JP2003155241A - エリスロマイシン誘導体を含有する結核の治療又は予防のための医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 結核の治療又は予防に有用な医薬を提供す
る。 【解決手段】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子，メチル基又はエチル基を、Ｒ¹
は炭素数５〜１２のアルキル基，シクロアルキル基，
（シクロアルキル）アルキル基，アラルキル基又は式
（ＣＨ₂）_n−Ｘ−Ｒ⁵で示される基を、Ｒ²は水素原子又
はカルバモイル基を、Ｒ³はアシル基又は式Ｃ（＝Ｏ）
−Ｙ−Ｒ⁶で示される基を表し、Ｒ⁴は水素原子又はアル
キル基を、Ｒ⁵はアルキル基，アルコキシアルキル基，
アルキルチオアルキル基，アルキルアミノアルキル基，
アリール基又はアラルキル基を、Ｒ⁶はアルキル基，ア
リール基又はアラルキル基を表し、ｎは１〜６の整数
を、Ｘは酸素原子，硫黄原子又はＮＺで示される基を、
Ｙは酸素原子又はＮＨで示される基を、Ｚは水素原子又
はアルキル基を表す。）で示されるエリスロマイシン誘
導体、並びに該誘導体の塩，水和物又は溶媒和物を含有
する結核の治療及び／又は予防のための医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗結核剤として有
用なエリスロマイシン誘導体を含む医薬に関する。特
に、多剤耐性菌を含む結核菌に対して優れた抗菌作用を
有するエリスロマイシン誘導体、あるいは該誘導体の
塩，水和物又は溶媒和物を有効成分として含有する結核
の治療及び／又は予防のための医薬に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】抗酸菌感染症は、結核菌によって起こる
結核とマイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス
（Mycobacterium avium complex；ＭＡＣ）等の結核菌
以外の抗酸菌類が原因菌となる非定型抗酸菌症に大きく
分類される。結核菌と非定型抗酸菌は、細菌学的には抗
酸菌類として同種の菌に分類されるが、結核菌と非定型
抗酸菌は抗菌剤に対する感受性に著しい差があるため、
結核と非定型抗酸菌症に対する適応薬剤は全く異なって
いる。

【０００３】現在市販されている抗結核剤としてはリフ
ァンピシン［rifampicin；ザ・メルク・インデックス
（The Merck Index），１２版，８３８２］，イソニア
ジド（isoniazid；The Merck Index，１２版，５２０
３），ストレプトマイシン（streptomycin；The Merck
Index，１２版，８９８３）やエタンブトール（ethambu
tol；The Merck Index，１２版，３７６４）等が挙げら
れる。これら薬剤による化学療法は、原因菌である結核
菌の増殖速度が非常に遅いことから治療期間は通常６ヶ
月以上の長期間を要する。単剤治療では耐性菌が出現す
るため、ＷＨＯの方針に従い、１９８０年後半以後、多
くの国で短期化学療法（複数薬剤併用治療）が導入され
た。その結果、高い治癒率が得られるようになり、治療
期間もやや短縮される傾向になってきている。一方、自
然耐性菌や患者の自己判断による服薬の中断による多剤
耐性結核患者が増加してきている。近年、多剤耐性結核
菌による院内集団感染が相次いで報告され、多剤耐性結
核の治療も大きな問題となってきている。

【０００４】現在市販されているマクロライド系抗菌剤
において、例えば、クラリスロマイシン（clarithromyc
in；The Merck Index，１２版，２４００）やアジスロ
マイシン（azithromycin；The Merck Index，１２版，
９４６）は、各種細菌による感染症への適応を有し、非
定型抗酸菌症のＭＡＣ感染症の治療剤としての適応も受
けている。しかし、これら抗菌剤の治療対象として結核
は認められておらず、結核菌に対しては有効な抗菌作用
を有さないか、あるいは極めて弱い作用しか有していな
いことも公表されている［ザ・ジャーナル・オブ・アン
チミクロバイアル・ケモセラピー（The Journal of Ant
imicrobial Chemotherapy），４０（６）,８８５頁（１
９９７）など］。又、その他のマクロライド系化合物に
おいても、結核菌に対しては選択性を有さないことが知
られている［アンチミクロバイアル・エージェンツ・ア
ンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemo
therapy），４４（１０），２８４８頁（２０００）な
ど］。従って、抗結核剤として有用なマクロライド系化
合物はこれまで全く知られていなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】結核は結核菌感染によ
る感染性疾患であり、飛沫感染，塵埃感染などにより主
に生体内に侵入する経気道感染が大部分を占め、感染後
あらゆる臓器，組織に結核症を起こす。侵入感染部位に
より、各種疾患、例えば、肺結核，結核性髄膜炎，結核
性腹膜炎，結核性心外膜炎，粟粒結核，腎結核，副腎結
核，骨・関節結核，腸結核，皮膚結核，喉頭結核，リン
パ節結核などを発症するが、中でも肺結核の患者層が圧
倒的に多い。

【０００６】ＷＨＯの調査によれば、主に開発途上国を
中心に世界人口の約３分の１が結核菌に感染しており、
毎年約８００万人が発病し、３００万人が死亡している
と言われている。日本等の先進国においては結核の発病
率は減少の一途をたどっていたが、近年、高齢者又はＨ
ＩＶ等の感染者の増加及び多剤耐性菌による発病率が上
昇していることから、その対策が緊急の課題となってい
る。本発明の課題は、結核菌に作用する医薬、且つ特に
多剤耐性結核菌に対して優れた抗菌活性を有する医薬を
提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本出願人は、本発明の医
薬に係るエリスロマイシン誘導体又はその塩が抗菌剤、
特にＭＡＣ感染症に対する抗菌剤として有用であること
を見出した（特開２０００−３５１７９４号公報及び同
２００２−１７３４９８号公報）。さらに本出願人は、
上記の課題を解決すべく先に開示した化合物につき鋭意
研究した結果、それらがＭＡＣ感染症に対する抗菌剤と
して有用であること、及び特に結核菌に対して優れた抗
菌活性を有する化合物であることを見出した。本発明は
上記の知見を基にして完成された。

【０００８】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化２】 （式中、Ｒは水素原子，メチル基又はエチル基を表し、
Ｒ¹は置換基を有してもよい炭素数５〜１２のアルキル
基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，置換基を
有してもよい（シクロアルキル）アルキル基，置換基を
有してもよいアラルキル基又は式（ＣＨ₂）_n−Ｘ−Ｒ⁵
で示される基を表し、Ｒ²は水素原子又は置換基を有し
てもよいカルバモイル基を表し、Ｒ³は置換基を有して
もよいアシル基又は式Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ⁶で示される
基を表し、Ｒ⁴は水素原子又は置換基を有してもよい炭
素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ⁵は置換基を有して
もよいアルキル基，置換基を有してもよいアルコキシア
ルキル基，置換基を有してもよいアルキルチオアルキル
基，置換基を有してもよいアルキルアミノアルキル基，
置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有しても
よいアラルキル基を表し、Ｒ⁶は置換基を有してもよい
アルキル基，置換基を有してもよいアリール基又は置換
基を有してもよいアラルキル基を表し、ｎは１〜６の整
数を表し、Ｘは酸素原子，硫黄原子又はＮＺで示される
基を表し、Ｙは酸素原子又はＮＨで示される基を表し、
Ｚは水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を表
す。）で示されるエリスロマイシン誘導体、並びに生理
学的に許容される該誘導体の塩，水和物及び溶媒和物か
らなる群から選ばれる物質を有効成分として含む結核の
治療及び／又は予防のための医薬に関するものである。

【０００９】本発明の第二の態様によれば、前記一般式
（Ｉ）で示される化合物中、Ｒが水素原子である化合
物、並びに生理学的に許容される該誘導体の塩，水和物
及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分と
して含む結核の治療及び／又は予防のための医薬が提供
される。

【００１０】本発明の第三の態様によれば、前記一般式
（Ｉ）で示される化合物、並びに生理学的に許容される
該誘導体の塩，水和物及び溶媒和物からなる群から選ば
れる１種又は２種以上の物質と、製剤上許容しうる１種
又は２種以上の添加物とを含む医薬組成物であって、結
核の治療及び／又は予防のために用いる経口又は非経口
投与用の医薬組成物が提供される。

【００１１】本発明の第四の態様によれば、前記一般式
（Ｉ）で示される化合物、並びに生理学的に許容される
該誘導体の塩，水和物及び溶媒和物からなる群から選ば
れる１種又は２種以上の物質と、１種又は２種以上の抗
結核剤とを含有し、さらに製剤上許容しうる１種又は２
種以上の添加物を含有する結核の治療及び／又は予防の
ための医薬組成物が提供される。好ましくは、抗結核剤
はイソニアジド，イソニアジドメタンスルホン酸ナトリ
ウム，イソニアジドグルクロン酸ナトリウム，イソニア
ジドピルビン酸カルシウム，リファンピシン，エタンブ
トール，ピラジナミド，ストレプトマイシン，カプレオ
マイシン，エチオナミド，プロチオナミド，シクロセリ
ン，カナマイシン，パラアミノサリチル酸カルシウム，
及びアルミノパラアミノ酸サリチル酸カルシウムからな
る群から選ばれる。

【００１２】別の観点からは、本発明により、結核の治
療及び／又は予防方法であって、前記一般式（Ｉ）で示
される化合物、並びに生理学的に許容される該誘導体の
塩，水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる１種又
は２種以上の物質の治療及び／又は予防有効量をヒトを
含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び結核の
治療及び／又は予防方法であって、好ましくは、前記一
般式（Ｉ）で示される化合物、並びに生理学的に許容さ
れる該誘導体の塩，水和物及び溶媒和物からなる群から
選ばれる１種又は２種以上の物質の治療及び／又は予防
有効量と、１種又は２種以上の抗結核剤の治療及び／又
は予防有効量とを、同時に又は別々にヒトを含む哺乳類
動物に投与する工程を含む方法が提供される。

【００１３】さらに別の観点からは、上記の医薬の製造
のための前記一般式（Ｉ）で示される化合物、並びに生
理学的に許容される該誘導体の塩，水和物及び溶媒和物
からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供
される。

【発明の実施の形態】本発明の医薬において、前記一般
式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ¹で示される置換基を
有してもよい炭素数５〜１２のアルキル基における炭素
数５〜１２のアルキル基は、炭素数５〜１２の直鎖状又
は分枝鎖状のアルキル基を表し、例えば、n-ペンチル
基，イソペンチル基，ネオペンチル基，tert-ペンチル
基，n-ヘキシル基，n-ヘプチル基，n-オクチル基，n-ノ
ニル基，n-デシル基，n-ウンデシル基，n-ドデシル基等
が挙げられる。

【００１４】Ｒ¹で示される置換基を有してもよいシク
ロアルキル基におけるシクロアルキル基は、炭素数３〜
６のシクロアルキル基を表し、例えば、シクロプロピル
基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロへキシ
ル基が挙げられる。

【００１５】Ｒ¹で示される置換基を有してもよい（シ
クロアルキル）アルキル基における（シクロアルキル）
アルキル基は、炭素数１〜１２の直鎖状又は分枝鎖状の
アルキル基に上記のシクロアルキル基が任意の位置で置
換した基を表し、例えば、シクロプロピルメチル基，シ
クロブチルメチル基，シクロペンチルメチル基，シクロ
ヘキシルメチル基，シクロプロピルエチル基，シクロブ
チルエチル基，シクロペンチルエチル基，シクロヘキシ
ルエチル基，シクロヘキシルプロピル基，シクロヘキシ
ルブチル基，シクロヘキシルペンチル基，シクロヘキシ
ルヘキシル基，シクロヘキシルヘプチル基，シクロヘキ
シルオクチル基，シクロヘキシルノニル基，シクロヘキ
シルデシル基，シクロヘキシルウンデシル基，シクロヘ
キシルドデシル基等が挙げられる。

【００１６】前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ
¹，Ｒ⁵又はＲ⁶で示される置換基を有してもよいアラル
キル基におけるアラルキル基は、炭素数１〜１２の直鎖
状又は分枝鎖状のアルキル基にアリール基が任意の位置
で置換した基を表し、例えば、ベンジル基，ナフチルメ
チル基，ナフチルエチル基，ナフチルプロピル基，ピリ
ジルメチル基，ピリジルエチル基，ピリジルプロピル
基，ピリミジルメチル基，ピリミジルエチル基，ピリミ
ジルプロピル基，ピラジニルメチル基，ピラジニルエチ
ル基，ピラジニルプロピル基，フリルメチル基，フリル
エチル基，フリルプロピル基，ベンゾフラニルメチル
基，ベンゾフラニルエチル基，ベンゾフラニルプロピル
基，テニル基，チエニルエチル基，チエニルプロピル
基，ベンゾ［ｂ］チエニルメチル基，ベンゾ［ｂ］チエ
ニルエチル基，ベンゾ［ｂ］チエニルプロピル基，ピロ
リルメチル基，ピロリルエチル基，ピロリルプロピル
基，インドリルメチル基，インドリルエチル基，インド
リルプロピル基，イミダゾリルメチル基，イミダゾリル
エチル基，イミダゾリルプロピル基，ベンゾイミダゾリ
ルメチル基，ベンゾイミダゾリルエチル基，ベンゾイミ
ダゾリルプロピル基，キノリルメチル基，キノリルエチ
ル基，キノリルプロピル基，イソキノリルメチル基，イ
ソキノリルエチル基，イソキノリルプロピル基，フェネ
チル基，フェニルプロピル基，フェニルブチル基，フェ
ニルペンチル基，フェニルヘキシル基，フェニルヘプチ
ル基，フェニルオクチル基，フェニルノニル基，フェニ
ルデシル基，フェニルウンデシル基，フェニルドデシル
基，α−メチルフェネチル基等が挙げられる。

