DE602004009113T2 - Antimykobakterielle pharmazeutische zusammensetzung mit einem arzneimittel gegen tuberkulose - Google Patents

Antimykobakterielle pharmazeutische zusammensetzung mit einem arzneimittel gegen tuberkulose Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination, welche eine wirksame Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahl zur Behandlung von Tuberkulose enthält, einschließlich mehrfach Arzneimittel resistenter Arten und latenter Tuberkulose.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Kombination aus einer wirksamen Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl unter Zusatz von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen umfasst. Die Zusammensetzung kann zur Behandlung von Tuberkulose verwendet werden, einschließlich mehrfach Arzneimittel resistenter Arten und latenter Tuberkulose.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Behandlung von Tuberkulose, einschließlich mehrfach Arzneimittel resistenter Arten und latenter Tuberkulose.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Weltweit bleibt Tuberkulose eine Haupttodesursache. Es gibt pro Jahr annähernd 8 Millionen aktive Fälle von Tuberkulose und 3 Millionen Todesfälle. Schätzungsweise etwa 1,7 Milliarden Menschen (ein Drittel der Weltbevölkerung) tragen die latente Mycobacterium tuberculosis- Infektion in sich [Kochi, A. Tubercle. 1991, 72, 1–6]. Individuen mit latenter Tuberkulose tragen ein 2 bis 23%iges lebenslanges Risiko der Reaktivierung der Krankheit im späteren Leben [Parrish, NM., Dick, JD., and Bishai, WR., Trends. Microbial. 1980, 6, 107–112]. Außerdem haben immunsuppressive Zustände, einschließlich der Humanen Immundefizienz-Virusinfektion (HIV), das Risiko der Reaktivierung der Tuberkulose dramatisch erhöht.
  • Das Auftauchen des Arzneimittel resistenten Erregers macht die derzeitige Behandlung sehr schwierig und in vielen Fällen vollständig unwirksam. Die Behandlung von mehrfach Arzneimittel resistenten Arten von Tuberkulose ist schwierig, und die Krankheit bringt häufig eine hohe Sterblichkeitsrate mit sich, besonders in Entwicklungsländern. Es wird geschätzt, dass in den nächsten zwanzig Jahren mehr als eine Milliarde Menschen neu mit Tuberkulose infiziert werden, wobei annähernd 35 Millionen Menschen der Krankheit erliegen werden [WHO Datenblatt Nr. 104, Global Alliance For TB Drug Development: Executive Summary of the Scientific Blueprint for TB Development; http://www.who.int/inf-fs/en/fact104.html]. Mit dem Auftauchen der HIV-verwandten Tuberkulose nimmt die Krankheit als eine der mörderischen Krankheiten in der heutigen Welt alarmierende Ausmaße an. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat es sich zu einer Hauptaufgabe gemacht, dass die Tuberkuloseinfektion unverzüglich unter Kontrolle gebracht werden muss, um ein Ausbreiten von Arzneimittel resistenten Stämmen zu verhindern.
  • Ein Problem bei derzeitigen Tuberkulosetherapien ist die Veränderung von M. tuberculosis in einen inaktiven oder latenten Zustand. Somit wechselt ein Teil der Bakterien zur Inaktivität und überlebt monate- oder jahrelang in dem Wirt, ohne jegliche offene Krankheit zu erzeugen, während die Behandlung von offener (aktiver) Tuberkulose mit den gegenwärtig verordneten Kombinations-Arzneimittelregimen die bakterielle Belastung um eine erhebliche Menge reduziert. Später können sich die Bakterien jedoch reaktivieren, was zu nochmaliger offener aktiver Tuberkulose führt. Das erneute Auftreten der Tuberkulose heutzutage wird als Ergebnis der Reaktivierung von latenten Organismen angesehen, welche in dem Wirt überleben [Stead, WW., Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 95, 729–745; Stead, WW., Kerbty, GR., Schleuter, and Jordahl, CW., Ann. Intern. Med., 1968, 68, 731–745].
  • Das erste Arzneimittel, welches dazu verwendet wurde, M. tuberculosis zu bekämpfen, war 1944 Streptomycin, welches das Wachstum von M. tuberculosis hemmen sollte. Einige Klassen von Verbindungen sind in den letzten 30 Jahren in die klinische Praxis eingeführt worden, wie:
    • a) lang wirkende Rifamycine, z.B. Rifapentin, Rifabutin und Rifalazil [Javis, B., Lamb, HM., Drugs, 1998, 56, 607–616; McGregor, MM., Olliaro, P., Wolmarans, L., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, 154, 1462–1467; Shoen, CM., DeStefano, MS., Cynamon, MH., Clin. Infect. Dis., 2000, 30 (Anh. 3), S 288–S29];
    • b) Fluorquinolon-Verbindungen, z.B. Levofloxacin, Moxifloxacin und Gatifloxacin [Ji, B., Lounis, N., Truffot-Pernot, C., Grosset., Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 1341–1344; Miyazaki, E., Miyazaki, M., Chef, JM., Chaisson, RE., Bishai, WR., Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 85–89; Fung-Tomc, J., Minassian, B., Kolek, B., Washo, T., Huczko, E., Boner, D., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 45, 437–446];
    • c) Oxazolidinon-Verbindungen [Cynamon, MH., Klemens, SP., Sharpe, CA., Chase, SC., Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 1189–1191]; und
    • d) Niroimidazopyrane [Strover, CK., Warrener, P.; VanDevabter, D., Nature, 2000, 405, 962–966].
  • Keine dieser Verbindungen hat jedoch das gewünschte Potential gezeigt, um wirksam mehrfach Arzneimittel resistente und/oder latente Tuberkulose zu behandeln.
  • Rifapentin und Rifalazil haben eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Tuberkulose durch die Verabreichung von geringeren (unregelmäßige Therapie) Dosen von den Arzneimitteln gezeigt, und eine Kombination von den beiden Arzneimitteln ist angeblich wirksamer, um latente Tuberkulose zu verhindern, als Rifampicin. Da diese Arzneimittel das gleiche Pharmakophor wie Rifampicin aufweisen, hat sich jedoch ihr Wirkungsspektrum gegenüber den resistenten Stämmen nicht maßgeblich verbessert. Diese Moleküle sind eher unwirksam gegenüber mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen von M. tuberculosis. Ferner haben sich viele dieser Verbindungen als toxisch erwiesen.
  • Eine Reihe von Arzneimitteln wie p-Aminosalicylsäure, Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol, Ethionamid, Rifampicin usw. sind entweder einzeln oder in Kombination zur Behandlung von Tuberkulose verwendet worden. Diese Arzneimittel sollten bei der Behandlung von Patienten, welche mit Streptomycin resistenten Stämmen infiziert wurden, wirksamer sein als Streptomycin, wodurch eine neue Ära der wirksamen Behandlung von Tuberkulose eingeleitet wurde.
  • Gegenwärtig besteht die Behandlung von Tuberkulose in der Verabreichung von einer Kombination aus vier Arzneimitteln der ersten Wahl, und zwar Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, welche einzeln als eine einfache Arzneimittelformulierung oder als eine Festdosis-Kombination verabreicht werden. Für eine wirksame Behandlung werden die zuvor genannten vier Arzneimittel der ersten Wahl einem Patienten in der anfänglichen oder Induktionsphase verabreicht, in der die Arzneimittel in Kombination verwendet werden, um die sich schnell vermehrende Population von M. tuberculosis abzutöten sowie das Auftreten der Arzneimittelresistenz zu verhindern. Dies wird gefolgt von einer Fortsetzungsphase, in der desinfizierende Arzneimittel, und zwar Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid, verabreicht werden, um die sich unregelmäßig teilende Population von M. tuberculosis abzutöten [Jindani, A., Aber, VR., Edwards, EA., Mitchison, DA., Am. Rev. Respir. Dis., 1980, 121, 39–49; Grosset, J., Tubercule., 1978, 59, 287–297; East African/British Medical Research Council Study in Am. Rev. Respir. Dis., 1977, 115, 3–8; Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council in Am. Rev. Respir. Dis., 1979, 119, 579–585; British Thoracic Society and Tuberculosis Association in Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 126, 460–462; Snider, DE., Rogowski, J., Zierski, M., Bek, E., Long, MW., Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 125, 265–267].
  • Da die zuvor genannte Kombination von Arzneimitteln der ersten Wahl zusammen eine Behandlung gegen eine sensitive M. tuberculosis-Infektion innerhalb von 4 bis 6 Monaten bietet, ist eine solche Kombinationstherapie nicht immer erfolgreich, insbesondere bei Patienten, welche mehrfach Arzneimittel resistente Stämme in sich tragen. Auch die lange Behandlungsdauer, welche sechs Monate beträgt, führt zu unangenehmen Nebenwirkungen – öfter als zu keinen Nebenwirkungen. Ferner ist die Folgebereitschaft für den relativ langen Behandlungsverlauf im Allgemeinen schlecht. Solch eine fehlende Bereitschaft führt – häufiger als nicht – zu einem Scheitern der Behandlung, was zu der Entwicklung einer Arzneimittelresistenz führt.
  • Die Arzneimittel der zweiten Wahl wie Cycloserin, Clofazimin, Capreomycin usw., welche für die Behandlung verwendet werden, sind andererseits teurer, können ernst zu nehmende Nebenwirkungen hervorrufen und sind den Arzneimitteln der ersten Wahl unterlegen.
  • Substituierte Pyrrolderivate bilden eine weitere Klasse von Verbindungen, welche als antimykobakterielle Mittel vielversprechend sind. Viele Pyrrolderivate sind synthetisiert und auf Antituberkulosewirkung getestet worden [Deidda, D., et. al., Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 3035–3037; Biava, M., et. al., J. Med. Chem Res., 1999, 19–34; Biava, M., et. al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2983–2988; Cerreto, F., et. al., Eur. J. Med. Chem., 1992, 27, 701–708; Gillet, C., et. al., Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica., 1976, 11(2), 173–181; Raagno. R., et. al., Bioorg. & Med. Chem., 2000, 8, 1423–1432]. Bestenfalls sind die darin beschriebenen Verbindungen Arzneimittelkandidaten und keine Arzneimittel, da die Berichte keine Erwähnung der in vivo-Wirkung und Toxizität der darin beschriebenen Verbindungen gegenüber experimenteller Tuberkulose in Tiermodellen enthalten. Demzufolge sind die Verbindungen mehr von akademischem Interesse als von irgendeinem kommerziellen Interesse.
  • Daher besteht der dringende Bedarf, neuere Kuren zu entwickeln, welche dazu verwendet werden können, Tuberkulose zu verhindern, behandeln und/oder vermindern, und/oder die Bedrohung von mehrfach Arzneimittel resistenter Tuberkulose und/oder latenter Tuberkulose zu beseitigen.
  • Ein alternatives Regimen sollte besser als das existierende Regimen sein, um:
    • a) die Gesamtdauer der Behandlung zu verkürzen und/oder die Gesamtanzahl der Dosen erheblich zu reduzieren;
    • b) eine wirksame Behandlung der mehrfach Arzneimittel resistenten Arten bereitzustellen;
    • c) eine wirksamere Behandlung von latenter Tuberkulose bereitzustellen; und
    • d) Nebenwirkungen zu minimieren oder zu verhindern.
  • In unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) haben wir mehrere substituierte Pyrrolderivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon beschrieben, welche eine gute bis ausgezeichnete hemmende Wirkung gegenüber den empfindlichen und Arzneimittel resistenten Stämmen von M. tuberculosis gezeigt haben. Der MIC-Wert von einigen der wirksamsten Verbindungen gegenüber sensitiven und mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen von M. tuberculosis lag in dem Bereich von 0,12 bis 0,5 μg/ml. Ferner haben einige der Verbindungen ebenfalls eine therapeutisch signifikante In-vivo-Wirkung gegenüber M. tuberculosis-infizierten Tieren gezeigt und sie sollen sicher sein – mit einem LD50-Wert von etwa 700 mg/kg in Mäusen gegenüber 133 mg/kg für Isoniazid. Des Weiteren sind die pharmakokinetischen Profile der Verbindungen ausgezeichnet.
