DE60001266T2 - Betahistin-hältige formulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung - Google Patents
Betahistin-hältige formulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Technologie.
- Genauer betrifft die Erfindung eine neue Formulierung mit kontrollierter Freisetzung des aktiven Bestandteils Betahistin oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
- Betahistin, oder N-Methyl-2-pyridinethanamin oder 2-[2- (Methylamino)ethyl]pyridin oder [2-(2-Pyridyl)ethyl]methylamin und die jeweiligen Salze: Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Methansulfonat, Fumarat und die in den Patenten IT 1,229,237 und EP 0 397 025 aufgelisteten, ist ein Vasodilator, der auf oralem Weg wirksam ist, und wird bei der Therapie von Schwindel eingesetzt.
- Betahistin war während vieler Jahre nur in Form von Tabletten mit sofortiger Freisetzung oder in Form von Tropfen kommerziell verfügbar. Es können keine pharmazeutischen Formen mit kontrollierter Freisetzung von Betahistin oder eines der oben genannten Salze davon in der Literatur gefunden werden.
- Gegenwärtig umfasst die Posologie von Betahistin 2 bis 4 mal tägliche Gabe abhängig von der Dosierung der betroffenen pharmazeutischen Form, und die Gesamtmenge des aktiven Bestandteils pro Tag ist 32 mg.
- Die Herstellung einer pharmazeutischen Form mit einem geeigneten Freisetzungsprofil vom Betahistin wird gewünscht, da es die Anzahl der täglichen Gaben auf nur eine reduzieren würde, während die Konzentration des aktiven Bestandteils beständig im therapeutischen Dosisbereich bleibt.
- Es wurde nun gefunden, dass Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von Betahistin effizient und vorteilhaft durch Verwendung einer Mischung aus einem oder mehr hydrophilen oder inerten Polymeren, die zur Adsorption von Wasser fähig sind, dem aktiven Bestandteil und einer lipophilen Fett-Verbindung hergestellt werden können.
- Daher stellt die vorliegende Erfindung Tabletten mit kontrollierter Freisetzung bereit, umfassend:
- a) einen aktiven Bestandteil, bestehend aus Betahistin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, das in mindestens einer Fett- Verbindung vorliegt;
- b) mindestens ein hydrophiles Polymer, das zur Adsorption von Wasser fähig ist;
- c) geeignete Exzipienten, wobei die Tablette wie in Anspruch 1 definiert erhältlich ist.
- Die Fett-Verbindung besteht aus hydrophoben Verbindungen mit hohem Molekulargewicht, die ausgewählt werden aus der aus Fettsäuren, langkettigen Fettsäure-Triglyceriden, Wachsen, Pflanzen- oder Mineralölen, hochmolekularen Alkoholen oder Glykolen, den Estern und Ethern davon bestehenden Gruppe, Die Verwendung von Verbindungen mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 30 bis 140ºC ist bevorzugt.
- Beispiele der geeigneten hydrophilen Polymere umfassen Acrylsäurepolymere oder -copolymere, Polyethylenglykole, Alginate, Cellulose und Derivate (Ether, Ester und Salze).
- Hydroxypropylcellulose ist besonders bevorzugt.
- Der Formulierung können darüber hinaus übliche Exzipienten zugesetzt werden, die bei der Herstellung von festen oralen pharmazeutischen Formen verwendet werden.
- Beispiele für diese Exzipienten umfassen Schmierstoffe, Verdünner, Farbstoffe.
- Jede Tablette enthält typischerweise eine Menge des aktiven Bestandteils von 4 bis 100 mg, bevorzugt 8 bis 64 mg Betahistindihydrochlorid. Besonders bevorzugt sind Tabletten, die 16 bis 48 mg, am bevorzugtesten 24 bis 32 mg Betahistindihydrochlorid enthalten.
- Der Prozentsatz der Fett-Verbindung in der Tablette liegt im Bereich von 2 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tablette.
- Der Prozentsatz des hydrophilen Polymeren liegt im Bereich von 5 bis 50 %, bevorzugt 10 bis 40%, bezogen auf das Gewicht der Tablette.
- Die Erfindung betrifft auch Mehrschicht-Tabletten, bevorzugt Doppelschicht-Tabletten, bei denen mindestens eine Schicht eine mit kontrollierter Freisetzung ist und die andere eine mit sofortiger Freisetzung.
- Die erfindungsgemäßen Tabletten können mit einem Verfahren hergestellt werden, welches die folgenden Schritte umfasst:
- a) Schmelzgranulation von Betahistin und der Fett-Verbindung;
- b) Mischen des Granulats aus Schritt a) mit einer hydrophilen Verbindung und mit geeigneten Exzipienten;
- c) Durchführung einer Komprimierung mit der Mischung aus Schritt b).
- Der Schmelzgranulierungsschritt wird durch Erwärmen der Mischung über den Schmelzpunkt der Fett-Verbindung im Flüssigbett, in einem statischen Ofen oder in einer üblichen Granulierungsvorrichtung durchgeführt.
- Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das obigen Verfahren einen weiteren Schritt einer Nass- oder Trockengranulierung der Mischung aus b) vor dem Komprimierungsschritt c).
- Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet werden, um einen besseren Schutz des aktiven Bestandteils zu erreichen, oder um weitere Modifikationen der Freisetzungseigenschaften zu erzielen.
- Die Freisetzungseigenschaften der Zusammensetzung können variiert werden, indem das Verhältnis der Fett-Verbindung zum hydrophilen Polymer eingestellt wird.
- Die in vitro-Freisetzung des aktiven Bestandteils kann beispielsweise im Bereich von 6-8 bis 24 Stunden liegen.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können daher zweimal oder sogar einmal pro Tag in Abhängigkeit von den zu erfüllenden therapeutischen Anforderungen gegeben werden.
- Die Erfindung wird weiter mit Hilfe der folgenden nicht beschränkenden Beispiele beschrieben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Stearinsäure 22,0 mg
- - Hydroxypropylcellulose 120,0 mg
- - Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- - Talkum 44,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 16,0 mg
- - Glycerylbehenat 12,0 mg
- Ein Schmelzgranulierungsverfahren wird mit einem Hochgeschwindigkeits- Granulator unter Mischen von Betahistin und Stearinsäure durchgeführt. Das resultierende Produkt wird mit Hydroxypropylcellulose und Talkum gemischt und mit einer wässrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung nass granuliert. Das resultierende Granulat wird nach Zugabe von Siliziumoxid und Glycerylbehenat komprimiert.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Glycerylbehenat 22,0 mg
- - Hydroxypropylcellulose 120,0 mg
- - Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- - Talkum 44,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 16,0 mg
- - Glycerylbehenat 12,0 mg
- Das Herstellungsverfahren ist dasselbe wie in Beispiel 1, wobei in der Schmelzgranulierung das erste Aliquot von Glycerylbehenat (22 mg) anstelle von Stearinsäure verwendet wird.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Cetylalkohol 22,0 mg
- - Hydroxypropylcellulose 120,0 mg
- - Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- - Talkum 44,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 16,0 mg
- - Glycerylbehenat 12,0 mg
- Das Herstellungsverfahren ist dasselbe wie in Beispiel 1, wobei in der Schmelzgranulierung Cetylalkohol anstelle von Stearinsäure verwendet wird.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betohistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Cetylalkohol 32,0 mg
- - Hydroxypropylcellulose 120,0 mg
- - Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- - Talkum 44,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 16,0 mg
- - Glycerylbehenat 12,0 mg
- Das Herstellungsverfahren ist dasselbe wie in Beispiel 3.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Hydroxypropylcellulose 120,0 mg
- - Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- - Talkum 44,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 16,0 mg
- - Glycerylbehenat 12,0 mg
- Das Herstellungsverfahren beinhaltet keinen Schmelzgranulierungsschritt, da die Fett-Verbindung weggelassen wurde.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Cetylalkohol 22,0 mg
- - Talkum 10,0 mg
- Das Herstellungsverfahren beinhaltet einen Schmelzgranulierungsschritt von Betahistin und Cetylalkohol; das Talkum wirkt als Schmierstoff.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Glycerylbehenat 22,0 mg
- - Talkum 10,0 mg
- Das Herstellungsverfahren ist dasselbe wie in Beispiel 6.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - niedrigviskose Hydroxypropylcellulose 30,0 mg
- - hochviskose Hydroxypropylcellulose 90,0 mg
- - Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- - Talkum 32,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 16,0 mg
- - Glycerylbehenat 12,0 mg
- Das Herstellungsverfahren beinhaltet Nass-Granulierung, gefolgt von Mischen mit Schmierstoffen und dann Komprimierung.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - niedrigviskose Hydroxypropylcellulose 60,0 mg
- - hochviskose Hydroxypropylcellulose 60,0 mg
- - Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- - Talkum 32,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 16,0 mg
- - Glycerylbehenat 12,0 mg
- Das Herstellungsverfahren ist dasselbe wie in Beispiel 8.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Ethylcellulose 168 mg
- - Hydriertes Castoröl 15,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 5,0 mg
- Das Herstellungsverfahren beinhaltet Trocken-Granulierung und Komprimierung.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Ethylcellulose 152,0 mg
- - Stearinsäure 22,0 mg
- - Hydriertes Castoröl 15,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 5,0 mg
- Das Herstellungsverfahren ist dasselbe wie in Beispiel 10.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Ethylcellulose 152,0 mg
- - Stearinsäure 22,0 mg
- - Mannitol 10,0 mg
- - Hydriertes Castoröl 15,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 10,0 mg
- Das Herstellungsverfahren ist dasselbe wie in Beispiel 10.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Cetylalkohol 22,0 mg
- - Hydroxypropylcellulose 122,0 mg
- - Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- - Talkum 44,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 16,0 mg
- - Glycerylbehenat 12,0 mg
- - Hydroxypropylmethylcellulose 7,5 mg
- - Lactosemonohydrat 3,5 mg
- - Macrogol 4000 2,5 mg
- - Titandioxid 1,5 mg
- Die Tabletten wurden durch Beschichten der Tabletten nach Beispiel 3 unter Verwendung der letzten vier aufgelisteten Komponenten erhalten.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
- Jede Tablette enthält:
- - Betahistindihydrochlorid 32,0 mg
- - Cetylalkohol 22,0 mg
- - Hydroxypropylcellulose 120,0 mg
- - Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
- - Talkum 44,0 mg
- - Kolloidales Siliziumoxid 16,0 mg
- - Glycerylbehenat 12,0 mg
- - Ethylencellulose 5,0 mg
- - Dibutylsebacat 1,0 mg
- - Lactose 4,0 mg
- - Talkum 3,0 mg
- - Titandioxid 2,0 mg
- Die Tabletten wurden durch Beschichten der Tabletten nach Beispiel 3 unter Verwendung der letzten fünf aufgelisteten Komponenten erhalten.
- Das in vitro-Freisetzungsprofil wird in der folgenden Tabelle angegeben.
Claims (9)
1. Tablette mit kontrollierter Freisetzung, erhältlich durch:
a) Schmelzgranulation von Betahistin oder einem pharmazeutisch
verträglichen Salz davon mit mindestens einer Fettverbindung;
b) Mischen des Granulates aus Schritt a) mit mindestens einem
hydrophilen Polymer, das fähig ist, Wasser zu adsorbieren, und
geeigneten Exzipienten, und
c) Unterwerfen der Mischung aus Schritt b) der Komprimierung.
2. Tablette mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin die
genannte, mindestens eine Fettverbindung ausgewählt wird aus der
Gruppe, die besteht aus: Fettsäuren, langkettigen Fettsäuretriglyceriden,
Wachsen, pflanzlichen Ölen oder Mineralölen, hochmolekularen
Alkoholen oder Glykolen, oder deren Ester und Ether.
3. Tablette mit kontrollierter Freisetzung nach Ansprüchen 1 oder 2,
worin die genannte, mindestens eine Fettverbindung einen Schmelzpunkt
im Bereich von 30 bis 140ºC aufweist.
4. Tablette mit kontrollierter Freisetzung nach irgend einem der
Ansprüche 1-3, worin das genannte, mindestens eine hydrophile
Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
Acrylsäurepolymeren oder Copolymeren, Polyethylenglykolen, Alginaten,
Celluloseethern und -estern.
5. Tablette mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 4, worin das
genannte mindestens eine hydrophile Polymer Hydroxypropylcellulose ist.
6. Tablette mit kontrollierter Freisetzung nach irgend einem der
obigen Ansprüche, worin der Prozentsatz der mindestens einen
Fettverbindung im Bereich von 2 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das
Gewicht der Tablette, liegt.
7. Tablette mit kontrollierter Freisetzung nach irgend einem der
obigen Ansprüche, worin der Prozentsatz des genannten mindestens
einem hydrophilen Polymers im Bereich von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen
auf das Gewicht der Tablette, liegt.
8. Tablette mit kontrollierter Freisetzung nach irgend einem der
obigen Ansprüche, die den aktiven Bestandteil in einer Menge enthält,
die äquivalent zu 8-64 mg Betahistin-dihydrochlorid ist.
9. Tablette mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8, die 16 bis
48 mg, bevorzugt 24 bis 32 mg Betahistin-dihydrochlorid enthält.
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