ES2294577T3 - Composicion farmaceutica antimicobacteriana que comprende un farmaco antituberculoso. - Google Patents
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Abstract
Una combinación antimicobacteriana que comprende una cantidad eficaz de N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de ella y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea seleccionados del grupo consistente en isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida.
Description
Composición farmacéutica antimicobacteriana que
comprende un fármaco antituberculoso.
La presente invención se refiere a una
combinación que comprende una cantidad eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ella y uno
o varios fármacos antituberculosos de primera línea para el
tratamiento de la tuberculosis, incluyendo las variedades de la
tuberculosis resistentes a multifármacos y la tuberculosis
latente.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende una combinación de una
cantidad eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ella con
uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea, junto con
uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. La
composición se puede usar para el tratamiento de la tuberculosis,
incluyendo las variedades resistentes a multifármacos y la
tuberculosis latente.
La presente invención se refiere también a un
tratamiento de la tuberculosis, incluyendo las variedades
resistentes a multifármacos y la tuberculosis latente.
En todo el mundo la tuberculosis sigue siendo
una de las principales causas de muerte. Hay aproximadamente 8
millones de casos activos de tuberculosis al año, con 3 millones de
muertes anualmente. Se estima que alrededor de 1,7 billones de
personas (un tercio de la población mundial) hospedan la infección
latente por Mycobacterium tuberculosis [Kochi, A. Tubercle.
1991, 72, 1-6]. Los individuos con tuberculosis
latente tienen un riesgo del 2 al 23% de reactivación de la
enfermedad a lo largo de su vida [Parrish, NM., Dick, JD., y Bishai,
WR., Trends. Microbial. 1980, 6, 107-112]. Además,
las condiciones inmunosupresivas que incluyen la infección con el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) han aumentado
dramáticamente el riesgo de reactivación de la tuberculosis.
La emergencia de los patógenos resistentes a los
fármacos vuelve muy complicado y en muchos casos completamente
ineficaz el tratamiento actual. El tratamiento de las variedades de
tuberculosis resistentes a multifármacos es difícil y a menudo la
enfermedad tiene una proporción elevada de mortalidad,
particularmente en los países en desarrollo. Se estima que en los
próximos veinte años más de un millón de personas se infectarán
nuevamente con tuberculosis y cerca de 35 millones de personas
sucumbirán a la enfermedad [WHO Fact Sheet No. 104, Global Alliance
For TB Drug Development: Executive Summary of the Scientific
Blueprint for TB Development;
http://www.who.int/inf-fs/en/fact104.html]. Con la
emergencia de la tuberculosis relacionada con el VIH, la enfermedad
está tomando proporciones alarmantes como una de las enfermedades
mortales del mundo actual. La World Health Organization (WHO) ha
declarado como prioridad la necesidad del control inmediato de la
infección por tuberculosis para la prevención de la extensión de
las cepas resistentes a los fármacos.
Uno de los problemas de las terapias actuales
contra la tuberculosis es el desplazamiento de M.
tuberculosis a un estado durmiente o latente. Así, mientras el
tratamiento de la tuberculosis activa con el régimen de combinación
de fármacos prescritos actualmente reduce la carga bacteriana en una
cantidad sustancial, una proporción de bacilos se desplaza al
letargo y sobrevive en el huésped durante meses o años sin producir
ninguna enfermedad aparente. Sin embargo, más tarde los bacilos se
puede reactivar teniendo de nuevo como resultado una tuberculosis
activa [Stead, WW., Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 95,
729-745; Stead, WW., Kerby, GR., Schleuter, y
Jordahl, CW., Ann. Intern. Med., 1968, 68,
731-745].
El primer fármaco usado para combatir M.
tuberculosis fue la estreptomicina, en 1944, del que se
descubrió que inhibía el crecimiento de M. tuberculosis. Unas
pocas clases de compuestos se han introducido en la práctica
clínica en los últimos 30 años, como:
- a)
- Rifamicinas de acción prolongada, p.e., rifapentina, rifabutin, y rifalazil [Javis, B., Lamb, HM., Drugs, 1998, 56, 607-616; McGregor, MM., Olliaro, P., Wolmarans, L., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, 154, 1462-1467; Shoen, CM., DeStefano, MS., Cynamon, MH., Clin. Infect. Dis., 2000, 30(Suppl. 3), S288-S29];
- b)
- Compuestos de fluoroquinolona, p.e. levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina [Ji, B., Lounis, N., Truffot-Pernot, C., Grosset., Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 1341-1344; Miyazaki, E., Miyazaki, M., Chen, JM., Chaisson, RE., Bishai, WR., Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 85-89; Fung-Tomc, J., Minassian, B., Kolek, B., Washo, T., Huczko, E., Boner, D., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 45, 437-446];
- c)
- Compuestos de oxazolidinona [Cynamon, MH., Klemens, SP., Sharpe, CA., Chase, SC., Antimicrob. Agents Chem-other., 1999, 43, 1189-1191]; y
- d)
- Niroimidazopiranos [Strover, CK., Warrener, P., VanDevabter, D., Nature, 2000, 405, 962-966].
Sin embargo, ninguno de estos compuestos ha
mostrado el potencial deseado para tratar eficazmente la
tuberculosis resistente a multifármacos y/o la tuberculosis
latente.
La rifapentina y el rifalazil han mostrado
eficacia en el tratamiento de la tuberculosis mediante la
administración de dosis inferiores (terapia intermitente) de los
fármacos y una combinación de los dos fármacos también ha
demostrado ser más efectiva que la rifampicina en la prevención de
la tuberculosis latente. Sin embargo, al tener estos fármacos el
mismo farmacóforo que la rifampicina, su espectro de actividad
contra las cepas resistentes no ha mejorado significativamente.
Estas moléculas son bastante ineficaces contra las cepas de M.
tuberculosis resistentes a multifármacos. Además, muchos de
estos compuestos han demostrado ser tóxicos.
Un número de fármacos, como el ácido
p-aminosalicílico, isoniazida, pirazinamida,
etambutol, etionamida, rifampicina, etc. han sido usados solos o
bien en combinación para el tratamiento de la tuberculosis. Se
descubrió que estos fármacos eran más activos que la estreptomicina
en el tratamiento de pacientes infectados con cepas resistentes a
la estreptomicina, conduciéndonos por tanto a una era de tratamiento
eficaz de la tuberculosis.
Actualmente el tratamiento de la tuberculosis
consiste en la administración de una combinación de cuatro fármacos
de primera línea, a saber, isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida, administrados individualmente como una formulación de
fármacos individual o como una combinación de dosis fijadas. Para el
tratamiento eficaz, los cuatro fármacos de primera línea
mencionados arriba son administrados a un paciente en la fase
inicial o de inducción, durante la cuál los fármacos se usan en
combinación para matar la población de M. tuberculosis que
se multiplica rápidamente, así como para prevenir la aparición de
resistencia a los fármacos. A ésta le sigue una fase de
continuación durante la cuál se administran fármacos
esterilizadores, a saber, isoniazida, rifampicina y pirazinamida
para matar la población de M. tuberculosis que se divide
intermitentemente [Jindani, A., Aber, VR., Edwards, EA., Mitchison,
DA., Am. Rev. Respir. Dis., 1980, 121, 39-49;
Grosset, J., Tubercule.,1978, 59, 287-297; East
African/British Medical Research Council Study in Am. Rev. Respir.
Dis., 1977, 115, 3-8; Singapore Tuberculosis
Service/British Medical Research Council in Am. Rev. Respir.
Dis.,1979, 119, 579-585; British Thoracic Society
and Tuberculosis Association in Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 126,
460-462; Snider, DE., Rogowski, J., Zierski, M.,
Bek, E., Long, MW., Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 125,
265-267].
Mientras la combinación de fármacos de primera
línea mencionados arriba proporcionan juntos el tratamiento contra
la infección sensible de M. tuberculosis en un tiempo de 4 a
6 meses, dicha terapia combinada no siempre tiene éxito,
especialmente en pacientes que hospedan cepas resistentes a
multifármacos. También la larga duración del tratamiento,
consistente en seis meses, conduce en la mayoría de los casos a
efectos secundarios indeseables. Además, generalmente es pobre el
cumplimiento del curso de tratamiento relativamente largo. Dicho
incumplimiento conduce con frecuencia a un fallo en el tratamiento,
teniendo como resultado el desarrollo de resistencia a los
fármacos.
Por otro lado, los fármacos de segunda línea,
como cicloserina, clofazimina, capreomicina etc. usados para el
tratamiento son más caros, pueden causar efectos secundarios graves
y son inferiores a los fármacos de primera línea.
Los derivados de pirrol sustituidos constituyen
otra clase de compuestos prometedores como agentes
antimicobacterianos. Se han sintetizado y se ha probado la actividad
antituberculosa de muchos derivados de pirroles [Deidda, D., et.
al., Antimicrob. Agents Chemother.,1998,
3035-3037; Biava, M., et. al., J. Med. Chem
Res., 1999, 19-34; Biava, M., et. al.,
Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2983-2988;
Cerreto, F., et. al., Eur. J. Med. Chem., 1992, 27,
701-708; Gillet, C., et. al., Eur. J. Med.
Chem.-Chimica Therapeutica., 1976, 11(2),
173-181; Raagno. R., et. al., Bioorg. &
Med. Chem., 2000, 8, 1423-1432]. En el mejor de los
casos, los compuestos revelados aquí no son fármacos sino
candidatos a fármacos, ya que los informes no hacen mención a la
actividad in vivo y a la toxicidad de los compuestos
revelados contra la tuberculosis experimental en modelos animales.
Por tanto, los compuestos tienen más interés académico que
comercial.
Por consiguiente, hay una necesidad urgente de
desarrollar nuevos regímenes que se puedan usar para prevenir,
tratar y/o reducir la tuberculosis y/o eliminar la amenaza de la
tuberculosis resistente a multifármacos y/o la tuberculosis
latente.
Un régimen alternativo debería ser superior a
los regímenes existentes, de modo que:
- a)
- acorte la duración total del tratamiento y/o reduzca significativamente el número total de dosis;
- b)
- proporcione un tratamiento eficaz de las variedades resistentes a multifármacos;
- c)
- proporcione un tratamiento más eficaz de la tuberculosis latente; y
- d)
- minimice o prevenga los efectos secundarios.
En nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO
04/026828 A1) hemos descrito varios derivados de pirrol sustituidos
y sales farmacéuticamente aceptables de ellos, que han demostrado
actividad inhibidora buena a excelente contra las cepas de M.
tuberculosis susceptibles y resistentes a los fármacos. Los
valores MIC de algunos de los compuestos más activos contra cepas
de M. tuberculosis sensibles y resistentes a multifármacos
se encontraron en el intervalo de 0,12 a 0,5 \mug/ml. Además,
algunos de los compuestos también han demostrado actividad
terapéutica significativa in vivo en animales infectados con
M. tuberculosis y han demostrado ser seguros con valores
LD_{50} de aproximadamente 700 mg/kg en ratones, en comparación
con 133 mg/kg para la isoniazida. Además, los perfiles
farmacocinéticos de los compuestos son excelentes.
Los presentes inventores han descubierto que un
número de derivados de pirrol revelados en la Solicitud PCT nº
PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) proporcionan un efecto sinérgico si
se usan en combinación con algunos de los fármacos de primera
línea, proporcionando de este modo un nuevo tratamiento contra la
tuberculosis, incluyendo las variedades resistentes a multifármacos
y la tuberculosis latente. Los tratamiento descritos aquí son
superiores a los regímenes de fármacos conocidos en la técnica
anterior.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una combinación que comprenda uno o varios derivados
de pirrol revelados en nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO
04/026828 A1) y uno o varios de los fármacos antituberculosos para
el tratamiento eficaz de la tuberculosis, incluyendo las variedades
resistentes a multifármacos y la tuberculosis latente.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una combinación novedosa que comprenda una cantidad
eficaz sinérgica de un derivado de pirrol revelado en la Solicitud
PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) y una cantidad eficaz de
uno o varios de los fármacos antituberculosos de primera línea.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una combinación que comprenda uno o varios derivados
de pirrol revelados en nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO
04/026828 A1) y uno o varios fármacos antituberculosos distintos,
que sean eficaces en la inhibición y/o tratamiento de
condiciones/células micobacterianas, incluyendo sin limitarse a
ellas, una o varias cepas sensibles y resistentes a multifármacos de
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular
complex, M. fortutium, M. kansasaii u otras especies
micobacterianas relacionadas.
Otro objeto de la presente invención también es
proporcionar un tratamiento eficaz de la tuberculosis.
Otro aspecto es incluso reducir el tiempo de
tratamiento de seis meses.
Y otro objeto más es proporcionar un tratamiento
de la tuberculosis que comprenda la administración a un paciente
que lo necesita de una combinación que comprenda un derivado de
pirrol revelado en nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO
04/026828 A1) y uno o varios de los fármacos antituberculosos de
primera línea.
Otro objeto también es proporcionar un
tratamiento de la tuberculosis que tenga como resultado la completa
erradicación de cepas sensibles y resistentes a los fármacos, que
comprenda la administración a un paciente que lo necesita de una
combinación que comprenda un derivado de pirrol revelado en nuestra
Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) y uno o varios de
los fármacos antituberculosos de primera línea.
Otro objeto de la presente invención también es
proporcionar un tratamiento eficaz de la tuberculosis que tenga
como resultado la completa erradicación de M. tuberculosis
sensible y resistente a los fármacos, que comprenda la
administración a un paciente que lo necesita de una combinación de
un derivado de pirrol revelado en nuestra Solicitud PCT nº
PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) con uno o varios de los fármacos
antituberculosos de primera
línea.
línea.
Otro objeto de la presente invención también es
proporcionar un tratamiento eficaz de la tuberculosis que tenga
como resultado la completa erradicación de una o varias cepas
sensibles y resistentes a los fármacos, como Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M.
fortutium, M. kansasaii u otras especies micobacterianas
relacionadas, que comprenda la administración a un paciente que lo
necesita de una combinación de un derivado de pirrol revelado en
nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) y uno o
varios de los fármacos antituberculosos de primera línea.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar un tratamiento y/o inhibición de una o varias cepas
resistentes a multifármacos, que incluyen sin limitarse a ellas,
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular
complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies
micobacterianas relacionadas, que comprenda la administración de
una composición farmacéutica que comprenda una combinación de un
derivado de pirrol revelado en la Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189
(WO 04/026828 A1) con uno o varios fármacos antituberculosos de
primera línea, a un paciente que lo necesita.
Otro objeto de la presente invención es prevenir
la reincidencia de la tuberculosis tras la retirada del tratamiento
que comprenda la administración a un paciente que lo necesita de una
combinación que comprende un derivado de pirrol revelado en nuestra
Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) y uno o varios de
los fármacos antituberculosos de primera línea.
Otro objeto de la presente invención es prevenir
la reincidencia de la infección de M. tuberculosis tras la
retirada del tratamiento que comprende la administración a un
paciente que lo necesita de una combinación que comprende un
derivado de pirrol revelado en nuestra Solicitud PCT nº
PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) y uno o varios de los fármacos
antituberculosos de primera línea.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una
combinación de un derivado de pirrol revelado en nuestra Solicitud
PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) con uno o varios de los
fármacos antituberculosos de primera línea para el tratamiento
eficaz de la tuberculosis, incluyendo las variedades resistentes a
multifármacos y la tuberculosis latente.
Otro objeto de la presente invención también es
proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una
cantidad sinérgicamente eficaz de los derivados de pirrol revelados
en nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) en
combinación con una cantidad eficaz de uno o varios de los fármacos
antituberculosos de primera línea.
Otro objeto más de la presente invención también
es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una
combinación de derivados de pirrol revelados en nuestra Solicitud
PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) con uno o varios de los
fármacos antituberculosos de primera línea, la cuál es eficaz en la
inhibición y/o tratamiento de condiciones/células micobacterianas
que incluyen sin limitarse a ellas, una o varias cepas sensibles y
resistentes a multifármacos de Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M.
kansasaii y otras especies micobacterianas relacionadas.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un tratamiento eficaz contra la tuberculosis que
comprenda la administración a un paciente que lo necesita de una
composición farmacéutica que comprende una combinación de derivados
de pirrol revelados en nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO
04/026828 A1) con uno o varios fármacos antituberculosos de primera
línea.
Otro objeto también es proporcionar un
tratamiento contra la tuberculosis que tenga como resultado la
completa erradicación de cepas sensibles y resistentes a los
fármacos, que comprenda la administración a un paciente que lo
necesita de una composición farmacéutica que comprende un derivado
de pirrol revelado en nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO
04/026828 A1) y uno o varios fármacos antituberculosos de primera
línea.
Otro objeto de la presente invención también es
proporcionar un tratamiento eficaz contra la tuberculosis que tenga
como resultado la completa erradicación de M. tuberculosis
sensible y resistente a los fármacos, que comprenda la
administración a un paciente que lo necesita de una composición
farmacéutica que comprende una combinación de un derivado de pirrol
revelado en nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828
A1) con uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea.
Otro objeto de la presente invención también es
proporcionar un tratamiento eficaz contra la tuberculosis que tenga
como resultado la completa erradicación de Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M.
fortutium, M. kansasaii u otras especies micobacterianas
relacionadas, que comprenda la administración a un paciente que lo
necesita de una composición farmacéutica que comprende una
combinación de un derivado de pirrol revelado en nuestra Solicitud
PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) y uno o varios fármacos
antituberculosos de primera línea.
Otro objeto de la presente invención es prevenir
la reincidencia de la tuberculosis tras la retirada del tratamiento
que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una
composición farmacéutica que comprende una combinación que
comprende un derivado de pirrol revelado en nuestra Solicitud PCT nº
PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) y uno o varios de los fármacos
antituberculosos de primera línea.
Otro objeto de la presente invención es prevenir
la reincidencia de la infección de M. tuberculosis tras la
retirada del tratamiento que comprende la administración a un
paciente que lo necesita de una composición farmacéutica que
comprende una combinación de un derivado de pirrol revelado en
nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) con uno o
varios de los fármacos antituberculosos de primera línea.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un tratamiento y/o inhibición de una o varias cepas
resistentes a multifármacos, incluyendo pero sin limitarse a ellas,
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular
complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies
micobacterianas relacionadas, que comprende la administración de
una composición farmacéutica que comprende una combinación de un
derivado de pirrol revelado en la Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189
(WO 04/026828 A1) con uno o varios fármacos antituberculosos de
primera línea, a un paciente que lo necesita.
Otro objeto de la presente invención también es
proporcionar un proceso para la preparación de una composición que
comprende una cantidad eficaz de un derivado de pirrol revelado en
nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1) en
combinación con una cantidad eficaz de uno o varios fármacos
antituberculosos de primera línea.
\newpage
Así, la invención se refiere a una combinación
antimicobacteriana que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
y una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados del grupo consistente en isoniazida, rifampicina,
etambutol y
pirazinamida.
Además, según la invención se proporciona un
proceso para la preparación de una composición farmacéutica
antimicobacteriana que comprende la combinación de un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste
y uno o varios de los fármacos
antituberculosos de primera línea, usando un método de granulación
seca, un método de granulación húmeda o un método de compresión
directa.
La presente invención proporciona además una
combinación antimicobacteriana que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de éste
y una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida, para el tratamiento de la tuberculosis resistente a
multifármacos, incluyendo la tuberculosis
latente.
La presente invención proporciona una
combinación antimicobacteriana que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
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y una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida, para el tratamiento y/o inhibición de una o varias
condiciones/células micobacterianas, incluyendo pero sin limitarse a
ellas, una o varias cepas sensibles y resistentes a multifármacos
de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium -
intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras
especies micobacterianas
relacionadas.
A menos que se definan de otro modo, los
términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo
significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la
que pertenece esta invención. Cualquier método y material similar o
equivalente a los descritos aquí puede ser usado en la práctica o el
ensayo de la presente invención.
Aunque exprese lo contrario, cualquier uso de
palabras como "incluyendo", "conteniendo",
"comprendiendo", "teniendo" y similares significa
"incluyendo sin limitación" y no debe ser interpretado como
limitante de cualquier declaración general que conduzca a temas o
asuntos específicos o similares que se encuentren inmediatamente a
continuación.
Las realizaciones de la invención no se excluyen
mutuamente sino que se pueden poner en práctica en varias
combinaciones. Las realizaciones descritas de la invención y los
ejemplos revelados se aportan con fines ilustrativos más que como
una limitación de la invención, como establecen las reivindicaciones
subordinadas.
Para los objetivos de la presente invención, los
términos siguientes se definen abajo.
Los términos "administrando a",
"administración de" y "administrando un" compuesto,
combinación o composición debe ser entendido con el significado de
proporcionar un compuesto, combinación o composición o un profármaco
de un compuesto al paciente que necesita tratamiento.
El término "coadministración", tal como se
usa aquí, pretende abarcar la administración, juntos o separados,
de los compuestos individuales presentes en la combinación. La
coadministración también puede abarcar combinaciones de
administración de dos o más compuestos de la combinación, junto con
otros compuestos de la administración, administrándose juntos o
separadamente o en variaciones de esto. La administración separada
de cada compuesto, en momentos diferentes y por rutas diferentes
también puede considerarse coadministración. La coadministración
también puede incluir la administración combinada de dos o más
compuestos de la combinación, si la ruta de administración de cada
compuesto individual es la misma. Por ejemplo, si la ruta de
administración de todos los compuestos individuales es la misma,
por ejemplo la ruta oral, entonces uno o varios de los compuestos
individuales en la combinación se pueden formular en una forma de
dosificación apropiada para la misma ruta de administración. El
término "coadministración" también se puede interpretar
abarcando la administración de uno o varios compuestos de la
combinación juntos (p.e. en una sola forma de dosificación) o uno o
varios de cada compuesto por separado.
El término "composición", tal como se usa
aquí, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes
especificados, así como cualquier producto que resulta, directa o
indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados. Una "composición" puede contener un solo
compuesto o más de un compuesto. Una "composición" puede
contener uno o varios principios activos.
El término "completa erradicación"
significa que no hay micobacterias cultivables tras el periodo de
incubación designado en los órganos diana, es decir, pulmones o bazo
del animal o persona infectados, después del tratamiento según esta
invención.
El término "excipiente" significa un
componente de un producto o composición farmacéuticos que no es el
principio activo, sino un relleno, un diluyente, una carga, etc. Los
excipientes útiles para la preparación de una composición
farmacéutica son preferiblemente los farmacéuticamente
aceptables.
El término "farmacéuticamente aceptable",
tal como se usa aquí, significa que la carga, el relleno, el
diluyente o el excipiente tiene que ser compatible con los otros
ingredientes de la formulación y no nocivo para el recipiente de
éstos.
El término "composición farmacéutica"
pretende abarcar un producto que comprende el/los
principio(s) activo(s), excipiente(s)
farmacéuticamente aceptable(s), así como cualquier producto
que resulte, directa o indirectamente, de la combinación,
complejación o agregación de cualquiera de dos o más ingredientes, o
de la disociación de uno o varios de los ingredientes y/o
excipientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno
o varios de los ingredientes y/o excipientes. En consecuencia, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan
cualquier composición hecha por mezcla del principio activo,
principio(s) activo(s) adicional(es) y
excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término "sinergia" o "sinérgico"
incluye sin limitar,
(i) una cantidad o suma, por la que un compuesto
particular, principio activo o fármaco puede ser administrado en
dosis inferiores si está presente en combinación con uno o varios
principios activos, compuestos o fármacos en comparación con la
dosis necesaria cuando se administra individualmente; y/o
(ii) naturaleza/tiempo, por los que un compuesto
particular, principio activo o fármaco presente en una combinación
muestra una eficacia mejorada o tiene como resultado la reducción
del tiempo de tratamiento respecto a cuando se administra
individualmente.
Nuestra solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO
04/026828 A1) revela derivados de pirrol que muestran actividad
antimicobacteriana. Se descubrió que estos derivados eran superiores
a los de los compuestos conocidos previamente, como resulta
evidente de su eficacia in vivo y su baja toxicidad. Entre
todos los compuestos poco comunes revelados aquí, se descubrió que
el compuesto nº 12, a saber,
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
y sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, designado como
compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, mostraba
excelente actividad antimicobacteriana contra cepas de M.
tuberculosis sensibles y resistentes a multifármacos.
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Se debe tener en cuenta que la referencia a un
compuesto de fórmula (I) incluye sales de adición de ácido no
tóxicas, farmacéuticamente aceptables de este compuesto. Las sales
apropiadas se forman tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos e
incluyen las formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico,
ascórbico, pamoico, succínico, salicílico, metanosulfónico,
etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, cítrico,
glucónico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bensulfámico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico, clorhídrico, bromhídrico, etc.
