KR100854309B1 - 항미코박테리아성 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
결핵을 치료하기 위한 항미코박테리아성 조합물 및 조성물이 기재되어 있다. 사용된 화합물은 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 소정 양의 1 이상의 1차 항결핵 약물이다.
항미코박테리아, 결핵, 1차 항결핵 약물, 약제학적으로 허용되는 비독성 염, N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
Description
본 발명은 유효량의 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 1 이상의 1차(first line) 항결핵 약물을 포함하는 다약제 내성 변종 및 잠재적 결핵을 비롯한 결핵을 치료하기 위한 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물 및 그와 혼합된 1 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에도 관한 것이다. 이러한 조성물은 다약제 내성 변종 및 잠재적 결핵을 비롯한 결핵을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 다약제 내성 변종 및 잠재적 결핵을 비롯한 결핵의 치료 방법에도 관한 것이다.
세계적으로 결핵은 주요 사망 원인으로 남아있다. 매년 약 8백만명의 결핵 활동성 케이스가 있고, 매년 3백만명이 사망한다. 약 17억명의 사람(세계 인구의 1/3)이 잠재적 미코박테륨 튜버쿨로시스(결핵균)(Mycobacterium tuberculosis) 감염자로 추정되고 있다[Kochi, A. Tubercle, 1991, 72, 1-6]. 잠재적 결핵을 갖는 개인은 인생 후반부에 결핵이 재활성화될 생애 위험이 2 내지 23%에 이른다[Parrish, NM., Dick, JD., and Bishai, WR., Trends. Microbial. 1980, 6, 107-112]. 또한, 인간의 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 비롯한 면역억제 상태는 결핵의 재활성화 우려를 현저히 증가시킨다.
약제 내성 병원체의 출현으로 현재 치료 방법이 아주 어려워지고 있고 많은 경우 완전히 효과가 없는 지경이다. 결핵의 다약제 내성 변종의 치료는 어려우며, 이 질병은 특히 개도국에서 사망률이 아주 높다. 장래 20여년 동안 10억명 정도가 새롭게 결핵에 감염되고 약 삼천오백만명이 이 질병에 굴복할 것이라 추정된다[WHO Fact Sheet No. 104, Global Alliance For TB Drug Development: Executive Summary of the Scientific Blueprint for TB Development; http://www.who.int/inf-fs/en/fact104.html]. HIV 관련 결핵의 출현으로 인하여, 이 질병은 오늘날 세계적으로 치명적인 질병의 하나로 걱정스런 비율을 차지하고 있다. 세계 보건 기구(WHO)는 약제 내성 균주의 확산을 방지하기 위하여 결핵 감염을 즉각적으로 제어할 필요성을 최우선의 사항으로 천명하였다.
현재 결핵 요법과 관련한 문제의 하나는 결핵균(M. tuberculosis)이 잠복 또는 잠재 상태로 변하는 것이다. 따라서, 활성 결핵을 현재 처방되는 조합물 약물 투약계획으로 치료하는 것은 세균이 잠복성으로 되는 비율인 세균 부담을 상당량 감소시키는 한편 명백한 질병을 나타내지 않고 수개월 또는 수년간 숙주에서 생존 하게 한다. 그러나, 나중에 세균은 재활성화되어 다시 한번 활성 결핵을 초래한다. 현재 결핵의 재발은 숙주에 생존하고 있는 잠재적 생물의 재활성화의 결과로 간주되고 있다[Stead, WW., Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 95, 729-745; Stead, WW., Kerby, GR., Schleuter, and Jordahl, CW., Ann. Intern. Med., 1968, 68, 731-745].
결핵균을 퇴치하기 위해 사용된 첫 약물은 1944년의 스트렙토마이신이었고, 이것은 결핵균의 생장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 지난 30여년 동안 이하에 기재된 바와 같은 화합물 종이 임상적으로 도입되어 이용되었다:
a) 장시간 작용하는 리파마이신, 예컨대 리파펜틴, 리파부틴 및 리팔라치 [Javis, B., Lamb, HM., Drugs, 1998, 56, 607-616; McGregor, MM., Olliaro, P., Wolmarans, L., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, 154, 1462-1467; Shoen, CM., DeStefano, MS., Cynamon, MH., Clin. Infect. Dis., 2000, 30(Suppl. 3), S288-S29];
b) 플루오로퀴놀론 화합물, 예컨대 레보플록사신, 목시플록사신, 및 가티플록사신 [Ji, B., Lounis, N., Truffot-Pernot, C., Grosset., Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 1341-1344; Miyazaki, E., Miyazaki, M., Chen, JM., Chaisson, RE., Bishai, WR., Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 85-89; Fung-Tomc, J., Minassian, B., Kolek, B., Washo, T., Huczko, E., Boner, D., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 45, 437-446] ;
c) 옥사졸리디논 화합물 [Cynamon, MH., Klemens, SP., Sharpe, CA., Chase, SC., Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 1189-1191] ; 및
d) 니로이미다조피란[Strover, CK., Warrener, P., VanDevabter, D., Nature, 2000, 405, 962-966].
그러나, 이들 화합물중 어떤 것도 다약제 내성 및/또는 잠재적 결핵을 효과적으로 치료하는 바람직한 효과를 나타내지 않았다.
리파펜틴 및 리팔아질은 더 적은 양(간헐적 요법)의 약물을 투여함으로써 결핵을 치료하는데 효과적인 것으로 나타나 있고 또 이들 2개 약물의 조합물은 리팜피신에 비하여 잠재적 결핵을 방지하는데 더욱 효과적인 것으로 보호되었다. 그러나, 이들 약물은 리팜피신과 동일한 약물작용발생단을 갖기 때문에, 내성 균주에 대한 이들의 활성 스펙트럼은 현저히 향상되지 않았다. 이들 분자는 결핵균의 약제 내성 균주에 대하여 오히려 효과가 없었다. 또한 이들 화합물의 다수는 독성인 것으로 밝혀졌다.
p-아미노살시실산, 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨, 에티온아미드, 리팜피신 등과 같은 다수의 약물은 단독 또는 결핵 치료를 위한 조합물로 사용되어 왔다. 이들 약물은 스트렙토마이신 내성 균주에 감염된 환자를 치료하는데 있어서 스트렙토마이신보다 훨씬 더 효과적인 것으로 밝혀졌고, 따라서 결핵의 효과적인 결핵 치료 분야에서 선도자이다.
현재, 결핵의 치료는 4개의 1차 약물, 즉 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드의 조합물을 단일 투여 제제 또는 고정 투여 조합물로서 개별적으로 투여하는 것으로 구성된다. 효과적인 치료를 위하여 상술한 4개의 1차 약물을 초기 또는 도입기에 환자에게 투여하며, 그동안 약물은 결핵균의 집단 배가를 신속하게 정지하기 위해서뿐만 아니라 약제 내성 출현을 방지하기 위하여 조합되어 사용된다. 이어 연속상이 실시되며, 그동안 멸균 약물, 즉 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 투여하여 간헐적으로 분열되는 결핵균 군체를 치사시킨다 [Jindani, A., Aber, VR., Edwards, EA., Mitchison, DA., Am. Rev. Respir. Dis., 1980, 121, 39-49; Grosset, J., Tubercule., 1978, 59, 287-297; East African/British Medical Research Council Study in Am. Rev. Respir. Dis., 1977, 115, 3-8; Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council in Am. Rev. Respir. Dis., 1979, 119, 579-585; British Thoracic Society and Tuberculosis Association in Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 126, 460-462; Snider, DE., Rogowski, J., Zierski, M., Bek, E., Long, MW., Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 125, 265-267].
상술한 1차 약물의 조합은 감수성 결핵균 감염에 대하여 4 내지 6개월 시간 동안 치료를 제공하지만, 이러한 조합 요법은 다약제 내성 균주를 갖는 환자에서 언제나 성공적인 것은 아니다. 또한 6개월로 이루어진 장기간 치료는 흔히 불유쾌한 부작용을 초래한다. 또한, 비교적 장기간의 치료에 대한 순응성도 일반적으로 불량한 편이다. 이러한 비-순응성은 흔히 치료 실패를 초래하여 결국 약제 내성 발생을 유발한다.
시클로세린, 클로파지민, 카프레마이신 등과 같이 치료에 사용되는 2차 약물은 보다 고가이고, 몇 가지 부작용을 초래할 수 있어 1차 약물에 비하여 열등하다.
치환된 피롤 유도체는 항미코박테리아성 약제로서 사용될 가능성이 있는 다른 화합물 군을 구성한다. 다수의 피롤 유도체가 합성되어 항결핵 활성에 대해 시험되었다 [Deidda, D., et. al., Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 3035-3037; Biava, M., et. al., J. Med. Chem Res., 1999, 19-34; Biava, M., et. al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2983-2988; Cerreto, F., et. al., Eur. J. Med. Chem., 1992, 27, 701-708; Gillet, C., et. al., Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica., 1976, 11(2), 173-181; Raagno. R., et. al., Bioorg. & Med. Chem., 2000, 8, 1423-1432]. 기껏해야, 이들에 개시된 화합물은 보고서가 개시된 화합물의 동물 모델에서 실험적 결핵에 대한 생체내 활성 및 독성에 관하여 언급하지 않아서 약물이 아니라 약물 후보자이다. 따라서, 이들 화합물은 상업적 관심보다는 학문적으로 더 관심을 받는다.
그러므로, 다약제 내성 결핵 및/또는 잠재적 결핵의 위험을 예방, 치료 및/또는 감소시키고 및/또는 제거하기 위해 사용될 수 있는 새로운 처방약물의 개발이 절실히 요청되고 있다.
다른 처방약물은 다음과 같은 기존 처방 약물에 비하여 더 우수해야 한다:
a) 총 처리 시간을 단축하고 및/또는 총 투여 회수를 현저히 감소시킨다;
b) 다약제 내성 변종의 효과적인 처리를 제공한다;
c) 잠재적 결핵을 보다 효과적으로 처리한다; 및
d) 부작용을 최소화하거나 예방한다.
본 출원인의 PCT 출원 PCT/IN02/00189 (WO 04/026828 A1)호에서, 본 출원인 은 결핵균의 감수성 및 약제 내성 균주에 대하여 양호 내지 탁월한 억제 활성을 나타내는 몇 개의 치환된 피롤 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 기재하였다. 감수성 및 다약제 내성 결핵균 균주에 대한 활성이 가장 높은 화합물의 MIC 값은 0.12 내지 0.5 ㎍/ml 이었다. 또한, 일부 화합물은 결핵균 감염된 동물에 대하여 치료적으로 중요한 생체내 활성을 나타내었고 또한 이소니아지드의 경우 133 mg/kg으로 마우스에서 약 700 mg/kg의 LD50 값을 가져서 안전한 것으로 밝혀졌다. 또한 이 화합물의 약물동태학적 특성은 탁월하였다. PCT 출원 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A호)의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명자들은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 다수의 피롤 유도체는 일부 1차 약물과 조합되어 사용되면 상승효과를 제공하므로, 다약제 내성 변종 및 잠재적 결핵을 비롯한 새로운 결핵 치료를 제공한다. 본 명세서에 기재된 요법은 종래 기술에 기재된 약물 요법에 비하여 훨씬 더 우수하다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 1 이상의 피롤 유도체 및 다약제 내성 변종 및 잠재적 결핵을 비롯한 결핵을 효과적으로 치료하기 위한 1 이상의 항결핵 약물을 포함하는 조합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 1 이상의 피롤 유도체 상승작용적 유효량 및 1 이상의 1차 항결핵 약물 유효량을 포함하는 신규 조합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 1 이상의 피롤 유도체 및 비제한적으로 미코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종의 1 이상의 감수성 및 다약제 내성 균주를 비롯한 1 이상의 다른 항결핵 약물을 포함하며 미코박테리아 상태를 억제 및/또는 처리하는데 효과적인 조합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 결핵의 효과적인 치료를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 치료 시간을 6개월로부터 감소시키는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체 및 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 조합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 결핵의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체 및 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 조합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 감수성 및 약제 내성 균주를 완전히 박멸시키기 위한 결핵의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 감수성 및 약제 내성 결핵균(M. tuberculosis)을 완전히 박멸시키는 결핵의 효과적인 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체 및 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 조합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 미코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종과 같은 1 이상의 감수성 및 약제 내성 균주를 완전히 박멸시키는 효과적인 결핵 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비제한적으로 미코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종을 비롯한 1 이상의 다약제 내성 균주를 처리 및/또는 억제하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체 및 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 조합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 중단 후 결핵의 재발을 방지하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체 및 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 조합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 중단 후 결핵 감염의 재발을 방지하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 포함하는 다약제 내성 변종 및 잠재적 결핵을 비롯한 결핵을 효과적으로 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 1 이상의 1차 항결핵 약물 유효량과 조합된 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체 상승작용적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 포함하며, 비제한적으로 미코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종을 비롯한 1 이상의 감수성 및 다약제 내성 균주을 비롯한 미코박테리아 상태 및/또는 세포의 억제 및/또는 처리에 효과적인 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 효과적인 결핵 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체 및 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 감수성 및 약제 내성 균주의 완전한 박멸을 초래하는 결핵의 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 감수성 및 약제 내성 결핵균을 완전히 박멸시키는 효과적인 결핵 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 미코박테륨 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종과 같은 1 이상의 감수성 및 다약제 내성 균주의 완전한 박멸을 초래하는 효과적인 결핵 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 중단 후 결핵의 재발을 방지하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 중단 후 결핵 감염의 재발을 방지하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체와 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비제한적으로 미코박테륨 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종과 같은 1 이상의 다약제 내성 균주를 처리 및/또는 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)에 개시된 피롤 유도체 유효량과 1 이상의 1차 항결핵 약물 유효량을 포함하는 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
따라서 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 1차 항결핵 약물 치료 유효량을 포함하는 항미코박테리아성 조합물에 관한 것이다:
본 발명에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 1 이상의 1차 항결핵 약물을 건조 과립화 방법, 습윤 과립화 방법 또는 직접 압출법을 이용하여 조합하여 항미코박테리아성 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다:
본 발명은 또한 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 1차 항결핵 약물 치료 유효량을 포함하는, 잠재적 결핵을 비롯한 다약제 내성 결핵을 치료하기 위한 항미코박테리아성 조합물을 제공한다:
본 발명은 또한 비제한적으로 미코박테륨 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종과 같은 감수성 및 다약제 내성 균주를 비롯한 1 이상의 미코박테리아 상태/세포를 처리 및/또는 억제하기 위한, 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 1차 항결핵 약물 치료 유효량을 포함하는 항미코박테리아성 조합물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용한 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미이다. 여기에 기재된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 원료는 본 발명을 실시 또는 시험하 는데 사용될 수 있다.
다르게 정의하지 않는 한, "비롯한", "함유하는", "포함하는" "갖는" 등과 같은 용어의 사용은 "제한없이 포함하는"을 의미하며 또 후속하는 특정 또는 유사 항목 또는 사항과 같은 일반적 서술에 한정되지 않음을 유의해야 한다.
본 발명의 구체예는 상호 배타적인 것이 아니며, 다양한 조합으로 실시될 수 있다. 본 발명의 개시된 구체예 및 기재된 실시예는 예시적 목적을 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에서와 같이 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명의 목적을 위해 이하의 용어는 다음과 같이 정의된다.
용어 화합물, 조합물 또는 조성물을 "투여하는", "투여되는" 및 "투여함"은 화합물, 조합물 또는 조성물 또는 화합물의 전구체를 필요로 하는 환자에게 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에 이용된 바와 같은 용어 "공동 투여"는 조합되어 존재하는 개별 화합물을 함께 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함한다. 공동 투여는 조합물의 2 이상의 화합물을 투여하는 것과 조합물의 다른 화합물을 개별적으로 또는 함께 또는 다양하게 투여하는 것을 포함한다. 상이한 시간 및 상이한 경로로 각 화합물을 개별적으로 투여하는 것은 공동 투여로 간주될 수 있다. 공동 투여는 각 배별 화합물의 투여 경로가 동일한 경우 2 이상의 화합물을 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 예컨대, 모든 개별 화합물의 투여 경로가 경구 투여와 같이 동일하면, 조합물 중의 개별 화합물 1 이상은 동일 투여 경로에 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "공동 투여"는 1 이상의 조합 화합물(예컨대 단일 투여 형태)을 투여하는 것 또는 1 이상의 개별 화합물을 별도로 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 명세서에 이용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정된 성분 뿐만 아니라 특정 성분의 조합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생기는 생성물을 포함하는 생성물을 포함한다. "조성물"은 단일 화합물 또는 1 이상의 화합물을 함유할 수 있다. "조성물"은 1 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다.
용어 "완전히 박멸"시키는 것은 본 발명에 따라 처리한 다음 표적 기관, 즉 감염된 동물 또는 사람의 폐 또는 비장에서 소정 배양 기간 후 배양가능한 미코박테리아가 존재하지 않는 것을 의미한다.
용어 "부형제"는 활성성분이 아닌 약제학적 생성물 또는 조성물의 성분, 즉 충전제, 희석제, 담체 등을 의미한다. 약제학적 조성물 제조에 유용한 부형제는 바람직하게는 약제학적으로 허용된다.
본 명세서에 이용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 담체, 충전제, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 조화될 수 있어야 하고 그 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 "약제학적 조성물"은 활성성분(들), 약제학적으로 허용되는 부형제(들) 뿐만 아니라 2 이상의 다른 성분의 조합, 착화 또는 응집으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생기거나 또는 성분 및/또는 부형제 1 이상의 분해로부터 또는 1 이상의 성분 및/또는 부형제의 반응 또는 상호작용과 다른 유형으로부터 생기는 생성물을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성성분, 부 가적 활성성분(들), 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 제조한 조성물을 포함한다.
용어 "상승작용" 또는 "상승작용성"은 다음을 포함하지만 한정되지는 않는다:
(i) 특정 화합물, 활성성분 또는 약물이 1 이상의 다른 활성 성분, 화합물 또는 약물과 조합되어 존재할 때 개별적으로 투여될 때 필요한 양 보다 더 적은 양으로 투여될 수 있는 양; 및/또는
(ii) 특정 활성성분, 화합물 또는 약물이 조합되어 존재함으로써 개별적으로 투여될 때 보다 향상된 효능 또는 처리 시간의 감축을 나타내는 성질/시간.
본 출원인에 의한 PCT 출원번호 PCT/IN02/00189호(WO 04/026828A1호)는 항미코박테리아 활성을 나타내는 피롤 유도체를 개시한다. 이들 유도체는 생체내 효능 및 낮은 독성으로부터 분명한 바와 같이 종래 공지된 화합물에 비하여 훨씬 더 우수한 것으로 밝혀졌다. 기재된 90개의 가능한 화합물 중에서, 화합물 번호 12, 즉 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 및 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염(이후 본 발명에서 하기 화학식(I)의 화합물로 표시)은 결핵균의 감수성 및 다약제 내성 균주에 대하여 탁월한 항미코박테리아 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다:
화학식(I)의 화합물은 그의 비독성 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는 것으로 이해한다. 적합한 염은 유기 산 및 무기 산에 의해 형성되며 예컨대 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모익산, 숙신산, 살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤술팜산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 인산, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산 등에 의해 형성된 염을 포함한다.
화학식(I)의 치료 유효량은 소망하는 항결핵 특성을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 화학식(I)의 화합물이 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드와 같은 몇 개의 1차 항결핵 약물과 함께 공동 투여되면 상승작용 효과가 관찰된다. 상승작용 효과라는 것은 화학식(I)의 화합물 및 상술한 바와 같은 1 이상의 1차 항결핵 약물을 공동 투여하는 치료 효과가 화학식(I)의 유효량 투여 또는 치료 유효량의 1차 항결핵 약물을 개별 투여하여 얻은 치료 효과보다 훨씬 더 우수한 것을 의미한다. 또한 화학식(I)의 화합물 및 상술한 바와 같은 1 이상의 1차 항결핵 야물을 공동 투여하는 치료 효과는 1차 항결핵 약물을 서로 조합하여 투여한 경우 에 얻은 치료 효과보다도 훨씬 더 우수하다.
이러한 상승작용은 개별적으로 투여될 때 필요한 양보다 더 적은 양으로 각 성분을 조합하여 투여하는 것을 가능하게 하므로 유리하다. 따라서 이러한 치료는 1개 성분을 최대 강도 투여량으로 하여도 감응하지 않는 환자에 대해 효과를 미칠 수 있다.
따라서, 화학식(I)의 피롤 화합물 및 1 이상의 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드를 공동 투여하는 것은 화학식(I)의 화합물 또는 1차 항결핵 약물을 개별적으로 투여할 경우 또는 1차 항결핵 약물을 서로 조합하여 투여할 때 얻은 효과에 비하여 결핵 치료 효과가 향상된 효과를 얻을 수 있음이 밝혀졌다.
화학식(I)의 피롤 화합물 및 1 이상의 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드를 공동 투여하는 것은 화학식(I)의 화합물 또는 1차 항결핵 약물을 개별적으로 투여할 경우 또는 1차 항결핵 약물을 서로 조합하여 투여할 경우의 불완전한 박멸에 대하여 결핵을 완전히 박멸시키는 효과를 내는 것이 밝혀졌다.
용어 "완전히 박멸"하는 것은 본 발명의 조합물과 처리한 후 감염 동물의 폐 또는 비장과 같은 표적 기관에서 배양가능한 미코박테리아가 전혀 관찰되지 않는 것을 의미한다. 감염 동물을 기존의 약물 투약, 즉 에탐부톨, 이소니아지드, 피라진아미드 및 리팜피신과 같은 1 이상의 1차 항결핵 약물을 사용한 치료 말기에는 표적 기관, 즉 폐 및 비장으로부터 상당량의 배양가능한 결핵균이 회수됨이 확인되었다. 이것은 하기 표 X, XI 및 XII에 나타낸 데이터로부터 명백할 것이다.
배양가능한 미코박테리아를 정량하는 한가지 방법은 처리된 동물을 처리 계 획의 말기에 도살하여, 그 표적 기관, 예컨대 폐 및 비장을 무균적으로 제거해서, 멸균 배지에서 균질화시키고 균질물을 연속하여 10회 희석시킨 다음 배지판에 놓는 것을 포함한다. 원래 튜브로부터 잔류 균질물을 배지 함유 판에 놓고 배양 기간 후 미코박테리아의 총 생장 개수를 세어 결핵균의 완전한 박멸을 의미하는 것으로 간주하였다. 당업자는 배양가능한 미코박테리아를 정량하기 위해 다른 공지 방법을 이용할 수 있다.
결핵을 치료하기 위한 현재 요법은 이소나이지드, 리파피신, 피라진아미드 및 에탄부톨의 조합물을 25.0, 20.0, 150.0 및 100.0 mg/kg체중의 양으로 제공하는 것을 포함하며, 이것은 총 295 mg/kg의 약물 투여에 상응하는 양이다[Enquire, JAF., Jann, LC., and Cynamon, MH., Antimicrob Agents Chemother. 2002, 46, 1022-1025; Anne, MJ., Lenerts, A., Sharon, EC., Chemielewski AJ., and Cynamon MH., Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 2356-2360; Cynamon MH., and Klemens, SP., Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40, 298-301]. 대조적으로, 본 발명의 일개 구체예로서 1차 항결핵 약물과 조합된 화학식(I)의 화합물을 이용하는 요법은 총량 295 mg/kg의 이소나이지드, 리팜피신, 피라진아미드 및 에탐부톨 미만으로 달성할 수 있다. 예컨대, 일 구체예로서 총량 200 mg/kg의 이소나이지드, 리팜피신, 피라진아미드 및 에탐부톨이 투여될 있으며, 이는 현재 요법에서 사용되는 양 미만이다.
부가적으로, 더 적은 양의 개별 성분을 투여함으로써 많은 경우에서 부작용을 최소화하거나 회피할 수 있다.
요컨대, 화학식(I)의 화합물과 1 이상의 공지된 1차 항결핵 약물을 공동 투여하는 조합법은 지금까지 보고된 결핵 치료에 새로운 차원을 부가한다.
상기 언급한 바와 같은 조합물은 결핵균의 약제 내성 균주에 대한 감응을 조절하며 "신속 작용성"이라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 검체로부터 미코박테리아의 완전하고 효과적인 박멸을 제공하는데 걸린 시간은 현재 사용되고 있는 공지 약물을 단독으로 또는 조합하여 투여한 경우에서 걸린 시간과 비교하여 현저히 감소하였다. 일개 구체예로서, 본 발명의 조합물을 사용한 처리는 1차 항결핵 약물의 조합물의 현재 규정된 투약방법을 포함하는 치료에서 걸린 시간의 1/3 정도 걸리는 것으로 밝혀진다.
보다 특히, 우리의 연구는 화학식(I)의 화합물과 리팜피신 및 피라진아미드와 같은 공지 항결핵 약물의 조합물을 투여할 때 혈중에서 화학식(I)의 화합물의 Cmx 값이 약 12배 정도 증가됨을 보여준다. T1/2 및 AUC 값에서도 유사한 향상이 관찰되었다.
중요하게는, 일 구체예로서 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물은 처리 중단 후 미코박테리아 감염 재발을 방지하는 것으로 밝혀졌다.
일부 경우에서 상이한 시간 및 상이한 경로를 통하여 각 화합물을 별도로 투여하면 유리할 수 있다. 따라서 조합물 중의 성분, 즉 화학식(I)의 피롤 유도체 및 1 이상의 1차 항결핵 약물은 필수적으로 동시에 또는 임의 순서로 투여될 필요는 없다. 투여는 1개 화합물의 피이크 약물동태 효과가 다른 화합물의 피이크 약물동태와 일치하도록 일정 시간으로 정해질 수 있다.
모든 활성 성분은 개별적으로 제제화되거나 또는 차례로 공동 투여될 수 있는 개별적 투여형태로 제제화될 수 있다. 다른 방법은 투여경로가 동일하면(예컨대 경구투여) 2 이상의 활성 화합물을 공동투여하기 위한 단일 형태로 제제화할 수 있지만, 공동투여 방법은 동일 치료 처리 또는 투약의 일부일 수 있다.
본 발명의 일개 구체예로서, 화학식(I)의 피롤 화합물 및 1차 항결핵 약물은 경구적으로 공동투여되거나 적합한 투여 형태를 통하여 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제제, 조합물 및 조성물은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 실시될 수 있다.
결핵의 치료는 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 항미코박테리아성 조합물을 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 것을 포함한다:
다른 요지로서, 본 발명은 치료 시간이 감소된 효과적인 결핵 치료법을 제공한다.
본 발명의 일례로서, 치료 시간은 2 내지 3개월로 감소된다. 본 발명의 다른 예로서, 결핵을 유발하는 감수성 및 약제 내성 균주의 완전한 박멸이 제공된다. 감수성 및 약제 내성 균주의 예는 미코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종이다.
다른 요지로서, 본 발명은 치료 중단 후 결핵의 재발을 방지하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 항미코박테리아성 조합물을 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 것을 포함한다:
상기 재발은 미코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종의 잠복 또는 잠재적 감수성 및 다약제 내성 균주의 재활성화의 결과일 수 있다.
다른 요지로서, 본 발명은 다약제 내성 변종 및 잠재적 결핵을 비롯한 결핵을 치료하기 위한, 상승작용적 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 상승작용적 항미코박테리아성 조합물을 제공한다:
본 발명의 다른 요지는
(i) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 비독성 염, 및
(ii) 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 1차 항결핵 약물 일정양을 치료를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 것을 포함하는 결핵의 치료적으로 상승작용적으로 유효한 치료를 달성할 수 있으며, 이때 (i)의 양 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 또는 피라진아미드 단독의 양은 결핵의 치료적으로 상승작용적으로 유효한 치료를 달성하기에는 불충분하지만, (i)과 1 이상의 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 또는 피라진아미드 의 양의 조합 효과는 (i)와 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 또는 피라진아미드 의 개별 양으로 얻을 수 있는 결핵 치료의 치료 효과 수준의 합보다 훨씬 더 크다.
다른 요지로서, 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염과 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물 및 그와 혼합된 결핵 치료용의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 항미코박테리아성 약제학적 조성물을 제공한다:
상기 조성물은 다약제 내성 변종 및 잠재적 결핵의 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 요지로서, 본 발명은 비제한적으로 미코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종의 감수성 및 다약제 내성 균주에 한정되지 않는 1 이상의 미코박테리아 상태/세포의 처리 및/또는 억제를 위한, 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염과 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물 및 그와 혼합된 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 항미코박테리아성 약제학적 조성물을 제공한다:
다른 요지로서, 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염과 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물 및 그와 혼합된 1 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 항미코박테리아성 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 것을 포함하는, 치료 중단 후 결핵 감염의 재발 방지에 효과적인 방법을 제공한다: 
(I)
재발은 미코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종의 잠복성 또는 잠재성의 감수성 및 다약제 내성 균주의 재활성화의 결과일 수 있다.
다른 요지로서, 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염과 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물 및 그와 혼합된 1 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 항미코박테리아성 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 것을 포함하는, 치료 시간을 2 내지 3개월로 감축시키는 한편 감수성 및 약제 내성 결핵균의 완전한 박멸을 초래하는 효과적인 결핵 치료법을 제공한다:
다른 요지로서, 본 발명은 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염과 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물 및 그와 혼합된 1 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 다약제 내성 변종 및 잠재 결핵을 비롯한 결핵 치료를 위한 상승 작용적 항미코박테리아성 약제학적 조성물을 제공한다:
다른 요지로서, 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염과 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물 및 그와 혼합된 약제학적으로 허용되는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 비제한적으로 미코박테륨 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종으로부터 선택되는 1 이상의 다약제 내성 균주를 치료 및/또는 억제하는 방법을 제공한다:
다른 요지로서, 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염과 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1 이상의 1차 항결핵 약물의 조합물 및 그와 혼합된 1 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며 다약제 내성 변종 및 잠재 결핵을 비롯한 결핵 치료를 위한 항미코박테리아성 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다:
화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염과 1 이상의 1차 항결핵 약물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여는 1 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 상기 성분을 포함하는 정제 형태를 통하여 달성할 수 있다. 경구 제제는 정확한 투약량, 급속한 분배 및 환자 순응성을 제공함에 있어서 유용하다.
제제 또는 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제는 1 이상의 산화방지제, 충전제, 불활성 희석제, 계면활성제 및 통상적인 첨가제, 예컨대 윤활제 및 불투명화제를 포함한다.
사용될 수 있는 산화방지제는 비제한적으로 아스코르브산, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 푸마르산, 말산, 프로필갈레이트, 아스코르브산 나트륨, 메타비술파이트 나트륨 등을 포함한다.
사용될 수 있는 불활성 희석제는 비제한적으로 탄산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 이염기성 인산 칼슘, 수소화된 식물오일, 탄산마그네슘, 산화 마그네슘, 예비젤라틴화된 녹말, 소르비톨, 녹말, 삼염기성 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트를 포함한다.
사용될 수 있는 계면활성제는 비제한적으로 도쿠세이트 나트륨(디옥틸 나트륨 술포숙시네이트), 나트륨 라우릴 술페이트 등과 같은 비이온성 계면활성제 또는 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 등과 같은 비이온성 계면활성제 또는 폴리소르베이트80, 폴리비닐 알코올 등과 같은 소르비탄 지방산 에스테르를 포함한다.
약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 윤활제는 비제한적으로 스테아르산 마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화된 식물 오일, 수소화된 피마자 오일, 수소화된 목면 면실유, 스테아르산 및 스테아르산 칼슘, 콜로이드성 이산화 실리콘 등을 포함한다.
윤활제는 효과적인 윤활 효과를 제공하도록 선택한다. 예컨대, 전형적인 제제는 0% 내지 10 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다. 일 구체예로서 제제는 0.2% 내지 2중량%의 윤활제를 함유한다.
약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 불투명화제는 비제한적으로 이산화 티탄, 활석, 콜로이드성 이산화 실리콘 등을 포함한다.
화학식(I)의 화합물 및 1 이상의 항결핵 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고정 투여량 조합된 약제학적 조성물은 당분야의 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대 조합물의 정제 형태는 다음 비제한적인 수법에 의해 제조될 수 있다:
i) 건조 과립화 방법: 이 방법은 각 활성 성분 및 약제학적 부형제를 체질한 다음 생성한 분말 혼합물을 열 및 용매 부재하에서 압축에 의해 과립화하는 것을 포함한다[Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol. I, Page 173, ed. H. A. Lieberman, Marcel Dekker Inc., 1980].
ii) 습윤 과립화 방법: 이 방법은 각 활성 성분 및 약제학적 부형제를 체질한 다음 생성한 입자를 접착제를 사용하여 고정시켜 향상된 유동 특성과 압력하에서 향상된 응집 특성을 갖는 과립 생성물을 생성하는 것을 포함한다.
iii) 직접적 압축 방법: 이 방법은 각 활성 성분 및 약제학적 부형제를 예비적 처리없이 직접 압축하는 것을 포함한다[The Pharmaceutical Codex, Principle and Practice of Pharmaceutics; page 10, ed. W. Lund, The Council of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain].
본 발명의 일부 예는 다음 비제한적인 혼합물을 포함하는 조합물 및 약제학적 조성물이다:
a) 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 리팜 피신.
b) 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 이소니아지드.
c) 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 이소니아지드 및 리팜피신.
d) 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드.
e) 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 피라진아미드 및 에탐부톨.
f) 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 리팜피신 및 피라진아미드.
본 발명의 다른 예는 다음 비제한적인 혼합물을 포함하는 조합물 및 약제학적 조성물이다:
a) 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 20.0 mg/kg의 리팜피신.
b) 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 25.0 mg/kg의 이소니아지드.
c) 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 25.0 mg/kg의 이소니아지드 및 20.0 mg/kg의 리팜피신.
d) 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 25.0 mg/kg의 이소니아지드, 20.0 mg/kg의 리팜피신 및 150.0 mg/kg의 피라진아미드.
e) 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 150.0 mg/kg의 피라진아미드 및 100.0 mg/kg의 에탐부톨.
f) 3.12, 6.25 또는 12.5 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 250.0 mg/kg의 이소니아지드, 20.0 mg/kg의 리팜피신 및 150.0 mg/kg의 피라진아미드.
g) 3.12, 6.25 또는 12.5 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 20.0 mg/kg의 리팜피신 및 150.0 mg/kg의 피라진아미드.
도 1은 결핵균 H37Rv에 대한 화학식(I)의 화합물의 치사 곡선을 도시한다.
도 2는 공지 항결핵 약물과 조합된 화학식(I)의 화합물의 치사 곡선을 도시한다.
도 3은 공지 항결핵 약물과 조합된 화학식(I)의 화합물의 치사 곡선을 도시한다.
화학식(I)의 화합물의 합성
화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 공지된 방법에 의해 합성될 수 있으며 비제한적으로 본 출원인에 의한 PCT 출원 PCT/IN02/00189 호(WO 04/026828 A1호)에 기재된 방법을 포함하며, 상기 출원은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드의 제조 실시예는 다음과 같다:
N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드의 제조
단계 1
1-(4-클로로페닐)펜탄-1,4-디온
무수 염화알루미늄(27.0 mg, 205.9 밀리몰)의 잘 교반되는 현탁액에 실온(25-30EC)에서 30 내지 35분간에 걸쳐 옥소펜타노일클로라이드 (23.0 mg, 171.6 밀리몰)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 얼음 및 염산(10 ml)을 부가하는 것에 의해 반응 혼합물을 분해시킨 후, 석출된 고체를 여과하고 그 여액을 회전 증발기 상에서 증발시켜 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸(400 ml)에 용해시키고, 물(2 x 100 ml), 염수(100 ml)로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 용매를 증발시켰다. 이렇게 하여 얻은 조 생성물을 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 클로로포름을 용리제로 사용하여 크로마토그래피시켜 8.6 mg(24.0 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
N-(5-메틸-2-페닐피롤)-4-피리딜카르복사미드
1-(클로로페닐)펜탄-1,4-디온(6.0 g, 28.50 밀리몰, 단계-1에서 얻음) 및 이 소니코틴 히드라지드(4.30 mg, 31.35 밀리몰)가 벤젠(6.0 ml)에 혼합된 혼합물을 분자체에 의해 재환류시켰다. 2시간 후, 벤젠을 가압하에서 제거하고 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시킨 다음 물(2 x 100 ml) 및 염수(1 x 50 ml)를 사용하여 세척하였다. 아세트산 에틸 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발제거하였다. 이렇게 하여 얻은 조 생성물을 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 클로로포름 중의 0.2% 메탄올을 용리제로 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3.50 mg(39.42 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3
N-(3-{[4-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드
N-(5-메틸-2-페닐피롤)-4-피리딜카르복사미드 (0.300 gm, 1.083 밀리몰, 단계-2에서 얻음)가 아세토니트릴(5.0 ml)에 용해된 교반되는 용액에 1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드 (0.288 gm, 1.083 밀리몰), 40% 포름알데히드 (0.032 gm, 1.083 밀리몰) 및 아세트산(0.09 ml)의 혼합물을 적가하였다. 부가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수산화나트륨(20% 수성 용액)으로 중화시키고 아세트산 에틸(2 x 50ml)을 사용하여 추출하였다.
모아진 아세트산 에틸 추출액을 물(2x 25 ml), 염수(1 x 20 ml)를 사용하여 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키며 용매를 증발제거하였다. 조 생성물의 TLC는 2개 점을 나타내며, 이는 실리카겔(100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토 그래피에 의해 분리되었다.
80% 아세트산에틸-헥산 혼합물을 사용하여 용출된 극성이 강한 화합물을 24.34%(0.130 gm)으로 얻으며 이것은 N-(3-{[4-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸}-2-메틸-5-페닐피롤릴)-4-피리딜카르복사미드로 확인되었다.
m.p.80-82℃, MS: m/z 520 (M+1)
1H NMR(CDCl3, *): 2:13 (s, 3H,CH3), 2.60 (bs, 4H, 2xN-CH2), 3.18 (bs, 4H, 2xN-CH2), 3.41 (s, 2H, N-CH2, 6.24 (s, 1H,H-4), 6.97-7.03 (4H, m, ArH), 7.22-7.29 (m, 5H, ArH), 7.53 (d, 2H, J=6Hz, 피리딜 고리), 8.50 (bs, lH,NH D2O exchangeable), 8.70 (d, 2H, J=6Hz, 피리딜 고리).
약리학적 시험
화학식(I)의 화합물의 예비적 항미코박테리아 활성은 동시 계류중인 PCT 출원 PCT/IN02/00189호에 보고되었다. 또한 미생물학적, 독물학적 및 약물동태학적 연구를 실시하고 이하에 상세하게 기재하였다. 하기 시험에서 사용된 화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 히드로클로라이드 염이다(N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드의 히드로클로라이드 염).
시험관내
연구
최소 억제 농도(
MIC
)를 결정하기 위한 한천 희석 분석
미코박테리아의 균주에 대한 개별 화합물의 MIC는 NCCLS-M24-T2 추천에 따라 한천 희석법을 기준으로 결정하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고 2배로 희석하여 각 화합물의 10개 희석물을 얻었다. 10% 미들 브룩 보충제 올레산-알부민-덱스트로오스 (OADC) 농축물이 보충된 Middlebrook7H10 한천 플레이트 2개에 적합한 부피의 화합물을 0.03 ㎍/ml 내지 16 ㎍/ml의 농도로 혼입하였다. 시험 생물(미코박테리아 균주)은 0.05% Tween-80 및 10% ADC 보충물을 함유하는 Middlebrook 7H9 육즙에서 생육하였다. 37EC에서 7일간 배양한 후 육즙은 1.0 McFarland 표준의 탁도에 이르게하고; 생물은 0.10% Tween-80을 함유하는 멸균수로 10배로 희석시켰다. 생성한 미코박테리아 현탁액을 약물이 보충된 7H10 배지 플레이트 상에 스포팅(3-5 ㎕/스포트)하였다. 이 플레이트를 밀봉하고 37EC에서 3-4주간 상방향 위치에서 배양하였다. 시험 생물의 생장을 완전히 억제하는 화합물의 최저 희석을 MIC로 기록하였다. 시험 분리물은 1 이상의 표준 항결핵 약물에 대해 일반적으로 감수성/내성인 임상적 분리물을 포함하였다. 적합한 참조 균주 및 대조용 약물을 시험의 각 배치에 포함시켰다.
화학식(I)의 화합물의
항미코박테리아
활성
결핵균의 약 200개 감수성 및 내성 임상 분리물에 대하여 화학식(I)의 화합물의 히드로클로라이드 염(N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드의 히드로클로라이드 염)이 나타낸 시험관내 활성을 하기 표 I에 요약하였다.
화학식(I)의 화합물의
미코박테리아
치사 활성
화학식(I)의 화합물의 억제 활성이 치명적인지 정적인지 결정하기 위하여 결핵균 배양물을 상이한 농도(1X, 2X, 4X, 8X, 16 MIC)의 화학식(I)의 화합물 존재하에서 배양하였다. 고정 부피(0.1 ml)의 배양액을 21일 동안 매일 모든 플라스크로부터 채취하였다. 이 샘플을 10배 희석시킨 다음 결핵균을 세기 위해 Middle brook 7H10 배지에 스포팅하였다.
미처리 대조용과 비교하여 결핵균 개수에서 3 log 감소를 나타내는 농도 및 시간을 치사 농도로 간주하였다. 화학식(I)의 화합물은 투여량 의존적 결핵균 치사를 나타내는 것으로 밝혀졌으므로 8X 및 16X MIC 농도에서 치사성(생존 개수에서 3log 감소)으로 결정하였다. 생존 개수 측정법으로 결정된 결핵균 H37Rv 균주에 대한 화학식(I)의 화합물의 치사 곡선을 도 1에 도시한다.
상승작용성 연구
조합된 형태의 화학식(I)의 화합물의 상승작용 효과는 공지 항결핵 약물과 조합하여 미세 육즙 체커보드 분석을 이용하여 측정하였다. 상승작용을 시험하기 위하여, 화학식(I)의 화합물을 희석시킨 희석물을 다른 항결핵 약물, 즉 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 목시플록사신의 존재하, 미코박테리아 배양액에 부가하였다. 28일 후 모든 플레이트를 상이한 약물 조합물을 함유하는 웰에서 완전한 생육 부재에 대해 판독하였다. 가시적 생육을 나타내지 않는 조합물의 최고 희석치를 조합물의 MIC 값으로 간주하였다. 개별 화합물의 MIC가 4배 이상 향상되면 화합물은 다른 약물과 상승작용을 갖는 것으로 보았다.
화학식(I)의 화합물은 하기 표 II에 요약한 바와 같이 시험관내 육즙 미세 희석 분석법에서 리팜피신과 상승작용 활성을 나타내고, 에탐부톨과는 첨가제 효과를 나타내지만 이소니아지드 존재에서는 영향이 없는 것으로 나타났다.
단독 또는
조합물의
생체내
연구
화학식(I)의 화합물의 효능은 폐 결핵의 쥐 모델에서 평가하였다. 결핵균 배양액은 0.05% Tween-80 및 10% ADC 보충물을 함유하는 Middle Brook 7H9 육즙 중, 37EC에서 7일간 생장하였다. 동물 접종을 위하여, 액체 배양물을 잠시 초음파 처리및 침강시키는 것에 의해 분리하고 7H9 육즙에서 적절하게 희석시켜 1 x 107 CFU's/0.2 ml 농도를 얻었다.
병원체가 없고 생물학적 안전수준 3이며 미세 분리 우리가 있는 환경에 가둔 스위스 알비노 마우스의 4주령 암컷을 연구에 사용하였다. 꼬리 정맥에 0.2 ml의 분리된 결핵균 현탁액을 정맥 접종하여 감염시켰다. 감염 후 마우스를 6마리로 된 상이한 그룹으로 임의적으로 나누었다. 감염된 지 14일 후 치료를 시작하였다. 처리는 화학식(I)의 화합물 및 이소니아지드를 멸균 수에 용해시키고 리팜피신을 10% DMSO에 용해시키며 물에 희석시켰다. 투여하기 전 매일 아침 약물을 제조하였다. 치료는 1개월간 주당 5/7일 동안 실시하였다. 모든 약물은 위관 공급으로 투여되었고 체중 kg당 50, 25 또는 12.5 mg의 투여량이었다. 감염되었지만 치료되지 않은 마우스의 대조군은 치료초기(초기 대조) 또는 치료 기간의 말기(후기 대조)에 치사시켰다. 마우스는 마지막 약물을 투여한지 5일 후에 경부 전위로 치사시켰다. 비장 및 오른쪽 폐를 무균적으로 제거하고 조직 균질기에서 균질화시켰다. 균질물의 적어도 4-6개의 10배 희석물을 선택적 Middle brook 7H11 한천 플레이트에 플레이팅하며, 이는 중복실험하였다. 37EC에서 4주간 배양한 후 콜로니 개수를 기록하였다. 생존 세포 수를 Log10 값으로 전환하였다. 대조군과 비교하여 생존 개수의 2 Log 감소를 나타내는 화합물을 중요한 것으로 간주하였다.
화학식(I)의 화합물의 활성을 모노 요법 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드와 같은 1차 항결핵 약물과 조합하여 평가하기 위하여 장기간 생체내 실험을 평가하였다. 이 연구에서 상이한 조합물의 효능은 상이한 시간 지점, 즉 1개월, 2개월, 3개월의 처리 기간에서 평가하였다.
생체내
효능 연구의 결과
화학식(I)의 화합물에 의한 모노 요법은 표 III에 기재된 바와 같이 대조 동물군에 비교하여 표적 기관에서 생존 박테리아에서 현저한 (>2log) 감소를 초래함이 밝혀졌다.
화학식(I)의 화합물은 결핵균의 감수성/내성 균주에 감염된 동물에서 12.5 mg/kg체중의 투여량으로 처리된 동물의 기관에서 2log 감소를 나타낸 반면에, 이소니아지드는 25 mg/kg 농도에서 세균 로딩에서 유사한 감소를 나타내었지만, 50 mg/kg 까지는 내성 균주에 대하여 효과가 없었다.
또한 화학식(I)의 화합물을 사용한 장기간 처리 효과(2 내지 3개월)를 결정하기 위한 연구는 표적 기관에서 미코박테리아 로딩의 감소를 초래함이 밝혀졌다. 미코박테리아의 완전한 부재는 3개월간 처리된 동물의 33%에서 관찰되었다. 이 결과를 각각 표 IV 및 표 V에 나타낸다.
약물동태 연구
화학식(I)의 화합물의 예비적 약물동태 연구는 상기 화합물에 의해 달성되고 유지된 생체이용율 및 혈청에서의 양을 결정하기 위하여 마우스 및 개에서 실시하였다.
하기 표 VI에 요약된 이 연구의 결과는 화학식(I)의 화합물이 생체이용율(56.40%)을 갖고 또 이소니아지드보다 더 우수한 반감기 및 Cmax 를 갖는 것과 >MIC 값의 농도에서 더 오랫 동안 혈청에 잔류한다는 것을 나타낸다.
독성 연구
화학식(I)의 화합물의 급성 독성은 경구 투여에 의해 설치류에서 실시하였다. LD50은 마우스에서는 700 mg/kg 또 쥐에서는 793 mg/kg으로 밝혀졌고, 이는 이소니아지드의 LD50보다 더 우수하다.
또한 화학식(I)의 화합물은 아메스(Ames) 돌연변이 시험에서 사용된 모든 세균 균주에 대해 돌연변이를 일으키지 않는 것으로 밝혀졌다.
1 이상의 항결핵 약물과 조합된 화학식(I)의 화합물의
항미코박테리아
활성을 나타내기 위한 실험
조합물의
시험관내
활성
1 이상의 1차 항결핵 약물과 조합된 화학식(I)의 화합물의 조합물의 치사 효과는 처리에 이용된 투여량 및 시간 면에서 측정하였다.
화학식(I)의 화합물과 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드 (LIRZ)의 조합물은 10일에서 8 및 16x MIC에서 미코바테리아 치사(도 2) 효과를 발휘하는 것으로 밝혀진 반면에, 화학식(I)의 화합물을 갖지 않는 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드의 조합물은 20일에 치사 효과를 나타내었다.
생존 개수 측정법으로 결정된 바와 같은 결핵균에 대한 공지 항결핵 약물[이소니아지드(I); 리팜피신(R); 및 피라진아미드(Z)]과 조합된 화학식(I)의 화합물의 치사 곡선은 도 2에 도시한다.
또한 화합물 A를 포함하는 이소니아지드를 없이 화학식(I)의 화합물과 리팜피신 및 피라진아미드의 조합물에서 미코박테리아 치사 활성에 대한 유사한 효과가 관찰되었다. 이 조합물은 14일에 8 및 16x MIC에서 미코박테리아 치사 활성을 나타내었다.
생존 개수 측정법에 의해 결정된 바와 같이 결핵균에 대한 이소니아지드를 제외한 공지 항결핵 약물[리팜피신(R); 및 피라진아미드(Z)]과 조합된 화학식(I)의 화합물의 치사 곡선은 도 3에 도시한다.
조합물의
생체내
활성
화학식(I)의 화합물 및 1 이상의 1차 항결핵 약물로 처리된 마우스에서는 시험된 모든 조합무에서 결핵균 로딩의 현저한 감소가 관찰되었다. 최대 감소는 화학식(I)의 화합물과 2 또는 3개의 항결핵 약물, 예컨대 이소니아지드 및 리팜피신과 조합된 화학식(I)의 화합물 및 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드와 조합된 화학식(I)의 화합물로 처리된 동물에서 1개월 후 관찰되었다.
1개월간의 처리후 마우스 모델에서 화학식(I)의 화합물과 공지 항결핵 약물의 조합물의 관찰된 생체내 효능을 하기 표 VIII에 요약한다.
또한 2개월간의 처리는 화학식(I)의 화합물과 2 이상의 공지 항결핵 약물 화합물, 예컨대 이소시나이즈, 리팜피신 및 피라진아미드의 조합물로 처리된 결핵균의 감수성/내성 균주에 의해 감염된 동물의 66%의 기관에서 생장 부재를 초래하였다.
화학식(I)의 화합물과 공지된 항결핵 약물의 조합물의 2개월간의 처리후 마우스 모델에서 관찰된 생체내 효능은 표 IX에 요약한다.
또한 3개월간의 처리는 화학식(I)의 화합물과 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드와 같은 2 또는 3개의 공지 항결핵 화합물과의 조합물로 처리된 결핵균의 감수성/내성 균주에 의해 감염된 동물 상에서 완전한 생장 부재를 나타내었다.
화학식(I)의 화합물과 공지 항결핵 약물의 조합물의 3개월간 처리후 마우스 모델에서 관찰된 생체내 효능은 표 X에 요약한다.
중요하게는, 공지된 항결핵 약물, 즉 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드와 조합된 화학식(I)의 화합물의 낮은 투여량, 즉 12.5, 6.25 및 3.12 mg/kg은 탁월한 생체내 효능을 나타내며 2개월간의 처리 후 결핵균의 감수성/내성 균주로 감염된 동물의 기관을 완전히 멸균시킨다. 결과를 하기 표 XI에 요약한다.
또한 화학식(I)의 화합물과 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드의 조합물로 감염된 동물의 지속 처리에서 생체내 효능에 대한 효과는 하기 표 XII에 요약되어 있다.
화학식(I)의 화합물과 2개의 공지된 할결핵 화합물, 즉 리팜피신 및 피라진아미드를 포함하는 다른 조합물을 사용한 마우스의 2개월간의 처리에서 생체내 효능에서의 효과는 하기 표 XIII에 나타낸 바와 같이 표적 기관으로부터 미코박테리아 로딩 감소에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
조합물에
대한 약물동태 연구
화학식(I)의 화합물과 리팜피신 및 피라진아미드의 조합물의 예비 약물동태 연구를 마우스 및 개에서 실시하여 상기 화합물의 조합물에 의해 달성되고 유지되는 생체이용율 및 혈청에서의 양을 결정하였다.
표 XIV에 요약된 연구 결과는 화학식(I)의 화합물과 리팜피신 및 피라진아미드의 조합물의 투여시 혈중 화학식(I)의 화합물의 Cmax 값가 약 12배 증가되었다. 유사한 향상은 T1/2 및 AUC 값에 대해서도 관찰되었다. 결과를 하기 표 XIV에 요약하였다.
조합물의
급성 독성 연구
화학식(I)의 화합물과 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드의 조합물을 스위스 알비노 마우스에 단일 경구 투여량으로 투여하였다. 마우스를 14일 동안 관찰하였다. 어떠한 임상적 증후나 사망은 관찰되지 않았다. 15일째 되는 날 마우스를 치사시키지만, 어떤 기관에서도 병리적 변화는 관찰되지 않았다. 얻어진 예비적 결과는 하기 표 XV에 요약한다.
또한 화학식(I)의 화합물과 공지된 항결핵 약물의 조합물은 생체내 미세핵 시험에서 음성으로 밝혀진 바와 같이 비-유전자독성이다.
상술한 내용으로부터, N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염과 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드와 같은 현재 기재된 1차 항결핵 약물의 조합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물은 다음과 같음이 명백하다:
a) 현재 기재된 약물을 사용하여 얻은 효과에 비하여 훨씬 우수한, 잠재적 결핵 및 다약제 내성 변종을 포함한 결핵의 효과적인 치료를 제공하고;
b) 현재 이용되는 약물과는 달리 본 발명의 조합물 및 약제학적 조성물은 비제한적으로 미코박테륨 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종의 감수성 및 다약제 내성 균주를 포함하는 미코박테리아 상태/세포의 억제 및/또는 처리에 아주 효과적이며;
c) 현재 이용되는 약물과는 달리, 본 발명의 조합물 및 약제학적 조성물은 치료를 중단한 후 결핵균 감염의 재발 방지에 아주 효과적이고;
d) "신속하게 작용하여서", 단독으로 취하거나 서로 조합한 상태로 취하든 현재 사용되는 공지 약물에 의해 걸리는 시간에 비하여 검체로부터 미코박테리아의 완전하고 효과적인 박멸을 제공하는데 걸리는 시간을 현저히 감소시킬 수 있다. 조합물 또는 약제학적 조성물을 사용한 처리에 걸린 시간은 감수성 및 다약제 내성 결핵균의 완전한 박멸을 위해 현재 이용되는 약물에 의해 걸리는 시간의 1/3만 소요된다;
e) 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물은 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드와 같은 현재 이용되는 1차 항결핵 약물의 일부와 공동 투여되면 상승작용 효과를 제공함이 밝혀졌다. 이러한 상승작용 효과는 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 치료유효량의 1차 항결핵 약물을 개별적으로 투여할 때 얻어지는 치료 효과보다 훨씬 우수하다. 또한 화학식(I)의 화합물과 상기 기재한 바와 같은 1차 항결핵 약물을 공동 투여하는 치료 효과는 이들의 조합물을 투여할 때 1차 항결핵 약물을 투여하여 얻은 치료 효과보다 훨씬 더 우수하다;
f) 각 성분을 개별적으로 투여할 때 필요한 양 보다 적은 양으로 각 성분을 조합물로 투여하는 점에서 상승작용은 유리하며, 따라서 최대 세기 투여량으로 일개 성분을 사용할 때 감응하지 않는 검체에 대해 치료 효과를 줄 수 있다; 및/또는
g) 조합된 효과가 부가적인 경우 개별 성분을 비교적 적은 양으로 투여할 수 있어서 현재 이용되는 요법과 관련된 부작용을 최소화할 수 있다.
Claims (23)
- 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 N-(3-[[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐]메틸]-2-메틸-5-페닐-피롤릴)-4-피리딜카르복사미드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 1차 항결핵 약물 치료 유효량을 포함하는 항결핵 조합물:(I)
- 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 제1항의 항결핵 조합물을 포함하는 항결핵 약제학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 산화방지제, 불활성 희석제, 계면활성제, 윤활제 및 불투명화제로부터 선택되는 항결핵 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 결핵 치료에 효과적인 항결핵 조합물.
- 제 1항에 있어서, 미코박테륨 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종의 감수성 및 다약제 내성 균주로부터 선택된 미코박테리아 감염/세포를 처리하기 위한 항결핵 조합물.
- 제 2항에 있어서, 결핵의 치료에 효과적인 항결핵 약제학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 미코박테륨 튜버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코박테륨 아븀(Mycobacterium avium)-세포간 착물, 엠. 포르투튬(M. fortutium), 엠. 칸사사이(M. kansasaii) 또는 기타 관련 미코박테리아 종의 감수성 및 다약제 내성 균주로부터 선택된 미코박테리아 감염/세포를 처리하기 위한 항결핵 조성물.
- 제 1항에 있어서, 치료 완료시 감수성 및 약제 내성 결핵균을 완전히 박멸시키는 항결핵 조합물.
- 제 2항에 있어서, 치료 완료시 감수성 및 약제 내성 결핵균을 완전히 박멸시키는 항결핵 약제학적 조성물.
- 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨 및 피라진아미드로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 1차 항결핵 약물을 건조 과립화 방법, 습윤 과립화 방법 또는 직접 압출법을 이용하여 조합하여 항결핵 약제학적 조성물을 제조하는 방법:(I)
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 리팜피신을 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 이소니아지드를 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 이소니아지드 및 리팜피신을 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 피라진아미드 및 에탐부톨을 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 리팜피신 및 피라진아미드를 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 20.0 mg/kg의 리팜피신을 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 25.0 mg/kg의 이소니아지드를 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염 및 25.0 mg/kg의 이소니아지드 및 20.0 mg/kg의 리팜피신을 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 25.0 mg/kg의 이소니아지드, 20.0 mg/kg의 리팜피신 및 150.0 mg/kg의 피라진아미드를 포함하는 조합물.
- 제 1항에 있어서, 12.5 또는 25.0 mg/kg의 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 비독성 염, 150.0 mg/kg의 피라진아미드 및 100.0 mg/kg의 에탐부톨을 포함하는 조합물.
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