BG104634A - Микрогранули от омепразол със стомашно защитно действие, метод за тяхното получаване и фармацевтични препарати - Google Patents

Микрогранули от омепразол със стомашно защитно действие, метод за тяхното получаване и фармацевтични препарати Download PDF

Info

Publication number
BG104634A
BG104634A BG104634A BG10463400A BG104634A BG 104634 A BG104634 A BG 104634A BG 104634 A BG104634 A BG 104634A BG 10463400 A BG10463400 A BG 10463400A BG 104634 A BG104634 A BG 104634A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
microgranules
hydrophobic
omeprazole
protective layer
microgranules according
Prior art date
Application number
BG104634A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65087B1 (bg
Inventor
Patrice Debregeas
Gerard Leduc
Pascal Oury
Pascal Suplie
Original Assignee
Ethypharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9522415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG104634(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ethypharm filed Critical Ethypharm
Publication of BG104634A publication Critical patent/BG104634A/bg
Publication of BG65087B1 publication Critical patent/BG65087B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Всяка от микрогранулите от омепразол съдържа активен слой с активна съставна част и външен стомашнозащитен слой и стомашно протективно средство. Омепразолът се комбинира най-малко с едно хидрофобно вещество.

Description

ОБЛАСТНА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до фармацевтични лекарствени форми за приложение на омепразол, под формата на стомашно защитени микрогранули, имащи повишена стабилност във времето.
Настоящето изобретение освен това се отнася до метода за получаване на посочените микрогранули, и до фармацевтични състави, които ги съдържат.
ПРЕДШЕТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Омепразолът, или 5-метокси-2-[[(4метоксиЗ,5-диметил-2пиридинил)метил]сулфинил]-1-бензимидазол е познат като мощен инхибитор на киселинното гастроинтестинално секретиране (Swedish Patent N0. 78 04231) и може да се използува при лечението на стомашни и дуоденални язви.
Известно е също така, че омепразолът лесно се разпада В кисела среда, и В неутрална среда. Времето за полуразпад на омепразола е десет минути при pH по-малко от 4, осемнадесет часа при pH равно на 6,5, и приблизително 300 дни при pH равно на 11.
Поради тоВа, фармацевтичните лекарствени форми за еднократно дозиране на омепразол за орално приложение са защитени от действието на стомаха, така че активното Вещество достига тънките черва без да е разградено.
Установено е, че по Време на продължително съхраняване ф при нормални условия на използуване (температура 25°С и степен на влажност от порядъка на 40 - 75 %), конвенционалните лекарствените форми за приложение не са стабилни с течение на времето. Наблюдават се разпадане на омепразола, появяване на вредни разпадни продукти и оцветяване на фармацевтичния състав.
Това е така, понеже стабилността на омепразола също така зависи от действието на влага, на топлина, от наличието на органични разтворители, даже и само на следи от тях, и в по-малка степен от светлина. Органични разтворители по принцип се използуват при метода за получаване на лекарствени форми за приложение с омепразол, които е желателно да се избягват по екологични съображения.
С цел да се подобри продължителността на стабилността при съхраняване на склад на стомашно защитени лекарствени форми за приложение, съдържащи омепразол, или алкални соли на омепразол, активното средство често се комбинира с инертни пълнители, каквито са например:
. алкално вещество (виж Patent application EP-247,983), например, натриева, калиева, калциева, или алуминиева сол на органична киселина, като например фосфорна киселина, въглена киселина, или лимонена киселина, . антиацидно вещество, например, алуминиев, магнезиев, или калциев оксид, или хидроксид, . фармацевтично приемлив органичен буфер, като например, основна амино киселина, или една от нейните соли, по-специално трихидроксиметиламинометан, . инертно вещество, такова като манитол (виж Patent application EP-646, 006), или титанов диоксид (виж Patent application WO 96/37 195), . дехидратиращо средство, при крайното пакетиране на фармацевтичното средство.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Установено е, обаче, че в предшествуващото състояние на техниката стабилността на лекарствените форми за приложение е незадоволителна, и целта на настоящето изобретение е да осигури стомашно защитена лекарствена форма за приложение от микрогранули на омепразол, която е устойчива на оцветяване, чиято стабилност при продължително съхраняване на склад е подобрена, и която освен това показва желаните терапавтични качества, което ще рече известна степен на резистентност към разтваряне в кисела среда и бърза разтворимост в неутрална среда.
Целта на настоящето изобретение е да осигури стомашно защитени микрогранули на омепразол, които показват профил на разтворимост, съответствуващ на насоченото тера- певшично приложение, и които са изгодно стабилни в течение на времето.