\newpage
Se descubrió que una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto de fórmula (I) poseía las propiedades
antituberculosas deseadas. Sin embargo, se observó un efecto
sinérgico cunado un compuesto de fórmula (I) es coadministrado con
varios de los fármacos antituberculosos de primera línea, como
isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. Por efecto
sinérgico se entiende el efecto terapéutico de coadministrar un
compuesto de fórmula (I) y uno o varios de los fármacos
antituberculosos de primera línea mencionados arriba, que es mayor
que el efecto terapéutico obtenido en la administración de una
cantidad eficaz del compuesto (I), o la cantidad terapéuticamente
eficaz de cualquiera de los fármacos antituberculosos de primera
línea administrados individualmente. Además, el efecto terapéutico
de la coadministración de un compuesto de fórmula (I) y uno o
varios de los fármacos antituberculosos de primera línea mencionados
arriba es mayor que el efecto terapéutico obtenido en la
administración de los fármacos antituberculosos de primera línea
cuando se administran combinados entre sí.
Dicha sinergia es ventajosa al permitir la
administración de cada uno de los componentes de la combinación en
cantidades menores de las que serían necesarias si se administraran
individualmente. Así, la terapia puede interesar a sujetos que, por
ejemplo, no responden adecuadamente al uso de uno de los componentes
a su dosis máxima.
De este modo, se descubrió que la
coadministración del compuesto pirrólico de fórmula (I) y uno o
varios de isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida
producía un efecto que tenía como resultado el tratamiento mejorado
de la tuberculosis, en comparación con el efecto obtenido cuando el
compuesto de fórmula (I) o los fármacos antituberculosos de primera
línea se administran individualmente o cuando los fármacos
antituberculosos de primera línea se administran combinados entre
sí.
Se descubrió que la coadministración del
compuesto pirrólico de fórmula (I) y uno o varios de isoniazida,
rifampicina, etambutol y pirazinamida producía un efecto que tenía
como resultado la completa erradicación de la tuberculosis, con
respecto a la erradicación incompleta cuando el compuesto de fórmula
(I) o los fármacos antituberculosos de primera línea se
administraba individualmente o cuando los fármacos antituberculosos
de primera línea se administraban combinados entre sí.
El término "erradicación completa"
significa que no se pueden observar micobacterias cultivables en
los órganos diana, es decir, pulmones o bazo de los animales
infectados, después del régimen de tratamiento con la combinación
de la presente invención. Se ha observado que al final del
tratamiento de animales infectados con el régimen de fármacos
existentes, es decir, una combinación de uno o varios de los
fármacos antituberculosos de primera línea, a saber, etambutol,
isoniazida, pirazinamida y rifampicina, se recupera una cantidad
significativamente cultivable de bacilos de la tuberculosis de los
órganos diana, es decir, pulmones y bazo. Esto resulta evidente a
partir de los datos indicados en las Tablas X, XI y XII de
abajo.
Un método para la cuantificación de cualquier
micobacteria cultivable comprende el sacrificio de los animales
tratados al final de régimen de tratamiento, la extracción aséptica
de los órganos diana, es decir, los pulmones y el bazo, la
homogeneización de estos en medio estéril y las diluciones en serie
uno a diez del homogeneizado, situándolas sobre una placa con
medio. El homogeneizado residual del tubo original también se
coloca en placas que contienen medio para la enumeración del
recuento total. Si no hay crecimiento de micobacterias tras el
periodo de incubación se considera que se ha erradicado totalmente
M. tuberculosis. Un experto en la materia podría usar otros
métodos conocidos para la cuantificación de micobacterias
cultivables.
La actual terapia para el tratamiento de la
tuberculosis comprende proporcionar una combinación de isoniazida,
rifampicina, pirazinamida y etambutol en cantidades de 25,0, 20,0,
150,0 y 100,0 mg/kg de peso corporal respectivamente, lo que
asciende a una administración de un total de 295 mg/kg de los
fármacos [Enquire, JAF., Jann, LC., and Cynamon, MH., Antimicrob
Agents Chemother. 2002,46,1022-1025; Anne, MJ.,
Lenerts, A., Sharon, EC., Chemielewski AJ., and Cynamon MH.,
Antimicrob. Agents Chemother.,1999, 43, 2356-2360;
Cynamon MH., and Klemens, SP., Antimicrob. Agents Chemother., 1996,
40, 298-301]. Por el contrario, en una realización
de esta invención, la terapia que utiliza el compuesto de fórmula
(I) en combinación con los fármacos antituberculosos de primera
línea se puede conseguir con menos de una cantidad total de 295
mg/kg de de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Por
ejemplo, en una realización se puede administrar una cantidad total
de aproximadamente 200 mg/kg de isoniazida, rifampicina,
pirazinamida y etambutol, que es menos que la cantidad usada en la
terapia actual.
Además, al administrar los componentes
individuales en menor cantidad, en muchos casos se pueden minimizar
o evitar los efectos secundarios.
En resumen, la combinación de la
coadministración de un compuesto de fórmula (I) con uno o varios de
los fármacos antituberculosos de primer línea añade una nueva
dimensión al tratamiento de la tuberculosis, que hasta ahora no se
conocía.
Además, también se ha descubierto que la
combinación mencionada anteriormente modula la respuesta de las
cepas de M. tuberculosis resistentes a los fármacos y es de
"acción rápida". Así, se reduce significativamente el tiempo
necesario para proporcionar una erradicación completa y eficaz de
Mycobacterium a un sujeto, comparado con el tiempo que
necesitan los fármacos conocidos actualmente en la práctica, tomados
solos o en combinación entre ellos. En una realización, se ha
encontrado que el tratamiento con la combinación de esta invención
tarda sólo un tercio del tiempo que tarda el tratamiento que
comprende el régimen prescrito actualmente de una combinación de
fármacos antituberculosos de primera línea.
Más significativamente, otros estudios muestran
que en la administración de una combinación de un compuesto de
fórmula (I) con fármacos antituberculosos conocidos, como
rifampicina y pirazinamida, se incrementa aproximadamente doce
veces el valor de C_{max} del compuesto de fórmula (I) en sangre.
También se observa una mejora similar para los valores T1/2 y
AUC.
Significativamente, en una realización de la
invención se ha encontrado que combinaciones del compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y uno o
varios de los fármacos antituberculosos de primera línea previenen
la reincidencia de la infección por micobacterias tras la
discontinuación del tratamiento.
La administración por separado de cada
compuesto, en momentos diferentes y por rutas diferentes, puede ser
ventajoso en algunos casos. Así, los componentes combinados, es
decir, el derivado de pirrol de fórmula (I) y uno o varios de los
fármacos antituberculosos de primera línea no necesitan
necesariamente ser administrados esencialmente en el mismo momento
o en cualquier orden. La administración puede ser regulada de manera
que el pico de efecto farmacocinético de un compuesto coincida con
el pico de efecto farmacocinético del otro compuesto.
Todos los principios activos pueden ser
formulados en dosis separadas o individuales que pueden ser
coadministradas una tras otra. Otra opción es que, si la ruta de
administración es la misma (p.e. oral), dos o más de los compuestos
activos se pueden formular en una sola forma para la
coadministración, siendo sin embargo ambos métodos de
coadministración parte del mismo tratamiento o régimen
terapéutico.
En una realización de la invención, el compuesto
pirrólico de fórmula (I) y los fármacos antituberculosos de primera
línea se coadministran oralmente y separadamente mediante formas de
dosificación apropiadas.
Las formulaciones, combinaciones y composiciones
de la presente invención se realizan usando excipientes apropiados
farmacéuticamente aceptables.
El tratamiento de la tuberculosis comprende la
coadministración a un paciente que lo necesita de una combinación
antimicobacteriana que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
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y una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina,
etambutol.
Aún en otro aspecto más, la presente invención
proporciona una tratamiento eficaz de la tuberculosis en un tiempo
de tratamiento reducido.
En un ejemplo de la invención el tratamiento se
reduce a dos o tres meses. En otro ejemplo de la invención hay una
completa erradicación de las cepas sensibles y resistentes a
fármacos que causan la tuberculosis. Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M.
kansasaii y otras especies micobacterianas relacionadas son
ejemplos de cepas sensibles y resistentes a fármacos.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un método para prevenir la reincidencia de la
tuberculosis tras el cese del tratamiento. El método comprende la
coadministración a un paciente que lo necesita de una combinación
antimicobacteriana que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
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y una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida.