  • Die jetzigen Erfinder haben herausgefunden, dass eine Reihe der Pyrrolderivate, welche in der PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben werden, eine synergistische Wirkung bereitstellen, wenn sie in Kombination mit einigen der Arzneimittel der ersten Wahl verwendet werden, wodurch eine neue Behandlung von Tuberkulose bereitgestellt wird, einschließlich mehrfach Arzneimittel resistenter Arten und latenter Tuberkulose. Die hier beschriebenen Behandlungen sind besser als die Arzneimittelkuren, welche in der Technik bekannt sind.
  • AUFGABEN DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Kombination bereitzustellen, welche ein oder mehrere Pyrrolderivate, die in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben werden, und ein oder mehrere andere Antituberkulosemittel zur wirksamen Behandlung von Tuberkulose umfasst, einschließlich mehrfach Arzneimittel resistenter Arten und latenter Tuberkulose.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neuartige Kombination bereitzustellen, welche eine synergistisch wirksame Menge eines Pyrrolderivats, welches in der PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, und eine wirksame Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl umfasst.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Kombination bereitzustellen, welche ein oder mehrere Pyrrolderivate, welche in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben werden, und ein oder mehrere andere Antituberkulosemittel umfasst, die bei der Hemmung und/oder Behandlung von mykobakteriellen Zuständen/Zellen wirksam ist, einschließlich – jedoch nicht ausschließlich – einem oder mehreren der sensitiven und mehrfach Arzneimittel resistenten Stämme von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii oder anderen verwandten mykobakteriellen Arten.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine wirksame Behandlung von Tuberkulose bereitzustellen.
  • Noch ein weiterer Aspekt ist die Verringerung der Behandlungsdauer von 6 Monaten.
  • Noch eine weitere Aufgabe ist es, eine Behandlung von Tuberkulose bereitzustellen, welche die Verabreichung einer Kombination an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die Kombination ein Pyrrolderivat, das in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828A1 ) beschrieben wird, und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahl umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe ist es, eine Behandlung von Tuberkulose bereitzustellen, welche zu der vollständigen Beseitigung von sensitiven und Arzneimittel resistenten Stämmen führt, welche die Verabreichung einer Kombination an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die Kombination ein Pyrrolderivat, welches in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahl umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine wirksame Behandlung von Tuberkulose bereitzustellen, welche zur vollständigen Beseitigung von sensitiver und Arzneimittel resistenter M. tuberculosis führt, welche die Verabreichung einer Kombination an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei sie eine Kombination von einem Pyrrolderivat, welches in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl darstellt.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine wirksame Behandlung von Tuberkulose bereitzustellen, welche zur vollständigen Beseitigung von einem oder mehreren sensitiven und Arzneimittel resistenten Stämmen wie Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii oder anderen verwandten mykobakteriellen Arten führt, welche die Verabreichung einer Kombination an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die Kombination ein Pyrrolderivat, welches in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahl umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Behandlung und/oder Hemmung von einem oder mehreren mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen bereitzustellen, einschließlich – jedoch nicht ausschließlich – M. tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii oder anderen verwandten mykobakteriellen Arten, welche die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die Zusammensetzung eine Kombination von einem Pyrrolderivat, welches in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln umfasst.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, den Rückfall der Tuberkulose nach dem Abbruch der Behandlung zu verhindern, welche die Verabreichung einer Kombination an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die Kombination ein Pyrrolderivat, welches in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahi umfasst.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, den Rückfall der M. tuberculosis-Infektion nach dem Abbruch der Behandlung zu verhindern, welche die Verabreichung einer Kombination an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die Kombination ein Pyrrolderivat, welches in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahl umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine Kombination aus einem Pyrrolderivat, das in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl zur wirksamen Behandlung von Tuberkulose umfasst, einschließlich mehrfach Arzneimittel resistenter Arten und latenter Tuberkulose.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine synergistisch wirksame Menge der Pyrrolderivate, die in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben werden, in Kombination mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine Kombination von einem Pyrrolderivat, welches in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl umfasst, die bei der Hemmung und/oder Behandlung von mykobakteriellen Zuständen/Zellen wirksam ist, einschließlich – jedoch nicht ausschließlich – einem oder mehreren sensitiven und mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und anderen verwandten mykobakteriellen Arten.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine wirksame Behandlung von Tuberkulose bereitzustellen, welche die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination von einem Pyrrolderivat, das in unserer PCT- Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe ist es, eine Behandlung von Tuberkulose bereitzustellen, welche zu der vollständigen Beseitigung von sensitiven und Arzneimittel resistenten Stämmen führt, welche die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein Pyrrolderivat, welches in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahl umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine wirksame Behandlung von Tuberkulose bereitzustellen, die zur vollständigen Beseitigung von sensitiver und Arzneimittel resistenter M. tuberculosis führt, welche die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination von einem Pyrrolderivat, das in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine wirksame Behandlung von Tuberkulose bereitzustellen, welche zur vollständigen Beseitigung von einem oder mehreren sensitiven und Arzneimittel resistenten Stämmen wie Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii oder anderen verwandten mykobakteriellen Arten führt, welche die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination umfasst, die ein Pyrrolderivat, das in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahl umfasst.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, den Rückfall der Tuberkulose nach dem Abbruch der Behandlung zu verhindern, welche die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination umfasst, die ein Pyrrolderivat, das in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahl umfasst.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, den Rückfall der M. tuberculosis-Infektion nach dem Abbruch der Behandlung zu verhindern, welche die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination umfasst, die ein Pyrrolderivat, das in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, und ein oder mehrere Antituberkulosemittel der ersten Wahl umfasst.
  • Eine weitere andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Behandlung und/oder Hemmung von einem oder mehreren mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen bereitzustellen, einschließlich – jedoch nicht ausschließlich – M. tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und anderen verwandten mykobakteriellen Arten, welche die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination von einem Pyrrolderivat, das in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl umfasst.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine wirksame Menge von einem Pyrrolderivat, das in unserer PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben wird, in Kombination mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl umfasst.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Somit betrifft die Erfindung eine antimykobakterielle Kombination, welche eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon
    Figure 00140001
    und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid.
  • Ferner wird gemäß der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer antimykobakteriellen pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, welches das Kombinieren einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
    Figure 00150001
    und eines oder mehrerer Antituberkulosemittel der ersten Wahl unter Verwendung eines Trockengranulationsverfahrens, eines Feuchtgranulationsverfahrens oder eines Direktverpressungsverfahrens umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine antimykobakterielle Kombination bereit, welche eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I), der Verbindung von Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00160001
    und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, zur Behandlung von mehrfach Arzneimittel resistenter Tuberkulose umfasst, einschließlich latenter Tuberkulose.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine antimykobakterielle Kombination bereit, welche eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00170001
    und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, zur Behandlung und/oder Hemmung von einem oder mehreren mykobakteriellen Zuständen/Zellen umfasst, einschließlich – jedoch nicht ausschließlich – sensitiver und mehrfach Arzneimittel resistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und anderen verwandten mykobakteriellen Arten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Sofern nichts anderes definiert ist, haben die hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Bezeichnungen die gleiche Bedeutung, wie es üblicherweise von einem Durchschnittsfachmann auf dem Fachgebiet verstanden wird, zu dem diese Erfindung gehört. Jegliche Verfahren und Materialien, welche denen gleichen oder entsprechen, die hier beschrieben werden, können in der Praxis oder bei Tests der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Sofern nicht gegenteilig angegeben, steht die Verwendung der Wörter wie „einschließlich", „enthaltend", „umfassend", „aufweisend" und dergleichen für „einschließlich ohne Einschränkung” und soll nicht so verstanden werden, dass jegliche allgemeine Aussage, der sie folgen, auf die spezifischen oder ähnliche Gegenstände oder Sachen beschränkt ist, die ihnen unmittelbar folgen.
  • Ausführungsformen der Erfindung sind nicht sich gegenseitig ausschließend, sondern können in verschiedenen Kombinationen umgesetzt werden. Die beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung und die beschriebenen Beispiele sind eher zum Zweck der Veranschaulichung angegeben als zur Einschränkung der Erfindung, wie sie in den angehängten Patentansprüchen dargelegt wird.
  • Für Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Bezeichnungen im Folgenden definiert.
  • Die Bezeichnungen „verabreichen an", „Verabreichung von" und „verabreichen von" einer Verbindung, Kombination oder Zusammensetzung sollten so verstanden werden, dass eine Verbindung, Kombination oder Zusammensetzung oder eine Prodrug einer Verbindung an den Patienten gegeben wird, der eine Behandlung benötigt.
  • Die Bezeichnung „gleichzeitige Verabreichung", wie sie hier verwendet wird, ist dafür gedacht, die Verabreichung der einzelnen Verbindungen zusammen oder getrennt zu umfassen, welche in der Kombination vorhanden sind. Gleichzeitige Verabreichung kann ebenfalls Kombinationen von Verabreichungen von zwei oder mehr Verbindungen der Kombination zusammen mit anderen Verbindungen der Kombination umfassen, welche getrennt oder zusammen verabreicht werden, oder Abweichungen davon. Die separate Verabreichung von jeder Verbindung zu unterschiedlichen Zeiten und auf unterschiedlichen Wegen kann ebenfalls als gleichzeitige Verabreichung angesehen werden. Die gleichzeitige Verabreichung kann ebenfalls die kombinierte Ver abreichung von zwei oder mehr Verbindungen der Kombination einschließen, falls der Weg der Verabreichung jeder einzelnen Verbindung der gleiche ist. Falls beispielsweise der Weg der Verabreichung von allen einzelnen Verbindungen der gleiche ist, z.B. oraler Weg, dann können eine oder mehrere der einzelnen Verbindungen in der Kombination in einer Arzneiform formuliert werden, welche für den gleichen Weg der Verabreichung geeignet ist. Die Bezeichnung „gleichzeitige Verabreichung" kann ebenfalls so verstanden werden, dass sie die Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen der Kombination zusammen (z.B. in einer einzigen Arzneiform) oder von einer oder mehreren jeder Verbindung getrennt umfasst.
  • Die Bezeichnung „Zusammensetzung", wie sie hier verwendet wird, ist dafür gedacht, ein Produkt, welches die spezifizierten Bestandteile umfasst, sowie jedes Produkt zu umfassen, das direkt oder indirekt aus einer Kombination der spezifizierten Bestandteile resultiert. Eine „Zusammensetzung" kann eine einzelne Verbindung oder mehr als eine Verbindung enthalten. Eine „Zusammensetzung" kann einen oder mehrere aktive Bestandteile enthalten.
  • Die Bezeichnung „vollständige Beseitigung" bedeutet, dass es nach der vorgesehenen Inkubationsdauer in den Zielorganen, d.h. den Lungen oder der Milz, des infizierten Tieres oder Menschen keine kulturfähige Mykobakterie im Anschluss an die Behandlung gemäß dieser Erfindung gibt.
  • Die Bezeichnung „Hilfsstoff" steht für eine Komponente eines pharmazeutischen Produkts oder einer Zusammensetzung, welche nicht der aktive Bestandteil ist, beispielsweise ein Füllstoff, Verdünnungsmittel, Trägerstoff und so weiter. Die Hilfsstoffe, welche bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendbar sind, sind vorzugsweise pharmazeutisch annehmbar.
  • Die Bezeichnung „pharmazeutisch annehmbar", wie sie hier verwendet wird, bedeutet, dass der Trägerstoff, Füllstoff, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und nicht schädlich für den dessen Empfänger sein darf.
  • Die Bezeichnung „pharmazeutische Zusammensetzung" ist dafür gedacht, ein Produkt zu umfassen, welches den/die aktiven Bestandteil(e), pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff(e) sowie jedes Produkt umfasst, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexbildung oder Anhäufung von beliebigen zwei oder mehr Bestandteilen oder aus der Abgrenzung von einem oder mehreren Bestandteilen und/oder Hilfsstoffen, oder aus anderen Arten der Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren Bestandteilen und/oder Hilfsstoffen resultiert. Dementsprechend umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede Zusammensetzung, welche durch Beimischen des aktiven Bestandteils, zusätzlicher aktiver Bestandteil(e) und pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoffe hergestellt wird.
  • Die Bezeichnung „Synergie" oder „synergistisch" enthält – jedoch nicht ausschließlich –
    • (i) eine Quantität oder Menge, wodurch eine bestimmte Verbindung, ein aktiver Bestandteil oder Arzneimittel in einer geringeren Dosierung verabreicht werden kann, wenn sie in Kombination mit einem oder mehreren anderen aktiven Bestandteilen, Verbindungen oder Arzneimitteln vorhanden ist, als der Dosierung, welche erforderlich ist, wenn sie einzeln verabreicht wird; und/oder
    • (ii) eine Beschaffenheit/Zeit, wodurch ein bestimmter aktiver Bestandteil, eine Verbindung oder ein Arzneimittel, welches in einer Kombination vorhanden ist, entweder eine verbesserte Wirksamkeit aufweist oder zu einer verringerten Behandlungsdauer führt, als wenn sie einzeln verabreicht wird.
  • Unsere PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschreibt Pyrrolderivate, welche eine antimykobakterielle Wirkung aufweisen. Es wurde herausgefunden, dass diese Derivate besser sind als jene von zuvor bekannten Verbindungen, wie es aus ihrer In-vivo-Wirkung und geringen Toxizität ersichtlich sein würde. Es wurde herausgefunden, dass von all den neunzig einzelnen Verbindungen, welche darin beschrieben werden, Verbindung Nr. 12, nämlich N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid und seine pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze, bezeichnet als Verbindung der Formel (I) in der vorliegenden Patentanmeldung, eine ausgezeichnete antimykobakterielle Wirkung gegenüber sensitiven und mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen von M. tuberculosis aufweist.
  • Figure 00210001
  • Es sollte erwähnt werden, dass der Bezug auf eine Verbindung der Formel (I) seine nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions-Salze davon enthält. Geeignete Salze werden sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet und enthalten jene, welche mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein Salicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Stearin-, Palmitin-, Itakon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzsulfam-, Benzensulfon-, p-Toluolsulfon-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, Salz-, Bromwasserstoffsäure usw. gebildet werden.
  • Es wurde herausgefunden, dass eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) die gewünschten Antituberkulose-Eigenschaften besitzt. Eine synergistische Wirkung wird jedoch beobachtet, wenn eine Verbindung der Formel (I) mit einigen der Antituberkulosemittel der ersten Wahl gleichzeitig verabreicht wird, beispielsweise mit Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid. Eine synergistische Wirkung bedeutet, dass die therapeutische Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung von einer Verbindung der Formel (I) und einem oder mehreren der Antituberkulosemittel der ersten Wahl, welche hier zuvor genannt wurden, größer als die therapeutische Wirkung ist, welche bei der Verabreichung von einer wirksamen Menge von einer der Verbindungen (I) oder der therapeutisch wirksamen Menge von jedem der Antituberkulosemittel der ersten Wahl erzielt wird, welche einzeln verabreicht werden. Ferner ist die therapeutische Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung von einer Verbindung der Formel (I) und einem oder mehreren der Antituberkulosemittel der ersten Wahl, welche hier zuvor genannt wurden, größer als die therapeutische Wirkung, welche bei der Verabreichung der Antituberkulosemittel der ersten Wahl erzielt wird, wenn sie in Kombination miteinander verabreicht werden.
  • Solch eine Synergie ist insofern vorteilhaft, dass sie die Verabreichung von jeder der Komponenten in der Kombination in einer Menge ermöglicht, die geringer ist als die, welche erforderlich wäre, wenn einzeln verabreicht werden würde. Somit kann die Therapie für Personen beeinträchtigt werden, die beispielsweise nicht angemessen auf die Verwendung von einer Komponente bei der maximal starken Dosis reagieren.
  • Es wurde herausgefunden, dass somit die gleichzeitige Verabreichung sowohl der Pyrrolverbindung der Formel (I) als auch von einem oder mehreren von Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid eine Wirkung erzeugt, welche zu einer verbesserten Behandlung der Tuberkulose führt, im Vergleich zu der Wirkung, wenn die Verbindung der Formel (I) oder die Antituberkulosemittel der ersten Wahl einzeln verabreicht werden, oder wenn die Antituberkulosemittel der ersten Wahl in Kombination miteinander verabreicht werden.
  • Es wurde herausgefunden, dass die gleichzeitige Verabreichung sowohl der Pyrrolverbindung der Formel (I) als auch von einem oder mehreren von Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid eine Wirkung erzeugt, welche zur vollständigen Beseitigung der Tuberkulose führt, gegenüber der unvollständigen Beseitigung, wenn die Verbindung der Formel (I) oder die Antituberkulosemittel der ersten Wahl einzeln verabreicht werden oder wenn die Antituberkulosemittel der ersten Wahl in Kombination miteinander verabreicht werden.
  • Die Bezeichnung „vollständige Beseitigung" bedeutet, dass keine kulturfähige Bakterie in den Zielorganen, d.h. den Lungen oder der Milz, der infizierten Tiere nach dem Behandlungs-Regimen mit der Kombination der vorliegenden Erfindung beobachtet werden konnte. Es wird erwähnt, dass am Ende der Behandlung von infizierten Tieren mit dem existierenden Arzneimittel-Regimen, d.h. einer Kombination aus einem oder mehreren der Antituberkulosemittel der ersten Wahl, und zwar Ethambutol, Isoniazid, Pyrazinamid und Rifampicin; eine erheblich kulturfähige Menge an Tuberkulosebakterien aus den Zielorganen, d.h. den Lungen und der Milz, gewonnen wird. Dies würde aus den Daten offensichtlich sein, welche in den folgenden Tabellen X, XI und XII angegeben werden.
  • Ein Verfahren zur Quantifizierung von einer beliebigen kulturfähigen Mykobakterie umfasst das Opfern der behandelten Tiere am Ende des Behandlungs-Regimen, wobei die Zielorgane, d.h. die Lungen und die Milz, keimfrei entfernt werden, in sterilem Medium homogenisiert werden, und aufeinanderfolgende zehnfache Verdünnungen des Homogenats werden dann auf einer Medienplatte platziert. Das restliche Homogenat aus dem ursprünglichen Röhrchen wird ebenfalls auf einem Medium plattiert, welches eine Platte zur Aufzählung der Gesamtzahl enthält. Kein Wachstum der Mykobakterien nach der Inkubationszeit wird somit als vollständige Beseitigung der M. tuberculosis betrachtet. Ein Fachmann könnte andere bekannte Verfahren zur Quantifizierung einer kulturfähigen Mykobakterie verwenden.
  • Die derzeitige Therapie zur Behandlung von Tuberkulose umfasst das Bereitstellen einer Kombination von Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol in Mengen von 25,0, 20,0, 150,0 bzw. 100,0 mg/kg des Körpergewichts, was eine Verabreichung einer Gesamtmenge von 295 mg/kg der Arzneimittel ausmacht [Enquire, JAF., Jann, LC. und Cynamon, MH., Antimicrob Agents Chemother. 2002, 46, 1022–1025; Anne, MJ., Lenerts, A., Sharon, EC., Chemielewski AJ. und Cynamon MH., Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 2356–2360; Cynamon MH. und Klemens, SP., Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40, 298–301]. Im Gegensatz dazu kann in einer Ausführungsform dieser Erfindung die Therapie unter Verwendung der Verbindung der Formel (I) in Kombination mit den Antituberkulosemitteln der ersten Wahl mit weniger als einer Gesamtmenge von 295 mg/kg von Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol erzielt werden. In einer Ausführungsform kann beispielsweise eine Gesamtmenge von etwa 200 mg/kg von Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol verabreicht werden, was weniger ist als die Menge, welche bei der derzeitigen Therapie verwendet wird.
  • Außerdem können in vielen Fällen Nebenwirkungen minimiert oder vermieden werden, indem die einzelnen Komponenten in geringerer Menge verabreicht werden.
  • Kurz gesagt, die Kombination der gleichzeitigen Verabreichung der Verbindung der Formel (I) mit einem oder mehreren der bekannten Antituberkulosemittel der ersten Wahl fügt der Behandlung von Tuberkulose eine neue Dimension hinzu, von der bislang nicht berichtet wurde.
  • Es wurde ferner herausgefunden, dass die hier zuvor erwähnte Kombination die Reaktion auf die Arzneimittel resistenten Stämme von M. tuberculosis moduliert und „schnell wirkend" ist. Somit wird die Zeit, welche notwendig ist, um die vollständige und wirksame Beseitigung der Mykobakterie aus einem Subjekt bereitzustellen, im Vergleich zu der Zeit, welche von den bekannten, gegenwärtig verwendeten Arzneimitteln benötigt wird, entweder einzeln oder in Kombination miteinander, erheblich reduziert. Es wurde herausgefunden, dass in einer Ausführungsform die Behandlung mit der Kombination dieser Erfindung lediglich ein Drittel der Zeit einnimmt, die für die Behandlung benötigt wird, welche das gegenwärtig verordnete Regimen einer Kombination der Antituberkulosemittel der ersten Wahl umfasst.
  • Noch bedeutender ist es, dass unsere Studien zeigen, dass bei der Verabreichung einer Kombination von einer Verbindung der Formel (I) mit bekannten Antituberkulosemitteln wie Rifampicin und Pyrazinamid eine annähernd zwölffache Erhöhung des Cmax-Wertes von der Verbindung der Formel (I) im Blut auftritt. Eine ähnliche Verbesserung wird ebenfalls bei den T1/2- und AUC-Werten beobachtet.
  • Bezeichnenderweise wurde herausgefunden, dass in einer Ausführungsform der Erfindung Kombinationen von der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines oder mehrerer der Antituberkulosemittel der ersten Wahl den Rückfall der mykobakteriellen Infektion nach dem Abbruch der Behandlung verhindern.
  • Die separate Verabreichung von jeder Verbindung zu unterschiedlichen Zeitpunkten und über unterschiedliche Wege wäre in einigen Fällen vorteilhaft. Somit müssen die Komponenten in der Kombination, d.h. das Pyrrolderivat der Formel (I) und ein oder mehrere der Antituberkulosemittel der ersten Wahl nicht notwendigerweise zu dem eigentlich gleichen Zeitpunkt oder in irgendeiner Reihenfolge verabreicht werden. Die Verabreichung kann derart zeitlich festgelegt werden, dass die maximale pharmakokinetische Wirkung einer Verbindung mit der maximalen pharmakokinetischen Wirkung der anderen Verbindung zusammenfällt.
  • Alle aktiven Bestandteile können in separate oder einzelne Arzneiformen formuliert werden, welche eine nach der anderen gleichzeitig verabreicht werden können. Eine weitere Option ist es, dass zwei oder mehr der aktiven Verbindungen in eine einzige Form zur gleichzeitigen Verabreichung formuliert werden können, falls der Weg der Verabreichung der gleiche ist (z.B. oral), wobei beide Verfahren der gleichzeitigen Verabreichung jedoch Teil derselben therapeutischen Behandlung oder desselben Regimen sind.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung werden die Pyrrolverbindung der Formel (I) und die Antituberkulose mittel der ersten Wahl oral gleichzeitig verabreicht und separat verabreicht durch geeignete Arzneiformen.
  • Die Formulierungen, Kombinationen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erfolgen unter Verwendung von geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
  • Die Behandlung von Tuberkulose umfasst die gleichzeitige Verabreichung der antimykobakteriellen Kombination an einen Patienten, der sie benötigt, wobei die Kombination eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00270001
    und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemittein der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin und Ethambutol, umfasst.
  • In noch einem weiteren anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine wirksame Behandlung von Tuberkulose mit verkürzter Behandlungsdauer bereit.