Настоящето изобретение се отнася до нова стомашно защитена лекарствена форма за приложение на омепразол, която съдържа най-малкото едно хидрофобно вещество, избрано с цел да увеличи стабилността на активната съставна част, като се получава желания профил на разтворимост. Заявителят по-специално е оптимизирал състава на такава лекарствена форма за приложение посредством избиране на комбинации от няколко хидрофобни вещества, с цел да се постигне целта на настоящето изобретение.
Микрогранулите от омепразол, които са предметът на настоящето изобретение са изгодно лишени:
. от алкални съединения под формата на соли, . от йонни повърхностно активни средства, като например лаурил сулфат, който обикновенно се използува за стабилизирането на омепразол, и . от следи от органични разтворители.
Микрогранулите от омепразол съгласно изобретението съдържат активен слой, съдържащ активаната съставна част, и един външен стомашно защитен слой, съдържащ стомашно защитното средство, и се характеризират с това, че те съдържат поне едно хидрофобно вещество.
Хидрофобните вещества се избират така, че да не реагират химически с омепразола, така че да се използуват лесно при получаването на лекарствената форма за приложение, така че да са съвместими с използуваните инертни пълнители, и така че да правят възможно получаването на желаните профили на разтворимост и на отделяне при насоченото терапевтично приложение.
В активния слой, хидрофобното вещество за предпочитане предствалява между 5 и 40 % от теглото на омепразола.
В предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, активният слой, съдържащ омепразол, е успешно покрит с поне един защитен слой.
Този защитен слой може да съдържа разредител, или покриващо средство в комбинация с хидрофобен пластификатор.
Във външния стомашно защитен слой, стомашно защитното средство може да се комбинира, с хидрофобно средство, за предпочитане избрано измежду глицеридите.
Съгласно особено предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, микрогранулите съгласно изобретението използуват комбинация от различни хидрофобни средства, които правят възможно да се подобри стабилността на лекарствената форма за приложоение.
Съгласно предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, микрогранулите съгласно изобретението съдържат:
. слой от активна съставна част, съдържащ омепразол, свързващо средство, избрано измежду които и да са фармацевтично приемливи свързващи средства, хидрофобно вещество и вещества, които разтварят активната съставна част, . първи защитен слой, съдържащ един, или повече фармацевтично приемливи разтворители и свързващо средство, избрано измежду които и да са фармацевтично приемливи свързващи средства, . втори хидрофобен защитен слой, съдържащ покриващо средство и хидрофобен пластификатор, . стомашно защитен слой, съдържащ интестинално образуващо филм средство, пластификатор и хидрофобно вещество.
Слоят с активната съставна част преимуществено съдържа хидрофобно вещество от съединения от мастния ред, преимуществено избрани измежду силиконовите масла: то за предпочитане представлява между 5 и 40 % тегловно от активната съставна част.
He-йонно повърхностно - активно вещество, за предпочитане избрано от групата на полисорбатите (Montanox 80*), също се включва в този слой в съотношение от 5 до 15 %, като се има предвид теглото на активната съставна част.
Благоприятно е активният слой да съдържа свързващо средство, избрано от групата на фармацевтично приемливите свързващи средства, в този случай хидроксипропилметилцелулоза, чието съотношение спрямо масата представлява 30 до 50 %, като се има предвид теглото на активната съставна част.
Благоприятно е първият защитен слой да съдържа инертно вещество, избрано по-специално от групата на фармацевтично приемливите разредители, включваща манитол (който е не-хигроскопичен), в съотношение спрямо масата от 100 до 300 %, за предпочитане 200 % от теглото на активната съставна част.
Този слой съдържа също така свързващо средство, избрано от групата на фармацевтично приемливите свързващи средства, преимуществено хидроксипропилметилцелулоза, в съот
Ί ношение om 10 go 30 %, за предпочитане 20 % от теглото на манитола.
При желание в този защитен слой е възможно да се включи омазняващо средство, избрано от групата на фармацевтично приемливите омазняващи средства, В този случай талк (който е не-хигроскопичен), в съотношение от 0 до 100 % от теглото на активната съставна част.
Вторият защитен слой се състои от водо-разтворимо покриващо средство, избрано от групата на фармацевтично приемливите образуващи филм средства, и преимуществено хидроксипропилметилцелулоза, в съотношение от 1 до 10 %, за предпочитане 5 % от теглото на получените в първия защитен слой микрогранули с покритие.
Благоприятно е във втория защитен слой да се използува хидрофобен пластификатор, какъвто е Myvacet*, в съотношение от 10 до 30 %, от използуваното сухо лаково покритие на използуваното покривно средство.
При желание може да се включи омазняващо средство, избрано от групата на фармацевтично приемливите омазняващи средства, преимуществено талк (който е не-хигроскопичен), в съотношение от 10 до 50 %, за предпочитане 15 % от използуваното сухо лаково покритие на използуваното покривно средство.
Външният стомашно защитен слой съдържа стомашно защитно средство, образуващо филм, преимуществено съполимер на метакриловата киселина, като например L3 0D®, в съотношение от 15 до 30 %, за предпочитане 20 % от полимера, спрямо сухата основа, в зависимост от масата на микрогранулите, които се третират.
Благоприятно е заедно със стомашно защитното средство, образуващо филм, да се включат едно, или повече вещества, избрани от групата на восъците и маслата, които често се използуват във фармацевтичнатга промишленост, за предпочитане Gelukire 50 - 13®, в съотношение от 5 до 20 %, за предпочитане 20 % от използуваното сухо лаково покритие на средството, образуващо филм.
Във външният стомашно защитен слой при желание може да се използува пластификатор, избран от групата на фармацевтично приемливите пластификатори,за предпочитане три€ етил цитрат, представляващ от 5 до 20 %, за предпочитане %, от теглото на използуваното сухо лаково покритие на средството, образуващо филм.
При желание, с цел да се подсили резистентността към влага на стомашно защитния слой, може да се използува омазняващо средство, избрано от групата на фармацевтично приемливите омазняващи средства, преимуществено талк.
Съгласно предпочитан вариант за изпълнение на настоящето изобретение, активният слой има обвивка върху неутрално ядро, съставена, наример, от захароза и нишесте, чийто диаметър е между 700 и 900 микрона.
Микрогранулите съгласно изобретението за предпочитане имат големина на частичките от порядъка на 0,5 и 3 тт, по-предпочитано от порядъка на 0,7 и 2 тт.
Друг предмет на настоящето изобретение е метод за получаването на микрогранули съгласно изобретението. Този метод се характеризира с това, че се осъществява във водна среда, без да се използува какъвто и да е органичен разтворител.
Микрогранулите, описани съгласно настоящето изобретение се получават, като се използуВа което и да е устройство, подходящо за получаването и за покриването на микрогранули, което е добре познато на специалистите В областта на техниката, и по-специално, устройства от типа на конвенционалните турбомиксери, перфорирани турбомиксери, или с кипящ слой.
Съгласно предпочитан Вариант за изпълнение на изобретението, микрогранулите съгласно изобретението се получаВат, като се покрива неутрално ядро, за предпочитане В устройство с кипящ слой, като последователно се впръскват: водна суспензия от омепразол и хидрофобно Вещество, по избор, водна суспензия от разредител, и/или Водна суспензия от покриващо средство и хидрофобен пластификатор, и
Водна суспензия от стомашно защитното средството, също така известно като интистинално филм-образуващо средство.
Съгласноп особено предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, микрогранулите съгласно изобретението се получават с покритие Върху неутрално ядро, В устройство с кипящ слой, като последователно се Впръскват:
Водна суспензия от омепразол и силиконово масло, водна суспензия на манитол, водна суспензия от хидроксипропилцелулоза, и водна суспензия от стомашно защитното средството.
Благоприятно е Всеки етап на Впръскване да се следва от пресяване и сушене при температура, под температурата на топене на Всяко едно от съединенията, които съставляват част от състава на микрогранулите В посочения етап.
Микрогранулите, получени съгласно този метод преимуществено съдържат по-малко от 1,5 %, за предпочитане 0,5 % тегловно вода.
И на края, предмет на настоящето изобретение са фармацевтични състави, съдържащи микрогранулите съгласно изобретението, които са В състояние да бъдат получени посредством метода, описан по-горе; тези фармацевтични състави имат предимството да са под формата на желатинови капсули, съдържащи приблизително от 5 до 60 mg омепразол.
Други характеристики и предимства на настоящето изобретение се изясняват в светлината на примерите и фигурите, които следват по-долу.
фигура 1 представлява кривата на разтворимостта in vitro при pH 6,8 на желатинови капсули съгласно изобретението (крива а), сравнена с тази на орална лекарствена форма за приложение на омепразол от предшествуващото състояние на техниката (крива Ь).
фигура 2 представлява кривата на разтворимостта in vivo на желатинови капсули съгласно изобретението (крива 1), сравнена с тази на орална лекарствена форма за приложение на омепразол от предшестуващото състояние на техниката (крива 2).
фигура 3 представлява изменението с течение на времето на средна проба от плазмена концентрация
Bi на омепразол у 10 пациенти, на които е приложена лекарствена форма за приложение съгласно изобретението (крива А), и у същите 10 пациенти, на които е приложена лекарствена форма за приложение съгласно предшествуващото състояние на техниката (крива В).
фигура 4 представлява изменението с течение на времето на средна проба от плазмена концентрация на омепразол у 10 пациенти, на които е приложена лекарствена форма за приложение съгласно изобре© тението (крива А2), и у същите 10 пациенти, на които е приложена лекарствена форма за приложение съгласно предшествуващото състояние на техниката (крива С).
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
Микрогранули се получават в устройство с кипящ слой от вида Ohlman.
а) Покриване [лакуна] на съставната част Получава се суспензия от активната съставна част, която има следващия състав.
Състав на суспензията от активната съставна част % тегловно
омепразол 14,9
фармакоат 603® 5,9
диметикон 4,2
Състав на суспензията от активната съставна част % тегловно
полисорбат 80® 1,5
пречистена вода 73,5
Пречистената Вода се разбърква, и последователно се прибавят фармакоат 603® (произведен от Seppic), полисорбат 80® (произведен от Seppic), диметикон (произведен от Lambert and Riviere) и омепразол.
Разбъркването на суспензията се поддържа, докато се покрива Neutres 20® (произведен от NP Pharm), поставено в устройство с кипящ слой.
Веднага след това покритото Neutres 20® се пресява и се суши в продължение на четири часа при температура приблизително 50°С.
b) грундиране с фармакоат 603®/манитол
Получава се грундираща суспензия, състояща се от 4 % тегловно фармакоат 603®, 20 % тегловно менитол 25® (и двата произведени от Roquette) и 76 % пречистена вода.
Покритият и изсушен Neutres, получен по-горе, се напръсква със спрей с тази грундираща суспензия.
Покритият с грунд Neutres непосредствено след това се пресяват и след това се сушат в продължение на приблизително от един до четири часа при 50°С.
c) фармакоат 603®/мивацет® грунд
Получава се грундираща суспензия, имаща следващия състав.
13
Състав на грундиращата суспензия % тегловно
фармакоат 603® 7,14
мивацет 0,45® 1,79
талк 1,79
пречистена вода 89,28
Етапът на грундиране с вия, както етапът на грундир По време на етапите а), лите се поддържа между 26 и зията. d) грундиране с eudragit L3 0D^ Получава се грундираш състав: е осъществява при същите услоане с фармакоат 603®/манитол. Ь) и с), температурата на грану28°С, докато се впръсква суспен- tygelucire® ;а суспензия, имаща следващия
Състав на грундиращата суспензия % тегловно
eudragit L3 0D® 54,64
триетил цитрат 1,64
gelucire 5013® 1,64
пречистена вода 42,08
стопен gelucire® (произведен о т Gattefosse) се прибавя при 50°С.
След това микрогранулите с покритие се пресяват и се сушат при около 45°С в продължение на четири часа, и след това се омазняват с талк.
Загубите при сушене на микрогранулите са от порядъка на 0,5 до 1 % след петнадесет минути при 95°С, В края на Всеки от етапите от a) go d).
ПРИМЕР 2
Получават се микрогранули съгласно метода на пример 1, с цел да се получат следните лекарствени форми за приложение АиВ.
състав процент от масата процент от масата
лекарствена форма за приложение А лекарствена форма за приложение В
Неутрес 20® 47,5 36,2
омепразол 7,9 9,0
фармакоат 630® 9,1 11,2
диметикон 0,8 0,9
полисорбат 80® 0,8 0,9
манитол 25 12,0 20,3
миВацет 9,45V 0,9 0,9
талк 0,9 1,2
eudragit L3 0D® 16,6 16,2
триетил цитрат 1,6 1,6
gelucire 5013® 1,6 1,6
лекарствена форма за приложение А лекарствена форма за приложение В
съдържание (mg/g) 71 88
изследване за резистентност на действието на стомаха (процент от масата) след 2 часа при pH 1,2, 1,8 1,4
след това в продължение на 30 минути при pH 6,8 88,3 86
Съгласно Европейската фармакопея, изследванията за разтворимостта in vitro се осъществяват с устройство с лопаткова бъркалка със скорост от 100 завъртания/минута, в 750 ml вода при 37°С ± 0,5°С и pH = 1,2, към което се прибавя, след два часа, след осъществяване на стандарта, 250 ml воден разтвор на Na2PO4 при pH = 12,5, с цел да се получи 11 разтвор при pH = 6,8.
Изследване за стабилност
Стабилността на непакетираната лекарствена форма за приложение А с течение на времето при съхраняване в нормални условия (тоест, при 25°С и 40 % относителна влажност) се оценява.
лекарствена форма за приложение А t = 0 t = 11 месеца
изследване за резистентност на действието на стомаха (%) след 2 часа при pH 1,2, 4,6 1,4
след това в продължение на 30 минути при pH 6,8 96,3 94,1
Съдържание на онечиствания (%) 0,4 0,4
Оцветяване мръсно бяло мръсно бяло
Микрогранулите А и В, получени съгласно пример 2 се пакетират 6 желатинови капсули с размер 2, съответно обозначени като Ga и Gg.
Първото проучване се осъществява в условия на ускорено стареене, съгласно стандартизирано ICH изследване (при 40°С и 75 % относителна влажност).
Изследванията за стабилност като функция от времето на желатиновите капсули Ga и Ge се осъществяват, като желатиновите капсули се поставят в непрозрачни полиетиленови бутилки.
Онечистванията се определят количествено посредством U. V. спектрометрия след разделяне посредством хроматография с висока разделителна способност.
Изследванията за резистентност на действието на стомаха се осъществяват при същите условия като в пример 2 и трябва да потвърди следващия стандарт с цел да се признаят за положителни:
%, или по-малко и повече от 75 % след два часа при pH 1,2 след тридесет минути при pH 6,8
Количественото определяне на активната съставна част и съдържанието на вода съответно, се извършват съгласно стандартите на USP < 905 > и USP < 921 >.
Резултатите за стабилност на желатиновите капсули θΑ и θΒ θ условия на ускорено стареене са обобщени съот ветно в таблици 1 и 2.
ТАБЛИЦА 1
θΑ t = 0 1 месец 2 месеца 3 месеца
количествено определение (mg/желатинова капсула) 14 14,2 14,2 11,8
изследване за резистентност на действието на стомаха (%) след 2 часа при pH 1,2, 4,6 0,0 2,0 3,3
след това в продължение на 30 минути при pH 6,8 96,3 90,2 86,3 94,0
Съдържание на вода (%) 1,4 2,0 1,8 1,9
θΑ t = 0 1 месец 2 месеца 3 месеца
Съдържание на онечиствания (%) 0,4 1,0 2,7 10,2
оцветяване мръс но бяло мръс но бяло сиво сиво
ТАБЛИЦА 2
θΒ t = 0 1 месец 2 месеца
количествено определяне (mg/желатинова капсула) 20 19,7 19,9
изследване за резистентност на действието на стомаха (%) след 2 часа при pH 1,2, 2 2,4 2,5
след това в продълже-ние на 30 ми-нути при pH 6,8 92,4 91,9 92,4
Съдържание на вода (%) 0,8 1,4 1,1
Съдържание на онечиствания (%) 0,3 4,5 4,8
оцветяване мръсно бяло мръсно бяло мръсно бяло и сиво
Сравнителното изследване за стабилността на микрогранулите Ga и на лекарствената форма за приложение съгласно предшествуващото състояние на техниката се провежда непосредствено след това, все още в условията на ускорено стареене.
Таблица 3 показва повишената стабилност на микрогранулите съгласно настоящето изобретение, спрямо лекарствената форма за приложение съгласно предшествуващото състояние на техниката, доставено от компанията Astra под търговското название Mopral® (Patent ЕР - 247,983).
ТАБЛИЦА 3
t = 0 1 месец 2 месеца 3 месеца
Съдържание на онечиствания (%) Mopral® θΑ 0,4 1,06 1,0 22,6 2,7 38,17 10,2
Оцветяване Mopral® θΑ мръсно бяло кафяво мръсно бяло кафяво сиво кафяво сиво
КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
Тези изследвания имат за цел да потвърдят, че лекарствените форми за приложение съгласно изобретението не предизвикват загубване на биологичната жизнеспособност.
Първото изследване се извършва, като се сравняват параметрите на биологичната жизнеспособност на лекарствената форма за приложение съгласно изобретението, обозначено като А1, и на лекарствената форма за приложение съгласно предшествуващото състояние на техниката, обозначено като В, доставено под търговското название Losec® от компанията Astra.
Това проведено случайно изследване се осъществява върху 10 пациенти1 на които се прилага единична доза от 20 mg от микрогранули съгласно изобретението. Плазмената концентрация на омепразол се наблюдава в продължение на осем часа след приложението.
След период от 7 дни, тези същите десет пациенти получават единична доза от 20 mg от лекарствена форма за приложение (лакуна) съгласно предшествуващото състояние на техниката В. По същия начин, плазмената концентрация на омепразол се измерва непрекъснато периодично в продължение на осем часа след приложението.
Измененията в средната плазмена концентрация (измерена съответно при 10 пациенти), изчислена за А1, и след това за В, са представени на фигура 3.
Таблица 4 дава средните стойности на главните параметри за биологичната жизнеспособност, съответствуващи на двете криви А1 и В.
ТАБЛИЦА 4
лечение AUCo-t (ng/ml) AUCinf (ng/ml) Qnax (ng/ml) Tmax (h) Kel Tl/2 (h)
А1 544,7 618,6 336,3 2,68 0,097 0,76
коефициент на променливост (48 %) (42%) (37%) (63%) (31%) (29%)
В 517,5 554,1 291,1 2,26 1,00 0,75
коефициент на променливост (57%) (55%) (42%) (44%) (29%) (32%)
© съотношение А1/В 98% 94% 83%
Второто изследване се извършва при същите условия както горното, като се прилага лекарствената форма за приложение съгласно изобретението, обозначена като А2, и след това лекарствената форма за приложение съгласно предшествуващото състояние на техниката, обозначено като
С, доставено под търговското название Prilosec®, от компанията Merck.
Измененията с течение на времето в средната плазмена концентрация на омепразол при 10 пациенти, измерена за А2 и за С, са представени на фигура 4.
Таблица 5 дава средните стойности на главните параметри за биологичната жизнеспособност, съответствуващи на двете криви А2 и С.
ТАБЛИЦА 5
лечение AUCo-t (ng/ml) AUCjnf (ng/ml) Qnax (ng/ml) Tmax (h) Kel Tl/2 (h)
А2 423,2 431,9 274,6 2,38 1,11 0,63
коефициент на променливост (48 %) (56 %) (51 %) (46%) (13%) (14%)
С 429,0 459,8 283,6 1,95 1,07 0,67
коефициент на променливост (41%) (40%) (51%) (50%) (21%) (25%)
съотноше- ние А2/С 117% 112% 107%

Claims (16)

1. Микрогранули от омепразол, всяка една от които съдържа активен слой, съдържащ активната съставна част, и външен стомашно защитен слой, съдържащ стомашно защитно средство, характеризиращи се с това, че те съдържат най-малко едно хидрофобно вещество.
2. Микрогранули съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че активният слой, съдържа хидрофобно вещество, което представлява от 5 до 40 % от теглото [лакуна] на омепразола.
3. Микрогранули съгласно претенция 1, или 2, характеризиращи се с това, че активният слой се покрива с най-малко един защитен слой.
4. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 1 до 3, характеризиращи се с това, че защитният слой съдържа разредител, или покриващо средство в комбинация с хидрофобен пластификатор.
5. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 1 до 4, характеризиращи се с това, че във външния стомашно защитен слой, хидрофобното средство се използува в комбинация със стомашно защитното средство.
6. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 1 до 5, характеризиращи се с това, че всяка микрогранула съдържа . слой от активна съставна част, съдържащ омепразол, свързващо средство, избрано от групата на които и да са фармацевтично приемливи свързващи средства, хидрофобно вещество и вещество, което разтваря активната съставна част, ik
23 α . първи защитен слой, съдържащ един, или повече фармацевтично приемливи разтворители и свързващо средство, . втори хидрофобен защитен слой, съдържащ покриващо средство и хидрофобен пластификатор, . стомашно защитен слой, съдържащ интестинално образуващо филм средство, пластификатор и хидрофобно вещество.
7. Микрогранули съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че хидрофобното вещество, съдържащо се в активния слой, се избира от групата на силиконовите масла.
8. Микрогранули съгласно претенция 6, или 7, характеризиращи се с това, че разтворителят е не-йонно повърхностно активно вещество, избрано от групата на полисорбатите.
9. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 6 до 8, характеризиращи се с това, че свързващото средство е хидроксипропилметилцелулоза.
10. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 6 до 9, характеризиращи се с това, че първият защитен слой съдържа манитол като разредител.
11. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 6 доЮ, характеризиращи се с това, че вторият защитен слой се състои от покриващо средство, като хидроксипропилметилцелулоза и от хидрофобен пластификатор, какъвто е Myvacet®.
12. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 6 goll, характеризиращи се с това, че хидрофобното вещество, съдържащо се в стомашно защитния слой се избира от групата на глицеридите.
13. Микрогранули съгласно която и да е от предшествуващите претенци, характеризиращи се с това, че активният слой има покритие върху неутрално ядро, и стова, че големина на частичките на микрогранулите е между 0,5 и 3 тт.
14. Метод за получаването на микрогранулите съгласно която и да е от предшествуващите претенции, характеризиращ се с това, че получаването протича във водна среда.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че операцията по покриването се извършва в кипящ слой.
16. фармацевтични състави, съдържащи микрогранулите съгласно която и да е претенция от 1 до 13, или получени било съгласно претенция 14, било съгласно претенция 15, характеризиращи се с това, че съдържат от 5 до 60 mg приблизително омепразол.
ПфНРАВЕНИ ПРЕТЕНЦИИ
1. Микрогранули от омепразол, всяка една от които съдържа активен слой, съдържащ активната съставна част, и външен стомашно защитен слой, съдържащ стомашно защитно средство, характеризиращи се с това, че активният слой съдържа хидрофобно вещество.
2. Микрогранули съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че активният слой, съдържа хидрофобно вещество, което представлява от 5 до 40 % от теглото [лакуна] на омепразола.
3. Микрогранули съгласно претенция 1, или 2, характеризиращи се с това, че активният слой се покрива с наймалко един защитен слой.
4. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 1 до 3, характеризиращи се с това, че защитният слой съдържа разредител, или покриващо средство в комбинация с хидрофобен пластификатор.
5. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 1 до 4, характеризиращи се с това, че във външния стомашно защитен слой, хидрофобното средство се използува в комбинация със стомашно защитното средство.
6. Микрогранули съгласно която и да е претенция от 1 до 5, характеризиращи се с това, че всяка микрогранула съдържа . слой от активна съставна част, съдържащ омепразол, свързващо средство, избрано от групата на които и да са фармацевтично приемливи свързващи средства, хидрофобно вещество и вещество, което разтваря активната съставна част, заместваща страница (параграф 19)
23 сс . слой от активна съставна част, съдържащ омепразол, свързващо средство, избрано от групата на които и да са фармацевтично приемливи свързващи средства, хидрофобно вещество и вещество, което разтваря активната съставна част, . първи защитен слой, съдържащ един, или повече фармацевтично приемливи разтворители и свързващо средство, . втори хидрофобен защитен слой, съдържащ покриващо средство и хидрофобен пластификатор, . стомашно защитен слой, съдържащ интестинално образуващо филм средство, пластификатор и хидрофобно вещество.
заместваща страница (параграф 19)
BG104634A 1998-01-30 2000-07-25 Микрогранули от омепразол със стомашно защитно действие, метод за тяхното получаване и фармацевтични препарати BG65087B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9801098A FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 1998-01-30 Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104634A true BG104634A (bg) 2001-02-28
BG65087B1 BG65087B1 (bg) 2007-02-28

Family

ID=9522415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104634A BG65087B1 (bg) 1998-01-30 2000-07-25 Микрогранули от омепразол със стомашно защитно действие, метод за тяхното получаване и фармацевтични препарати

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6551621B1 (bg)
EP (1) EP1051174B2 (bg)
JP (1) JP4286452B2 (bg)
KR (1) KR100510366B1 (bg)
CN (1) CN1114405C (bg)
AT (1) ATE232100T1 (bg)
AU (1) AU755882B2 (bg)
BG (1) BG65087B1 (bg)
BR (1) BR9814924B1 (bg)
CA (1) CA2319015C (bg)
CZ (1) CZ299192B6 (bg)
DE (1) DE69811278T3 (bg)
DK (1) DK1051174T4 (bg)
EA (1) EA002879B1 (bg)
EE (1) EE05620B1 (bg)
ES (1) ES2189232T5 (bg)
FR (1) FR2774288B1 (bg)
GE (1) GEP20032941B (bg)
HK (1) HK1032354A1 (bg)
HU (1) HU229956B1 (bg)
IL (1) IL137536A0 (bg)
IS (1) IS2866B (bg)
NO (1) NO330144B1 (bg)
NZ (1) NZ505998A (bg)
PL (1) PL200043B1 (bg)
PT (1) PT1051174E (bg)
RS (1) RS50245B (bg)
SI (1) SI1051174T2 (bg)
SK (1) SK285666B6 (bg)
TR (1) TR200002214T2 (bg)
UA (1) UA61988C2 (bg)
WO (1) WO1999038511A1 (bg)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
BRPI0415242B8 (pt) * 2003-10-10 2021-05-25 Ethypharm Sa microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
JP2007522217A (ja) * 2004-02-10 2007-08-09 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2570916C (en) * 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CA2667039A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
EP3117824A1 (en) 2015-07-17 2017-01-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
US20190008787A1 (en) 2015-07-17 2019-01-10 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
FR3078630B1 (fr) 2018-03-08 2021-05-14 Karim Ioualalen Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
AU4129496A (en) * 1994-09-30 1996-04-26 Medical Security Corporation Method and system for cleaning and slip-resistant treatment of surface coverings
ES2094694B1 (es) † 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
CH687810A5 (de) 1995-05-24 1997-02-28 Mepha Ag Pelletformulierung mit Omeprazol.
ATE262332T1 (de) * 1995-09-21 2004-04-15 Pharma Pass Ii Llc Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren
AU5179898A (en) * 1996-11-06 1998-05-29 Sharmatek, Inc. Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I

Also Published As

Publication number Publication date
IL137536A0 (en) 2001-07-24
TR200002214T2 (tr) 2000-12-21
DE69811278D1 (de) 2003-03-13
HK1032354A1 (en) 2001-07-20
IS2866B (is) 2014-01-15
HUP0100347A3 (en) 2002-12-28
EP1051174B2 (fr) 2012-07-04
NO20004654D0 (no) 2000-09-18
US6551621B1 (en) 2003-04-22
IS5577A (is) 2000-07-25
EP1051174B1 (fr) 2003-02-05
SK285666B6 (sk) 2007-05-03
CA2319015C (fr) 2008-08-05
BR9814924A (pt) 2000-10-17
AU755882B2 (en) 2003-01-02
EA200000797A1 (ru) 2001-02-26
ES2189232T3 (es) 2003-07-01
DE69811278T2 (de) 2003-11-27
DK1051174T4 (da) 2012-10-01
BG65087B1 (bg) 2007-02-28
WO1999038511A1 (fr) 1999-08-05
PL342044A1 (en) 2001-05-21
PT1051174E (pt) 2003-06-30
NZ505998A (en) 2003-11-28
SI1051174T1 (en) 2003-06-30
HUP0100347A2 (hu) 2001-10-28
AU9074898A (en) 1999-08-16
KR20010040502A (ko) 2001-05-15
FR2774288B1 (fr) 2001-09-07
ATE232100T1 (de) 2003-02-15
KR100510366B1 (ko) 2005-08-24
JP2002501895A (ja) 2002-01-22
CZ299192B6 (cs) 2008-05-14
UA61988C2 (uk) 2003-12-15
SI1051174T2 (sl) 2013-01-31
DE69811278T3 (de) 2012-11-29
ES2189232T5 (es) 2012-11-07
HU229956B1 (hu) 2015-03-02
EE200000466A (et) 2002-04-15
BR9814924B1 (pt) 2010-07-13
EA002879B1 (ru) 2002-10-31
YU48400A (sh) 2003-02-28
DK1051174T3 (da) 2003-05-26
CN1114405C (zh) 2003-07-16
CN1284877A (zh) 2001-02-21
RS50245B (sr) 2009-07-15
SK11412000A3 (sk) 2001-04-09
GEP20032941B (en) 2003-04-25
CZ20002709A3 (cs) 2000-12-13
CA2319015A1 (fr) 1999-08-05
EP1051174A1 (fr) 2000-11-15
NO330144B1 (no) 2011-02-21
FR2774288A1 (fr) 1999-08-06
NO20004654L (no) 2000-09-18
EE05620B1 (et) 2013-02-15
JP4286452B2 (ja) 2009-07-01
PL200043B1 (pl) 2008-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104634A (bg) Микрогранули от омепразол със стомашно защитно действие, метод за тяхното получаване и фармацевтични препарати
FI93422C (fi) Menetelmä oraalisen, hapossa pysymätöntä bentsimidatsolijohdannaista sisältävän valmisteen valmistamiseksi
KR101632368B1 (ko) 미소 과립을 함유하는 알코올 저항성 서방형 경구 의약 제형
CN108348475B (zh) 处于液体剂型的多层药学活性化合物释放微粒
NO174239B (no) Fremgangsm}te for fremstilling av et oralt, farmas!ytisk preparat
EP0960620A1 (en) A stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole
HU226580B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation
EP0386967A3 (en) A drug-release controlling coating material for long acting formulations
KR20050005437A (ko) 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제
EP2661260A2 (en) Modified release benzimidazole formulations
KR20200097564A (ko) 덱스란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
WO2017150803A1 (ko) 에소메프라졸을 포함하는 제제
US9962342B1 (en) Pharmaceutical composition containing guaifenesin and application thereof
KR100479637B1 (ko) 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법
US20040029959A1 (en) Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use
WO2004089333A2 (en) A stable benzimidazole formulation
KR960015143B1 (ko) 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법
KR100499320B1 (ko) 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제
KR960008232B1 (ko) 오메프라졸 액제