La reincidencia puede ser el resultado de la
reactivación de cepas durmientes o latentes, sensibles y
resistentes a multifármacos, de Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M.
kansasaii y otras especies micobacterianas relacionadas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una combinación antimicobacteriana sinérgica que
comprende una cantidad sinérgicamente eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
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y una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida para el tratamiento de la tuberculosis, incluyendo las
variedades resistentes a multifármacos y la tuberculosis
latente.
Otro aspecto de la invención es conseguir un
tratamiento sinérgico terapéuticamente eficaz de la tuberculosis,
que comprende la coadministración a un paciente que necesita dicho
tratamiento de una cantidad de:
(i) un compuesto de fórmula (I) o una sal no
tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, y
(ii) uno o varios fármacos antituberculosos de
primera línea, seleccionados entre isoniazida, rifampicina,
etambutol y pirazinamida
en que la cantidad de (i) sólo y la
cantidad de isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida solos
es insuficiente para alcanzar el nivel terapéuticamente eficaz de
tratamiento sinérgico de la tuberculosis, pero en que el efecto
combinado de la cantidad de (i) y uno o varios de isoniazida,
rifampicina, etambutol o pirazinamida es mayor que la suma de
niveles de los efectos terapéuticos del tratamiento de la
tuberculosis alcanzables con las cantidades individuales de (i) e
isoniazida, rifampicina, etambutol o
pirazinamida.
Aún en otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica antimicobacteriana que
comprende una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
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con una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida y mezclados con un excipiente farmacéuticamente
aceptable para el tratamiento de la
tuberculosis.
Esta composición se puede usar también para el
tratamiento de variedades resistentes a multifármacos y la
tuberculosis latente.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica antimicobacteriana que
comprende una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
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\vskip1.000000\baselineskip
con una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida y mezclados con un excipiente farmacéuticamente
aceptable para el tratamiento y/o inhibición de una o varias
condiciones/células micobacterianas, incluyendo sin limitarse a
ellas, cepas sensibles y resistentes a multifármacos de
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular
complex, M. fortutium, M. kansasaii u otras especies
micobacterianas
relacionadas.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un tratamiento que es útil en la prevención de la
reincidencia de la infección por tuberculosis tras el cese del
tratamiento, que comprende la coadministración a un paciente que lo
necesita de una composición farmacéutica antimicobacteriana que
comprende una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz
de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
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con una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida y mezclados con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
La reincidencia puede ser el resultado de la
reactivación de cepas sensibles y resistentes a multifármacos,
durmientes o latentes, de Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M.
kansasaii y otras especies micobacterianas relacionadas.
Aún en otro aspecto más, la presente invención
proporciona un tratamiento eficaz de la tuberculosis, que no sólo
reduce el tiempo de tratamiento a dos o tres meses sino que tiene
como resultado la completa erradicación de M. tuberculosis
sensibles y resistentes a los fármacos, comprendiendo la
coadministración a un paciente que lo necesita de una composición
farmacéutica antimicobacteriana que comprende una combinación de una
cantidad terapéuticamente eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
\vskip1.000000\baselineskip
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con una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida y mezclados con uno o varios excipientes
farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica antimicobacteriana
sinérgica que comprende una combinación de una cantidad
sinérgicamente eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
con una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida y mezclados con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la
tuberculosis, que incluye las variedades resistentes a multifármacos
y la tuberculosis
latente.
En aún otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para el tratamiento y/o inhibición de una o
varias cepas resistentes a multifármacos, seleccionadas entre M.
tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M.
fortutium, M. kansasaii y otras especies micobacterianas
relacionadas, que comprende la administración de una combinación de
una cantidad terapéuticamente eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
con una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida y mezclados con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de una composición
farmacéutica antimicobacteriana que comprende una combinación de una
cantidad terapéuticamente eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste
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\global\parskip0.870000\baselineskip
con una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
seleccionados entre isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida y mezclados con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la
tuberculosis, que incluye las variedades resistentes a multifármacos
y la tuberculosis latente. Una composición farmacéutica que
comprende una combinación de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
éste con uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea,
puede ser administrada oralmente. La administración oral se puede
conseguir mediante un comprimido que comprende los ingredientes de
arriba mezclados con uno o varios excipientes farmacéuticamente
aceptables. Las formulaciones orales son útiles porque proporcionan
dosis precisas, una administración rápida y, de manera
significativa, porque propician el cumplimiento del
paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se pueden emplear en las formulaciones o composiciones incluyen uno
o varios antioxidantes, cargas, diluyentes inertes, tensoactivos y
aditivos convencionales, como agentes lubricantes y
opacificantes.
Los antioxidantes que se pueden usar, incluyen
sin limitar ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno
butilado, ácido fumárico, ácido málico, propilgalato, ascorbato
sódico, metabisulfito sódico, etc.
Los diluyentes inertes que se pueden usar
incluyen sin limitar, carbonato cálcico, sulfato cálcico,
dextratos, fosfato cálcico dibásico, aceite vegetal hidrogenado,
carbonato magnésico, óxido magnésico, manitol, celulosa
microcristalina, polimetacrilatos, celulosa en polvo, almidón
pregelatinizado, sorbitol, almidón, fosfato cálcico tribásico,
etc.
Los tensoactivos que su pueden usar incluyen sin
limitar tensoactivos iónicos, como docusato sódico (dioctil
sulfosuccinato sódico), laurilsulfato sódico, etc. o tensoactivos no
iónicos como gliceril monooleato, polioxietileno, etc. o ésteres
de sorbitan de ácido graso como polisorbato 80, polivinil alcohol,
etc.
Los lubricantes apropiados que se pueden usar en
la composición farmacéutica incluyen sin limitar, estearato
magnésico, estearil fumarato sódico, aceite vegetal hidrogenado,
aceite de castor hidrogenado, aceite de semilla de algodón
hidrogenado, ácido esteárico y estearato cálcico, dióxido de silicio
coloidal y similares.
El lubricante se selecciona de forma que
proporcione un efecto lubricante eficaz. Por ejemplo, una
formulación típica puede contener del 0% al 10% en peso de
lubricante. En una realización, la formulación contiene del 0,2 al
2% en peso de lubricante.
Los opacificantes apropiados que se pueden usar
en la composición farmacéutica incluyen sin limitar, dióxido de
titanio, talco, dióxido de silicio coloidal, etc.
La composición farmacéutica en una combinación
de dosis fijada que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o
varios compuestos antituberculosos y excipientes farmacéuticamente
aceptables puede ser preparada mediante cualquiera de las
siguientes técnicas no limitantes, a saber,
- (i)
- Método de granulación seca: Este método comprende el tamizado de los respectivos principios activos y los excipientes farmacéuticos, seguido de la granulación de la mezcla de polvo resultante, por compresión en ausencia de calor y solvente [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. I, Page 173, ed. H. A. Lieberman, Marcel Dekker Inc., 1980].
- (ii)
- Método de granulación húmeda: Este método comprende el tamizado de los respectivos principios activos y los excipientes farmacéuticos y las partículas resultantes se adhieren entre sí mediante un adhesivo para formar un producto granular con propiedades de flujo mejoradas y un incremento en la capacidad de cohesionar bajo presión.
- (iii)
- Método de compresión directa: este método comprende la compresión directa de los respectivos principios activos y los excipientes farmacéuticos sin ningún tratamiento preliminar [The Pharmaceutical Codex, Principle and Practice of Pharmaceutics; page 10, ed. W. Lund, The Council of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain].
Algunos ejemplos de la presente invención son
las combinaciones y las composiciones farmacéuticas que abarcan las
siguientes mezclas no limitantes, a saber,
- a)
- Un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste y rifampicina.
- b)
- Un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste e isoniazida.
- c)
- Un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, isoniazida y rifampicina.
- d)
- Un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, isoniazida, rifampicina y pirazinamida.
- e)
- Un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, pirazinamida y etambutol.
- f)
- Un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, rifampicina y pirazinamida.
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Otros ejemplos de la presente invención son las
combinaciones y las composiciones farmacéuticas que abarcan las
siguientes mezclas no limitantes, a saber,
- a)
- 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste y 20,0 mg/kg de rifampicina.
- b)
- 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste y 25,0 mg/kg de isoniazida.
- c)
- 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste y 25,0 mg/kg de isoniazida y 20,0 mg/kg de rifampicina.
- d)
- 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste y 25,0 mg/kg de isoniazida, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de pirazinamida.
- e)
- 12,5 o 25,0 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, 150,0 mg/kg de pirazinamida y 100,0 mg/kg de etambutol.