【００１７】前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ
²で示される置換基を有してもよいカルバモイル基とし
ては、例えば、カルバモイル基，Ｎ−メチルカルバモイ
ル基，Ｎ−エチルカルバモイル基，Ｎ−n-プロピルカル
バモイル基，Ｎ−イソプロピルカルバモイル基，Ｎ−n-
ブチルカルバモイル基，Ｎ−イソブチルカルバモイル
基，Ｎ−sec-ブチルカルバモイル基，Ｎ−tert-ブチル
カルバモイル基，Ｎ−n-ペンチルカルバモイル基，Ｎ−
イソペンチルカルバモイル基，Ｎ−ネオペンチルカルバ
モイル基，Ｎ−tert-ペンチルカルバモイル基，Ｎ−n-
ヘキシルカルバモイル基，Ｎ−n-ヘプチルカルバモイル
基，Ｎ−n-オクチルカルバモイル基，Ｎ−n-ノニルカル
バモイル基，Ｎ−n-デシルカルバモイル基，Ｎ−n-ウン
デシルカルバモイル基，Ｎ−n-ドデシルカルバモイル
基，Ｎ−n-トリデシルカルバモイル基，Ｎ−n-テトラデ
シルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
基，Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基，Ｎ−（２−ジメ
チルアミノエチル）カルバモイル基，Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルバモイル基，Ｎ−ベンジルオシ
キカルボニルメチルカルバモイル基，Ｎ−エトキシカル
ボニルメチルカルバモイル基，Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル基，Ｎ−（３−エトキシカ
ルボニルプロピル）カルバモイル基，Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）カルバモイル基，Ｎ−（５−アミノ−１
−カルボキシペンチル）カルバモイル基，Ｎ−（１，２
−ジベンジルオシキカルボニルエチル）カルバモイル
基，Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノペンチル）カルバモイル基，
Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基，Ｎ−シクロブチル
カルバモイル基，Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基，
（ピロリジン−１−イル）カルボニル基，（２−ヒドロ
キシピロリジン−１−イル）カルボニル基，ピペリジノ
カルボニル基，ピペラジニルカルボニル基，（４−ピリ
ジルピペラジニル）カルボニル基，モルホリノカルボニ
ル基，４−チオモルホリニルカルボニル基，Ｎ−シクロ
ヘキシルメチルカルバモイル基，Ｎ−（２−シクロヘキ
シルエチル）カルバモイル基，Ｎ−（３−シクロヘキシ
ルプロピル）カルバモイル基，Ｎ−［２−（２−シクロ
ヘキセニル）エチル］カルバモイル基，Ｎ−（４−メチ
ルピペラジニルメチル）カルバモイル基，Ｎ−［２−
（４−メチルピペラジニル）エチル］カルバモイル基，
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］カル
バモイル基，Ｎ−（４−ピリジルピペラジニルメチル）
カルバモイル基，Ｎ−［２−（４−ピリジルピペラジニ
ル）エチル］カルバモイル基，Ｎ−［３−（４−ピリジ
ルピペラジニル）プロピル］カルバモイル基，Ｎ−モル
ホリノメチルカルバモイル基，Ｎ−（２−モルホリノエ
チル）カルバモイル基，Ｎ−（３−モルホリノプロピ
ル）カルバモイル基，Ｎ−フェニルカルバモイル基，Ｎ
−メトキシフェニルカルバモイル基，Ｎ−ジメトキシフ
ェニルカルバモイル基，Ｎ−トリメトキシフェニルカル
バモイル基，Ｎ−ニトロフェニルカルバモイル基，Ｎ−
トリルカルバモイル基，Ｎ−トリフルオロメチルフェニ
ルカルバモイル基，Ｎ−フルオロフェニルカルバモイル
基，Ｎ−クロロフェニルカルバモイル基，Ｎ−ブロモフ
ェニルカルバモイル基，Ｎ−ナフチルカルバモイル基，
Ｎ−ピリジルカルバモイル基，Ｎ−ピリミジルカルバモ
イル基，Ｎ−ピラジニルカルバモイル基，Ｎ−フリルカ
ルバモイル基，Ｎ−ベンゾフラニルカルバモイル基，Ｎ
−チエニルカルバモイル基，Ｎ−ベンゾ［ｂ］チエニル
カルバモイル基，（ピロール−１−イル）カルボニル
基，Ｎ−ピロリルカルバモイル基，インドリルカルボニ
ル基，Ｎ−（インドール−３−イル）カルバモイル基，
（イミダゾール−１−イル）カルボニル基，Ｎ−イミダ
ゾリルカルバモイル基，（ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）カルボニル基，Ｎ−ベンゾイミダゾリルカルバモイ
ル基，（キノリン−１−イル）カルボニル基，Ｎ−キノ
リルカルバモイル基，（イソキノリン−２−イル）カル
ボニル基，Ｎ−イソキノリルカルバモイル基，インドリ
ニルカルボニル基，Ｎ−イソインドリニルカルバモイル
基，Ｎ−ベンジルカルバモイル基，Ｎ−メトキシベンジ
ルカルバモイル基，Ｎ−ニトロベンジルカルバモイル
基，Ｎ−メチルベンジルカルバモイル基，Ｎ−トリフル
オロメチルベンジルカルバモイル基，Ｎ−フルオロベン
ジルカルバモイル基，Ｎ−クロロベンジルカルバモイル
基，Ｎ−ブロモベンジルカルバモイル基，Ｎ−スルファ
モイルベンジルカルバモイル基，Ｎ−（２−フェノキシ
エチル）カルバモイル基，Ｎ−（３−フェノキシプロピ
ル）カルバモイル基，Ｎ−（２−フェニルチオエチル）
カルバモイル基，Ｎ−（３−フェニルチオプロピル）カ
ルバモイル基，Ｎ−（２−フェニルアミノエチル）カル
バモイル基，Ｎ−（３−フェニルアミノプロピル）カル
バモイル基，Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）カルバ
モイル基，Ｎ−ピリジルメチルカルバモイル基，Ｎ−
（２−ピリジルエチル）カルバモイル基，Ｎ−（３−ピ
リジルプロピル）カルバモイル基，Ｎ−イミダゾリルメ
チルカルバモイル基，Ｎ−（２−イミダゾリルエチル）
カルバモイル基，Ｎ−（３−イミダゾリルプロピル）カ
ルバモイル基，Ｎ−［２−（４−ピリジルイミダゾリ
ル）エチル］カルバモイル基，Ｎ−［３−（４−ピリジ
ルイミダゾリル）プロピル］カルバモイル基，Ｎ−フェ
ニルプロピルカルバモイル基，Ｎ−フェニルブチルカル
バモイル基，Ｎ−フェニルペンチルカルバモイル基，Ｎ
−フェニルヘキシルカルバモイル基，Ｎ−フェニルオク
チルカルバモイル基，Ｎ−フェニルデシルカルバモイル
基，Ｎ−フェニルドデシルカルバモイル基，Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル基，Ｎ−フェニル−Ｎ−エ
チルカルバモイル基，Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバ
モイル基，Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルカルバモイル基等
が挙げられる。

