KR960008232B1 - 오메프라졸 액제 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

오메프라졸 액제

본 발명은 제조가 편리하면서도 복용이 간편한 액상형의 위상분비 억제제인 오메프라졸 액제에 관한 것이다.

위산 분비에 관여하는 프로톤펌프를 저해하여 강력한 위산분비 억제작용을 가지고 있는 오메프라졸, 5-매톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸은 최근에 새로운 위, 십이지장궤양 치료제로 주목받고 있다. 그러나, 오메프라졸은 산 또는 중성 매질 하에서 쉽게 분해되어 그 약효를 상실한다. 예를들면, pH값이 4미만인 수용액에서 오메프라졸의 반감기는 10분 미만이고, pH 값이 7에서 그것의 반감기는 약 14시간이다. pH값이 7보다 높은 용액 중에서의 안정성은 보다 증가한다(Pilbrant Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985, 20(Suppl, 108), pp 113-120).

상기와 같은 이유로 오메프라졸은 인체에 투여하기 위해서는 위산과의 접촉을 피하고 분해없이 소장에 도달할 수 있도록 설계해야 한다. 그리고 오메트라졸 제제에서 오메프라졸의 용출 속도는 오메프라졸의 흡수량에 영향을 주기 때문에 오메프라졸 제제는 보관기간 중에도 안정해야 하며, 복용시에는 위를 통과해야 할뿐만 아니라 장에서는 유효성분을 신속하게 방출할 수 있도록 설계되어야 한다.

지금까지 오메프라졸의 통상적인 제조방법인 대한민국 특허공고 제91-4479호에서는 오메프라졸과 안정화제를 첨가시키어 펠리트를 제조하고, 수난용성 폴리머로 분리층을 피복시킨 후 최종적으로 장용피층을 형성시켜 오메프라졸 경구용 정제를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 그러나 이 방법에 의한 오메프라졸 경구용 정제는 복용이 불편한 단점이 있다.

또한, 대한민국 특허공고 제91-2641호에서는 오메프라졸을 함유하는 핵에 수난용성 피막 물질과 수난용성 세립 물질로써 현탁액을 이루는 물질로 중간 피복층을 입히고 그 위에 장용성 막을 피복하는 방법을 도입한 경구용 정제를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법에 의해 제조된 경구용 정제 역시 복용이 불편한 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 복용이 편리하면서도 약효가 신속하게 나타나는 액상의 오메트라졸 제제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 오메프라졸 액제는 다음과 같은 조건을 동시에 만족한다.

첫째, 위액을 차단해야 한다.

둘째, 장액에서 신속히 약물을 방출해야 한다.

셋째, 액의 pH가 약알칼리성이어야 한다.

곧, 약알칼리성의 약물함유 조성물이 위액에 접촉하면서 인터폴리머릭콤플랙스 형태의 젤을 형성하여 위액을 차단하고 장액에서는 이 인터폴리머릭콤프랙스가 녹아나면서 약물을 신속히 방출한다.

이와 같은 조건을 만족하는 본 발명의 오메프라졸 액제의 조성물을 산성폴리머, 염기성폴리머, 알칼리서 첨가제, 가소제 등을 포함한다. 예를들면, 산성폴리머로는 메타크릴산과 메타크릴산메틸에스테르의 공중합체(룀 파르마시의 Endragit, FMC코오포레이션사의 Aquateric, 바스프사의 Coating CE 5142), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필에틸셀룰로스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 폴리아크릴산유도체, 알진산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 메타클릴산과 메타크릴산메틸에스테르의 공중합체가 적당하다.

염기성폴리머로는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 메타크릴산메틸에스테르의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 비닐필롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 그리고 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 폴리아크릴산유도체, 알진산 등의 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염 등을 적용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 메타크릴산에틸에스테르의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드가 적당하다.

알칼리성 첨가물로는 N-메틸글루카민, 글루코스아민, 카프릭산, 라우릭산 등의 나트륨, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염 중에서 선택된 단일물 또는 그 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에만 한정되는 것은 아니다.

용매로는 정제수, 알코올류, 유기용제 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 그밖에 제약상 허용되는 향, 유화제, 염료 및 당류를 첨가할 수도 있다.

상기의 산성폴리며 및 염기성폴리머 중 각각 단독 또는 2종 이상 선택된 혼합용액이 pH에 따라서 인터폴리머릭콤플렉스를 만든다. 곧, 산성폴리머의 산성기능기와 염기성 폴리머의 염기성 기능기가 용액상에서 이온 결합 또는 수소 결합을 할 수 있으며, pH에 따라 그 결합들이 생성 또는 소멸되면서 약물을 격리 방출하는 새로운 가능성을 나타낸다. 그 특성상 산성 용액에서는 젤을 형성하여 내부의 약물과 외부의 위액을 격리시켜주고, 중성 또는 염기성 용액에서는 졸을 형성하여 내용약물을 신속히 방출한다.

또한 본 발명의 조성이 적용되는 약물은 오메프라졸에만 한정되는 것이 아니며, 오메프라졸 이외에도 예를들면, 고혈압 치료제인 핀들롤, 인데놀롤-HCl, 부크몰롤-HCl, 프라조신-HCl, 브나조신-HCl, 군파신-HCl, 딜티아젬, 니페디핀, 고지혈 치료제인 프라바스타틴-Na, 기관지천식 치료제인 케토티펜, 소화기능이상 치료제인 피나베리움-Br, 에베브린-HCl, 클레보프리드, 씨사프리드, 돔페리돈 등에도 적용할 수 있다.

다음이 실시예는 본 발명의 특성을 보다 자세히 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 여기서 모든 양과 비율을 중량기준이다.

[실시예 1]

먼저, 각각 메타크릴산과 메타크릴산메틸에스테르의 공중합체를 N-메틸글루카민 수용액에 녹인 수용액과 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 메타크릴산메틸에틸에스테르의 공중합체를 녹인 수용액을 천천히 저어 주면서 다음 조성의 혼합 용액을 만들었다.

메타크릴산과 메타크릴산메틸에스테르의 공중합체 50

디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 메타크릴산메틸 100

에틸에스테르의 공중합체

N-메틸글루카민 5

오메프라졸 3

정 제 수 3000

[실시예 2]

상기한 실시예 1과 같은 방법으로 다음 조성의 혼합 용액 을 만들었다.

셀룰로스아세테이트프탈레이트 40

폴리비닐피롤리돈 130

글루코스아민 4

오메프라졸 3

정 제 수 3000

실시예 3

상기한 실시예 1과 같은 방법으로 다음 조성의 혼합 용액 을 만들었다.

알 진 산 30

폴리에틸렌옥사이드 100

카프릭산나트륨 5

오메프라졸 3

정 제 수 3500

[비교예 1]

이래의 조성물질들 중 건조 성분(A)을 먼저 혼합하고, 오메프라졸을 함유하는 퐈립상 액상물(B)을 건조성분에 첨가하여 습식 혼합하고, 젖은 덩어리를 압출기를 통하여 압착하여 구형화시켜 펠리트로 만들었다.

건조성분(A) 만니톨 66

락토스 무수물 3

히드록시프로필셀룰로스 3

미세결정상 셀룰로스 2

과립화 액상물(B) 오메프라졸 8

소듐라우릴술페이트 0.2

인산수소이나트륨 0.3

정 제 수 18

아래의 분리층(C) 코팅용액으로 유동층 장치에서 분리층을 코팅하고 난 후, 장용층 코팅용액(D)으로 장용층을 35-40㎛ 두께로 코팅하여 오메프라졸 과립을 제조하였다.

분리층 코팅용액(C) 히드록시프로필메틸셀룰로스 5

정 제 수 95

장용층 코팅용액(D) 히드록시프로필메틸셀룰로스

프탈레이트 10

세틸알코올 1

에탄올 90

[비교예 2]

건조성분 및 과립액상물의 조성은 비교예 1과 같고 분리층 및 장용층 코팅용액 조성은 다음과 같고 장용층이 코팅 두께는 35-40㎛로 하였다.

분리층 코팅용액(C) 폴리비닐피롤리돈 10

무수락토스 200

에 탄 올 90

스테아르산 마그네슘 2

장용층 코팅용액(D) 메타크릴산과 메타크릴산메틸

에스테르의 공중합체 30

디부틸프탈레이트 1

활 석 5

산화티타늄 1

정 제 수 70

[실험예 1]

내산성 시험

앞의 실시예에서 제조한 액제와 비교예에서 제조된 장용성 오메프라졸 과립을 위액에 놓고 37℃, 100rpm의 속도로 패들을 사용하여 내산성 시험을 하여 1시간 간격으로 외관을 관찰하였다. 그 결과 다음 표 1과 같았다.

실시예에서 제조된 액제와 비교예에서의 과립제는 2시간 이후에 외관상 백색을 유지하였다. 곧, 동등한 내산성을 나타내었다.

[실험예 2]

보관안정성 시험

앞의 실시예에서 제조된 오메프라졸 액제 및 비교예에서 제조된 장용성 오메프라졸과립을 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 5일 및 10일간 저장하고 각 장용성 오메프라졸 과립의 외관을 관찰하였다. 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.

실시예에서 제조된 오메프라졸 액제는 보관기간 10일 후에도 변화가 없었으나, 비교예의 오메프라졸 과립의 경우는 10일 보관 후에 색상이 갈백색으로 변하였다.

실험예 3

오메프라졸 함량 비교 시험

안정화 효과를 비교하기 위하여 각 과립을 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 7일간 보관한 다음 HPLC를 이용하여 괴립중에 남아있는 오메프라졸 함량을 측정하였다. 그 결과를 다음 표 3에 나타냈다.

이상의 실험예로써, 본 발명에 따른 실시예의 오메프라졸 액제의 경우 비교예의 과립제보다 안정화 효과가 탁월하게 뛰어남을 알 수 있다.

Claims (4)

1. 약물로서 오메프라졸 또는 그의 염 및, 산성폴리머, 염기성폴리머, 알칼리성 첨가물을 함유하는 오메프라졸 액제.
2. 제1항에 있어서, 산성폴리머가 메타크릴산과 메타크릴산메틸에스테르의 공중합체, 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필에틸셀룰로스탈레이트, 폴리비닐 아세테이트프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 폴리아크릴산유도체, 알진산 중에서 선택된 1종 이상임을 특징으로하는 오메프라졸 액제.
3. 제1항에 있어서, 염기성폴리머로는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 메타크릴산메틸에스테르의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 비닐필롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드 중에서 선택된 1종 이상임을 특징으로하는 오메프라졸 액제.
4. 제1항에 있어서, 알칼리성 첨가물로는 N-메틸글루카민, 글루코스아민, 카프릭산 나트륨염 중에서 선택된 1종 이상임을 특징으로하는 오메프라졸 액제.