  • In einem Beispiel der Erfindung wird die Behandlungsdauer auf zwei bis drei Monate verkürzt. In einem weiteren Beispiel der Erfindung tritt die vollständige Beseitigung der sensitiven und Arzneimittel resistenten Stämme auf, welche Tuberkulose hervorrufen. Beispiele für sensitive und Arzneimittel resistente Stämme sind M. tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und andere verwandte mykobakterielle Arten.
  • In einem weiteren anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Verhindern des Rückfalls der Tuberkulose nach der Beendigung der Behandlung bereit. Das Verfahren umfasst die gleichzeitige Verabreichung einer antimykobakteriellen Kombination an einen Patienten, der sie benötigt, wobei die Kombination eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00280001
    und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, umfasst.
  • Der Rückfall kann das Ergebnis der Reaktivierung von inaktiven oder latenten sensitiven und mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und anderen verwandten mykobakteriellen Arten sein.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine synergistische antimykobakterielle Kombination bereit, welche eine synergistisch wirksame Menge der Verbindung von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenylpyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00290001
    und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, für die Behandlung von Tuberkulose umfasst, einschließlich mehrfach Arzneimittel resistenter Arten und latenter Tuberkulose.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist das Erzielen einer therapeutisch synergistischen wirksamen Behandlung von Tuberkulose, welche die gleichzeitige Verabreichung an einen Patienten umfasst, der eine solche Behandlung benötigt, und zwar einer Menge von:
    • (i) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon, und
    • (i) einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid,
    wobei die Menge von (i) allein und die Menge von Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol oder Pyrazinamid allein ausreichend ist, um den synergistischen therapeutisch wirksamen Grad der Behandlung von Tuberkulose zu erreichen, aber wobei die kombinierte Wirkung der Menge von (i) und einem oder mehreren von Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol oder Pyrazinamid größer ist als die Summe der Grade der therapeutischen Wirkungen der Tuberkulosebehandlung, welche mit den einzelnen Mengen von (i) und Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol oder Pyrazinamid erzielt werden kann.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine antimykobakterielle pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine Kombination von einer therapeutisch wirksamen Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00310001
    mit einer therapeutisch wirksamen Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, und unter Zusatz von einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff für die Behandlung von Tuberkulose umfasst.
  • Diese Zusammensetzung kann ebenfalls zur Behandlung von mehrfach Arzneimittel resistenten Arten und latenter Tuberkulose verwendet werden.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine antimykobakterielle pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine Kombination von einer therapeutisch wirksamen Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00320001
    mit einer therapeutisch wirksamen Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, und unter Zusatz von einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff zur Behandlung und/oder Hemmung von einem oder mehreren mykobakteriellen Zuständen/Zellen umfasst, einschließlich – jedoch nicht ausschließlich – sensitiver und mehrfach Arzneimittel resistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und anderen verwandten mykobakteriellen Arten.
  • In einem weiteren anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Behandlung bereit, die für das Verhindern des Rückfalls der Tuberkuloseinfektion nach der Beendigung der Behandlung verwendbar ist, welche die gleichzeitige Verabreichung einer antimykobakteriellen pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die antimykobakterielle pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination von einer therapeutisch wirksamen Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00330001
    mit einer therapeutisch wirksamen Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, und unter Zusatz von einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
  • Der Rückfall kann das Ergebnis der Reaktivierung von inaktiven oder latenten sensitiven und mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und anderen verwandten mykobakteriellen Arten sein.
  • In noch einem weiteren anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine wirksame Behandlung von Tuberkulose bereit, welche nicht nur die Behandlungsdauer auf zwei bis drei Monate verkürzt, sondern zur vollständigen Beseitigung von sensitiver und Arzneimittel resistenter M. tuberculosis führt, welche die gleichzeitige Verabreichung einer antimykobakteriellen pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der sie benötigt, wobei die antimykobakterielle pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination von einer therapeutisch wirksamen Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00340001
    mit einer therapeutisch wirksamen Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, und unter Zusatz von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine synergistische antimykobakterielle pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine Kombination von einer synergistisch wirksamen Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00350001
    mit einer therapeutisch wirksamen Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, und unter Zusatz von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zur Behandlung von Tuberkulose umfasst, einschließlich mehrfach Arzneimittel resistenter Arten und latenter Tuberkulose.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Hemmung von einem oder mehreren mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen, ausgewählt aus – jedoch nicht ausschließlich – M. tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und anderen verwandten mykobakteriellen Arten, welche die Verabreichung einer Kombination von einer therapeutisch wirksamen Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00360001
    mit einer therapeutisch wirksamen Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, und unter Zusatz von einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer antimykobakteriellen pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, welche eine Kombination von einer therapeutisch wirksamen Menge von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00370001
    mit einer therapeutisch wirksamen Menge von einem oder mehreren Antituberkulosemittein der ersten Wahl, ausgewählt aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid, unter Zusatz von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen für die Behandlung von Tuberkulose umfasst, einschließlich mehrfach Arzneimittel resistenter Arten und latenter Tuberkulose. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Kombination von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon mit einem oder mehreren Antituberkulosemittein der ersten Wahl umfasst, kann vorzugsweise oral verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann durch eine Tablettenform erzielt werden, welche die oben genannten Bestandteile unter Zusatz von einem oder mehrer4en pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen umfasst. Orale Formulierungen sind für die Bereitstellung einer exakten Dosierung, schnellen Ausgabe und zudem einer begünstigenden Patienteneinwilligung von Nutzen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe, welche in den Formulierungen oder Zusammensetzungen verwendet werden können, sind ein oder mehrere Antioxidationsmittel, Füllstoffe, inerte Verdünnungsmittel, Oberflächenaktivstoffe und herkömmliche Zusatzstoffe wie Gleitmittel und Trübungsmittel.
  • Die Antioxidationsmittel, welche verwendet werden können, sind – jedoch nicht ausschließlich – Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Fumarsäure, Apfelsäure, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriummetabisulfit usw.
  • Die inerten Verdünnungsmittel, welche verwendet werden können, sind – jedoch nicht ausschließlich – Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Dextrate, zweibasiges Calciumphosphat, gehärtetes Pflanzenöl, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Polymethacrylate, Cellulosepulver, Quellstärke, Sorbitol, Stärke, dreibasiges Calciumphosphat usw.
  • Die Oberflächenaktivstoffe, welche verwendet werden können, sind – jedoch nicht ausschließlich – ionische Tenside wie Docusat-Natrium (Dioctylnatriumsulfosuccinat), Natriumlaurylsulfat usw. oder nichtionische Tenside wie Glycerylmonooleat, Polyoxyethylen usw. oder Sorbitan-Fettsäureester wie Polysorbat 80, Polyvinylalkohol usw.
  • Geeignete Gleitmittel, welche in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden können, sind – jedoch nicht ausschließlich – Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, gehärtetes Pflanzenöl, gehärtetes Rizinusöl, gehärtetes Baumwollsamenöl, Stearinsäure und Calciumstearat, kolloidales Silikondioxid und dergleichen.
  • Das Gleitmittel wird derartig ausgewählt, dass es eine wirksame Gleitwirkung bereitstellt. Eine typische Formulierung kann beispielsweise von 0% bis 10% Gewichtsprozent des Gleitmittels enthalten. In einer Ausführungs form enthält die Formulierung von 0,2% bis 2% Gewichtsprozent des Gleitmittels.
  • Geeignete Trübungsmittel, welche in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden können, sind – jedoch nicht ausschließlich – Titandioxid, Talkum, kolloidales Silikondioxid usw.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Festdosis-Kombination, welche eine Verbindung der Formel (I) und eine oder mehrere der Antituberkuloseverbindungen und pharmazeutisch annehmbare Träger umfasst, kann durch herkömmliche Verfahren in der Technik hergestellt werden. Es kann beispielsweise eine Tablettenform der Kombination durch eine beliebige der folgenden nicht-einschränkenden Verfahren hergestellt werden, und zwar
    • i) Trockengranulationsverfahren: Dieses Verfahren umfasst das Sieben der entsprechenden aktiven Bestandteile und der pharmazeutischen Hilfsstoffe mit anschließender Granulation der resultierenden Pulvermischung durch Verpressung in Abwesenheit von Wärme und Lösemittel [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Bd. I, Seite 173, Hrsg. H. A. Lieberman, Marcel Dekker Inc., 1980].
    • ii) Feuchtgranulationsverfahren: Dieses Verfahren umfasst das Sieben der entsprechenden aktiven Bestandteile und der pharmazeutischen Hilfsstoffe, und die resultierenden Partikel werden unter Verwendung eines Klebstoffes aneinander geklebt, um ein körniges Produkt mit verbesserten Flusseigenschaften und einer verbesserten Fähigkeit, sich unter Druck zu binden, herzustellen.
    • iii) Direktverpressungsverfahren: Dieses Verfahren umfasst die direkte Verpressung der entsprechenden aktiven Bestandteile und der pharmazeutischen Hilfsstoffe ohne jegliche vorhergehende Behandlung [The Pharmaceutical Codex, Principle and Practice of Pharmaceutics; Seite 10, Hrsg. W. Lund, The Council of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain].
  • Einige Beispiele der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die folgenden nicht-einschränkenden Mischungen umfassen, und zwar
    • a) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon und Rifampicin.
    • b) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon und Isoniazid.
    • c) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon, Isoniazid und Rifampicin.
    • d) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon, Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid.
    • e) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon, Pyrazinamid und Ethambutol.
    • f) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon, Rifampicin und Pyrazinamid.
  • Andere Beispiele der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die folgenden nicht-einschränkenden Mischungen umfassen, und zwar
    • a) 12,5 oder 25,0 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 20,0 mg/kg Rifampicin.
    • b) 12,5 oder 25,0 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 25,0 mg/kg Isoniazid.
    • c) 12,5 oder 25,0 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 25,0 mg/kg Isoniazid und 20,0 mg/kg Rifampicin.
    • d) 12,5 oder 25,0 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon, 25,0 mg/kg Isoniazid, 20,0 mg/kg Rifampicin und 150,0 mg/kg Pyrazinamid.
    • e) 12,5 oder 25,0 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon, 150,0 mg/kg Pyrazinamid und 100,0 mg/kg Ethambutol.
    • f) 3,12, 6,25 oder 12,5 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon, 25,0 mg/kg Isoniazid, 20,0 mg/kg Rifampicin und 150,0 mg/kg Pyrazinamid.
    • g) 3,12, 6,25 oder 12,5 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon, 20,0 mg/kg Rifampicin und 150,0 mg/kg Pyrazinamid.
  • Synthese der Verbindung der Formel (I)
  • Die Verbindung der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können durch jedes bekannte Verfahren synthetisiert werden, einschließlich – jedoch nicht ausschließlich – der Verfahren, welche in unserer PCT- Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 ( WO 04/026828 A1 ) beschrieben werden, welche hier durch Verweise integriert ist.
  • Ein Beispiel für die Herstellung von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid lautet wie folgt:
  • Herstellung von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid
  • Schritt 1
  • 1-(4-Chlorphenyl)pentan-1,4-dion
  • Zu einer gut gerührten Suspension von wasserfreiem Aluminiumchlorid 27,0 g, 205,9 mmol) in 126 ml Chlorbenzen wurde tropfenweise Oxopentanoylchlorid (23,0 g, 171,6 mmol) über einen Zeitraum von 30–35 Minuten bei Raumtemperatur (25–30EC) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach der Zersetzung der Reaktionsmischung durch das Hinzufügen von festem Eis und Salzsäure (10 ml) wurde der ausgefällte Feststoff gefiltert und das Filtrat auf einem Rotationsverdampfer verdampft, um alle Lösemittel zu entfernen. Der Rest wurde in Ethylacetat (400 ml) aufgelöst, mit Wasser (2 × 100 ml) und Salzwasser (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde weggedampft. Das so gewonnene Rohprodukt wurde über Kieselgel (Maschenweite 100–200) unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatografiert, um 8,6 g (24,07%) der Hauptverbindung zu ergeben.
  • Schritt 2
  • N-(5-Methyl-2-phenylpyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid
  • Eine Mischung von 1-(Chlorphenyl)pentan-1,4-dion (6,0 g, 28,50 mmol, wie gewonnen in Schritt 1) und Isonikotinhydrazid (4,30 g, 31,35 mmol) in Benzen (6,0 ml) wurde über Molekularsiebe zurückgeführt. Nach zwei Stunden wurde Benzen unter verringertem Druck entfernt und der Rest wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser (2 × 100 ml) und Salzwasser (1 × 50 ml) gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde weggedampft. Das so gewonnene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie über Kieselgel (100–200 Siebweite) unter Verwendung von 0,2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, um 3,50 g (39,42 %) der Hauptverbindung zu ergeben.
  • Schritt 3
  • N-(3-{([4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl}-2-methyl-5-phenylpyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(5-Methyl-2-phenylpyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid 0,300 g, 1,083 mmol, wie gewonnen in Schritt 2) in Acetonitril (5,0 ml) wurde tropfenweise eine Mischung von 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinhydrochlorid (0,288 g, 1,083 mmol), 40% Formaldehyd (0,032 g, 1,083 mmol) und Essigsäure (0,09 ml) hinzugefügt. Nach der Beendigung der Addition wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumhydroxid (20% wässrige Lösung) neutralisiert und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert.
  • Das kombinierte Ethylacetat-Extrakt wurde mit Wasser (2 × 25 ml) und Salzwasser (1 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde weggedampft. Die Dünnschichtchromatografie des Roh- Produkts ergab zwei Punkte, welche durch Säulenchromatografie über Kieselgel (100–200 Siebweite) getrennt wurden.
  • Die polarere Verbindung wurde unter Verwendung von 80% Ethylacetat-Hexan-Mischung eluiert und in 24,34% (0,130 g) gewonnen und als N-(3-{[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl}-2-methyl-5-phenylpyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid identifiziert.
    • Schmelzpunkt 80–82°C, MS: m/z 520 (M + 1)
    • 1H NMR (CDCl3, *.): 2:13 (s, 3H, CH3), 2,60 (bs, 4H, 2 × N-CH2), 3,18 (bs, 4H, 2 × N-CH2), 3,41 (s, 2H, N-CH2), 6,24 (s, 1H, H-4), 6,97–7,03 (4H, m, ArH), 7,22–7,29 (m, 5H, ArH), 7,53 (d, 2H, J = 6Hz, Pyridylring), 8,50 (bs, 1H, NH D2O austauschbar), 8,70 (d, 2H, J = 6Hz, Pyridylring).
  • PHARMAKOLOGISCHE TESTUNG
  • Die vorläufige antimykobakterielle Aktivität von der Verbindung von Formel (I) ist in unserer ebenfalls anhängigen PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IN02/00189 beschrieben worden. Weitere mikrobiologische, toxikologische und pharmakokinetische Untersuchungen wurden durchgeführt und sind hier nachfolgend detailliert beschrieben. Die Verbindung von Formel I, die in den nachfolgend beschriebenen Tests verwendet wurde, ist das Hydrochloridsalz der Verbindung von Formel (I) (Hydrochloridsalz von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid)).
  • In-vitro-Studien
  • Agarverdünnungs-Test zur Bestimmung der Minimal-In-hibitorischen Konzentrationen
  • Die minimal-inhibitorische Konzentration (MIC) von den einzelnen Verbindungen gegen die Stämme von Mycobakterium wurde durch einen Referenz-Agarverdünnungs-Test entsprechend den NCCLS-M24-T2 Empfehlungen bestimmt. Die Verbindungen wurden in DMSO gelöst und zweifach verdünnt, um zehn serielle Verdünnungen von jeder Verbindung zu erhalten. Ein entsprechendes Volumen der Verbindung wurde in zweifacher Ausfertigung in Platten mit Middlebrook7H10-Agarmedium, die mit 10% Middlebrook-Supplement Ölsäure-Albumin-Dextrose (OADC)-Anreicherung ergänzt waren, bei einer Konzentration von 0,03 μg/ml bis 16 μg/ml eingearbeitet. Die Testorganismen (Mykobakterienstämme) wurden in Middlebrook 7H9 Anzuchtmedium, das 0,05% Tween 80 und 10% ADC-Supplement enthält, wachsen lassen. Nach 7 Tagen Inkubation bei 37EC wurde das Anzuchtmedium auf eine Trübung von 1,0 nach McFarland-Standard eingestellt; die Organismen wurden weiter 10-fach mit sterilem Wasser, das 0,10% Tween-80 enthält, verdünnt. Die resultierenden Suspensionen wurden auf Arzneimittelsupplementierte 7H10-Mediumplatten punktförmig (3–5 μl/Punkt) aufgetragen. Die Platten wurden verschlossen und bei 37EC für 3–4 Wochen in einer aufrechten Position inkubiert. Der MIC wurde bei der niedrigsten Verdünnung von der Verbindung aufgenommen, welche vollständig das Wachstum von den Testorganismen hemmte. Die Testisolate schlossen die klinischen Isolate ein, die allgemein sensitiv/resistent gegenüber einem oder mehreren der Standard-Tuberkulosearzneimittel waren. Entsprechende Referenzstämme und Kontrollarzneimittel wurden mit in jede Testcharge einbezogen.
  • Antimykobakterielle Aktivität der Verbindung von Formel (I)
  • Die In-vitro-Aktivität, die von dem Hydrochloridsalz der Verbindung von Formel (I) (Hydrochloridsalz von N-(3-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid)) gegenüber ungefähr 200 sensitiven und resistenten klinischen Isolaten von M. tuberculosis aufwies, ist in Tabelle I zusammengefasst. Tabelle I
    In vitro Antimykobakterielle Aktivität der Verbindung von Formel (I) gegenüber klinischen Isolaten von M. tuberculosis
    Ser.-Nr. Verbindung/Arzneimittel MIC (μg/ml) gegen M. tuberculosis Isolate
    Bereich MIC50 MIC90
    1 Verbindung von Formel (I) 0,12–0,5 0,12 0,25
    2 Isoniazid 0,12 – > 16,0 4 > 16,0
    3 Rifampicin 0,12 – > 16,0 4 > 16,0
  • Mykobakterizide Aktivität der Verbindung von Formel (I)
  • 1 zeigt eine Abtötungskurve (kill curve) einer Verbindung von Formel (I) gegen M. tuberculosis H37Rv.
  • 2 zeigt eine Abtötungskurve einer Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln.
  • 3 zeigt eine Abtötungskurve einer Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln.
  • Um zu bestimmen, ob die hemmende Aktivität von der Verbindung von Formel (I) bakterizid oder statisch ist, wurde die M. tuberculosis-Kultur in der Gegenwart unterschiedlicher Konzentrationen (1X, 2X, 4X, 8X, 16X MIC) der Verbindung von Formel (I) inkubiert. Ein festes Volumen (0,1 ml) von der Kultur wurde täglich von allen Flaschen für insgesamt 21 Tage entnommen. Die Probe wurde dann zehnfach verdünnt und auf Middlebrook-7H10 Medium zur Auszählung der Tuberkelbakterien punktförmig aufgetragen.
  • Eine Konzentrations- und Zeitverringerung von 3 Zehnerpotenzen in der Zählung von M. tuberculosis wurden als bakterizide Konzentration betrachtet. Für die Verbindung von Formel (I) wurde gefunden, dass sie eine dosisabhängige Abtötung von M. tuberculosis aufwies und somit als bakterizid (Verminderung um 3 Zehnerpotenzen in der Zählung lebensfähiger Bakterien) bei Konzentrationen von 8X und 16X MIC bestimmt. Die Abtötungskurve der Verbindung von Formel (I) gegenüber dem M. tuberculosis H37 Rv-Stamm, die durch das Lebendkeimzahl-Zählverfahren (viable count estimation method) bestimmt wurde, ist in 1 dargestellt.
  • Synergistische Studien.
  • Die synergistische Wirkung der Verbindung von Formel (I) in der Kombination wurde unter Verwendung eines Micro-Broth Checkerboard-Testes in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln. Um auf die Synergie zu testen, wurden serielle Verdünnungen der Verbindung von Formel (I) zu einer mykobakteriellen Kultur in der Gegenwart von einem weiteren Antituberkulosemittel und zwar Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Moxifloxacin. Nach 28 Tagen wurden alle Platten auf die vollständige Abwesenheit des Wachstums in den Wells, die unterschiedliche Arzneimittelkombinationen enthalten, abgelesen. Die höchste Verdünnung von der Kombination, bei der kein visuelles Wachstum gezeigt wird, wurde als der MIC-Wert von dieser Kombination betrachtet. Eine Verbindung wurde als synergistisch mit einem anderen Arzneimittel betrachtet, wenn der MIC der einzelnen Verbindung sich vierfach oder mehr verbessert.
  • Für die Verbindung von Formel (I) konnte eine synergistische Aktivität in dem In-vitro Micro-Broth Verdünnungstest mit Rifampicin und ein additiver Effekt mit Ethambutol gefunden, aber es wurde kein Effekt in der Gegenwart von Isoniazid gefunden, wie in Tabelle-II zusammengefasst. Tabelle II
    In-vitro Synergie der Verbindung von Formel (I) mit bekannten Antituberkulosemitteln mittels Micro-Broth Verdünnunsmethode
    VERBINDUNG INTERPRETATION
    Verbindung von Formel (I) ISONIAZID INDIFFERENT
    Verbindung von Formel (I) RIFAMPICIN SYNERGIE
    Verbindung von Formel (I) ETHAMBUTOL ADDITIV
    Verbindung von Formel (I) MOXIFLOXACIN ANTAGONISTISCH
  • In-vivo Studien alleine oder in Kombination
  • Die Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) wurde ebenfalls in dem Mausmodell der pulmonalen Tuberkulose untersucht. Die Mycobacterium tuberculosis-Kulturen wurden in Middlebrook 7H9 Anzuchtmedium, das 0,05% Tween 80 und 10% ADC-Supplement enthält, für 7 Tage bei 37EC wachsen lassen. Für die Inokulation der Tiere wurde die Flüssigkultur durch kurze Ultraschallbehandlung und Absetzenlassen entklumpt und entsprechend in 7H9-Anzuchtmedium verdünnt, um eine Konzentration von 1 × 107 CFU/0,2 ml zu erhalten.
  • Vier Wochen alte, weibliche Swiss Outbred-Mäuse, die in einer pathogenfreien, der Biosicherheitsstufe 3 entsprechenden Umgebung in Mikroisolationskäfigen gehalten wurden, wurden durchgehend in den Studien verwendet. Die Infektionen wurden durch intravenöse Inokulation von 0,2 ml der entklumpten M. tuberculosis-Suspension in die kaudale Schwanzvene erzeugt. Nach der Infektion wurden die Mäuse willkürlich in verschiedene Gruppen mit je sechs Mäusen eingeteilt. Die Behandlung begann 14 Tage nach der Infektion. Für die Behandlung wurden die Verbindung der Formel (I) und Isoniazid in sterilem Wasser gelöst und Rifampicin wurde in 10% DMSO gelöst und in Wasser verdünnt. Die Arzneimittel wurden jeden Morgen vor der Verabreichung frisch hergestellt. Die Therapie wurde 5/7 Tage pro Woche für einen Monat verabreicht. Alle Wirkstoffe wurden mit der Magensonde verabreicht und zu 50, 25 oder 12,5 mg/kg Körpergewicht dosiert. Die Kontrollgruppe der infizierten, aber nicht behandelten Mäuse wurde zu Beginn der Therapie (frühe Kontrolle) oder am Ende von dem Behandlungszeitraum (späte Kontrolle) getötet. Die Mäuse wurden 5 Tage nach Verabreichung der letzten Arzneimitteldosis durch zervikale Dislokation getötet. Die Milz und der rechte Lungenflügel wurden aseptisch entnommen und in einem Gewebehomogenisator homogenisiert. Mindestens 4–6 serielle, zehnfache Verdünnungen von dem Homogenat wurden auf selektive Middlebrook 7H11-Agarplatten in zweifacher Ausfertigung ausplattiert. Die Koloniezählung wurde nach der Inkubation bei 37EC für 4 Wochen durchgeführt. Die Lebendzellzählung wurde zu Log10-Werten umgewandelt. Eine Verbindung, die eine Verringerung der Lebendzellzählung um 2 Zehnerpotenzen (2 Log) verglichen mit den Kontrollen aufwies, wurde als signifikant erachtet.
  • Es wurden In vivo-Langzeitexperimente durchgeführt, um die Aktivität der Verbindung der Formel (I) in der Monotherapie und in Kombination mit Antituberkulosemitteln der ersten Wahl wie Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid zu beurteilen. In diesen Studien wurde die Wirksamkeit der unterschiedlichen Kombination zu verschiedenen Zeitpunkten, d.h. ein, zwei, drei Monate Behandlung, untersucht.
  • Ergebnisse der In-vivo Wirksamkeits-Studien
  • Es wurde beobachtet, dass die Monotherapie mit der Verbindung von Formel (I) in einer signifikanten (> 2 Log) Verringerung der lebenden Bakterien in den Zielorganen, verglichen mit den Kontrolltieren, resultierte, wie es in Tabelle-III wiedergegeben ist.
  • Die Verbindung der Formel (I) demonstrierte eine Verringerung um 2 Zehnerpotenzen (2 Log) in den Organen der Tiere, welche mit sensitiven/resistenten Stämmen von M. tuberculosis infiziert waren, bei einer Dosis von 12,5 mg/kg Körpergewicht, während hingegen Isoniazid eine ähnliche Verringerung der Bakterienbelastung bei Konzentrationen von 25 mg/kg oder höher gegenüber dem sensitiven Stamm zeigte, aber gegen die resistenten Stämme bis zu 50 mg/kg nicht wirksam war.
  • Ferner wurde in Studien zur Bestimmung der Langzeitwirkungen der Behandlung (zwei oder drei Monate) mit der Verbindung der Formel (I) gefunden, dass sich eine Abnahme von der mykobakteriellen Belastung in den Zielorganen ergab. Die vollständige Abwesenheit von Mycobacterium tuberculosis wurde bei 33% der für drei Monate behandelten Tiere beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle-IV, beziehungsweise Tabelle-V zusammengefasst. Tabelle III
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) nach einem Monat Behandlung im Mausmodell bei der Infektion mit den sensitiven und resistenten Stämmen von M. tuberculosis.
    Ser.-Nr. Verbindung Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    1 Verbindung von Formel (I)
    12,5 mg/kg 2,5 ± 0,35 2,89 ± 0,32 2,97 ± 0,53 3,02 ± 0,22
    25 mg/kg 2,3 ± 0,63 2,42 ± 0,15 2,70 ± 0,36 2,54 ± 0,20
    50 mg/kg 2,1 ± 0,36 2,28 ± 0,38 2,59 ± 0,22 2,32 ± 0,39
    2 Isoniazid
    12,5 mg/ kg 4,56 ± 0,24 4,93 ± 0,42 5,47 ± 0,54 5,01 ± 0,45
    25 mg/kg 3,19 ± 0,6 3,08 ± 0,44 5,34 ± 0,34 4,97 ± 0,52
    50 mg/kg 2,97 ± 0,46 2,89 ± 0,27 4,77 ± 0,61 4,83 ± 0,68
    3 Kontrolle (Unbehandelt) 5,59 ± 0,29 5,95 ± 0,42 5,33 ± 0,37 5,25 ± 0,41
    Tabelle IV
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) im Mausmodell bei Behandlung für zwei Monate
    Verbindung Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    8 Wochen Behandlung Verbindung von Formel (I)
    50 mg/kg 2,20 ± 0,56 2,17 ± 0,46 2,51 ± 0,72 2,37 ± 0,61
    25 mg/kg 2,89 ± 0,73 2,37 ± 0,68 2,83 ± 0,66 2,61 ± 0,56
    12,5 mg/kg 3,44 ± 0,69 2,75 ± 0,63 3,32 ± 0,6 3,1 ± 1,13
    Isoniazid
    50 mg/kg 2.45 ± 0.60 2.30 ± 0.38 5.42 ± 0.74 5.1 ± 0.61
    25 mg/kg 3.01 ± 0.68 2.68 ± 0.89 5.91 ± 0.35 5.7 ± 0.34
    12,5 mg/kg 3.9 ± 0.45 3.73 ± 0.52 6.01 ± 0.9 5.88 ± 0.41
    Kontrolle
    Früh 5.81 ± 0.32 5.6 ± 0.75 5.67 ± 0.35 5.74 ± 0.39
    Spät 6.95 ± 0.36 6.69 ± 0.46 7.03 ± 0.18 6.95 ± 0.29
    Tabelle V
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) im Mausmodell bei Behandlung für drei Monate
    Verbindung Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    12 Wochen Behandlung Verbindung von Formel (I)
    50 mg/kg 1,46 ± 1,06 1,56 ± 1,12 1,79 ± 0,92 1,69 ± 0,88
    25 mg/kg 1,71 ± 1,24 1,63 ± 0,98 1,86 ± 0,97 1,79 ± 0,92
    12,5 mg/kg 2,76 ± 0,53 2,68 ± 0,27 2,51 ± 0,18 2,6 ± 0,34
    Isoniazid
    50 mg/kg 2,07 ± 0,33 2,68 ± 0,36 4,76 ± 0,20 5,64 ± 0,66
    25 mg/kg 3,06 ± 0,83 2,41 ± 0,69 4,79 ± 0,55 5,62 ± 0,63
    12,5 mg/kg 3,94 ± 0,28 3,9 ± 0,37 5,1 ± 0,7 5,72 ± 0,17
    Kontrolle
    Früh 5,8 ± 0,32 5,6 ± 0,25 5,67 ± 0,35 5,74 ± 0,38
    Spät 7,1 ± 0,41 7,16 ± 0,23 7,2 ± 0,23 7,46 ± 0,27
  • Pharmakokinetische Studien
  • Vorhergehende pharmakokinetische Studien der Verbindung von Formel (I) wurden an Mäusen und Hunden durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit und die Serumspiegel, welche durch die Verbindungen erreicht und aufrecht gehalten wurden, zu bestimmen.
  • Die Ergebnisse der Studie, die in Tabelle-VI zusammengestellt sind, demonstrieren, dass die Verbindung von Formel (I) bioverfügbar ist (56,40%) und eine bessere Halbwertszeit und ein besseres Cmax als Isoniazid aufweist und im Serum für eine längere Zeit bei einer Konzentration > MIC-Wert beibehalten wird. Tabelle VI
    Pharmakokinetische Daten der Verbindung von Formel (I) in Mäusen undHunden
    Verbindung Tier Dosis/Route Tmax (Std.) T1/2 (Std.) Cmax AUCletzte Absolute Bioverfügbarkeit
    Formel (I) Maus 25,0 mg (Oral) 2,00 3,41 2,68 6,88 –
    Maus 12,5 mg (Oral) 1,50 5,34 0,66 2,21 –
    Hund 12,5 mg (I.V.) 3,48 – 8,65 19,98 –
    Hund 12,5 mg (Oral) 0,75 5,07 3,384 10,64 56,40
  • Toxizitäts-Studien
  • Die akute Toxizität der Verbindung von Formel (I) wurde in Nagern über die orale Route bestimmt. Für die LD50 wurde ein Wert von 700 mg/kg in Mäusen und 793 mg/kg in Ratten gefunden, was besser ist als der LD50-Wert von Isoniazid. Die Ergebnisse sind in Tabelle-VII zusammengefasst. Tabelle VII
    Vorläufige Studien zur Akuten Toxizität (Orale Route) der Verbindung von Formel (I)
    Ser.-Nr. Verbindung Tier LD50-Werte (mg/kg)
    1 Formel (I) Maus 700
    2 Formel (I) Ratte 793
  • Darüber hinaus wurde für die Verbindung der Formel (I) gefunden, dass sie für alle Bakterienstämme, die in dem Mutagenizitäts-Test nach Ames verwendet wurden, nicht mutagen ist.
  • Experimente zur Demonstration der Antimykobakteriellen Aktivität der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln
  • In vitro-Aktivität der Kombination
  • Die bakterizide Wirkung von der Kombination der Verbindung von Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren Antituberkulosemitteln wurde bezüglich der Dosis und der Zeit der Behandlung bestimmt.
  • Für die Kombination der Verbindung von Formel (I) mit Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid (LIRZ) wurde gefunden, dass sie einen mykobakteriziden Effekt (2) bei 8X und 16X MIC an Tag 10 ausübt, während hingegen die Kombination aus Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid ohne die Verbindung der Formel (I) [IRZ] eine bakterizide Wirkung nur an Tag 20 erzeugte.
  • Eine Abtötungskurve der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln [Isoniazid (I), Rifampicin (R) und Pyrazinamid (Z)] gegen M. tuberculosis, wie sie durch das Lebendkeimzahl-Zählverfahren bestimmt wurde, ist in 2 dargestellt.
  • Ferner wurden ähnliche Wirkungen auf die mykobakterizide Aktivität in der Kombination der Verbindung von Formel (I) mit Rifampicin und Pyrazinamid ohne Isoniazid, umfassend Verbindung ,A'. Die Kombination zeigte mykobakterizide Aktivität bei 8X und 16X MIC an Tag 14.
  • Eine Abtötungskurve der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln [Rifampicin (R) und Pyrazinamid (Z)], ohne Isoniazid, gegen M. tuberculosis, wie sie durch das Lebendkeimzahl-Zählverfahren bestimmt wurde, ist in 3 dargestellt.
  • In vivo-Aktivität der Kombination
  • In den Mäusen, welche mit einer Kombination von der Verbindung der Formel (I) und einem oder mehreren Antituberkulosemitteln der ersten Wahl behandelt wurden, wurde eine signifikante Verringerung in der Belastung mit Tuberkulosebakterien mit allen getesteten Kombinationen beobachtet. Die maximale Verringerung wurde nach einem Monat in den Tieren beobachtet, die mit einer Kombination aus der Verbindung von Formel (I) mit zwei oder drei Antituberkulosemitteln behandelt waren, z.B. Verbindung (I) in Kombination mit Isoniazid und Rifampicin und in Kombination mit Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid.
  • Die beobachtete in vivo Wirksamkeit von der Kombination aus der Verbindung von Formel (I) mit den bekannten Antituberkulosemitteln in dem Mäusemodell nach einer Behandlung für einen Monat ist in Tabelle-VIII zusammengefasst.
  • Ferner resultierte die Behandlung für zwei Monate in dem Fehlen von einem Wachstum in den Organen von 66% der Tiere, welche mit den sensitiven/resistenten Stämmen von M. tuberculosis infiziert waren, die mit einer Kombination aus der Verbindung der Formel (I) mit zwei oder drei bekannten Antituberkulose-Verbindungen wie Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid behandelt waren.
  • Die beobachtete in vivo Wirksamkeit von der Kombination aus der Verbindung von Formel (I) mit den bekannten Antituberkulosemitteln in dem Mäusemodell nach einer Behandlung für zwei Monate ist in Tabelle-IX zusammengefasst.
  • Ferner resultierte die Behandlung für drei Monate in dem vollständigen Fehlen von einem Wachstum in den Tieren, welche mit den sensitiven/resistenten Stämmen von M. tuberculosis infiziert waren, die mit einer Kombination aus der Verbindung der Formel (I) mit zwei oder drei bekannten Antituberkulose-Verbindungen wie Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid behandelt waren.
  • Die beobachtete in vivo Wirksamkeit von der Kombination aus der Verbindung von Formel (I) mit den bekannten Antituberkulosemitteln in dem Mäusemodell nach einer Behandlung für drei Monate ist in Tabelle-X zusammengefasst.
  • Für die signifikant niedrigeren Dosen der Verbindung der Formel (I), d.h. 12,5, 6,25 und 3,12 mg/kg, in Kombination mit den bekannten Antituberkulosemitteln, und zwar Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid, wurde gefunden, dass sie eine exzellente in vivo Wirksamkeit besitzen und die Organe der Tiere, welche mit den sensitiven/resistenten Stämmen von M. tuberculosis infiziert waren, nach einer Behandlungszeit von zwei Monaten vollständig keimfrei waren.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle-XI zusammengefasst. Tabelle VIII
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln im Mausmodell bei Behandlung für einen Monat
    Kombination Dosis (mg/kg) Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    (I) + INH 12,5 + 25,0 3,10 ± 0,48 2,62 ± 0,34 2,81 ± 0,46 2,72 ± 0,28
    (I) + INH 25,0 + 25,0 3,05 ± 0,44 2,33 ± 0,20 2,57 ± 0,64 2,52 ± 0,59
    (I) + RIF 12,5 + 20,0 3,24 ± 0,54 2,73 ± 0,34 2,39 ± 0,55 2,47 ± 0,55
    (I) + RIF 25,0 + 20,0 3,08 ± 0,4 2,52 ± 0,60 2,34 ± 0,34 2,18 ± 0,43
    (I) + INH + RIF 12,5 + 25,0 + 20,0 3,02 ± 0,43 2,95 ± 0,39 1,97 ± 0,37 2,38 ± 0,99
    (I) + INH + RIF 25,0 + 25,0 + 20,0 3,39 ± 0,32 2,94 ± 0,42 2,21 ± 0,58 2,35 ± 0,90
    (I) + INH + RIF + PYR 12,5 + 25,0 + 20,0 + 150,0 2,83 ± 0,46 2,22 ± 0,33 2,99 ± 0,32 2,49 ± 0,39
    (I) + INH + RIF + PYR 25,0 + 25,0 + 20,0 + 150,0 2,84 ± 0,48 2,10 ± 0,36 2,73 ± 0,43 2,33 ± 0,24
    I) + ETH + PYR 12,5 + 100,0 + 150,0 3,55 ± 0,32 2,85 ± 0,33 3,27 ± 0,42 2,80 ± 0,24
    (I) + ETH + PYR 25,0 + 100,0 + 150,0 3,28 ± 0,52 2,30 ± 0,40 3,22 ± 0,18 2,57 ± 0,38
    (fortgesetzt)
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln im Mausmodell bei Behandlung für einen Monat
    Kombination Dosis (mg/kg) Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    INN 25,0 3,20 ± 0,45 2,78 ± 0,30 5,23 ± 0,27 4,61 ± 0,43
    RIF 20,0 2,75 ± 0,36 2,78 ± 0,42 3,05 ± 0,43 2,44 ± 0,32
    INH + RIF 25,0 + 20,0 3,09 ± 0,33 3,04 ± 0,36 3,31 ± 0,32 2,82 ± 0,29
    INH + RIF + PYR 25,0 + 20,0 + 150,0 3,17 ± 0,33 2,95 ± 0,29 3,18 ± 0,27 3,05 ± 0,37
    ETH + PYR 100,0 + 150,0 3,51 ± 0,13 3,25 ± 0,33 3,47 ± 0,30 3,05 ± 0,36
    (I) 25,0 3,11 ± 0,38 2,42 ± 0,4 2,86 ± 0,37 2,25 ± 0,18
    FRÜHE KONTROLLE 5,62 ± 0,72 5,23 ± 0,38 5,41 ± 0,63 5,13 ± 0,68
    SPÄTE KONTROLLE 7,02 ± 0,25 6,51 ± 0,56 6,93 ± 0,42 6,76 ± 0,58
    (I) = Verbindung von Formel (I); INH = Isoniazid; RIF = Rifampicin; PYR = Pyrazinamid; ETH = Ethambutol
    Tabelle IX
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln im Mausmodell bei Behandlung für zwei Monate
    Kombination Dosis (mg/kg) Mittelwert Log10 Mittelwert Log10
    CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    (I) + INH 12,5 + 25,0 1,58 ± 1,1 1,71 ± 0,91 2,23 ± 0,66 1,99 ± 0,95
    (I) + INH 25,0 + 25,0 1,19 + 0,9 1,32 ± 1,06 2,29 ± 0,2 1,78 ± 0.92
    (I) + RIF 12,5 + 20,0 1,39 ± 1,12 1,18 ± 0,96 2,42 ± 1,2 1,53 ± 1,17
    (I) + RIF 25,0 + 20,0 0,99 ± 1,01 1,76 ± 0,99 1,97 ± 1,23 1,32 ± 0,94
    (fortgesetzt)
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln im Mausmodell bei Behandlung für zwei Monate
    Kombination Dosis (mg/kg) Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    (I) + INH + RIF + PYR 12,5 + 25,0 + 20,0 + 150,0 0,92 ± 0,76 0,70 ± 0,50 1,20 ± 1,15 1,35 ± 1,09
    (I) + INH + RIF + PYR 25,0 + 25,0 + 20,0 + 150,0 0,71 ± 0,62 1,10 ± 0,94 0,98 ± 1,01 1,31 ± 1,03
    I) + ETH + PYR 12,5 + 100,0 + 150,0 2,34 ± 0,78 2,22 ± 1,2 3,42 ± 0,78 3,89 ± 0,63
    (I) + ETH + PYR 25,0 + 100,0 + 150,0 2,48 ± 0,78 2,61 ± 0,52 3,16 ± 0,68 3,37 ± 0,58
    INH 25,0 1,91 ± 0.9 2,43 ± 0,39 5,15 ± 0,42 5,36 ± 0,84
    RIF 20,0 1,84 ± 0,95 2,40 ± 0,7 2,45 ± 1,15 2,60 ± 0,59
    INH + RIF 25,0 + 20,0 1,63 ± 1,03 2,28 ± 0,63 2,91 ± 1,05 3,13 ± 0,5
    INH + RIF + PYR 25,0 + 20,0 + 150,0 1,41 ± 0,95 3,13 ± 0,98 1,89 ± 1,16 2,18 ± 1,08
    ETH + PYR 100,0 + 150,0 3,23 ± 0,57 4,06 ± 0,74 4,13 ± 0,44 4,18 ± 0,48
    (I) 25,0 1,86 ± 0,94 2,60 ± 0,45 2,37 ± 0,81 2,52 ± 0,48
    FRÜHE KONTROLLE 6,01 ± 0,48 6,47 ± 0,36 6,1 ± 0,34 6,38 ± 0,47
    SPÄTE KONTROLLE 7,20 ± 0,54 6,96 ± 0,72 7,5 ± 0,35 7,21 ± 0,49
    (I) = Verbindung von Formel (I); INH = Isoniazid; RIF = Rifampicin; PYR = Pyrazinamid; ETH = Ethambutol
    Tabelle X
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln im Mausmodell bei Behandlung für drei Monate
    Kombination Dosis (mg/kg) Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    (I) + INH 12,5 + 25,0 1,42 ± 1,16 1,39 ± 1,1 2,24 ± 0,44 1,90 ± 1,07
    (I) + INH 25,0 + 25,0 0,62 ± 0,95 0,95 ± 1,04 2,34 ± 1,18 1,19 ± 0,93
    (I) + RIF 12,5 + 20,0 0,61 ± 0,95 0,64 ± 0,99 0,99 ± 1,09 0,82 ± 0,92
    (I) + RIF 25,0 + 20,0 0,47 ± 0,62 0,63 ± 0,97 0,95 ± 1,05 0,62 ± 0,95
    (I) + INH + RIF 12,5 + 25,0 + 20,0 0,32 ± 0,55 0,55 ± 0,68 0,28 ± 0,67 0,25 ± 0,60
    (I) + INH + RIF 25,0 + 25,0 + 20,0 0,00 0,00 0,00 0,26 ± 0,63
    (I) + INH + RIF + PYR 12,5 + 25,0 + 20,0 + 150,0 0,00 0,00 0,00 0,00
    (I) + INH + RIF + PYR 25,0 + 25,0 + 20,0 + 150,0 0,00 0,00 0,00 0,00
    I) + ETH + PYR 12,5 + 100,0 + 150,0 1,51 ± 1,16 1,64 ± 1,10 2,36 ± 1,02 1,79 ± 1,40
    (I) + ETH + PYR 25,0 + 100,0 + 150,0 1,28 ± 1,00 1,14 ± 0,92 1,75 ± 0,73 1,39 ± 1,05
    INH 25,0 1,20 ± 0,98 1,35 ± 1,09 5,37 ± 0,35 5,19 ± 0,65
    RIF 20,0 0,84 ± 1,10 1,21 ± 0,83 0,94 ± 1,04 1,78 ± 1,38
    INH + RIF 25,0 + 20,0 0,78 ± 0,88 0,94 ± 1,05 0,58 ± 0,9 1,16 ± 1,30
    INH + RIF + PYR 25,0 + 20,0 + 150,0 0,67 ± 1,05 0,59 ± 0,92 0,62 ± 0,96 0,75 ± 1,17
    ETH + PYR 100,0 + 150,0 1,85 ± 1,04 2,82 ± 0,28 2,12 ± 1,06 2,21 ± 1,16
    (fortgesetzt)
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln im Mausmodell bei Behandlung für drei Monate
    Kombination Dosis (mg/kg) Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    FRÜHE KONTROLLE 6,22 ± 0,46 5,87 ± 0,52 6,28 ± 0,25 6,20 ± 0,53
    SPÄTE KONTROLL 7,32 ± 0,39 7,37 ± 0,48 7,31 ± 0,38 7,20 ± 0,44
    (I) = Verbindung von Formel (I); INH = Isoniazid; RIF = Rifampicin; PYR = Pyrazinamid; ETH = Ethambutol
    Tabelle XI
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel(I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln (Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid) im Mausmodell gegen M. tuberculosis (sensitive und resistente Stämme) nach Behandlung für zwei Monate
    Ser.-Nr. Verbindung (mg/kg) Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    1 (I) in Kombination mit INH + RIF + PYR 12,5
    6,25 0,00 0,00 0,00 0,00
    3,12 0,23 + 0,72 0,2 + 0,63 0,441 + 0,94 0,49 + 1,035
    2,468 + 0,495 2,72 + 0,28 2,84 + 0,66 2,92 + 0,43
    2 INH + RIF + PYR 2,99 + 0,37 3,20 + 0,22 4,34 + 0,59 3,802,45
    3 Kontrolle
    Früh 6,037 ± 0,45 5,66 ± 0,68 5,76 ± 0,27 5,53 ± 0,40
    Spät 7,30 ± 0,35 7,04 ± 0,21 7,037 + 0,39 6,95 ± 0,39
    (I) = Verbindung von Formel (I); INH = Isoniazid; RIF = Rifampicin; PYR = Pyrazinamid
  • Ferner sind die Effekte in der in vivo Wirksamkeit auf die kontinuierliche Behandlung von infizierten Tieren mit der Kombination aus der Verbindung von Formel (I) mit Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid in Tabelle-XII zusammengefasst.
  • Für die Wirkung in der in vivo Wirksamkeit auf die Behandlung von Mäusen für zwei Monate mit einer anderen Kombination, umfassend die Verbindung von Formel (I) mit zwei bekannten Antituberkulosemitteln, und zwar Rifampicin und Pyrazinamid, wurde ebenfalls gefunden, dass diese wirksam in der Verringerung der mykobakteriellen Belastung der Zielorgane ist, wie in Tabelle-XIII zusammengefasst. Tabelle XII
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel (I) in Kombination mit bekannten Antituberkulosemitteln (Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid) im Mausmodell gegen M. tuberculosis (sensitive und resistente Stämme) nach Behandlung für drei Monate
    Ser.-Nr. Verbindung (mg/kg) Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    1 (I) in Kombination mit INH + RIF + PYR 12,5
    6,25 0,00 0,00 0,00 0,00
    3,12 0,00 0,00 0,00 0,00
    1,562 + 1,05 1,387 + 0,97 2,34 + 0,78 2,22 + 1,2
    2 INH + RIF + PYR 1,55 + 1,00 1,33 + 0,93 3,87 + 0,59 3,17 + 0,45
    3 Kontrolle
    Früh 6,037 ± 0,45 5,66 ± 0,68 5,76 ± 0,27 5,53 ± 0,40
    Spät 7,83 + 0,35 7,46 + 0,33 7,74 + 0,54 7,28 + 0,68
    (I) = Verbindung von Formel (I); INH = Isoniazid; RIF = Rifampicin; PYR = Pyrazinamid
    Tabelle XIII
    In-vivo Wirksamkeit der Verbindung von Formel(I) in Kombination mit bekannten Antitub erkulosemitteln (Rifampicin und Pyrazinamid) im Mausmodell gegen M. tuberculosis (sensitive und resistente Stämme) nach Behandlung für zwei Monate
    Ser.-Nr. Verbindung (mg/kg) MittelwertLog10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem sensitiven MTB-Stamm Mittelwert Log10 CFU in Organen von Mäusen, infiziert mit dem resistenten MTB-Stamm
    Lunge Milz Lunge Milz
    1 (I) in Kombination mit RIF + PYR
    12,5 0,52 + 1,06 0,35 + 0,79 0,88 + 1,20 0,90 + 1,02
    6,25 1,768 + 1,6 1,48 + 1,4 1,23 + 1,14 1,6 + 1,08
    3,12 2,35 + 0,35 2,16 + 0,37 2,51 + 0,39 2,49 + 0,38
    2 RIF + PYR 2,67 + 0,32 2,47 + 0,37 3,34 + 0,50 3,2 + 0,32
    3 Kontrolle
    Früh 5,97 + 0,39 5,74 + 0,21 6,058 + 0,41 5,83 + 0,30
    Spät 7,23 + 0,34 7,06 + 0,21 7,31 + 0,42 7,23 + 0,52
    (I) = Verbindung von Formel (I); RIF = Rifampicin; PYR = Pyrazinamid
  • Pharmakokinetische Studien von der Kombination
  • Vorhergehende pharmakokinetische Studien von der Kombination der Verbindung von Formel (I) mit Rifampicin und Pyrazinamid wurden an Mäusen und Hunden durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit und die Serumspiegel, welche durch die Kombination der Verbindungen erreicht und aufrecht gehalten wurden, zu bestimmen.
  • Die Ergebnisse von der Studie, die in Tabelle-XIV zusammengefasst sind, zeigen, dass bei der Verabreichung von der Kombination aus der Verbindung von Formel (I) mit Rifampicin und Pyrazinamid eine annähernd zwölffache Zunahme in dem Cmax-Wert der Verbindung von Formel (I) im Blut erhalten wird. Eine ähnliche Verbesserung wird ebenfalls für die T1/2- und die AUC-Werte festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle-XIV zusammengefasst. Tabelle XIV
    Pharmakokinetische Aktivität von einer Kombination aus der Verbindung von Formel (I) mit Rifampicin und Pyrazinamid in Mäusen
    Tier Verabreichungsroute Verbindung Dosis (mg/kg) Cmax (μg/ml) T1/2 (Std.) Tmax AUC (Std.*-μg/ml)
    Maus Oral (I) 25,0 12,5 2,68 0,66 3,41 5,34 2,0 1,5 6,88 2,21
    Maus Oral (I) RIF PYR 12,5 20,0 150,0 7,58 19,26 145,94 6,73 7,62 2,05 2,12 3,25 1,0 36,48 195,40 477,07
    Maus Oral RIF PYR 20,0 150,0 15,21 137,81 8,92 2,09 2,3 1,5 147,82 648,89
    (I) = Verbindung von Formel (I); RIF = Rifampici n; PYR = Pyrazinamid
  • Studien zur Akuten Toxizität von der Kombination
  • Eine Kombination aus der Verbindung von Formel (I) mit Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid wurde als eine orale Einzeldosis an Swiss Albino-Mäuse verabreicht. Die Mäuse wurden für 14 Tage beobachtet. Es wurden keine klinischen Symptome oder Mortalität festgestellt. Die Mäuse wurden an Tag 15 getötet, aber es wurden keine pathologischen Veränderungen in irgendeinem Organ gesehen. Die erhaltenen vorläufigen Ergebnisse sind in Tabelle-XV zusammengefasst. Tabelle XV
    Vorläufige Studien zur Akuten Toxizität von einer Kombination aus der Verbindung von Formel (I) mit Isoniazid, Rifam picin und Pyrazinamid
    Ser.-Nr. Verbindung Tier Verabreichungsroute LD0-Werte (mg/kg)
    1 (I) + INH + RIF + PYR Maus Oral > 2000
    2 (I) + INH + RIF + PYR Maus IV > 200
    (I) = Verbindung von Formel (I); INH = Isoniazid; RIF = Rifampicin; PYR = Pyrazinamid
  • Darüber hinaus ist die Kombination aus einer Verbindung der Formel (I) mit den bekannten Antituberkulosemitteln der ersten Wahl nicht genotoxisch, da gefunden wurde, dass sie in dem In-vivo Mikrokern-Test negativ war.
  • Aus der vorhergehenden Diskussion ist es mehr als offensichtlich, dass die Kombinationen und die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die eine Kombination aus N-(3-[[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenylpyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzes daraus mit den gegenwärtig verordneten Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, wie Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid umfassen,
    • a) eine äußerst wirksame Behandlung der Tuberkulose einschließlich der latenten Tuberkulose und den mehrfach Arzneimittel resistenten Arten bereitstellt, welche derjenigen, die mit den gegenwärtig verschriebenen Arzneimittel erhalten wird, überlegen ist;
    • b) im Unterschied zu den gegenwärtig verschriebenen Arzneimitteln sind die Kombinationen und Zusammensetzungen äußerst wirksam in der Hemmung und/oder der Behandlung von mykobakteriellen Zuständen/Zellen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, sensitiver und mehrfach Arzneimittel resistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M fortutium, M kansasaii und von anderen verwandten mykobakteriellen Arten.
    • c) im Unterschied zu den gegenwärtig verschriebenen Arzneimitteln sind die Kombinationen und Zusammensetzungen äußerst wirksam in der Verhinderung des Rückfalls der M. tuberculosis-Infektion nach dem Abbruch der Behandlung;
    • d) „schnell wirkend" ist, wodurch sie signifikant die Zeit verringert, die gebraucht wird, um eine vollständige und wirksame Beseitigung von Mycobacterium tuberculosis aus einem Patienten bereitzustellen, verglichen mit derjenigen Zeit, die durch die gegenwärtig in der Praxis bekannten Arzneimittel, entweder für sich alleine oder in Kombination miteinander benötigt wird. Die Zeit, die für die Behandlung mit der Kombination oder der pharmazeutischen Zusammensetzung benötigt wird, beträgt nur ein Drittel von der Zeit, die durch die gegenwärtig verschriebenen Arzneimittel für die vollständige Beseitigung der sensitiven und Arzneimittel resistenten M. tuberculosis benötigt wird;
    • e) für eine therapeutisch wirksame Menge von der Verbindung von Formel (I) gefunden wurde, dass sie eine synergistische Wirkung bereitstellt, wenn sie gleichzeitig mit einigen der gegenwärtig verschriebenen Antituberkulosemittel der ersten Wahl wie Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid verabreicht wird. Die synergistische Wirkung ist größer als die therapeutische Wirkung, die bei der Verabreichung einer wirksamen Menge von entweder Verbindung (I) oder der therapeutisch wirksamen Menge von jeder der Antituberkulosemittel der ersten Wahl, wenn sie einzeln verabreicht werden. Ferner ist die therapeutische Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) und der Antituberkulosemittel der ersten Wahl, wie sie vorher hierin erwähnt wurde, größer als die therapeutische Wirkung, die bei der Verabreichung der Antituberkulosemittel der ersten Wahl erreicht wird, wenn sie in Kombination miteinander verabreicht werden;
    • f) die Synergie vorteilhaft ist, insofern als sie die Verabreichung von jeder der Komponenten in der Kombination in einer Menge ermöglicht, die geringer ist als diejenige, die benötigt würde, wenn sie einzeln verabreicht wird, wodurch die Therapie für Patienten wirkungsvoll gemacht wird, die zum Beispiel, nicht ausreichend auf die Anwendung von einer Verbindung bei ihrer maximalen Dosisstärke reagieren; und/oder
    • g) die Verabreichung von den einzelnen Komponenten in niedrigeren Mengen ermöglicht, abhängig von dem Fall, wo die kombinierten Wirkungen additiv sind, was in der Minimierung von Nebenwirkungen resultiert, die mit der gegenwärtig praktizierten Therapie verbunden sind.

Claims (23)

  1. Antimykobakterielle Kombination, enthaltend eine therapeutisch effektive Menge von N-(3[[4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazinyl]methyl]-2-methyl-5-phenyl-pyrrolyl)-4-pyridylcarboxamid der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon
    Figure 00690001
    und einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Antituberkulosemitteln der ersten Wahl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid.
  2. Antimykobakterielle pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine antimykobakterielle Kombination gemäß Anspruch 1 unter Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffes.
  3. Antimykobakterielle pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin der pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoff ausgewählt ist aus einem Antioxidationsmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Oberflächenaktivstoff, einem Gleitmittel und einem Trübungsmittel.
  4. Antimykobakterielle Kombination gemäß Anspruch 1, verwendbar zur effektiven Behandlung von Tuberkulose.
  5. Antimykobakterielle Kombination gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von mykobakteriellen Zuständen/Zellen, ausgewählt aus sensitiven oder mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und anderen verwandten mykobakteriellen Arten.
  6. Antimykobakterielle pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, verwendbar für die effektive Behandlung von Tuberkulose.
  7. Antimykobakterielle Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, zur Behandlung von mykobakteriellen Zuständen/Zellen, ausgewählt aus sensitiven oder mehrfach Arzneimittel resistenten Stämmen von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium – intrazellulärer Komplex, M. fortutium, M. kansasaii und anderen verwandten mykobakteriellen Arten.
  8. Antimykobakterielle Kombination gemäß Anspruch 1, welche nach der Beendigung der Behandlung die sensitiven und Arzneimittel resistenten M. tuberculosis vollständig eradiziert.
  9. Antimykobakterielle pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, welche nach der Beendigung der Behandlung die sensitiven und Arzneimittel resistenten M. tuberculosis vollständig eradiziert.
  10. Verfahren zur Herstellung einer antimykobakteriellen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Kombinieren einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
    Figure 00710001
    und einer oder mehrerer Antituberkulosemitteln der ersten Wahl unter Verwendung eines Trockengranulationsverfahrens, eines Feuchtgranulationsverfahrens oder eines Direktverpressungsverfahrens.
  11. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon und Rifampicin.
  12. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon und Isoniazid.
  13. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon, Isoniazid und Rifampicin.
  14. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon, Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid.
  15. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon, Pyrazinamid und Ethambutol.
  16. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz davon, Rifampicin und Pyrazinamid.
  17. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend 12,5 oder 25,0 mg/kg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 20,0 mg/kg Rifampicin.
  18. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend 12,5 oder 25,0 mg/kg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 25,0 mg/kg Isoniazid.
  19. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend 12,5 oder 25,0 mg/kg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 25,0 mg/kg Isoniazid und 20,0 mg/kg Rifampicin.
  20. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend 12,5 oder 25,0 mg/kg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 25,0 mg/kg Isoniazid, 20,0 mg/kg Rifampicin und 150,0 mg/kg Pyrazinamid.
  21. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend 12,5 oder 25,0 mg/kg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 150,0 mg/kg Pyrazinamid und 100,0 mg/kg Ethambutol.
  22. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend 3,12, 6,25 oder 12,5 mg/kg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 250,0 mg/kg Isoniazid, 20,0 mg/kg Rifampicin und 150,0 mg/kg Pyrazinamid.
  23. Kombination gemäß Anspruch 1, enthaltend 3,12, 6,25 oder 12,5 mg/kg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes davon und 20,0 mg/kg Rifampicin und 150 mg/kg Pyrazinamid.
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Inventor name: ARORA, SUDERSHAN KUMAR, MAHARASHTRA, PUNE 411 , IN

Inventor name: SINHA, NEELIMA, MAHARASHTRA, PUNE 411042, IN

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