- f)
- 3,12, 6,25 o 12,5 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, 250,0 mg/kg de isoniazida, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de pirazinamida.
- g)
- 3,12, 6,25 o 12,5 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de pirazinamida.
El compuesto de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables de éste se pueden sintetizar por
cualquier método conocido, incluyendo sin limitar los métodos
revelados en nuestra Solicitud PCT nº PCT/IN02/00189 (WO 04/026828
A1), que se incorpora aquí por referencia.
Un ejemplo de la preparación de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
es el siguiente:
Paso
1
A una suspensión bien agitada de cloruro de
aluminio anhidro (27,0 gm, 205,9 mmol) en 126 ml de clorobenceno se
le añadió cloruro de oxapentanoilo (23,0 gm, 171,6 mmol) gota a
gota, durante un periodo de 30-35 minutos a
temperatura ambiente (25-30EC). La mezcla de
reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Tras la
descomposición de la mezcla de reacción por adición de hielo sólido
y ácido clorhídrico (10 ml), el precipitado sólido se filtró y el
filtrado se evaporó en un rotavapor para eliminar todos los
disolventes. El residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml),
se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente. El producto
crudo obtenido de este modo se cromatografió en gel de sílice
(100-200 mesh) usando cloroformo como eluyente para
rendir 8,6 gm (24,07%) del compuesto del título.
Paso
2
Una mezcla de
1-(4-clorofenil)pentano-1,4-diona
(6,0 g, 28,50 mmol, como se obtiene en el Paso 1) e hidracina
isonicotínica (4,30 gm, 31,35 mmol) en benceno (6,0 ml) se reflujó a
través de tamices moleculares. Después de dos horas se eliminó el
benceno a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de
etilo, se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La
capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó el disolvente. El producto crudo obtenido de este modo se
purificó en cromatografía en gel de sílice (100-200
mesh) usando metanol 0,2% en cloroformo como eluyente para rendir
3,50 gm (39,42%) del compuesto del título.
Paso
3
A una solución agitada de
N-(5-metil-2-fenilpirrolil)-4-piridilcarboxamida
(0,300 gm, 1,083 mmol, como se obtiene en el Paso 2) en
acetonitrilo (5 ml) se le añadió gota a gota una mezcla de
clorhidrato de
1-(3-trifluorometilfenil)piperazina (0,288
gm, 1,083 mmol), formaldehído 40% (0,032 gm, 1,083 mmol) y ácido
acético (0,09 ml). Tras completar la adición, la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de
reacción se neutralizó con hidróxido sódico (sol. acuosa al 20%) y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml).
El extracto combinado de acetato de etilo se
lavó con agua (2 x 25 ml), salmuera (1 x 20 ml) y se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente. La cromatografía
de capa fina (TLC) del producto crudo indicó dos manchas, que se
separaron por cromatografía en columna de gel de sílice
(100-200 mesh).
El compuesto más polar eluído usando una mezcla
acetato etilo 80%-hexano se obtuvo en un 24,34% (0,130 gm) y fue
identificado como
N-(3-{([4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirrolil)-4-piridilcarboxamida.
p.e. 80-82ºC, EM: m/z 520
(M+1)
^{1}H NMR_(CDCl_{3}, *.): 2:13 (s,
3H, CH_{3}), 2,60 (bs, 4H, 2xN-CH_{2}), 3,18
(bs, 4H, 2xN-CH_{2}), 3,41 (s, 2H,
N-CH_{2}), 6,24 (s, 1 H, H-4),
6,97-7,03 (4H, m, ArH), 7,22-7,29
(m, 5H, ArH), 7,53 (d, 2H, J = 6 Hz, anillo piridilo), 8,50 (bs,
1H, NH D_{2}O intercambiable), 8,70 (d, 2H, J = 6 Hz, anillo
piridilo).
La actividad antimicobacteriana del compuesto de
fórmula (I) se ha presentado en nuestra Solicitud PCT nº
PCT/IN02/00189 co-pendiente. Se llevaron a cabo
otros estudios microbiológicos, toxicológicos y farmacocinéticos y
se detallan abajo. El compuesto de fórmula I que se usó en los
ensayos descritos abajo es la sal clorhidrato del compuesto de
fórmula (I) (sal clorhidrato de
N-(3-{([4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirrolil)-4-piridilcarboxamida).
Las MIC (siglas en inglés de concentraciones
inhibidoras mínimas) de los compuestos individuales frente a las
cepas de micobacterias se determinó mediante un método de referencia
de dilución en agar, según las recomendaciones
NCCLS-M24-T2. Los compuestos se
disolvieron en DMSO y se diluyeron dos veces para obtener diez
diluciones en serie de cada compuesto. Un volumen apropiado de los
compuestos se incorporó en placas duplicadas de medio agar
Middlebrook7H10 suplementado con enriquecimiento de suplemento
Middle brook 10% de ácido
oleico-albúmina-dextrosa (OADC) a
una concentración de 0,03 \mug/ml a 16 \mug/ml. Los organismos
ensayados (cepas de micobacterias) crecieron en caldo Middle brook
7H9 que contenía Tween-80 0,05% y suplemento ADC
10%. Tras 7 días de incubación a 37EC se ajustaron los caldos a la
turbidez del estándar 1.0 McFarland; los organismos se siguieron
diluyendo 10 veces en agua estéril que contenía
Tween-80 0,1%. Las suspensiones micobacterianas
resultantes se sembraron (3,5 \mul/gota) sobre placas de medio
7H10 suplementadas con el fármaco. Las placas se sellaron y se
incubaron a 37EC durante 3-4 semanas en posición
vertical. Se registró la MIC como la menor dilución del compuesto
que inhibía completamente el crecimiento de los organismos del
ensayo. Las cepas aisladas del ensayo incluyeron aislados clínicos
que eran generalmente sensibles/resistentes a uno o varios fármacos
antituberculosos estándar. Las cepas de referencia apropiadas y el
fármaco de control se incluyeron en cada lote del ensayo.
En la Tabla I se resume la actividad in
vitro mostrada por la sal clorhidrato del compuesto de fórmula
(I) (sal clorhidrato de
N-(3-{([4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirrolil)-4-piridilcarboxamida)
contra aproximadamente 200 aislados clínicos resistentes y
sensibles de M. tuberculosis.
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La Fig. 1 muestra una curva de muerte de un
compuesto de fórmula (I) contra M. tuberculosis
H_{37}Rv.
La Fig. 2 muestra una curva de muerte de un
compuesto de fórmula (I) en combinación con fármacos
antituberculosos conocidos.
La Fig. 3 muestra una curva de muerte de un
compuesto de fórmula (I) en combinación con fármacos
antituberculosos conocidos.
Para determinar si la actividad inhibidora del
compuesto de fórmula (I) es bactericida o bacteriostática, el
cultivo de M. tuberculosis se incubó en presencia de
diferentes concentraciones (1X, 2X, 4X, 8X, 16 MIC) del compuesto
de fórmula (I). Un volumen fijado (0,1 ml) del cultivo fue retirado
de los frascos diariamente durante 21 días. Entonces se diluyó la
muestra diez veces y se sembró sobre medio Middle brook7H10 para la
enumeración de los bacilos tuberculosos.
Se consideró concentración bactericida una
concentración y tiempo que mostrara reducción 3 log en el recuento
de M. tuberculosis comparado con el control no tratado. Se
encontró que el compuesto de fórmula (I) mostraba muerte de M.
tuberculosis dependiente de la dosis y de este modo se determinó
que era bactericida (reducción 3 log en recuento viable) a
concentración MIC 8X y 16X. En la Fig-1 se
representa la curva de muerte del compuesto de fórmula (I) contra
cepas de M. tuberculosis H37 Rv determinada por el método de
estimación de recuento variable.
El efecto sinérgico del compuesto de fórmula (I)
en la combinación fue determinado usando un ensayo en placa
cuadriculada con microcaldo. en combinación con fármacos
antituberculosos conocidos. Para determinar la sinergia, se
añadieron diluciones en serie del compuesto de fórmula (I) a un
cultivo micobacteriano en presencia de otro fármaco
antituberculoso, a saber, isoniazida, rifampicina, etambutol y
moxifloxacina. Tras 28 días se leyeron todas las placas para
determinar la ausencia completa de crecimiento en las paredes que
contenían diferentes combinaciones de fármacos. La mayor dilución de
la combinación que no mostraba crecimiento visible fue considerado
el valor de MIC de esa combinación. Se consideró que un compuesto
poseía sinergia con otro fármaco si la MIC del compuesto individual
mejoraba cuatro veces o más.
