen, Sulindac, Ketoprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Tiaprofensäure, Suprofen, Etodolac, Carprofen, Ketorolac, Piprofen, Indoprofen, Celecoxib, Rofecoxib, Mobicox und Benoxaprofen. Die NSAID dieser Erfindung sind entweder im Handel erhältlich oder können nach in der Literatur beschriebenen Standardverfahren zubereitet werden.
  • Zum Zweck der Definition des Umfangs dieser Erfindung ist ein EGFR-Kinaseinhibitor definiert als ein Molekül, das die Kinasedomäne des EGFR hemmt. Verbindungen, die EGFR-Kinaseinhibitoren sind, können vom Fachmann leicht identifiziert werden unter Anwendung zahlreicher Verfahren, einschließlich des folgenden pharmakologischen Standardtestverfahrens, das die Inhibition der durch die EGFR-Kinase katalysierte Phosphorylierung des Tyrosinrests eines Peptidsubstrats misst. Kurz gesagt, das Peptidsubstrat (RR-SRC) hat die Sequenz arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Das Enzym wird als ein Membranextrakt von A431-Zellen erhalten (American Type Culture Collection, Rockville, MD). A431-Zellen lässt man in T175 Glaskolben bis zu 80 %igem Zusammenfluss wachsen. Die Zellen werden zweimal mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) ohne Ca2+ gewaschen. Die Glaskolben werden 1,5 Stunden in 20 ml PBS mit 1,0 mM Ethylendiamin-Tetraessigsäure (EDTA) bei Raumtemperatur rotiert und bei 600 g 10 Minuten lang zentrifugiert. Die Zellen werden in 1 ml pro 5 × 106 Zellen kalten Lysepuffers {10 mM 4-(2-Hydroxyethyl)-1-Piperazinethan-sulfonsäure (HEPES), pH 7,6, 10 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 10 mg/ml Aprotinin, 10 mg/ml Leupeptin, 0,1 mM Natriumorthovanadat} in einem Dounce Homogenisierer mit 10 Schlägen auf Eis aufgeschlossen. Das Lysat wird zunächst bei 600 g 10 Minuten lang zu klaren Zelltrümmern zentrifugiert und dann das Obenschwimmende weiter bei 100.000 g 30 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert. Das Membranpellet wird in 1,5 ml HNG-Puffer (50 mM HEPES, pH 7,6, 125 mM NaCl, 10 % Glycerol) suspendiert. Der Membranextrakt wird in Aliquote unterteilt, sofort in flüssigem Stickstoff gefroren und bei –70°C aufbewahrt.
  • Zu bewertende Verbindungen werden in 10 mg/ml Vorratslösungen in 100 % Dimethylsulfoxid (DMSO) aufbewahrt. Vor dem Versuch werden die Vorratslösungen bis zu 500 mM mit Puffer (30 mM HEPES, pH 7,4) verdünnt und dann seriell bis zur gewünschten Konzentration verdünnt.
  • Eine Aliquote des A431-Membranextrakts (10 mg/ml) wird in 30 mM HEPES (pH 7,4) verdünnt, um eine Proteinkonzentration von 50 ug/ml zu ergeben. Zu 4 μl der Enzymzubereitung wird EGF (1 μl bei 12 μg/ml) zugefügt und 10 Minuten lang auf Eis inkubiert, gefolgt von 4 μl der Testverbindung oder des Puffers; dieser Mix wird auf Eis 30 Minuten lang inkubiert. Hierzu werden 33P-ATP (10 mCi/ml) zu 1 : 10 in Versuchspuffer verdünnt zusammen mit dem Substratpeptid in einer Konzentration von 0,5 mM zugefügt (Kontrollreaktionen erhalten keine Testverbindung) und die Reaktion lässt man 30 Minuten bei 30°C fortschreiten. Die Reaktion wird mit 10 % TCA gestoppt und mindestens 10 Minuten auf Eis gelassen, wonach die Röhrchen bei voller Geschwindigkeit 15 Minuten lang mikrozentrifugiert werden. Dann wird eine Portion des Obenschwimmenden auf P81-Phospho-cellufosescheiben getropft und zweimal in 1 % Essigsäure, dann in Wasser 5 Minuten lang gewaschen, jeweils gefolgt von Szintillationszählung. Die erhaltenen Resultate können als IC50 ausgedrückt werden. Die IC50 ist die Konzentration der Testverbindung, die benötigt wird, um den Gesamtanteil des phosphorylierten Substrats um 50 % zu reduzieren. Die prozentuale Inhibition der Testverbindung wird bestimmt für mindestens drei verschiedene Konzentrationen und der IC50-Wert wird aus der Dosisreaktionskurve ermittelt. Die prozentuale Inhibition wird nach folgender Formel ermittelt: % Inhibition = 100 – [CPM(Arzneistoff)/CPM(Kontrolle)] × 100,wobei CPM(Arzneistoff) in Einheiten von Zählern pro Minute angegeben und eine Zahl ist, die die Menge des radiomarkierten ATP (g-33P) ausdrückt, die auf das RR-SRC-Peptidsubstrat durch das Enzym nach 30 Minuten bei 30°C in Anwesenheit der Testverbindung eingebaut wurde, was durch flüssige Szintillationszählung gemessen wird. Die CPM(Kontrolle) ist in Einheiten von Zählern pro Minute ausgedrückt und stellt eine Zahl dar, die die Menge des radiomarkierten ATP (g-33P) ausdrückt, die auf das RR-SRC-Peptidsubstrat durch das Enzym nach 30 Minuten bei 30°C in Abwesenheit der Testverbindung eingebaut wurde, was durch flüssige Szintillationszählung gemessen wird. Die CPM-Werte werden für die Hintergrundzähler, die durch ATP in Abwesenheit der enzymatischen Reaktion produziert werden, korrigiert. Verbindungen, die einen IC50-Wert von 200 nM oder weniger haben, werden als signifikant aktive EGFR-Kinaseinhibitoren angesehen.
  • Es wird bevorzugt, dass der EGFR-Kinaseinhibitor die EGFR-Kinase irreversibel hemmt typischerweise dadurch, dass er eine reaktive Hälfte besitzt (wie einen Michael-Akzeptor), die eine kovalente Bindung mit EGFR eingehen kann.
  • Bevorzugtere EGFR-Kinaseinhibitoren umfassen folgende Verbindungen:
  • A.
  • Chinoline der Formel 1, die im US-Patent 5.760.041 und in der PCT-Patentanmeldungsveröffentlichung WO 99/09016 offen gelegt sind. Diese Verbindungen können nach der im US-Patent 5.760.041 beschriebenen Methodik zubereitet werden. Die Struktur der EGFR-Kinaseinhibitoren der Formel 1 stellt sich wie folgt dar:
    Figure 00070001
    wobei:
    X Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen ist, die optional substituiert sein können durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen; oder ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mono-, di- oder tri-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoylaxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminomethyl, N-Alkylaminomethyl mit 2-7 C-Atomen, N,N-Dialkylaminomethyl mit 3-7 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    Z -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist;
    R Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen ist;
    R1, R3 und R4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1-4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-Alkenylamino mit 4-12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino ist;
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- oder Het-W-(C(R6)2)k-Y- ist;
    Y ein divalentes Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00090001
    R7 -NR6R6 oder -OR6 ist;
    M >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 ist;
    W >NR6, -O- oder eine Bindung ist;
    Het ein Heterocyclus optional mono- oder di-substituiert am Kohlenstoff oder Stickstoff durch R6 und optional mono-substituiert am Kohlenstoff durch -CH2OR6 ist, wobei der Heterocyclus aus der aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin S-Oxid, Thiomorpholin S,S-Dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Piperazin, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboxyalkyl (2-7 C-Atome), Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch einen oder mehrere Vertreter der Gruppe aus Halogen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-6 C-Atomen, Nitro, Cyano, Azido, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- oder Het-W-(C(R6)2)r- ist
    R8 und R9 jedes unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 ist,
    J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom ist,
    Q Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Wasserstoff ist,
    a = 0 oder 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n 0-1 ist;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 und v = 0-4, wobei die Summe von u + v 2-4 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bezüglich der Chinazoline der Formel 1 sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze von organischen und anorganischen Säuren wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren abgeleitet.
  • Der Alkylanteil der Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonamido-, Carboalkoxy-, Carboalkyl-, Carboxyalkyl-, Carboalkoxyalkyl-, Alkanoylamino-, N-Alkylcarbamoyl- und N,N-Dialkylcarbamoyl-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Der Alkenylanteil der Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy-, Alkenylsulfonamido-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen ein. Der Alkynylanteil der Alkynyl-, Alkynoyloxymethyl-, Alkynylsulfonamido-, Alkynyloxy-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen ein. Carboxy ist als ein -CO2H-Radikal definiert. Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen ist als ein -CO2R''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Carboxyalkyl ist als ein HO2C-R'''- Radikal definiert, wobei R''' ein divalentes Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Carboalkoxyalkyl ist als ein R''O2C-R'''-Radikal definiert, wobei R''' ein divalentes Alkylradikal ist und R'' und R''' zusammen 2-7 C-Atome haben. Carboalkyl ist als ein -COR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxy ist als ein -OCOR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxymethyl ist als R''CO2CH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkoxymethyl ist als R''OCH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfinyl ist als R''SO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C- Atomen ist. Alkylsulfonyl ist als R''SO2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkynylsulfonamido sind als R''SO2NH-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, ein Alkenylradikal mit 2-6 C-Atomen oder ein Alkynylradikal mit 2-6 C-Atomen jeweils ist. N-Alkylcarbamoyl ist als R''NHCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. N,N-Dialkylcarbamoyl ist als R'' R'NCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, R' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist und R' und R'' gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, ist es vorzugsweise mono-, di- oder tri-substituiert, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt ist. Vorzugsweise ist von den Substituenten R1, R3 und R4 wenigstens eines Wasserstoff, und am meisten bevorzugt ist, dass zwei oder drei Wasserstoffe sind. Es wird auch bevorzugt, dass X ein Phenylring, Z -NH- sind und n = 0.
  • Het ist ein Heterocyclus, wie oben definiert, der optional durch R6 auf dem Kohlenstoff oder Stickstoff mono- oder di-substituiert sein kann und optional auf dem Kohlenstoff durch -CH2OR6 mono-substituiert ist. Het kann an W über ein C-Atom auf dem heterocyclischen Ring gebunden sein, oder wenn Het ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann ein solcher Heterocyclus an W über das Stickstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung ist. Wenn Het durch R6 substituiert ist, kann diese Substitution auf einem Ringkohlenstoff sein, oder im Fall eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann ein solcher Stickstoff durch R6 substituiert sein. Bevorzugte substituierte Heterocyclen umfassen 2,6-disubstituiertes Morpholin, 2,5-disubstituiertes Thiomorpholin, 2-substituiertes Imidazol, N-substituiertes 1,4-Piperazin, N-substituiertes Piperadin und N-substituiertes Pyrrolidin.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können ein asymmetrisches C-Atom oder mehrere asymmetrische C-Atome enthalten; in solchen Fällen erfassen die Verbindungen der Formel 1 auch deren individuellen Diastereomere, Racemate und individuellen R- und S-Enantiomere.
  • B.
  • Cyanochinoline der Formel 2, die im US-Patent 6.002.008 und in der PCT-Patentanmeldungsveröffentlichung WO 98/43960 offen gelegt sind. Diese Verbindungen können nach der im US-Patent 6.002.008 beschriebenen Methodik zubereitet werden. Die EGFR-Kinaseinhibitoren der Formel 2 weisen folgende Struktur auf:
    Figure 00140001
    Wobei:
    X Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, die optional substituiert sein können durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen oder ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mono-, di- oder tri-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    n 0-1 ist;
    Y -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist;
    R Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist;
    R1, R2, R3 und R4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C- Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1-4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-8 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-4 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-7 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-14 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino ist,
    Figure 00160001
    R5 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkyl optional substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch einen oder mehrere Vertreter der Gruppe aus Halogen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1-6 C-Atomgruppen ist;
    R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-6 C-Atomen ist;
    R7 Chlor oder Brom ist,
    R8 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-6 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-12 C- Atomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4-12 C-Atomen, N-Cycloalkyl-N-Alkylaminoalkyl mit 5-18 C-Atomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7-18 C-Atomen, Morpholino-N-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1-6 C-Atome enthält, Piperidino-N-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1-6 C-Atome enthält, N-Alkylpiperidino-N-Alkyl, worin eine der beiden Alkylgruppen 1-6 C-Atome enthält, Azacycloalkyl-N-Alkyl mit 3-11 C-Atomen, Nydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2-8 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Chlor, Fluor oder Brom ist;
    Z Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylamino, worin der Alkylanteil 1-6 C-Atome enthält, Dialkylamino, worin jeder der Alkylanteile 1-6 C-Atome enthält, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin der Alkylanteil 1-6 C-Atome enthält, oder Pyrrolidino ist;
    m = 1-4, q = 1-3 und p = 0-3;
    irgendwelche der Substituenten R1, R2, R3 oder R4, die auf aneinander stoßenden C-Atomen gelegen sind, zusammen genommen das divalente Radikal -O-C(R8)2-O- sein können;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, unter der Voraussetzung, dass wenn Y -NH- ist, R1, R2, R3 und R4 Wasserstoffe sind und n 0 ist, X nicht 2-Methylphenyl ist.
  • Bezüglich der Cyanochinoline der Formel 2 sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze von organischen und anorganischen Säuren wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren abgeleitet.
  • Der Alkylanteil der Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonamido-, Carboalkoxy-, Carboalkyl-, Alkanoylamino- Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, N,N-Dicycloalkylamino-Alkyl-, Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkyl-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Die Cycloalkylanteile der N-Cycloalkyl-N-Alkylaminoalkyl- und N,N-Dicycloalkylaminoalkyl-Substituenten umfassen sowohl einfache Carbocyclen als auch Carbocyclen enthaltende Alkylsubstituenten. Der Alkenylanteil der Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy-, Alkenylsulfonamido-Substituenten umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen. Der Alkenylanteil der Alkynyl-, Alkynoyloxymethyl-, Alkynylsulfonamido-, Alkynyloxy-Substituenten schließen sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen ein. Carboxy ist als ein -CO2H-Radikal definiert. Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen ist als ein -CO2R''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Carboalkyl ist als ein -COR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxy ist als ein -OCOR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxymethyl ist als R''CO2CH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkoxymethyl ist als R''OCH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfinyl ist als R''SO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfonyl ist als R''SO2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkynylsulfonamido sind als R''SO2NH-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, ein Alkenylradikal mit 2-6 C-Atomen oder ein Alkynylradikal mit 2-6 C-Atomen jeweils ist. N-Alkylcarbamoyl ist als R''NHCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. N,N-Dialkylcarbamoyl ist als R'' R'NCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, R' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist und R' und R'' gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, ist es vorzugsweise mono-, di- oder tri-substituiert, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt ist. Vorzugsweise ist von den Substituenten R1, R2, R3 und R4 wenigstens eines Wasserstoff, und am meisten bevorzugt ist, dass zwei oder drei Wasserstoffe sind. Ein Azacycloalkyl-N-Alkyl-Substituent bezieht sich auf einen monocyclischen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom enthält, auf dem ein geradkettige oder verzweigtkettiges Alkylradikal substituiert ist. Ein Morpholino-N-Alkyl-Substituent ist ein Morpholinring, der auf dem Stickstoffatom durch ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal substituiert ist. Ein Piperidino-N-Alkyl-Substituent ist ein Piperidinring, der auf einem der Stickstoffatome durch ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal substituiert ist. Ein N-Alkylpiperidino-N-Alkyl-Substituent ist ein Piperidinring, der auf einem der Stickstoffatome durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe und auf dem anderen Stickstoffatom durch ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal substituiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel 2 können einen asymmetrischen Kohlenstoff enthalten; in diesen Fällen erfassen die Verbindungen der Formel 2 auch die Racemate und die individuellen R- und S- Enantiomere und im Falle, dass mehr als ein asymmetrischer Kohlenstoff vorhanden sind, die individuellen Diastereomere, deren Racemate und individuellen Enantiomere.
  • C.
  • Cyanochinoline der Formel 3, die in der PCT-Patentanmeldungsveröffentlichung WO 00/18761 offen gelegt sind. Diese Verbindungen können nach der im US-Patent 6.002.008 und in der PCT-Patentanmeldungsveröffentlichung WO 00/18761, die hiermit durch Erwähnung einbezogen sind, beschriebenen Methodik zubereitet werden. Die EGFR-Kinaseinhibitoren der Formel 3 haben folgende Struktur:
    Figure 00190001
    wobei:
    X ein bicyclisches Aryl- oder bicyclisches Heteroarylringsystem mit 8-12 Atomen ist, wobei der bicyclische Heteroarylring 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, unter der Voraussetzung, dass der bicyclische Heteroarylring keine O-O-, S-S- oder S-O- Bindungen enthält, und wobei der bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylring optional mono-, di-, tri- oder tetra-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalky mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder
    X ein radikalisches Radikal ist, das die Formel hat:
    Figure 00200001
    wobei A ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mono- oder di-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalky mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    T an einen Kohlenstoff von A gebunden und
    -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- oder -(CH2)mNR- ist;
    L ein unsubstituierter Phenylring oder ein Phenylring ist, der mono-, di- oder tri-substituiert ist durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalky mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist, vorausgesetzt, dass L ein unsubstituierter Phenylring sein kann, nur wenn m > 0 und T nicht -CH2NH- oder -CH2O- ist oder
    L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, wobei der Heteroarylring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, unter der Voraussetzung, dass der Heteroarylring keine O-O-, S-S- oder S-O-Bindungen enthält, und wobei der Heteroarylring optional mono- oder di-substituiert ist durch einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalky mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino besteht;
    Z -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist;
    R Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen ist;
    G1, G2, R1 und R4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1-4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-Alkenylamino mit 4-12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C- Atomen, Phenylamino, Benzylamino,
    Figure 00230001
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- oder Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- ist;
    oder R1 und R4 wie oben definiert und G1 oder G2 oder beide R2-NHsind;
    oder, wenn irgendwelche der Substituenten R1, G2, G3 oder R4 auf aneinander stoßenden C-Atomen gelegen sind, sie zusammen genommen werden können als das divalente Radikal -O-C(R6)2-O-,
    Y ein divalentes Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00230002
    R7-NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) ist;
    M >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 ist;
    W >NR6, -O- oder eine Bindung ist;
    Het aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin S-Oxid, Thiomorpholin S,S-Dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
    Figure 00230003
    besteht,
    wobei Het optional mono- oder di-substituiert auf Kohlenstoff oder Stickstoff durch R6, optional mono- oder di-substituiert auf Kohlenstoff durch Hydroxy, -N(R6)2 oder -OR6, optional mono- oder di-substituiert auf Kohlenstoff durch die einwertigen Radikale -(C(R6)2)sOR6 oder -(C(R6)2)SN(R6)2 und optional mono- oder di-substituiert auf einem gesättigten Kohlenstoff durch divalente Radikale -O- oder -O(C(R6)2)SO- ist;
    R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboxyalkyl (2-7 C-Atome), Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch einen oder mehrere Vertreter der Gruppe aus Halogen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-6 C-Atomen, Nitro, Cyano, Azido, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, unter der Voraussetzung, dass der Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes C-Atom gebunden ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    R3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00260002
    R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00260003
    Figure 00270001
    R8 und R9 jedes unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 ist;
    J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom ist;
    Q Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Wasserstoff ist;
    a = 0 oder 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n = 0-1;
    m = 0-3;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 und v = 0-4, wobei die Summe von u + v = 2-4;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
    vorausgesetzt, dass,
    wenn R6 Alkenyl mit 2-7 C-Atomen oder Alkynyl mit 2-7 C-Atomen ist, ein solcher Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes C-Atom gebunden ist,
    und ferner vorausgesetzt, dass,
    wenn Y -NR6- und R7 -NR6R6, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) sind, dann
    g = 2-6,
    wenn M -O- und R7 -OR6 sind, dann p = 1-4,
    wenn Y -NR6- ist, dann k = 2-4,
    wenn Y -O- und M oder W -O- sind, dann k = 1-4,
    wenn W keine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist, dann q = 2-4,
    und wenn W eine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist und Y -O- oder -NR6- ist, dann k = 2-4.
  • Bezüglich der Cyanochinoline der Formel 3 sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze von organischen und anorganischen Säuren wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren abgeleitet.
  • Bevorzugte bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylringsysteme umfassen Naphthalen, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen, Indan, 1-Oxoindan, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Naphthyridin, Benzofuran, 3-Oxo-1,3-Dihydroisobenzofuran, Benzothiaphen, 1,1-Dioxo-Benzothiaphen, Indol, 2,3-Dihydroindol, 1,3-Dioxo-2,3-Dihydro-1H-Isoindol, Benzotriazol, 1H-Indazol, Indolin, Benzopyrazol, 1,3-Benzodioxol, Benzooxazol, Purin, Phthalimid, Coumarin, Chromon, Chinolin, Tetra-Hydrochinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Chinazolin, Pyrido[2,3-b]Pyridin, Pyrido[3,4-b]Pyrazin, Pyrido[3,2-c]Pyridazin, Pyrido[3,4-b]Pyridin, 1H-Pyrazol[3,4-d]Pyrimidin, 1,4-Benzodioxan, Pteridin, 2(1H)-Chinolon, 1(2H)-Isochinolon, 2-Oxo-2,3-Dihydrobenzthiazol, 1,2-Methylendioxybenzen, 2-Oxindol, 1,4-Benzisoxazin, Benzothiazol, Chinoxalin, Chinolin-N-Oxid, Isochinolin-N-Oxid, Chinoxalin-N-Oxid, Chinazolin-N-Oxid, Benzoazin, Phthalazin, 1,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetrahydrophthalazin, 2-Oxo-1,2-Dihydrochinolin, 2,4-Dioxo-1,4-Dihydro-2H-Benzo[d][1,3]Oxazin, 2,5-Dioxo-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazepin oder Cinnolin.
  • Wenn L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, umfassen bevorzugte Heteroarylringe Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Thiazolidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol oder 1,2,4-Triazol.
  • Einer der Ringe oder beide Ringe der bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroarylgruppe können gänzlich ungesättigt, teilweise gesättigt oder voll gesättigt sein. Ein Oxo-Substituent auf dem bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroarylanteil bedeutet, dass eines der C-Atome eine Carbonylgruppe aufweist. Ein Thio-Substituent auf dem bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroarylanteil bedeutet, dass eines der C-Atome eine Thiocarbonylgruppe aufweist.
  • Wenn L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, kann er gänzlich ungesättigt, teilweise gesättigt oder voll ungesättigt sein. Der Heteroarylring kann an A über einen Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein. Ein Oxo-Substituent auf dem Heteroarylring bedeutet, dass eines der C-Atome eine Carbonylgruppe aufweist. Ein Thio-Substituent auf dem Heteroarylring bedeutet, dass eines der C-Atome eine Thiocarbonylgruppe aufweist.
  • Der Alkylanteil der Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonamido-, Carboalkoxy-, Carboalkyl-, Carboxyalkyl-, Carboalkoxyalkyl-, Alkanoylamino-, N-Alkylcarbamoyl- und N,N-Dialkylcarbamoyl-, N-Alkylaminoalkoxy-, N,N-Dialkylaminoalkoxy-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Der Alkenylanteil der Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy-, Alkenylsulfonamido-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen und alle möglichen Konfigurationsisomere ein. Der Alkynylanteil der Alkynyl-, Alkynoyloxymethyl-, Alkynylsulfonamido-, Alkanoyoxy-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen ein. Carboxy ist als ein -CO2H-Radikal definiert. Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen ist als ein -CO2R''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Carboxyalkyl ist als ein HO2C-R'''- Radikal definiert, wobei R''' ein divalentes Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Carboalkoxyalkyl ist als ein R''O2C-R'''-Radikal definiert, wobei R''' ein divalentes Alkylradikal ist und R'' und R''' zusammen 2-7 C-Atome haben. Carboalkyl ist als ein -COR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxy ist als ein -OCOR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxymethyl ist als R''CO2CH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkoxymethyl ist als R''OCH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfinyl ist als R''SO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfinyl ist als R''SO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfonyl ist als R''SO2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkynylsulfonamido sind als R''SO2NH-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, ein Alkenylradikal mit 2-6 C-Atomen oder ein Alkynylradikal mit 2-6 C-Atomen jeweils ist. N-Alkylcarbamoyl ist als R''NHCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. N,N-Dialkylcarbamoyl ist als R'' R'NCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, R' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist und R' und R'' gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, ist es vorzugsweise mono-, di- oder tri-substituiert, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt ist. Vorzugsweise ist von den Substituenten R1 und R4 wenigstens eines Wasserstoff, und am meisten bevorzugt ist, dass zwei oder drei Wasserstoffe sind. Es wird auch bevorzugt, dass X ein Phenylring, Z -NH- sind und n = 0.
  • Het ist ein Heterocyclus, wie oben definiert, der optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff oder Stickstoff durch R6, optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch Hydroxy, -N(R6)2 oder -OR6, optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch -(C(R6)2)sOR6 oder -(C(R6)2)s(R6)2 und optional mono- oder di-substituiert auf einem gesättigten Kohlenstoff durch divalente -O- oder -O(C(R6)2)sO- (Carbonyl- und Ketalgruppen jeweils) sein kann; in einigen Fällen kann, wenn Het durch -O(Carbonyl) substituiert ist, die Carbonylgruppe hydriert sein. Het kann, wenn q = 0, über ein C-Atom auf dem heterocyclischen Ring an W gebunden sein, oder wenn Het ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann ein solcher Heterocyclus über Stickstoff an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung ist. Wenn q = 0 und Het ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, der auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieses Stickstoffatom des Heterocyclus an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung ist; und der resultierende Heterocyclus wird eine positive Ladung haben. Wenn Het durch R6 substituiert ist, kann diese Substitution auf einem Ringkohlenstoff sein, oder im Falle eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieser Stickstoff durch R6 substituiert sein, oder im Fall eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieser Stickstoff durch R6 substituiert sein, in welchem Fall der Heterocyclus eine positive Ladung aufweisen wird. Bevorzugte Heterocyclen umfassen Pyridin, 2,6-disubstituiertes Morpholin, 2,5-disubstituiertes Thiomorpholin, 2-substituiertes Imidazol, substituiertes Thiazol, N-substituiertes Imidazol, N-substituiertes 1,4-Piperazin, N-substituiertes Piperadin und N-substituiertes Pyrrolidin.
  • Die Verbindungen der Formel 3 können einen asymmetrischen Kohlenstoff oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe enthalten; in diesen Fällen erfassen die Verbindungen der Formel 3 auch die individuellen Diastereomere, Racemate und die individuellen R- und S- Enantiomere davon. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Doppelbindung oder mehrere Doppelbindungen enthalten; in solchen Fällen umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen jedes der möglichen Konfigurationsisomere, sowie Mischungen dieser Isomere.
  • D.
  • Cyanochinoline der Formel 4, die in der PCT-Patentanmeldungsveröffentlichung WO 00/18740 offen gefegt sind. Diese Verbindungen können nach der im US-Patent 6.002.008 und in der PCT-Patentanmeldungsveröffentlichung WO 00/18740 beschriebenen Methodik zubereitet werden. Die EGFR-Kinaseinhibitoren der Formel 4 haben folgende Struktur:
    Figure 00310001
    wobei:
    X Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen ist, die optional substituiert sein können durch einen oder mehrere Alkyl mit 1-6 C-Atomgruppen oder ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mono-, di- oder tri-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    Z -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist;
    R Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen ist;
    G1, G2, R1 und R4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1-4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N- Alkenylamino mit 4-12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino,
    Figure 00330001
    unter der Voraussetzung, dass entweder G1 oder G2 oder G1 und G2 beide ein Radikal sein müssen, das aus der Gruppe
    Figure 00330002
    Y ein divalentes Radikal ist, das aus der Gruppe
    Figure 00330003
    R7 -NR6R6, -J, -OR6, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) ist;
    R'7 -NR6(OR6), -N(R6)3 +, Alkenoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkynoxy mit 1-6 C-Atomen, N-Alkyl-N-Alkenylamino mit 4-12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C-Atomen, N-Alkyl-N-Alkynylamino mit 4-12 C-Atomen, N-Alkenyl-N-Alkynylamino mit 4-12 C-Atomen oder N,N-Dialkynylamino mit 6-12 C-Atomen ist, unter der Voraussetzung, dass der Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes C-Atom gebunden ist;
    M >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 ist;
    W >NR6, -O- oder eine Bindung ist;
    Het ein Heterocyclus ist, der aus der aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin S-Oxid, Thiomorpholin S,S-Dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
    Figure 00340001
    bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
    wobei der Heterocyclus optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff oder Stickstoff durch R6, optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch Hydroxy, -N(R6)2 oder -OR6, optional mono-oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch die einwertigen Radikale -(C(R6)2)sOR6 oder -(C(R6)2)SN(R6)2 oder optional mono- oder di-substituiert auf einem gesättigten Kohlenstoff mit divalenten Radikalen -O- oder -O(C(R6)2)sO- ist;
    R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboxyalkyl (2-7 C-Atome), Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch einen oder mehrere Vertreter der Gruppe aus Halogen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-6 C-Atomen, Nitro, Cyano, Azido, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    R3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00360002
    unter der Voraussetzung, dass wenigstens eine der R3-Gruppen aus der Gruppe
    Figure 00360003
    R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00370001
    R8 und R9 jedes unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 ist;
    J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom ist;
    Q Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Wasserstoff ist;
    a = 0 oder 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n = 0-1;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 und v = 0-4, wobei die Summe von u + v 2-4 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
    vorausgesetzt, dass,
    wenn R6 Alkenyl mit 2-7 C-Atomen oder Alkynyl mit 2-7 C-Atomen ist, ein solcher Alkenyl- oder Alkynylanteil durch ein gesättigtes C-Atom an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist;
    und ferner vorausgesetzt, dass,
    wenn Y -NR6- und R7 -NR6R6, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) sind, dann g = 2-6;
    wenn M -O- und R7 -OR6 sind, dann p = 1-4;
    wenn Y -NR6- ist, dann k = 2-4;
    wenn Y -O- und M oder W -O- sind, dann k = 1-4;
    wenn W keine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist, dann q = 2-4,
    und wenn W eine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist und Y -O- oder -NR6- ist, dann k = 2-4.
  • Bezüglich der Cyanochinoline der Formel 4 sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze von organischen und anorganischen Säuren wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren abgeleitet.
  • Der Alkylanteil der Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Aminoalkyl-, N-Alkylaminoalkyl-, N,N-Dialkylaminoalkyl- N-Alkylaminoalkoxy-, N,N-Dialkylaminoalkoxy-, Alkylsulfonamido-, Carboalkoxy-, Carboalkyl-, Carboxyalkyl-, Carboalkoxyalkyl-, Alkanoylamino-, N-Alkylcarbamoyl- und N,N-Dialkylcarbamoyl-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Der Alkenylanteil der Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy-, Alkenylsulfonamido-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen und alle möglichen Konfigurationsisomere ein. Der Alkynylanteil der Alkynyl-, Alkynoyloxymethyl-, Alkynylsulfonamido-, Alkynyloxy-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen ein. Carboxy ist als ein -CO2H-Radikal definiert. Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen ist als ein -CO2R''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Carboxyalkyl ist als ein HO2C-R'''- Radikal definiert, wobei R''' ein divalentes Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Carboalkoxyalkyl ist als ein R''O2C-R'''-Radikal definiert, wobei R''' ein divalentes Alkylradikal ist und R'' und R''' zusammen 2-7 C-Atome haben. Carboalkyl ist als ein -COR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxy ist als ein -OCOR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxymethyl ist als R''CO2CH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkoxymethyl ist als R''OCH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfinyl ist als R''SO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfonyl ist als R''SO2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkynylsulfonamido sind als R''SO2NH-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, ein Alkenylradikal mit 2-6 C-Atomen oder ein Alkynylradikal mit 2-6 C-Atomen jeweils ist. N-Alkylcarbamoyl ist als R''NHCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. N,N-Dialkylcarbamoyl ist als R'' R'NCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, R' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist und R' und R'' gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, ist es vorzugsweise mono-, di- oder tri-substituiert, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt ist. Vorzugsweise ist von den Substituenten R1 und R4 wenigstens eines Wasserstoff, und am meisten bevorzugt ist, dass beide Wasserstoffe sind. Es wird auch bevorzugt, dass X ein Phenylring, Z -NH- sind und n = 0.
  • Het ist ein Heterocyclus, wie oben definiert, der optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff oder Stickstoff durch R6, optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch Hydroxy, -N(R6)2 oder -OR6, optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch -(C(R6)2)sOR6 oder -(C(R6)2)sN(R6)2 und optional mono- oder di-substituiert auf einem gesättigten Kohlenstoff durch divalente -O- oder -O(C(R6)2)sO- (Carbonyl- und Ketalgruppen jeweils) sein kann; in einigen Fällen kann, wenn Het durch -O(Carbonyl) substituiert ist, die Carbonylgruppe hydriert sein. Het kann über ein C-Atom auf dem heterocyclischen Ring an W gebunden sein, wenn q = 0, oder wenn Het ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann ein solcher Heterocyclus über Stickstoff an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung ist. Wenn q = 0 und Het ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, der auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieses Stickstoffatom des Heterocyclus an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung ist, und der resultierende Heterocyclus wird ein positive Ladung aufweisen. Wenn Het durch R6 substituiert ist, kann diese Substitution auf dem Ringkohlenstoff sein, oder im Falle eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieser Stickstoff durch R6 substituiert sein oder im Fall eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieser Stickstoff durch R6 substituiert sein, in welchem Fall der Heterocyclus eine positive Ladung aufweisen wird. Bevorzugte Heterocyclen umfassen Pyridin, 2,6-disubstituiertes Morpholin, 2,5-disubstituiertes Thiomorpholin, 2-substituiertes Imidazol, substituiertes Thiazol, Thiazolidin, N-substituiertes Imidazol, N-substituiertes 1,4-Piperazin, N-substituiertes Piperadin, Dioxan, 1,3-Dioxolan und N-substituiertes Pyrrolidin.
  • Die Verbindungen der Formel 4 können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten; in diesen Fällen erfassen die Verbindungen der Formel 4 auch die individuellen Diastereomere, Racemate und die individuellen R- und S- Enantiomere davon. Einige der Verbindungen der Formel 4 können eine Doppelbindung oder mehrere Doppelbindungen enthalten; in solchen Fällen umfassen die Verbindungen der Formel 4 jedes der möglichen Konfigurationsisomere, sowie Mischungen dieser Isomere.
  • E.
  • Naphthyridine der Formel 5, die in der US-Patentanmeldung SN 09/295.507 offen gelegt sind. Diese Verbindungen können nach der in der US-Patentanmeldung SN 09/295.507 beschriebenen Methodik zubereitet werden. Die EGFR-Kinaseinhibitoren der Formel 5 haben folgende Struktur:
    Figure 00410001
    wobei:
    X Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen ist, die optional substituiert sein können durch einen oder mehrere Alkyle mit 1-6 C-Atomgruppen oder
    X Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Ph ist; oder
    X ein bicyclisches Aryl- oder bicyclisches Heteroarylringsystem mit 8-12 Atomen, wobei der bicyclische Heteroarylring 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind; wobei der bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylring optional mono-, di-, tri- oder tetra-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder
    Figure 00410002
    E Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Ph ist;
    T auf E am Kohlenstoff substituiert ist und -NH(CN2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- oder -(CH2)mNR- ist;
    L ein Ph ist oder
    L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, wobei der Heteroarylring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind; wobei der Heteroarylring optional mono- oder di-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Ph jeweils Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylradikale sind, die optional mono-, di- oder tri-substituiert sein können durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    Z -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist;
    R Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen ist;
    A'' ein divalenter Anteil ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist
    Figure 00430001
    G1, G2, G3 und G4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1-4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-Alkenylamino mit 4-12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, R2NH,
    Figure 00440001
    unter der Voraussetzung, dass G3 und G4 nicht R2NH sind;
    Y ein divalentes Radikal ist, das aus der Gruppe aus
    Figure 00440002
    R7 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) ist;
    M >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 ist;
    W >NR6, -O- oder eine Bindung ist;
    Het ein heterocyclisches Radikal ist, das aus der aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin S-Oxid, Thiomorpholin S,S-Dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
    Figure 00440003
    bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    das auf Kohlenstoff optional mono-oder di-substituiert sein kann durch R6, Hydroxy, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2)sOR6 oder -(C(R6)2)sN(R6)2, auf Stickstoff optional mono-substituiert sein kann durch R6 und auf einem gesättigtem Kohlenstoff optional mono oder di-substituiert sein kann durch divalente Radikale -O- oder -O(C(R6)2)sO-;
    R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch einen oder mehrere Vertreter der Gruppe aus Halogen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-6 C-Atomen, Nitro, Cyano, Azido, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, unter der Voraussetzung, dass der Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist;
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00460002
    R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00470001
    R8 und R9 jedes unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 ist;
    J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom ist;
    Q Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Wasserstoff ist;
    a = 0-1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n = 0-1;
    m = 0-3;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 und v = 0-4, wobei die Summe von u + v 2-4 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
    vorausgesetzt dass,
    wenn R6 Alkenyl mit 2-7 C-Atomen oder Alkynyl mit 2-7 C-Atomen ist, ein solcher Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist,
    und vorausgesetzt, dass,
    wenn R3 an Schwefel gebunden ist, es nicht Wasserstoff, Carboxy, Carboalkoxy oder Carboalkyl sein kann;
    und vorausgesetzt, dass,
    wenn Y -NR6- und R7 -NR6R6, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) sind, dann g = 2-6;
    wenn M -O- und R7 -OR6 sind, dann p = 1-4;
    wenn Y -NR6- ist, dann k = 2-4;
    wenn Y -O- und M oder W -O- sind, dann k = 1-4;
    wenn W keine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist, dann q = 2-4,
    und wenn W eine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het und Y -O- oder -NR6- sind, dann k = 2-4;
    und schließlich vorausgesetzt, dass,
    wenn A'' der Anteil
    Figure 00480001
    n = 0,
    Z NH ist,
    G1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 2-6 C-Atomen oder Phenoxy ist und
    G2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Halomethyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Alkanoylamino oder Alkenoylamino ist,
    dann X nicht ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring sein kann, der durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist.
  • Bezüglich der Naphthyridine der Formel 5 sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze von organischen und anorganischen Säuren wie: Essig-, Milch, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren abgeleitet.
