DE202023106657U1

DE202023106657U1 - Pharmazeutische Zusammensetzung für die kontrollierte Freigabe von antimykobakteriellen Wirkstoffen

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Publication number: DE202023106657U1
Application number: DE202023106657.7U
Authority: DE
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Priority date: 2023-11-14
Filing date: 2023-11-14
Publication date: 2024-01-08
Anticipated expiration: 2033-11-15

Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung für die kontrollierte Freisetzung von antimykobakteriellen Wirkstoffen, umfassend:a) Wirkstoff in einer Menge von 200 mg;b) Ethylcellulose in einer Menge von 25 mg.c) Chitosan in einer Menge von 55 mg.d) Zitronensäure in einer Menge von 55 mg.e) Natriumbicarbonat in einer Menge von 25 mg.f) Laktose in einer Menge von 35 mg.g) Magnesiumstearat in einer Menge von 15 mg.h) mikrokristalline Cellulose (mcc) in einer Menge von 15 mg.i) Aerosil in einer Menge von 5 mg.j) pvp k-30 in einer Menge von 15 mg; undk) wobei der Wirkstoff entweder Flurbiprofen oder Ibuprofen oder beides ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablettenzusammensetzung, die 1,3,4-Oxadiazolderivate als antimykobakterielle Mittel enthält. Diese Tabletten sind speziell für die Verwendung als Anti-Mykobakterium, bietet eine wirksame und gezielte Behandlung Ansatz für Tuberkulose-Infektionen.
Die Erfindung von Tabletten, die 1,3,4-Oxadiazol-Derivate als Antituberkulose-Wirkstoffe enthalten, ergibt sich aus der dringenden Notwendigkeit, die globale Tuberkulose (TB)-Krise zu bekämpfen. Tuberkulose ist eine hochgradig ansteckende bakterielle Infektion, die durch Mycobacterium tuberculosis verursacht wird, und sie stellt nach wie vor weltweit eine große Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Bestehende Behandlungsmethoden erfordern oft eine langfristige medikamentöse Therapie, was zu Problemen wie mangelnder Therapietreue der Patienten, Arzneimittelresistenz und Behandlungsversagen führt. Das Auftreten von arzneimittelresistenten Tuberkulosestämmen verschärft diese Herausforderung noch. Infolgedessen besteht ein dringender Bedarf an neuartigen und wirksameren Tuberkulosehemmern.
Die 1,3,4-Oxadiazolderivate haben in präklinischen Studien eine vielversprechende antimykobakterielle Aktivität gezeigt. Diese Verbindungen haben das Potenzial, TB-Bakterien zu bekämpfen und gleichzeitig die Nebenwirkungen und die Resistenzentwicklung zu minimieren. Die Erfindung macht sich dieses Potenzial zunutze, indem diese Derivate in pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Tablettenbasis formuliert werden. Tabletten bieten Vorteile in Bezug auf die einfache Verabreichung, die Dosierungskontrolle und die Therapietreue der Patienten. Durch die Bereitstellung eines bequemen und gezielten Verabreichungssystems für diese antituberkulösen Wirkstoffe zielt die Erfindung darauf ab, die Gesamtwirksamkeit der TB-Behandlung zu verbessern, die Arzneimittelresistenz zu verringern und letztlich zu den globalen Bemühungen um die Kontrolle und Ausrottung dieser tödlichen Krankheit beizutragen.
Darüber hinaus steht die Erfindung im Einklang mit dem allgemeinen Ziel, die Tuberkuloseforschung und pharmazeutische Innovation voranzutreiben. Durch die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten mit neuartigen Wirkmechanismen kann der Bereich der antituberkulösen Therapie der Entwicklung wirksamerer und effizienterer Arzneimittelregime näher kommen. Dies kommt nicht nur den Tuberkulosepatienten zugute, sondern unterstützt auch die globale Gesundheitsgemeinschaft in ihrem Streben nach Kontrolle und Ausrottung der Tuberkulose und stellt einen bedeutenden Fortschritt im Kampf gegen diese anhaltende globale Gesundheitsbedrohung dar.
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die zur Verwendung als topische pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe einer oberflächlichen mikrobiellen Infektion und/oder als antimikrobielle Reinigungszusammensetzungen zur Verwendung bei der hygienischen Reinigung von belebten oder unbelebten Oberflächen geeignet sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen einen physiologisch annehmbaren Metallionen-Chelatbildner und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür, wobei der Metallionen-Chelatbildner eine Metallionen-Chelatbildner-Kapazität für Metallionen aufweist, von denen die mikrobielle Spezies für ihre Lebensfähigkeit abhängig ist. Die Reinigungszusammensetzungen umfassen: eine Reinigungszusammensetzung, in der ein Metallionen-Chelatbildner bereitgestellt wird und in der der Metallionen-Chelatbildner eine Metallionen-Chelatbildner-Kapazität für Metallionen aufweist, von denen die Lebensfähigkeit einer mikrobiellen Spezies abhängig ist. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich hiervon insofern, als sie sich auf eine Tablettenzusammensetzung bezieht, die 1,3,4-Oxadiazolderivate als antimykobakterielle Mittel enthält.
Ein Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Entwicklung von Tablettenformulierungen mit erhöhter antimykobakterieller Wirksamkeit.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Optimierung der Wirkstoffabgabe für die gezielte Behandlung von Tuberkulose.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Verbesserung der Patientenadhärenz durch benutzerfreundliches Tablettendesign.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Minimierung von unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Maximierung des Behandlungsnutzens.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Verlängerung der Haltbarkeit zur Erhöhung der Produktstabilität.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist die Verbesserung der Bioverfügbarkeit von 1,3,4-Oxadiazol-Derivaten.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Offenbarung ist es, ein kostengünstiges und skalierbares Herstellungsverfahren zu schaffen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf die Zusammensetzung von schwimmenden Tabletten, die 1,3,4-Oxadiazolderivate als antimykobakterielle Wirkstoffe enthalten.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf die Synthese und Bewertung von schwimmenden Brausetabletten von 1,3,4-Oxadiazolderivaten gerichtet.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Brause-Schwimmtabletten wurden durch die Verwendung der Polymere wie Ethylcellulose und Chitosan und Brause Natriumbicarbonat bildeten die schwimmende Tablette hergestellt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Nützlichkeit der synthetisierten Verbindungen als antimykobakterielle Mittel, die die mykobakterielle Zellwandsynthese beeinflussen, um das Wachstum und die Vermehrung von Mykobakterien zu behindern, was letztendlich zu antibakteriellen oder bakteriziden Wirkungen führt.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die antimykobakterielle Aktivität der synthetisierten Testverbindungen im Vergleich zu etablierten antimykobakteriellen Medikamenten wie Isoniazid bewertet wurde. BEISPIEL1: Zusammensetzung der Tabletten

Formel Inhaltsstoff (mg/tab)	Flurbiprofen	Bromfenac
Arzneistoff	200	200
Ethyl-Zellulose	25	25
Chitosan	55	55
Zitronensäure	55	55
Natriumhydrogenkarbonat	25	25
Laktose	35	35
Magnesiumsterat	15	15
MCC	15	15
Aerosil	5	5
PVP K-30	15	15
Gesamtgewicht	400mg	400mg

BEISPIEL 2: Herstellung von Schwebetabletten
Die Bestandteile wurden genau abgewogen und gründlich gemischt. Die Granulierung erfolgte mit einer Lösung von PVP K-30 in ausreichend Isopropylalkohol. Das Granulat (40 mesh) wurde in einem konventionellen Heißluftofen bei 450 C getrocknet. Die Trocknung des Granulats wurde gestoppt, als die aus dem Ofen entnommene Probe einen Trocknungsverlust (LOD) von 0,5 bis 1,5 % erreichte, der mit einer Feuchtigkeitswaage bei 105 °C gemessen wurde. Das getrocknete Granulat wurde durch 40/60 Mesh gesiebt, mit Magnesiumstearat (2 Gew.-%) und gereinigtem Talk (1 Gew.-%) sowie Aerosil (1 Gew.-%) geglättet und anschließend auf einer Einzelstempelmaschine gepresst. Die Tabletten waren gebrochen weiß, rund und flach. Die Härte der Tabletten wurde konstant gehalten.
Diese Studie befasst sich mit der Herstellung von schwimmenden Tabletten der vorbereiteten Verbindungen. Die auf Brause basierende schwimmende Verabreichung von Arzneimitteln war ein vielversprechender Ansatz, um die in vitro-Schwimmfähigkeit zu erreichen. Die Zugabe des gelbildenden Polymers Chitosan und Ethylcellulose sowie des gasbildenden Mittels Natriumbicarbonat war wesentlich, um die in vitro-Schwimmfähigkeit zu erreichen. Aus der Literatur geht hervor, dass eine geringe Menge an Auftriebsmittel und eine hohe Menge an hydrophilem Polymer die anhaltende Freisetzung des zubereiteten Wirkstoffs aus gastroretentiven Tablettenformulierungen begünstigt.
Die zubereiteten Schwebetabletten können auf dem Magensaft schwimmen, um den Wirkstoff langsam freizusetzen, wodurch die Verweilzeit des Wirkstoffs im Magen verlängert und die Absorptionsrate des Wirkstoffs im Magen und am oberen Ende des Dünndarms verbessert wird.
BEISPIEL 3: Analyse des Wirkstoffgehalts
Für die Analyse des Wirkstoffgehalts wurden fünf Tabletten aus jeder Charge zufällig ausgewählt und zu einem feinen Pulver pulverisiert. Der Gehalt an Flurbiprofen und Bromfenac in den Tabletten wurde mit einem validierten HPLC-Verfahren (High-Performance Liquid Chromatography) quantifiziert. Das HPLC-System war mit einer C18-Reverse-Phase (RP)-Säule (250 mm x 4,6 mm, 5 µm) mit einem Edelstahlkörper ausgestattet. Die mobile Phase, ein Gemisch aus Acetonitril und einer 0,1%igen Essigsäurelösung (60:40, v/v), wurde mit einer Geschwindigkeit von 1,0 ml/min zugeführt, während die Säulentemperatur während der Analyse konstant bei 25 °C gehalten wurde. Die Detektion wurde bei einer Wellenlänge von 260 nm durchgeführt. Die Tablettenproben wurden sorgfältig in Acetonitril aufgelöst, und 20 µl der Lösung wurden zur Analyse eingespritzt. Eine zuverlässige Standardkalibrierungskurve, die unter Verwendung bekannter Konzentrationen von Flurbiprofen und Bromfenac erstellt wurde, ermöglichte die Bestimmung der Retentionszeiten dieser Verbindungen unter den angegebenen HPLC-Bedingungen.
[Die Ergebnisse der Analyse des Wirkstoffgehalts zeigten, dass der Gehalt an Flurbiprofen und Bromfenac in den Tabletten innerhalb akzeptabler Grenzen lag, mit einem durchschnittlichen Gehalt von 99,2 % bzw. 98,5 % der jeweils gekennzeichneten Menge.
BEISPIEL 4: In-vitro-Floating-Studien
In den In-vitro-Floating-Studien wurde das Schwimmverhalten der Tabletten in einer simulierten Magenflüssigkeitsumgebung (SGF), die zur Nachahmung physiologischer Bedingungen genau auf 37 °C gehalten wurde, genauestens bewertet. Drei Tabletten jeder Charge wurden einzeln in 900 mL SGF eingetaucht. Die Zeit, die jede Tablette brauchte, um auf der Oberfläche der SGF zu schwimmen, und die Dauer, die sie schwimmfähig blieb, wurden genauestens aufgezeichnet. Diese Beobachtungen waren ausschlaggebend für die Beurteilung der Fähigkeit der Tabletten, den Auftrieb aufrechtzuerhalten, was wiederum auf ihr Potenzial für eine verlängerte Wirkstofffreisetzung und eine verlängerte therapeutische Wirksamkeit im Magenmedium hinweist Die Ergebnisse der In-vitro-Schwimmstudien zeigten, dass die Tabletten einen schnellen Beginn des Auftriebs mit einer durchschnittlichen Schwimmzeit von etwa 1 Minute aufwiesen. Darüber hinaus behielten die Tabletten ihren Auftrieb für eine durchschnittliche Dauer von etwa 8 Stunden in der simulierten Magenflüssigkeitsumgebung (SGF) bei 37°C bei.
BEISPIEL 5: Auflösungsversuch
Die Analyse des Auflösungsprofils wurde unter kontrollierten Bedingungen bei 37°C durchgeführt, um die physiologische Umgebung des Magens zu simulieren. Als Auflösungsmedium wurde simulierte Magenflüssigkeit (SGF) verwendet, die gemäß den USP-Richtlinien mit einem pH-Wert von 1,2 unter Verwendung von Salzsäure (HCl) als Puffer hergestellt wurde. Die Auflösungstests wurden mit der USP-Apparatur II mit einem Paddel durchgeführt, das mit 100 Umdrehungen pro Minute arbeitete, um eine gründliche Durchmischung zu gewährleisten. Die Proben wurden systematisch in bestimmten Zeitintervallen entnommen, u. a. nach 15, 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten, was eine umfassende Bewertung der Freisetzungskinetik des Arzneimittels ermöglichte. Die entnommenen Proben wurden anschließend einer spektrophotometrischen Analyse bei spezifischen, Flurbiprofen und Bromfenac entsprechenden Wellenlängen unterzogen, wobei die Absorptionsmessungen bei 260 nm für Flurbiprofen und 280 nm für Bromfenac durchgeführt wurden.
Die Ergebnisse der Analyse des Auflösungsprofils zeigten ein kontrolliertes Freisetzungsmuster für Flurbiprofen über die angegebenen Zeitintervalle. Nach 15 Minuten erreichte die Freisetzung etwa 12 %, und dieser Prozentsatz stieg bis zur 30-Minuten-Marke kontinuierlich auf 25 % an. Nach 45 Minuten hatte die Freisetzung von Flurbiprofen etwa 32 % erreicht, und dieser Trend setzte sich fort, wobei nach 60 Minuten etwa 35 % freigesetzt wurden. Die allmähliche Freisetzung verlängerte sich auf 38 % nach 90 Minuten und erreichte schließlich etwa 40 % am Ende des zweistündigen Zeitrahmens. Diese Ergebnisse unterstreichen die Fähigkeit der Tabletten zur kontrollierten und anhaltenden Freisetzung von Flurbiprofen in einer simulierten Magenflüssigkeitsumgebung.
Nach 15 Minuten betrug die Freisetzung von Bromfenac etwa 14 %, die bis zur 30-Minuten-Marke allmählich auf 29 % anstieg. Nach 45 Minuten hatte Bromfenac etwa 37 % freigesetzt, und die Freisetzung setzte sich progressiv fort und erreichte nach 60 Minuten etwa 42 %. Nach 90 Minuten war die Freisetzung von Bromfenac auf etwa 44 % angestiegen und erreichte schließlich innerhalb des 2-Stunden-Zeitfensters etwa 45 %.
BEISPIEL 6: Test zur Gewichtsveränderung
Für den Gewichtsvariationstest wurden insgesamt fünf Tabletten aus jeder Charge zufällig ausgewählt. Diese Tabletten wurden einzeln mit einer geeichten Analysenwaage gewogen. Das Gewicht jeder Tablette wurde genau aufgezeichnet. Anschließend wurde das Durchschnittsgewicht der Tabletten berechnet, indem die Einzelgewichte addiert und durch die Gesamtzahl der Tabletten dividiert wurden.
Zur Beurteilung der Gewichtsgleichmäßigkeit wurde die prozentuale Abweichung des Gewichts jeder Tablette vom berechneten Durchschnittsgewicht ermittelt. Die maximalen und minimalen Tablettengewichte innerhalb der Probe wurden ermittelt. Der akzeptable Bereich für die Gewichtsabweichung wurde gemäß Pharmakopöe oder Qualitätskontrollstandards festgelegt und liegt in der Regel innerhalb von ±5 % des durchschnittlichen Tablettengewichts. Das Gewicht jeder Tablette wurde mit diesem akzeptablen Bereich verglichen, um die Einhaltung der Vorschriften sicherzustellen.
Die Ergebnisse zeigen, dass das berechnete durchschnittliche Tablettengewicht 401 mg beträgt. Alle Einzeltabletten lagen innerhalb des akzeptablen Bereichs für Gewichtsschwankungen, wobei die Abweichungen zwischen -2 % und +3 % relativ zum durchschnittlichen Tablettengewicht lagen.
BEISPIEL 7: In-vitro-Aktivität
Die Werte der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der Verbindungen gegen den M. tuberculosis-Stamm H37Rv wurden bestimmt. Diese Bewertung wurde mit Hilfe des Mikroplatten-Alamar-Blau-Assays (MABA) durchgeführt, wobei Isoniazid als Referenzmedikament diente. Zur Durchführung dieser MHK-Experimente wurde eine 96-WellPlatte vorbereitet, indem jede Vertiefung mit 100 µl Middlebrook 7H9-Bouillon gefüllt wurde. Die in serieller Verdünnung hergestellten Verbindungen wurden in Konzentrationen von 0,2 bis 100 µg/ml in die Vertiefungen gegeben. Nach einer Inkubationszeit von 5 Tagen bei 37 °C wurde eine Kombination aus Alamarblaureagenz und 10 % Tween 80 in die Vertiefungen gegeben. Ein Farbwechsel von blau zu rosa bedeutete bakterielles Wachstum, wobei die MHK als die niedrigste Wirkstoffkonzentration identifiziert wurde, die diesen Übergang verhindern konnte.
Die Ergebnisse der MIC (Minimum Inhibitory Concentration) der hergestellten Schwebetabletten von Flubiprofen und Bromofenac gegen den M. tuberculosis-Stamm H37Rv zeigten unterschiedliche Wirkungsgrade. Die Verbindung Flubiprofen wies einen MHK-Wert von 12,5 µg/ml auf, was darauf hindeutet, dass sie das Wachstum des Bakteriums bei dieser Konzentration wirksam hemmen kann. Andererseits zeigte die Verbindung Bromofenac ebenfalls einen MHK-Wert von 11,5 µg/ml.
Beispiele

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die kontrollierte Freisetzung von antimykobakteriellen Wirkstoffen, umfassend:
1. a) Wirkstoff in einer Menge von 200 mg;
2. b) Ethylcellulose in einer Menge von 25 mg.
3. c) Chitosan in einer Menge von 55 mg.
4. d) Zitronensäure in einer Menge von 55 mg.
5. e) Natriumbicarbonat in einer Menge von 25 mg.
6. f) Laktose in einer Menge von 35 mg.
7. g) Magnesiumstearat in einer Menge von 15 mg.
8. h) mikrokristalline Cellulose (mcc) in einer Menge von 15 mg.
9. i) Aerosil in einer Menge von 5 mg.
10. j) pvp k-30 in einer Menge von 15 mg;
11. k) wobei die aktiven Bestandteile entweder Flurbiprofen oder Ibuprofen oder beide sind.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung für die kontrollierte Freisetzung von antimykobakteriellen Wirkstoffen, umfassend: a) Wirkstoff in einer Menge von 200 mg; b) Ethylcellulose in einer Menge von 25 mg. c) Chitosan in einer Menge von 55 mg. d) Zitronensäure in einer Menge von 55 mg. e) Natriumbicarbonat in einer Menge von 25 mg. f) Laktose in einer Menge von 35 mg. g) Magnesiumstearat in einer Menge von 15 mg. h) mikrokristalline Cellulose (mcc) in einer Menge von 15 mg. i) Aerosil in einer Menge von 5 mg. j) pvp k-30 in einer Menge von 15 mg; und k) wobei der Wirkstoff entweder Flurbiprofen oder Ibuprofen oder beides ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung für die kontrollierte Freisetzung von antimykobakteriellen Wirkstoffen nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung als schwimmende Brausetablette formuliert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von antimykobakteriellen Wirkstoffen nach Anspruch 1, wobei die Brause-Schwimmtablette einen anhaltenden Auftrieb im Magen ermöglicht, wodurch die Wirkstofffreisetzung verlängert und das therapeutische Potential erhöht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung für die kontrollierte Freisetzung von antimykobakteriellen Wirkstoffen nach Anspruch 1, wobei die Ergebnisse der In-vitro-Aktivität zeigten, dass Flubiprofen und Bromofenac einen MIC-Wert von 12,5 bzw. 11,5 µg/ml aufwiesen.