PL200043B1 - Mikrogranulki z omeprazolem, sposób wytwarzania i preparaty farmaceutyczne - Google Patents
Mikrogranulki z omeprazolem, sposób wytwarzania i preparaty farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL200043B1 PL200043B1 PL342044A PL34204498A PL200043B1 PL 200043 B1 PL200043 B1 PL 200043B1 PL 342044 A PL342044 A PL 342044A PL 34204498 A PL34204498 A PL 34204498A PL 200043 B1 PL200043 B1 PL 200043B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- microgranules
- agent
- omeprazole
- hydrophobic
- layer
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 29
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 16
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 15
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 6
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- -1 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 230000001543 purgative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy mikrogranulek z omeprazolem, z których ka zda obejmuje warstw e aktywn a zawieraj ac a czynnik aktywny oraz zewn etrzn a warstw e chroni ac a przed wydzielaniem zo ladkowym, zawieraj ac a srodek chroni acy przed wydzielaniem zoladkowym, które charakteryzuj a si e tym, ze war- stwa aktywna zawiera substancj e hydrofobow a tak a jak oleje silikonowe. Wynalazek dotyczy tak ze sposobu wytwarzania takich mikrogranulek oraz preparatów farmaceutycznych zawieraj acych takie mikrogranulki. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego z omeprazolem w postaci mikrogranulek, chronionego przed wydzielaniem żołądkowym, o polepszonej trwałości w czasie.
Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania tych mikrogranulek i preparatów farmaceutycznych je zawierających.
Omeprazol lub 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1-benzimidazol, jest znany jako silny inhibitor wydzielania kwasów żołądkowo-jelitowych (patent szwedzki nr 7804231) i można go stosować do leczenia wrzodów żołądka i dwunastnicy.
Wiadomo także, że omeprazol rozpada się łatwo w środowisku kwaśnym i w środowisku obojętnym. Półokres rozkładu omeprazolu wynosi 10 minut w pH niższym niż 4, 18 godzin w pH równym 6,5 i około 300 dni w pH równym 11.
Z tej przyczyny farmaceutyczne postaci dawkowe omeprazolu do podawania doustnego są chronione przed wydzielaniem żołądkowym, tak że czynnik aktywny osiąga jelito cienkie nie będąc rozłożonym.
Zaobserwowano, że podczas długotrwałego przechowywania w normalnych warunkach stosowania (temperatura 25°C i stopień wilgotności rzędu 40-75%) konwencjonalne preparaty nie są trwałe w czasie. Zaobserwowano rozkład omeprazolu, pojawianie się niebezpiecznych produktów rozkładu i zabarwianie się preparatu.
Jest tak dlatego, że na trwałość omeprazolu wpływa także wilgoć, ciepło, obecność rozpuszczalników organicznych, nawet w ilościach śladowych i, w mniejszym stopniu, światło. W sposobie wytwarzania preparatów z omeprazolem na ogół stosuje się rozpuszczalniki organiczne, a z przyczyn ekologicznych pożądane jest unikanie tego.
W celu polepszenia okresu trwa ł o ś ci podczas przechowywania preparatów chronionych przed wydzielaniem żołądkowym zawierających omeprazol lub zasadową sól omeprazolu, czynnik aktywny łączy się często z rozczynnikiem takim jak:
• substancja alkaliczna (patrz zgłoszenie patentowe EP 247983), na przykład sól sodowa, potasowa, wapniowa lub glinowa kwasu organicznego takiego jak kwas fosforowy, kwas węglowy lub kwas cytrynowy, • substancja przeciwkwasowa, na przykład tlenek lub wodorotlenek glinu, magnezu lub wapnia, • dopuszczona do stosowania w farmacji organiczna substancja buforowa, taka jak zasadowy aminokwas lub jedna z jego soli, a zwłaszcza trihydroksymetyloaminometan, • substancja obojętna, taka jak mannit (patrz zgłoszenie patentowe EP-646006) lub ditlenek tytanu (patrz zgłoszenie patentowe WO 96/37195), • środek, który odwadnia podczas końcowego pakowania preparatu.
Zaobserwowano jednakże, że trwałość dotychczasowych preparatów jest niezadowalająca i celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatu w postaci mikrogranulek z omeprazolem chronionych przed wydzielaniem żołądkowym odpornego na zabarwianie się, o polepszonej trwałości podczas długiego przechowywania i który ponadto wykazuje pożądane właściwości lecznicze, to znaczy odporność na rozpuszczanie w kwaśnym środowisku i szybką rozpuszczalność w środowisku obojętnym.
Celem niniejszego wynalazku jest więc dostarczenie mikrogranulek z omeprazolem chronionych przed wydzielaniem żołądkowym, wykazujących profile rozpuszczania odpowiadające założonemu zastosowaniu leczniczemu i które są korzystnie trwałe w czasie.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego preparatu z omeprazolem, chronionego przed wydzielaniem żołądkowym, zawierającego co najmniej jedną substancję hydrofobową wybraną w celu podwyższenia trwałości czynnika aktywnego, otrzymując jednocześnie żądany profil rozpuszczania. Zoptymalizowano zwłaszcza skład takiego preparatu przez dobór połączeń kilku substancji hydrofobowych, dla osiągnąć celu niniejszego wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem mikrogranulki z omeprazolem, z których każda obejmuje warstwę aktywną zawierającą czynnik aktywny oraz zewnętrzną warstwę chroniącą przed wydzielaniem żołądkowym, zawierającą środek chroniący przed wydzielaniem żołądkowym, charakteryzują się tym, że warstwa aktywna zawiera substancję hydrofobową taką jak oleje silikonowe.