Se descubrió que el compuesto de fórmula (I)
mostraba actividad sinérgica en el ensayo de dilución con
microcaldo in vitro con rifampicina, efecto aditivo con
etambutol pero no se encontró que se afectara en presencia de
isoniazida, como se resume en la Tabla-II.
La eficacia del compuesto de fórmula (I) se
evaluó también en modelo murina de tuberculosis pulmonar. Cultivos
de Mycobacterium tuberculosis crecieron en Middle Brook 7H9
que contenía Tween-80 0,05% y suplemento ADC 10% a
37EC durante 7 días. Para la inoculación del animal, el cultivo
líquido se desaglomeró mediante una breve sonicación y asentamiento
y se diluyó apropiadamente en caldo 7H9 para obtener una
concentración de 1x10 7 CFU/ 0,2 ml.
Para el estudio se usaron ratones albinos Swiss
exogámicos hembra de cuatro semanas de edad, ubicados en un
ambiente libre de patógenos, nivel 3 de seguridad biológica, en el
interior de jaulas microaislantes. Las infecciones se produjeron
por inoculación intravenosa en el caudal de la vena de la cola de
0,2 ml de suspensión desaglomerada de M. tuberculosis.
Después de la infección, los ratones fueron distribuidos
aleatoriamente en grupos diferentes de seis ratones cada uno. El
tratamiento empezó 14 días después de la infección. Para el
tratamiento, el compuesto de fórmula (I) y la isoniazida se
disolvieron en agua estéril y la rifampicina se disolvió en DMSO
10% y se diluyó en agua. Los fármacos se prepararon cada mañana
antes de la administración. La terapia fue administrada 5/7 días a
la semana durante un mes. Todos los agentes fueron administrados por
alimentación forzada y se dosificaron en 50, 25 o 12,5 mg/kg de
peso corporal. El grupo control de ratones infectados pero no
tratados se sacrificó al inicio de la terapia (control temprano) o
al final del periodo del tratamiento (control tardío). Los ratones
fueron sacrificados por dislocación cervical 5 días después de la
administración de la última dosis del fármaco. Se les extrajo
asépticamente el bazo y el pulmón derecho y se homogeneizaron en un
homogeneizador de tejido. Al menos 4-6 series de
diluciones uno a diez del homogeneizado se dispusieron sobre placas
de agar Middle brook 7H11 selectivas induplicadas. El recuento de la
colonia se registró tras la incubación a 37EC durante 4 semanas. El
recuento de células viables se transformó a valores Log_{10}. Se
consideró significativo un compuesto que mostrara una reducción 2
Log en el recuento viable comparado con los controles.
Se realizaron experimentos in vivo a
largo plazo para evaluar la actividad de un compuesto de fórmula
(I) en monoterapia y en combinación con fármacos antituberculosos de
primera línea, como isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida. En estos estudios se evaluó la eficacia de diferentes
combinaciones en diferentes instantes de tiempo, es decir, uno, dos
o tres meses del tratamiento.
Se observó que la monoterapia con el compuesto
de fórmula (I) tuvo como resultado una reducción significativa
(>2 log) en los bacilos viables en los órganos diana, comparado
con los animales de control, como se indica en la
Tabla-III.
El compuesto de fórmula (I) mostró una reducción
2 log en los órganos del animal que fueron tratados con una dosis
de 12,5 mg/kg de peso corporal en animales infectados con cepas
sensibles/resistentes de M. tuberculosis, mientras la
isoniazida dio una reducción similar en la carga bacteriana a
concentraciones de 25 mg/kg o más contra cepas sensibles, pero no
fue eficaz contra cepas resistentes hasta 50 mg/kg.
Además, los estudios para determinar el efecto a
largo plazo del tratamiento (dos o tres meses) con el compuesto de
fórmula (I) tuvieron como resultado una reducción de la carga
micobacteriana en los órganos diana. Se observó ausencia completa
de micobacterias en el 33% de los animales tratados durante tres
meses. Los resultados se resumen en la Tabla-IV y
la Tabla-V respectivamente.
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Se realizaron estudios farmacocinéticos
preliminares del compuesto de fórmula (I) en ratones y perros para
determinar la biodisponibilidad y los niveles en suero alcanzados y
mantenidos por los compuestos.
Los resultados del estudio resumidos en la
Tabla-VI demuestran que el compuesto de fórmula (I)
es biodisponible (56,40%) y tiene una vida media y C_{max}
mejores que la isoniazida y se retiene en el suero durante más
tiempo a una concentración > valor MIC.
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Se determinó la toxicidad aguda del compuesto de
fórmula (I) en roedores por ruta oral. Se encontró que la LD_{50}
es 700 mg/kg en ratones y 793 mg/kg en ratas, que es mejor que la
LD_{50} de la isoniazida. Los resultados se resumen en la Tabla
VII.
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Además, se encontró que el compuesto de fórmula
(I) no es mutagénico para todas las cepas bacterianas usadas en el
ensayo Ames de mutagenicidad.
El efecto bactericida de la combinación del
compuesto de fórmula (I) con uno o varios fármacos antituberculosos
de primera línea se determinó en términos de dosis y tiempo
necesario para el tratamiento.
Se encontró que la combinación del compuesto de
fórmula (I) con isoniazida, rifampicina y pirazinamida (LIRZ)
ejercía un efecto micobactericida (Fig. 2) a 8 y 16x MIC el día 10
mientras la combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida
sin el compuesto de fórmula (I) [IRZ] producía efecto bactericida
sólo el día 20.
En la Fig-2 se representa una
curva de muerte del compuesto de fórmula (I) en combinación con
fármacos antituberculosos conocidos [isoniazida (I); rifampicina
(R); y pirazinamida (Z)] contra M tuberculosis, como
determina el Método de Estimación de Recuento Viable.
Además, se observó un efecto similar en la
actividad micobactericida en la combinación del compuesto de
fórmula (I) con rifampicina y pirazinamida sin isoniazida, que
comprende el compuesto "A". La combinación mostró actividad
micobactericida a 8 y 16x MIC el día 14.
En la Fig-3 se representa una
curva de muerte del compuesto de fórmula (I) en combinación con
fármacos antituberculosos conocidos [rifampicina (R) y pirazinamida
(Z)] sin isoniazida contra M tuberculosis, como determina el
Método de Estimación de Recuento Viable.
En los ratones tratados con una combinación del
compuesto de fórmula (I) y uno o varios fármacos antituberculosos
de primera línea se observó una reducción significativa en la carga
del bacilo de la tuberculosis en todas las combinaciones ensayadas.
La máxima reducción se observó en los animales tratados con una
combinación de un compuesto de fórmula (I) con dos o tres fármacos
antituberculosos, por ejemplo el compuesto (I) en combinación con
isoniazida y rifampicina y en combinación con isoniazida,
rifampicina y pirazinamida después de un mes.
En la Tabla-VIII se resume la
eficacia in vivo observada de la combinación del compuesto de
fórmula (I) con fármacos antituberculosos conocidos en el modelo de
ratones tras el tratamiento durante un mes.
Además, el tratamiento durante dos meses tuvo
como resultado la ausencia de crecimiento en los órganos del 66% de
los animales infectados con cepas sensibles/resistentes de M.
tuberculosis tratados con la combinación del compuesto de
fórmula (I) con dos o tres compuestos antituberculosos conocidos,
como isoniazida, rifampicina y pirazinamida.
En la Tabla-IX se resume la
eficacia in vivo observada para la combinación del compuesto
de fórmula (I) con fármacos antituberculosos conocidos en el modelo
de ratones tras el tratamiento durante dos meses.
Además, el tratamiento durante tres meses tuvo
como resultado la ausencia completa de crecimiento en los animales
infectados con cepas sensibles/resistentes de M. tuberculosis
tratados con la combinación del compuesto de fórmula (I) con dos o
tres compuestos antituberculosos conocidos, como isoniazida,
rifampicina y pirazinamida.
\newpage
En la Tabla-X se resume la
eficacia in vivo observada para la combinación del compuesto
de fórmula (I) con fármacos antituberculosos conocidos en el modelo
de ratones tras el tratamiento durante tres meses.
Significativamente, se ha encontrado que dosis
bajas del compuesto de fórmula (I), es decir, 12,5, 6,25 y 3,12
mg/kg en combinación con los fármacos antituberculosos conocidos, a
saber, isoniazida, rifampicina y pirazinamida, muestran una
excelente eficacia in vivo y esterilizan completamente los
órganos de animales infectados con cepas sensibles/resistentes de
M. tuberculosis tras dos meses de tratamiento. Los resultados
se resumen en la Tabla-XI.
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Además, en la Tabla-XII se
resume el efecto en la eficacia in vivo en el tratamiento
continuado de animales infectados con la combinación del compuesto
de fórmula (I) con isoniazida, rifampicina y pirazinamida.
Se descubrió que el efecto en la eficacia in
vivo en el tratamiento de ratones con otra combinación que
comprende el compuesto de fórmula (I) con dos fármacos
antituberculosos conocidos, a saber, rifampicina y pirazinamida,
durante dos meses también era eficaz para reducir la carga
micobacteriana de los órganos diana, como muestra la
Tabla-XIII.
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Se realizaron estudios farmacocinéticos
preliminares de la combinación del compuesto de fórmula (I) con
rifampicina y pirazinamida en ratones y perros para determinar la
biodisponibilidad y los niveles en suero alcanzados y mantenidos
por la combinación de compuestos.
Los resultados del estudio resumidos en la
Tabla-XIV muestran que en la combinación del
compuesto de fórmula (I) con rifampicina y pirazinamida el valor
C_{max} del compuesto de fórmula (I) en sangre se incrementa
aproximadamente doce veces. También se observa una mejora similar
para los valores T1/2 y AUC. Los resultados se resumen en la Tabla
-XIV.
Se administró una sola dosis oral de una
combinación del compuesto de fórmula (I) con isoniazida, rifampicina
y pirazinamida a ratones albinos Swiss. Los ratones fueron
observados durante 14 días. No se observaron síntomas clínicos ni
mortalidad. Los ratones fueron sacrificados el día 15, pero no se
observaron cambios patológicos en ningún órgano. Los resultados
preliminares obtenidos se resumen en la
Tabla-XV.
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Además, la combinación de un compuesto de
fórmula (I) con los fármacos antituberculosos de primera línea
conocidos no es genotóxica, ya que el ensayo de micronúcleos in
vivo fue negativo.
De la anterior discusión resulta abundantemente
evidente que las combinaciones y la composición farmacéutica de la
presente invención que comprenden una combinación de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
este compuesto, con fármacos antituberculosos de primera línea
prescritos actualmente, como isoniazida, rifampicina, etambutol y
pirazinamida,
- a)
- proporcionan un tratamiento altamente eficaz de la tuberculosis, incluyendo la tuberculosis latente y las variedades resistentes a multifármacos, que es superior al obtenido con el uso de los fármacos prescritos actualmente;
- b)
- al contrario de los fármacos prescritos actualmente, las combinaciones y composiciones son altamente eficaces en la inhibición y/o tratamiento de condiciones/células micobacterianas, incluyendo sin limitarse a ellas, las cepas sensibles o resistentes a multifármacos Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies micobacterianas relacionadas;
- c)
- al contrario de los fármacos prescritos actualmente, las combinaciones y composiciones son altamente eficaces en la prevención de la reincidencia de la infección por M. tuberculosis tras la retirada del tratamiento:
- d)
- es "de acción rápida", reduciendo significativamente el tiempo necesario para proporcionar la erradicación completa y eficaz de Mycobacterium de un sujeto, en comparación con el tiempo que tardan los fármacos utilizados actualmente, bien tomados solos o en combinación entre ellos. El tiempo necesario para el tratamiento con la combinación o composición farmacéutica es sólo el tercio del tiempo que necesitan los fármacos prescritos actualmente, con erradicación completa de M. tuberculosis sensible y resistente a fármacos;
- e)
- se ha descubierto que una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) proporciona un efecto sinérgico cuando se coadministra con varios de los fármacos antituberculosos de primera línea prescritos actualmente, como isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. El efecto sinérgico es mayor que el efecto terapéutico obtenido en la administración de una cantidad eficaz del compuesto (I), o la cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los fármacos antituberculosos de primera línea administrados individualmente. Además, el efecto terapéutico de la coadministración de un compuesto de fórmula (I) y los fármacos antituberculosos de primera línea mencionados anteriormente, es mayor que el efecto terapéutico obtenido en la administración de los fármacos antituberculosos de primera línea cuando se administran en combinación entre ellos;
\newpage
- f)
- la sinergia es ventajosa porque permite la administración de cada uno de los componentes de la combinación en una cantidad menor que la que sería necesaria si se administraran individualmente, haciendo de este modo eficaz la terapia para sujetos que, por ejemplo, no responden adecuadamente al uso de un componente a la máxima dosis; y/o
- g)
- permiten la administración de los componentes individuales en cantidades menores relativas al caso en que los efectos combinados son aditivos, teniendo como resultado la minimización de los efectos secundarios asociados con la terapia practicada actualmente.
Claims (23)
1. Una combinación antimicobacteriana que
comprende una cantidad eficaz de
N-(3-[[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil]-2-metil-5-fenil-pirrolil)-4-piridilcarboxamida
de fórmula (I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de
ella
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios fármacos antituberculosos de primera línea
seleccionados del grupo consistente en isoniazida, rifampicina,
etambutol y
pirazinamida.
2. Una composición farmacéutica
antimicobacteriana que comprende una combinación antimicobacteriana
de la reivindicación 1 mezclada con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
3. Una composición farmacéutica
antimicobacteriana según la reivindicación 2, en la que el
excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre un
antioxidante, un diluyente inerte, un tensoactivo, un agente
lubricante y un opacificante.
4. Una combinación antimicobacteriana según la
reivindicación 1, útil para el tratamiento eficaz de la
tubercu-
losis.
losis.
5. Una combinación antimicobacteriana según la
reivindicación 1, útil para el tratamiento de condiciones/células
micobacterianas, seleccionadas entre cepas sensibles y resistentes a
multifármacos de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium
- intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras
especies micobacterianas relacionadas.
6. Una composición farmacéutica
antimicobacteriana según la reivindicación 2, útil para el
tratamiento eficaz de la tuberculosis.
7. La composición antimicobacteriana según la
reivindicación 2, para el tratamiento de condiciones/células
micobacterianas, seleccionadas entre cepas sensibles y resistentes a multifármacos de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies micobacterianas rela-
cionadas.
micobacterianas, seleccionadas entre cepas sensibles y resistentes a multifármacos de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium - intracellular complex, M. fortutium, M. kansasaii y otras especies micobacterianas rela-
cionadas.
8. La combinación antimicobacteriana según la
reivindicación 1, que erradica completamente M tuberculosis
sensible y resistente a fármacos una vez se ha completado el
tratamiento.
9. La composición farmacéutica
antimicobacteriana según la reivindicación 2, que erradica
completamente M tuberculosis sensible y resistente a
fármacos una vez se ha completado el tratamiento.
\newpage
10. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica antimicobacteriana que comprende la
combinación de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste
y uno o varios de los fármacos
antituberculosos de primera línea, usando un método de granulación
seca, un método de granulación húmeda o un método de compresión
directa.
11. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de éste y rifampicina.
12. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de éste e isoniazida.
13. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de éste, isoniazida y rifampicina.
14. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de éste, isoniazida, rifampicina y
pirazinamida.
15. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de éste, pirazinamida y etambutol.
16. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica
farmacéuticamente aceptable de éste, rifampicina y pirazinamida.
17. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende 12,5 o 25,0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o una
sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste y 20,0 mg/kg de
rifampicina.
18. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende 12,5 o 25,0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o una
sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste y 25,0 mg/kg de
isoniazida.
19. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende 12,5 o 25,0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o una
sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, 25,0 mg/kg de
isoniazida y 20,0 mg/kg de rifampicina.
20. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende 12,5 o 25,0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o una
sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, 25,0 mg/kg de
isoniazida, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150,0 mg/kg de
pirazinamida.
21. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende 12,5 o 25,0 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o
una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, 150,0 mg/kg
de pirazinamida y 100,0 mg/kg de etambutol.
22. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende 3,12, 6,25 o 12,5 mg/kg del compuesto de fórmula
(I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, 250,0
mg/kg de isoniazida, 20,0 mg/kg de rifampicina y 150 mg/kg de
pirazinamida.
23. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende 3,12, 6,25 o 12,5 mg/kg del compuesto de fórmula
(I) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de éste, 20,0
mg/kg de rifampicina y 150 mg/kg de pirazinamida.
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