【００１８】前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ
³で示される置換基を有してもよいアシル基におけるア
シル基は、ホルミル基、あるいはアルキル基，シクロア
ルキル基，（シクロアルキル）アルキル基，アリール基
又はアラルキル基の任意の位置にカルボニル基が置換し
た基を表し、例えば、アセチル基，プロピオニル基，ブ
チリル基，イソブチリル基，n-バレリル基，イソバレリ
ル基，ピバロイル基，n-ヘキサノイル基，n-ヘプタノイ
ル基，n-オクタノイル基，n-ノナノイル基，n-デカノイ
ル基，n-ウンデカノイル基，n-ドデカノイル基，n-トリ
デカノイル基，シクロプロピルカルボニル基，シクロブ
チルカルボニル基，シクロペンチルカルボニル基，シク
ロヘキシルカルボニル基，シクロプロピルアセチル基，
シクロブチルアセチル基，シクロペンチルアセチル基，
シクロへキシルアセチル基，シクロへキシルプロピオニ
ル基，シクロへキシルブチリル基，シクロへキシルペン
タノイル基，シクロへキシルヘキサノイル基，シクロへ
キシルヘプタノイル基，シクロへキシルオクタノイル
基，シクロへキシルノナノイル基，シクロへキシルデカ
ノイル基，シクロへキシルウンデカノイル基，シクロへ
キシルドデカノイル基，シクロへキシルトリデカノイル
基，ベンゾイル基，ナフトイル基，ニコチノイル基，イ
ソニコチノイル基，ピリダゾリルカルボニル基，ピラジ
ニルカルボニル基，フロイル基，ベンゾフラニルカルボ
ニル基，テノイル基，ベンゾ［ｂ］チエニルカルボニル
基，ピロリルカルボニル基，インドリルカルボニル基，
イミダゾリルカルボニル基，ベンゾイミダゾリルカルボ
ニル基，キノリルカルボニル基，イソキノリルカルボニ
ル基，フェニルアセチル基，ナフチルアセチル基，ピリ
ジルアセチル基，フリルアセチル基，チエニルアセチル
基，ピロリルアセチル基，フェニルプロピオニル基，フ
ェニルブチリル基，フェニルペンタノイル基，フェニル
ヘキサノイル基，フェニルヘプタノイル基，フェニルオ
クタノイル基，フェニルノナノイル基，フェニルデカノ
イル基，フェニルウンデカノイル基，フェニルドデカノ
イル基，フェニルトリデカノイル基，２−フェニルプロ
ピオニル基等が挙げられる。

【００１９】Ｒ⁴で示される置換基を有してもよい炭素
数１〜６のアルキル基における炭素数１〜６のアルキル
基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基
を表し、例えば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，
イソプロピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチ
ル基，tert-ブチル基，n-ペンチル基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，tert-ペンチル基，１−メチルブ
チル基，２−メチルブチル基，１−エチルプロピル基，
n-ヘキシル基等が挙げられる。

【００２０】前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ
⁵，Ｒ⁶又はＺで示される置換基を有してもよいアルキル
基におけるアルキル基は、炭素数１〜１２の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル基を表し、例えば、メチル基，エチ
ル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，イ
ソブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル基，n-ペンチ
ル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，tert-ペンチ
ル基，n-ヘキシル基，n-ヘプチル基，n-オクチル基，n-
ノニル基，n-デシル基，n-ウンデシル基，n-ドデシル基
等が挙げられる。

【００２１】前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ
⁵で示される置換基を有してもよいアルコキシアルキル
基におけるアルコキシアルキル基は、炭素数１〜１２の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基に炭素数１〜１２の直
鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が任意の位置で置換し
た基を表し、例えば、メトキシメチル基，エトキシメチ
ル基，n-プロポキシメチル基，イソプロポキシメチル
基，n-ブトキシメチル基，イソブトキシメチル基，sec-
ブトキシメチル基，tert-ブトキシメチル基，n-ペンチ
ルオキシメチル基，イソペンチルオキシメチル基，ネオ
ペンチルオキシメチル基，tert-ペンチルオキシメチル
基，n-ヘキシルオキシメチル基，n-ヘプチルオキシメチ
ル基，n-オクチルオキシメチル基，n-ノニルオキシメチ
ル基，n-デシルオキシメチル基，n-ウンデシルオキシメ
チル基，n-ドデシルオキシメチル基，メトキシエチル
基，メトキシプロピル基，メトキシブチル基，メトキシ
ペンチル基，メトキシヘキシル基，メトキシヘプチル
基，メトキシオクチル基，メトキシノニル基，メトキシ
デシル基，メトキシウンデシル基，メトキシドデシル
基，エトキシエチル基，n-ヘキシルオキシエチル基，n-
ドデシルオキシエチル基，n-プロポキシプロピル基等が
挙げられる。

【００２２】Ｒ⁵で示される置換基を有してもよいアル
キルチオアルキル基におけるアルキルチオアルキル基
は、炭素数１〜１２の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基
に炭素数１〜１２の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ
基が任意の位置で置換した基を表し、例えば、メチルチ
オメチル基，エチルチオメチル基，n-プロピルチオメチ
ル基，イソプロピルチオメチル基，n-ブチルチオメチル
基，イソブチルチオメチル基，sec-ブチルチオメチル
基，tert-ブチルチオメチル基，n-ペンチルチオメチル
基，イソペンチルチオメチル基，ネオペンチルチオメチ
ル基，tert-ペンチルチオメチル基，n-ヘキシルチオメ
チル基，n-ヘプチルチオメチル基，n-オクチルチオメチ
ル基，n-ノニルチオメチル基，n-デシルチオメチル基，
n-ウンデシルチオメチル基，n-ドデシルチオメチル基，
メチルチオエチル基，メチルチオプロピル基，メチルチ
オブチル基，メチルチオペンチル基，メチルチオヘキシ
ル基，メチルチオヘプチル基，メチルチオオクチル基，
メチルチオノニル基，メチルチオデシル基，メチルチオ
ウンデシル基，メチルチオドデシル基等が挙げられる。

【００２３】Ｒ⁵で示される置換基を有してもよいアル
キルアミノアルキル基におけるアルキルアミノアルキル
基は、炭素数１〜１２の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル
基に、炭素数１〜１２の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル
基が１個又は２個置換したアミノ基が任意の位置で置換
した基を表し、例えば、メチルアミノメチル基，エチル
アミノメチル基，n-プロピルアミノメチル基，イソプロ
ピルアミノメチル基，n-ブチルアミノメチル基，イソブ
チルアミノメチル基，sec-ブチルアミノメチル基，tert
-ブチルアミノメチル基，n-ペンチルアミノメチル基，
イソペンチルアミノメチル基，ネオペンチルアミノメチ
ル基，tert-ペンチルアミノメチル基，n-ヘキシルアミ
ノメチル基，n-ヘプチルアミノメチル基，n-オクチルア
ミノメチル基，n-ノニルアミノメチル基，n-デシルアミ
ノメチル基，n-ウンデシルアミノメチル基，n-ドデシル
アミノメチル基，メチルアミノエチル基，メチルアミノ
プロピル基，メチルアミノブチル基，メチルアミノペン
チル基，メチルアミノヘキシル基，メチルアミノヘプチ
ル基，メチルアミノオクチル基，メチルアミノノニル
基，メチルアミノデシル基，メチルアミノウンデシル
基，メチルアミノドデシル基，ジメチルアミノメチル
基，ジメチルアミノエチル基等が挙げられる。

【００２４】前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ
⁵又はＲ⁶で示される置換基を有してもよいアリール基に
おけるアリール基としては、例えば、フェニル基，ナフ
チル基，ピリジル基，ピリミジル基，ピラジニル基，フ
リル基，ベンゾフラニル基，チエニル基，ベンゾ［ｂ］
チエニル基，ピロリル基，インドリル基，イミダゾリル
基，ベンゾイミダゾリル基，キノリル基，イソキノリル
基等が挙げられる。

【００２５】前記一般式（Ｉ）で示される化合物におい
て、ある官能基について「置換基を有してもよい」とい
う場合には、これらの基に置換可能な基ならばいかなる
ものでもよく、置換基の個数及び種類は特に限定されな
い。２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同
一でも異なっていてもよく、置換位置も特に限定されな
い。置換可能な基としては、例えば、オキソ基，保護基
を有してもよい水酸基，アルコキシ基，置換基を有して
もよいアミノ基，置換基を有してもよいカルバモイル
基，ハロゲン原子，アルキル基，トリフルオロメチル
基，スルファモイル基，アシル基，シクロアルキル基，
シクロアルケニル基，アリール基，アラルキル基，置換
基を有してもよい飽和の複素環基，置換基を有してもよ
いアリールオキシ基，シアノ基，ニトロ基，グアニジノ
基，アミジノ基，カルボキシル基，アルコキシカルボニ
ル基，アリールオキシカルボニル基，アラルキルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。

【００２６】水酸基の保護基としては、水酸基が反応に
関与すべきでない系において実質的に不活性であって、
且つ特定の脱保護反応の条件下で容易に開裂できるもの
ならばいかなるものでもよく、例えば、アルカノイル
基，トリアルキルシリル基，ベンジル基，ベンジルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。水酸基の保護基である
アルカノイル基としては、例えば、ホルミル基，アセチ
ル基，プロピオニル基，ブチリル基，ピバロイル基等
が、水酸基の保護基であるトリアルキルシリル基として
は、例えば、トリメチルシリル基，トリエチルシリル基
等が挙げられる。上記のアルコキシ基は直鎖状又は分枝
鎖状のアルコキシ基を表し、例えば、メトキシ基，エト
キシ基，n-プロポキシ基，イソプロポキシ基，n-ブトキ
シ基，イソブトキシ基，sec-ブトキシ基，tert-ブトキ
シ基，n-ペンチルオキシ基，イソペンチルオキシ基，ネ
オペンチルオキシ基，tert-ペンチルオキシ基，n-ヘキ
シルオキシ基等が挙げられる。置換基を有してもよいア
ミノ基としては、例えば、アミノ基，メチルアミノ基，
エチルアミノ基，n-プロピルアミノ基，イソプロピルア
ミノ基，n-ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基，sec-
ブチルアミノ基，tert-ブチルアミノ基，n-ペンチルア
ミノ基，イソペンチルアミノ基，ネオペンチルアミノ
基，tert-ペンチルアミノ基，n-ヘキシルアミノ基，ア
ニリノ基，ベンジルアミノ基，フェネチルアミノ基，フ
ェニルプロピルアミノ基，フェニルヘキシルアミノ基，
ピリジルメチルアミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチル
アミノ基，ジベンジルアミノ基，Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルアミノ基，Ｎ−メチルアニリノ基，Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ基，アセチルアミノ基，プロピオニルア
ミノ基，tert-ブトキシカルボニルアミノ基，ベンジル
オキシカルボニルアミノ基等が挙げられ、置換基を有し
てもよいカルバモイル基としては、例えば、カルバモイ
ル基，Ｎ−メチルカルバモイル基，Ｎ−エチルカルバモ
イル基，Ｎ−n-プロピルカルバモイル基，Ｎ−イソプロ
ピルカルバモイル基，Ｎ−n-ブチルカルバモイル基，Ｎ
−イソブチルカルバモイル基，Ｎ−sec-ブチルカルバモ
イル基，Ｎ−tert-ブチルカルバモイル基，Ｎ−n-ペン
チルカルバモイル基，Ｎ−イソペンチルカルバモイル
基，Ｎ−ネオペンチルカルバモイル基，Ｎ−tert-ペン
チルカルバモイル基，Ｎ−n-ヘキシルカルバモイル基，
Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル基，Ｎ−カルバモイ
ルメチルカルバモイル基，Ｎ−アミノエチルカルバモイ
ル基，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルバモイル基，Ｎ−
フェニルカルバモイル基，Ｎ−ピリジルカルバモイル
基，Ｎ−ベンジルカルバモイル基，Ｎ−ピリジルメチル
カルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基，
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジベンジル
カルバモイル基，Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル
基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フ
ッ素原子，塩素原子，臭素原子又はヨウ素原子が挙げら
れ、シクロアルケニル基としては、例えば、シクロペン
テニル基，シクロヘキセニル基等が挙げられる。

【００２７】上記の置換基を有してもよい飽和の複素環
基としては、例えば、アジリジニル基，アゼチジニル
基，ピロリジニル基，ピペリジニル基，ピペラジニル
基，モルホリニル基，チオモルホリニル基，テトラヒド
ロピラニル基，テトラヒドロチオピラニル基，オキソピ
ロリジニル基，メチルピペラジニル基，ピリジルピペラ
ジニル基等が挙げられる。

【００２８】上記の置換基を有してもよいアリールオキ
シ基としては、アリール基の任意の位置に置換基を有し
てもよいアリールオキシ基を表し、例えば、フェノキシ
基，メチルフェノキシ基，ニトロフェノキシ基，クロロ
フェノキシ基，ナフチルオキシ基，ピリジルオキシ基，
ピリミジルオキシ基，ピラジニルオキシ基，フリルオキ
シ基，ベンゾフラニルオキシ基，チエニルオキシ基，ベ
ンゾ［ｂ］チエニルオキシ基，ピロリルオキシ基，イン
ドリルオキシ基，イミダゾリルオキシ基，ベンゾイミダ
ゾリルオキシ基，キノリルオキシ基，イソキノリルオキ
シ基等が挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、
例えば、メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル
基，n-プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボ
ニル基，n-ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボ
ニル基，sec-ブトキシカルボニル基，tert-ブトキシカ
ルボニル基，n-ペンチルオキシカルボニル基，イソペン
チルオキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニ
ル基，tert-ペンチルオキシカルボニル基，n-ヘキシル
オキシカルボニル基等が挙げられ、アリールオキシカル
ボニル基としては、例えば、フェノキシカルボニル基，
ナフチルオキシカルボニル基，ピリジルオキシカルボニ
ル基，ピリミジルオキシカルボニル基，ピラジニルオキ
シカルボニル基，フリルオキシカルボニル基，ベンゾフ
ラニルオキシカルボニル基，チエニルオキシカルボニル
基，ベンゾ［ｂ］チエニルオキシカルボニル基，ピロリ
ルオキシカルボニル基，インドリルオキシカルボニル
基，イミダゾリルオキシカルボニル基，ベンゾイミダゾ
リルオキシカルボニル基，キノリルオキシカルボニル
基，イソキノリルオキシカルボニル基等が挙げられ、ア
ラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル基，ナフチルメチルオキシカルボニ
ル基，ピリジルメチルオキシカルボニル基，ピリミジル
メチルオキシカルボニル基，ピラジニルメチルオキシカ
ルボニル基，フリルメチルオキシカルボニル基，ベンゾ
フラニルメチルオキシカルボニル基，チエニルメチルオ
キシカルボニル基，ベンゾ［ｂ］チエニルメチルオキシ
カルボニル基，ピロリルメチルオキシカルボニル基，イ
ンドリルメチルオキシカルボニル基，イミダゾリルメチ
ルオキシカルボニル基，ベンゾイミダゾリルメチルオキ
シカルボニル基，キノリルメチルオキシカルボニル基，
イソキノリルメチルオキシカルボニル基，フェネチルオ
キシカルボニル基，フェニルヘキシルオキシカルボニル
基等が挙げられる。又、上記の置換可能なアルキル基，
アシル基，シクロアルキル基，アリール基，アラルキル
基としては、例えば、前述に例記したような基が挙げら
れる。

【００２９】尚、前記一般式（Ｉ）で示される化合物に
おいて、定義された基又は置換基、あるいは定義された
基又は置換基の一部が、「飽和の複素環基」，「不飽和
の炭素環基」又は「不飽和の複素環基」に該当する基又
は置換基である時、この環状の基は、特に置換／結合部
位を指定しない限り、環上の置換／結合可能な元素であ
ればいかなる位置で置換／結合してもよい基を表す。

【００３０】本発明の医薬において前記一般式（Ｉ）で
示される化合物には不斉炭素が存在するため、光学異性
体，ジアステレオ異性体，幾何異性体などの立体異性体
が存在しうるが、これら異性体及びその混合物並びにそ
れらの塩，水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含さ
れる。

【００３１】本発明の医薬において前記一般式（Ｉ）で
示される化合物は、所望により塩、好ましくは生理学的
に許容される塩として用いることも、又、塩を遊離形態
の化合物に変換して用いることもできる。本発明の前記
一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容される
塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩が挙げられ、
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，硝
酸塩，硫酸塩，ヨウ化水素酸塩，燐酸塩等の鉱酸塩、酢
酸塩，プロピオン酸塩，酪酸塩，イソ酪酸塩，ギ酸塩，
吉草酸塩，イソ吉草酸塩，ピバル酸塩，トリフルオロ酢
酸塩，アクリル酸塩，マレイン酸塩，酒石酸塩，クエン
酸塩，オレイン酸塩，ラウリン酸塩，ステアリン酸塩，
エナント酸塩，カプリル酸塩，カプリン酸塩，パルミチ
ン酸塩，ミリスチン酸塩，ヘプタデカン酸塩，コハク酸
塩，ラクトビオン酸塩，グルタル酸塩，セバシン酸塩，
グルコン酸塩，グリコール酸塩，ソルビン酸塩，安息香
酸塩，メタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，２−
ヒドロキシエタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸
塩，フタル酸塩，ケイ皮酸塩，p-トルエンスルホン酸
塩，ラウリル硫酸塩，グルセプト酸塩，リンゴ酸塩，マ
ロン酸塩，アスパラギン酸塩，グルタミン酸塩，アジピ
ン酸塩，シュウ酸塩，ニコチン酸塩，ピクリン酸塩，チ
オシアン酸塩，ウンデカン酸塩，マンデル酸塩，フマル
酸塩，１０−カンファースルホン酸塩，乳酸塩，５−オ
キソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩，２−ヒド
ロキシグルタル酸塩等の有機酸塩が、アルカリ付加塩と
しては、例えば、ナトリウム塩，カリウム塩，カルシウ
ム塩，マグネシウム塩，アンモニウム塩等の無機アルカ
リ塩、エタノールアミン塩，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノ
ールアミン塩等の有機塩基の塩、及びこれらの光学活性
体の塩が挙げられる。

【００３２】本発明の医薬において前記一般式（Ｉ）で
示される化合物、並びに生理学的に許容される該化合物
の塩は、製造条件により任意の結晶形，水和物又は溶媒
和物、あるいはそれらの任意の混合物として存在するこ
とができるが、それらも本発明の範囲に包含される。

【００３３】本発明の医薬において前記一般式（Ｉ）で
示される化合物中、好ましい化合物としては、例えば、
以下に記載する化合物が挙げられる。

【００３４】(1) ４”−Ｏ−アセチルエリスロマイシン
Ａ ９−［Ｏ−（n-ヘキシル）オキシム］ (2) ４”−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ
−（n-オクチル）オキシム］ (3) ４”−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ
−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (4) ４”−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ
−（４−フェニルブチル）オキシム］ (5) ４”−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ
−（３−フェノキシプロピル）オキシム］ (6) ４”−Ｏ−プロピオニルエリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（n-オクチル）オキシム］ (7) ４”−Ｏ−プロピオニルエリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (8) ４”−Ｏ−プロピオニルエリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（４−フェニルブチル）オキシム］ (9) ４”−Ｏ−プロピオニルエリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）オキシム］ (10)４”−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンＡ ９−［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オ
キシム］ (11)４”−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンＡ ９−［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）オキシ
ム］ (12)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−フェニルカ
ルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（n-ヘキ
シル）オキシム］ (13)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−ベンジルカ
ルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（２−メ
トキシエトキシメチル）オキシム］ (14)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−フェニルカ
ルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−フ
ェノキシプロピル）オキシム］ (15)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−ベンジルカ
ルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−フ
ェノキシプロピル）オキシム］ (16)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（２−メト
キシフェニルメチル）カルバモイル］エリスロマイシン
Ａ ９−［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）オキシム］ (17)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（３−メト
キシフェニルメチル）カルバモイル］エリスロマイシン
Ａ ９−［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）オキシム］ (18)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（４−メト
キシフェニルメチル）カルバモイル］エリスロマイシン
Ａ ９−［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）オキシム］ (19)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（２−フル
オロフェニルメチル）カルバモイル］エリスロマイシン
Ａ ９−［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）オキシム］ (20)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（２−クロ
ロフェニルメチル）カルバモイル］エリスロマイシンＡ
９−［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）オキシム］

【００３５】(21)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ
−（２−ブロモフェニルメチル）カルバモイル］エリス
ロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）
オキシム］ (22)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（o-トリル
メチル）カルバモイル］エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ
−（３−フェノキシプロピル）オキシム］ (23)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（２−ニト
ロフェニルメチル）カルバモイル］エリスロマイシンＡ
９−［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）オキシム］ (24)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−エチルカル
バモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−フェ
ノキシプロピル）オキシム］ (25)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−n-プロピル
カルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−
フェノキシプロピル）オキシム］ (26)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−n-ブチルカ
ルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−フ
ェノキシプロピル）オキシム］ (27)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−n-ヘキシル
カルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−
フェノキシプロピル）オキシム］ (28)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−n-オクチル
カルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−
フェノキシプロピル）オキシム］ (29)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（１−イミダゾリ
ルカルボニル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−
シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (30)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）カルバモイル］エリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (31)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（２−ピリ
ジルメチル）カルバモイル］エリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (32)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（３−ピリ
ジルメチル）カルバモイル］エリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (33)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−n-ヘキシル
カルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−
シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (34)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−シクロヘキ
シルカルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−
（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (35)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（１−ピロリジニ
ルカルボニル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−
シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (36)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（４−ピペ
リジニル）カルバモイル］エリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］ (37)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−ベンジルカ
ルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（n-オク
チル）オキシム］ (38)２’−Ｏ−［Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル）
カルバモイル］−６−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−フェニル
アセチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（フェノキシ
プロピル）オキシム］ (39)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（２−メト
キシフェニルメチル）カルバモイル］−６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（フェノキシプロピ
ル）オキシム］ (40)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−（２−メト
キシフェニルメチル）カルバモイル］−３’−Ｎ−デメ
チル−３’−Ｎ−エチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ
−（３−フェノキシプロピル）オキシム］

【００３６】(41)４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ
−（２−メトキシフェニルメチル）カルバモイル］−
３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−エチルエリスロマイシ
ンＡ ９−［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキ
シム］ (42)４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−
Ｎ−ヘキシルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−シ
クロヘキシルプロピル）オキシム］ (43)４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−
Ｎ−プロピルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−シ
クロヘキシルプロピル）オキシム］ (44)４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−
Ｎ−（２−メチルプロピル）エリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］

【００３７】前記一般式（Ｉ）で示されるエリスロマシ
シン誘導体は、特開２０００−３５１７９４号公報又は
同２００２−１７３４９８号公報に記載の方法により製
造することができる。

【００３８】本発明の医薬は、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物、並びに生理学的に許容される該化合物の
塩，水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる１種又
は２種以上の物質を有効成分として含むことを特徴とし
ている。本発明の医薬は、結核菌又は多剤耐性結核菌に
既に感染した患者に対する治療、感染の恐れがある対象
（潜伏期間の恐れのある患者）への予防的措置、あるい
は予後の予防的施薬として、感染期間以前，感染期間，
又は感染期間以後の任意の時又は期間に投与することが
できる。

【００３９】本発明の医薬を患者へ投与する場合の投与
量は、患者の年齢，体重，症状や投与経路により適宜選
択可能であるが、例えば、成人に対しては、前記一般式
（Ｉ）で示される化合物の用量として、通常、１日あた
り経口投与で１０〜２０００mg程度、非経口投与で１〜
１０００mg程度を１日１回ないし数回に分けて投与する
ことができる。もっとも、その投与量は治療及び／又は
予防の目的，感染の部位，投与方法，患者の年齢や症状
などに応じて、適宜増減することが望ましい。

【００４０】更に、本発明の医薬は、結核の治療及び／
又は予防のために利用可能な抗結核剤の１種又は２種以
上とともに、同時に又は別々に患者に投与することがで
きる。あるいは、前記一般式（Ｉ）で示される化合物、
並びに生理学的に許容される該化合物の塩，水和物及び
溶媒和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物
質と１種又は２種以上の抗結核剤とを含む医薬組成物と
して患者に投与してもよい。

【００４１】本発明の医薬と併用可能な抗結核剤として
は、例えば、イソニアジド，イソニアジドメタンスルホ
ン酸ナトリウム，イソニアジドグルクロン酸ナトリウ
ム，イソニアジドピルビン酸カルシウム，リファンピシ
ン，エタンブトール，ピラジナミド，ストレプトマイシ
ン，カプレオマイシン，エチオナミド，プロピオナミ
ド，シクロセリン，カナマイシン，パラアミノ酸サリチ
ル酸カルシウム，アルミノパラアミノサリチル酸カルシ
ウムなどを挙げることはできるが、列挙した化合物のみ
に限定されることはない。

【００４２】本発明の医薬を他の抗結核剤とともに患者
へ投与する場合、本発明の医薬の投与量は前記の投与量
の範囲から適宜選択でき、他の抗結核剤の投与量は通常
処方される臨床上の有効量を参考に処方することができ
る。例えば、他の抗結核剤の投与量は経口投与の場合に
は臨床上の使用量の１／５から２倍程度を、非経口投与
の場合には臨床上の使用量の１／５から２倍程度とし、
１日１回ないし数回に分けて投与することができる。も
っとも、他の抗結核剤の投与量は治療及び／又は予防の
目的，感染の部位，投与方法，患者の年齢や症状などに
応じて、適宜増減することが望ましい。

【００４３】本発明の医薬は、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物、並びに生理学的に許容される該化合物の
塩，水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる有効成
分である１種又は２種以上の物質と製剤上許容しうる添
加物の１種又は２種以上とを含む医薬組成物として調製
することもできる。必要に応じて、さらに上記の抗結核
剤の１種又は２種以上を含む医薬品組成物として調製し
てもよい。この医薬組成物は結核の治療及び／又は予防
のための経口又は非経口投与用の医薬組成物として用い
ることができる。

【００４４】本発明の医薬組成物は、錠剤，カプセル
剤，散剤，顆粒剤，細粒剤，シロップ剤，ドライシロッ
プ剤，液剤等の経口用の医薬組成物、又は注射剤，点滴
注入剤，吸入剤，坐剤，軟膏剤，クリーム剤，貼布剤等
の非経口用の医薬組成物として調製することができる
が、本発明の医薬組成物の形態はこれらに限定されるこ
とはない。これらの医薬組成物の製造には当業者が利用
可能な任意の製剤上許容しうる添加物を１種又は２種以
上使用することができる。

【００４５】本発明の医薬組成物の製造に用いる添加物
としては、製剤上許容できるものであればいかなるもの
でもよい。該医薬組成物は、生理学的，製剤学的に許容
しうる添加物を加え、常法により製造することができ
る。経口用製剤及び坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，Ｄ
−マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セルロー
ス等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム，部分アルファー化デ
ンプン，クロスカルメロースナトリウム，クロスポビド
ン等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリド
ン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク，
硬化油，ジメチルポリシロキサン，含水二酸化ケイ素，
軽質無水ケイ酸，カルナウバロウ等），コーティング剤
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チ
タン等），可塑剤（ポリエチレングリコール，クエン酸
トリエチル，グリセリン脂肪酸エステル等），基剤（ポ
リエチレングリコール，ハードファット等）等の製剤用
成分が使用される。又、注射剤等にあっては水性もしく
は用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないしは溶解補助
剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール
等），ｐＨ調節剤（無機又は有機の酸又は塩基等），等
張化剤（塩化ナトリウム，ブドウ糖，グリセリン等），
安定化剤（安息香酸，クエン酸，亜硫酸水素ナトリウム
等）等の製剤用成分が、又、軟膏剤，クリーム剤，貼付
剤として適切な製剤用成分（白色ワセリン，マクロゴー
ル，グリセリン，流動パラフィン，高級アルコール，脂
肪酸エステル，グリセリン脂肪酸エステル，ポリエチレ
ングリコール脂肪酸エステル，カルボキシルビニルポリ
マー，アクリル系粘着剤，ゴム系粘着剤，シリコン樹
脂，綿布等）が、吸入剤にあっては噴射剤（二酸化炭
素，プロパン，窒素等），溶解補助剤（エタノール，プ
ロピレングリコール等），界面活性剤（トリオレイン酸
ソルビタン等），賦形剤（乳糖等）が使用される。

【実施例】以下、本発明の医薬の優れた作用について具
体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。

【００４６】実施例１ 結核菌に対する抗菌活性 １）試験方法：結核菌に対する抗菌活性 結核菌の臨床分離株及び標準株に対する抗菌力（最小発
育阻止濃度）を寒天平板希釈法にて測定した。即ち、１
０⁶ＣＦＵ／mlに調整した菌液（約５μｌ）を薬剤含有
７Ｈ１１寒天培地上にスポットし、３７℃、２６日間培
養後における菌発育の有無から最小発育阻止濃度を求め
た。結果を表１に示す。尚、表中のM.はMycobacterium
を表す。 被験化合物１：４”−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ
９−［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシ
ム］（以下、化合物１） 被験化合物２：４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−（Ｎ−
n-ヘキシルカルバモイル）エリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）オキシム］（以下、
化合物２） 被験化合物３：４”−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［Ｎ−
（２−メトキシフェニルメチル）カルバモイル］エリス
ロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−フェノキシプロピル）
オキシム］（以下、化合物３） 対照化合物１：クラリスロマイシン 対照化合物２：リファンピシン 対照化合物３：イソニアジド ２）試験結果：本発明の医薬は、リファンピシン及びイ
ソニアジド耐性菌を含む結核菌に対して優れた抗菌活性
を示した。

【００４７】

【表１】

【００４８】実施例２（錠剤） 常法により、下記の成分を混合し、錠剤を製造した。 得られた錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース，
クエン酸トリエチル，酸化チタン，カルナウバロウを用
い、フィルムコートを施し、フィルムコート錠とした。

【００４９】実施例３（錠剤） 常法により、下記の成分を混合し、錠剤を製造した。 得られた錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース，
クエン酸トリエチル，酸化チタン，カルナウバロウを用
い、フィルムコートを施し、フィルムコート錠とした。

【００５０】実施例４（カプセル剤） 常法により下記の成分を混合し、硬カプセルに充填し
て、カプセル剤を製造した。 化合物１ ２００ mg 乳 糖 適 量 カルボキシメチルスターチナトリウム １５ mg ポリビニルピロリドン ３ mg ステアリン酸ポリオキシル４０ ０．２mg ステアリン酸マグネシウム ２ mg 計 ３００ mg

【００５１】実施例５（カプセル剤） 常法により下記の成分を混合し、硬カプセルに充填し
て、カプセル剤を製造した。

【００５２】実施例６（注射剤） 常法により下記の成分を混合し、注射剤を製造した。 化合物１ ２００ mg 塩化ナトリウム ２０ mg クエン酸 １０ mg 水酸化ナトリウム 適 量 注射用蒸留水 適 量 計 ５ ml ｐＨ ４．０

【００５３】実施例７（粒剤） 常法により下記の成分を混合し、粒剤を製造した。 化合物１ ２００ mg イソニアジド ５０ mg 乳糖 適 量 部分アルファー化デンプン ２０ mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ mg タルク 微 量 計 １０００ mg

【００５４】実施例８（錠剤） 常法により下記の成分を混合し、錠剤を製造した。 化合物２ ２００ mg イソニアジド ５０ mg 乳糖 適 量 クロスカルメロースナトリウム １２ mg ヒドロキシプロピルセルロース ８ mg ステアリン酸ポリオキシル４０ ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ４ mg 計 ４００ mg

【００５５】実施例９（カプセル剤） 常法により下記の成分を混合し、硬カプセルに充填し
て、カプセル剤を製造した。 化合物３ ２００ mg イソニアジド ５０ mg 乳糖 適 量 カルボキシメチルスターチナトリウム １５ mg ポリビニルピロリドン ３ mg ステアリン酸ポリオキシル４０ ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ３ mg 計 ３５０ mg

【発明の効果】

【００５６】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物、あるいは該化合物の塩，水和物又は溶媒和物を含有
する結核の治療及び／又は予防のための医薬は、結核菌
に対して優れた抗菌活性を有し、結核の治療及び／又は
予防剤として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 KK13 4C084 AA02 AA03 AA19 BA44 CA59 MA02 MA17 MA35 MA37 MA41 MA52 MA66 NA05 NA14 ZA592 4C086 AA01 AA02 EA13 MA01 MA02 MA04 MA17 MA35 MA37 MA41 MA52 MA66 NA05 NA14 ZA59

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子，メチル基又はエチル基を表し、
   Ｒ¹は置換基を有してもよい炭素数５〜１２のアルキル
   基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，置換基を
   有してもよい（シクロアルキル）アルキル基，置換基を
   有してもよいアラルキル基又は式（ＣＨ₂）_n−Ｘ−Ｒ⁵
   で示される基を表し、Ｒ²は水素原子又は置換基を有し
   てもよいカルバモイル基を表し、Ｒ³は置換基を有して
   もよいアシル基又は式Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ⁶で示される
   基を表し、Ｒ⁴は水素原子又は置換基を有してもよい炭
   素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ⁵は置換基を有して
   もよいアルキル基，置換基を有してもよいアルコキシア
   ルキル基，置換基を有してもよいアルキルチオアルキル
   基，置換基を有してもよいアルキルアミノアルキル基，
   置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有しても
   よいアラルキル基を表し、Ｒ⁶は置換基を有してもよい
   アルキル基，置換基を有してもよいアリール基又は置換
   基を有してもよいアラルキル基を表し、ｎは１〜６の整
   数を表し、Ｘは酸素原子，硫黄原子又はＮＺで示される
   基を表し、Ｙは酸素原子又はＮＨで示される基を表し、
   Ｚは水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を表
   す。）で示されるエリスロマイシン誘導体、並びに生理
   学的に許容される該誘導体の塩，水和物及び溶媒和物か
   らなる群から選ばれる物質を有効成分として含む結核の
   治療及び／又は予防のための医薬。
2. 【請求項２】Ｒが水素原子である請求項１に記載の医
   薬。
3. 【請求項３】請求項１又は２に記載のエリスロマイシン
   誘導体の１種又は２種以上と、製剤上許容しうる１種又
   は２種以上の添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬。
4. 【請求項４】さらに１種又は２種以上の抗結核剤を含む
   請求項３に記載の医薬。
5. 【請求項５】抗結核剤が、イソニアジド，イソニアジド
   メタンスルホン酸ナトリウム，イソニアジドグルクロン
   酸ナトリウム，イソニアジドピルビン酸カルシウム，リ
   ファンピシン，エタンブトール，ピラジナミド，ストレ
   プトマイシン，カプレオマイシン，エチオナミド，プロ
   チオナミド，シクロセリン，カナマイシン，パラアミノ
   酸サリチル酸カルシウム，及びアルミノパラアミノ酸サ
   リチル酸カルシウムからなる群から選ばれる請求項４に
   記載の医薬。
6. 【請求項６】結核の治療及び／又は予防方法であって、
   請求項１又は２に記載のエリスロマシシン誘導体、並び
   に生理学的に許容される該誘導体の塩，水和物及び溶媒
   和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質の
   治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投
   与する工程を含む方法。
7. 【請求項７】請求項４又は５に記載の抗結核剤の１種又
   は２種以上を同時に又は別々に投与する工程を含む請求
   項６に記載の方法。
8. 【請求項８】請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬
   の製造のための請求項１に記載のエリスロマイシシン誘
   導体、並びに生理学的に許容される該誘導体の塩，水和
   物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用。