  • Bevorzugte bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylringsysteme umfassen Naphthalen, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen, Tetralin, Indan, 1-Oxoindan, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Naphthyridin, Benzofuran, 3-Oxo-1,3-Dihydro-isobenzofuran, Benzothiaphen, 1,1-Dioxo-Benzothiaphen, Indol, 2,3-Dihydroindol, 1,3-Dioxo-2,3-Dihydro-1H-Isoindol, Benzotriazol, 1H-Indazol, Indolin, Benzopyrazol, 1,3-Benzodioxol, Benzooxazol, Purin, Phthalimid, Coumarin, Chromon, Chinolin, Tetra-Hydrochinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Chinazolin, Pyrido[2,3-b]Pyridin, Pyrido[3,4-b]Pyrazin, Pyrido[3,2-c]Pyridazin, Pyrido[3,4-b]Pyridin, 1H-Pyrazol[3,4-d]Pyrimidin, 1,4-Benzodioxan, Pteridin, 2(1H)-Chinolon, 1(2H)-Isochinolon, 2-Oxo-2,3-Dihydrobenzthiazol, 1,2-Methylendioxybenzen, 2-Oxindol, 1,4-Benzisoxazin, Benzothiazol, Chinoxalin, Chinolin-N-Oxid, Isochinolin-N-Oxid, Chinoxalin-N-Oxid, Chinazolin-N-Oxid, Benzoazin, Phthalazin, 1,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetrahydrophthalazin, 2-Oxo-1,2-Dihydrochinolin, 2,4-Dioxo-1,4-Dihydro-2H-Benzo[d][1,3]Oxazin, 2,5-Dioxo-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzo[e][1,4]Diazepin oder Cinnolin.
  • Wenn L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, umfassen bevorzugte Heteroarylringe Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Thiazolidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol oder 1,2,4-Triazol.
  • Einer der Ringe oder beide Ringe der bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroarylgruppe können gänzlich ungesättigt, teilweise gesättigt oder voll gesättigt sein. Ein Oxo-Substituent auf dem bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroarylanteil bedeutet, dass eines der C-Atome eine Carbonylgruppe aufweist. Ein Thio-Substituent auf dem bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroarylanteil bedeutet, dass eines der C-Atome eine Thiocarbonylgruppe aufweist. Wenn eine Verbindung der Formel 5 einen Anteil besitzt, der einen Heteroarylring enthält, enthält ein solcher Heteroarylring keine O-O-, S-S- oder S-O-Bindungen im Ring.
  • Wenn L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, kann er gänzlich ungesättigt, teilweise gesättigt oder voll gesättigt sein. Der Heteroarylring kann an T über einen Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein. Ein Oxo-Substituent auf dem Heteroarylring bedeutet, dass eines der C-Atome eine Carbonylgruppe aufweist. Ein Thio-Substituent auf dem Heteroarylring bedeutet, dass eines der C-Atome eine Thiocarbonylgruppe aufweist.
  • Der Alkylanteil der Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonamido-, Carboalkoxy-, Carboalkyl-, Carboxyalkyl-, Carboalkoxyalkyl-, Alkanoylamino-, N-Alkylcarbamoyl- und N,N-Dialkylcarbamoyl-, N-Alkylaminoalkoxy-, N,N-Dialkylaminoalkoxy-, Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Der Alkenylanteil der Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy-, Alkenylsulfonamido-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen und alle möglichen Konfigurationsisomere ein. Der Alkynylanteil der Alkynyl-, Alkynoyloxymethyl-, Alkynylsulfonamido-, Alkynyloxy-Substituenten schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine ungesättigte Stelle oder mehrere ungesättigte Stellen ein. Carboxy ist als ein -CO2H-Radikal definiert. Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen ist als ein -CO2R''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Carboxyalkyl ist als ein HO2C-R'''- Radikal definiert, wobei R''' ein divalentes Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Carboalkoxyalkyl ist als ein R''O2C-R'''-Radikal definiert, wobei R''' ein divalentes Alkylradikal ist und R'' und R''' zusammen 2-7 C-Atome haben. Carboalkyl ist als ein -COR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxy ist als ein -OCOR''-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkanoyloxymethyl ist als R''CO2CH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkoxymethyl ist als R''OCH2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfinyl ist als R''SO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfonyl ist als R''SO2-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkynylsulfonamido sind als R''SO2NH-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, ein Alkenylradikal mit 2-6 C-Atomen oder ein Alkynylradikal mit 2-6 C-Atomen jeweils ist. N-Alkylcarbamoyl ist als R''NHCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist. N,N-Dialkylcarbamoyl ist als R'' R'NCO-Radikal definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen, R' ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen ist und R' und R'' gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, ist es vorzugsweise mono-, di- oder tri-substituiert, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt ist. Vorzugsweise ist von den Substituenten G3 und G4 wenigstens eines Wasserstoff, und am meisten bevorzugt ist, dass beide Wasserstoffe sind. Es wird auch bevorzugt, dass X ein Phenylring, Z -NH- sind und n = 0.
  • Het ist ein Heterocyclus, wie oben definiert, der optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff oder Stickstoff durch R6, optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch Hydroxy, -N(R6)2 oder -OR6, optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch -(C(R6)2)sOR6 oder -(C(R6)2)sN(R6)2 und optional mono- oder di-substituiert auf einem gesättigten Kohlenstoff durch divalente -O- oder -O(C(R6)2)sO- (Carbonyl- und Ketalgruppen jeweils) sein kann; in einigen Fällen kann, wenn Het durch -O(Carbonyl) substituiert ist, die Carbonylgruppe hydriert sein. Het kann an W gebunden sein, wenn q = 0, über ein C-Atom auf dem heterocyclischen Ring, oder wenn Het ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann ein solcher Heterocyclus über den Stickstoff an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung ist. Wenn q = 0 und Het ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, der auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieses Stickstoffatom des Heterocyclus an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung ist, und der resultierende Heterocyclus wird eine positive Ladung aufweisen. Wenn Het durch R6 substituiert ist, kann diese Substitution auf einem Ringkohlenstoff sein, oder im Falle eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieser Stickstoff durch R6 substituiert sein oder im Fall eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieser Stickstoff durch R6 substituiert sein, in welchem Fall der Heterocyclus eine positive Ladung aufweisen wird. Bevorzugte Heterocyclen umfassen Pyridin, 2,6-disubstituiertes Morpholin, 2,5-disubstituiertes Thiomorpholin, 2-substituiertes Imidazol, substituiertes Thiazol, N-substituiertes Imidazol, N-substituiertes 1,4-Piperazin, N-substituiertes Piperadin, und N-substituiertes Pyrrolidin.
  • Die Verbindungen der Formel 5 können einen asymmetrischen Kohlenstoff oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe enthalten; in diesen Fällen erfassen die Verbindungen der Formel 5 die individuellen Diastereomere, Racemate und die individuellen R- und S- Enantiomere davon. Einige der Verbindungen der Formel 5 können eine Doppelbindung oder mehrere Doppelbindungen enthalten; in solchen Fällen umfassen die Verbindungen der Formel 5 jedes der möglichen Konfigurationsisomere, sowie Mischungen dieser Isomere. Wenn eine Verbindung der Formel 5 eine Hälfte enthält, die denselben Substituenten mehr als einmal enthält (zum Beispiel, wenn R7 -NR6R6 ist), kann jeder Substituent (R6 in diesem Beispiel) gleich oder unterschiedlich sein.
  • F.
  • Phenylaminchinazoline, die in WO 97/38983 offen gelegt sind; 4-Anilinchinoline, die in WO 96/09294 und WO 98/13350 offen gelegt sind; Chinoline, die in den US-Patenten 5.480.833, WO 98/02434 und WO 98/02438 offen gelegt sind; Chinazoline, die in EP 520722 , EP 566226 , WO 96/09294, WO 95/24190, WO 95/21613, WO 95/15758, EP 602851 , EP 635498 , WO 95/19774, WO 95/19970, EP 635507 , WO 95/157581, WO 95/23141, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981 offen gelegt sind; tricyclische EGFR-Inhibitoren, die in WO 95/19970 offen gelegt sind; Pyrrolopyrimidine, die in EP 682027 offen gelegt sind; Benzylidin-1,3-Dihydroindol-2-one, die in WO 99/10325 offen gelegt sind; tricyclische Chinoxaline, die in WO 99/07701 offen gelegt sind; Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidine, die in WO 98/41525 offen gelegt sind; 2-Pyrimidinamine, die in WO 98/18782 und WO 98/11095 offen gelegt sind; 2-Anilinpyrimidine, die in WO 97/19065 offen gelegt sind; mit einem heterocyclischen Ring fusionierte Pyrimidine, die in WO 96/40142 offen gelegt sind; Benzylidin und Cinnamylidin-Malononitrile, die in EP 614661 offen gelegt sind; 4-Heterocyclyl-substituierte Chinazoline, die im US-Patent 5.736.534 offen gelegt sind; (4-substituierte Phenylamino)Chinazoline, die im US-Patent 5.747.498 offen gelegt sind.
  • Die Fähigkeit einer Kombination eines NSAID und EGFR-Kinaseinhibitors, Dickdarmpolypen zu behandeln oder zu hemmen wurde nachgewiesen in einem nachstehend beschriebenen, pharmakologischen in vivo Standardtestverfahren unter Anwendung von Sulindac als repräsentativem NSAID und von N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid (einem Mitglied der EGFR-Kinaseinhibitoren der Formel 1) und 4-Dimethylamino-but-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]-Amid (einem Mitglied der EGFR-Kinaseinhibitoren der Formel 2) als repräsentative EGFR-Kinaseinhibitoren. Zubereitung und Aktivität von N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid als ein EGFR-Kinaseinhibitor sind im US-Patent 5.760.041 beschrieben. Zubereitung und Aktivität von 4-Dimethylamino-but-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]-Amid als ein EGFR-Kinaseinhibitor sind im US-Patent 6.002.008 beschrieben.
  • Das nachstehend beschriebene Verfahren emuliert familiäre adenomatöse Polypen (FAP) beim Menschen unter Verwendung der Min-Maus (C57BL/6J-Min/+), eines Stammes, der beide Kopien des APC-Gens verloren hat. Diese Tiere entwickeln multiple intestinale Polypen (Adenome), die letztlich zur Bildung von Adenokarzinomen evoluieren. Die Polypen, die sich in Min-Mäusen entwickeln, exprimieren EGFR und haben COX-2 aktiviert. NSAID wie Sulindac und Etodolac können die intestinale Polypenbildung bei diesen Tieren reduzieren (aber nicht ausmerzen), was darauf hinweist, dass COX-2 und die schließliche Produktion von PG wahrscheinlich für diese Effekte verantwortlich sind. Im Folgenden werden das bei diesem pharmakologischen Standardtestverfahren angewandte Vorgehen und die erzielten Resultate kurz beschrieben.
  • Die Testtiere werden in vier Behandlungsgruppen aufgeteilt: Gruppe I, Kontrolle; Gruppe II, N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid; Gruppe III, Sulindac und Gruppe IV, die Kombination von Sulindac und N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid (nachstehend als NSAID/EGFR-Kinaseinhibitor-Kombination bezeichnet). Die Testverbindung wurde mit einem Standardmäusefutter vermischt und den Tieren gegeben bei einem Zugang zur Nahrung nach ihrem Belieben und in Mengen, die den folgenden etwaigen Tagesdosen entsprachen: Gruppe II – 40 mg/kg/Tag N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid; Gruppe III – 20 mg/kg/Tag Sulindac und Gruppe IV – 40 mg/kg/Tag N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid und 20 mg/kg/Tag Sulindac. Die Tiere wurden 60 Tage lang behandelt. Das Futter wurde einmal pro Woche gewogen, um den Konsum zu bestimmen, und die Tiere wurden ebenfalls wöchentlich gewogen. Am Tag 61 wurden die Tiere euthanasiert durch CO2-Inhalation und der gesamte Verdauungstrakt vom Magen bis zum Anus wurde entfernt. Dem Verdauungstrakt wurde Fixativ von Bouins injiziert und man ließ ihn mehrere Tage fixieren. Die Verdauungstrakte wurden dann geöffnet und die Anzahl der Polypen wurde gezählt. Die statistische Analyse erfolgte anhand des t-Tests; ein p-Wert von ≤ 0,05 gilt als statistisch signifikant.
  • Folgende Tabelle fasst die Resultate zusammen, die mit N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid erzielt wurden.
  • Figure 00540001
  • Die mit diesem pharmakologischen Standardtestverfahren erzielten Resultate zeigten, dass die Behandlung mit entweder Sulindac oder N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid allein die Anzahl der Polypen um zwischen 50 und 68 Prozent reduzierte. Die Kombination NSAID/EGFR- Kinaseinhibitor reduzierte die Polypenzahlen auf praktisch null, womit eindeutig eine synergetische Wechselwirkung zwischen NSAID und dem EGFR-Kinaseinhibitor nachgewiesen ist.
  • Das oben beschriebene pharmakologische Standardtestverfahren wurde mit niedrigeren Dosen von Sulindac in Kombination mit einem EGFR-Kinaseinhibitor auf folgende Weise noch einmal durchgeführt: Gruppe I - Kontrolle; Gruppe II - 40 mg/kg/Tag N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid und 10 mg/kg/Tag Sulindac und Gruppe III - 5 mg/kg/Tag N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid und 20 mg/kg/Tag Sulindac. Folgende Resultate wurden erzielt:
    Figure 00550001
  • Das oben beschriebene pharmakologische Standardtestverfahren wurde unter Anwendung von 4-Dimethylamino-but-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]Amid als einem repräsentativen EGFR-Kinaseinhibitor auf folgende Weise noch einmal durchgeführt. Die Testtiere wurden in vier Behandlungsgruppen aufgeteilt: Gruppe I, Kontrolle; Gruppe II, 4-Dimethylamino-but-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]Amid; Gruppe III, Sulindac und Gruppe IV, Kombination aus Sulindac und 4-Dimethylamino-but-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]Amid. Die Testverbindung wurde mit einem Standardmäusefutter vermischt und den Tieren gegeben bei Zugang zur Nahrung nach ihrem Belieben und in Mengen, die den folgenden etwaigen Tagesdosen entsprachen: Gruppe II – 20 mg/kg/Tag 4-Dimethylamino-but-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]Amid; Gruppe III – 5 mg/kg/Tag Sulindac und Gruppe IV – 20 mg/kg/Tag 4-Dimethylamino-but-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4- Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]Amid und 5 mg/kg/Tag Sulindac. Die Tiere wurden 60 Tage lang behandelt. Das Futter wurde einmal pro Woche gewogen, um den Konsum zu bestimmen, und die Tiere wurden ebenfalls wöchentlich gewogen. Am Tag 61 wurden die Tiere euthanasiert durch CO2-Inhalation und der gesamte Verdauungstrakt vom Magen bis zum Anus wurde entfernt. Dem Verdauungstrakt wurde Fixativ von Bouins injiziert und man ließ ihn mehrere Tage fixieren. Die Verdauungstrakte wurden dann geöffnet und die Anzahl der Polypen wurde gezählt. Die statistische Analyse erfolgte anhand des t-Tests; ein p-Wert von ≤ 0,05 gilt als statistisch signifikant.
  • Folgende Tabelle fasst die erzielten Resultate zusammen.
  • Figure 00560001
  • Die mit diesem pharmakologischen Standardtestverfahren erzielten Resultate zeigten, dass die Behandlung mit 4-Dimethylamino-but-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]Amid allein die Anzahl der Polypen um 87 Prozent reduzierte, während Sulindac allein in der 5 mg/kg Dosis die Anzahl der Polypen überhaupt nicht reduzierte. Die Kombination Sulindac plus [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]Amid reduzierte die Polypenzahl auf praktisch null, womit die synergetische Wechselwirkung zwischen NSAID und EGFR-Kinaseinhibitor noch einmal nachgewiesen wurde.
  • Die mit diesem pharmakologischen Standardtestverfahren erzielten Resultate zeigten, dass die Kombination NSAID/EGFR-Kinaseinhibitor die Anzahl der Polypen auf praktisch null reduzierte, auch mit niedrigeren Dosen von Sulindac. Basierend auf den mit oben beschriebenem pharmakologischem Standardtestverfahren erzielten Resultaten sind die Kombinationen eines NSAID mit einem EGFR-Kinaseinhibitor nützlich für die Behandlung oder Inhibierung von Dickdarmpolypen und auch nützlich zur Behandlung oder Inhibierung von kolorektalem Krebs. Es wird auch erwartet, dass durch die Anwendung der Kombination eines NSAID mit einem EGFR-Kinaseinhibitor die Dosierung des zur Behandlung oder Inhibierung von Dickdarmpolypen oder kolorektalen Krebs verwandten NSAID auf signifikante Weise reduziert und dadurch die mit der NSAID-Behandlung verbundenen therapeutischen Belastungen verringert werden.
  • Die erfindungsgemäße Kombination NSAID/EGFR-Kinaseinhibitor kann rein oder kombiniert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern für die Verabreichung zubereitet werden. Zum Beispiel können Lösungs- oder Verdünnungsmittel oral verabreicht werden in Form von Tabletten, Kapseln, Streupulvern, Granula oder Suspensionen, die zum Beispiel etwa 0,05 bis 5 % des suspendierenden Agens enthalten, Sirups, die zum Beispiel etwa 10 bis 50 % Zucker enthalten, und Elixiere, die zum Beispiel etwa 20 bis 50 % Ethanol enthalten, oder parenteral in Form einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension, die etwa 0,05 bis 5 % eines suspendierenden Agens in einem isotonischen Medium enthalten. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können zum Beispiel etwa 0,05 bis zu etwa 90 % des aktiven Bestandteils in Kombination mit dem Träger enthalten, üblicherweise zwischen etwa 5 Gew.-% und 60 Gew.-%.
  • Die wirksame Dosierung eines jeden verabreichten aktiven Bestandteils kann variieren, je nach der besonderen verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus und der Schwere des zu behandelnden Zustands. Die geplante tägliche Dosierung des EGFR-Kinaseinhibitors wird von seiner Stärke abhängen. Zum Vergleich hat N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid einen IC50-Wert von 2 nM beim Testverfahren, bei dem die Inhibierung der Phosphorylierung des Tyrosinrests eines Peptidsubstrats, katalysiert durch die EGFR-Kinase, gemessen wurde. Auf ähnliche Weise ist die geplante Dosierung des angewandten NSAID abhängig von der relativen Stärke des NSAID, verglichen zum Beispiel mit Sulindac. Zahlreiche Methoden zum Bewerten und Vergleichen der NSAID-Stärke sind in der Literatur bekannt. Basierend auf den beim pharmakologischen Testverfahren, das Min-Mäuse verwendet, erzielten Resultaten wird die orale tägliche Dosierung des NSAID im Bereich von 2 bis 30 mg/kg und die geplante tägliche Dosierung des EGFR-Kinaseinhibitors im Bereich von 1 bis 50 mg/kg liegen. Dieses Dosierungsschema kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu erreichen. Zum Beispiel können mehrere aufgeteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann proportional reduziert werden, wie es das Erfordernis der therapeutischen Situation indiziert. NSAID und EGFR-Kinaseinhibitor können auch als eine kombinierte Dosierungsform oder als getrennte Komponenten verabreicht werden. Im Fall der Verabreichung getrennter Komponente kann jede Komponente zur selben Zeit oder zu verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlungsperiode verabreicht werden.
  • Die Kombination NSAID/EGFR-Kinaseinhibitor kann oral sowie auf intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Routen verabreicht werden. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Saccharose und Kaolin, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglykole, nichtionische Tenside und Speiseöle wie Getreide-, Erdnuss und Sesamöle umfassen, je nachdem, wie sie sich für die Art des aktiven Bestandteils und die besondere Form der gewünschten Verabreichung eignen.
  • Bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können normalerweise verwendete Hilfsstoffe wie Geschmacks-, Farb-, Konservierungsstoffe und Antioxidanzien wie zum Beispiel Vitamin E, Askorbinsäure, BHT und BHA, vorteilhaft eingeschlossen sein.
  • Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen aus dem Gesichtspunkt der einfachen Zubereitung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hart- oder flüssiggefüllte Kapseln. Die orale Verabreichung der Kombination NSAID/EGFR-Kinaseinhibitor wird bevorzugt.
  • In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Kombination NSAID/EGFR-Kinaseinhibitor in Form eines Aerosols direkt in die Luftwege zu applizieren.
  • Diese Kombination NSAID/EGFR-Kinaseinhibitor kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen als freie Base oder als pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser zubereitet werden, das zweckmäßigerweise mit einem Tensid wie Hydroxy-Propylcellulose vermischt ist. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglykolen und deren Mixturen in Ölen zubereitet werden. Unter gewöhnlichen Aufbewahrungs- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmitel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die für die injizierbare Anwendung geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die Zubereitung unmittelbar vor der Applikation von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril und bis zu einem Grad flüssig sein, damit sie leicht auf eine Spritze aufgezogen werden kann. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil und gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungs- oder Dispersionsmedium sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerol, Propylenglykol und flüssigen Polyethylenglykol), geeignete Mixturen davon und pflanzliche Öle umfasst.

Claims (38)

  1. Verwendung eines NSAID und eines EGFR Kinase Inhibitors für die Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung oder Inhibierung von Dickdarmpolypen oder kolorektalem Krebs bei einem Säugetier, das dessen bedarf.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das NSAID aus der aus Ibuprofen, Sulindac, Ketoprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Tiaprofensäure, Suprofen, Etodolac, Carprofen, Ketorolac, Piprofen, Indoprofen, Celecoxib, Rofecoxib, Mobicox und Benoxaprofen bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der EGFR Kinase Inhibitor die EGFR Kinase irreversibel hemmt.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine Verbindung der Formel 1 mit der Struktur ist:
    Figure 00600001
    wobei: X Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen ist, die optional substituiert sein können durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen; oder ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mono-, di- oder tri-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminomethyl, N-Alkylaminomethyl mit 2-7 C-Atomen, N,N-Dialkylaminomethyl mit 3-7 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Z -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist; R Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen ist; R1, R3 und R4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1-4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-Alkenylamino mit 4- 12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino ist; R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, oder Het-W-(C(R6)2)k-Y- ist; Y ein bivalentes Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00620001
    R7-NR6R6 oder -OR6 ist; M >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 ist; W >NR6, -O- oder eine Bindung ist; Het ein Heterocyclus optional mono- oder di-substituiert am Kohlenstoff oder Stickstoff durch R6 und optional mono-substituiert am Kohlenstoff durch -CH2OR6 ist, wobei der Heterocyclus aus der aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin S-Oxid, Thiomorpholin S,S-Dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Piperazin, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboxyalkyl (2-7 C-Atome), Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch ein Halogen oder mehrere Halogene, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-6 C-Atomen, Nitro, Cyano, Azido, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen ist; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00650001
    ist, R8, und R9 jedes unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 ist, J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom ist, Q Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Wasserstoff ist, a = 0 oder 1; g = 1-6; k = 0-4; n 0-1 ist; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 und v = 0-4, wobei die Summe von u + v 2-4 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der EGFR Kinase Inhibitor N-[4[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das NSAID Sulindac ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine Verbindung mit der Formel 2 mit folgender Struktur ist:
    Figure 00660001
    wobei: X Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, die optional substituiert sein können durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen oder ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mono-, di- oder tri-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist; N 0-1 ist; Y -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist; R Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist; R1, R2, R3 und R4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C- Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1-4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-4 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-7 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-14 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino ist,
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    R5 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkyl optional substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch ein oder mehrere Halogene, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder Alkyl mit 1-6 C-Atomgruppen ist; R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-6 C-Atomen ist; R7 Chlor oder Brom ist, R8 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-6 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-12 C-Atomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4-12 C-Atomen, N-Cycloalkyl-N-Alkylaminoalkyl mit 5-18 C-Atomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7-18 C-Atomen, Morpholino-N-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1-6 C-Atome enthält, Piperidino-N-Alkyl, worin die Alkylgruppe 1-6 C-Atome enthält, N-Alkylpiperidino-N-Alkyl, worin eine der beiden Alkylgruppen 1-6 C-Atome enthält, Azacycloalkyl-N-Alkyl mit 3-11 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2-8 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Chlor, Fluor oder Brom ist; Z Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylamino, worin der Alkylanteil 1-6 C-Atome enthält, Dialkylamino, worin jeder der Alkylanteile 1-6 C-Atome enthält, Morpholino, Piperazino, N-Alkylpiperazino, worin der Alkylanteil 1-6 C-Atome enthält, oder Pyrrolidino ist; m = 1-4, q = 1-3 und p = 0-3; irgendwelche der Substituenten R1, R2, R3 oder R4, die auf aneinander stoßenden C-Atomen gelegen sind, zusammen genommen das bivalente Radikal -O-C(R8)2-O- sein können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, unter der Voraussetzung, dass, wenn Y -NH- ist, R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff sind und n 0 ist, X nicht 2-Methylphenyl ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der EGFR Kinase Inhibitor 4-Dimethylamino-But-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]-Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das NSAID Sulindac ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine Verbindung mit der Formel 3 mit folgender Struktur ist:
    Figure 00690001
    wobei: X ein bicyclisches Aryl- oder bicyclisches Heteroarylringsystem mit 8-12 Atomen ist, wobei der bicyclische Heteroarylring 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, unter der Voraussetzung, dass der bicyclische Heteroarylring keine O-O, S-S oder S-O-Bindungen enthält, und wobei der bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylring optional mono-, di-, tri oder tetra-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder X ein radikalisches Radikal ist, das die Formel hat:
    Figure 00700001
    wobei A ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mono- oder di-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist; T an einen Kohlenstoff von A gebunden und -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- oder -(CH2)mNR- ist; L ein unsubstituierter Phenylring oder ein Phenylring ist, der mono-, di- oder trisubstituiert ist durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist, vorausgesetzt, dass L ein unsubstituierter Phenylring sein kann, nur wenn m > 0 und T nicht -CH2NH- oder -CH2O- ist oder L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, wobei der Heteroarylring 1-3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, unter der Voraussetzung, dass der Heteroarylring keine O-O, S-S oder S-O- Bindungen enthält, und wobei der Heteroarylring optional mono- oder di-substituiert ist durch einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy; Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino besteht; Z -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist; R Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen ist; G1, G2, R1 und R4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1- 4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-Alkenylamino mit 4-12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino,
    Figure 00730001
    oder R1 und R4 wie oben definiert und G1 oder G2 oder beide R2-NH- sind; oder, wenn irgendwelche der Substituenten R1, G2, G3 oder R4 auf aneinander stoßenden C-Atomen gelegen sind, sie zusammen genommen werden können als das bivalente Radikal -O-C(R6)2-O-, Y ein bivalentes Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00730002
    R7-NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) ist; M >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 ist; W >NR6, -O- oder eine Bindung ist; Het aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin S-Oxid, Thiomorpholin S,S-Dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
    Figure 00740001
    wobei Het optional mono- oder di-substituiert auf Kohlenstoff oder Stickstoff durch R6, optional mono- oder di-substituiert auf Kohlenstoff durch Hydroxy, -N(R6)2 oder -OR6, optional mono- oder di-substituiert auf Kohlenstoff durch die einwertigen Radikale -(C(R6)2)sOR6 oder -(C(R6)2)SN(R6)2 und optional mono- oder di-substituiert auf einem gesättigten Kohlenstoff durch bivalente Radikale -O- oder -O(C(R6)2)sOist; R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboxyalkyl (2-7 C-Atome), Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch ein oder mehrere Halogen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-6 C-Atomen, Nitro, Cyano, Azido, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl; Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, unter der Voraussetzung, dass der Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes C-Atom gebunden ist; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    R3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00760002
    R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00770001
    R8 und R9 jedes unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 ist; J unabhängig Wasserstoff, Chlor Fluor oder Brom ist; Q Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Wasserstoff ist; a = 0 oder 1; g = 1-6; k = 0-4; n = 0-1; m = 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 und v = 0-4, wobei die Summe von u+v = 2-4; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorausgesetzt, dass, wenn R6 Alkenyl mit 2-7 C-Atomen oder Alkynyl mit 2-7 C-Atomen ist, ein solcher Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes C-Atom gebunden ist, und ferner vorausgesetzt, dass, wenn Y -NR6- und R7 -NR6R6, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) sind, dann g = 2-6, wenn M -O- und R7 -OR6 sind, dann p = 1-4, wenn Y -NR6- ist, dann k = 2-4, wenn Y -O- und M oder W -O- ist, dann k = 1-4, wenn W keine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist, dann q = 2-4, und wenn W eine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist und Y -O- oder -NR6- ist, dann k = 2-4.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine Verbindung mit der Formel 4 ist, die folgende Struktur aufweist:
    Figure 00780001
    wobei: X Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen ist, die optional substituiert sein können durch einen oder mehrere Alkyl mit 1-6 C-Atomgruppen oder ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mono-, di- oder tri-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N- Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Z -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist; R Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen ist; G1 ,G2, R1 und R4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 1-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1-4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-Alkenylamino mit 4-12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino,
    Figure 00790001
    unter der Voraussetzung, dass entweder G1 oder G2 oder G1 und G2 beide ein Radikal sein müssen, das aus der Gruppe
    Figure 00800001
    Y ein bivalentes Radikal ist, das aus der Gruppe
    Figure 00800002
    R7 -NR6R6, -J, -OR6, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) ist; R'7 -NR6(OR6), -N(R6)3 +, Alkenoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkynoxy mit 1-6 C-Atomen, N-Alkyl-N-Alkenylamino mit 4-12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C-Atomen, N-Alkyl-N-Alkynylamino mit 4-12 C-Atomen, N-Alkenyl-N-Alkynylamino mit 4-12 C-Atomen oder N,N-Dialkynylamino mit 6-12 C-Atomen ist, unter der Voraussetzung, dass der Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes C-Atom gebunden ist; M >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 ist; W >NR6, -O- oder eine Bindung ist; Het ein Heterocyclus ist, der aus der aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin S-Oxid, Thiomorpholin S,S-Dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolodin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
    Figure 00800003
    bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei der Heterocyclus optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff oder Stickstoff durch R6, optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch Hydroxy, -N(R6)2 oder -OR6, optional mono- oder di-substituiert auf dem Kohlenstoff durch die einwertigen Radikale -(C(R6)2)sOR6 oder -(C(R6)2)SN(R6)2 oder optional mono- oder di-substituiert auf einem gesättigten Kohlenstoff mit bivalenten Radikalen -O- oder -O(C(R6)2)sO- ist; R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboxyalkyl (2-7 C-Atome), Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch ein oder mehrere Halogene, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-6 C-Atomen, Nitro, Cyano, Azido, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    R3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00830001
    unter der Voraussetzung, dass eine der R3 Gruppen aus der Gruppe
    Figure 00830002
    R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00830003
    R8 und R9 jedes unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 ist; J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom ist; Q Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Wasserstoff ist; a = 0 oder 1; g = 1-6; k = 0-4; n = 0-1; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 und v = 0-4, wobei die Summe von u+v 2-4 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorausgesetzt, dass, wenn R6 Alkenyl mit 2-7 C-Atomen oder Alkynyl mit 2-7 C-Atomen ist, ein solcher Alkenyl- oder Alkynylanteil durch ein gesättigtes C-Atom an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist; und ferner vorausgesetzt, dass, wenn Y -NR6- und R7 -NR6R6, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) ist, dann g = 2-6; wenn M -O- und R7 -OR6 sind, dann p = 1-4; wenn Y -NR6- ist, dann k = 2-4; wenn Y -O- und M oder W -O- sind, dann k = 1-4; wenn W keine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist, dann q = 2-4, und wenn W eine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist und Y -O- oder -NR6- ist, dann k = 2-4.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine Verbindung der Formel 5 mit folgender Struktur ist
    Figure 00850001
    wobei: X Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen ist, die optional substituiert sein können durch einen oder mehrere Alkyl mit 1-6 C-Atomgruppen oder X Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Ph ist; oder X ein bicyclisches Aryl- oder bicyclisches Heteroarylringsystem mit 8-12 Atomen, wobei der bicyclische Heteroarylring 1-4 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind; wobei der bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylring optional mono-, di-, tri- oder tetra-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder
    Figure 00860001
    E Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Ph ist; T auf E am Kohlenstoff substituiert ist und -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- oder -(CH2)mNR- ist; L ein Ph ist oder L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, wobei der Heteroarylring 1-3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind; wobei der Heteroarylring optional mono- oder di-substituiert sein kann durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Ph jeweils Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylradikale sind, die optional mono-, di- oder tri-substituiert sein können durch einen Substituenten, der aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen, Alkenoylamino mit 3-8 C-Atomen, Alkynoylamino mit 3-8 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1-5 C-Atomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 C-Atomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2-9 C-Atomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3-10 C-Atomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Z -NH-, -O-, -S- oder -NR- ist; R Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen ist; A'' ein divalenter Anteil ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist
    Figure 00870001
    G1, G2, G3 und G4 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Alkenyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkynyloxy mit 2-6 C-Atomen, Hydroxymethyl, Halomethyl, Alkanoyloxy mit 2-6 C-Atomen, Alkenoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkenoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkynoyloxymethyl mit 4-9 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 C-Atomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 C-Atomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1-4 C-Atomen, Alkylamino mit 1-6 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-12 C-Atomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-Alkenylamino mit 4-12 C-Atomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 C-Atomen, Phenylamino, Benzylamino, R2NH,
    Figure 00880001
    ist, unter der Voraussetzung, dass G3 und G4 nicht R2NH sind; Y ein bivalentes Radikal ist, das aus der Gruppe aus
    Figure 00880002
    R7 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) ist; M >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 ist; W >NR6, -O- oder eine Bindung ist; Het ein heterocyclisches Radikal ist, das aus der aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin S-Oxid, Thiomorpholin S,S-Dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolodin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
    Figure 00880003
    bestehenden Gruppe ausgewählt ist; das auf Kohlenstoff optional mono- oder di-substituiert sein kann durch R6, Hydroxy, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2)sOR6 oder -(C(R6)2)sN(R6)2, auf Stickstoff optional mono-substituiert sein kann durch R6 und auf gesättigtem Kohlenstoff optional mono oder di-substituiert sein kann durch divalente Radikale -O- oder -O(C(R6)2)sO-; R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkynyl mit 2-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen, Carboxyalkyl mit 2-7 C-Atomen, Phenyl oder Phenyl optional substituiert durch einen oder mehrere Vertreter der Gruppe aus Halogen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 C-Atomen, Dialkylamino mit 2-6 C-Atomen, Nitro, Cyano, Azido, Halomethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2-7 C-Atomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 C-Atomen oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, unter der Voraussetzung, dass der Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00900002
    Figure 00910001
    R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2-7 C-Atomen,
    Figure 00910002
    R8 und R9 jedes unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 ist; J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom ist; Q Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Wasserstoff ist; a = 0-1; g = 1-6; k = 0-4; n = 0-1; m = 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 und v = 0-4, wobei die Summe von u+v 2-4 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorausgesetzt dass, wenn R6 Alkenyl mit 2-7 C-Atomen oder Alkynyl mit 2-7 C-Atomen ist, ein solcher Alkenyl- oder Alkynylanteil an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist, und vorausgesetzt, dass, wenn R3 an Schwefel gebunden ist, es nicht Wasserstoff, Carboxy, Carboalkoxy oder Carboalkyl sein kann; und vorausgesetzt, dass, wenn Y -NR6- und R7 -NR6R6, -N(R6)3 + oder -NR6(OR6) sind, dann g = 2-6; wenn M -O- und R7 -OR6 sind, dann p = 1-4; wenn Y -NR6- ist, dann k = 2-4; wenn Y -O- und M oder W -O- sind, dann k = 1-4; wenn W keine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het ist, dann q = 2-4, und wenn W eine Bindung mit durch ein Stickstoffatom gebundenem Het und Y -O- oder -NR6- sind, dann k = 2-4; und schließlich vorausgesetzt, dass, wenn A'' der Anteil
    Figure 00920001
    n = 0 Z NH ist, G1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 2-6 C-Atomen oder Phenoxy ist und G2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Halomethyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Alkanoylamino oder Alkenoylamino ist, dann X nicht ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring sein kann, der substituiert ist durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe.
  13. Verwendung eines NSAID und eines EGFR Kinase Inhibitors für die Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung oder Inhibierung von kolorektalem Krebs bei einem Säugetier, der dessen bedarf.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das NSAID aus der aus Ibuprofen, Sulindac, Ketoprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Tiaprofensäure, Suprofen, Etodolac, Carprofen, Ketorolac, Piprofen, Indoprofen und Benoxaprofen bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
  15. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der EGFR Kinase Inhibitor die EGFR Kinase irreversibel hemmt.
  16. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine in Anspruch 4 definierte Verbindung ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der EGFR Kinase Inhibitor N-[4-[(3-Bromphenyl)Amino]-6-Chinazolinyl]-2-Butynamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das NSAID Sulindac ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine in Anspruch 7 definierte Verbindung ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der EGFR Kinase Inhibitor 4-Dimethylamino-But-2-Ensäure [4-(3-Chlor-4-Fluorphenylamino)-3-Cyano-7-Ethoxychinolin-6-yl]-Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei das NSAID Sulindac ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine in Anspruch 10 definierte Verbindung ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine in Anspruch 11 definierte Verbindung ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der EGFR Kinase Inhibitor eine in Anspruch 12 definierte Verbindung ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung als ein Medikament, die eine Kombination aus (a) einem NSAID und (b) einem EGFR Kinase Inhibitor umfasst.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, die auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  27. Produkt, das ein NSAID und einen EGFR Kinase Inhibitor als eine kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verwendung zur Behandlung oder Inhibierung von Dickdarmpolypen oder kolorektalem Krebs umfasst.
  28. Produkt nach Anspruch 25, 26 oder 27, wobei das NSAID aus der in Anspruch 2 aufgelisteten Gruppe ausgewählt ist.
  29. Produkt nach Anspruch 25, 26 oder 27, wobei der EGFR Kinase Inhibitor die EGFR Kinase irreversibel hemmt.
  30. Produkt nach Anspruch 25, 26 oder 27, wobei der EGFR Kinase Inhibitor wie in Anspruch 4 definiert ist.
  31. Produkt nach Anspruch 30, wobei der EGFR Kinase Inhibitor wie in Anspruch 5 definiert ist.
  32. Produkt nach Anspruch 31, wobei das NSAID Sulindac ist.
  33. Produkt nach Anspruch 25, 26 oder 27, wobei der EGFR Kinase Inhibitor wie in Anspruch 7 definiert ist.
  34. Produkt nach Anspruch 33, wobei der EGFR Kinase Inhibitor wie in Anspruch 8 definiert ist.
  35. Produkt nach Anspruch 34, wobei das NSAID Sulindac ist.
  36. Produkt nach Anspruch 25, 26 oder 27, wobei der EGFR Kinase Inhibitor wie in Anspruch 10 definiert ist.
  37. Produkt nach Anspruch 25, 26 oder 27, wobei der EGFR Kinase Inhibitor wie in Anspruch 11 definiert ist.
  38. Produkt nach Anspruch 25, 26 oder 27, wobei der EGFR Kinase Inhibitor wie in Anspruch 12 definiert ist.
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