Korzystnie warstwa aktywna zawiera substancję hydrofobową, która stanowi 5 do 40% wagowych omeprazolu.
Korzystnie warstwa aktywna jest powleczona co najmniej jedną warstwą zabezpieczającą.
PL 200 043 B1
Korzystnie warstwa zabezpieczająca zawiera substancję rozcieńczającą lub środek powlekający w połączeniu z hydrofobowym plastyfikatorem.
Korzystnie w zewnętrznej warstwie chroniącej przed wydzielaniem żołądkowym, środek hydrofobowy stosuje się w połączeniu ze środkiem chroniącym przed wydzielaniem żołądkowym.
Korzystnie każda mikrogranulka zawiera:
- warstwę czynnika aktywnego zawierają c ą omeprazol, ś rodek wiążący wybrany spoś ród ś rodków wiążących dopuszczonych do stosowania w farmacji, substancję hydrofobową i substancję, która rozpuszcza czynnik aktywny,
- pierwszą warstwę zabezpieczającą zawierającą jedną lub więcej substancji rozcieńczających dopuszczonych do stosowania w farmacji oraz środek wiążący,
- drugą hydrofobową warstwę zabezpieczając ą zawierają cą środek powlekający i hydrofobowy plastyfikator,
- warstwę chroniąc ą przed wydzielaniem żołądkowym zawierającą środek błonotwórczy rozpuszczający się w jelitach, plastyfikator i substancję hydrofobową.
Korzystnie substancja zwiększająca rozpuszczalność jest niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym wybranym z polisorbatów.
Korzystnie mikrogranulka jako środek wiążący zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystnie pierwsza warstwa zabezpieczająca zawiera mannitol jako substancję rozcieńczającą.
Korzystnie druga warstwa zabezpieczająca składa się ze środka powlekającego, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza i z hydofobowego plastyfikatora, takiego jak Myvacet®.
Korzystnie substancję hydrofobową zawartą w warstwie chroniącej przed wydzielaniem żołądkowym wybiera się spośród glicerydów.
Korzystnie warstwę aktywną osadza się na obojętnym rdzeniu, a wielkość cząstek mikrogranulek wynosi 0,5 do 3 mm.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania mikrogranulek jak określone wyżej, który charakteryzuje tym, że obojętny rdzeń powleka się przez napylanie kolejno:
- wodnej zawiesiny omeprazolu i substancji hydrofobowej,
- ewentualnie wodnej zawiesiny substancji rozcień czają cej, i/lub
- wodnej zawiesiny środka powlekają cego i hydrofobowego plastyfikatora, oraz
- wodnej zawiesiny środka chroniącego przed wydzielaniem żo łądkowym, znanego także jako środek wytwarzający błonę rozpuszczalną w jelitach.
Korzystnie operację powlekania prowadzi się w powietrznym złożu fluidalnym.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku zawierają mikrogranulki jak określone wyżej zawierają około 5 do 60 mg omeprazolu.
Mikrogranulki z omeprazolem będące przedmiotem niniejszego wynalazku korzystnie nie zawierają:
• związków alkalicznych w postaci soli, • jonowych ś rodków powierzchniowo czynnych, takich jak siarczan laurylu stosowany zwykle do stabilizacji omeprazolu, oraz • ś ladów rozpuszczalników organicznych.
Każda z mikrogranulek omeprazolu według niniejszego wynalazku zawiera warstwę aktywną zawierającą czynnik aktywny i zewnętrzną warstwę chroniącą przed wydzielaniem żołądkowym, zawierającą środek chroniący przed wydzielaniem żołądkowym i charakteryzują się one tym, że zawierają co najmniej jedną substancję hydrofobową.
Zostaną wybrane takie substancje, które nie reagują chemicznie z omeprazolem, które można łatwo użyć do formulacji, które są kompatybilne ze stosowanymi rozczynnikami i które umożliwiają uzyskanie rozpuszczania i profile uwalniania pożądane do założonego zastosowania terapeutycznego.
W warstwie aktywnej substancja hydrofobowa stanowi korzystnie od 5 do 40% wagowych omeprazolu.
W korzystnej postaci wynalazku warstwa aktywna zawieraj ą ca omeprazol jest korzystnie powleczona co najmniej jedną warstwą zabezpieczającą.
Ta warstwa zabezpieczająca może zawierać substancję rozcieńczającą lub środek powlekający w połączeniu z hydrofobowym plastyfikatorem.
Środek chroniący przed wydzielaniem żołądkowym można łączyć, w zewnętrznej warstwie chroniącej przed wydzielaniem żołądkowym, ze środkiem hydrofobowym korzystnie wybranym spośród glicerydów.
PL 200 043 B1
Według szczególnie korzystnej postaci w mikrogranulkach według niniejszego wynalazku stosuje się łączenie różnych środków hydrofobowych, co umożliwia poprawę trwałości preparatu.
Według korzystnej postaci mikrogranulki według niniejszego wynalazku zawierają:
• warstwę czynnika aktywnego zawierają c ą omeprazol, ś rodek wiążący wybrany spośród dowolnych środków wiążących dopuszczonych do stosowania w farmacji, substancję hydrofobową i substancję, która rozpuszcza czynnik aktywny, • pierwszą warstwę zabezpieczającą, zawierającą jedną lub więcej substancji rozcieńczających dopuszczonych do stosowania w farmacji oraz środek wiążący wybrany spośród dowolnych środków wiążących dopuszczonych do stosowania w farmacji, • drugą hydrofobową warstwę zabezpieczają c ą zawierają c ą ś rodek powlekają cy i hydrofobowy plastyfikator, • warstwę chroniącą przed wydzielaniem żołądkowym, zawierającą środek wytwarzający błonę rozpuszczającą się w jelitach, plastyfikator i substancję hydrofobową.
Warstwa czynnika aktywnego zawiera substancję hydrofobową w rodzaju substancji tłuszczowej wybranej spośród olejów silikonowych: korzystnie stanowi ona pomiędzy 5 a 40% wagowych czynnika aktywnego.
®
Niejonowy środek powierzchniowo czynny, korzystnie wybrany spośród polisorbatów (Montanox 80® lub Montane 20-60®) także włącza się do tej warstwy w ilości 5 do 15% w stosunku do masy czynnika aktywnego.
Warstwa aktywna korzystnie zawiera środek wiążący wybrany spośród środków wiążących dopuszczonych do stosowania w farmacji, w tym przypadku hydroksypropylometylocelulozę, której udział wagowy stanowi 30 do 50% w stosunku do masy czynnika aktywnego.
Pierwsza warstwa zabezpieczająca korzystnie zawiera substancję obojętną wybraną zwłaszcza spośród rozcieńczalników dopuszczonych do stosowania w farmacji, łącznie z mannitem (który jest niehigroskopijny) przy udziale masowym 100 do 300%, a korzystnie 200% masy czynnika aktywnego.
Warstwa ta zawiera także środek wiążący wybrany spośród środków wiążących dopuszczonych do stosowania w farmacji, korzystnie hydroksypropylometylocelulozę, w ilości 10 do 30%, a korzystnie 20% wagowych mannitolu.
Możliwe jest ewentualne włączenie do tej warstwy zabezpieczającej środka smarującego wybranego spośród środków smarujących dopuszczonych do stosowania w farmacji, w tym przypadku talku (który jest niehigroskopijny), w ilości 0 do 100% masy czynnika aktywnego.
Druga warstwa zabezpieczająca składa się z rozpuszczalnego w wodzie środka powlekającego, wybranego spośród błonotwórczych środków dopuszczonych do stosowania w farmacji, a korzystnie hydroksypropylometylocelulozy, w ilości 1 do 10%, korzystnie 5% masy mikrogranulek otrzymanych po powleczeniu pierwszej warstwy zabezpieczającej.
Korzystnie będzie zastosować w drugiej warstwie zabezpieczającej hydrofobowy plastyfikator, taki jak Myvacet®, w ilości 10 do 30% suchego lakieru zastosowanego środka powlekającego.
Ewentualnie można zastosować środek smarujący, wybrany spośród środków smarujących dopuszczonych do stosowania w farmacji, korzystnie talk (który jest niehigroskopijny), w ilości 10 do 50%, korzystnie 15% suchego lakieru zastosowanego środka powlekającego.
Zewnętrzna warstwa chroniąca przed wydzielaniem żołądkowym zawiera błonotwórczy środek chroniący przed wydzielaniem żołądkowym, korzystnie kopolimer kwasu metakrylowego, taki jak Eudragit L30D®, w ilości 15 do 30%, korzystnie 20% polimeru, w przeliczeniu na suchą masę, w stosunku do masy traktowanych mikrogranulek.
Korzystnie będzie włączyć, wraz z błonotwórczym środkiem chroniącym przed wydzielaniem żołądkowym, jedną lub więcej substancji hydrofobowych wybranych z grupy wosków i olejów stosowanych często w przemyśle farmaceutycznym, korzystnie Gelucire 50-13®, w ilości 5 do 20% suchego lakieru zastosowanego środka błonotwórczego.
Ewentualnie do zewnętrznej warstwy chroniącej przed wydzielaniem żołądkowym można zastosować plastyfikator wybrany spośród plastyfikatorów dopuszczonych do stosowania w farmacji, korzystnie cytrynian trietylu, stanowiący od 5 do 20% korzystnie 10% masy suchego lakieru użytego środka błonotwórczego.
Ewentualnie można zastosować, w celu wzmocnienia odporności na wilgoć warstwy chroniącej przed wydzielaniem żołądkowym, środek smarujący wybrany spośród środków smarujących dopuszczonych do stosowania w farmacji, korzystnie talk.
PL 200 043 B1
Według korzystnej postaci niniejszego wynalazku warstwę aktywną powleka się na obojętnym rdzeniu składającym się, na przykład, z sacharozy i skrobi, którego średnica wynosi pomiędzy 700 i 900 mikrometrów.
Mikrogranulki według niniejszego wynalazku korzystnie będą miały cząstki o wymiarze pomiędzy 0,5 i 3 mm, a korzystniej pomiędzy 0,7 i 2 mm.
Sposób wytwarzania mikrogranulek według wynalazku prowadzi się w środowisku wodnym bez stosowania jakiegokolwiek organicznego rozpuszczalnika.
Mikrogranulki opisane w niniejszym wynalazku otrzymuje się stosując każde urządzenie nadające się do wytwarzania i powlekania mikrogranulek, dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie, a zwłaszcza urządzenie typu konwencjonalnego mieszadła turbinowego lub powietrznego złoża fluidalnego.
Według szczególnie przydatnej postaci, mikrogranulki według niniejszego wynalazku powleka się na obojętnym rdzeniu w powietrznym złożu fluidalnym przez kolejne napylanie:
• wodnej zawiesiny omeprazolu i oleju silikonowego, • wodnej zawiesiny mannitolu, • wodnej zawiesiny hydroksypropylometylocelulozy oraz • wodnej zawiesiny środka chroniącego przed wydzielaniem żołądkowym.
Każdy etap napylania korzystnie prowadzi się przez przesiewanie i suszenie w temperaturze poniżej temperatury topnienia każdego ze związków tworzących część kompozycji mikrogranulek na danym etapie.
Mikrogranulki otrzymane zgodnie z tym sposobem zawierają korzystnie poniżej 1,5%, korzystniej 0,5% wagowego wody.
Inne cechy i zalety niniejszego wynalazku staną się oczywiste w świetle przykładów i figur poniżej.
• Figura 1 przedstawia krzywą rozpuszczania in vitro w pH 6,8 kapsułek żelatynowych według niniejszego wynalazku (krzywa a) w porównaniu z istniejącym obecnie doustnym preparatem z omoprazolem (krzywa b).
• Figura 2 przedstawia krzywą rozpuszczania in vivo kapsułek żelatynowych według niniejszego wynalazku (krzywa 1) w porównaniu z istniejącym obecnie doustnym preparatem z omeprazolem (krzywa 2).
• Figura 3 przedstawia zmianę w czasie średniego stężenia omeprazolu w plazmie 10 pacjentów, którym podano preparat według niniejszego wynalazku (krzywa A1), i u tych samych 10 pacjentów, którym podano istniejący obecnie preparat (krzywa B).
• Figura 4 przedstawia zmianę w czasie średniego stężenia omeprazolu w plazmie 10 pacjentów, którym podano preparat według niniejszego wynalazku (krzywa A2) i u tych samych 10 pacjentów, którym podano istniejący obecnie preparat (krzywa C).
P r z y k ł a d 1
Mikrogranulki otrzymuje się w powietrznym złożu fluidalnym typu Ohlmana.
a) Powlekanie czynnika aktywnego
Otrzymuje się zawiesinę czynnika aktywnego o następującym składzie
| Skład zawiesiny czynnika aktywnego | % wagowy |
| Omeprazol | 14,9 |
| Pharmacoat 603® | 5,9 |
| Dimethicone | 4,2 |
| Polysorbate 80® | 1,5 |
| Woda oczyszczona | 73,5 |
Miesza się oczyszczoną wodę i sukcesywnie dodaje Pharmacoat 603® (produkcji Seppic), Polysorbate 80® (produkcji Seppic), Dimethicone (produkcji Lambert i Riviere).
Utrzymuje się mieszanie zawiesiny podczas powlekania Neutres 20® (produkcji NP Pharm) umieszczonego w powietrznym złożu fluidalnym. Powlekane Neutres® przesiewa się następnie i suszy przez cztery godziny w około 50°C.
b) Powlekanie wstępne za pomocą Pharmacoat 603®/Mannit
Otrzymuje się zawiesinę do wstępnego powlekania, składającą się z 4% wagowych Pharmacoat 603®, 20% wagowych Mannit 25® (obydwa produkcji Roquette) i 76% oczyszczonej wody.
PL 200 043 B1
Powlekane i wysuszone Neutres® otrzymane powyżej napyla się za pomocą tej zawiesiny do wstępnego powlekania.
Wstępnie powlekane Neutres przesiewa się następnie i wówczas suszy przez jedną do czterech godzin w około 50°C.
c) Powlekanie wstępne za pomocą Pharmacoat 603®/Myvacet®
Otrzymuje się zawiesinę do wstępnego powlekania o następującym składzie
| Skład zawiesiny do wstępnego powlekania | % wagowy |
| Pharmacoat 603® | 7,14 |
| Myvacet 0,45® | 1,79 |
| Talk | 1,79 |
| Woda oczyszczona | 89,28 |
Ten etap wstępnego powlekania prowadzi się w takich samych warunkach jak etap wstępnego powlekania za pomocą Pharmacoat 603®/Mannit.
Podczas etapów a), b) i c) utrzymuje się temperaturę granulek pomiędzy 26 i 28°C podczas napylania zawiesiny.
d) Powlekanie za pomocą Eudragit L30D®/Gelucire®
Otrzymuje się zawiesinę do powlekania o następującym składzie:
| Skład zawiesiny do powlekania | % wagowy |
| Eudragit L30D® | 54,64 |
| Cytrynian trietylu | 1,64 |
| Gelucire 5013® | 1,64 |
| Woda oczyszczona | 42,08 |
®
Stopiony Gelucire® (produkcji Gattefosse) dodaje się w 50°C.
Powlekane mikrogranulki przesiewa się następnie i suszy przez cztery godziny, a następnie smaruje talkiem.
Straty mikrogranulek podczas suszenia są rzędu 0,5 do 1% po piętnastu minutach w 95°C na końcu każdego z etapów a) do d).
P r z y k ł a d 2
Otrzymuje się mikrogranulki według sposobu z Przykładu 1 w celu uzyskania następujących preparatów A i B.
| Skład | Procent masowy | |
| Preparat A | Preparat B | |
| Neutres 20® | 47,5 | 36,2 |
| Omeprazol | 7,9 | 9,0 |
| Pharmacoat 630® | 9,1 | 11,2 |
| Dimethicone | 0,8 | 0,9 |
| Polysorbate 80® | 0,8 | 0,9 |
| Mannit 25 | 12,0 | 20,3 |
| Myvacet 9,45V | 0,9 | 0,9 |
| Talk | 0,9 | 1,2 |
| Eudragit L30D® | 16,6 | 16,2 |
| Cytrynian trietylu | 1,6 | 1,6 |
| Gelucire 5013® | 1,6 | 1,6 |
PL 200 043 B1
| Preparat A | Preparat B | |
| Zawartość (mg/g) | 71 | 88 |
| Próba trwałości w żołądku (Procent wagowy) po 2 godz. w pH 1,2 a następnie | 1,8 | 1,4 |
| przez 30 min w pH 6,8 | 88,3 | 86 |
Zgodnie z Farmakopeą Europejską prowadzi się próby na rozpuszczanie in vitro za pomocą urządzenia z mieszaniem łopatkowym z szybkością 100 obrotów/ minutę, w 750 ml wody w 37°C ± 0,5°C i pH=1,2, do czego dodaje się po dwóch godzinach spełniając wymagania normy, 250 ml wodnego roztworu Na3PO4 o pH 12,5 w celu uzyskania 1 l roztworu o pH=6,8.
Badanie trwałości
Ocenia się trwałość w czasie niepakowanego preparatu A w typowych warunkach przechowywania (to jest w 25°C i 40% wilgotności względnej).
| Preparat A | t = 0 | t = 11 miesięcy |
| Próba na trwałość w żołądku (%) | ||
| po 2 godz. w pH 1,2 | 4,6 | 1,4 |
| a następnie | ||
| przez 30 min w pH 6,8 | 96,3 | 94,1 |
| Zawartość zanieczyszczeń (%) | 0,4 | 0,4 |
| Zabarwienie | białawe | białawe |
Mikrogranulki A i B otrzymane w Przykładzie 2 pakuje się w kapsułki żelatynowe o wymiarze 2, rejestrowane odpowiednio jako GA i GB.
Pierwsze badanie prowadzi się w warunkach przyśpieszonego starzenia, według standardowego testu ICH (w 40°C i 75% wilgotności względnej).
Próby trwałości w funkcji czasu prowadzi się na kapsułkach żelatynowych GA i GB przez umieszczenie tych kapsułek w nieprzezroczystych butelkach polietylenowych.
Zanieczyszczenia oznacza się ilościowo za pomocą spektrometrii UV po rozdziale za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Próby na trwałość w żołądku prowadzi się w tych samych warunkach, co w Przykładzie 2 i muszą one spełniać następujące wymaganie, aby mogły być ocenione pozytywnie:
10% lub mniej po dwóch godzinach w pH 1,2 i wię cej niż 75% po trzydziestu minutach w pH 6,8
Oznaczanie ilościowe czynnika aktywnego i zawartości wody prowadzi się odpowiednio według norm USP <905> i USP <921>.
Wyniki trwałości kapsułek żelatynowych GA i GB w warunkach przyśpieszonego starzenia podsumowano odpowiednio w Tabelach 1 i 2.
T a b e l a 1
| Ga | t=0 | 1 miesiąc | 2 miesiące | 3 miesiące |
| Oznaczanie ilościowe (mg/kapsułkę żelatynową) | 14 | 14,2 | 14,2 | 11,8 |
| Próba trwałości w żołądku (%) po 2 godz. w pH 1,2 | 4,6 | 0,0 | 2,0 | 3,3 |
| następnie przez 30 min w pH 6,8 | 96,3 | 90,2 | 86,3 | 94,0 |
| Zawartość wody (%) | 1,4 | 2,0 | 1,8 | 1,9 |
| Zawartość zanieczyszczeń (%) | 0,4 | 1,0 | 2,7 | 10,2 |
| Barwa | biaława | biaława | szara | szara |
PL 200 043 B1
T a b e l a 2
| Gb | t=0 | 1 miesiąc | 2 miesiące |
| Oznaczanie ilościowe (mg/kapsułkę żelatynową) | 20 | 19,7 | 19,9 |
| Próba trwałości w żołądku (%) po 2 godz. w pH 1,2 następnie | 2 | 2,4 | 2,5 |
| przez 30 min w pH 6,8 | 92,4 | 91,9 | 92,4 |
| Zawartość wody (%) | 0,8 | 1,4 | 1,1 |
| Zawartość zanieczyszczeń (%) | 0,3 | 4,5 | 4,8 |
| Barwa | biaława | biaława | biaława i szara w miejscach o największym połysku |
Kolejno przeprowadzone badania porównawcze na trwałość mikrogranulek GA i dotychczasowego preparatu, wciąż w warunkach przyśpieszonego starzenia.
Tabela 3 ukazuje podwyższoną trwałość mikrogranulek według niniejszego wynalazku w stosunku do dotychczasowego preparatu sprzedawanego przez firmę Astra pod nazwą handlową Mopral® (patent EP-247983).
T a b e l a 3
| t=0 | 1 miesiąc | 2 miesiące | 3 miesiące | |
| Zawartość zanieczyszczeń (%) Mopral® Ga | 0,4 | 1,06 1,0 | 22,6 2,7 | 38,17 10,2 |
| Barwa Mopral® Ga | biaława | brązowa biaława | brązowa szara | brązowa szara |
Próby kliniczne
Próby te mają na celu stwierdzenie, że preparaty według niniejszego wynalazku nie powodują utraty dostępności biologicznej.
• Pierwsze badania przeprowadzono przez porównanie parametrów dostę pnoś ci biologicznej preparatu według niniejszego wynalazku, rejestrowanego jako A1 oraz dotychczasowego preparatu rejestrowanego jako B, sprzedawanego pod nazwą handlową Losec® przez firmę Astra.
Badanie to prowadzone przez dobór losowy przeprowadzono na 10 pacjentach, którym podano pojedynczą dawkę 20 mg mikrogranulek według niniejszego wynalazku. Stężenie omeprazolu w plazmie monitorowano przez osiem godzin po podaniu. Po 7-dniowym okresie przerwy, tych samych dziesięciu pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę 20 mg dotychczasowego preparatu B. W ten sam sposób mierzono regularnie stężenie omeprazolu w ciągu ośmiu godzin po podaniu.
Zmiany średniego stężenia omeprazolu w plazmie (mierzone w odniesieniu do 10 pacjentów) obliczone dla A1 i następnie dla B przedstawiono na Figurze 3.
Tabela 4 podaje średnią wartość głównych parametrów dostępności biologicznej odpowiadających dwóm krzywym A1 i B.
T a b e l a 4
| Leczenie | AUC0-t (ng/ml) | AUCinf (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | T max (h) | Kel | T1/2 (h) |
| A1 | 544,7 | 618,6 | 336,3 | 2,68 | 0,097 | 0,76 |
| współczynnik wariancji | (48%) | (42%) | (37%) | (63%) | (31%) | (29%) |
| B | 517,5 | 554,1 | 291,1 | 2,26 | 1,00 | 0,75 |
| współczynnik wariancji | (57%) | (55%) | (42%) | (44%) | (29%) | (32%) |
| stosunek A1/B | 98% | 94% | 83% | - | - | - |
PL 200 043 B1 • Drugie badanie przeprowadzono w tych samych warunkach co powyż ej, przez podanie preparatu według niniejszego wynalazku, rejestrowanego jako A2, a następnie dotychczasowego preparatu, rejestrowanego jako C, sprzedawanego pod nazwą handlową Prilosec® przez firmę Merck.
Na Figurze 4 przedstawiono zmiany w czasie średniego stężenia omeprazolu w plazmie 10 pacjentów mierzone dla A2 i C.
Tabela 5 podaje średnią wartość głównych parametrów dostępności biologicznej odpowiadających dwóm krzywym A2 i C.
T a b e l a 5
| Leczenie | AUCo-t (ng/ml) | AUCinf (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Tmax (h) | Kel | T1/2 (h) |
| A2 | 423,2 | 431,9 | 274,6 | 2,38 | 1,11 | 0,63 |
| współczynnik wariancji | (48%) | (56%) | (51%) | (46%) | (13%) | (14%) |
| C | 429,0 | 459,8 | 283,6 | 1,95 | 1,07 | 0,67 |
| współczynnik wariancji | (41%) | (40%) | (51%) | (50%) | (21%) | (25%) |
| stosunek A2/C | 117% | 112% | 107% | - | - | - |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Mikrogranulki z omeprazolem, z których każda obejmuje warstwę aktywną zawierającą czynnik aktywny oraz zewnętrzną warstwę chroniącą przed wydzielaniem żołądkowym, zawierającą środek chroniący przed wydzielaniem żołądkowym, znamienne tym, że warstwa aktywna zawiera substancję hydrofobową taką jak oleje silikonowe.
- 2. Mikrogranulki według zastrz. 1, znamienne tym, ż e warstwa aktywna zawiera substancję hydrofobową, która stanowi 5 do 40% wagowych omeprazolu.
- 3. Mikrogranulki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, ż e warstwa aktywna jest powleczona co najmniej jedną warstwą zabezpieczającą.
- 4. Mikrogranulki według jednego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, ż e warstwa zabezpieczaj ą ca zawiera substancję rozcieńczającą lub środek powlekający w połączeniu z hydrofobowym plastyfikatorem.
- 5. Mikrogranulki według jednego z zastrz. 1 do 4, znamienne tym, że w zewnętrznej warstwie chroniącej przed wydzielaniem żołądkowym, środek hydrofobowy stosuje się w połączeniu ze środkiem chroniącym przed wydzielaniem żołądkowym.
- 6. Mikroganulki według jednego z zastrz. 1 do 5, znamienne tym, ż e każda mikrogranulka zawiera- warstwę czynnika aktywnego zawierającą omeprazol, ś rodek wiążący wybrany spośród środków wiążących dopuszczonych do stosowania w farmacji, substancję hydrofobową i substancję, która rozpuszcza czynnik aktywny,- pierwszą warstwę zabezpieczającą zawierającą jedną lub więcej substancji rozcieńczających dopuszczonych do stosowania w farmacji oraz środek wiążący,- drugą hydrofobową warstwę zabezpieczając ą zawierają cą środek powlekający i hydrofobowy plastyfikator,- warstwę chroniąc ą przed wydzielaniem żołądkowym zawierającą środek błonotwórczy rozpuszczający się w jelitach, plastyfikator i substancję hydrofobową.
- 7. Mikrogranulki według zastrz. 5 albo 6, znamienne tym, że substancja zwiększająca rozpuszczalność jest niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym wybranym z polisorbatów.
- 8. Mikrogranulki według jednego z zastrz. 5 do 7, znamienne tym, ż e jako środek wiążący zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
- 9. Mikrogranulki według jednego z zastrz. 5 do 8, znamienne tym, ż e pierwsza warstwa zabezpieczająca zawiera mannitol jako substancję rozcieńczającą.
- 10. Mikrogranulki według jednego z zastrz. 5 do 9, znamienne tym, że druga warstwa zabezpieczająca składa się ze środka powlekającego, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza i z hydofobowego plastyfikatora, takiego jak Myvacet®.PL 200 043 B1
- 11. Mikrogranulki według jednego z zastrz. 5 do 10, znamienne tym, że substancję hydrofobową zawartą w warstwie chroniącej przed wydzielaniem żołądkowym wybiera się spośród glicerydów.
- 12. Mikrogranulki według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienne tym, że warstwę aktywną osadza się na obojętnym rdzeniu, i że wielkość cząstek mikrogranulek wynosi 0,5 do 3 mm.
- 13. Sposób wytwarzania mikrogranulek jak określone w poprzednich zastrzeżeniach, znamienny tym, że obojętny rdzeń powleka się przez napylanie kolejno:- wodnej zawiesiny omeprazolu i substancji hydrofobowej,- ewentualnie wodnej zawiesiny substancji rozcieńczającej, i/lub- wodnej zawiesiny ś rodka powlekają cego i hydrofobowego plastyfikatora, oraz- wodnej zawiesiny środka chroniącego przed wydzielaniem żołądkowym, znanego także jako środek wytwarzający błonę rozpuszczalną w jelitach.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że operację powlekania prowadzi się w powietrznym złożu fluidalnym.
- 15. Preparaty farmaceutyczne zawierające mikrogranulki jak określone w poprzednich zastrzeżeniach 1 do 13, zawierające około 5 do 60 mg omeprazolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9801098A FR2774288B1 (fr) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| PCT/FR1998/001783 WO1999038511A1 (fr) | 1998-01-30 | 1998-08-10 | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342044A1 PL342044A1 (en) | 2001-05-21 |
| PL200043B1 true PL200043B1 (pl) | 2008-11-28 |
Family
ID=9522415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342044A PL200043B1 (pl) | 1998-01-30 | 1998-08-10 | Mikrogranulki z omeprazolem, sposób wytwarzania i preparaty farmaceutyczne |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6551621B1 (pl) |
| EP (1) | EP1051174B2 (pl) |
| JP (1) | JP4286452B2 (pl) |
| KR (1) | KR100510366B1 (pl) |
| CN (1) | CN1114405C (pl) |
| AT (1) | ATE232100T1 (pl) |
| AU (1) | AU755882B2 (pl) |
| BG (1) | BG65087B1 (pl) |
| BR (1) | BR9814924B1 (pl) |
| CA (1) | CA2319015C (pl) |
| CZ (1) | CZ299192B6 (pl) |
| DE (1) | DE69811278T3 (pl) |
| DK (1) | DK1051174T4 (pl) |
| EA (1) | EA002879B1 (pl) |
| EE (1) | EE05620B1 (pl) |
| ES (1) | ES2189232T5 (pl) |
| FR (1) | FR2774288B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20032941B (pl) |
| HU (1) | HU229956B1 (pl) |
| IL (1) | IL137536A0 (pl) |
| IS (1) | IS2866B (pl) |
| NO (1) | NO330144B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505998A (pl) |
| PL (1) | PL200043B1 (pl) |
| PT (1) | PT1051174E (pl) |
| RS (1) | RS50245B (pl) |
| SI (1) | SI1051174T2 (pl) |
| SK (1) | SK285666B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002214T2 (pl) |
| UA (1) | UA61988C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999038511A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| FR2793688B1 (fr) | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| US20050220870A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| TWI367759B (en) * | 2003-02-20 | 2012-07-11 | Santarus Inc | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release, for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| EP1648416A4 (en) * | 2003-07-18 | 2012-03-28 | Santarus Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR INHIBITING THE ACIDIC ACIDIFICATION AND MANUFACTURING AND USE METHOD |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| KR101148734B1 (ko) * | 2003-10-10 | 2012-07-05 | 에띠빠흠 | 징코 빌로바 추출물을 포함하는 서방형 미세과립 및 이것을 제조하는 방법 |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| EP1718303A4 (en) * | 2004-02-10 | 2010-09-01 | Santarus Inc | COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG |
| CA2561700A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2570916C (en) * | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| WO2007078874A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| MX2008012514A (es) | 2006-04-04 | 2009-02-10 | Cogentus Pharmaceuticals Inc | Formas de dosis oral que incluyen un agente antiplaqueta y un inhibidor de acido. |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| AU2007311493B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-01-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds |
| EP2797600A4 (en) | 2011-12-28 | 2015-09-16 | Pozen Inc | IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US12472149B2 (en) | 2015-07-17 | 2025-11-18 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
| SMT202300083T1 (it) | 2015-07-17 | 2023-05-12 | Be Pharbel Mfg | Microparticelle multistrato rilascianti composti farmaceuticamente attivi in una forma di dosaggio liquida |
| EP3117824A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-18 | BE Pharbel Manufacturing | Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form |
| US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| FR3078630B1 (fr) | 2018-03-08 | 2021-05-14 | Karim Ioualalen | Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| AU4129496A (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-26 | Medical Security Corporation | Method and system for cleaning and slip-resistant treatment of surface coverings |
| ES2094694B1 (es) † | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CH687810A5 (de) | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
| PT1308159E (pt) * | 1995-09-21 | 2005-02-28 | Pharma Pass Ii Llc | Composicao farmaceutica contendo um omeprazole labil a acidos e processo para a sua preparacao |
| EP0941074B1 (en) * | 1996-11-06 | 2004-07-21 | Wockhardt Europe Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| GB9710800D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
-
1998
- 1998-01-30 FR FR9801098A patent/FR2774288B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 PL PL342044A patent/PL200043B1/pl unknown
- 1998-08-10 SK SK1141-2000A patent/SK285666B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 US US09/601,213 patent/US6551621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 HU HU0100347A patent/HU229956B1/hu unknown
- 1998-08-10 CN CN98813805A patent/CN1114405C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 SI SI9830349T patent/SI1051174T2/sl unknown
- 1998-08-10 DE DE69811278T patent/DE69811278T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 GE GEAP19985533A patent/GEP20032941B/en unknown
- 1998-08-10 EE EEP200000466A patent/EE05620B1/xx unknown
- 1998-08-10 IL IL13753698A patent/IL137536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 EP EP98942718A patent/EP1051174B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 AU AU90748/98A patent/AU755882B2/en not_active Expired
- 1998-08-10 KR KR10-2000-7008363A patent/KR100510366B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 AT AT98942718T patent/ATE232100T1/de active
- 1998-08-10 WO PCT/FR1998/001783 patent/WO1999038511A1/fr not_active Ceased
- 1998-08-10 JP JP2000529244A patent/JP4286452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-10 RS YU48400A patent/RS50245B/sr unknown
- 1998-08-10 BR BRPI9814924-5A patent/BR9814924B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 TR TR2000/02214T patent/TR200002214T2/xx unknown
- 1998-08-10 EA EA200000797A patent/EA002879B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 CZ CZ20002709A patent/CZ299192B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 NZ NZ505998A patent/NZ505998A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 PT PT98942718T patent/PT1051174E/pt unknown
- 1998-08-10 ES ES98942718T patent/ES2189232T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 CA CA002319015A patent/CA2319015C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 DK DK98942718.2T patent/DK1051174T4/da active
- 1998-10-08 UA UA2000085071A patent/UA61988C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-25 IS IS5577A patent/IS2866B/is unknown
- 2000-07-25 BG BG104634A patent/BG65087B1/bg unknown
- 2000-09-18 NO NO20004654A patent/NO330144B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200043B1 (pl) | Mikrogranulki z omeprazolem, sposób wytwarzania i preparaty farmaceutyczne | |
| CA2323536C (en) | Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation | |
| CA1336958C (en) | Peroral preparation of acid-unstable compound | |
| EP1108425B1 (en) | New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles | |
| US20130216617A1 (en) | Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole | |
| RU2311906C2 (ru) | Композиция препарата замедленного высвобождения для высвобождения ингибитора секреции кислоты в желудке и способ ее получения | |
| JP5344781B2 (ja) | 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物 | |
| WO2004098573A1 (en) | An improved and stable pharmaceutical composition containing substituted benzimidazoles and a process for its preparation | |
| US20050191353A1 (en) | Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles | |
| HK1032354B (en) | Gastroprotected omerprazole microgranules, method for obtaining same and pharmaceutical preparations | |
| EP1259238A1 (en) | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions | |
| MXPA00008985A (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound |