MXPA06012984A - Una composicion farmaceutica antimicobacteriana. - Google Patents
Una composicion farmaceutica antimicobacteriana.Info
- Publication number
- MXPA06012984A MXPA06012984A MXPA06012984A MXPA06012984A MXPA06012984A MX PA06012984 A MXPA06012984 A MX PA06012984A MX PA06012984 A MXPA06012984 A MX PA06012984A MX PA06012984 A MXPA06012984 A MX PA06012984A MX PA06012984 A MXPA06012984 A MX PA06012984A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tuberculosis
- pharmaceutically acceptable
- combination
- Prior art date
Links
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 179
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 46
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- PRXZOPNJRFEGRH-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-5-phenyl-3-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methyl]pyrrol-1-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)N(NC(=O)C=2C=CN=CC=2)C(C)=C1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PRXZOPNJRFEGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 119
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 112
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 102
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 77
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 76
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 68
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims description 60
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 52
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 claims description 50
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 13
- KVPNBBUKZBDNBJ-OIXVRUHCSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyrazine-2-carboxamide pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NC(=O)c1cnccn1.NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KVPNBBUKZBDNBJ-OIXVRUHCSA-N 0.000 claims description 13
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 11
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 9
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 4
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 42
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 23
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 18
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 16
- -1 3-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 13
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- 230000003406 mycobactericidal effect Effects 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IDYVQWMHZFRSNV-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-2-phenyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1NC(C)=CC=1NC(=O)C1=CC=NC=C1 IDYVQWMHZFRSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229950005007 rifalazil Drugs 0.000 description 2
- SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N rifalazil Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)N=C2C(=O)C=3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C=3C(NC1=C(O)C=3)=C2OC1=CC=3N1CCN(CC(C)C)CC1 SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N 0.000 description 2
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 2
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ALQDACRHBJXPQY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)pentane-1,4-dione Chemical compound CC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ALQDACRHBJXPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACHJCBUIAZMEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)pentane-1,4-dione Chemical compound CC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PACHJCBUIAZMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000148 Ames mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical class OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
De describen una combinacion antimicobacteriana y una composicion para tratar tuberculosis. Los compuestos usados son N-(3-[[4 -(3-trifluorometilfenil) piperazinil]metil]-2- metil-5-fenil -pirrolil)-4 -piridilcarboxamida de la formula (1) o su sal no toxica farmaceuticamente aceptable (ver formula (I)) y una cantidad de uno o mas farmacos antituberculosos de primera linea.
Description
UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ANTIMICOBACTERIANA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación que comprende una cantidad efectiva de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y uno o más fármacos antituberculosos de primera linea para el tratamiento de tuberculosis, incluso variedades resistentes a múltiples fármacos y tuberculosis latente. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende una combinación de una cantidad efectiva de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil]metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable con uno o más fármacos antituberculosos de primera linea mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Se puede usar la composición para el tratamiento de tuberculosis, incluso variedades resistentes a múltiples fármacos y tuberculosis latente . La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de tuberculosis, incluso variedades resistentes a múltiples fármacos y tuberculosis latente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A nivel mundial, la tuberculosis sigue siendo una de las principales causales de muerte. Hay aproximadamente 8 millones de casos activos de tuberculosis por año, con 3 millones e muertes anuales. Se estima que aproximadamente 1.700 millones
de personas (un tercio de la población mundial) albergan la infección latente por Mycobacterium tuberculosis [Kochi, A. Tubercle . 1991, 72./ 1~ 6] . Las personas con tuberculosis latente durante su vida tienen el 2 a 23 % de riesgo reactivación de la enfermedad más adelante [Parrish, NM., Dick, JD., y Bishai, WR., Trends . Mícrobial . 1980, 6, 107 -112]. Además, condiciones de inmunosupresión tales como la infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV) aumentó notablemente el riesgo de reactivación de tuberculosis. La emergencia de patógenos resistentes a fármacos hace que el modo actual de tratamiento sea muy difícil, y en muchos casos, totalmente ineficaz. El tratamiento de las variedades de tuberculosis resistentes a múltiples fármacos es difícil, y a menudo la enfermedad acarrea una elevada tasa de mortalidad, en particular en países en vias de desarrollo. Se estima que en los próximos veinte años más de 1.000 millones de personas tendrán una primoinfección por tuberculosis, y casi 35 millones de personas sucumbirán ante la enfermedad [Hoja de información de la OMS N° 104, Global Alliance For TB Drug Development: Executive Summary of the Scientific Blueprint for TB Development; http://www.who.int/inf-fs/en/factl04.html]. Con la emergencia de tuberculosis relacionada con HIV, la enfermedad adquiere proporciones alarmantes como una de las enfermedades mortales del mundo actual. La Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró como prioritaria la necesidad del inmediato control de la infección por tuberculosis para prevenir la diseminación de cepas resistentes a fármacos. Uno de los problemas con las actuales terapéuticas contra la tuberculosis es la variación de M. tuberculosis al estado durmiente o latente. En consecuencia, si bien el tratamiento de
la tuberculosis activa con el régimen farmacológico combinado que se prescribe actualmente reduce la carga bacteriana en forma sustancial, una proporción de los bacilos varia al estado latente y sobrevive en el huésped durante meses o años sin producir manifestaciones de enfermedad. Sin embargo, más tarde los bacilos se pueden reactivar y volver a producir tuberculosis activa. En la actualidad, la recurrencia de tuberculosis latente se considera el resultado de la reactivación de microorganismos latentes que sobreviven en el huésped [Stead, W . , Am . Rev. Respir . Dis . , 1982, 9b , 129-145 ; Stead, WW., Kerby, GR., Schleuter, y Jordahl, CW., Ann . In tern . Med. , 1968, 68, 731-745]. El primer fármaco utilizado para combatir M. tuberculosis fue estreptomicina, en 1944, que según se halló, inhibe el desarrollo de M. tuberculosis . En los últimos 30 años se han introducido algunas clases de compuestos en la práctica clínica, tales como: a) Rifampicinas de acción prolongada, por ejemplo, rifapentina, rifabutina y rifalazil [Javis, B., Lamb, HM., Drugs, 1998, 56, 607-616; McGregor, MM., Olliaro, P., Wolmarans, L., Am. J. Respir . Cri t . Care Med. , 1996, 154 , 1462-1467 ; Shoen, CM., DeStefano, MS . , Cynamon, MH . , Cl in . Infect . Dis . , 2000, 30 (Suppl. 3), S288-S29] ; b) Compuestos de fluoroquinolona, por ejemplo levofloxacina, moxifloxacina, y gatifloxacina [Ji, B.,
Lounis, N., Truffot-Pernot, C, Grosset., An timicrob . Agen ts Chemother . , 1995, 3_9' 1341-1344; Miyazaki, E., Miyazaki, M., Chen, JM., Chaisson, RE., Bishai, WR., An timicrob . Agen ts Chemother. , 1999, 4_3, 85-89; Fung-Tomc, J., Minassian, B., Kolek, B., Washo, T., Huczko, E.,
Boner, D., Antiínicrojb. Agents Chemother . , 2000, _5, 437- 446] ; c) Compuestos de oxazolidinona [Cynamon, MH., Klemens, SP., Sharpe, CA., Chase, SC . , An timicrob . Agen ts Chemother. , 1999, 43, 1189-1191] ; y d) Niroimidazopiranos [Strover, CK., Warrener, P., VanDevabter, D., Na t ure, 2000, 405, 962-966]. Sin embargo, ninguno de estos compuestos demostró el potencial buscado para el tratamiento efectivo de tuberculosis resistente a múltiples fármacos y/o latente. Rifapentina y rifalazil demostraron ser eficaces en el tratamiento de tuberculosis por administración de dosis inferiores (terapéutica intermitente) de los fármacos y también se informó que la combinación de los dos fármacos es más eficaz en la prevención de tuberculosis latente que rifampicina. Sin embargo, dado que estos fármacos tienen igual farmacóforo que rifampicina, su espectro de actividad contra las cepas resistentes no mejoró significativamente. Estas moléculas son bastante ineficaces contra cepas resistentes a múltiples fármacos de M. t uberculosis . Además, muchos de estos compuestos demostraron ser tóxicos. Ciertos fármacos, tales como ácido p-aminosalicílico, isoniacida, pirazinamida, etambutol, etionamida, rifampicina, etc. se han usado solos o en combinación con el tratamiento de tuberculosis. Se halló que estos fármacos son más eficaces que estreptomicina en el tratamiento de pacientes infectados por cepas resistentes a estreptomicina, por lo que inician una era de tratamiento efectivo de tuberculosis. En la actualidad, el tratamiento de tuberculosis consiste en la administración de una combinación de cuatro fármacos de
primera linea, a saber, isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, administrados en forma individual como formulación de fármaco único o como combinación de dosis fija. Para el tratamiento efectivo, se administran los cuatro fármacos de primera línea antes mencionados en la fase inicial o de inducción, durante la cual se usan los fármacos en combinación para eliminar la población en rápida multiplicación de M. tuberculosis, además de prevenir la emergencia de resistencia a fármacos. Luego sigue la fase de continuación, durante la cual se administran fármacos esterilizantes, a saber, isoniacida, rifampicina y pirazinamida, para eliminar la población de división intermitente de M. tuberculosis [Jindani, A., Aber, VR., Edwards, EA., Mitchison, DA., Am. Rev. Respir . Dis . , 1980, 121, 39-49; Grosset, J., Tubercule . , 1978, 59, 287-297; East African/British Medical Research Council Study en Am . Rev. Respir . Dis . , 1977, 115, 3-8; Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council en Am . Rev. Respir . Dis., 1979, 119, 579-585; British Thoracic Society and Tuberculosis Association en Am. .Rev. Respir . Dis . , 1982, 126, 460-462; Snider, DE., Rogowski, J., Zierski, M., Bek, E., Long, MW., Am . Rev. Respir . Dis . , 1982, 125, 265-267]. Si bien la antes mencionada combinación de los fármacos de primera linea provee en conjunto el tratamiento contra la infección por M. tuberculosis sensibles en 4 a 6 meses, dicha terapéutica combinada no siempre tiene éxito, en especial en pacientes con cepas resistentes a múltiples fármacos. Además, la prolongada duración del tratamiento, que consiste en seis meses, con mucha frecuencia conduce a efectos secundarios desagradables. Además, por lo general el cumplimiento del curso de tratamiento relativamente prolongado es malo. Dicha falta de
cumplimiento conduce, con mucha frecuencia, a fracasos terapéuticos que dan por resultado el desarrollo de resistencia farmacológica. Por otra parte, los fármacos de segunda linea, tales como cicloserina, clofazimina, capreomicina, etc., usados para el tratamiento, son más caros, pueden causar severos efectos secundarios y son inferiores a los fármacos de primera linea. Los derivados sustituidos de pirrol constituyen otra clase de compuestos prometedores como agentes antimicobacterianos . Muchos derivados de pirrol se han sintetizado y estudiado para su actividad antituberculosa [Deidda, D., et. al., Antimicrob . Agents Chemother. , 1998, 3035-3037; Biava, M., et . al., J. Med. Chem Res . , 1999, 19-34; Biava, M., et. al., Bioorg. & Med. Chem . Let t . , 1999, 9, 2983-2988; Cerreto, F., et . al., Eur . J. Med. Chem . , 1992, 27, 701-708; Gillet, C, et . al., Eur . J. Med. Chem . -Chimica Therapeutica . , 1976, 11(2), 173-181; RaagN° R., et. al., Bioorg. & Med. Chem . , 2000, 8, 1423-1432]. En el mejor de los casos, los compuestos descritos alli son posibles fármacos, no fármacos establecidos, dado que los informes no contienen mención sobre la actividad y la toxicidad in vivo de los compuestos descritos en ellas contra tuberculosis experimental en modelos animales. En consecuencia, los compuestos tienen más interés académico que comercial. En consecuencia, hay una urgente necesidad para desarrollar regímenes nuevos que se puedan usar para prevenir, tratar y/o reducir la tuberculosis y/o eliminar la amenaza de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos y/o tuberculosis latente. Un régimen alternativo debe ser superior al régimen existente en lo que respecta a:
a) acortar la duración total del tratamiento y/o reducir significativamente la cantidad total de dosis; b) proveer un tratamiento efectivo de las variedades resistentes a múltiples fármacos; c) proveer tratamiento más efectivo de tuberculosis latente; y d) minimizar o prevenir efectos secundarios.
En nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) describimos varios derivados pirro sustituidos y sus sales farmacéuticamente aceptable, que demostraron buena a excelente actividad inhibitoria contra las cepas susceptibles y resistentes a fármacos de M. tuberculosis . El valor CIM de algunos de los más activos compuestos contra cepas sensibles y cepas resistentes a múltiples fármacos de M. tuberculosis está en el rango de 0,12 a 0,5 µg/ ml . Además, algunos de los compuestos también demostraron actividad terapéuticamente significativa in vivo contra animales infectados por M. tuberculosis y se halló que también son seguras, con un valor LD50 de aproximadamente 700 mg/kg en ratones, en relación con 133 mg/kg para isoniacida. Además, el perfil farmacocinético de los compuestos es excelente. El tema de la solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A) se incorpora a la presente como referencia . Los presentes inventores hallaron que varios de los derivados de pirrol descritos en la solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) provee un efecto sinérgico cuando se usa en combinación con algunos de los fármacos de primera linea, por lo que provee un nuevo tratamiento de tuberculosis, incluso variedades resistentes a múltiples
fármacos y tuberculosis latente. Los tratamientos descritos en la presente son superiores a los regímenes farmacológicos conocidos en el arte previo.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proveer una combinación que comprende uno o más derivados de pirrol descritos en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) y uno o más de otros fármacos antituberculosis para el eficaz tratamiento de tuberculosis, incluso variedades resistentes a múltiples fármacos y tuberculosis latente. Otro objeto de la presente invención es proveer una nueva combinación que comprende una cantidad sinérgicamente eficaz de un derivado de pirrol descrito en la solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) y una cantidad efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea. Otro objeto de la presente invención es proveer una combinación que comprende uno o más derivados de pirrol descritos en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) y uno o más de otros fármacos antituberculosos, que es efectivo en la inhibición y/o el tratamiento de condiciones/células micobacterianas tales como, pero sin limitaciones, uno o más de cepas sensibles y resistentes a múltiples fármacos de Mycobacteri um tuberculosis , Mycobacterium avium - in tracell ular complex, M. fortutium, M. kansasaii u otras especies micobacterianas relacionadas. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar un tratamiento efectivo de tuberculosis. Aún otro aspecto consiste en reducir el tiempo de tratamiento de seis meses.
Otro objeto es proporcionar un tratamiento de tuberculosis que comprende la administración a un paciente que lo necesite una combinación que comprende un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) y uno o más fármacos antituberculosos de primera linea. Aún otro objeto consiste en proporcionar un tratamiento de tuberculosis que permita la erradicación completa de cepas sensibles y resistentes a fármacos, que comprenda la administración a un paciente que lo necesite una combinación que comprende un derivado pirrol descrito en nuestra Solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189(WO 04/026828 Al) y uno o más fármacos antituberculosos de primera linea. Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer un tratamiento efectivo de tuberculosis que da por resultado la completa erradicación de M. tuberculosis sensibles y resistentes a fármacos que comprende la administración a un paciente que lo necesite una combinación de un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) con uno o más fármacos antituberculosos de primera línea. Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer un tratamiento efectivo de tuberculosis que da por resultado la completa erradicación de uno o más cepas sensibles y resistentes a fármacos tales como Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium avium - intracell ular complex, M. fortutium , M. kansasaii u otras especies micobacterianas relacionadas, que comprende la administración a un paciente que lo necesite una combinación que comprende un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) y uno o más fármacos antituberculosos de primera línea.
Otro objeto adicional de la presente invención consiste en proveer un método para el tratamiento y/o la inhibición de uno o más cepas resistentes a múltiples fármacos que incluyen, sin limitaciones, M. tuberculosis Mycobacterium avium in tracell ular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies micobacterianas relacionadas, que comprende la administración de una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un derivado pirrol descrito en la solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) con uno o más fármacos antituberculosos de primera línea a un paciente que lo necesite . Otro objeto adicional de la presente invención consiste en proveer un método para prevenir la recurrencia de tuberculosis tras interrumpir el tratamiento, que comprende en la administración a un paciente que lo necesite una combinación que comprende un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189(WO 04/026828 Al) y uno o más fármacos antituberculosos de primera línea. Otro objeto adicional de la presente invención consiste en proveer un método para prevenir la recurrencia de infección por M. tuberculosis después de interrumpir el tratamiento que comprende la administración a un paciente que lo necesite una combinación que comprende un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) y uno o más fármacos antituberculosos de primera linea. Otro objeto adicional de la presente invención consiste en proveer una composición farmacéutica que comprende una combinación de un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) con uno o más fármacos antituberculosos de primera linea para el eficaz
tratamiento de tuberculosis, incluso variedades resistentes a múltiples fármacos y tuberculosis latente. Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer una composición farmacéutica que comprende una cantidad sinérgicamente efectiva de los derivados de pirrol descritos en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) en combinación con una cantidad efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea. Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer una composición farmacéutica que comprende una combinación de un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) con uno o más fármacos antituberculosos de primera linea, que es efectiva en la inhibición y/o tratamiento de condiciones/células micobacterianas incluso, pero sin limitaciones, una o más cepas sensibles y resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies microbianas relacionadas . Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un tratamiento efectivo de tuberculosis, que comprende la administración a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una combinación de un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) con uno o más fármacos antituberculosos de primera línea. Aún otro objeto consiste en proveer un tratamiento de tuberculosis que permita la completa erradicación de cepas sensibles y resistentes a fármacos que comprende la administración a un paciente que lo necesite una composición
farmacéutica que comprende un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) y uno o más fármacos antituberculosos de primera linea. Todavía otro objeto de la presente invención consiste en proveer un tratamiento efectivo de tuberculosis que permita la completa erradicación de M. tuberculosis sensible y resistente a fármacos que comprende la administración a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una combinación de un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) con uno o más fármacos antituberculosos de primera linea. Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer un tratamiento efectivo de tuberculosis que permita la completa erradicación de una o más cepas sensibles y resistentes a fármacos tales como Mycoba cterium tuberculosis , Mycobacterium avium - intracell ular complex, M. fortutium , M. kansasaii u otras especies micobacterianas relacionadas, que comprende la administración a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una combinación que comprende un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) y uno o más fármacos antituberculosos de primera linea. Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer un método para prevenir las recurrencias de tuberculosis tras interrumpir el tratamiento, que comprende la administración a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una combinación que comprende un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189(WO 04/026828 Al) y uno o más fármacos antituberculosos de primera línea.
Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer un método para prevenir las recurrencias de infección por M. tuberculosis tras interrumpir el tratamiento, que comprende la administración a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una combinación que comprende un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) con uno o más fármacos antituberculosos de primera linea. Otro objeto de la presente invención consiste en proveer un método para el tratamiento y/o la inhibición de uno o más cepas resistente a múltiples fármacos tales como, sin limitaciones, M. tuberculosis , Mycobacterium avium in tracell ular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies micobacterianas relacionadas que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende una combinación de un derivado pirrol descrito en la solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) con uno o más fármacos antituberculosos de primera linea a un paciente que lo necesite . Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer un proceso para la preparación de una composición que comprende una cantidad efectiva de un derivado pirrol descrito en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) en combinación con una cantidad efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la invención se refiere a una combinación antimicobacteriana que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -
2-metil-5-fenil- pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o una de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables
y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionado del grupo que consiste en isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida.
Además, de acuerdo con la invención se provee un para la preparación de una composición farmacéutica antimicobacteriana que comprende combinar un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
(0
y uno o más de los fármacos antituberculosos de primera linea mediante un método de granulación seca, un método de granulación húmeda o un método de compresión directa. La presente invención además provee una combinación antimicobacteriana que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) del compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables
y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionados de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida para el tratamiento de tuberculosis resistente a múltiples fármacos, incluso tuberculosis latente. La presente invención provee una combinación antimicobacteriana que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o una de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables
y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera línea seleccionados de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida para el tratamiento y/o la inhibición de uno o más condiciones/células micobacterianas tales como, sin limitaciones, cepas sensibles y cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis , Mycobacteri um avium - in tracell ular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies micobacterianas relacionadas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se defina de otro modo, los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente conocido por un experto en el arte al cual pertenece la presente invención. Cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente se pueden usar en la práctica o las pruebas de la presente invención. A menos que especifique lo contrario, cualquier uso de palabras tales como "incluso", "que contiene", "que comprende", "que tiene" y similares, significa "incluso y sin limitaciones" y no se debe interpretar como limitación de cualquier
declaración general seguido de los elementos o cuestiones especificas o similares que le siguen inmediatamente. Las formas de realización de la invención no son mutuamente excluyentes, pero se pueden implementar en diversas combinaciones. Las formas de realización descritas de la invención y los ejemplos descritos se presentan a fines ilustrativos, más que limitantes, de la invención, como se especifica en las reivindicaciones adjuntas. A los fines de la presente invención se definen a continuación los siguientes términos. Los términos "administración a" , "administración de" y "administrar" un compuesto, combinación o composición se debe entender como que significa proveer un compuesto, combinación o composición o un profármaco de un compuesto al paciente que necesite el tratamiento. El término "coadministración" tal como se usa en la presente, pretende abarcar la administración de cada uno de los compuestos presentes en la combinación juntos o por separado. La coadministración también puede abarcar combinaciones de la administración de dos o más de los compuestos de la combinación junto con otros de los compuestos de la combinación que se administra por separado o juntos o sus variaciones. La administración por separado de cada compuesto, en distintos momentos y por diferentes vias, también se puede considerar coadministración. La coadminstración también puede incluir la administración combinada de dos o más compuestos de la combinación, si la via de administración de cada uno de los compuestos es la misma. Por ejemplo, si la via de administración de cada uno de la totalidad de los compuestos es la misma, por ejemplo, la vía oral, entonces uno o más de cada
uno de los compuestos en la combinación se pueden formular en una forma de dosificación adecuada para la misma vía de administración. El término "coadministración" también se puede interpretar como que abarca la administración de uno o más de los compuestos de la combinación juntos (por ejemplo en una única forma de dosificación) o uno o más de cada compuesto por separado. El término "composición", tal como se usa en la presente, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados, además de cualquier producto obtenido, directamente o indirectamente, de una combinación de los ingredientes específicos. Una "composición" puede contener un único compuesto o más de un compuesto. Una "composición" puede contener uno o más ingredientes activos. El término "completa erradicación" significa que no hay micobacterias cultivables tras el periodo de incubación designado en los órganos blanco, es decir pulmones o bazo del animal o persona infectado, tras el tratamiento de acuerdo con la presente invención. El término "excipiente" significa un componente de un producto o composición farmacéutico que no es el ingrediente activo, tal como un relleno, diluyente, portador, etcétera. Los excipientes de utilidad en la preparación de una composición farmacéutica son preferentemente farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente, significa que el portador, relleno, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no nocivo para su receptor. El término "composición farmacéutica" pretende abarcar un producto que comprende el (os) ingrediente (s) activo (s),
excipiente (s) farmacéuticamente aceptable (s) además de cualquier producto obtenido, en forma directa o indirecta, de la combinación, la formación de complejos o la agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes y/o excipientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes y/o excipientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada al mezclar el ingrediente activo, otros ingrediente (s) activo (s), y excipiente (s) farmacéuticamente aceptable (s) . El término "sinergia" o "sinérgico" incluye, sin limitaciones, (i) una cantidad, por la cual un compuesto, ingrediente activo o fármaco particular se puede administrar en una dosis inferior cuando está presente en combinación con uno o más de los demás ingredientes activos, compuestos o fármacos que en la dosis requerida cuando se administra en forma individual; y/o (ii) naturaleza/momento, por los cuales un ingrediente activo, compuesto, o fármaco particular presente en una combinación exhibe mayor eficacia o resultados en menor tiempo de tratamiento que cuando se administra por separado.
Nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 Al) describe derivados de pirrol que exhiben actividad antimicobacteriana. Se halló que estos derivados son superiores a los de los compuestos previamente conocidos, como es evidente a partir de su eficacia in vivo y baja toxicidad. De todos los noventa compuestos descritos en la presente, se halló que el compuesto N° 12, a saber, N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil)
piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida y sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, designados como compuesto de la fórmula (I) en la presente solicitud, exhibe excelente actividad antimicobacteriana contra cepas sensibles y cepas resistentes a múltiples fármacos de M. tuberculosis .
Cabe destacar que la referencia a un compuesto de la fórmula (I) incluye sus sales acidas de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas se forman con ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen los formados con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succinico, salicilico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, cítrico, glucónico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bensulfámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, clorhidrico, bromhidrico, etc. Se halló que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) poseía las propiedades antituberculosas buscadas. Sin embargo, se observa un efecto sinérgico cuando un compuesto de la fórmula (I) se coadministra con alguno de los fármacos antituberculosos de primera linea,
tales como isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. Por efecto sinérgico se entiende que el efecto terapéutico de coadministrar un compuesto de la fórmula (I) y uno o más de los fármacos antituberculosos de primera linea, antes mencionados en la presente es superior al efecto terapéutico obtenido por la administración de una cantidad efectiva de alguno de los compuestos (I), o la cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los fármacos antituberculosos de primera linea administrados por separado. Además, el efecto terapéutico de coadministrar un compuesto de la fórmula (I) y uno o más de los fármacos antituberculosos de primera linea, mencionados antes en la presente, es superior al efecto terapéutico obtenido con la administración de los fármacos antituberculosos de primera linea, cuando se administran en combinación entre si. Dicha sinergia es ventajosa porque permite la administración de cada uno de los componentes de la combinación en una cantidad inferior a la requerida si se administran por separado. En consecuencia, la terapéutica puede verse afectada en sujetos que, por ejemplo, no responden adecuadamente al uso de un componente a la dosis de fuerza máxima. En consecuencia, se halló que la coadministración del compuesto pirrol de la fórmula (I) y uno o más de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida produce un efecto que da por resultado un mejor tratamiento de tuberculosis, comparado con el efecto cuando se administra el compuesto de la fórmula (I) o los fármacos antituberculosos de primera linea por separado o cuando se administran los fármacos antituberculosos de primera linea en combinación entre si. Se halló que la coadministración del compuesto pirrol de la fórmula (I) y uno o más de isoniacida, rifampicina,
etambutol y pirazinamida produce un efecto que da por resultado la completa erradicación de tuberculosis, comparado con la incompleta erradicación cuando se administra el compuesto de la fórmula (I) o los fármacos antituberculosos de primera línea por separado o cuando se administran los fármacos antituberculosos de primera linea en combinación entre si. El término, "completa erradicación" significa que no se puede observar ninguna micobacteria cultivable en los órganos blanco es decir, pulmones o bazo de los animales infectados tras el régimen de tratamiento con la combinación de la presente invención. Cabe destacar que al final del tratamiento de los animales infectados con el régimen farmacológico existente, es decir, una combinación de uno o más de los fármacos antituberculosos de primera linea, a saber, etambutol, isoniacida, pirazinamida y rifampicina, se recuperó una cantidad significativamente cultivable de bacilos tuberculosos de los órganos blanco, es decir, pulmones y bazo. En las Tablas X, XI y XII siguientes se presentan los datos que lo evidencian . Un método de cuantificación de cualquier micobacteria cultivable comprende sacrificar los animales tratados al final del régimen de tratamiento, en donde los órganos blanco, es decir, los pulmones y el bazo se extraen asépticamente, se homogenizan en medio estéril, y luego se colocan diluciones seriadas al décimo del homogenado en una placa con medio. El homogenado residual del tubo original también se coloca en una placa que contiene medio, para obtener el recuento total. En consecuencia, se considera que la falta de desarrollo de micobacterias tras el periodo de incubación significa completa erradicación de M. tuberculosis . Un experto en el arte puede
usar otros métodos conocidos de cuantificación de las micobacterias cultivables. La terapéutica actual para el tratamiento de tuberculosis comprende proporcionar una combinación de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol en cantidades de 25,0, 20,0, 150,0 y 100,0 mg/kg de peso corporal respectivamente, lo que asciende a la administración de un total de 295 mg/kg de los fármacos [Enquire, JAF., Jann, LC, y Cynamon, MH . , An timicrob Agen ts Chemother . 2002, 4_6, 1022-1025; Anne, MJ., Lenerts, A., Sharon, EC . , Chemielewski AJ., y Cynamon MH . , An timicrob . Agen ts Chemother. , 1999, 4_3, 2356-2360; Cynamon MH., y Klemens, SP., Antimicrob . Agen ts Chemother. , 1996, 40, 298-301] . En contraste, en una forma de realización de la presente invención, se puede lograr la terapéutica que utiliza el compuesto de la fórmula (I) en combinación con los fármacos antituberculosos de primera línea con menos de la cantidad total de 295 mg/kg de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Por ejemplo, en una forma de realización se administra una cantidad total de aproximadamente 200 mg/kg de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, que es menos que la cantidad usada en la terapéutica actual. Además, al administrar cada uno de los componentes en menor cantidad, en muchos casos se pueden minimizar o evitar los efectos secundarios. En suma, la combinación de la coadministración del compuesto de la fórmula (I) con uno o más de los fármacos antituberculosos de primera línea conocidos agrega una nueva dimensión al tratamiento de tuberculosis, no informado hasta el momento .
Además, se halló que la combinación antes mencionada en la presente modula la respuesta de las cepas resistentes a fármacos de M. tuberculosis y es de "rápida acción". En consecuencia, se reduce significativamente el tiempo necesario para proveer completa y efectiva erradicación de Micobacterias del sujeto, comparado con el que se requiere con los fármacos conocidos de uso actual en la práctica, solos o en combinación entre si. En una forma de realización, se halló que el tratamiento con la combinación de esta invención sólo tarda un tercio del tiempo que tarda el tratamiento que comprende el régimen actualmente prescripto de una combinación de los fármacos antituberculosos de primera línea. Más significativamente, nuestros estudios demuestran que con la administración de una combinación de un compuesto de la fórmula (I) con fármacos antituberculosos conocidos como rifampicina y pirazinamida hay un aumento de aproximadamente 12 veces en el valor CmáX del compuesto de la fórmula (I) en sangre. También se observa un mejoramiento similar para los valores T?2 y AUC. Significativamente, en una forma de realización de la invención, se halló que las combinaciones del compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más de los fármacos antituberculosos de primera linea prevenían las recurrencias de la infección micobacteriana tras discontinuar el tratamiento. En algunos casos seria ventajosa la administración por separado de cada compuesto, en distintos momentos y por diferentes vias. En consecuencia, los componentes en la combinación, es decir, el derivado pirrol de la fórmula (I) y uno o más de los fármacos antituberculosos de primera linea, no
necesariamente se deben administrar esencialmente al mismo tiempo o en cualquier orden. La administración se puede organizar en el tiempo de manera tal que el efecto farmacocinético pico de un farmacocinético compuesto coincida con el efecto farmacocinético pico del otro. Todos los ingredientes activos se pueden formular en formas de dosificación separadas o individuales que de pueden coadministrar una tras la otra. Otra opción consiste en usar la misma vía de administración (por ejemplo oral) y formular dos o más de los compuestos activos en una única forma de coadministración, donde sin embargo ambos métodos de coadministración son parte del mismo tratamiento o régimen terapéutico . En una forma de realización de la invención, el compuesto pirrol de la fórmula (I) y los fármacos antituberculosos de primera linea se coadministran por vía oral y separada por formas de dosificación adecuadas. Las formulaciones, combinaciones y composiciones de la presente invención se preparan mediante excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables. El tratamiento de tuberculosis comprende la coadministración a un paciente que lo necesite la combinación antimicobacteriana que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o una de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptable
y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionados de isoniacida, rifampicina, etambutol. En aún otro aspecto, la presente invención provee un efectivo tratamiento de tuberculosis es un tiempo de tratamiento reducido. En un ejemplo de la invención, el tiempo de tratamiento se reduce a dos o tres meses. En otro ejemplo de la invención hay completa erradicación de cepas sensibles y cepas resistentes a fármacos que causan tuberculosis. Son ejemplos de cepas sensibles y resistentes a fármacos M. tuberculosis, Mycobacterium avium - in tracell ular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies micobacterianas relacionadas. En aún otro aspecto, la presente invención provee un método para prevenir recurrencias de tuberculosis tras haber cesado el tratamiento. El método comprende la coadministración a un paciente que lo necesite una combinación antimicobacteriana que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil]metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-
piridilcarboxamida de la fórmula (I) o una de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables
y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los fármacos antituberculosos de primera linea seleccionados de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. La recurrencia puede ser consecuencia de la reactivación de cepas sensibles dormidas o latentes y cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium avium - in tracell ular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies microbianas relacionadas. En otro aspecto, la presente invención provee una combinación antimicobacteriana sinérgica que comprende una cantidad sinérgicamente efectiva del compuesto de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-meti1-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o a su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionado de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida para el tratamiento de tuberculosis, incluso de variedades resistentes a múltiples fármacos y tuberculosis latente. Otro aspecto de la invención consiste en lograr un tratamiento efectivo sinergisticamente terapéutico de tuberculosis que comprende coadministrar a un paciente que lo necesite dicho tratamiento en una cantidad de: (i) un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptable, y (ii) uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionados de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. en donde la cantidad de (i) sola y la cantidad de isoniacida, rifampicina, etambutol o pirazinamida sola sean insuficientes para lograr el nivel sinérgico terapéuticamente efectivo de tratamiento de tuberculosis, pero en donde el efecto combinado de la cantidad de (i) y uno o más de isoniacida, rifampicina, etambutol o pirazinamida es superior a la suma de los niveles de efectos terapéuticos de tratamiento de tuberculosis que se
pueden obtener con las cantidades individuales de (i) y isoniacida, rifampicina, etambutol o pirazinamida. En aún otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica antimicobacteriana que comprende una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(3-[ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o a su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionado de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida y mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de tuberculosis. Esta composición también se puede usar para el tratamiento de variedades resistentes a múltiples fármacos y tuberculosis latente . En aún otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica antimicobacteriana que comprende una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(3-[ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-
pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula I) su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera línea seleccionado de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, y mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento y/o la inhibición de uno o más condiciones/células micobacterianas, que incluye, pero sin limitaciones, cepas sensible y cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium avium - intracell ular complex, M. fortutium , M. kansasaii y otras especies microbianas relacionadas. En aún otro aspecto, la presente invención provee un método útil para prevenir recurrencias de infección por tuberculosis, tras haber cesado el tratamiento que comprende la coadministración a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica antimicobacteriana que comprende una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil) piperazinil]metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionado de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida y mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La recidiva puede ser consecuencia de la reactivación de cepas sensibles dormidas o latentes y cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium avium - in tracell ular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies microbianas relacionadas. En aún otro aspecto, la presente invención provee un tratamiento efectivo de tuberculosis que reduce el tiempo de tratamiento a sólo dos o tres meses, pero logra la completa erradicación de M. tuberculosis sensible y resistente a fármacos, que comprende la coadministración a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica antimicobacteriana que comprende una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil]metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionado de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida y mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica sinérgica antimicobacteriana que comprende una combinación de una cantidad sinérgicamente efectiva de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionado de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida y mezclado
con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de tuberculosis, incluso de variedades resistentes a múltiples fármacos y tuberculosis latente. En aún otro aspecto, la presente invención provee un método para el tratamiento y/o la inhibición de una o más cepas resistentes a múltiples fármacos seleccionada, pero sin limitaciones, de M. tuberculosis, Mycobacterium avium in tracell ular complex, M. fortutium , M. kansasaii y otras especies microbianas relacionadas, que comprende administrar una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionado de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida y mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la presente invención se provee un proceso para la preparación de una composición farmacéutica antimicobacteriana que comprende una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(3-[[4-(3-
trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable
con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera linea seleccionado de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de tuberculosis, incluso por variedades resistentes a múltiples fármacos y tuberculosis latente. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil ) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable con uno o más fármacos antituberculosos de primera linea se puede administrar de preferencia por vía oral. La administración oral se puede lograr mediante un comprimido que comprende los ingredientes anteriores mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones orales son útiles para proveer dosificación exacta, rápida provisión y favorecer el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden emplear en las formulaciones o composiciones incluyen uno o más antioxidantes, rellenos, diluyentes inertes, agentes tensioactivos y aditivos convencionales tales como agentes lubricantes y opacificantes . Los antioxidantes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido fumárico, ácido málico, propilgalato, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, etc. Los diluyentes inertes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, carbonato de calcio, sulfato de calcio, dextratos, fosfato de calcio dibásico, aceite vegetal hidrogenado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, manitol, celulosa microcristalina, polimetacrilatos, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, sorbitol, almidón, fosfato de calcio tribásico, etc. Los agentes tensioactivos que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, agentes tensioactivos iónicos tales como docusato sódico (dioctilsulfosuccinato de sodio) , laurilsulfato de sodio, etc., o agentes tensioactivos no iónicos tales como monooleato de glicerilo, polioxietileno, etc., esteres de ácidos grasos de sorbitano tales como polisorbato 80, alcohol polivinílico, etc. Los lubricantes adecuados que se pueden usar en la composición farmacéutica incluyen, sin limitaciones, estearato de magnesio, estearilfumarato de magnesio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, ácido esteárico y estearato de calcio, dióxido de silicio coloidal y similares.
El lubricante se selecciona de manera tal que provea un efecto lubricante eficaz. Por ejemplo, una formulación tipica puede contener de 0 % a 10 % en peso del lubricantes. En una forma de realización, la formulación contiene de 0,2 % a 2 % en peso del lubricante. Los opacificantes adecuados que se pueden usar en la composición farmacéutica incluyen, sin limitaciones, óxido de titanio, talco, dióxido de silicio coloidal, etc. La composición farmacéutica en una combinación de dosis fija que comprende un compuesto de la fórmula (I) y uno o más de los compuestos antituberculosos y portadores farmacéuticamente aceptables se puede preparar por métodos convencionales del arte. Por ejemplo, se puede preparar una forma en comprimido de la combinación por cualquiera de las siguientes técnicas, sin limitaciones, a saber. i) Método de granulación seca: este método comprende el tamizado de los respectivos ingredientes activos y los excipientes farmacéuticos, seguido de granulación de la mezcla de polvos obtenida por compresión en ausencia de calor y solvente [Farmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. I, página 173, ed. H. A. Lieberman, Marcel Dekker Inc., 1980]. ii) Método de granulación húmeda: este método comprende el tamizado de los respectivos ingredientes activos y de los excipientes farmacéuticos, y las partículas obtenidas se agregan mediante un adhesivo, para obtener un producto granulado con mayores propiedades de flujo y mayor capacidad de cohesión bajo presión. iii) Método de compresión directa: este método comprende la compresión directa de los respectivos ingredientes activos y los excipientes farmacéuticos sin tratamiento preliminar [The
Farmaceutical Codex, Principie and Practice of Farmaceutics; página 10, ed. W. Lund, The Council of the Royal Farmaceutical Society of Great Britain] . Algunos ejemplos de la presente invención son combinaciones y las composiciones farmacéuticas que abarcan las siguientes mezclas, sin limitaciones, a saber. a) un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable y rifampicina. b) un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable e isoniacida. c) un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, isoniacida y rifampicina . d) un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, isoniacida, rifampicina y pirazinamida. e) un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, pirazinamida y etambutol . f) un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, rifampicina y pirazinamida . Otros ejemplos de la presente invención, son combinaciones y las composiciones farmacéuticas que abarcan las siguientes mezclas, sin limitaciones, a saber.
a) 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable y 20,0 mg/kg de rifampicina.
b) 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable y 25,0 mg/kg de isoniacida. c) 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable y 25,0 mg/kg de isoniacida y 20,0 mg/kg de rifampicina . d) 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, 25,0 mg/kg de isoniacida, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de pirazinamida. e) 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, 150,0 mg/kg de pirazinamida y 100,0 mg/kg de etambutol. f) 3,12, 6,25 o 12,5 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, 250,0 mg/kg de isoniacida, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de pirazinamida. g) 3,12, 6,25 o 12,5 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de pirazinamida.
Síntesis de ?n cozap esto de la fórmula (I) El compuesto de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptable se pueden sintetizar mediante cualquier método conocido incluso, pero sin limitaciones, los métodos descritos en nuestra solicitud de PCT N° PCT/IN02/00189
(WO 04/026828 Al), que se incorpora a la presente como referencia . Un ejemplo de la preparación de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida es el siguiente:
Preparación de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil) ] -2-metil-5-fenilpirrolil) - -piridilcarboxamida
Estadio 1 1- (4-clorofenil) pentano-1, 4-diona
A una suspensión bien agitada de cloruro de aluminio anhidro (27,0 gm, 205,9 mmol) en 26 ml de clorobenceno se agrega cloruro de oxopentanoilo (23,0 gm, 171,6 mmol) gota a gota, durante un periodo de 30-35 minutos a temperatura ambiente (25-30°C) . La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Después de la descomposición de la mezcla de reacción por la adición de hielo sólido y ácido clorhidrico (10 ml) el sólido precipitado se filtra y el filtrado se evapora en un evaporador rotatorio para eliminar todos los solventes. El residuo se disuelve en acetato de etilo (400 ml) , se lava con agua (2 x 100 ml) , y salmuera (100 ml) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se elimina el solvente por evaporación. El producto crudo asi obtenido se somete a cromatografia en gel de silice (malla de 100-200) con cloroformo como eluyente, para dar 8,6 g (24,07 %) del compuesto del titulo.
Estadio 2 N- (5-metil-2-fenilpirrolil) -4 piridilcarboxamida
•Una mezcla de 1- (clorofenil) pentano-1, 4-diona (6,0 g, 28,50 mmol, según se obtuvo en el Estadio 1) e hidrazida del ácido isonicotinico (4,30 gm, 31,35 mmol) en benceno (6,0 ml) se somete a reflujo sobre cedazos moleculares. Después de dos horas se extrae el benceno bajo presión reducida y se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 50 ml) . La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se elimina el solvente por evaporación. El producto crudo asi obtenido se purifica por cromatografia en columna con gel de silice (malla de 100-200) con 0,2 % de metanol en cloroformo como eluyente, para dar 3,50 g (39,42 %) del compuesto del título.
Estadio 3 N- (3- { [4- (3-trifuorometilfenil) piperazinil] metil } -2-metil-5-fenilpirrolil) - -piridilcarboxamida
A una solución bajo agitación de N- (5-metil-2-fenilpirrolil) -4-piridilcarboxamida (0,300 g, 1,083 mmol, según se obtuvo en el Estadio 2) en acetonitrilo (5,0 ml) se agrega una mezcla de clorhidrato de l-(3-trifluorometilfenil) piperazina (0,288 g, 1,083 mmol), 40 % de formaldehído (0,032 g, 1,083 mmol) y ácido acético (0,09 ml), gota a gota. Una vez completada la adición se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con hidróxido de sodio (solución acuosa al 20 %) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) .
El extracto de acetato de etilo combinado se lava con agua
(2 x 25 ml) y salmuera (1 x 20 ml) , y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se elimina el solvente por evaporación. TLC del producto crudo indica dos puntos, que se separaron por cromatografia en columna en gel de sílice (malla de 100-200) . El compuesto más polar se extrae por elución con mezcla de 80 % de acetato de etilo - hexano, se obtiene en 24,34 % (0,130 g) y se identifica como N-(3-{[4-(3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil} -2-meti1-5-fenilpirrolil) -4- piridilcarboxamida
p. f. 80-82°C, MS: m/z 520 (M+l)
XH RMN (CDC13, *) : 2,13 (s, 3H, CH3) , 2,60 (bs, 4H, 2xN-CH2) , 3,18 (bs, 4H, 2xN-CH2) , 3,41 (s, 2H, N-CH2) , 6,24 (s, ÍH, H-4), 6,97-7,03 (4H, m, ArH), 7,22-7,29 (m, 5H, ArH), 7,53 (d, 2H, J=6Hz, anillo piridilo), 8,50 (bs, ÍH, NH D20 intercambiable), 8,70 (d, 2H, J=6Hz, anillo piridilo) .
PRUEBAS FARMACOLÓGICAS Se informó la actividad antimicobacteriana preliminar del compuesto de la fórmula (I) en nuestra solicitud copendiente de PCT N° PCT/IN02/00189. Se realizaron otros estudios microbiológicos, toxicológicos y farmacocinéticos, y se detallan a continuación. El compuesto de la fórmula I usado en las pruebas que se describen a continuación es la sal clorhidrato del compuesto de la fórmula (I) (sal clorhidrato de N- (3- [ [4- (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-meti1-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida) ) .
Estudios in vi tro Ensayo de dilución en agar para determinar concentraciones inhibitorias mínimas
Se determina la CIM de cada uno de los compuestos contra cepas de micobacterias mediante un método de referencia de dilución en agar según las recomendaciones de NCCLS-M24-T2. Los compuestos se disuelven en DMSO y se diluyen dos veces para obtener diez diluciones seriadas de cada compuesto. Se incorpora un volumen adecuado de los compuestos en placas duplicadas de medio de agar Middiebrook 7H10 suplementado con 10 % de suplemento Middiebrook de enriquecimiento con ácido oleico-albúmina-dextrosa (OADC) en una concentración de 0,03 µg/ml a 16 µg/ml. Los microorganismos de prueba (cepas de micobacterias) se cultivan en caldo Middiebrook 7H9 que contiene 0,05 % Tween-80 y 10 % de suplemento ADC. Después de 7 días de incubación a 37°C se ajusta la turbidez de los caldos según el estándar 1,0 de McFarland; luego se diluyen los microorganismos 10 veces en agua estéril que contiene 0,10 % de Tween-80. Las suspensiones micobacterianas obtenidas se siembran (3-5 µl/siembra) en placas con medio 7H10 suplementado con los fármacos. Las placas se sellan y se incuban a 37°C durante 3-4 semanas en posición vertical. Se registran las CIM como la menor dilución del compuesto que inhibe por completo el desarrollo de los microorganismos de prueba. Los aislamientos de prueba incluyen aislamientos clínicos que generalmente eran sensibles/resistentes a uno o más fármacos antituberculosos estándar. Se incluyen cepas de
referencia y fármacos de control adecuados en cada lote de la prueba .
Actividad antimicobacteriana del compuesto de la fórmula (I) La actividad in vi tro exhibida por la sal clorhidrato del compuesto de la fórmula (I) (sal clorhidrato de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida) contra aproximadamente 200 aislamientos clínicos sensibles y resistentes a M. tuberculosis se resume en la Tabla I.
Tabla I Actividad antimicobacteriana in vi tro del compuesto de la fórmula (I) contra aislamientos clinicos de M. tuberculosis
Actividad micobactericida del compuesto de la fórmula (I)
La Fig. 1 muestra una curva de eliminación de un compuesto de la fórmula (I) contra M. tuberculosis H3Rv.
La Fig. 2 muestra una curva de eliminación del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos . La Fig. 3 muestra una curva de eliminación del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos . Para determinar si la actividad inhibitoria del compuesto de la fórmula (I) es bactericida o bacteriostática se incuba el cultivo de M. tuberculosis en presencia de distintas concentraciones (IX, 2X, 4X, 8X, 16 CIM) del compuesto de la fórmula (I). Se extrae un volumen fijo (0,1 ml) del cultivo de todos los frascos diariamente durante 21 dias. Luego se diluye la muestra al décimo y se siembra en medio Middiebrook 7H10 para el recuento de bacilos tuberculosos. Una concentración y un tiempo que muestra una reducción 3 log del recuento de M. tuberculosis , comparado con el control no tratado se consideró concentración bactericida. Se halló que el compuesto de la fórmula (I) exhibe muerte de M. tuberculosis dependiente de la dosis y en consecuencia de determina como bactericida (reducción 3 log en recuento viable) en concentraciones 8X y 16X CIM. La curva de eliminación del compuesto de la fórmula (I) contra la cepa M. tuberculosis H37 Rv determinado por el método de la estimación de recuento variable se describe en la Fig-1.
Estudios de sinergismo El efecto sinérgico del compuesto de la fórmula (I) en la combinación se determina mediante un ensayo de microcaldos en tablero de ajedrez, en combinación con fármacos antituberculosos conocidos. Para probar el sinergismo se
agregan diluciones seriadas del compuesto de la fórmula (I) a un cultivo micobacteriano en presencia de otro fármaco antituberculoso, a saber, isoniacida, rifampicina, etambutol y moxifloxacina . Tras 28 dias se leen todas las placas para detectar la ausencia completa de desarrollo en las placas que contienen distintas combinaciones de fármacos. La mayor dilución de la combinación que no muestra desarrollo visible se considera el valor CIM de dicha combinación. Se considera que un compuesto posee sinergismo con otro fármaco si la CIM de cada compuesto mejora en diez veces o más.
Se observa que el compuesto de la fórmula (I) exhibe actividad sinérgica en el ensayo de microdilución en caldo in vi tro con rifampicina, con efecto aditivo con etambutol, pero no es afectado por la presencia de isoniacida, como se resume en la Tabla II.
Tabla II Sinergismo in vi tro del compuesto de la fórmula (I) con fármacos antituberculosos conocidos por el método de microdilución en caldo COMPUESTO INTERPRETACIÓN Compuesto de la ISONIACIDA INDIFERENTE fórmula (I) Compuesto de la RIFAMPICINA SINERGISMO fórmula (I) Compuesto de la ETAMBUTOL ADITIVO fórmula (I) Compuesto de la MOXIFLOXACINA ANTAGONISTA fórmula (I)
Estudios in vivo solos o en combinación
También se evalúa la eficacia del compuesto de la fórmula (I) en un modelo murino de tuberculosis pulmonar. Los cultivos de Mycobacterium tuberculosis se cultivan en caldo Middiebrook 7H9 que contiene 0,05 % Tween-80 y 10 % de suplemento ADC a 37°C durante 7 dias. Para la inoculación animal se eliminan los grumos del cultivo liquido por sonicación breve y se diluyen en forma adecuada en caldo 7H9, para obtener una concentración de lxlO7 CFU/ 0,2 ml. En el estudio se usan ratones albinos Swiss hembras exogámicas de cuatro semanas alojados en ambientes libres de patógenos de nivel de bioseguridad 3, dentro de microjaulas aislantes. Se producen las infecciones por inoculación intravenosa en la vena caudal de la cola de 0,2 ml de suspensión de M. tuberculosis sin grumos. Después de la infección se distribuyen los ratones al azar en distintos grupos de seis. El tratamiento comienza 14 dias después de la infección. Para el tratamiento se disuelven el compuesto de la fórmula (I) e isoniacida en agua estéril, y rifampicina se disuelve en 10 % de DMSO y se diluye en agua. Los fármacos ser preparan cada mañana, antes de la administración. Se aplica la terapéutica 5/7 dias por semana durante un mes. Todos los agentes se administran por cebadura y se dosifican a 50, 25, o 12,5 mg/kg de peso corporal. El grupo control de ratones infectados pero no tratados se sacrifica al iniciar la terapéutica (control temprano) o al final del periodo de tratamiento (control tardío) . Los ratones se sacrifican por dislocación cervical 5 dias después de la administración de la última dosis del fármaco. Los bazos y pulmones derechos se
extraen en forma aséptica y se homogenizan en un homogenizador de tejidos. Se plaquean al menos 4 - 6 diluciones seriadas al décimo del homogenado en placas por duplicado de agar selectivo Middiebrook 7H11. Los recuentos de colonias se registran tras incubación a 37 °C durante 4 semanas. Los recuentos de células viables se convierten a valores Logio. Se considera significativo un compuesto que muestra reducción 2 Log en los recuentos viables, comparado con los controles. Se conducen experimentos in vivo a largo plazo para evaluar la actividad del compuesto de la fórmula (I) en monoterapias y en combinación con fármacos antituberculosos de primera linea tales como isoniacida, rifampicina, etambutol, y pirazinamida. En estos estudios se evalúa la eficacia de las distintas combinaciones en distintos puntos temporales, es decir, después de uno, dos o tres meses de tratamiento.
Resultados de estudios de eficacia in vivo Se observa que la monoterapia con el compuesto de la fórmula (I) da por resultado una significativa reducción (> 21og) de bacilos viables en los órganos blanco, comparado con los animales control, como se muestra en la Tabla III. El compuesto de la fórmula (I) muestra una reducción de 2 log en los órganos de los animales tratados con una dosis de 12,5 mg/kg de peso corporal en animales infectados por cepas sensibles/resistentes de M. tuberculosis, mientras que isoniacida da una reducción similar de la carga bacteriana con concentraciones de 25 mg/kg o más contra las cepas sensibles, pero no es tan efectiva contra las cepas resistentes con hasta 50 mg /kg.
Además, se observa que los estudios para determinar el efecto a largo plazo del tratamiento (dos a tres meses) con el compuesto de la fórmula (I) muestran una disminución de la carga micobacteriana en los órganos blanco. Se observa ausencia completa de micobacterias en el 33 % de los animales tratados durante tres meses. Los resultados se resumen en la Tabla IV y la Tabla -V respectivamente.
Tabla III Eficacia in vivo del compuesto de la fórmula (I) tras un mes de tratamiento en modelos ratón infectados por las cepas sensibles y resistentes de M. tuberculosis .
Tabla IV Eficacia in vivo del compuesto de la fórmula (I) en modelo ratón tratado durante dos meses
Tabla V Eficacia in vivo del compuesto de la fórmula (I) en modelo ratón tratado durante tres meses
Estudios farmacocinéticos
Se realizan estudios farmacocinéticos preliminares del compuesto de la fórmula (I) en ratones y perros, a fin de determinar la biodisponibilidad y los niveles séricos obtenidos y mantenidos por los compuestos. Los resultados del estudio se resumen en la Tabla VI y demuestran que el compuesto de la fórmula (I) está biodisponible (56,40 %) y tiene una mejor vida media y Cmáx que isoniacida y se retienen en el suero durante más tiempo a una concentración > al valor CIM.
Tabla VI Datos farmacocinéticos del compuesto de la fórmula (I) en ratones y perros
Estudios de toxicidad
Se determina la toxicidad aguda del compuesto de la fórmula (I) en roedores por la vía oral. Se observa que la LD50 es de 700 mg/kg en ratones y 793 mg/kg en ratas, lo cual es mejor que la LD50 de isoniacida. Los resultados se resumen en la
Tabla VII.
Tabla VII Estudios de toxicidad aguda preliminar (vía oral) en el compuesto de la fórmula (I)
Además, se observa que el compuesto de la fórmula (I) no es mutagénico para todas las cepas bacterianas utilizadas en la prueba de mutagenicidad de Ames .
Experimentos para demostrar la actividad antimicobacteriana del compuesto de la fórmula (I) en combinación con uno o más fármacos antituberculosos
Actividad in vitro de la combinación El efecto bactericida de la combinación del compuesto de la fórmula (I) con uno o más de los fármacos antituberculosos de primera línea se determina en términos de la dosis y el tiempo requerido para el tratamiento. Se observa que la combinación del compuesto de la fórmula
(I) con isoniacida, rifampicina y pirazinamida (LIRZ) ejerce efecto micobactericida (Fig. 2) con 8 y 16x CIM el día 10, mientras que la combinación de isoniacida, rifampicina y pirazinamida sin compuesto de la fórmula (I) [IRZ] recién produce efecto bactericida el día 20. En la Fig. 2 se describe una curva de eliminación del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos [Isoniazida (I); Rifampicina (R) ; y Pirazinamida (Z)] contra M. tuberculosis , determinado por el método de estimación por recuento viable.
Además, se observa un efecto similar sobre la actividad micobactericida en la combinación del compuesto de la fórmula
(I) con rifampicina y pirazinamida, sin isoniacida, para formar el compuesto 'A'. La combinación demuestra actividad micobactericida con 8 y 16x CIM el día 14. En la Fig. 3 se describe una curva de eliminación del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos [Rifampicina (R) y Pirazinamida
(Z)], sin isoniacida, contra M. tuberculosis determinado por el método de estimación por recuento viable.
Actividad in vivo de la combinación En los ratones tratados con una combinación de compuesto de la fórmula (I) y uno o más fármacos antituberculosos de primera línea se observa significativa reducción de la carga de bacilos tuberculosos con todas las combinaciones estudiadas . Se observa máxima reducción en los animales tratados con una combinación del compuesto de la fórmula (I) con dos o tres fármacos antituberculosos, por ejemplo, compuesto (I) en combinación con isoniacida y rifampicina, y en combinación con isoniacida, rifampicina y pirazinamida después de un mes. La eficacia observada in vivo de la combinación del compuesto de la fórmula (I) con fármacos antituberculosos conocidos en un modelo de ratón, tras el tratamiento durante un mes, se resume en la Tabla VIII.
Además, el tratamiento durante dos meses causa la ausencia de desarrollo en los órganos del 66 % de los animales infectados por cepas sensibles /resistentes de M. tuberculosis tratado con una combinación del compuesto de la fórmula (I) con
dos o tres compuestos antituberculosis conocidos tales como isoniacida, rifampicina y pirazinamida. La eficacia observada in vivo de la combinación del compuesto de la fórmula (I) con fármacos antituberculosos conocidos en un modelo de ratón, tras el tratamiento durante dos meses, se resume en la Tabla IX. Además, el tratamiento durante tres meses muestra completa ausencia de desarrollo en los animales infectados por cepas sensibles/resistentes de M. tuberculosis tratados con una combinación del compuesto de la fórmula (I) con dos o tres compuestos antituberculosos conocidos, tales como isoniacida, rifampicina y pirazinamida. La eficacia observada in vivo de la combinación del compuesto de la fórmula (I) con fármacos antituberculosos conocidos en modelo de ratón tras el tratamiento durante tres meses se resume en la Tabla X. Significativamente, se observa que las dosis menores del compuesto de la fórmula (I), es decir 12,5, 6,25 y 3,12 mg /kg en combinación con los fármacos antituberculosos conocidos, a saber isoniacida, rifampicina y pirazinamida exhiben excelente eficacia in vivo y esterilizan por completo los órganos de los animales infectados por cepas sensibles/resistentes de M. tuberculosis después de dos meses de tratamiento. Los resultados se resumen en la Tabla XI.
Tabla VIII Eficacia in vivo del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos en modelo de ratón tratado durante un mes
(I)= Compuesto de la fórmula (I); INH = Isoniacida; RIF = Rifampicina; PIR = Pirazinamida; ETH = Etambutol
Tabla IX Eficacia in vivo del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos en modelo de ratón tratado durante dos meses
(I)= Compuesto de la fórmula (I); INH = Isoniacida; RIF = Rifampicina; PIR = Pirazinamida; ETH = Etambutol
Tabla X Eficacia in vivo del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos en un modelo de ratón tratado durante tres meses
(I)= Compuesto de la fórmula (I); INH = Isoniacida; RIF Rifampicina; PIR = Pirazinamida; ETH = Etambutol
Tabla XI Eficacia in vivo del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos (Isoniacida, Rifampicina y Pirazinamida) en modelo de ratón contra M. tuberculosis (cepas sensibles y resistentes) tras dos meses de tratamiento
(I)= Compuesto de la fórmula (I); INH = Isoniacida; RIF = Rifampicina; PIR = Pirazinamida
Además, el efecto de la eficacia in vivo sobre el tratamiento continuado de los animales infectados con la combinación del compuesto de la fórmula (I) con isoniacida, rifampicina y pirazinamida se resume en la Tabla XII. Se observa que el efecto de la eficacia in vivo del tratamiento de ratones con otra combinación que comprende el compuesto de la fórmula (I) con dos compuestos antituberculosos conocidos, a saber, rifampicina y pirazinamida, durante dos meses también es efectivo en reducir la carga micobacteriana de los órganos blanco, como se muestra en la Tabla XIII.
Tabla XII Eficacia in vivo del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos (Isoniacida, Rifampicina y Pirazinamida) en modelo de ratón contra M. tuberculosis (cepas sensibles y resistentes) después de tres meses de tratamiento
(I)= Compuesto de la fórmula (I); INH = Isoniacida; RIF Rifampicina; PIR = Pirazinamida.
Tabla XIII Eficacia in vivo del compuesto de la fórmula (I) en combinación con fármacos antituberculosos conocidos (Rifampicina y Pirazinamida) en modelo de ratón contra M. tuberculosis (cepas sensibles y resistentes) tras dos meses de tratamiento
(I)= Compuesto de la fórmula (I); RIF = Rifampicina; PIR = Pirazinamida .
Estudios farmacocinéticos de la combinación
Los estudios farmacocinéticos preliminares de la combinación del compuesto de la fórmula (I) con rifampicina y pirazinamida se realizan en ratones y perros, a fin de determinar la biodisponibilidad y los niveles séricos obtenidos y mantenidos para la combinación de los compuestos. Los resultados del estudio se resumen en la Tabla XIV y muestran que con la administración de la combinación de compuesto de la fórmula (I) con rifampicina y pirazinamida hay un aumento de aproximadamente doce veces en el valor Cm¿x del compuesto de la fórmula (I) en sangre. También se observan mejoramientos similares para los valores T?2 y AUC. Los resultados se resumen en la Tabla XIV.
Tabla XIV Actividad farmacocinética de una combinación del compuesto de la fórmula (I) con Rifampicina y Pirazinamida en ratones
(I)= Compuesto de la fórmula (I); RIF = Rifampicina; PIR = Pirazinamida .
Estudios de toxicidad activa de la combinación Se administra una combinación del compuesto de la fórmula (I) con isoniacida, rifampicina y pirazinamida como dosis única oral a ratones Swiss albinos. Se observa los ratones durante 14 días. No se observan síntomas clínicos ni mortalidad. Se sacrifican los ratones el día 15, pero no se observan cambios patológicos en ningún órgano. Los resultados preliminares obtenidos se resumen en la Tabla XV.
Tabla XV Estudios preliminares de toxicidad aguda de la combinación del compuesto de la fórmula (I) con isoniacida, rifampicina y pirazinamida
(I)= Compuesto de la fórmula (I); INH = Isoniacida; RIF Rifampicina; PIR = Pirazinamida.
Además, la combinación de un compuesto de la fórmula (I) con los fármacos antituberculosos de primera linea conocidos no es genotóxica, al obtener resultados negativos en la prueba de micronúcleo in vivo . Del análisis anterior surgen abundantes evidencias de que las combinaciones y la composición farmacéutica de la presente invención, que comprende una combinación de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable don fármacos antituberculosos de primera línea de prescripción actual tales como isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, a) proveen un tratamiento altamente eficaz de la tuberculosis, incluso la tuberculosis latente y las variedades
resistentes a múltiples fármacos, que es superior al obtenido con el uso de los fármacos actualmente prescriptos; b) a diferencia de los fármacos actualmente prescriptos, las combinaciones y composiciones son altamente eficaces en la inhibición y/o tratamiento de condiciones/ células micobacterianas, incluso, pero sin limitaciones, las cepas sensibles y las cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - in tracell ular complex, M. fortutium , M. kansasaii y otras especies microbianas relacionadas; c) a diferencia de los fármacos actualmente prescriptos, las combinaciones y composiciones son altamente eficaces en la prevención de recurrencias de infección por M. tuberculosis tras interrumpir el tratamiento;
d) es de "acción rápida", por lo que reduce significativamente el tiempo requerido para proveer completa y eficaz erradicación de Mycobacteria de un sujeto, comparado con el que requieren los fármacos conocidos utilizados actualmente en la práctica, solos o en combinación entre sí. El tiempo requerido para el tratamiento con la combinación o la composición farmacéutica es de sólo un tercio del requerido por los fármacos actualmente prescriptos, con completa erradicación de M. tuberculosis sensible y resistente a fármacos; e) se observa que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) provee un efecto sinérgico cuando se coadministra con algunos de los fármacos antituberculosos de primera línea actualmente prescriptos, tales como isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. El efecto sinérgico es mayor que el efecto terapéutico obtenido
con la administración de una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos (I), o la cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los fármacos antituberculosos de primera linea administrados por separado. Además, el efecto terapéutico de coadministrar un compuesto de la fórmula (I) y los fármacos antituberculosos de primera línea, antes mencionados en la presente es superior al efecto terapéutico obtenido con la administración de los fármacos antituberculosos de primera línea, cuando se administran en combinación entre sí; f) el sinergismo es ventajoso pues permite la administración de cada uno de los componentes de la combinación en una cantidad inferior a la requerida si se administraran por separado, por lo que tornan eficaz la terapéutica para los sujetos que, por ejemplo, no responden en forma adecuada al uso de un componente en la dosificación de máxima potencia; y/o g) permite la administración de cada uno de los componentes en cantidades inferiores, respecto del caso en que los efectos combinados son aditivos, lo cual da por resultado la minimización de los efectos secundarios asociados con al terapéutica actualmente en práctica.
Claims (23)
1. Una combinación antimicobacteriana que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil] -2-metil-5-fenil-pirrolil) -4-piridilcarboxamida de la fórmula (I) o un de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos antituberculosos de primera línea seleccionado del grupo que consiste en isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida.
2. Una composición farmacéutica antimicobacteriana que comprende una combinación antimicobacteriana de acuerdo con la reivindicación 1, mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable .
3. Una composición farmacéutica antimicobacteriana de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de un antioxidante, un diluyente inerte, un agente tensioactivo, un agente lubricante y un opacificante .
4. Una combinación antimicobacteriana de acuerdo con la reivindicación 1, de utilidad para el eficaz tratamiento de tuberculosis .
5. Una combinación antimicobacteriana de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de condiciones/células micobacterianas seleccionadas de cepas sensibles y cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium avium - in tracell ular complex, M. fortuti um, M. kansasaii y otras especies microbianas relacionadas.
6. La composición farmacéutica antimicobacteriana de acuerdo con la reivindicación 2, de utilidad para el eficaz tratamiento de tuberculosis.
7. La composición antimicobacteriana de acuerdo con la reivindicación 2, para el tratamiento de condiciones/células micobacterianas seleccionadas de cepas sensibles y cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis , Mycobacterium avium - in tracell ular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies microbianas relacionadas.
8. La combinación antimicobacteriana de acuerdo con la reivindicación 1, que erradica por completo M. tuberculosis sensible y resistente a fármacos al completar el tratamiento.
9. La composición farmacéutica antimicobacteriana de acuerdo con la reivindicación 2, que erradica por completo M. tuberculosis sensibles y resistentes a fármacos al completar el tratamiento .
10. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica antimicobacteriana que comprende la combinación de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable y uno o más de los fármacos antituberculosos de primera línea mediante un método de granulación seca, un método de granulación húmeda o un método de compresión directa.
11. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable y rifampicina.
12. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable e isoniacida.
13. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, isoniacida y rifampicina.
14. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, isoniacida, rifampicina y pirazinamida .
15. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, pirazinamida y etambutol.
16. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, rifampicina y pirazinamida.
17. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 12,5 o 25,0 mg/kg de compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable y 20,0 mg /kg de rifampicina .
18. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 12,5 o 25,0 mg /kg de compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable y 25,0 mg /kg de isoniacida .
19. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 12,5 o 25,0 mg/kg de compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable y 25,0 mg/kg de isoniacida y 20,0 mg/kg de rifampicina.
20. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 12,5 o 25,0 mg /kg de compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, 25,0 mg/kg de isoniacida, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de pirazinamida .
21. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 12,5 o 25,0 mg/kg de compuesto de la fórmula (I)) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, 150,0 mg/kg de pirazinamida y 100,0 mg/kg de etambutol.
22. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 3,12, 6,25 o 12,5 mg/kg de compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, 250,0 mg/kg de isoniacida, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de pirazinamida.
23. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 3,12, 6,25 o 12,5 mg/kg de compuesto de la fórmula (I) o su sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de pirazinamida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/844,992 US7491721B2 (en) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Antimycobacterial pharmaceutical composition |
| PCT/IN2004/000266 WO2005107809A2 (en) | 2004-05-12 | 2004-08-27 | Antimycobacterial pharmaceutical composition comprising an antitubercular drug |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA06012984A true MXPA06012984A (es) | 2007-04-23 |
Family
ID=34960626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA06012984A MXPA06012984A (es) | 2004-05-12 | 2004-08-27 | Una composicion farmaceutica antimicobacteriana. |
Country Status (45)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1871742A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-01-02 | Lupin Ltd. | Preparation of ý2-methyl-5-phenyl-3-(piperazin-1-ylmethyl)¨pyrrole derivatives |
| JP5339840B2 (ja) * | 2008-10-02 | 2013-11-13 | 公益財団法人微生物化学研究会 | 抗ｘｄｒ−ｔｂ薬、抗ｍｄｒ−ｔｂ薬、及び併用抗結核薬 |
| US9198913B2 (en) * | 2009-07-31 | 2015-12-01 | Global Alliance For Tb Drug Development | Nitroimidazooxazines and their uses in anti-tubercular therapy |
| CN102655865A (zh) * | 2009-09-11 | 2012-09-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | N-苄基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-n-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]丙酰胺的组合物及其用途 |
| HUP1000033A2 (en) * | 2010-01-21 | 2011-07-28 | Uratim Kft | Piperazine derivatives useful against mycobacteriums |
| KR102462751B1 (ko) * | 2021-10-20 | 2022-11-03 | 순천향대학교 산학협력단 | 신규한 페디오코커스 균주 및 이를 포함하는 결핵 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227383A (en) * | 1991-06-14 | 1993-07-13 | The University Of Mississippi | Compounds and compositions useful as antifungal and antimycobacterial agents |
| US7691837B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-04-06 | Lupin Limited | Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds |
-
2004
- 2004-05-12 US US10/844,992 patent/US7491721B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 CN CN2004800431312A patent/CN1956732B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 NZ NZ550892A patent/NZ550892A/en unknown
- 2004-08-27 BR BRPI0418770-9A patent/BRPI0418770A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 ES ES04816650T patent/ES2294577T3/es active Active
- 2004-08-27 AP AP2006003807A patent/AP1994A/xx active
- 2004-08-27 KR KR1020067023513A patent/KR100854309B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 GE GEAP20049749A patent/GEP20094805B/en unknown
- 2004-08-27 MX MXPA06012984A patent/MXPA06012984A/es active IP Right Grant
- 2004-08-27 AT AT04816650T patent/ATE373488T1/de active
- 2004-08-27 EP EP04816650A patent/EP1750765B1/en active Active
- 2004-08-27 SI SI200430552T patent/SI1750765T1/sl unknown
- 2004-08-27 PL PL04816650T patent/PL1750765T3/pl unknown
- 2004-08-27 WO PCT/IN2004/000266 patent/WO2005107809A2/en active IP Right Grant
- 2004-08-27 DE DE602004009113T patent/DE602004009113T2/de active Active
- 2004-08-27 UA UAA200612258A patent/UA82782C2/uk unknown
- 2004-08-27 JP JP2007512723A patent/JP2007537242A/ja active Pending
- 2004-08-27 AU AU2004319259A patent/AU2004319259A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-27 EA EA200601952A patent/EA009694B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 DK DK04816650T patent/DK1750765T3/da active
- 2004-08-27 CA CA002566440A patent/CA2566440C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 PT PT04816650T patent/PT1750765E/pt unknown
- 2004-08-27 RS YUP-2006/0624A patent/RS20060624A/sr unknown
-
2005
- 2005-05-11 UY UY28893A patent/UY28893A1/es unknown
- 2005-05-11 MY MYPI20052107A patent/MY139187A/en unknown
- 2005-05-11 DO DO2005000085A patent/DOP2005000085A/es unknown
- 2005-05-11 PE PE2005000526A patent/PE20060353A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 SV SV2005002109A patent/SV2006002109A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 AR ARP050101898A patent/AR048948A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-12 HN HN2005000210A patent/HN2005000210A/es unknown
- 2005-05-12 PA PA20058633001A patent/PA8633001A1/es unknown
- 2005-05-12 JO JO200559A patent/JO2471B1/en active
- 2005-05-12 SM SM200500011A patent/SM200500011B/it unknown
- 2005-05-14 SA SA5260130A patent/SA05260130B1/ar unknown
-
2006
- 2006-10-24 ZA ZA200608843A patent/ZA200608843B/xx unknown
- 2006-10-25 IL IL178858A patent/IL178858A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-10-26 IS IS8559A patent/IS8559A/is unknown
- 2006-10-30 TN TNP2006000349A patent/TNSN06349A1/en unknown
- 2006-10-30 EC EC2006006965A patent/ECSP066965A/es unknown
- 2006-11-10 NI NI200600270A patent/NI200600270A/es unknown
- 2006-11-10 CR CR8748A patent/CR8748A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-23 MA MA29484A patent/MA28603B1/fr unknown
- 2006-12-12 NO NO20065725A patent/NO20065725L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-14 HK HK07106405A patent/HK1098962A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-19 HR HR20070574T patent/HRP20070574T3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2306146T3 (es) | Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a farmacos. | |
| CA2735229C (en) | Combination therapy for tuberculosis | |
| JP7307682B2 (ja) | 併用療法 | |
| CA2624497C (en) | Antituberculosis drug combination comprising oxazole compounds | |
| IL178858A (en) | Antimycobacterial pharmaceutical composition comprising an antitubercular drug | |
| US9839634B2 (en) | Antibacterial agents: combination of a rifamycin and a switch region inhibitor | |
| JP2022082753A (ja) | 組み合せ抗細菌組成物および短期抗細菌レジメン | |
| US6399607B1 (en) | Aminomethylene amide analogs of pyrazinamide with intracellular antimycobacterial activity against pyrazinamide-resistant mycobacteria combined with a rifamycin | |
| WO2006041120A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| Asif | Antimicrobial and anti-tubercular activity of quinolone analogues | |
| de Souza et al. | Drugs candidates in advanced clinical trials against tuberculosis | |
| US20110065723A1 (en) | Compositions of n-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]-n-[3-(4-pyridyl)-1-[2-(4-pyridyl)ethyl]propyl]propanamide and uses thereof | |
| KR100795313B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 | |
| Gillespie | Pre-clinical Microbiology—Mycobacteria | |
| CHENG et al. | New developments in treatment | |
| de Souza | Promising Drug Candidates in Advanced Clinical Trials | |
| JPH05507075A (ja) | 不安緩解剤およびノオトロピック剤用のベンジルイミダゾール誘導体 | |
| JP2003155241A (ja) | エリスロマイシン誘導体を含有する結核の治療又は予防のための医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |