ITMI990454A1 - Composizioni a rilascio controllato di betaistina - Google Patents
Composizioni a rilascio controllato di betaistinaInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"COMPOSIZIONI A RILASCIO CONTROLLATO DI BETAISTINA"
La presente invenzione riguarda, in generale, il settore della tecnica farmaceutica.
In particolare l’invenzione si riferisce ad una nuova formulazione a rilascio controllato del principio attivo betaistina o dei suoi sali farmaceuticamente accettabili.
La betaistina, o N-metil-2-piridinetanamina o 2-[2-(metilammino)etiI]piridina o [2-(2-piridil)etil]metilammina, o i rispettivi sali: cloridrato, bicloridrato, metansolfonato, fumarato e quelli elencati nei brevetti IT 1.229.237 e EP 0.397.025, è un vasodilatatore attivo per via orale utilizzato nella terapia delle vertigini.
La betaistina è commercialmente disponibile da molti anni sotto forma di compresse o gocce, esclusivamente a pronta cessione del principio attivo. Non esiste in letteratura alcuna traccia di forme farmaceutiche a rilascio controllato di Betaistina o di qualcuno dei suoi sali menzionati in precedenza.
Attualmente la posologia della betaistina prevede 2-4 somministrazioni al giorno in funzione del dosaggio presente nella forma farmaceutica considerata e la quantità totale di attivo prò die corrisponde a 32 mg.
La realizzazione di una forma farmaceutica con un adeguato profilo di rilascio di Betaistina sarebbe auspicabile, in quanto permetterebbe di ridurre il numero di somministrazioni giornaliere a una, mantenendo comunque la concentrazione di principio attivo costantemente all’interno dell’intervallo di dosaggio terapeutico.
Si è ora trovato che è possibile preparare una forma di dosaggio a rilascio controllato di Betaistina in modo efficace e vantaggioso, utilizzando una miscela di uno o più polimeri idrofili o inerti in grado di assorbire acqua con il principio attivo e un composto grasso lipofilo.
Pertanto la presente invenzione mette a disposizione compresse a rilascio controllato comprendenti:
a) un principio attivo costituito da betaistina o da un suo sale farmaceuticamente accettabile, incorporato in almeno un composto grasso;
b) almeno un polimero idrofilo in grado di assorbire acqua;
c) adatti eccipienti.
Il composto grasso è costituito da composti idrofobi ad alto peso molecolare scelti dal gruppo comprendente acidi grassi, trigliceridi di acidi grassi a catena lunga, cere, oli vegetali o minerali, alcoli o glicoli ad alto peso molecolare, loro esteri ed eteri. E’ preferibile l’utilizzo di composti con punto di fusione compreso tra 30 e 140 °C.
Esempi di polimeri idrofili adatti comprendono polimeri o co-polimeri dell’acido acrilico, polietilenglicoli, alginati, cellulose e derivati (eteri, esteri e sali).
L’idrossipropilcellulosa è particolarmente preferita.
Alla formulazione possono inoltre essere aggiunti eccipienti convenzionali usati comunemente nella preparazione di forme farmaceutiche solide orali.
Esempi di questi eccipienti comprendono lubrificanti, diluenti, agenti coloranti ecc.
Ogni compressa contiene tipicamente una quantità di principio attivo pari a 4 - 100 mg, preferibilmente 8 - 64 mg di betaistina dici oridrato. Particolarmente preferite sono le compresse contenenti da 16 a 48 mg, e soprattutto da 24 a 32 mg, di betaistina dicloridrato.
La percentuale di composto grasso nella compressa varia da 2 a 40% in peso, preferibilmente da 5 a 15% in peso sul peso della compressa.
La percentuale di polimero idrofilo varia da 5 a 50%, preferibilmente da 10 a 40%, sul peso della compressa.
L’invenzione riguarda anche compresse multi-strato, preferibilmente a doppio strato, in cui almeno uno strato è a rilascio controllato e uno degli altri è a rilascio immediato.
Le compresse secondo l’invenzione possono essere preparate con un procedimento comprendente le seguenti fasi:
a) sottoporre la betaistina e il composto grasso a melt-granulation;
b) miscelare il granulato ottenuto in a) con un composto idrofilo e con eccipienti adatti ;
c) sottoporre a compressione la miscela ottenuta in b).
Lo stadio di melt-granulation viene effettuato scaldando la miscela oltre il punto di fusione del composto grasso in letto fluido, in forno statico o in un’apparecchiatura convenzionale di granulazione.
Secondo una modalità di attuazione preferita della presente invenzione, il suddetto procedimento comprende la fase ulteriore di sottoporre la miscela ottenuta in b) ad una granulazione a umido o a secco prima della fase c) di compressione.
Le compresse possono eventualmente essere rivestite allo scopo di fornire una migliore protezione del principio attivo o effetti di ulteriore modifica delle caratteristiche di rilascio.
Le caratteristiche di rilascio della composizione possono essere variate regolando il rapporto fra il composto grasso e il polimero idrofilo.
Un rilascio in vitro del principio attivo può variare per esempio da 6-8 fino a 24 ore.
Le composizioni secondo l’invenzione, di conseguenza, possono essere somministrate due o anche una volta al giorno a seconda delle necessità terapeutiche da soddisfare.
L’invenzione sarà ulteriormente descritta facendo riferimento agli esempi forniti qui di seguito a titolo illustrativo e non limitativo.
ESEMPIO 1:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32.0 mg
- Acido Stearico 22.0 mg
- Idrossipropilcellulosa 120,0 mg
- Polivinilpirrolidone 4,0 mg
- Talco 44.0 mg
- Silice Colloidale 16.0 mg
- Gliceril Beenato 12.0 mg
Viene realizzato un processo di melt-granulation con un granulatore ad alta velocità, miscelando betaistina e acido stearico. Il prodotto ottenuto viene miscelato con idrossipropilcellulosa e talco e granulato per via umida con una soluzione acquosa del polivinilpirrolidone. Il granulato così ottenuto viene compresso dopo aggiunta di silice e gliceril beenato.
Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro.
TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 41.7
2 59,1
3 72.0
4 80.4
5 85.5
6 88.8
7 91.0
8 92,4
ESEMPIO 2:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32,0 mg
- Gliceril Beenato 22,0 mg
- Idrossipropilcellulosa 120,0 mg
- Polivinilpirrolidone 4,0 mg
- Talco 44,0 mg
- Silice Colloidale 16,0 mg
- Gliceril Beenato 12,0 mg
Il metodo di fabbricazione è lo stesso dell’esempio 1, utilizzando nella melt-granulation la prima aliquota di gliceril beenato (22 mg) al posto dell’acido stearico.
Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro.
TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 48.9
2 66,6
3 78,7
4 87,3
5 93,1
6 96.9
7 99,5
8 101,3
ESEMPIO 3:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32.0 mg
- Alcol Cetilico 22.0 mg
- Idrossipropilcellulosa 120,0 mg
- Polivinilpirrolidone 4,0 mg
- Talco 44.0 mg
- Silice Colloidale 16.0 mg
- Gliceril Beenato 12.0 mg
Il metodo di fabbricazione è lo stesso dell’esempio 1, utilizzando nella melt-granulation l’alcool cetilico in luogo dell’acido stearico.
Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro.
TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 49,0
2 67,0
3 79,5
6 97,2
7 99.6
8 101,1
ESEMPIO 4:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32,0 mg
- Alcol Cetilico 32,0 mg
- Idrossipropilcellulosa 120,0 mg
- Polivinilpirrolidone 4,0 mg
- Talco 44,0 mg
- Silice Colloidale 16,0 mg
- Gliceril Beenato 12,0 mg
Il metodo di fabbricazione è lo stesso dell’esempio 3.
Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro. TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 44,4
2 61,6
3 74,5
4 84,1
5 91.0
6 95,8
7 99.0
8 101,2
ESEMPIO 5:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32.0 mg
- Idrossipropilcellulosa 120,0 mg
- Polivinilpirrolidone 4,0 mg
- Talco 44.0 mg
- Silice Colloidale 16.0 mg
- Gliceril Beenato 12.0 mg
Il metodo di fabbricazione non prevede il passaggio di melt-granulation poiché è stato eliminato il composto grasso.
Nella tabella sottostante si riporta il profilo di rilascio in vitro.
TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 55.0
2 75.0
3 88.0
4 96,7
5 101,2
ESEMPIO 6:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32.0 mg
- Alcol Cetilico 22.0 mg
- Talco 10.0 mg
Il metodo di fabbricazione prevede il passaggio di melt-granulation fra betaistina e alcol cetilico; il talco funge da lubrificante.
Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro. TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 89,1
2 101,2
ESEMPIO 7:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32,0 mg
- Gliceril Beenato 22,0 mg
- Talco 10,0 mg
Il metodo di fabbricazione è identico a quello dell’ esempio 6. Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro. TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 79,0
2 92,3
3 98,2
4 100,5
ESEMPIO 8:
ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32.0 mg
- Idrossipropilcellulosa
a bassa viscosità 30.0 mg
- Idrossipropilcellulosa
a alta viscosità 90.0 mg
- Polivinilpirrolidone 4,0 mg
- Talco 32.0 mg
- Silice Colloidale 16.0 mg
- Gliceril Beenato 12.0 mg
Il metodo di fabbricazione prevede una granulazione a umido seguita da una miscelazione con gli agenti lubrificanti e la compressione.
Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro. TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 84,3
2 101,5
ESEMPIO 9:
ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32,0 mg
- Idrossipropilcellulosa
a bassa viscosità 60,0 mg
- Idrossipropilcellulosa
a alta viscosità 60,0 mg
- Polivinilpirrolidone 4,0 mg
- Talco 32,0 mg
- Silice Colloidale 16,0 mg
- Gliceril Beenato 12,0 mg
Il metodo di fabbricazione è identico a quello dell’esempio 8. Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro. TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 55.0
2 75.0
3 88.0
4 96,7
5 101,2
ESEMPIO 10:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32.0 mg
- Etilcellulosa 168 mg
- Olio di ricino idrogenato 15.0 mg
- Silice Colloidale 5,0 mg
Il metodo di fabbricazione prevede granulazione a secco e compattazione.
Nella tabella sottostante si riporta il profilo di rilascio in vitro.
TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 62,2
2 81,1
3 . 91,8
4 98,2
5 102,1
ESEMPIO 11:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32.0 mg
- Etilcellulosa 152,0 mg
- Acido Stearico 22.0 mg
- Olio di ricino idrogenato 15.0 mg
- Silice Colloidale 5,0 mg
Il metodo di fabbricazione è identico a quello dell’esempio 10.
Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro.
TEMPO (ore) % RILASCIATA 1 30.2
2 39.8
3 46.9
4 52.7
5 57.7
6 62,0
7 65.8
8 68.3
ESEMPIO 12:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32.0 mg
- Etilcellulosa 152,0 mg
- Acido Stearico 22.0 mg
- Mannitolo 10.0 mg
- Olio di ricino idrogenato 15.0 mg
- Silice Colloidale 10.0 mg
Il metodo di fabbricazione è identico a quello dell’esempio 10.
Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro. TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 23.9
2 35.1
3 43.3
4 49,6
5 54.4
6 58.1
7 60,8
8 62.9
ESEMPIO 13:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32,0 mg
- Alcol Cetilico 22,0 mg
- Idrossipropilcellulosa. 122,0 mg
- Polivinilpirrolidone 4,0 mg
- Talco 44,0 mg
- Silice Colloidale 16,0 mg
- Gliceril Beenato 12,0 mg
- Idrossipropilmetilcellulosa 7,5 mg
- Lattosio monoidrato 3,5 mg
- Macrogol 4000 2,5 mg
- Titanio biossido 1,5 mg
Le compresse sono state ottenute rivestendo le compresse secondo l'esempio 3, utilizzando gli ultimi quattro componenti elencati.
Nella tabella sottostante è riportato il profilo di rilascio in vitro:
TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 44,5
4 84.7
8 99.8
ESEMPIO 14:
Ogni compressa contiene:
- Betaistina dicloridrato 32,0 mg
- Alcol Cetilico 22,0 mg
- Idrossipropilcellulosa 120,0 mg
- Polivinilpirrolidone 4,0 mg
- Talco 44,0 mg
- Silice Colloidale 16,0 mg
- Gliceril Beenato 12,0 mg
- Etilcellulosa 5,0 mg
- Dibutilsebacato 1,0 mg
- Lattosio 4,0 mg
- Talco 3,0 mg
- Titanio biossido 2,0 mg
Le compresse sono state ottenute a partire dalle compresse secondo l'esempio 3, rivestite con l'impiego degli ultimi cinque componenti elencati.
TEMPO (ore) % RILASCIATA
1 38,3
4 76,4
8 98,7
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Compressa a rilascio controllato comprendente: a) un principio attivo costituito da betaistina o da un suo sale farmaceuticamente accettabile, incorporato in almeno un composto grasso; b) almeno un polimero idrofilo in grado di assorbire acqua; c) adatti eccipienti.
- 2. Compressa a rilascio controllato secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un composto grasso è scelto dal gruppo comprendente acidi grassi, trigliceridi di acidi grassi a catena lunga, cere, oli vegetali o minerali, alcoli o glicoli ad alto peso molecolare, loro esteri ed eteri.
- 3. Compressa a rilascio controllato secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui detto almeno un composto grasso ha un punto di fusione compreso tra 30 e 140 °C.
- 4. Compressa a rilascio controllato secondo una qualunque delle rivendicazioni 1 - 3, in cui detto almeno un polimero idrofilo è scelto dal gruppo comprendente polimeri o co-polimeri dell’ acido acrilico, polietilenglicoli, alginati, eteri ed esteri di cellulosa.
- 5. Compressa a rilascio controllato secondo la rivendicazione 4, in cui detto almeno un polimero idrofilo è idrossipropilcellulosa.
- 6. Compressa a rilascio controllato secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, in cui la percentuale di detto almeno un composto grasso varia da 2 a 40% in peso sul peso della compressa.
- 7. Compressa a rilascio controllato secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, in cui la percentuale di detto almeno un polimero idrofilo varia da 5 a 50% in peso sul peso della compressa.
- 8. Compressa a rilascio controllato secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, contenente una quantità di principio attivo corrispondente a 8 - 64 mg di betaistina dicloridrato.
- 9. Compressa a rilascio controllato secondo la rivendicazione 8, contenènte da 16 a 48 mg, preferibilmente da 24 a 32 mg, di betaistina dicloridrato.
- 10. Procedimento per la preparazione di compresse a rilascio controllato secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-9, comprendente le fasi di: a) incorporare detto principio attivo in detto almeno un composto grasso mediante melt-granulation; b) miscelare il granulato ottenuto in a) con detto almeno un composto idrofilo e con eccipienti adatti ; c) sottoporre a compressione la miscela ottenuta in b).
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, comprendente la fase ulteriore di sottoporre la miscela ottenuta in b) ad una granulazióne a umido o a secco prima della fase c) di compressione.
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