SA05260130B1 - تركيب صيدلي مضاد للميكروبات البكتيرية antimycobacterial متضمن عقار ضد التدرن الرئوي (السل) antituvercular - Google Patents
تركيب صيدلي مضاد للميكروبات البكتيرية antimycobacterial متضمن عقار ضد التدرن الرئوي (السل) antituvercular Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260130B1 SA05260130B1 SA5260130A SA05260130A SA05260130B1 SA 05260130 B1 SA05260130 B1 SA 05260130B1 SA 5260130 A SA5260130 A SA 5260130A SA 05260130 A SA05260130 A SA 05260130A SA 05260130 B1 SA05260130 B1 SA 05260130B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- tuberculosis
- compound
- formula
- rifampicin
- isoniazid
- Prior art date
Links
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 29
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 114
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 104
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 71
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 56
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 114
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 96
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 86
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 82
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 43
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims description 42
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims description 21
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 15
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 15
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 abstract description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 fluoromethylphenyl Chemical group 0.000 description 26
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 24
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 15
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 101100072644 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) INO2 gene Proteins 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001053708 Homo sapiens Inhibitor of growth protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100024067 Inhibitor of growth protein 2 Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- PRXZOPNJRFEGRH-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-5-phenyl-3-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methyl]pyrrol-1-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)N(NC(=O)C=2C=CN=CC=2)C(C)=C1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PRXZOPNJRFEGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)\C=C\C(O)=O RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- ALQDACRHBJXPQY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)pentane-1,4-dione Chemical compound CC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ALQDACRHBJXPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACHJCBUIAZMEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)pentane-1,4-dione Chemical compound CC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PACHJCBUIAZMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBLGGYQBCKUKJ-ZZXKWVIFSA-N 2-[3-[(e)-3-[2-(4-methylbenzoyl)pyrrol-1-yl]prop-1-enyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CN1C\C=C\C1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 CNBLGGYQBCKUKJ-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 231100000148 Ames mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000001971 Middlebrook 7H10 Agar Substances 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- FZOVWXHXLPXQON-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2] Chemical compound [O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2] FZOVWXHXLPXQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940055858 aluminum chloride anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L calcium;carbonic acid;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].OC(O)=O.OP([O-])([O-])=O KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005142 microbroth dilution method Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYVQWMHZFRSNV-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-2-phenyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1NC(C)=CC=1NC(=O)C1=CC=NC=C1 IDYVQWMHZFRSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000804 nongenotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002352 nonmutagenic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- WQWMYQCMTRPXSJ-UHFFFAOYSA-N pentane-1,4-diol Chemical compound CC(O)CCCO.CC(O)CCCO WQWMYQCMTRPXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BEULNLNSUHHWPH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxamide;pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1.NNC(=O)C1=CC=NC=C1 BEULNLNSUHHWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229950005007 rifalazil Drugs 0.000 description 1
- SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N rifalazil Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)N=C2C(=O)C=3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C=3C(NC1=C(O)C=3)=C2OC1=CC=3N1CCN(CC(C)C)CC1 SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N 0.000 description 1
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
] الملخص: يبين إتحاد وتركيب مضاد الميكروبات البكتيرية antimycobacterial لعلاج السل tuberculosis (التدرن الرئوي). وتكون المركبات المستخدمة عبارة عن N- (٣- [[ 4—(٣- ثالث فلور مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -٢- مثيل -٥- فنيل - بيرروليل) -٤- بيريديل كربوكساميد -3-[[4-(3- Ntrifluoromethylphenyl)piperazinyl)meth -4-(yl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl pyridylcarboxamide لها الصيغة (I) أو ملح منها غير سام non-toxic مقبول صيدلانياوكمية من واحد أو أكثر من خط العقاقير الأول المضاد للسل antitubercular.
Description
لا تركيب صيدلي مضاد للميكروبات البكتيرية ANTIMYCOBACTERIAL متضمن عقار ضد التدرن الرئوي (السل) ANTITUBERCULAR الوصف الكامل خلفية الإختراع:- يتعلق الإختراع الحالي بإتحاد يتضمن على كمية فعالة من ل YF) [[4 - (©*- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] == مثيل -*- فئيل - بيرروليل) -؛- بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyl Jmethyl] -2-methyl-5-phenyl- ° pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide في الصيغة () أو ملح منه مقبول صيدلياً وواحد أو اكثر من خط العقاقير الأولية المضادة التدرن الرئوي لعلاج السل و1و0لن©:0:06؛ المشتمل على أنواع مضادة للدواء المتعدد والسل الكامن.
٠١ ويتعلق الإختراع الحالي Lind بتركيب صيدلي؛ يتضمن على إتحاد من كمية فعالة من -N (©- [[؛- (*- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -7- مثيل -*- فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد
N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinylJmethyl]-2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide
0 له الصيغة (D أو ملح منه مقبول صيدلياً مع واحد أو أكثر من الخط الأولي للعقاقير المضادة للتدرن الرئوي في خليط مع واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً. وقد تم إستخدام التركيب لعلاج السل tuberculosis ؛ المشتمل على أنواع مقاومة للعقاقير المتعددة والسل tuberculosis الكامن.
ويتعلق الإختراع أيضاً بطريقة لعلاج السل 0:760010515؛ المشتمل على أنواع Yo مقاومة للعقاقير المتعددة والسل tuberculosis الكامن. 9٠.7
_ وفي جميع أنحاء العالم؛ يبقى السل tuberculosis سبب مؤدي للوفاة. ويوجد حوالي A مليون حالات نشطة من السل JS tuberculosis عام؛ بوفيات ¥ مليون كل عام. وحوالي ١١7 بليون من الناس (ثلث سكان العالم) يتم تقييمهم للكشف عن العدوى الكامنة من .]1-١ VY 149) (Tubercle «Kochi A] Mycobacterium Tuberculosis ويحمل oo الأشخاص الذين بهم سل كامن خطورة على حياتهم بنسبة ؟ إلى 9677 من sale) نشاط المرض فيما بعد الحياة [Parrish, NM., Dick, JD., and Bishai, WR, Trends.
Microbial. 1980, 6, 107 - .]112 بالإضافة إلى of ظروف التثبيط المناعي المشتملة على عدوى فيروس نقص المناعة ٠ - البشري (HIV) تزيد بدرجة كبيرة من خطر sale) نشاط السل tuberculosis وترجع حالة الكائنات الدقيقة المقاومة للدواء إلى أن الأسلوب الحالي للعلاج صعب جداً وفي بعض الحالات غير فعال تماماً. ويعتبر علاج لأنواع السل tuberculosis المقاومة للدواء المتعدد صعب؛ ويحمل المرض غالباً معدل عالي من الوفيات؛ وبصفة خاصة في الدول النامية. ويتم تقييم أنه في العشرين عاماً القادمين سيتم إصابة فوق واحد VO بليون من الناس بالسل YOM gay tuberculosis مليون من الناس مستسلمين للمرض WHO Fact Sheet] رقم ٠١6 Global Alliance For TB Drug Development: Executive Summary of the Scientific Blueprint for TB Development ¢http://www.who.int/inf-fs/en/fact104 html وفي حالة السل tuberculosis المتعلق بالإيدزء ويظهر المسرض بنسب خطيرة ٠ كواحد من الأمراض القاتلة في العالم اليوم. وقد أعلنت منظمة الصحة العالمية (WHO) أسبقية الحاجة للتحكم الفوري في عدوى السل لمنع إنتشار الفصائل المقاومة للدواء. ومن أحدى مشاكل العلاجات الحالية للسل ani تحول tuberculosis .14 إلى حالة إستكانة أو كمون. وبذلك؛ بينما يخفض علاج السل tuberculosis النشط بنظام دواء الإتحاد الحالي المذكور الحمل البكتيري بكمية أساسية؛ وتتحول نسبة من الباسيليات YO (عصيات) إلى الكمون وتبقى في العائل لمدة شهور أو أعوام بدون إنتاج أي مرض
و ظاهر. ومع ذلك؛ قد يعاد تنشيط الباسيليات Lad بعد يؤدي إلى ظهور سل نشط مرة أخرى. ويعتبر حدوث السل tuberculosis هذه الأيام نتيجة لإعادة تنشيط الكائنات الكامنة والتي تبقى في العائل [Stead, WW., Am.
Rev.
Respir.
Dis., 1982, 95, 729-745; Stead, WW, Kerby, GR., Schleuter, and Jordahl, CW., Ann.
Intern.
Med., 1968, 68, 731-745]. ° وكان الدواء الأول المستخدم لمقاومة M. tuberculosis هو إستريبتوميسين streptomycin في VEE والذي وجد أنه يثبط نمو .M. tuberculosis وقد تم إدخال أنواع A من المركبات في الإستخدام الطبي في ال 30 عام الأخيرة؛ مثل: (I ريفاميسنات rifamycins الطويلة التأثير على سبيل (JA ريفابنتين crifapentine ٠ ريفابيوتين ¢rifabutin ررينالازيل Drugs «Lamb, HM.
Javis, B.] rifalazil ككل نم افلح 1171« McGregor نهل Am.
J Respir. «Wolmarans, L. «Olliaro, P NAA «Crit.
Care Med دا احاح «DeStefano, MS. «Shoen, CM. «) £1V Clin.
Infect.
Dis «Cynamon MH نت YAA «(Suppl 3) ٠١ وح قا ب) مركبات فلوروكرينولون Fluoroquinolone مثل؛ ليفوفلوكساسين devofloxacin VO موكسي فلوكساسين moxifloxacin وجاتيفلوكساسين «Lounis N. «Ji B.] gatifloxacin -١ 41 24 440 Antimicrob.
Agents Chemother «Grosset «Truffot-Pernot, C «Bishai, WR. «Chaisson, RE. «Chen, JM «Miyazaki, M. «Miyazaki, E. ¢\ Yee (A949 Antimicrob. ~~ Agents ~~ Chemother كك ماح كف Fung-Tomec, J. Antimicrob. «Boner, ©. «Huczko, E. «Washo, 1. «(Kolek, B. <Minassian, 3 (Yeo «Agents Chemother. ٠ فى اسن JEEN (z مركبات أوكسازوليدينون Klemens, SP. «Cynamon, MH.] Oxazolidinone Antimicrob.
Agents Chemother «Chase, SC. «Sharpe, CA. حفح1كت كك 83 -١ 51١و د) نيرو إيميدازوبيرانات «Warrener, P. «Strover, CK.] Niroimidazopyrans (Yoo (Nature <VanDevabter, D.
Yo فك JANN =X
جم ومع ذلك؛ لا توضح هذه المركبات الجهد المرغوب لعلاج tuberculosis Jul المقاوم للدواء المتعدد و/ او الكامن بفاعلية. ويبين الريفابنتين Rifapentine والريفلازيل rifalazil فاعليته في علاج dul tuberculosis خلال تعاطي جرعات أقل (علاج متقطع) من العقاقير ويسجل أي إتحاد من © إثنين من العقاقير أكثر فاعلية في منع tuberculosis Jud) الكامن من الريفامبيسين rifampicin ومع ذلك؛ حيث يكون لهذه العقاقير نفس الحامل الصيدلي مثل الريفامبيسين لم تتحسن مدى فاعليتهم ضد الفصائل المقاومة بدرجة ملحوظة. وتعتبر هذه الجزيئات غير فعالة ضد الفصائل tuberculosis .1 المقاومة للدواء المتعدد. وأيضاً قد تم إثبات أن عديد من هذه المركبات سام.
١ وقد تم إستخدام عدد من cpl Hall مثشل حمض بارا- أمينو ساليسيكليك «p-aminosaliscyclic acid أيزونيازيد 1 م؛,؛ بيرازين أميد «pyrazinamide إيثامبيتول ethambutol إيثيوناميد ccthionamide ريفامبيسين rifampicin إلخ؛ إما بمفردهم أو في إتحاد لعلاج السل tuberculosis ووجد أن هذه العقاقير أكثر فاعلية من الإستريبتوميسين streptomycin في علاج المرضى المصابين بالفصائل المقومة
V0 للإستربتوميسين cstreptomycin وبذلك إدخالهم في de gana العلاج الفعال للسل.
Lia يتكون علاج tuberculosis Jad) من تعاطي إتحاد من أربع خطوط أولى
من «EN أي أيزونيتزيد isoniazid ريفامبيسين crifampicin إيثامبيتول ethambutol وبيرازين أميد epyrazinamide يتم تعاطيها بشكل فردي كتكوين دواء مفرد أو كإتحاد جرعة ثابتة. وللعلاج الفعال يتم إعطاء الأربع خطوط الأولى من العقاقير المذكورة سابقاً
Yo مريض في الطور المبدئي أو طور التحفيز» خلاله يتم إستخدام العقاقير في إتحاد لقتل تجمع tuberculosis .14 المتضاعف سريعاً وأيضاً لمنع حالة مقاومة الدواء. ويتبع هذا
طور مستمر خلاله يتم إعطاء عقاقير معقمة؛ أي. أيزونيازيد isoniazid ريفامبيسين crifampicin وبيرازين أميد pyrazinamide لقتل تجمع M. tuberculosis المقسم بإسلوب متقطع Am.
Rev.
Respir. «Mitchison, DA. «Edwards, EA. «Aber VR. «Jindani, A] «Djs.
Yo كك نك 644-74 VY AYA (Tubercule «Grosset, J. كف YAY =YAY
Yoo¥
_q— «East African/British Medical Research Council Study in Am. Rev. Respir. Dis
Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research AY معلل AVY
British Thoracic مخف —oY4 كلا «Y4Y4 «Council in Am. Rev. Respir. Dis. كال (Y4AY (Society and Tuberculosis Association in Am. Rev. Respir. Dis.
Am. «Long, MW. «Bek, E. «Zierski, M. «Rogowski, J. «Snider, DE. « ¢1Y —tl. 0
JYY =Y70 «Yo لكك (Rev. Respir. Dis. وبينما يعطي إتحاد خطوط العقاقير الأولى سوياً المذكورة سابقاً علاج ضد عدوى الحساس في زمن من ؛ إلى 7 شهور؛ ولا يكون علاج الإتحاد هذا 1/075 بصفة خاصة في المرضى الحاملين لفصائل المقاومة للدواء المتعدد. وأيضاً (Lila eal ليس أكثر من ذلك إلى آثار جانبية We تؤدي طول فترة العلاج المتكونة من + شهور؛ Ve غير مرغوبة. وأيضاًء بصفة عامة تكون الإستجابة لدورة العلاج الطويلة نسبياً ضعيفة. ويؤدي إلى نمو المقاومة للدواء. dad) ويؤدي عدم الإستجابة؛ إلى فشل كلوفازيمين ceycloserine وقد يسبب الخط الثاني للعقاقير؛ مثل السرين الحلقي
AY الخ؛ المستخدم للعلاج؛ على الجانب capreomycin كابريوميسين cclofazimine والذي يعتبر غالي التكلفة؛ آثار جانبية متعددة وتكون أدني مرتبة من عقاقير الخط الأول. NO المستبدلة نوع أخر من المركبات؛ والتي تعمل pyrrole وتكون مشتقات البيررول عديدة pyrrole كعوامل مضادة للميكروبات البكتيرية. وقد يتم تركيب مشتقات بيررول
Antimicrob. Agents وزملانه؛ Deidda, D.] وإختيار فاعليتها المضادة للسل ل Med. Chem Res. وزملانه Biava, M. انا -٠ ذا (144A «Chemother. —-Y4AY (4 ¢1444 (Bioorg. & Med. Chem. Lett. <Biava, M. «¥'£ 19 194% ٠
Vo A =Y +) (YY (1 44Y (Bur. J. Med. Chem. ¢4—D jy ,ماعو F. “افكت «(Y) ١١ عسل لاح J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica وزملاتة؛ «Gillet, © -١ 177 (A (Yoo (Bioorg. & Med. Chem. «4D jy (Raagno. R. «VAY "ا تعتبر المركبات المنشورة هناك هي مرشحات عقار وليست (Jad) وعلى .]١ 7" أدوية حيث لا تحتوي التقارير عن أي ذكر لفاعلية وسمية المركبات المنشورة هناك ضد Yo
ل السل 38 التجريبي في نماذج حيوانية في الخلايا وبذلك؛ تكون المركبات أكثر أكاديمية عن أي إهتمام تجاري. وبذلك؛ فهناك ضرورة ملحة لتطوير أنظمة أحدث والتي قد يتم إستخدامها لمنع؛ علاج و/ أو خفض السل tuberculosis و/ أو التخلص من تهديد السل المقاومة للدواء 0 المتعدد و/ أو السل الكامن. ومن المفروض أن يكون هناك نظام بديل ذو مرتبة أعلى من النظام المتواجد وذلك لكي: (I يقلل طول الفترة الكلية للعلاج و/ أو يخفض العدد الكلي للجرعات بدرجة ملحوظة؛ ٠١ ب) يعطي علاج فعال للأنواع المقاومة للدواء المتعدد؛ ج) يعطي علاج أكثر فاعلية للسل الكامن؛ و د) يخفض أو يمنع الآثار الجانبية. وفي طلبنا رقم (WO 04/026828 Al) PCT/IN02/00189 قد وصفنا مشتقات بيرول pyrrole مستبدلة عديدة وأملاح منهم مقبولة صيدلانياً؛ والتي توضح فاعلية مثبطة 6 - ممتازة من فصائل M. tuberculosis السريعة التأثر والمقاومة للدواء. وكانت قيمة MIC لبعض المركبات الأكثر فاعلية ضد فصائل M. tuberculosis الحساسة والمقاومة للدواء المتعدد في المدى من 017 إلى 56 ميكروجرام / مل. Lady قد أوضحت بعض المركبات فاعلية ملحوظة علاجياً في الخلايا ضد الحيوانات المصابة بواسطة 172 tuberculosis وأيضاً وجد أنها آمنة ولها قيمة LDso (الجرعة المميتة لنسبة ٠ %0( حوالي Veo ٠ مجم / كجم في الفئران مقابل VY مجم / كجم بالنسبة إلى الأيزونيازيد isoniazid وفضلاً من ذلك؛ يعتبر جانب الحركة الدوائية للمركبات ممتاز. ويتم إدخال موضوع دراسة من الطلب PCT رقم (WO 04/026828 Al) PCT/IN02/00189 هنا بمرجع. ووجد المخترعون الحاليون أن عدد من مشتقات البيرول pyrrole المنشورة في طلب PCT رقم (WO 04/026828 Al) PCT/IN02/00189 يعطي تأثير مساعد عند YO استخدامه متحد مع بعض عقاقير الخط الأمامي؛ وبذلك يعطي علاج جديد للسل؛ المشتمل بالا
A
على الأنواع المقاومة للدواء المتعدد والسل الكامن. وتعتبر العلاجات المذكورة هنا أعلى درجة من أنظمة الدواء المعروفة في المجال السابق. - الوصف العام للاختراع: يعتبر هدف الاختراع الحالي هو إعطاء اتحاد يتضمن على واحد أو أكثكر من
PCT/IN02/00189 رقم PCT مشتقات البيرول المذكورة في طلبنا وواحد أو أكثر من العقاقير الأخرى المضادة للسل لعلاج فعال (WO 04/026828 Al) للسل المشتمل على الأنواع المقاومة للدواء المتعدد والسل الكامن. وهناك هدف آخر للاختراع الحالي هو إعطاء اتحاد يتضمن كمية فعالة مساعدة
PCT/IN02/00189 رقم PCT المذكور في طلب pyrrole من مشتق بيررول من واحدة أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة Aled وكمية (WO 04/026828 Al) ٠ للسل. وثمة هدف آخر للاختراع الحالي هو إعطاء اتحاد يتضمن على واحد أو أكثر من
PCT/IN02/00189 رقم PCT المذكورة في طلب pyrrole مشتقات البيرول وواحد أو أكثر من العقاقير الأخرى المضادة للسل؛ والتي تعتبر (WO 04/026828 Al) في نثبيط و/ أو علاج حالات / خلايا الميكرو بكتيريا المشتملة Aled فعالة والتي تعتبر Vo دون تحديد على واحد أو أكثر من فصائل
Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii أخرى متعلقة mycobacterial الحساسة والمقاومة للعلاج المتعدد أو أنواع ميكروبكتيرية بها. وهناك هدف آخر في الاختراع الحالي هو توفير علاج فعال للسل. ٠ وكذلك صورة أخرى لخفض زمن العلاج عن “ أشهر. ويكون هدف آخر هو إعطاء علاج للسل يتضمن إعطاء المريض الذي بحاجة له رقم PCT المنشور في طلبنا pyrrole اتحاد يشتمل على مشتق البيررول وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة PCT/INO2/00189(WO 04/026828 Al) للسل. Yo
Yoo¥
—q— والذي يؤدي إلى استشصال Jull وهناك هدف آخر للاختراع هو إعطاء علاج كامل للفصائل الحساسة والمقاومة للدواء ويتضمن إعطاء المريض الذي بحاجة للعلاج رقم PCT المنشور في طلبنا pyrrole اتحاد يتضمن على مشتق البيرول وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول PCT/ING2/00189 (WO 04/026828 Al) ه المضادة للسل. ويكون هدف آخر للاختراع الحالي هو إعطاء علاج فعال للسل والذي يؤدي إلى يتضمن إعطاء المريض الذي of gall الحساس والمقاوم 17 tuberculosis استئصال تام ل رقم PCT المنشور في طلبنا pyrrole بحاجة للعلاج اتحاد من مشتق البيرول وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول PCT/ING2/00189 (WO 04/026828 Al) المضادة للسل. ٠ وهناك هدف آخر للاختراع هو إعطاء علاج للسل والذي يؤدي إلى استشصال واحد أو أكثر من الفصائل الحساسة والمقاومة للدواء مثل
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii أنواع ميكرو بكتيرية أخرى ذات صلة بها ويتضمن إعطاء المريض الذي بحاجة fo رقم PCT المنشور في طلبنا pyrrole -اللعلاج اتحاد يشمل على مشتق البيرول وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول PCT/INO2/00189 (WO 04/026828 Al) المضادة للسل. وكذلك هناك هدف آخر في الاختراع هو إعطاء علاج و/ أو لتثبيط واحد أو أكثر المتعدد المشتملة (دون تحديد) على of gall -_من الفصائل المقاومة ٠
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii وأنواع أخرى من الميكروبات البكتيرية ذات الصلة ويتضمن إعطاء المريض الذي بحاجة رقم PCT منشور في طلبنا pyrrole للعلاج اتحاد يتضمن مشتق بيرول ٠.١ yee وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة PCT/INO2/00189(WO 04/026828 Al) للسل. tuberculosis Ju ويكون هدف آخر للاختراع هو إعطاء طريقة لمنع إنتكاسة بعد سحب العلاج وتتضمن على إعطاء المريض الذي بحاجة للعلاج اتحاد يتضمن مشتق
PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) رقم PCT منشور في طلبنا pyrrole بيرول © وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل. ويكون هدف آخر للاختراع هو إعطاء طريقة لمنع إنتكاسة عدوى بعد سحب العلاج وتتضمن على إعطاء المريض الذي Mycobacterium tuberculosis رقم PCT Lh منشور في pyrrole بحاجة للعلاج اتحاد يتضمن مشتق بيرول وواحد أو أكثشر من عقاقير الخط الأول PCT/ING2/00189 (WO 04/026828 Al) ٠
Ladd المضادة ويكون هدف آخر للاختراع هو إعطاء تركيب صيدلي يتضمن اتحاد من مشتق
PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) رقم PCT منشور في طلبنا pyrrole بيرول وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل لعلاج فعال للسل المشتمل على الأنواع المقاومة للدواء المتعدد والسل الكامن. Vo ويكون هدف آخر للاختراع هو إعطاء تركيب صيدلي يتضمن كمية فعالة مساعدة رقم PCT المنشور في طلبنا pyrrole من مشتقات البيسرول متحدة مع كمية فعالة من واحد أو أكثر من PCT/INO2/00189 (WO 04/026828 Al) عقاقير الخط الأول المضادة للسل. ويكون هدف آخر للاختراع هو إعطاء تركيب صيدلي يتضمن على اتحاد من Ye
PCT/IN02/00189(WO 04/026828 رقم PCT منشور في طلبنا pyrrole مشتق بيرول متحدة مع واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل؛ والذي يكون فعال في Al) الميكروبكتيريا المشتملة دون تحديد على واحد أو أكثر WIA تثبيط و/ أو علاج حالات/ من فصائل "...ا
-١١-
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii أخرى ذات صلة بها الحساسة والمقاومة للدواء mycobacterial وأنواع ميكروبكتيرية المتعدد. 0 هدف آخر للاختراع هو إعطاء علاج فعال للسل يتضمن على إعطاء as all الذي بحاجة للعلاج تركيب صيدلي يتضمن على اتحاد من مشتق بيرول pyrrole منشور في PCT Lilla رقم PCT/INO2/00189(WO 04/026828 Al) متحد مع واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل. وهدف آخر للاختراع أيضاً هو إعطاء علاج للسل والذي يؤدي إلى استئصال تام ٠ الفصائل الحساسة والمقاومة للدواء يتضمن على إعطاء المريض الذي بحاجة للعلاج تركيب صيدلي يتضمن على اتحاد من مشتق بيرول pyrrole منشور في PCT Lilla رقم PCT/INO2/00189 (WO 04/026828 Al) متحدة مع واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل. ولا يزال هناك هدف آخر للاختراع هو إعطاء علاج للسل والذي يؤدي إلى V0 استئصال تام ل Mycobacterium tuberculosis الحساسة والمقاومة للدواء يتضمن إعطاء المريض الذي بحاجة للعلاج تركيب صيدلي يتضمن على اتحاد من مشتق بيرول pyrrole منشور في طلبنا PCT رقم PCT/IN02/00189(WO 04/026828 Al) متحد مع واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل. وهدف آخر للاختراع أيضاً هو إعطاء علاج فعال للسل والذي يؤدي إلى ٠ استئصال كامل لواحد أو أكثر من الفصائل الحساسة والمقاومة للدواء مثل Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii أو أنواع أخرى من ميكروبية بكتيرية ذات صلة بها ويتضمن إعطاء المريض الذي بحاجة للعلاج تركيب صيدلي يتضمن اتحاد متضمن مشتق بيرول pyrrole منشور في
-١7- وواحد أو أكثر من عقاقير PCT/INO2/00189(WO 04/026828 Al) رقم PCT طلبنا الخط الأول المضادة للسل. بعد tuberculosis هدف آخر للاختراع الحالي هو إعطاء توفير لمنع إنتكاسة السل سحب العلاج وتتضمن إعطاء المريض الذي بحاجة للعلاج تركيب صيدلي يتضمن اتحاد متضمن على مشتق بيرول 1::016:م منشور في طلبنا 0061 رقم © وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة PCT/INO2/00189(WO 04/026828 Al) للسل. وهدف آخر للاختراع الحالي أيضاً هو توفير طريقة لمنع إنتكاسة السل بعد سحب العلاج وتتضمن إعطاء المريض الذي بحاجة Mycobacterium tuberculosis
PCT منشور في طلبنا pyrrole اللعلاج تركيب صيدلي يتضمن اتحاد من مشتق بيرول ٠ وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول PCT/INO2/00189(WO 04/026828 Al) رقم المضادة للسل. الاختراع الحالي هو توفير طريقة لعلاج و/ أو تثبيط Lad ويكون هدف آخر واحد أو أكثر من الفصائل المقاومة للدواء المتعدد المشتملة دون تحديد على
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. ٠ fortutium, M. kansasaii أخرى ذات صلة بها ويتضمن إعطاء mycobacterial وأنواع ميكروبكتيرية رقم PCT منشور في طلبنا pyrrole تركيب صيدلي يشتمل على اتحاد من مشتق بيرول وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة PCT/INO2/00189(WO 04/026828 Al) إلى المريض الذي بحاجة إليه. dull YS هدف آخر للاختراع أيضاً هو توفير طريقة لتحضير تركيب يتضمن كمية فعالة
PCT/IN02/00189(WO رقم PCT منشور في طلبنا pyrrole من مشتق بيرول متحدة مع كمية فعالة من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة 04/026828 Al) للسل. Youo¥
-١ — وهكذا يتعلق الاختراع الحالي باتحاد مضاد للميكروب البكتيري يشتمل على كمية فعالة علاجيا من 14 =F) - 4[[ =F) ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -؟- mo Je فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3 -trifluoromethylphenyl)piperazinylJmethyl] -2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide ° الصيغة () أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً اله زب“ 8 . ©" ar 0 AN 0 XX 2 وكمية فعالة علاجيا من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من المجموعة المتكون من أيزونيازيد 8 ريفامبيسين rifampicin ٠ إثامبيتول؛ بيرازين أميد. وأيضا طبقا للاختراع يتم توفير طريقة لتحضير تركيب صيدلي مضاد للميكروب البكتيري يشتمل على اتحاد مركب الصيغة 1 أو ملح منه مقبول صيدلانياً. ال" 8 on ا 0 ل HN 0 x Z YooV
= — وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل باستخدام طريقة التحبب الجافة «dry granulation طريقة التحبب المرطبة wet granulation أو طريقة الضغط المباشرة. ويوفر الاختراع أيضاً اتحاد مضاد للميكروب البكتيري يشتمل على كمية فعالة ٠ علاجياً من N (©- [[؛- (©- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -"- مثيل - dado - بيرروليل) -4 - بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyljmethyl] -2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide الصيغة (1) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً ا AC . HN 0 x وكمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من المجموعة أيزونيازيد disoniazid ريفامبيسين rifampicin ؛ إيثامبيتول؛ بيرازين أميد 210006 لعلاج السل tuberculosis المقاوم للدواء المتعدد والمشتمل على السل الكامن. Vo يوفر الاختراع الحالي أيضاً اتحاد مضاد للميكروب البكتيري يشتمل على كمية فعالة علاجياً من 77 =F) [[؛ - (©- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -؟- مثيل —o— فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyljmethyl}-2-methyl- 5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide أ في الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً Yeo¥X
-م١- ا he o HN 0 Xx 5 وكمية فعالة Ladle من واحد أو أكثر عقاقير من الخط الأول المضادة للسل المختارة من المجموعة المتكون من أيزونيازيد isoniazid ريفامبيسين rifampicin ؛ إيثامبيتول؛ بيرازين أميد pyrazinamide لعلاج و/ أو تثبيط واحد أو أكثر من حالات / © خلايا الميكروب البكتيري المشتملة دون تحديد على الفصائل الحساسة والمقاومة للدواء المتعدد من Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii وأنواع أخرى من الميكروبات البكتيرية ذات صلة بها. ٠ شرج مختصر للرسومات:- يوضح شكل ١ منحنى قتل لمركب الصيغة (I) مقابل M. tuberculosis HyRv يوضح شكل ¥ منحنى قتل لمركب الصيغة (1) متحد مع عقاقير معروفة مضادة للسل. يوضح شكل V منحنى قتل لمركب الصيغة (I) متحد مع عقاقير معروفة مضادة Ye للسل. الوصف التفصيلي: - ما لم يعرف غير ذلك؛ فإن العبارات الفنية والعلمية المستخدمة هنا لها نفس المعنى المفهوم بشكل عام بواسطة الشخص الخبير في المجال الذي يتبعه الاختراع. وقد يتم استخدام أي طرق ومواد مشابهة أو مكافئة لهؤلاء الموضحين هنا في ممارسة أو في ٠ > اختبار الاختراع الحالي.
-١ "المتضمنة"؛ المحتوية على" Jie ما لم يذكر العكس؛ فإن أي استخدام للكلمات وأمثالهم؛ يعني "متضمن بدون تحديد" ولا يقصد بها الحد من led "المشتملة على" "التي مدى أي عبارة عامة تتبعها عناصر محددة أو مشابهة أو مواضيع تتبعها على الفور. وتجسيمات الاختراع غير مقصورة على التبادل؛ لكن قد يتم إشتمالها في اتحادات متتوعة. وتعطي التجسيمات المذكورة في الاختراع والأمثلة المنشورة لغرض الشرح أكثر © من الحد من الاختراع كما هو مبين في عناصر الحماية الملحقة. ولأغراض الاختراع الحالي؛ تعرف المصطلحات التالية كما يلي. ومن المفروض أن يفهم أن العبارات "إعطاء إلى"؛ "تعاطي" و "إعطاء" مركب؛ اتحاد أو تركيب؛ تعني توفير مركب؛ اتحاد أو تركيب أو عقار أولي من مركب إلى المريض الذي بحاجة للعلاج. ٠ ويقصد بالمصطلح "تعاطي مصاحب" المستخدمة هنا أن تتضمن تعاطي الفرد مركبات موجودة في الاتحاد سوياً أو منفصلة. وقد يشتمل التعاطي المصاحب أيضا على اتحادات من تعاطي إثنين أو أكثر من مركبات الاتحاد سوياً مع مركبات أخرى في الاتحاد ويتم تعاطيهم بأسلوب أو سوياً أو تباينات منهم يتم تعاطيها بشكل منفصل أو سوياً أو بأشكال مختلفة. وقد يعتبر أيضا التعاطي المنفصل لكل مركب؛ على أوقات مختلفة ١٠ وبطرق مختلفة؛ تعاطي مصاحب. وقد يتضمن التعاطي المصاحب أيضاً التعاطي المتحد لإثنين أو أكثر من مركبات الاتحاد؛ لو كانت طريقة تعاطي كل مركب فردي هي نفس الطريقة. على سبيل المثال؛ لو أن طريقة التعاطي لجميع المركبات الفردية هي نفس الطريقة؛ على سبيل المثال عن طريق الفم؛ فإنه قد يتم صياغة واحد أو أكثر من _المركبات الفردية في الاتحاد في صورة جرعة مناسبة لنفس طريق التعاطي. وقد تشير ٠ المصطلح 'تعاطي مصاحب" أيضا إلى تعاطي واحد أو أكثر من مركبات الاتحاد سويئاً (على سبيل المثال في صورة جرعة مفردة) أو واحد أو أكثر من كل مركب بأسلوب وتشير العبارة "تركيب" المستخدمة هنا إلى منتج يشتمل على المكونات المحددة؛ بالإضافة إلى أي منتج ينتج؛ بأسلوب مباشر أو غير مباشر؛ من اتحاد المكونات المحددة. ©
YooX
-١/- وقد يحتوي "التركيب" على مركب مفرد أو أكثر من مركب واحد. وقد يحتوي 'تركيب" على واحد أو أكثر من المكونات الفعالة. ويعني المصطلح "إستئصال كامل" أنه لا يوجد أي ميكروب بكتيري قابل للزرع بعد فترة التحضين الموضحة في أعضاء الهدف بمعنى الرئة أو الطحال في الحيوان أو الشخص المصاب بعد العلاج المطابق للاختراع. © ويعني المصطلح 'سواخ أنه مكون من منتج أو تركيب صيدلي والتي لا تكون مكون فعال؛ مثل مادة الحشوء؛ المادة المخففة؛ المادة الحاملة؛ وهكذا. ومن المفضل أن تكون السواغات المفيدة في تحضير تركيب صيدلي؛ مقبولة صيدلانياً. ويعني المصطلح "مقبول صيدلانياً" المستخدم هنا أن المادة الحاملة؛ الحشو؛ المادة المخففة أو المادة السواغة يجب أن تكون متوافقة مع المكونات الأخرى للصيغة ولا تكون ٠ ضار لمستقبلها. ويقصد بالمصطلح 'تركيب صيدلي" أن يتضمن منتج يشتمل على المكون (المكونات) الفعالة؛ السواغات المقبولة صيدلانياً وبالإضافة إلى أي منتج والذي ينتج؛ بأسلوب مباشر أو غير مباشرء من اتحاد؛ تركيب أو تجميع أي إثنين أو أكثر من المكونات؛ أو من إنفصال واحد أو أكثر من المكونات و/ أو السواغات أو من أنواع ١ أخرى من التفاعلات أو التفاعلات البينية لواحد أو أكثر من المكونات و/ أو السواغات. لذلك؛ تتضمن التركيبات الصيدلية للاختراع الحالي أي تركيب مصنوع بخلط المكون lisa الفعال؛ مكون (مكونات) فعالة إضافية؛ وسواغات مقبولة صيدلانياً. ويتضمن المصطلح 'تعاون" أو 'تعاوني" دون تحديد مقدار أو كمية؛ التي بها قد يتم تعاطي مركب خاص؛ مكون فعال أو دواء في (i Y. جرعة أقل عندما يتواجد في اتحاد مع واحد أو أكثر من المواد الفعالة الأخرى. المركبات أو العقاقير من الجرعة المطلوبة عندما يتم تعاطيه فردياً؛ و/ أو يظهر المكون الفعال الخاص؛ المركب أو العقار المتواجد Cua طبيعة/ زمن؛ (ii في اتحاد إما كفاءة محسنة أو تنتج في زمن أقل للعلاج عن الزمن الذي يأخذه عندما يتم تعاطيه فردياً. Yo
Yoo
م -١ iy طلبنا PCT رقم PCT/INO2/00189(WO 04/026828 Al) مشتقات بيرول Allg «pyrrole تظهر فاعلية مضادة للميكروب البكتيري. ووجد أن هذه المشتقات أعلى مرتبة من هؤلاء المركبات المعروفة سابقاً كدليل على كفاءتهم وسميتهم المنخفضة في الخلايا. ومن جميع المركبات الفردية التسعين المنشورة هناء وجد أن المركب AY 0 والممثل في 7ج (*- [[؛- =F) ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -7- مثيل - —o فنيل — بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyljmethyl] -2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide في الصيغة )( أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً؛ المصممة ٠ كمركب الصيغة () في الطلب الحالي؛ يظهر فاعلية ممتازة مضادة للميكروب البكتيري ضد الفصائل الحساسة والمقاومة للدواء المتعدد من M. tuberculosis SE CFs 0 0 - 2 HN 0 Xx & ومن المفروض أن يلاحظ أن الإشارة إلى مركب الصيغة )1( تشتمل على أملاحه الحمضية الغير سامة non-toxic والمقبولة صيدلانياً. ويتم تكوين أملاح مناسبة كل ١ بأحماض عضوية وغير عضوية وتشتمل على هؤلاء المتكونين مع أحماض ماليك maleic فيوماريك fumaric بنزويك benzoic أسكوربيك cascorbic بامويك «pamoic سكسينيك succinic ساليسيليك esalicylic ميثان سلفونيك methanesulfonic إيثان ثاني سلفونيك cethanedisulfonic خليك «acetic بروبيونيك cpropionic طرطريك tartaric سيتريك «citric جلوكونيك cgluconic ستيريك stearic بالميتيك «palmitic إيتاكونيك
-١- جلوتاميك p-aminobenzoic بارا- أمينو بنزويك cglycolic 06م جليكوتيك بارا- طولوين- cbenzenesulfonic _بنزين سلفونيك <bensulfamic بنسلفاميك glutamic nitric نيتريك «sulfuric كبريتيك «phosphoric فوسفوريك «p-toluenesulfonic سلفونيك إلخ. hydrobromic هيدروبروميك chydrochloric هيدروكلوريك لها الخواص المرغوبة (I) علاجياً من مركب الصيغة lab ووجد أن كمية المضادة للميكروب البكتيري. ومع ذلك؛ يتم ملاحظة التأثير المساعد عند تعاطي مركب
Jia مصاحب لبعض من عقاقير الخط الأول المضادة للميكروب البكتيري؛ (I) الصيغة بيرازين أميد cethambutol إيثامبيتول « rifampicin ريفامبيسين isoniazid أيزونيازيد وبتأثير مساعد هذا يعني تأثير علاجي لتعاطي مصاحب لمركب الصيغة pyrazinamide وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للميكروب البكتيري؛ المذكورة هنا )( ٠ أو il) سابقاً أعلى من التأثير العلاجي الناتج من تعاطي كمية فعالة من إما من مركب كمية فعالة علاجياً من أي من عقاقير الخط الأول المضادة للميكروب البكتيري المعطاة فردياً. وأيضاً يكون التأثير العلاجي للتعاطي المصاحب لمركب الصيغة )1( وواحد أو أعلى من lila أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للميكروب البكتيري المذكورة التأثير العلاجي الناتج من تعاطي عقاقير الخط الأول المضادة للميكروب البكتيري؛ عند ve تعاطيها متحدة مع عقار آخر. وتعتبر هذه المساعدة ميزة للسماح بتعاطي كل من المكونات في الاتحاد في كمية أقل من المطلوبة لو يتم تعاطيها فردياً. وبذلك قد يتم تكوين العلاج مؤثر على الأشخاص على سبيل المثال؛ الذين لا يستجيبوا بدرجة كافية لاستخدام مكون واحد عند الجرعة بالصيغة pyrrole الأكثر قوة. وبذلك؛ وجد أن التعاطي المصاحب لكل من مركب البيرول ٠ ؛ إيتامبيتول rifampicin ريفامبيسين cisoniazid وواحد أو أكثر من أيزونيازيد (D dull ينتج تأثير يؤدي إلى علاج محسن pyrazinamide بيرازين أميد cethambutol أو عقاقير الخط الأول المضادة للسل (I) بالمقارنة بالتأثير عند تعاطي مركب الصيغة متحدة مع مركب antitubercular فردياً أو عند تعاطي عقاقير الخط الأول المضاد للسل آخر. Yo
YooX
Ym وواحد (I) بالصيغة pyrrole ووجد أن التعاطي المصاحب لكل من مركب البيرول «ethambutol إيتامبيتول » rifampicin أو أكثر من الأيزونيازيد 80م ريفامبيسين ينتج تأثير يؤدي إلى استشصال كامل للسل وبالعكس pyrazinamide بيرازين أميد استئصال غير كامل عند تعاطي مركب الصيغة )1( أو الخط الأول من العقاقير المضادة فردياً أو عند تعاطي عقاقير الخط الأول المضادة للسل متحدة مع مركب آخر. dull © ويعني المصطلح "إستئصال كامل" أنه لا يتم ملاحظة أي ميكروب بكتيري ينمو في أعضاء الهدف مثل الرئة أو الطحال في الحيوانات المصابة بعد نظام العلاج باتحاد الاختراع الحالي. ويلاحظ أنه عند نهاية علاج الحيوانات المصابة بنظام العلاج المتواجد مثل اتحاد من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل؛ مثل إيثامبيوتول وريفامبيسين pyrazinamide بيبرازين أميد cisoniazid أيزوتيازيد cethambutol ٠ من tubercule bacilli الشفاء من الكمية نامية بدرجة ملحوظة من Ay rifampicin أعضاء الهدف أي من الرئتين والطحال. وقد يكون هذا دليل من البيانات المعطاة في و 711 فيما يلي. XT eX - الجداول طريقة واحدة لتحديد كمية أي ميكروب بكتيري نامي تشتمل على ذبح الحيوانات المعالجة عند نهاية نظام العلاج؛ حيث يتم إزالة أعضاء الهدف أي الرئتين والطحالء ٠ أضعاف من المتجانس ٠١ وتجانسهم في وسط معقم وبعد ذلك وضع تخفيفات متسلسلة إلى لوح وسط ويتم أيضا وضع المتجانس المتبقي من الأنبوبة الأصلية على ولوح محتوي على وسط وذلك لعد العدد الكلي. وبذلك يعتبر عدم نمو الميكروب البكتيري بعد فترة وقد يستخدم .14. tuberculosis التحضين أنه يعنى استئصال كامل للميكروب البكتيري الشخص الخبير في المجال طرق أخرى معروفة لتحديد كمية الميكروب البكتيري النامي. _ ٠ على توفير اتحاد من أيزونيازيد tuberculosis ويشتمل العلاج الحالي لعلاج السل وإيتامبيوتول pyrazinamide بيرازين أميد crifampicin ريفامبيسين isoniazid مجم / كجم من وزن الجسم بالترتيب ٠٠١ و ١560 0 (Yo في كميات ethambutol والتي تعاير لتعاطي كمية كلية من العقاقير 716 مجم / كجم
[Enquire, JAF., Jann, LC., and Cynamon, MH., Antimicrob Agents Chemother. 2002, 46, 1022-1025; Anne, MJ., Lenerts, A., Sharon, EC, Chemielewski AJ, and Cynamon MH., Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 2356-2360;
Cynamon MH., and Klemens, SP., Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40, 298-301]. ° في المقابل؛ في تجسيم واحد من هذا الاختراع قد يتم تحقيق العلاج باستخدام مركب 115 الصيغة )1( متحد مع عقاقير الخط الأول المضادة للسل مع أقل من الكمية الكلية بيرازين أميد crifampicin ريفامبيسين cisoniazid مجم / كجم من الأيزونيازيد في تجسيم واحد يتم تعاطي (JB) على سبيل ethambutol وإيثامبيوتول pyrazinamide ريفامبيسين cisoniazid مجم / كجم من الأيزونيازيد You كمية كلية من حوالي ٠ والتي تكون أقل من ethambutol وإيثامبيوتول pyrazinamide بيرازين أميد erifampicin الكمية المستخدمة في العلاج الحالي. وبالإضافة إلى هذاء بتعاطي المكونات الفردية بكمية أقل؛ قد يتم خفض أو تجنب الآثار الجانبية؛ في حالات عديدة. وباختصار؛ يضيف اتحاد التعاطي المصاحب لمركب الصيغة (1) مع واحد أو Yo tuberculosis أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المعروفة بعد جديد لعلاج السل لم يتم تسجيله حتى الآن. ونجد أيضا أن الاتحاد المذكور هنا من قبل يعدل استجابة فصائل المقاومة للدواء ويكون 'سريع التأثير". وبذلك؛ يتم اختزال الزمن <M. tuberculosis من شخص Mycobacterium المأخوذ لتوفير استئصال كامل وفعال للميكروب البكتيري ٠ إما مأخوذة بمفردها أو متحدة مع cies بالمقارنة بالزمن المأخوذ بالأدوية المعروفة حالياً بدرجة ملحوظة. في تجسيم واحد وجد أن العلاج باتحاد هذا الاختراع (plan) بعضها يأخذ ثلث الزمن المأخوذ للعلاج المشتمل على النظام الموضح حالياً من اتحاد عقاقير الخط الأول المضادة للسل. ٠.١
الال وبدرجة ملحوظة أكثر؛ تبين دراستنا أنه عند تعاطي اتحاد مركب الصيغة (I) مع عقاقير معروفة مضادة للسل مثل الريفامبيسين rifampicin والبيرازين أميد pyrazinamide فإن هناك زيادة حوالي VY ضعف في قيمة .... لمركب الصيغة (1) في الدم. ويتم أيضاً ملاحظة تحسين مشابه للقيم 71/2 و AUC 8 وبدرجة ملحوظة؛ في تجسيم واحد للاختراع وجد أن اتحادات من مركب الصيغة () أو ملح منه مقبول صيدلانياً وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل تمنع انتكاسة عدوى الميكروب البكتيري بعد قطع العلاج. وقد يكون التعاطي المنفصل لكل مركب؛ في أوقات مختلفة وبطرق Aline في بعض الحالات مميز. وبذلك. لا يحتاج ضرورياً أن يتم تعاطي مكونات في الاتحاد أو Vo مشتق البيرول pyrrole في الصيغة (I) وواحد أو JST من عقاقير الخط الأول المضادة Jul عند نفس الزمن ضرورياً أو بأي ترتيب. وقد يتم بذلك ترتيب زمن التعاطي بحيث يتطابق تأثير قمة الحركة الدوائية لمركب واحد مع تأثير قمة الحركة الدوائية للآخر. وقد تتم صياغة جميع المكونات الفعالة في صور جرعة منفصلة أو فردية Ds قد يتم تعاطيها بشكل مصاحب واحد بعد الآخر. ويكون الاختيار الآخر هو لو أن طريقة ١ التعاطي هو نفس الطريقة على سبيل المثال عن طريق الفم؛ فقد يتم تكوين إثنين أو أكثر من المركبات الفعالة في صورة مفردة للتعاطي المصاحب»؛ لكل من طرق التعاطي المصاحب؛ ومع ذلك؛ يمثل جزء من نفس الدواء أو النظام العلاجي. وفي تجسيم واحد للاختراع؛ يتم التعاطي المصاحب لمركب البيرول pyrrole بالصيغة )1( وعقاقير Bal) الأول المضادة للسل عن طريق الفم أو منفصلاً خلال مور Yo جرعة مناسبة. ويتم عمل الصيغ؛ الاتحادات والتركيبات للاختراع الحالي باستخدام مواد سواغة مناسبة مقبولة صيدلانياً. ويشتمل علاج السل tuberculosis على التعاطي المصاحب للمريض الذي بحاجة للعلاج للاتحاد المضاد للميكروب البكتيري ويتضمن الاتحاد كمية فعالة علاجياً من ON )= [[؛- =F) ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] Y= = مثيل —0— فنيل = Yo بيرروليل) -؟ - بيريديل كربوكساميد ل
اا N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl) piperazinyljmethyl]-2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide في الصيغة )1( أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً 0 : Wu 2 HN 0 > 2 8 وكمية فعالة Ladle من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من أيزونيازيد cisoniazid ريفامبيسين rifampicin ؛ إيثامبيتول «ethambutol وفي مظهر أخر أيضاً؛ يوفر الاختراع الحالي علاج فعال للسل في زمن علاج منخفض. وفي مثال واحد للاختراع يتم خفض زمن العلاج إلى اثنين إلى ثلاث أشهر. وفي مثال آخر في الاختراع يوجد استئصال كامل للفصائل الحساسة والمقاومة ٠ - للدواء والتي تسبب tuberculosis Jul) وتشتمل أمثلة الفصائل الحساسة والمقاومة للدواء من Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii وأنواع ميكروبكتيرية mycobacterial أخرى ذات صلة بها. Vo وفي مظهر al أيضاً؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لمنع إنتكاسة والسل 5" بعد توقف العلاج. وتشتمل الطريقة على التعاطي المصاحب للمريض الذي بحاجة للعلاج للاتحاد المضاد للميكروبكتيريا ويتضمن الاتحاد كمية فعالة علاجياً من IN (©*- 1[ - (©- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] == مثيل mom فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد “.ا
ولا N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyljmethyl]-2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide بالصيغة (I) أو ملح منه غير سام J sie non-toxic صيدلانياً CY Ye Te AN 0 x 2 ° وكمية فعالة Ladle من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من أيزونيازيد 41 ريفامبيسين rifampicin ¢ إيثامبيتول .ethambutol وقد تكون الإنتكاسة نتيجة sale) تنشيط الفصائل الحساسة المستكينة أو الكامنة والمقاومة للدواء المتعدد من Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii ٠١ وأنواع أخرى من الميكروبات البكتيرية ذات الصلة. iy مظهر أخر Jig clad الاختراع الحالي اتحاد مساعد مضاد للميكروب البكتيري يشتمل على كمية فعالة بشكل مساعد من مركب 7< YF) [1؛ - YY) ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -7- مثيل -*- فنيل - بيرروليل) == بيريديل No كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinylJmethyl]-2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide في الصيغة )1( أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً .ا
—Yo—
OQ
9 0 ل , CH; 0
HN 0 > & وكمية فعالة Ladle من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من أيزونيازيد 41ت ريفامبيسين rifampicin إيتامبيتول ethambutol وبيرازين أميد zal pyrazinamide السل tuberculosis المشتمل على الأنواع المقاومة © للدواء والسل الكامن. يحقق مظهر آخر للاختراع علاج فعال علاجي مساعد للسل tuberculosis يشتمل على التعاطي المصاحب لمريض بحاجة لهذا العلاج كمية من: 3 مقبول صيدلانياً؛ non-toxic مركب الصيغة (1) أو ملح منه غير سام (i Gi واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من أيزونيازيد isoniazid ٠ ريفامبيسين rifampicin ؛ إيثامبيتول ethambutol وبيرازين أميد. والتي بها تكون كمية () بمفردها والكمية من أيزونيازيد cisoniazid ريفامبيسين ¢rifampicin إيثامبيتول ethambutol وبيرازين أميد 06 المفردة غير كافية لتحقيق المستوى الفعال العلاج المساعد لعلاج السل tuberculosis بينما يكون التأثير المتحد للكمية من ) وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من Ye أيزونيازيد 2نحدندهون ريفامبيسين crifampicin إيتامبيتول ethambutol وبيرازين أميد pyrazinamide أعلى من مجموع مستويات التأثيرات العلاجية لعلاج tuberculosis Ju} المحقق بالكميات الفردية من () أيزونيازيد cisoniazid رينامبيسين rifampicin إيثامبيتول ethambutol وبيرازين أميد .pyrazinamide
وال وفي مظهر أخر؛ يعطي الاختراع الحالي تركيب صصيدلي مضاد للميكروب البكتيري يشتمل على اتحاد كمية فعالة علاجياً من مركب تج (©- [[؛ - =F) ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -7- مثيل =o فنيل - بيرروليل) -؛- بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3 -trifluoromethylphenyl)piperazinylJmethyl] -2-methyl-5-phenyl- 0 pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide بالصيغة (I) أو ملح منه غير سام J sie non-toxic صيدلانياً ا الي > 0 HN 0 Xx & وكمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل ٠ المختارة من أيزونيازيد cisoniazid ريفامبيسين rifampicin « إيتامبيتول ethambutol وبيرازين أميد dg pyrazinamide خليط مع sale سواغة مقبولة صيدلانيا لعلاج السل .tuberculosis وقد يتم إستخدام هذا التركيب لعلاج الانواع المقاومة للدواء المتعدد والسل الكامن. وفي مظهر OAT يوفر الاختراع الحالي تركب صيدلي مضاد للميكروب ١ _البكتيري يشمل على اتحاد كمية فعالة علاجياً من مركب 78 (*- [[؛ - (©- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثهل] Y= = مثيل Jb —o— - بيرروليل) = — بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl) piperazinyljmethyl]-2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide
بلالا في الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً OC 0 0 HN 0 > سس وكمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من أيزونيازيد cisoniazid ريفامبيسين rifampicin » إيتامبيتول ethambutol © وبيرازين أميد pyrazinamide وفي خليط مع مادة سواغة مقبولة صيدلانيا لعلاج و/ أو تثبيط واحد أو أكثر من حالات / خلايا الميكروب البكتيري المشتملة دون تحديد على واحد أو أكثر من فصائل Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii أو أنواع أخرى من الميكروبات البكتيرية ذات الصلة. Ya وفي مظهر AT يوفر الاختراع الحالي طريقة مفيدة في منع إنتكاسة عدوى السل tuberculosis بعد توقف العلاج وتشتمل على التعاطي المصاحب لمريض الذي بحاجة للعلاج تركيب صيدلي مضاد للميكروب البكتيري يشتمل على اتحاد كمية فعالة علاجياً من مركب 77 (©- [[؛ - (*- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] == مثيل - —o فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylpheny)piperazinylJmethyl]-2-methyl- 5-phenyl- \o pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide
في الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً اك ا HN 0 > & وكمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للميكروب البكتيري المختارة من أيزونيازيد isoniazid ريفامبيسين crifampicin إيثامبيتول ethambutol ٠ وبيرازين أميد pyrazinamide وفي خليط مع مادة سواغة مقبولة صيدلانيا. وقد تكون الانتكاسة نتيجة sale) تنشيط الفصل الحساسة المستكينة أو الكامنة والمقاومة للدواء المتعدد من Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii أو أنواع أخرى من الميكروبات البكتيرية ذات الصلة.
٠١ وفي مظهر آخرء يوفر الاختراع الحالي علاج فعال للسل والذي لا يخفض فقط زمن العلاج إلى إثنين أو ثلاثة شهور لكن يؤدي إلى استئصال كامل للميكروب البكتيري وندمايب<202 .17 الحساس والمقاوم للدواء ويشتمل على التعاطي المصاحب لمريض الذي بحاجة للعلاج تركيب صيدلي مضاد للميكروب البكتيري يتضمن اتحاد كمية فعالة علاجياً من مركب =F) —£]] -©( -N ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -"- مثيل -
Ve «#- فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد
N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperaziny!Jmethyl]-2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide
—Yq-— مقبول صيدلانياً non-toxic أو ملح منه غير سام (I) في الصيغة ey
CF;
CH;
HN 0
XX
2 وكمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل ethambutol إيتامبيتول crifampicin ريفامبيسين cisoniazid المختارة من أيزونيازيد وفي خليط مع واحد أو أكثر من السواغات المقبولة pyrazinamide وبيرازين أميد 2 وفي مظهر آخر + يوفر الاختراع الحالي تركيب صيدلي مساعد مضاد للميكروب ثالث فلورو =F) - البكتيري يتضمن على اتحاد من كمية فعالة تعضيدياً من 77 (©- [[؛ فئنيل - بيرروليل) -؛- بيريديل —o— مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -7- مثيل كربوكساميد ٠
N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinylJmethyl]-2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide مقبول صيدلانياً non-toxic أو ملح منه غير سام (I) في الصيغة 8 ا | CF
CH, 3 0
HN 0
XX
Z
!سخ وكمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة doll المختارة من أيزونيازيد cisoniazid ريفامبيسين صنعنورصطظة» إيتامبيتول ethambutol وبيرازين أميد pyrazinamide وفي خليط مع واحد أو أكثر من السواغات مقبولة صيدلانيا لعلاج السل tuberculosis المشتمل على الأنواع المقاومة للدواء المتعدد والسل الكامل. 2 وفي مظهر أخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج و/ أو تثبيط واحد أو أكثر من الفصائل المقاومة للدواء المتعدد المشتملة دون تحديد على Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii وأنواع أخرى من الميكروب البكتيرية ذات الصلة ويشتمل على إعطاء اتحاد كمية فعالة ٠ علاجياً N (*- ]= (©- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] [fie == مثيل -ه- فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyljmethyl]-2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide في الصيغة )1( أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً eS )0 | © HN 0 & 2 ١١ وكمية فعالة Ladle من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من أيزونيازيد 38هة ريفامبيسين ¢rifampicin إيتامبيتول ethambutol وبيرازين أميد pyrazinamide وفي خليط مع مادة سواغة مقبولة صيدلانياً.
سم Jy مظهر Al يوفر الاختراع Jal طريقة لتحضير تركيب صيدلي مضاد للميكروب البكتيري يشتمل على اتحاد كمية فعالة علاجياً من 7 (©- [[؛ - )= ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -7- مثيل -*- فنيل - بيرروليل) -؟- بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinylJmethyl]-2-methyl-5-phenyl- 5 pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide في الصيغة )1( أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً ly HN 0 > & 40S فعالة Ladle من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل ٠ المختارة من أيزونيازيد isoniazid ريفامبيسين rifampicin إيتامبيتول ethambutol وبيرازين أميد pyrazinamide وفي خليط واحد أو أكثر من السواغات مقبولة صيدلانيا لعلاج السل tuberculosis المشتمل على الأنواع المقاومة للدواء المتعدد والسل الكامن. ومن المفضل أن يتم تعاطي تركيب صيدلي يشتمل على اتحاد 17 =v) - 4[[ =F) ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] [die -7- مثيل -©- فنيل - بيرروليل) 8 - بيريديل ١ كربوكساميد في الصيغة )1( أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً مع واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل؛ عن طريق الفم. وقد يتم تحقيق التعاطي الفمي في شكل قرص يشتمل على المواد السابقة في خليط مع واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً. وتعتبر الصيغ الفمية مفيدة في إعطاء جرعة دقيقة. وتخلص سريع ومساعدة مهمة لاستجابة المريض. ١١د py وتشتمل السواغات المقبولة صيدلانياً والتي قد يتم إستخدامها في الصيغ أو التركيبات على واحد أو أكثر من مضادات الأكسدة؛ الحشو؛ المواد المخففة الخاملة عوامل تزيبت ومركبات لا إنفاذية. la خافضات التوتر السطحي ومواد مضافة تقليدية وتتضمن مضادات الأكسدة التي قد يتم استخدامها دون تحديد على حمض هيدروكسي أنيزول 0056 محتوي على بيوتيل «ascorbic acid الأسكوربيك o محتوي على بيوتيل « حمض فيوماريك hydroxytoluene هيدروكسي طولوين cbutyl أسكوربات cpropylgallate بروبيل جاللات cmalic acid حمض ماليك fumaric acid sodium metabisulfite ميتا ثاني كبريتيت الصوديوم ¢ sodium ascorbate الصوديوم a وتشتمل المواد المخففة الخاملة والتي قد يتم إستخدامها دون تحديد على كربونات 0" «dextrates ديكسترات calcium sulfate كبريتات الكالسيوم ¢calcium carbonate كالسيوم ثنائي القاعدة» زيت نباتي مهدرج؛ كربونات calcium phosphate فوسفات كالسيوم ؛ مانيتول magnesium oxide ؛ أكسيد ماغنسيوم magnesium carbonate ماغنسيوم «polymethacrylates بولي ميتأكريلات das بلوري دقيق cellulose سليلوز ¢mannitol نشا «sorbitol ؛ نشا متحول إلى جيلاتين من قبل سوربيتول cellulose مسحوق سيليلوز VO ثلاثي القاعدية إلخ. calcium phosphate فوسفات كالسيوم starch وتشتمل خافضات التوتر السطحي التي يمكن إستخدامها دون تحديد على (ثاني docusate sodium دوكيوسات الصوديوم Jia خافضات التوتر السطحي الأيونية كبريتات لوريل ¢(dioctyl sodium sulfosuccinate أوكتيل سلفوسكسينات الصوديوم أحادي Jie سطحي غير أيونية Sg إلخ. أو خافضات sodium lauryl sulfate الصوديوم ٠ إلخ. أو polyoxyethylene بولي أوكسي إثيلين «glyceryl monooleate أوليات الجليسريل polyvinyl كحول بولي فيتيل Av إستر سوربيتان حمض دهني مثل بولي سوربات إلخ. alcohol وتشتمل مواد التزييت المناسبة التي قد يتم إستخدامها في التركيب الصيدلي دون فيومارات إستيريل الصوديوم magnesium stearate تحديد على إستيارات الماغنسيوم 8 py زيت نباتي مهدرج؛ زيت خروج مهدرج؛ زيت بذرة القطن sodium stearyl fumarate ثاني «calcium stearate واستيارات الكالسيوم stearic acid مهدرج؛ حمض أستيريك الغروي وأمثالهم. colloidal silicon dioxide أكسيد السيليكون ويتم إختيار مادة التزييت التي تعطي تأثير تزييت فعال. على سبيل المشال؛ قد في المائة بالوزن من مادة التزييت. 96٠١0 تحتوي نموذجية على من صفر؟ إلى © وفي تجسيم تحتوي الصيغة من 960,7 إلى 967 في المائة بالوزن من مادة التزييت. وتشتمل المركبات اللانفاذية المناسبة التي قد يتم إستخدامها في التركيب الصيدلي ثاني أكسيد سيليكون etal تالك titanium dioxide دون تحديد على ثاني أكسيد التيتانيوم غرواني إلخ. silicon dioxide ٠ وقد يتم تحضير التركيب الصيدلي في اتحاد جرعة ثابتة يتضمن على مركب الصيغة )1( وواحد أو أكثر من المركبات المضادة للسل ومواد حاملة مقبولة صيدلانياً بطرق مألوفة في المجال. على سبيل المثال؛ قد يتم تحضير شكل قرص من الاتحاد بأي : واحد من التقنيات الغير محددة التالية؛ الممثلة في وتشتمل هذه الطريقة على نخل :dry granulation طريقة التحبب الجافة (1 Vo المكونات الفعالة الخاصة والسواغات؛ متبوعاً بتحبب خليط البودرة الناتج بالضغط في غياب الحرارة والمذيب [Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol. I, Page 173, ed. 11. A. Lieberman,
Marcel Dekker Inc., 1980]. طريقة تحبب مرطبة: وتشتمل هذه الطريقة على نخل المكونات الفعالة (i Y. الخاصة والسواغات الصيدلية ويتم لصق الجسيمات الناتجة سوياً باستخدام مادة لاصقة لإنتاج ناتج محبب بخواص تدفق محسنة وقدرة زائد على التماسك تحت الضغط. طريقة الضغط المباشر: وتشتمل هذه الطريقة على ضغط مباشر للمكونات (i الفعالة الخاصة والسواغات الصيدلية بدون أي علاج تمهيدي ٠.١
وم _ The Pharmaceutical Codex, Principle and Practice of Pharmaceutics; page 10, [ ed.
W.
Lund, The Council of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain]. وتمثل بعض أمثلة الاختراع الحالي؛ اتحادات وتركيبات صيدلية lly تشتمل على المخاليط الغير محددة التالية؛ الممثلة في: 0 أ) مركب الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً وريفامبيسين .rifampicin ب) مركب الصيغة )1( أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً وأيزونيازيد .isoniazid ج) مركب الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً؛ أيزونيازيد isoniazid | ٠ وريفامبيسين rifampicin د) مركب الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً؛ ريفامبيسين rifampicin وبيرازين أميد .pyrazinamide ه) مركب الصيغة )1( أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً؛ بيرازين أميد pyrazinamide وإيثامبيرتول .ethambutol ٠ و) مركب الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً ريفامبيسين rifampicin وبيرازين أميد .pyrazinamide وتشتمل أمثلة أخرى في الاختراع الحالي؛ على اتحاد وتركيبات صيدلية = تتضمن بالمخاليط الغير محددة التالية؛ الممثلة في: أ) ١7,٠ أو Yo مجم / كجم من مركب الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic ٠ متبول صيدلانياً و Yo مجم / كجم من الريفامبيسين rifampicin ب ٠,5 أو Yo مجم / كجم من مركب الصيغة (1) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً و Yo مجم / كجم من الأيزونيازيد isoniazid ١,8 (z أو YO مجم / كجم من مركب الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً و YO مجم / كجم من الأيزونيازيد isoniazid و ٠١ مجم / كجم من Yo الريفامبيسين rifampicin
—Vo— non-toxic أو ملح منه غير سام (I) مجم / كجم من مركب الصيغة YO SY, (a مجم / كجم من ٠١ و isoniazid مجم / كجم من أيزونيازيد YO مقبول صيدلانياً و pyrazinamide مجم / كجم من البيرازين أميد ٠٠١ rifampicin الريفامبيسين non-toxic مجم / كجم من مركب الصيغة (0) أو ملح منه غير سام Yo ه) 18 أو مجم ٠٠١ و pyrazinamide مجم / كجم من البيرازين أميد ٠ مقبول صيدلانياء © .ethambutol كجم من إيثامبيوتول أو ملح منه غير سام (I) مجم / كجم من مركب الصيغة VY,0 )تل 15ر1 أو مجم [ كجم من ٠١ مجم / كجم من أيزونيازيد 19001820 و YOu مقبول صيدلانياً و pyrazinamide مجم / كجم من البيرازين أميد ١٠١ rifampicin الريفامبيسين أو ملح منه غير سام (I) مجم / كجم من مركب الصيغة ١, أو 1,15 FAY ز) (٠ مجم / كجم من ١٠١ rifampicin مجم / كجم من الريفامبيسين 7١ مقبول صيدلانياً؛ 0710211106 البيرازين أميد -:)( تركيب مركب الصيغة مقبولة صيدلانياً بأي طريقة die قد يتم تركيب مركب الصيغة () وأملاح
PCT/IN02/00189 معروفة مشتملة دون تحديد على الطرق المنشورة في طلبنا . والتي يتم إدخالها هنا كمرجع (WO 04/026828 Al) = ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] =F) —£]] -”( -N مثال لتحضير فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد —o— مثيل -"
N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl) piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide Ye * كما يلي: —o— ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -7- مثيل =F) - 41[ =F) 77 تحضير بيرروليل) = - بيريديل كربوكساميد - Jad
N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyljmethyl)]-2-methyl-5- phenylpyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide Yo
ا خطوة -:١ -١ (4- كلوروفنيل) بنتان-١ و4 - دايول 1-(4-chlorophenyl)pentane-1,4-dione إلى معلق مقلب جيداً من كلوريد ألومنيوم aluminium chloride لا مائي TV) 5 جمء؛ ٠05,1 مل مول) في VY مل من كلوروبنزين chlorobenzene تم إضافة أوكسو بنتانويل كلوريد YY) oxopentanoylchloride جم؛ ١7,7 مل مول) بالتنقيط» خلال فترة من ؛0-7© دقيقة عند درجة حرارة الغرفة (75- + (oF تم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة. وبعد تحلل خليط التفاعل عن طريق إضافة تلج صلب وحمض هيدروكلوريك (Je ٠١( hydrochloric acid تم ترشيح الصلب المترسب وتبخير ٠ المرشح على مبخر دوار لإزالة جميع المذيبات. وتم إذابة الراسب في خلات إثيل (600 (Ja غسله بالماء ٠٠١ XY) مل)؛ محلول ملحي (da ٠٠١( وتجفيفه على كبريتات صوديوم لامائي وتم تبخير المذيب. وتم تحليل المنتج الخام الذي تم الحصول عليه كروماتوجرافياً على سيليكاجل Yoo -٠٠١( عين) باستخدام كلوروفورم كمادة تنقية ليعطي AT جم (07,؟7 %( من المركب المعنون. Vo خطوة ؟ : -N (ه- مثيل -؟- فنيل بيروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد N-(5-methyl-2-phenylpyrrolyl)-4 pyridylcarboxamide تم تسخين خليط من -١ (كلوروفنيل) Lyd -4 =i aa 1) (chlorophenyl)pentane-1,4-dione 18,50 مل مول) كما نتج في خطوة =( Yo وهيدرازيد أيزونيكوتينيك aa 4,7٠0( isonicotinic hydrazide 1,76 مل مول) في بنزين )1 (de حتى الإرتجاع على المناخل الجزيئية. وبعد ساعتين تم إزالة البنزين تحت ضغط منخفض وإذابة الراسب في خلات Jf) وغسله بالماء )¥ (de ٠٠١ x ومحلول ملحي XY) 00 مل). وتم تجفيف طبقة خلات الإثيل على كبريتات صوديوم لا مائية وتم تبخير المذيب. وتنقية الناتج الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة كولمن كروماتوجرافيا Yeo¥
الا العمود على سيليكاجل Yoo -٠٠١( عين) باستخدام 960.7 ميثانول في كلوروفورم كمادة hand AE 7,5 جم (7671,47) من المركب المعنون. خطوة ؟ N (*- (1؛- (*- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] Y= {Jule = مثيل -ه- فنيل - © بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد N-(3-{|4-(3-trifuoromethylphenyl)piperazinyljmethyl}-2-methyl-5- phenylpyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide إلى محلول ممزوج من =N )0= مثيل -؟- فنيل بيرروليل) -؛- بيريديل كربوكساميد oF) جمء ٠,087 مل مول)؛ كناتج في خطوة (Y في أسيتونيتريل )0 ٠ مل) تم إضافة خليط من =F) -١ ثالث فلورو مثيل فنيل) بيرازين هيدروكلوريد CYAN) جم؛ ٠,087 مل (Ugo 96450 فورمالدهيد ٠ YY) جم؛ ٠.١67 مل مول) وحمض خليك (Ja +009) بالتتقيط. وبعد إتمام الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم معادلة خليط التفاعل بهيدروكسيد صوديوم )+ %Y محلول مائي) واستخلاصه بخلات إثيل (de © XY) وتم غسل مستخلص خلات الإثيل المتحد ١ بالماء )¥ (da Yo x محلول ملحي ٠١ XV) مل)؛ وتجفيفه على كبريتات صوديوم لا مائية وتبخير المذيب. وأشارت TLC للمنتج الخام إلى بقعتين؛ والذين تم فصلهما بكروماتوجرافيا العمود على سيليكاجل ٠00 - ٠٠١( عين). وتم الحصول على المركب لأكثر قطبية المنقى باستخدام 9686 خلات Jf - هكسان في 4 4,7 967 V0) ,+ جم) وتم تعريفه 7 (©- }]£— (*- ثالث فلورو متيل Yo فنيل) بيبرازينيل] مثيل) -7- مثيل -*- فنيل - بيرروليل) = - بيريديل كربوكساميد. درجة الانصهار —A+ تخذكي 215: (M+1) oY + m/z '"H NMR(CDCl, *): 2:13 ) 3H,CHz), 2.60 (bs, 4H, 2xN-CH,), (bs, 4H, 2xN-CH,), 3.41 (s, 2H, N-CH,), 6.24 (s, 1H,H-4), 6.97-7.03 (4H, m, 3.18 ArH), 7.22-7.29 (m, SH,ArH), 7.53 (d, 2H, J=6Hz, pyridyl ring), 8.50 (bs, IH,NH D,0 exchangeable), 8.70 (d, 2H, J=6Hz, pyridyl ring). Yo
سر اختبار صيدلي: - قد تم تقرير أن الفاعلية المضادة للميكروب البكتيري التمهيدية لمركب الصيغة () في طلبات PCT رقم PCT/INO2/00189 . وتم إجراء دراسات ميكروبيولوجية أخرى. دراسات خاصة بعلم السموم؛ ودراسات الحركة الدوائية ويتم تفصيلها هنا لاحقاً. ويكون © مركب الصيغة 1 الذي تم إستخدامه في الاختبارات لاحقاً وهو ملح هيدروكلوريد من مركب الصيغة (I) (ملح هيدروكلوريد من 78 =F) [[4 - (©*- ثالث فلورو مثهيل فنيل) بيبرازينيل] [de -7- مثيل =o فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد)) N-(3-[[4-(3 -trifluoromethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5 -phenyl- pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide)). ٠ دراسات في المعمل: - اختبار تخفيف أجار لتعيين التركيزات المثبطة الأدنى تم تعيين MIC للمركبات الفردية ضد فصائل الميكروب البكتيري بواسطة طريقة تخفيف آجار مرجعية كما بالنسبة للتوصيات NCCLS-M24-T2 وتم إذابة المركبات في DMSO وتخفيفها ضعفين للحصول على عشر تخفيفات متسلسلة من كل مركب. وتم Ve إدخال حجم مناسب من المركبات إلى ألواح مضاعفة من وسط آجار Middlebrook7H10 نزود بإمداد غدير متوسط 96٠0 حمض أوليك- ألبيومين- ديكستروس oleic acid- albumin-dextrose (OADC) غني بتركيزات 07 ميكروجرام / مل إلى ٠١ ميكروجرام / مل. وتم إنماء كائنات الاختبار (فصائل ميكروبكتيرية mycobacterial في وسط سائل) 7119 Middle brook يحتوي على 960.206 Tween-80 و 96٠0 إمداد ABC XY وبعد AV من التحضين عند 7١”"م. وتم ضبط الأوساط السائلة إلى تعكير عياري ١ «McFarland وتم Lad تخفيف الكائن ٠١ أضعاف في sla معقم يحتوي على 960.٠0 .Tween-80 وتم وضع معلقات الميكرو بكتيرية الناتجة في صورة بقعتين )0 ميكرواتر / بقعة) على ألواح الوسط 71110 الممدة بالدواء. وتم غلق الألواح بإحكام وتحضينها عند Yo تم لمدة £-F أسابيع في وضع يميني علوي. وتم تسجيل MIC كالتخفيف الأقل You
و
للمركب والذي يثبط نمو كائنات الاختبار تماماً. واشتملت معزولات الاختبار على معزولات طبية.
والتي كانت بصفة عامة حساسة / مقاومة لواحد أو أكثر من العقاقير العيارية المضادة للسل. وتم إشتمال الفصائل المرجعية المناسبة ودواء الضبط في كل مرحلة من
oo الاختبار.
الفاعلية المضادة للميكرو بكتيريا لمركب الصيغة ():
ينم تلخيص الفاعلية في المعمل الظاهرة بواسطة ملح الهيدروكلوريد لمركب الصيغة (I) (ملح هيدروكلوريد من 18 =F) [[؛- )¥- ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -7- —o— Jie فنيل - بيرروليل) -؛ - بيريديل كربوكساميد) مقابل
I= في جدول M. tuberculosis معزولات طبية حساسة ومقاومة من ٠٠١ حوالي ٠ ١ جدول الفاعلية المضادة للميكروبات البكتيرية لمركب الصيغة () مقابل معزولات طبية ل في المعمل M. tuberculosis مسلسل M. tuberculosis :)( الفاعلية المبيدة للميكروب البكتيري لمركب الصيفة ٠١
ولتعيين إذا كان الفاعلية المثبطة لمركب الصيغة (1) هي قاتلة أو مسكنة (مثبطة) تم تحضين مزرعة AM. tuberculosis وجود تركيزات مختلفة XA XE XY XV) (MIC VY من مركب الصيغة (I) وتم سحب حجم مثبت (Ja ١٠( من المزرعة من
م جميع القارورات يومياً لمدة YY يوم. وبعد ذلك تم تخفيف العينة ٠١ أضعاف ووضعها كبقعة أو نقطة على وسط 71110 (Middle brook وذلك لعد عصيات التدرن. وتم إعتبار التركيز والزمن الذين يظهرون انخفاض * لوغاريتم في عدد
)( المقارن بالضابط غير المعالج كتركيز قاتل. وجد أن مركب الصيغة M. tuberculosi وبذلك تعيينه ليكون قاتل M tuberculosis يظهر قتل معتمد على الجرعة بالنسبة ©
alia) ¥ لوغاريتم في العد الحيوي) عند تركيز 1/16 XA و 176 35. ويتم توضيح
منحنى القتل لمركب الصيغة (I) مقابل فصيلة tuberculosis 1137 Rv .17 بواسطة طريقة
تقدير العد المتغير في شكل A=
دراسات مساعدة:-
١ وتم تعيين التأثير المساعد لمركب الصيغة )1( في الاتحاد باستخدام اختبار لوحة المربعات الدقيقة للوسط السائل بالإتحاد مع عقاقير معروفة مضادة للسل. ولاختبار المساعدة؛ تم إضافة تخفيف متسلسل من مركب الصيغة (D) إلى مزرعة ميكروبكتيرية mycobacterial في وجود عقار آأخر مضاد للسل antitubercular والممتقل في الأيزونيازيد cisoniazid ريفامبيسين؛ إيثامبيوتول ethambutol وموكسي فلوكساسين. وبعد
YA No يوم تم قراءة جميع الألواح للكشف عن غياب كامل للنمو في الجدار المحتوي على اتحادات مختلفة للداء وتم إعتبار التخفيف الأعلى للاتحاد الغير موضح للنمو المرئي كقيمة MIC لهذا الاتحاد. وتم إعتبار أن المركب مركب له تأثير مساعد مع دواء آخر لو أن MIC للمركب الفردي تحسن أربع أضعاف أو أكثر.
ووجد أن مركب الصيغة )1( يظهر فاعلية مساعدة في المعمل في اختبار تخفيف ٠ الوسط السائل الدقيق مع الريفامبيسين rifampicin ولم يوجد تأثير إضافي مع إيثامبيوتول ethambutol يحدث في وجود الأيزونيازيد isoniazid كما هو ملخص في جدول - 11. مساعدة مركبات الصيغة )1( مع عقاقير معروفة مضادة للسل بواسطة طريقة Micro Broth Dilution (التخفيف الدقيق للوسط في المعمل)
-١4؟- دراسات فردية أو متحدة في الخلايا: - يتم أيضاً تقييم كفاءة مركب الصيغة )1( في نموذج فأري به سل رئوي. وتم إنماء مزارع في وسط سائل في بروس 7119 Middle Brook محتوي على 990.06 Tween- 80 و0٠96 بإمداد ADC عند 7١م لمدة 7 أيام. ولتلقيح الحيوان تم فصل تجمع المزرعة © السائلة بواسطة الاستخدام الصوتي المختصر والترتيب وتم تخفيفها بأسلوب مناسب في وسط سائل THO للحصو على تركيز Vo * ١ و0700 / 7 Ja وتم إستخدام إناث فئران Swiss albino عمرها £ أسابيع تم تربيتها في بيئات خالية من مسبب المرض وآمنة حيوياً بمعدل © بيئات داخل أقفاص معزولة دقيقة خلال الدراسة. وتم إنتاج عدوى بالتلقيح داخل الوريد في وريد الذيل 87 مل من معلق M. tuberculosis | ٠ غير متجمع. وبعد إصابة الفئران تم توزيعهم Lol pe في مجموعات مختلفة كل مجموعة بها .١ وبداً العلاج بعد العدوى بمدة VE يوم. وللعلاج تم إذابة مركب الصيغة )1( وأيزونيازيد isoniazid في ماء معقم وتم إذابة ريفامبيسين rifampicin في 01450 96٠0 وتخفيفه في الماء. وتم تحضير العقاقير كل صباح قبل التعاطي. وتم إعطاء علاج ٠ / 7 أيام لكل أسبوع لمدة شهر. وثم تعاطي جميع العوامل بواسطة التغذية ٠ الأنبوبية وكانت الجرعات عند 5+0؛ (Yo أو ١,# مجم / كجم من وزن الجسم. وتم قتل المجموعة الضابطة من الفئران المصابة والغير معالجة عند بدء العلاج (تحكم مبكر) أو عند نهاية فترة العلاج (تحكم متأخر). وتم ذبح الفئران بالانفصال العنقي بعد 0 أيام من تعاطي الجرعة الأخيرة من الدواء. وتم إزالة الطحالات والرئة اليمنى بشكل غير منفصل وتجانسهم في مجانس أنسجة. Yoo
وتم وضع على الأقل 1-4 تخفيفات مسلسلة ٠١ أضعاف من الجزء المتجانس
على ألواح أجار إنتقائية غدير متوسط 11117 غير مضاعفة. وتم تسجيل عدد المستعمرات بعد التحضين عند FY لمدة ؛ أسابيع. وتم تحويل عدد الخلايا الحيوية إلى قيم ورعم1. وتم ملاحظة المركب الذي يظهر انخفاض ؟ لوغاريتم في العدد الحيوي بالمقارنة
٠ه بالضابط.
وتم عمل تجارب في الخلايا ذات مدى طويل لتقييم فاعلية مركب الصيغة (1) في
العلاج الأحادي وعندما يكون متحد مع عقاقير الخط الأول المضادة للسل Jie الأيزونيازيد cisoniazid الريفامبيسين erifampicin الإيثامبيوتول cethambutol والبيرازين أميد. وفي هذه الدراسات تم تقييم كفاءة اتحادات مختلفة عند نقاط زمن مختلفة بمعنى؛
٠ شهرء؛ إثنين؛ ثلاثة من العلاج.
نتائج دراسات الكفاءة في الخلايا:-
تم ملاحظة أن العلاج الأحادي بمركب الصيغة (I) يؤدي إلى انخفاض ملحوظ (> " لوغاريتم) في العصويات الحيوية في أعضاء الهدف بالمقارنة بحيوانات الضبط كما هو معطى في جدول - ]11.
Vo وأوضح مركب الصيغة (() إنخفاض ¥ لوغاريتم في أعضاء الحيوانات التي تم معالجتها بواسطة جرعة VY,0 مجم / pal من وزن الجسم في الحيوانات المصابة بالفصائل الحساسة / المقاومة من Cus BM. tuberculosis أعطى الأيزونيازيد isoniazid انخفاض مشابه في التحميل البكتيري. عند تركيزات Yo مجم / كجم أو أكثر ضد الفصيلة الحساسة لكن لم يكن فعال ضد الفصائل المقاومة إلى ٠٠ مجم / كجم.
Lag Y. وجدث دراسات تعيين التأثير الطويل المدى للعلاج (شهرين إلى ثلاثة شهور) بمركب الصيغة )1( لتؤدي إلى انخفاض الحمل الميكروبكتيري في أعضاء الهدف. وتم ملاحظة غياب كامل للميكروب البكتيري في 9677 من الحيوانات المعالجة لمدة ثلاثة شهور ويتم تلخيص النتائج في جدول = IV وجدول 7 بالترتيب.
.ا
اس جدول 117 كفاءة مركب الصيغة (I) في الخلايا بعد شهر واحد من العلاج في نماذج فئران مصابة بالفصائل الحساسة والمقاومة من M. tuberculosis متوسط LogioCFU في أعضاء متوسط [0171::ع1.0 في أعضاء رقم الفثران المصابة بالفصيلة المقاومة من الفثران المصابة بالفصيلة مركب المسلسل MTB الحساسة من MTB مركب الصيغة VoD) [ane 1Y,0 | 2.58035 | 289032 | 297053 | 222 كجم Yo 2.33 2.425 2.06 2.40 مجم/ كجم ٠> | 214036 | 228038 | 259022 | 2324039 مجم/ كجم ء أيزونيازيد "ve 4.56+£0.24 | 4.93+0.42 54 5.01+0.45 مجم/ pas ve 3.194£0.6 3.08+0.44 54344 497+ 2 مجم/ كجم 4.838 4,770.61 2.89+0.27 2.97+0.46 > مجم/ كجم v 5.251 5.337 5.952 5.599 الضابط (غير معالج) جدول IV كفاءة مركب الصيغة () في الخلايا في نموذج فثران معالجة لمدة شهرين ٠.7
—¢ 4 — متوسط Log1oCFU في أعضاء متوسط [1,0216011 في المركب الفئران المصابة بالفصيلة المقاومة أعضاء الفثران المصابة من 1171-5 بالفصيلة الحساسة من MTB مركب الصيغة ( ١ علاج لمدة ٠ مجم/ كجم | + أسابيع YO | 220+0.56 | 2.17+0.46 | 2.51+0.72 2.37+0.61 مجم/ كجم VY,0 | 2.890.73 | 2.37+0.68 | 2.83+0.66 2.61+0.56 مجم/ كجم 3440.69١ 2.75£0.63 | 3.32+0.6 3.1£1.13 أيزونيازيد 5.11 5.42+0.74 | 2.300.388 | 2.45+0.60 Oa 5.7+0.34 5.91+0.35 | 2.68+0.89 | 3.010.68 مجم/ كجم Yo 5.81 | 6.01209 | 3734052 | 3.04045 مجم/ كجم 6 مجم/ كجم التحكم 5.74+0.39 5.67+0.35 | 562075 58120.32 مبكر 6.95+0.29 7.03+0.18 | 6.6920.46 | 6.95£0.36 متأخر You ¥
م جدول V كفاءة مركب الصيغة )1( في الخلايا في نموذج فئران معالج لمدة ¥ شهور متوسط LogioCFU في أعضاء | متوسط LogioCFU في : المركب الفئران المصابة بالفصيلة المقاومة | أعضاء الفئران المصابة MTB مركب الصيغة @ | علاج ٠١| 1461.06 | 1.561.12١ 1.7940.92 | 1.698 مجم/ كجم ٠ أسابيع YO | 1711.24 | 1630.98 | 1.86£0.97 | 9+2 مجم/ كجم ١,5 | 276-053 | 2.68+0.27 | 158 2.64 مجم/ كجم أيزونيازيد ٠ 2.07£0.33 | 2.68+0.36 | 4760.20 | 5.6466 مجم/ كجم YO 3.06£0.83 | 24120.69 | 4790.55 | 5.62+0.63 مجم/ كجم 97ت | 51207 | 3.94037 | 3.94+028 5 مجم/ كجم التحكم 5.48 | 56720.35 | 5.6+0.25 | 5.84032 مبكر 67 | 722023 | 7.16+0.23 | 71041 متأخر دراسات AS jal) الدوائية:- تم إجراء دراسات الحركة الدوائية التمهيدية لمركب الصيغة (1) في فئران وكلاب © لتعيين الإتاحة الحيوية ومستويات المصل المحققة والمتبقية بواسطة المركبات. وتوضح نتائج الدراسة الملخصة في جدول IV أن مركب الشكل )1( متاح حيوياً (9667,4) وله فترة نصف عمر ..م© أفضل من الأيزونيازيد isoniazid ويبقى في المصل لزمن hl عند تركيز > قيمة MIC
1 . 3 _ J 3 3 3 0 = 1 pd
Na’ 3 = 3 . . + ا لا 2 = © © ل٠ 1 ql D 9 3 عم 2# = 3 1 1 - 7 34 2117 3 = 5 0 a 0 33 3 hd 3 — + 4 53 + 4
A Tada
Vid |: 55s
DE 3 — الو ال 3 pa 3 = فم —- 7 ل > ٠ = w 3 | . } i 3 B= 9 ry oo qa i “5 9 2 صر < ا 0 <2
L
EE EO
5 4 £ =F = - > TZ ا 5 _ 4 3 | Poo : I l | ~ 4 9 0 3
You¥
ع دراسات السمية: - تم تعيين السمية الحادة لمركب الصيغة (1) في القوارض عن طريق الفم. ووجد أن 1 7٠٠0١ مجم / كجم في الفئران و VAY مجم / كجم في الجرذان والتقي تعتبر أفضل من LDsg للأيزونيازيد 40 . ويتم تلخيص النتائج في جدول - VIL © جدول VI دراسات السمية الحادة المبدئية (عن طريق الفم) على مركب الصيغة (): صعب | ع ll Y صيغة (I) جرذان vay وبالإضافة؛ فإنه وجد أن مركب الصيغة )1( غير مسبب للطفرة لجميع الفصائل البكتيرية المستخدمة في إختبار .Ames Mutagenicity تجارب لتوضيح الفاعلية المضادة للميكروب البكتيري لمركب الصيغة (I) متحدة ٠ - مع واحد أو أكثر من العقاقير المضادة للسل. فاعلية الاتحاد في المعمل: - تم تعيين التأثير القاتل لاتحاد مركب الصيغة (1) مع واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المتعلق بالجرعة والزمن المأخوذ للعلاج. ووجد أن اتحاد مركب الصيغة (I) مع أيزونيازيد isoniazid وريفامبيسين rifampicin Vo وبيرازين أميد (LIRZ) يعطي تأثير قائل للميكروب البكتيري (شكل )١ عند A MIC و X VV لليوم العاشر zl Lay اتحاد من أيزونيازيد cisoniazid ريفامبيسين وبيرازين أميد pyrazinamide بدون مركب الصيغة )1( (IR2) تأثير قاتل فقط في اليوم العشرين. ويتم توضيح منحنى القتل لمركب الصيغة (I) متحد مع عقاقير معروفة مضادة للسل [أيزوتيازيد cIsonaizid (I) ريفامبيسين Rifampicin (R) وبيرازين أميد [Pyrazinamide (Z) VY 6 ضد M. tuberculosis كما عين بواسطة طريقة تقدير العد الحيوي في شكل -1. Yoo
Py وأيضاً؛ تم ملاحظة تأثير مشابه لفاعلية قتل الميكروب البكتيري في اتحاد من بدون pyrazinamide وبيرازين أميد rifampicin مع ريفامبيسين (I) مركب الصيغة الاتحاد الموضح للفاعلية القاتلة للميكروب "A" متضمن مركب isoniazid أيزونيازيد NE في اليوم 75 VTA MIC البكتيري عند متحد مع عقاقير معروفة مضادة (I) ويتم توضيح منحنى قتل لمركب الصيغة °
M. ضد isoniazid وبيرازين أميد (2)]؛ بدون أيزونيازيد (R ( للسل [ريفامبيسين
No عين بواسطة طريقة تقدير العد الحيوي في شكل WS tuberculosis فاعلية الاتحاد في الخلايا:- وواحد أو أكثر من عقاقير (I) وفي الفئران المعالجة باتحاد من مركب الصيغة الخط الأول المضادة للسل تم ملاحظة انخفاض ملحوظ في حمل عصيات التدرن الرئوي ٠ في جميع الاتحادات المختبرة. وتم ملاحظة أعلى انخفاض في الحيوانات المعالجة باتحاد على antitubercular مع اتنين أو ثلاثة من العقاقير المضاد للسل (I) من مركب الصيغة rifampicin وريفامبيسين isoniazid سبيل المثال مركب الصيغة (1) متحد مع أيزونيازيد pyrazinamide وبيرازين أميد rifampicin ريفامبيسين isoniazid ومتحد مع أيزونيازيد بعد شهر واحد. VO مع (I) ويتم تلخيص الكفاءة الملاحظة في الخلايا لاتحاد من مركب الصيغة
VII عقاقير معروفة مضادة للسل في نماذج فئران بعد العلاج لمدة شهر واحد في جدول أدى العلاج لمدة شهرين إلى غياب النمو في أعضاء 9667 في الحيوانات Lad والمعالجة باتحاد من مركب Mo tuberculosis المصابة بالفصائل الحساسة / المقاومة من الصيغة () مع إثنين أو ثلاثة من المركبات المعروفة المضادة للسل مثل الأيزونيازيد _ ٠ .pyrazinamide وبيرازين أميد rifampicin ؟: ريفامبيسين 10 الكفاءة الملحوظة في الخلايا لاتحاد من مركب الصيغة (1) مع عقاقير معروفة
IX - مضادة للسل في نماذج فئران بعد العلاج لمدة شهرين في ملخصة جدول وأيضاً؛ أوضح العلاج لمدة ثلاث شهور غياب تام للنمو في الحيوانات المصابة (D) والمعالجة باتحاد من مركب الصيغة Mtuberculosis بالفصائل الحساسة/ المقاومة من Yo بلا
—§q— isoniazid مع إثنين أو ثلاثة من المركبات المعروفة المضادة للسل مثل أيزونيازيد وبيرازين أميد. rifampicin ريفامبيسين مع عقاقير معروفة (I) الكفاءة الملحوظة في الخلايا لاتحاد من مركب الصيغة
X= مضادة للسل في نماذج فئران بعد العلاج لمدة ثلاثة شهور ملخصة في جدول
AY,0 أي (I) وبدرجة ملحوظة؛ وجد أن الجرعات الأقل من مركب الصيغة ° مجم / كجم متحد مع العقاقير المعروفة المضادة للسل؛ الممثلة في YAY و Yo تظهر pyrazinamide وبيرازين أميد rifampicin الأيزونيازيد 8 م:” ريفامبيسين / كفاءة ممتازة في الخلايا وتعقيم تام الأعضاء الحيوانات المصابة بالفصائل الحساسة
XI - بعد شهرين من العلاج. النتائج ملخصه في جدول M.tuberculosis المقاومة من
VIO جدول Vo كفاءة مركب الصيغة )1( الخلايا بالإتحاد مع عقاقير معروفة مضادة للسل في نموذج فئران بعد العلاج لمدة شهر واحد. ض َ : wae : الجرعة اتحاد الفئران المصابة بالفصيلة المقاومة من | الفئران المصابة بالفصيلة الحساسة من (مجم/ كجم) MTB (I) +INH 25.0 +25.0 3.054 2.330 2.4 22209 (I) +RIF 25 +20.0 3.08+0.4 2.520 2.34+0.34 2.18+0.43 (I) +INH + RIF | 12.5+25.0+20 3.02+0.43 2.95+0.39 1.97+0.37 2.38+099 .0 (I) +INH + RIF |25.0+25.0 + 3.392 2.941042 2.21+0.58 2.350
سس هم م متوسط LogioCFU في أعضاء Log1oCFU hu gia في أعضاء . الجرعة اتحاد الفئران المصابة بالفصيلة المقاومة من | الفئران المصابة بالفصيلة الحساسة من MTB MTB (مجم/ كجم) be rr (I) +INH + RIF | 12.5+25.0+20 2.83+0.46 2.223 2.992 2.49+0.39 + PYR .0+150.0 (I) +INH + RIF | 25.0 +25.0 + 2.84+0.48 2.106 2.73+0.43 2.34 + PYR 20.0+ 150.0 (D+ ETH + 12.5+100.0+1 | 3.55+0.32 2.85+0.33 3.27+0.42 2.80+0.24
PYR 50.0 (DO +ETH+ 25.0+100.0+1 | 3.28+0.52 2.000 3.2228 2.57+0.38
PYR 50.0 3201045 2782030 | 5232027 | 4612043 amon |sosom |auson
INH + RIF 25.0+20.0 3.093 3.046 3.2 2.82+0.29
INH +RIF 25.0+20.0+15 | 3.17+0.33 2.95+0.29 3.187 3.057 +PYR 0.0
ETH + PYR 100.0+ 3.51+0.13 3.25+0.33 3.474+0.30 3.05+0.36 150.0 3116038 [24204 |28»م37 | 2258018 ٠.١
-1ه- Log1oCFU hu gia في أعضاء متوسط Log10CFU في أعضاء alas) ic al) الفئران المصابة بالفصيلة المقاومة من | الفئران المصابة بالفصيلة الحساسة من (مجم/ كجم) 5.13+0.68 5.41+0.63 58 5.622 التحكم المبكر 76-8 .6 2 ...6 6.516 75 التحكم المتأخر = PYR -ريفامبيسين؛ RIF أيزونيازيد 1نحدندهو» = INH «(I) مركب الصيغة = (I) ethambutol Ji sey) = ETH بيرازين أميد؛
IX جدول كفاءة مركب الصيغة (I) في الخلايا بالإتحاد مع عقاقير معروفة مضادة للسل في © نموذج فئران بعد العلاج لمدة شهرين متوسط [0171::ع1,0 في متوسط Log1oCFU في ٍ ٍ الجرعة الإتحاد أعضاء الفئران المصابة أعضاء الفئران المصابة fo كجم) (I) +INH 25.0 +25.0 1.19£0.9 | 1.32+ 6 2.20+£0.2 | 1.78+0.92 (D) +RIF 25.0+20.0 | 0.99£1.01 | 1.76£0.99 | 1.97+1.23 | 1.32+0.94 .ا
لان متوسط L0g10CFU في متوسط Log1o0CFU في الجرعة الإتحاد أعضاء الفئران المصابة أعضاء الفئران المصابة (مجم/ كجم) 0 (I) +INH + RIF 0.74+1.16 | 1.06£0.82 | 1.82+£0.95| 1.811 +25.0+ 25.0 20.0 (I) +INH + RIF + | 12.5+25.0+20 | 0.92+0.76 | 0.70+0.50 | 1.20+1.15| 1.35+1.09 PYR .0+150.0 (D+INH+RIF+| 250+25.0+ 07120.62 1.10+0.94| 0.98+1.01| 1.313 PYR| 20.0+ 0 (D+ETH+PYR| 12.5+1000+| 234078| 222+1.2| 3.422078| 3.89+0.63 150.0 (D+ETH+PYR| 250+100.0 | 2.48+0.78 | 2.61+0.52| 3.16+0.68 | 3.37+0.58 150+ 150.0+ “.ءا
الام _ متوسط L0g10CFU في Log10CFU lu sie في الجرعة الإتحاد أعضاء الفئران المصابة أعضاء الفئران المصابة (مجم/ كجم) 6.38+0.47 |6.120.34 | 6.47036 | 6.012048 التحكم المبكر 9+ |7.5£0.35 6900727 | 7.2040.54 التحكم المتأخر (I) = مركب الصيغة INH (I) = أيزونيازيد RIF cisoniazid - رينامبيسين rifampicin PYR ٠ = بيرازين أميد؛ ETH = إيثامبيوتول ethambutol جدول X كفاءة مركب الصيغة (I) في الخلايا بالإتحاد مع عقاقير معروفة مضادة للسل في نموذج © متران بعد العلاج لمدة ثلاثة شهور متوسط Log1oCFU في أعضاء | متوسط LogioCFU في أعضاء الجرعة الإتحاد الفئران المصابة بالفصيلة المقاومة Gl dl المصابة بالفصيلة من MTB الحساسة من MTB (مجم/ كجم) ee] sew] wa] gw (D)+INH | 25.0 +25.0 0.60.95 | 0.95+1.04 | 2.34+1.18| 1.1953 0820.92 | 099109 (I) +RIF 25.0+20.0 | 0.47£0.62 0.63+0.97 | 0.951.055 | 0.62+0.95 ٠.١
م متوسط LogioCFU في أعضاء | متوسط LogioCFU في أعضاء الجرعة الاتحاد of yah المصابة بالفصيلة المقاومة الفثران المصابة بالفصيلة BRE TT wf ew] wl ew (I) +INH + RIF 12.5+25.0+ | 0.32+0.55 0.55+0.68 | 0.28+0.67 0.25+0.60 20.0 (I) +INH + RIF 25.0 +25.0+ | 0.00 0.00 0.00 0.26+0.63 20.0 (I) +INH + RIF + | 12.5+25.0+ | 0.00 0.00 0.00 0.00 PYR 20.0+150.0 ١ 0 0.00 0.00 0.00 +25.0+25.0 (I) +INH + RIF + | 20.0+150.0 PYR (I) +ETH + PYR | 12.5+100.0 | 1.511. 16 1.64+1.10 | 2.36+1.02 1.79+ 0 00+ ETH +PYR | 25.0+100.0 ١.280 1.14+0.92 | 1.75+0.73 1.39+£1.05 + )( 150.0+ 075117 | 0620.96 150.0+ .أ
وج متوسط LogioCFU في أعضاء | متوسط LogioCFU في أعضاء الجرعة الاتحاد of yl المصابة بالفصيلة المقاومة الفئثران المصابة بالفصيلة BENE TT wl eww] aw 03 |6.28+0.25 | 5.87+0.52 | 6.22+0.46 التحكم 204 | 7312038 | 7.37+0.48 | 7320.39 المبكر التحكم المتأخر )1( = مركب الصيغة INH ¢(I) = أيزونيازيد RIF «isoniazid -ريفامبيسين» PYR = بيرازين أميد؛ ETH = إيثامبيوتول ethambutol جدول XI كفاءة مركب الصيغة )1( في الخلايا بالإتحاد مع عقاقير معروفة مضادة للسل © (أيزونيازيد؛ ريفامبيسين وبيرازين أميد) في نموذج فئران M.tuberculosis (فصائل حساسة ومقاومة) بعد شهرين من العلاج. LogigCFU Lou ic في أعضاء متوسط LogioCFU في أعضاء رقم الفئران المصابة بالفصيلة المقاومة من | الفئران المصابة بالفصيلة الحساسة من مركب المسلسل MTB MTB (مجم/ كجم) (I) متحد مع \ +RIF +INF PYR
Cov 12.5 0.00 0.00 0.00 0.00 6.25 023+0.72 | 02+0.63 | 0.441+0.094 | 0.49+1.035 3.12 2.468 + 0.495 | 2.72 +8 2.84 + 0.66 2.92 +3
PYR
¥ تحكم مبكر متأخر 6.037 £0.45 5.66 8 5.76027 5.53+0.40 7.30 + 0.35 7.04 + 0.21 7.037+0.39 6.95+0.39 بيرازين أميد؛ = PYR -ريفامبيسين؛ RIF أيزونيازيد» = INH «(T) مركب الصيغة = (I) التأثير في الكفاءة في الخلايا بالعلاج المستمر للحيوانات المصابة باتحاد Lay وبيرازين أميد rifampicin ريفامبيسين isoniazid مع أيزونيازيد (I) من مركب الصيغة
XII- ملخص في جدول 56 0 ووجد Lad أن التأثير في الكفاءة في الخلايا على علاج الفثران باتحاد آخر يتضمن مركب الصيغة (I) مع مركبين معروفين مضادين للسل؛ متمثلين في؛ الريفامبيسين rifampicin والبيرازين أميد pyrazinamide لمدة شهرين فعالة في خفض حمل الميكروب البكتيري من أعضاء الهدف الموضح في جدول -7011. ا
لاع جدول XI- كفاءة مركب الصيغة () في الخلايا بالإتحاد مع عقاقير معروفة مضادة للسل (أيزونيازيد؛ ريفامبيسين وبيرازين أميد) في نموذج فئثران ضد Mi tuberculosis (الفصائل الحساسة والمقاومة) بعد علاج لمدة ثلاثة شهور. متوسط [0171:ع1,.08 في أعضاء | متوسط LogioCFU في أعضاء الفئران رقم الفئران المصابة بالفصيلة المقاومة ١ المصابة بالفصيلة الحساسة من MTB المركب المسلسل من MTB (مجم/ كجم) (I) متحد مع ١ +RIF +INF PYR 0.00 0.00 0.00 0.00 12.5 0.00 0.00 0.00 0.00 6.25 2 | 2.34+0.78 0.97+ 1.387 | 1.05+ 1.562 3.12 PYR تحكم ¥ مبكر 5.530 | 5.76£027 5.668 | 045+ 6.037 متأخر 8 7.28 | 0.54+ 7.74 7.46+0.33 |7.83+0.35 © )1( = مركب الصيغة INH «(I) = أيزونيازيد RIF » isoniazid -ريفامبيسين؛ PYR = بيرازين أميد؛
اه جدول XII كفاءة مركب الصيغة )1( في الخلايا بالإتحاد مع عقاقير معروفة مضادة للسل (أيزونيازيد ريفامبيسين وبيرازين أميد) في نموذج فثران ضد M.tuberculosis (الفصائل الحساسة والمقاومة) بعد علاج لمدة شهرين. متوسط LogioCFU في أعضاء | متوسط LogioCFU في أعضاء رقم الفثران المصابة بالفصيلة المقاومة الفثران المصابة بالفصيلة aS yall | المسلسل من MTB الحساسة من MTB (مجم/ كجم) (I) متحد مع ١ +RIF +INF PYR 0.90+1.02 |0.88+1.20 0.35+0.79 | 0.52+1.06 12.5 1.6+1.08 |1.14+ 123 1.4 +148 | 1.6+ 1768 6.25 249+0.38 | 039+ 2.51 2.16+0.37 |235+0.35 3.12 التحكم v مبكر 583+030 |6.058+041 |574+021 |507+039 متأخر 723+052 |731+042 7.06+0.21 | 7.23+0.34 =(D © مركب الصيغة INH ol) = أيزونيازيد؛ RIF -ريفامبيسين؛ PYR = بيرازين أميد؛ دراسات الحركة الدوائية على —ala) يتم إجراء دراسات حركات دوائية تمهيدية على اتحاد من مركب الصيغة )1( مع ريفامبيسين rifampicin وبيرازين أميد pyrazinamide في فئران وكلاب لتعيين الإتاحة الحيوية ومستويات مصل الدم .ل
_ 9 م _ المحققة والتي يتم الحفاظ عليها بواسطة اتحاد من المركبات. وتبين نتائج الدراسة الملخصة في جدول XTV- أنه عند تعاطي اتحاد من مركبات الصيغة )1( مع ريفامبيسين rifampicin وبيرازين أميد pyrazinamide 3 23 زيادة حوالي ١ ضعف في قيمة ...© لمركب الصيغة (() في الدم. ويتم أيضاً ملاحظة تحسين مشابه © للقيم 11/2 و .AUC ويتم تلخيص النتائج الملحقة في جدول -7067:
4 3 3 | 5 | © 3 4 آ D و0 D I 2 3° 1
Al و 5 | 8 5 11 3 3 3 جا 2 +ا ج 3 ٠ 4 \ 4 5 ب 4% 3 ا 3 ا 3 ١ = aK = pn 3 i 3 & > =) 4 © Vin o 9 o 2 : 34 1 4 dl 8 g 8 8 5 5 3 ~ i 7 2 : = 1 3 { = 8 8 & &§ & 8 =| 3 اه ة ٍ< و ال & w ألم ب 3 23 2 “gl 2% قي . .
HJ
BD 4
RY
3 ا ب on oN wv) نح oa 3 3 - we = © 3 3 IN 3 i gl 2 FE Kk)
Tot 2 o wl a يمي © «an : — o = جا — —- : — oo ب 3 3 { 2 1 0 on 3 TREE 2 2 -a اجا تا \O ا ا م 00 3 © xg x= 3 o 4 4 2
ZX
3
-؟- دراسات السمية الحادة للاتحاد: - تم إعطاء اتحاد من مركب الصيغة (I) مع أيزونيازيد cisoniazid ريفامبيسين rifampicin وبيرازين أميد pyrazinamide كجرعة فمية مفردة في فئتران Swiss albino وتم ملاحظة الفئران لمدة VE يوم. oly يتم ملاحظة أعراض طبية أو وفاة. وتم ذبع 0 الفئران في اليوم Vo لكن لم يلاحظ تغييرات مرضية في أي عضو. النتائج التمهيدية الناتجة Ladle في جدول XV- جدول XV دراسات السمية الحادة التمهيدية لإتحاد من مركب الصيغة (D) مع أيزونيازيد 120 ؛: ريفامبيسين وبيرازين أميد. مسلسل (مجم/ كجم) ٠ () = مركب الصيغة INH oT) - أيزونيازيد؛ RIF -ريفامبيسين؛ PYR = بيرازين أميد؛ أيضاًء فإن الاتحاد من مركب الصيغة (1) مع عقاقير الخط الأول المضادة للسل غير سام للجين حيث وجد أنه سلبي التأثير في اختبار النواة الدقيقة في الخلايا. ومن المناقشة السابقة؛ فمن الدليل بوفرة أن الاتحادات والتركيبات الصيدلية للاختراع الحالي تشتمل على اتحاد 7ج )¥= [[؛ - =F) ثالث فلورو مثيل فنيل) Vo بيبرازينيل] مثيل] -7- مثيل -*- فنيل - بيرروليل) -؛- بيريديل كربوكساميد في ض الصيغة )1( أو ملح منه غير سام مقبول صيدلانياً مع عقاقير الخط الأول الحالية المذكورة سابقاً المضادة للسل مثل الأيزونيازيد 410 *؟؛ الريفامبيسين rifampicin الإيشامبيوتول ethambutol والبيرازين أميدء (i توفر علاج فعال بدرجة عالية للسل مشتمل على السل الكامن والأنواع المقاومة ٠٠١ _للدواء المتعدد؛ والتي تعتبر أعلى مرتبة من للتي تنتج من استخدام العقاقير الحالية المذكورة سابقاًء .لا
ل ب) وبخلاف العقاقير المذكورة سابقاً الحالية فإن الاتحادات والتركيبات فعالة بدرجة عالية في تثبيط و/ أو علاج حالات / WA الميكروبات البكتيرية المشتملة دون تحديد على الفصائل الحساسة والمقاومة للدواء المتعدد من
Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii وأنواع أخرى من الميكروبات البكتيرية ذات الصلة © ج) وبخلاف العقاقير المذكور سابقا الحالية؛ فإن الاتحادات والتركيبات فعالة بدرجة عالية في منع إنتكاسة عدوى M. tuberculosis بعد سحب العلاج. د) يعتبر "سريع التأثير؛ حيث تخفض بدرجة ملحوظة الزمن المأخوذ لتوفير استئصال تام وفعال للميكروب البكتيري 64 من شخص بالمقارنة بالزمن ٠ المأخوذ بواسطة العقاقير المعروفة المستخدمة عملياً حالياً إما مأخوذة بمفردها أو متحدة الواحدة مع الأخرى. ويكون الزمن المأخوذ للعلاج للاتحاد أو التركيب الصيدلي هو فقط ثلث المأخوذ بواسطة العقاقير المذكورة حالياً بالإستشصال التام للميكروب البكتيري M. tuberculosis الحساسة والمقاومة للدواء. ه) ووجد أن كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة (I) توفر تأثير مساعد عندما VO يتم تعاطية مصاحباً مع بعض عقاقير الخط الأول المذكورة حالياً المضادة للسل؛ مقل الأيزونيازيد 4 : ريفامبيسين rifampicin ¢ إيثامبيوتول ethambutol وبيرازين أميد .pyrazinamide ويكون التأثير المساعد أعلى من التأثير العلاجي الناتج عند تعاطي كمية فعالة علاجياً إما من مركب (1؛ كمية فعالة علاجياً من أي من عقاقير الخط الأول المضادة ٠ _ للسل المعطاة فردياً. Lady يكون التأثير العلاجي للتعاطي المصاحب لمركب الصيغة (0) وعقاقير الخط الأول المضادة للسل؛ المذكور هنا سابقاً lef من التأثير العلاجي الناتج عند تعاطي الأول عقاقير الخط الأول المضادة للسل؛ عندما يتم إعطاءها في اتحاد أحدهما مع AY) .أ
+ أب (s ويكون التعضد مميزة في أنه يسمح بتعاطي كل مكون في الاتحاد في Ls أقل من المطلوبة لو يتم تعاطيه فردياً؛ وبذلك جعل التأثير العلاجي للأشخاص على سبيل المثال؛ الذين لا يستجيبوا بدرجة كافية لاستخدام مكون واحد بالجرعة الأعلى قوى. و/ أو ز) السماح بتعاطي المكونات الفردية بكميات أقل بالنسبة للحالة حيث تؤدي oo التأثيرات المتحدة بشكل إضافي إلى تقليل الآثار الجانبية المصاحبة للعلاج المطبق الحالي. .ل
Claims (2)
- عناصر الحماية -١ ١ تركيب مضاد للميكروب البكتيري antimycobacterial يشتمل على كمية فعالة من - NX (*- [1؛- -Y) ثالث فلورو مثيل فنيل) بيبرازينيل] مثيل] -؟- مثيل —0— فنيل - VF بيرروليل) -؛- بيريديل كربوكساميد N-(3-[[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinylJmethyl]-2-methyl-5-phenyl- ¢ pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamide 5 في الصيغة () أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلياً. “١ / H N N — CFs CH; )0 HN 0
- 2 N لا A وكمية فعالة Ladle من واحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل المختارة من 4 المجموعة المتكونة من أيزونيازيد 40 م ريفامبيسين rifampicin إيثامبيتول ethambutol ٠ وبيرازين أميد .pyrazinamide ١ ؟- تركيب صيدلي مضاد للميكروب البكتيري antimycobacterial يشتمل على اتحاد XY مضاد للميكروب البكتيري antimycobacterial في العنصر ١ في خليط مع مادة سواغة ¥ مقبولة صيدلانياً.م 4 — =F) تركيب صيدلي مضاد للميكروب البكتيري antimycobacterial طبقاً للعخنصر ؟ء " والذي به يتم إختيار المادة السواغة المقبولة صيدلانياً من مضاد للأكسدة antioxidant YY مادة مخففة ald خافض للتوتر السطحي ؛» عامل تزييت ومركب لا إنفاذي . ١ ؛- مضاد للميكروب البكتيري antimycobacterial طبقاً للعنصر ١؛ مفيد للعلاج الفعال للسل .tuberculosis FF «*- تركيب مضاد للميكروب البكتير ي antimycobacterial طبقا للعنصر ١؛ لعلاج حالات LS J الميكروب البكتيري مختارة من الفصائل الحساسة sensitive والمقاومة للدواء © المتعدد multi-drug resistant strains من Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. 1 fortutium, M. kansasaii ل وأنواع أخرى من الميكروبات البكتيرية ذات الصلة. A -١ ١ التركيب الصيدلي المضاد للميكروب البكتيري lis ¢ antimycobacterial للعنصر 7ء؛ "> مفيد للعلاج الفعال للسل 01060010518. ١ 7- التركيب المضاد للميكروب البكتيري antimycobacterial طبقا للعخصر ؟» لعلاج X حالات/ خلايا الميكروب البكتيري المختارة من الفصائل الحساسة sensitive والمقاومة 7 للدواء المتعدد Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. ¢ fortutium, M. kansasaii 0 1 وأنواع أخرى من الميكروبات البكتيرية ذات الصلة.٠.١١ +*- التركيب المضاد للميكروب البكتيري antimycobacterial طبقا للعخصر ١؛ والذي ؟ يستتئصل M. tuberculosis الحساس والمقاوم للدو اء تماماً عند إكتمال العلاج. ١ 4- التركيب المضاد للميكروب البكتيري antimycobacterial طبقاً للعخصر ؟؛ والذي Y يستتصل M. tuberculosis الحساس والمقاوم Lola & } gall عند إكتمال العلاج. -٠١ ١ طريقة لتحضير تركيب صيدلي مضاد للميكروب البكتيري antimycobacterial "- يشتمل على اتحاد مركب الصيغة () أو ملح منه مقبول صيدلانياً. “0 / H N N - CH, Cs 0 HN 0 XL 2 N y ؛ وواحد أو أكثر من عقاقير الخط الأول المضادة للسل antitubercular باستخدام طريقة 0 التحبب الجافة granulation «ل؛ طريقة التحبب المرطبة wet granulation أو طريقة A الضغط المباشر. -١١ ١ التركيب Bb للعنصر ١؛ يشتمل على مركب الصيغة (1) أو ملح منه غير سام non-toxic Y مقبول صيد لانياً وريفامبيسين rifampicin ١ ؟"١- التركيب طبقا للعنصر ١؛ يشتمل على مركب الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic ¥ مقبول ay dua وأيزونيازيد .isoniazid-١١ ١ التركيب طبقا للعنصر ١؛ يشتمل على مركب الصيغة J) ملح منه غير سام non-toxic Y مقبول صيد لانياًء أيزونيازيد 41 وريفامبيسين rifampicin ١ 4؛١- التركيب طبقا للعنصر ١؛ يشتمل على مركب الصيغة (0) أو ملح منه غير سام non-toxic ¥ مقبول (LN dna أيزونيازيد rifampicin (panels cisoniazid وبيرازين ad.pyrazinamide ~~ V -١# ١ التركيب Bl للعنصر ١؛ يشتمل على مركب الصيغة () أو ملح منه غير سام non-toxic Y مقبول صيد لانياًء بيرازين أميد pyrazinamide وإيثامبيوتول .ethambutol \ 1\- التركيب طبقا للعنصر ١ يشتمل على مركب الصيغة )0 أو ملح منه غير سام non-toxic 5 مقبول صيدلانياًء ريفامبيسين rifampicin وبيرازين أميد .pyrazinamide -١١ ١ التركيب طبقا للعنصر ١ يشتمل على ٠١ أو Yo مجم/ كجم مركب الصيغة MD أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانيا و ٠١ مجم / كجم من الريفامبيسين gifampicin ¥ YA) التركيب طبقا للعنصر ١؛ يشتمل على ١7,# أو Yo مجم/ كجم مركب الصيغة (I) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً و YO مجم / كجم من الأيزونيازيد Isoniazid | -١9 ١ التركيب طبقا للعنصر ١؛ يشتمل على ١,5 أو YO مجم / كجم من مركب الصيغة 4D ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً و © مجم / كجم من الأيزونيازيد و ٠١ isoniazid مجم | كجم من الريفامبيسين rifampicin-٠١ ١ التركيب طبقا للعنصر ١؛ يشتمل على YO Save مجم / كجم من مركب الصيغة (DY أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياً و YO مجم / كجم من أيزونيازيد isoniazid Y و ٠١ مجم / كجم من الريفامبيسين rifampicin و ١9٠١٠مجم / كجم من ؛ البيرازين أميد .pyrazinamide -”7١ ١ التركيب طبقا للعنصر ١؛ يشتمل على ١,* أو Yo مجم / كجم من مركب الصيغة ()أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانياء 158 مجم / كجم من البيرازين أميد cpyrazinamide و ٠٠١ مجم / كجم من إيثامبيوتول 1متهطصمط». YY) التركيب طبقا للعنصر ١؛ يشتمل على 7,17 1,75 أو 8 مجم / كجم من Y مركب الصيغة )0 أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول صيدلانيا و Yo. مجم / كجم من أيزونيازيد ٠١ isoniazid مجم / كجم من الريفامبيسين ٠٠١ rifampicin مجم ؛ كجم من البيرازين أميد .pyrazinamide -YY ١ التركيب طبقا للعنصر ١؛ يشتمل على TYE FAY أو ١,5 مجم / كجم من Y مركب الصيغة (D) أو ملح منه غير سام non-toxic مقبول ٠١ liana مجم / كجم من الريفامبيسين ٠٠١ rifampicin مجم / كجم من البيرازين أميد .pyrazinamide٠.7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/844,992 US7491721B2 (en) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Antimycobacterial pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05260130B1 true SA05260130B1 (ar) | 2008-05-04 |
Family
ID=34960626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA5260130A SA05260130B1 (ar) | 2004-05-12 | 2005-05-14 | تركيب صيدلي مضاد للميكروبات البكتيرية antimycobacterial متضمن عقار ضد التدرن الرئوي (السل) antituvercular |
Country Status (45)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006109323A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Lupin Limited | Preparation of [2-methyl-5-phenyl-3-(piperazin-1-ylmethyl)] pyrrole derivatives |
| JP5339840B2 (ja) * | 2008-10-02 | 2013-11-13 | 公益財団法人微生物化学研究会 | 抗ｘｄｒ−ｔｂ薬、抗ｍｄｒ−ｔｂ薬、及び併用抗結核薬 |
| US9198913B2 (en) * | 2009-07-31 | 2015-12-01 | Global Alliance For Tb Drug Development | Nitroimidazooxazines and their uses in anti-tubercular therapy |
| AU2010292148A1 (en) * | 2009-09-11 | 2012-04-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions of N-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2- [methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl]amino]-N- [3-(4-pyridyl)-1-[2-[4-pyridyl)ethy]propyl]propanamide and uses thereof |
| HUP1000033A2 (en) * | 2010-01-21 | 2011-07-28 | Uratim Kft | Piperazine derivatives useful against mycobacteriums |
| KR102462751B1 (ko) * | 2021-10-20 | 2022-11-03 | 순천향대학교 산학협력단 | 신규한 페디오코커스 균주 및 이를 포함하는 결핵 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227383A (en) * | 1991-06-14 | 1993-07-13 | The University Of Mississippi | Compounds and compositions useful as antifungal and antimycobacterial agents |
| JP2006503837A (ja) * | 2002-09-20 | 2006-02-02 | ルピン・リミテッド | 新規の抗マイコバクテリア化合物 |
-
2004
- 2004-05-12 US US10/844,992 patent/US7491721B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 EP EP04816650A patent/EP1750765B1/en active Active
- 2004-08-27 AP AP2006003807A patent/AP1994A/xx active
- 2004-08-27 DE DE602004009113T patent/DE602004009113T2/de active Active
- 2004-08-27 CA CA002566440A patent/CA2566440C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 EA EA200601952A patent/EA009694B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 PT PT04816650T patent/PT1750765E/pt unknown
- 2004-08-27 AT AT04816650T patent/ATE373488T1/de active
- 2004-08-27 RS YUP-2006/0624A patent/RS20060624A/sr unknown
- 2004-08-27 BR BRPI0418770-9A patent/BRPI0418770A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 CN CN2004800431312A patent/CN1956732B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 PL PL04816650T patent/PL1750765T3/pl unknown
- 2004-08-27 GE GEAP20049749A patent/GEP20094805B/en unknown
- 2004-08-27 AU AU2004319259A patent/AU2004319259A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-27 DK DK04816650T patent/DK1750765T3/da active
- 2004-08-27 NZ NZ550892A patent/NZ550892A/en unknown
- 2004-08-27 MX MXPA06012984A patent/MXPA06012984A/es active IP Right Grant
- 2004-08-27 WO PCT/IN2004/000266 patent/WO2005107809A2/en active IP Right Grant
- 2004-08-27 ES ES04816650T patent/ES2294577T3/es active Active
- 2004-08-27 KR KR1020067023513A patent/KR100854309B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 UA UAA200612258A patent/UA82782C2/uk unknown
- 2004-08-27 SI SI200430552T patent/SI1750765T1/sl unknown
- 2004-08-27 JP JP2007512723A patent/JP2007537242A/ja active Pending
-
2005
- 2005-05-11 SV SV2005002109A patent/SV2006002109A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 AR ARP050101898A patent/AR048948A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 DO DO2005000085A patent/DOP2005000085A/es unknown
- 2005-05-11 PE PE2005000526A patent/PE20060353A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 MY MYPI20052107A patent/MY139187A/en unknown
- 2005-05-11 UY UY28893A patent/UY28893A1/es unknown
- 2005-05-12 HN HN2005000210A patent/HN2005000210A/es unknown
- 2005-05-12 PA PA20058633001A patent/PA8633001A1/es unknown
- 2005-05-12 SM SM200500011A patent/SM200500011A/it unknown
- 2005-05-12 JO JO200559A patent/JO2471B1/ar active
- 2005-05-14 SA SA5260130A patent/SA05260130B1/ar unknown
-
2006
- 2006-10-24 ZA ZA200608843A patent/ZA200608843B/xx unknown
- 2006-10-25 IL IL178858A patent/IL178858A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-10-26 IS IS8559A patent/IS8559A/is unknown
- 2006-10-30 EC EC2006006965A patent/ECSP066965A/es unknown
- 2006-10-30 TN TNP2006000349A patent/TNSN06349A1/en unknown
- 2006-11-10 CR CR8748A patent/CR8748A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-10 NI NI200600270A patent/NI200600270A/es unknown
- 2006-11-23 MA MA29484A patent/MA28603B1/fr unknown
- 2006-12-12 NO NO20065725A patent/NO20065725L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-14 HK HK07106405A patent/HK1098962A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-19 HR HR20070574T patent/HRP20070574T3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI363625B (en) | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases | |
| DE60031127T2 (de) | Nsaid und egfr kinase inhibitoren enthaltende pharmazeutische formulierung zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen und kolorektalem krebs | |
| EP1785137B1 (en) | Remedy for hyperlipemia | |
| EP3589323B1 (en) | Combination therapy for the treatment of tuberculosis | |
| SA05260130B1 (ar) | تركيب صيدلي مضاد للميكروبات البكتيرية antimycobacterial متضمن عقار ضد التدرن الرئوي (السل) antituvercular | |
| KR20190017948A (ko) | 항균제로서의 헤테로고리 화합물 | |
| CA3025727A1 (en) | Heterocyclic compounds as antibacterials | |
| US20120157472A1 (en) | Method for treating colorectal cancer | |
| EA030093B1 (ru) | Лекарственная форма пирфенидона в виде капсул с фармацевтически приемлемыми эксципиентами | |
| CN101553470A (zh) | 抗菌的喹啉衍生物 | |
| US20130183268A1 (en) | Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions | |
| SK15722003A3 (sk) | Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie | |
| DE112012004878T5 (de) | Heterocyclische Dihydro-Fünfring-Ketonderivate als DHODH-Inhibitor und ihre Verwendung | |
| CN101547907A (zh) | 抗菌的喹啉衍生物 | |
| CN104812394A (zh) | 吩噻嗪衍生物及其治疗肺结核的用途 | |
| WO2020128614A1 (en) | Method for treating interstital lung disease | |
| Upadhyay et al. | In vitro antitubercular activity of dihydropyridine-dicarboxamide and pyrazole derivatives against Mycobacterium tuberculosis | |
| EP4038067A1 (en) | 4-quinolinone antibacterial compounds | |
| Asif | Antimicrobial and anti-tubercular activity of quinolone analogues | |
| JPH03161440A (ja) | 抗菌剤 | |
| JP2005350394A (ja) | 敗血症治療剤 | |
| JPWO2005117853A1 (ja) | 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤 | |
| JP2003155241A (ja) | エリスロマイシン誘導体を含有する結核の治療又は予防のための医薬 | |
| JPH0386823A (ja) | 抗うつ剤 |