KR100740218B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 경구 투여용 약학적 제형 및 그제조방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체의 경구 투여용 약학적 제형 및 그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 전분, 당과 전분의 혼합물, 또는 비정질 셀룰로오즈로 만들어진 내부 코어, (b) (오메프라졸 또는 란소프라졸과 같은)벤즈이미다졸 유도체의 유리된 염기를 비이온성 계면활성제 및 물과 혼합하여 만들어진 약물 에멀전 층, (c) 필름-형성 화합물 및 선택적으로 가소제 또는 부형제로 만들어진 보호용 코팅제, 및 (d) 약제학적으로 허용가능한 폴리머 및 가소제로 만들어진 장용 코팅제를 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 선택적으로, 염기성 아미노산은 상기 약물 에멀전 층 또는 보호용 코팅제에 첨가될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 약학적 제형을 만드는 방법을 제공한다.
구강 투여, 벤즈이미다졸 유도체, 오메프라졸, 란소프라졸, 비이온성 계면활성제

Description

벤즈이미다졸 유도체의 경구 투여용 약학적 제형 및 그 제조방법{ORALLY ADMINISTERED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THE METHOD OF PREPARING THE SAME}
본 발명은 과립(granule) 형태의 새로운 경구 투여용 약학적 제형 및 상기 제제의 제조방법에 관한 것으로, 상기 약학적 제형은 유효성분으로서 효과적인 위산 분비 저해제, 예를 들면, 오메프라졸 또는 란소프라졸과 같은 치환된 2-(2-벤즈이미다졸릴)-피리딘을 포함한다.
벤즈이미다졸 유도체는 위산 분비 저해제로서의 항궤양 활성이 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 5-메톡시-2(((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸)설피닐)-1H-벤즈이미다졸)의 화학식을 갖는 오메프라졸은 위점막에서 H+K+-ATPase 및 양성자 펌프의 억제제로서 알려져 있으며, 위 및 십이지장 궤양의 치료에 사용될 수 있다(Pilbrant and Cederberg, Scand.J. Gastroentrology(1985)20:113-120). 오메프라졸에 대한 정보는 미국특허 제4,225,431호, 미국특허 제4,786,505호 및 유럽특허 제124495호에서 얻을 수 있다. 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]벤즈이미다졸의 화학식을 갖는 란소프라졸은 소화성 궤양(예를 들면, 위궤양, 십이지장궤양) 및 위염의 치료 및 예방에 유용하다. 그 실험식은 C16H14F3N3O2S이고, 분자량은 369.37이다. 란소프라졸의 정보는 미국특허 제4,628,098호, 미국특허 제4,689,333호 및 미국특허 제5,026,560호에서 얻을 수 있다.
오메프라졸은 물에 아주 약간 용해되나, 음전하를 띤 이온과 같은 알칼리 용액에 아주 잘 용해된다. 또한 pKa~4(피리디늄) 및 8.8(벤즈이미다졸)에서 양성 전해질이다. 란소프라졸은 약 166℃에서 분해 융해되는, 흰색 내지 갈색을 띤 흰색의 무취 결정 분말이다. 란소프라졸은 디메틸포름아미드에 자유롭게 용해되고; 메탄올에 용해되고; 에탄올에 약간 용해되고; 에틸아세테이트, 디클로로메탄 및 아세토니트릴에 약하게 용해되며; 에테르에 매우 약하게 용해되고; 핵산 및 물에 거의 용해되지 않는다.
Pilbrant 및 Cederberg 의 Scand.J.Gastroentrology(1985)20: 113-120 에 따르면, 오메프라졸은 산성 및 중성 매질에서 분해/변형되기 쉽다. 분해 속도는 4 미만의 pH 값에서 반감기가 10분 이하이다. pH 6.5에서의 분해 반감기는 18시간이고; pH 11에서 는 300일이다.
산성인 위 상태 때문에, 오메프라졸의 약학적 투약 제형은 오메프라졸이 위산과 조기에 접촉하는 것을 방지하기 위하여 장용 코팅제(enteric coating)로 코팅 되어야 한다. 그러나, 통상의 장용 코팅제는 또한 산성 화합물로 이루어져 있다. 따라서, 오메프라졸이 기존의 장용 코팅제로 직접 코팅된다면, 투약 제형은 좋지 않게 변색될 뿐만 아니라 또한 시간이 경과함에 따라 오메프라졸 내용물이 감소하게 될 수도 있다. 이러한 산성의 불안정한 문제를 극복하고, 오메프라졸의 저장안정성을 유지하기 위하여, 일반적으로 오메프라졸을 알칼리 재료와 혼합하여 약의 pH 값을 높이는 것이 권장된다. 예를 들면, 미국특허 제4,738,974호에는 Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Ti4+, N+(R1)4 또는 구아니디늄 염을 포함하는 오메프라졸의 알칼리 염이 개시되어 있다.
선택적으로, 미국특허 제4,786,505호는 오메프라졸이 알칼리 반응성 물질과 혼합되어, pH=7이상, 바람직하게는 pH=8이상의 각각의 오메프라졸 입자 주위에 "마이크로-pH"을 형성하는 오메프라졸의 경구 투여 제형을 개시한다. 미국특허 제 4,786,505호에 개시된 알칼리 물질은 인산, 탄산, 시트르산 또는 다른 적합한 무기 또는 유기 약산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염; 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘의 수산화물과 같이 통상 제산제 제조에 사용되는 물질; 마그네슘 산화물 또는 복합물질, 예를 들면, Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6 Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O 또는 이와 유사한 화합물; 트리히드록시메틸아미노메탄 또는 다른 이와 유사한 유기 pH-완충 물질을 포함한다. 오메프라졸의 높은 pH-값은 미국특허 제4,738,974호에 개시되어 있는 바와 같이 오메프라졸의 알칼리 반응성 염 을 사용하여 얻을 수 있다.
미국 특허 제5,232,706호는 오메프라졸의 경구 투여 제형을 개시하며, 이는 1차 염기성 화합물, 적어도 하나의 부형제와 2차 염기성 화합물을 포함하는 1차 코팅제, 및 장용 코팅제과 함께 오메프라졸 또는 오메프라졸의 알칼리 염의 혼합물에 의하여 형성된 중심 코어를 포함한다. 미국특허 제5,232,706호에 인용된 염기성 화합물들은, 글리코콜(glycocoll), 글루타민 산, 또는 리신과 같은 아미노산, 또는 니코틴산과 같은 피리딘 카르복시산, 또는 구아니딘과 같은 유기 염기의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 또는 디히드록시알루미늄 염이 있다.
오메프라졸의 물에 대한 불용성 때문에, 대부분의 오메프라졸 제형은 다양한 종류의 바인더, 부형제 및 담체와 함께 오메프라졸 분말의 형태를 혼합하여 제조된다. 예를 들면, 미국특허 제 4,786,505호에는 오메프라졸을 알칼리 반응성 물질과 혼합하여 분말 혼합물을 형성하고, 상기 분말 혼합물을 기존의 약제학적 방법, 즉, 압착기를 통한 압축법 및 펠렛화를 통하여 작은 알, 즉, 펠렛, 정제, 단단한 젤라틴 또는 부드러운 젤라틴 캡슐로 만드는 제조방법이 개시되어 있다.
미국특허 제5,385,739호는 분말 형태의 오메프라졸이 실질적으로 동량의 만니톨 분말, 나트륨 라우릴 설페이트 및 카르복시메틸전분과 함께 용해되어, 균일하고 안정된 희석 분말을 만들어내는 오메프라졸 미세과립을 개시하고 있다.
미국특허 제5,026,560호는 오메프라졸 또는 란소프라졸을 포함하는 구형 분말로 만든 제형을 개시하고 있다. 상기 제형은 바인더로 코팅된 코어, 및 약제와 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈를 포함하는 분무형 분말을 포함하는 구형 분말을 포함한다.
본 발명에서는, 오메프라졸 또는 란소프라졸의 새로운 경구 투여형 약학적 제형이 기술될 것이다. 이러한 제형들은 상기 기술된 특허에서의 제형들과는 분명히 다르다: 첫째, 본 발명은 오메프라졸 또는 란소프라졸의 유리 염기를, 상기 약제의 알칼리 염 형태대신 사용한다. 둘째, 오메프라졸 또는 란소프라졸의 유리 염기는 비이온성 계면활성제 및 물과 혼합되어 분말 혼합물 대신 에멀전을 형성하며, 이후 분무되고 건조되어 내부 코어가 과립을 형성한다. 셋째, 본 발명은 완전하게 생물학적 이용효능이 있는 투여 형태를 만들기 위하여 어떠한 알칼리 물질과 오메프라졸 또는 란소프라졸을 혼합할 필요가 없다. 사실상, 오메프라졸이 어떠한 알칼리 물질과 혼합되지 않은 오메프라졸 제형들이, 오메프라졸이 알칼리 물질과 혼합된 프릴로섹(prilosec)과 같이 상업적으로 얻을 수 있는 오메프라졸 제형보다 더 좋은 또는 동일한 용해 속도를 나타낸다.
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 형태는 (a) 전분, 당과 전분의 혼합물 또는 미정질 셀룰로오즈로 만들어진 내부 코어; (b) 내부 코어 상에 피복된 약물 에멀전 - 여기서 상기 약물 에멀전은 오메프라졸 또는 란소프라졸의 유리(free) 염기의 유효량, 비이온성 계면활성제, 염기성아미노산 및 물을 포함함 - ; (c) 상기 약물 코팅제의 최상부에 피복된 보호용 코팅제 - 상기 보호용 코팅제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 히드록시메틸셀룰로오즈(HMC)로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 필름-형성 화합물 및 선택적으로 가소제를 포함함 - ; 및 (d) 보호용 코팅제의 최상부에 도포된 장용 코팅제 - 상기 장용 코팅제는 히드록시프로필메틸-셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸에스테르로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 가소제를 포함함 - 를 포함하는 오메프라졸 또는 란소프라졸의 경구 투여형 약학적 과립을 제공한다.
상기 과립은 역시 락토오즈, 전분, 탈크, 미정질의 셀룰로오즈, 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 부형제와 혼합되어 정제로 압축될 수 있다.
바람직하게는 상기 약물 에멀전은 30~60중량%의 물, 1~10중량%의 비이온성 계면활성제, 및 1~15중량%의 염기성 아미노산을 포함한다. 상기 염기성 아미노산은 상기 약물이 시간의 경과에 따른 변색하는 것을 방지하고, 상기 약물을 안정화하는 데에 사용된다. 이러한 목적으로 사용되는 바람직한 염기성 아미노산은 아르기닌, 리신, 히스티딘, 및 트립토판을 포함한다. 가장 바람직한 것은 아르기닌이다. 상기 약물 에멀전에 사용되는 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(예를 들면, Poloxamer 188) 또는 폴리에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(예를 들면, Tween 80)가 사용되며, 가장 바람직한 것은 Poloxamer 188 이다. 상기 보호용 코팅제 및 장용 코팅제로 사용되는 바람직한 가 소제는 트리에틸 시트르산염, 트리아세틴(triacetin), 및 디에틸프탈레이트이며, 가장 바람직한 것은 트리에틸 시트르산염이다. 장용 코팅제에서 상기 폴리머와 가소제의 중량비는 10:1 이상인 것이 바람직하며, 50:1 이상인 것이 보다 바람직하다.
약제학적 과립은 다음의 단계에 따라 만들어진다: (a) 내부 코어를 제조하는 단계; (b) 오메프라졸 또는 란소프라졸의 유리 염기, 비이온성 계면활성제, 염기성 아미노산 및 물을 포함하는 약물 에멀전을 상기 내부 코어에 분무하여, 상기 내부 코어를 상기 약물 에멀전으로 코팅하는 단계 - 이후 따뜻한 대기 하에서와 같은 통상적 방법으로 건조시킬 수 있음 - ; (c) 필름-형성 화합물, 가소제 및 물을 포함하는 보호용 코팅제를 상기 건조된 약물 에멀전 상에 분무하여, 상기 (건조후의) 약물 에멀전을 상기 보호용 코팅제로 코팅하는 단계; (d) 폴리머, 가소제, 및 물을 포함하는 장용 코팅제를 상기 보호용 코팅제의 상부에 분무하여, 상기 보호용 코팅제를 장용 코팅제로 코팅하는 단계.
이러한 약학적 제형은 궤양(예를 들면, 위 및 십이지장 궤양)을 포함한 위장관질환이 있는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 치료는 상기 약제의 치료학적인 유효량을, 그러한 치료를 필요로 하는 수용자(host)에게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 두 번째 형태는 (a) 전분, 당과 전분의 혼합물 또는 미정질의 셀룰로오즈로 만들어진 내부 코어; (b) 내부 코어 상에 피복된 약물 에멀전 - 여기서 상기 약물 에멀전은 오메프라졸 또는 란소프라졸의 유리 염기의 유효량, 비이온성 계면활성제, 및 물을 포함하며, 상기 약물 에멀전은 알칼리 염 또는 화합물을 포함하지 아니함 - ; (c) 상기 약물 에멀전 상에 피복된 보호용 코팅제 - 상기 보호용 코팅제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 히드록시메틸셀룰로오즈(HMC), 및 선택적으로 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 필름-형성 화합물을 포함함 -; 및 (d) 상기 보호용 코팅제 상에 도포된 장용 코팅제 - 상기 장용 코팅제는 히드록시프로필메틸-셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오즈아세테이트 프탈레이트(CAP), 및 공중합된 메타크릴산/메타크릴산메틸에스테르로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 폴리머 및 가소제를 포함함 - 를 포함하는 오메프라졸 또는 란소프라졸의 경구 투여형 약학적 과립을 제공한다.
상기 약학적 과립은 캡슐화될 수 있다. 상기 과립은 또한, 락토오즈, 전분, 탈크, 미정질 셀룰로오즈 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 부형제와 함께 혼합되어 정제로 압축될 수 있다.
약물 에멀전 내의 비이온성 계면활성제는 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(예를 들면, Poloxamer 188) 또는 폴리에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(예를 들면, Tween 80)가 바람직하며, Poloxamer 188 이 가장 바람직하다. 또한, 상기 보호용 코팅제는 염기성 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 또는 트립토판과 같은 아미노산인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 염기성 아미노산은 아르기닌이다. 상기 보호용 코팅제에 아미노산을 첨가하는 것은 상기 제형의 안정성을 더 좋게 하는 것일 뿐만 아니라, 시간의 경과에 따라 약물이 변색하는 것을 방지하는 데에 도움이 된다. PEG는 보호용 코팅제에 사용되는 바람직한 부형제이다. 가장 바람직한 PEG는 약 7000 내지 9000 사이의 범위의 분자량을 갖는 PEG 6000 이다. 상기 장용 코팅제에 사용되는 가소제는 트리에틸 시트르산염, 트리아세틴(triacetin), 및 디에틸프탈레이트이며, 가장 바람직한 것은 트리에틸 시트르산염이다. 장용 코팅제에서 상기 폴리머와 가소제의 중량비는 10:1 이상인 것이 바람직하며, 50:1 이상인 것이 보다 바람직하다. 또한, 상기 보호용 코팅제는 염기성 아미노산을 포함하는 하나 또는 그 이상의 하부층(sublayer)을 포함할 수 있다.
상기 두 번째 형태로 기술된 약학적 과립을 제조하는 과정은 하기 단계를 포함한다: (a) 내부 코어를 제조하는 단계; (b) 오메프라졸 또는 란소프라졸의 유리 염기, 비이온성 계면활성제, 및 물을 포함하는 약물 에멀전을 상기 내부 코어에 분무하여, 상기 내부 코어를 상기 약물 에멀전으로 코팅하는 단계 - 여기서, 상기 약물 에멀전은 어떠한 알칼리 염 또는 화합물을 포함하지 않음 - ; (c) 필름-형성 화합물, 부형제(예를 들면, PEG 6000) 및 물을 포함하는 보호용 코팅제를 상기 약물 에멀전 상에 분무하여, 상기 약물 에멀전을 상기 보호용 코팅제로 코팅하는 단계; 및 (d) 폴리머, 가소제 및 물을 포함하는 장용 코팅제를 상기 보호용 코팅제 상부에 분무하여, 상기 보호용 코팅제를 장용 코팅제로 도포 하는 단계.
상기 두 번째 형태에서 개시된 제형은 궤양(에를 들면, 위 및 십이지장 궤양)을 포함한 위장질환을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 위장질환을 치료하는 방법은, 약물의 치료학적 유효량을 경구 투여하는 궤양을 치료하기 위한 방법 - 상기 약제의 치료학적인 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 수용자에게 경구 투여하는 것을 포함함 - 을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서 기술하는 약학적 과립은 (1) 내부 코어, (2) 약물 에멀전, (3) 보호용 코팅제, 및 (4) 장용 코팅제의 네 가지 구별되는 층을 포함한다.
상기 내부 코어는 수크로오즈, 전분, 탈크, 또는 미정질 셀룰로오즈 단독 또는 조합으로 만들어지며, 어떠한 알칼리 염 또는 화합물도 포함하지 않는다. 상기 내부 코어는 제립기로 제조하거나, 어떠한 벌크 약물 제조사로부터 구입할 수도 있다. 상업적으로 구입 가능한 내부 코어의 주요한 세 가지 종류는 (1) 순수한 당분 코어; (2) 당 및 전분의 혼합물을 포함한 코어; 및 (3) 미정질 코어이다.
약물 에멀전은, 균질의 에멀전을 형성하기 위하여 오메프라졸 또는 란소프라졸과 같은 약물을, Poloxamer 188 또는 Tween 80과 같은 비이온성 계면활성제 및 물과 혼합함에 의하여 제조된다. Poloxamer 188은 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체로 평균 분자량은 약 8350 이다. Tween 80은 폴리에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르의 상표이다. 선택적으로, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 또는 트립토판과 같은 염기성 아미노산이 상기 약물 에멀전에 첨가될 수 있다. 상기 염기성 아미노산의 첨가는 약물이 변색되는 것을 방지하는데 도움이 된다. 상기 약물 에멀전은 본 명세서의 상기 "배경기술"부분에 개시된 선행기술에 대하여 다음과 같은 이점을 갖는다: (1) 바인더가 필요하지 않다(선행기술에서는 약물이 분말의 형태이기 때문에 바인더가 요구되었다); (2) 알칼리 염 또는 화합물이 상기 약물과 혼합될 필요가 없으며, 상기 약물 에멀전이 시간의 경과에 따른 약물 함량 및 안정도 보존에 도움이 된다; (3) 상기 약물은 상기 에멀전에 균일하게 현학되어, 내부 코어에 정량적으로 균일하게 분포된다. 상기 약물 에멀전은 통상적인 코팅 과정에 의하여 내부 코어에 코팅되거나 또는 Glatt 또는 Huttlin 기기와 같은 유동상코팅장치(fluidized bed coating device)를 사용하여 내부 코어에 분무될 수 있다.
상기 보호용 코팅제는 상기 약물을 장용 코팅제로부터 분리하는 역할을 한다. 이는 하나 이상의 하부층을 포함할 수도 있다. 상기 분리용 층의 물질은 약학적으로 허용가능한, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC),히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 히드록시메틸셀룰로오즈(HMC)와 같은 필름-코팅제 적용에 사용되는 수용성 폴리머 중 선택된다. 선택적으로, 가소제가 상기 보호용 코팅제에 첨가될 수도 있다. 상기 보호용 코팅제에 사용될 수 있는 가소제는 디에틸프탈레이트, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트르산염을 포함한다. 또한 선택적으로, 이소프로필 알코올 및 에틸렌 클로라이드가 상기 보호용 코팅제에서의 정제된 물을 대신하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 두 번째 형태에서의 보호용 코팅제에서는 선택적으로 PEG 6000과 같은 부형제가 상기 가소제를 대신하여 사용되기도 한다. 상기 보호용 코팅제는 통상적인 코팅 과정에 의하여 내부 코어에 코팅되거나 또는 Glatt 또는 Huttlin 기기와 같은 유동상 코팅장치를 사용하여 내부 코어에 분무될 수 있다.
상기 장용 코팅제는 산성 위산과의 접촉으로부터 상기 약물을 보호하는 역할을 한다. 상기 장용 코팅제에 사용되는 재료는 Eudragit L, Eudragit S(Rohm Pharma), 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP), 또는 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)를 포함한다. Eudragit L, Eudragit S는 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르의 상표이름이다. 상기 장용 코팅제는 또한 디에틸프탈레이트, 트리에틸 시트르산염, 또는 트리아세틴과 같은 가소제를 포함한다. 상기 폴리머의 가소제에 대한 중량비는 10:1 이상이어야 하며, 50:1 이상인 것이 바람직하다. 상기 장용 코팅제는 통상적인 코팅 과정에 의하여 상기 보호용 코팅제상에 적용되거나, 또는 Glatt 또는 Huttlin 기기와 같은 유동상 코팅장치를 사용하여 내부 코어 상에 분무될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 더 상세하게 기술된다.
실시예 1:
A. 약학적 과립의 제형
(1) 내부 코어: 당, 당+전분(어떠한 조합으로), 또는 미정질 셀룰로오즈 1097.6g
(2) 약물 에멀전:
오메프라졸 147g
Poloxamer188 98g
아르기닌 78.4g
정제수 924ml
(3) 보호용 코팅제:
HPMC 78.4g
트리에틸 시트르산염 7.84g
정제수 784ml
(4) 장용 코팅제 층:
Eudragit L30D 1437.33g
트리에틸 시트르산염 21.56g
정제수 478.8ml
B. 상기 제형의 제조방법
상기 내부 코어는 Glatt 기기(독일에서 수입된 유동상 입자제조기)를 사용하여 제조하거나 또는 벌크 약물 재료를 판매하는 회사에서 구입하였다.
오메프라졸, Poloxamer188, 및 아르기닌을 정제수에서 혼합하여 약물 에멀전을 제조하였다. 상기 에멀전을 이후 Glatt 기기의 분무기로 옮겨, Glatt 기기를 연속(회전)상태로 맞추면서, 코어 입자 상에 분무하였다. 이것은 상기 약물이 상기 코어 입자에 균일하게 코팅되어 약물-코팅 구형 입자를 형성하도록 한다. 상기 약물-코팅 입자를 Glatt 기기 내부에서 따뜻한 공기 하에 건조시켰다.
이후, HPMC 및 트리에틸 시트르산염을 정제수하에서 혼합하여 보호용 코팅제 용액을 제조하였다. 이 코팅제를 이후 Glatt 기기의 분무기로 옮겨, Glatt 기기를 연속 회전상태를 맞추면서, 상기 약물-코팅 입자 상에 분무하였다. 상기 코팅이 완료된 후, 상기 보호용 코팅제-도포 입자를 다시 Glatt 기기 내부에서 따뜻한 공 기 하에 건조시켰다.
마지막으로, Eudragit L30D 및 트리에틸시트르산염을 정제수하에서 혼합하여 장용 코팅제를 제조하였다. 이 코팅제를 Glatt 기기의 분무기로 옮기고, 상기 보호용 코팅제-도포 입자 상에 분무하여, 약학적 과립을 형성하였고, 이후 상기 과립을 최후 건조하여 장용 코팅제-도포 과립을 제조하는 과정을 완료하였다.
실시예 2:
A. 약학적 과립의 제형:
(1) 내부 코어: 당, 당+전분(어떠한 조합으로), 또는 미정질 셀룰로오즈 1187.41g
(2) 약물 에멀전:
란소프라졸 149.8(또는 이상)g
Poloxamer188 98g
아르기닌 78.4g
정제수 910ml
(3) 보호용 코팅제:
HPMC 78.4g
트리에틸 시트르산염 7.84g
정제수 784ml
(4) 장용 코팅제 층:
Eudragit L30D 1143.3g
트리에틸 시트르산염 17.15g
정제수 378ml
B. 상기 제형의 제조방법
상기 실시예 1과 동일함.
실시예 3:
A. 약학적 과립의 제형:
(1) 내부 코어: 당, 당+전분(어떠한 조합으로), 또는 미정질 셀룰로오즈 1263.15g
(2) 약물 에멀전:
오메프라졸 157.5g
Poloxamer188 126g
아르기닌 84g
정제수 855ml
(3) 보호용 코팅제:
HPMC 126g
트리에틸 시트르산염 12.6g
이소프로필 알코올 1764ml
메틸렌 클로라이드 756ml
(4) 장용 코팅제 층:
Eudragit L30D 1050g
트리에틸 시트르산염 15.75g
정제수 345ml
B. 상기 제형의 제조방법
상기 실시예 1과 동일함.
실시예 1-3에 따른 약학적 제형의 안정성 테스트
하기 표 1은 상기 실시예 1-3에서 기술된 약학적 제형의 안정성 테스트의 결과를 보여준다. 상기 약학적 과립을 상대습도 75%에서, 30℃, 37℃ 및 45℃에서 0-6 달동안 방치하였다. 45℃에서 6달의 보존기간은 상온(25℃)에서 3년의 보존기간과 동일하다.
실시예 1-3의 약학적 과립의 안정성 테스트
온도 (℃) 저장시간 (달) 실시예1 (중량%) 실시예2 (중량%) 실시예3 (중량%)
제어 0 103.5% 104.1% 104.5%
30℃ 1 103.3% 103.1% 103.9%
30℃ 2 102.7% 102.7% 103.1%
30℃ 3 101.4% 101.9% 102.5%
30℃ 6 97.3% 98.0% 99.7%
37℃ 1 102.1% 102.7% 102.3%
37℃ 2 101.1% 101.3% 101.5%
37℃ 3 100.1% 100.9% 100.1%
37℃ 6 96.5% 97.2% 98.7%
45℃ 1 101.1% 101.0% 101.6%
45℃ 2 99.7% 99.3% 99.2%
45℃ 3 97.3% 98.2% 98.7%
45℃ 6 94.8% 96.4% 97.4%
상기 표 1의 결과는 상기 실시예 1-3 의 약학적 과립이 더 높은 온도에서 뛰 어난 생물학적이용효능 및 안정성을 가진다는 것을 나타낸다.
하기 표 2는 %용해도, 즉, pH 1.2(120분 동안) 및 6.8(30분 동안)에서 실시예 1-3에서의 약물이 용액에서 방출되는 %를 보여준다. 상업적으로 구입 가능한 오메프라졸 약물(Prilosec(상품명))은 비교의 목적으로 포함되었다.
실시예 1-3의 약학적 과립의 %용해도
pH 1.2 pH 6.8 (120분) (30분)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 (%용해도) 100.6% 88.3% 100.1% 87.4% 101.2% 90.25%
Prilosec(상품명) 98.4% 81.4%
상기 표 2의 결과는 상기 실시예 1-3의 약학적 과립이 선행기술(Prilosec(상품명))제형보다 더 나은 방출율(%용해도)을 보여주고 있음을 나타낸다.
실시예 4:
A. 약학적 과립의 제형:
(1) 내부 코어: 당, 당+전분(어떠한 조합으로), 또는 미정질 셀룰로오즈 1294.72g
(2) 약물 에멀전:
오메프라졸 168g
Poloxamer188 112g
정제수 720ml
(3) 보호용 코팅제:
HPMC 134.4g
PEG 6000 13.44g
정제수 1680ml
(4) 장용 코팅제 층:
Eudragit L30D 1642.7g
트리에틸 시트르산염 24.64g
정제수 400ml
B. 상기 제형의 제조방법
상기 내부 코어는 Glatt 기기(독일에서 수입된 유동상입자 제조기)를 사용하여 제조하거나 또는 벌크 약물 재료를 판매하는 회사에서 구입하였다.
상기 약물 에멀전은, Poloxamer188을 정제수와 우선 혼합하여 에멀전화된 용액을 제조한 후, 약물 에멀전을 형성하기 위하여 교반하면서 상기 용액에 오메프라졸을 첨가하여 제조하였다. 상기 에멀전을 이후 Glatt 기기의 분무기로 옮겨, Glatt 기기를 연속(회전)상태로 맞추면서 코어 입자 상에 분무하였다. 이것은 상기 약물이 상기 코어 입자에 균일하게 코팅되어 약물-코팅 구형 입자를 형성하도록 한다. 상기 약물-코팅 입자를 Glatt 기기 내부에서 따뜻한 공기 하에 건조시켰다.
이후, 용액을 형성하도록 HPMC를 정제수와 우선 혼합하여 용액을 형성한 후, PEG 6000을 상기 용액에 첨가하여 보호용 코팅제 용액을 제조하였다. 이 코팅제를 이후 Glatt 기기의 분무기로 옮겨, Glatt 기기를 연속 상태로 맞추면서 상기 약물- 코팅 입자 상에 분무하였다. 상기 코팅이 완료된 후, 상기 보호용 코팅제-도포 입자를 다시 Glatt 기기 내부에서 따뜻한 대기 하에 건조시켰다.
상기 실시예 1에서 기술한 바와 동일한 방법에 따라 장용 코팅제를 제조하였다. 이 코팅제를 Glatt 기기의 분무기로 옮기고, 상기 보호용 코팅제-도포 입자 상에 분무하여, 약학적 과립을 형성하였고, 이후 최후 건조하여 장용 코팅제-도포 과립을 제조하는 과정을 완료하였다.
실시예 5:
A. 약학적 과립의 제형:
(1) 내부 코어: 당, 당+전분(어떠한 조합으로), 또는 미정질 셀룰로오즈 1229.76g
(2) 약물 에멀전:
오메프라졸 168g
Poloxamer188 89.6g
정제수 720ml
(3) 보호용 코팅제:
HPMC 112g
PEG 6000 11.2g
아르기닌 112g
정제수 1723ml
(4) 장용 코팅제 층:
Eudragit L30D 1642.7g
트리에틸 시트르산염 24.64g
정제수 400ml
B. 상기 제형의 제조방법
실시예 5에 나타난 제형을 제조하는 방법은, 보호용 코팅제에서, HPMC, PEG 6000 및 정제수를 포함하는 용액에 아르기닌을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법과 동일하다.
실시예 6:
A. 약학적 과립의 제형:
(1) 내부 코어: 당, 당+전분(어떠한 조합으로), 또는 미정질 셀룰로오즈 1229.76g
(2) 약물 에멀전:
오메프라졸 168g
Poloxamer188 89.6g
정제수 720ml
(3) (두개 층을 포함하는)보호용 코팅제:
(i) (약물 에멀전 층에 인접한) 하부층 1
HPMC 44.8g
PEG 6000 4.48g
정제수 680ml
(ⅱ) (장용 코팅제 층에 인접한) 하부층 2
HPMC 67.2g
PEG 6000 6.72g
아르기닌 112g
정제수 1244ml
(4) 장용 코팅제 층:
Eudragit L30D 1642.7g
트리에틸 시트르산염 24.64g
정제수 400ml
B. 상기 제형의 제조방법
실시예 6에 나타난 제형의 제조방법은, 보호용 코팅제 내에, 약물-코팅 입자 상에 직접 코팅된 하부층 1과, 이후 약학적인 과립을 형성하기 위한 장용 코팅제에 의하여 코팅된 하부층 2가 순차적으로 도입된 두 개의 하부층이 있는 것을 제외하고는 실시예 5의 방법과 동일하다.
실시예 4-6에 따른 약학적 제형의 안정성 테스트
표 3은 %용해도, 즉, pH 1.2(120분 동안) 및 pH 6.8(30분 동안)에서 실시예 4-6의 약물이 용액에서 방출되는 %를 보여준다. 상업적으로 구입 가능한 오메프라졸 약물(Prilosec(상품명))은 비교의 목적으로 포함되었다.
실시예 4-6의 약학적 과립의 %용해도
pH 1.2 pH 6.8 (120분) (30분)
실시예 4 실시예 5 실시예 6 (%용해도) 92.9% 87.3% 95.4% 86.0% 100.1% 85.8%
Prilosec(상품명) 98.4% 81.4%
상기 표 3의 결과는 상기 실시예 4-6의 약학적 과립이 선행기술(Prilosec(상품명))제형보다 더 나은 방출율(%용해도)을 보여주고 있음을 나타낸다.
실시예 4-6에서의 약학적 제형의 안정성은 또한 변색에 의하여 테스트될 수 있다. 상기 테스트는 다음의 조건에서 수행되었다: 온도는 45℃로 조절되었고, 상대습도는 75±5%이었으며, 저장시간은 1달이었다. 실시에 4-6의 약학적 과립의 색은, 과립이 제조되었을 때 흰색이었다.
45℃, 상대습도 75±5%에서 한달 보관 후의 약학적 과립의 안정성
과립의 색
실시예 4 실시예 5 실시예 6 엷은 베이지 흰색 흰색
Prilosec(상품명) 엷은 자주색
상기 표 4의 결과는, 실시예 4의 과립과 Prilosec(상품명)간의 안정도는 유사한데에 불구하고, 실시예 4의 약학적 과립의 %용해도는 실시예 5-6 및 상업적으로 구입 가능한 오메프라졸 과립 Prilosec(상품명)의 용해도만큼 좋은 반면에, 그 안정성은 실시예 5-6보다 약간 나쁘다는 것을 나타낸다. 실시예 4와 실시예 5-6간 의 주요 차이는 실시예 4의 보호용 코팅제가 아르기닌을 포함하고 있지 않다는 것이므로, 보호용 코팅제에 아르기닌(또는 아른 염기성 아미노산)을 첨가하는 것이 약학적 과립의 안정성에 기여한다는 것으로 결론지을 수 있다.
본 발명이 실시예의 방법에 의하여, 또한 바람직한 형태의 용어로 기술되었지만, 본 발명이 시술된 형태에 한정되는 것은 아니라고 이해되어 진다. 오히려, 당업계의 숙련된 자들에게는 명백한 것과 같이, 다양한 변형을 포함할 것을 의도하고 있다. 따라서, 본 발명의 청구항의 범위는 모든 이러한 변형을 포함하도록 가장 넓게 해석되어야 한다.

Claims (22)

  1. 전분, 당과 전분의 혼합물, 또는 비정질 셀룰로오즈로 만들어진 내부 코어;
    약물 코팅제를 형성하기 위하여 상기 코어 상에 도포된 약물 에멀전 - 여기서, 상기 약물 에멀전은 유효량의 오메프라졸 또는 란소프라졸의 유리 염기, 비이온성 계면활성제, 염기성 아미노산 및 물을 포함함 - ;
    상기 약물 코팅제 상에 도포된 보호용 코팅제 - 여기서, 상기 보호용 코팅제는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 히드록시 메틸셀룰로오즈(HMC)로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 필름-형성 화합물 및 가소제를 포함함 - ; 및
    상기 보호용 코팅제 상에 도포된 장용 코팅제 - 여기서, 상기 장용 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 폴리머 및 가소제를 포함함 - 을 포함하며,
    상기 가소제는 트리에틸 시트르산염, 트리아세틴 및 디에틸프탈레이트로 이루어진 그룹에서 선택된 것인
    경구 투여형 약학적 과립.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 약물 에멀전은 30~60중량%의 물, 1~10중량%의 비이온성 계면활성제, 및 1~15중량%의 염기성 아미노산을 포함하는
    경구 투여형 약학적 과립.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 염기성 아미노산은 아르기닌, 리신, 히스티딘, 및 트립토판으로 이루어진 그룹에서 선택된 것인
    경구 투여형 약학적 과립.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 또는 폴리에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르인
    경구 투여형 약학적 과립.
  5. 삭제
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 장용 코팅제에서의 상기 폴리머와 상기 가소제의 중량비가 10:1 이상인
    경구 투여형 약학적 과립.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 과립이 부가적으로 캡슐화된
    경구 투여형 약학적 과립.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 과립은 락토오즈, 전분, 탈크, 미정질 셀룰로오즈, 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG)로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 부형제와 혼합되어 정제로 압축된
    경구 투여형 약학적 과립.
  9. 내부 코어를 제조하는 단계;
    오메프라졸 또는 란소프라졸의 유리된 염기, 비이온성 계면활성제, 아르기 닌, 및 물을 포함하는 약물 에멀전을 상기 내부 코어 상에 분무함으로써 상기 내부 코어를 상기 약물 에멀전으로 코팅하는 단계;
    필름-형성 화합물, 가소제, 및 물을 포함하는 보호용 코팅제를 상기 약물 에멀전 상에 분무함으로써 상기 약물 에멀전을 보호용 코팅제로 코팅하는 단계;
    폴리머, 가소제, 및 물을 포함하는 장용 코팅제를 상기 보호용 코팅제 상에 분무함으로써 상기 보호용 코팅제를 장용 코팅제로 코팅하는 단계를 포함하는
    제1 항에 따른 경구 투여형 약학적 과립의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 전분, 당과 전분의 혼합물, 또는 비정질 셀룰로오즈로 만들어진 내부 코어 - 여기서, 상기 내부 코어는 알칼리 염 또는 화합물을 포함하지 않음 - ;
    약물 코팅제를 형성하기 위하여 상기 내부 코어 상에 도포된 약물 에멀전 - 여기서, 상기 약물 에멀전은 유효량의 유리된 염기성 오메프라졸 또는 란소프라졸, 비이온성 계면활성제, 및 물을 포함하며, 알칼리 염 또는 화합물을 포함하지 않음 - ;
    상기 약물 코팅제 상에 도포된 보호용 코팅제 - 여기서, 상기 보호용 코팅제는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 히드록시메틸셀룰로오즈(HMC)로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 필름-형성 화합물 및 선택적으로 부형제를 포함함 - ; 및
    상기 보호용 코팅제 상에 도포된 장용 코팅제 - 여기서, 상기 장용 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 폴리머 및 가소제를 포함함 - 을 포함하는 경구 투여형 약학적 과립.
  12. 제11 항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 또는 폴리에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르인
    경구 투여형 약학적 과립.
  13. 제11 항에 있어서,
    상기 부형제는 폴리에틸렌글리콜 6000인
    경구 투여형 약학적 과립.
  14. 제11 항에 있어서,
    상기 장용 층에서 상기 폴리머와 상기 가소제의 중량비가 10:1 이상인
    경구 투여형 약학적 과립.
  15. 제11 항에 있어서,
    상기 보호용 코팅제는 아르기닌, 리신, 히스티딘, 및 트립토판으로 이루어진 그룹에서 선택된 염기성 아미노산을 더 포함하는
    경구 투여형 약학적 과립.
  16. 제11 항에 있어서,
    상기 보호용 코팅제는 하나 또는 그 이상의 하부층을 포함하는
    경구 투여형 약학적 과립.
  17. 제16 항에 있어서,
    상기 하부층의 적어도 하나는 아르기닌, 리신, 히스티딘, 및 트립토판으로 이루어진 그룹에서 선택된 염기성 아미노산을 포함하는
    경구 투여형 약학적 과립.
  18. 제16 항에 있어서,
    상기 보호용 코팅제의 어느 하부층도 알칼리 염 또는 화합물을 포함하지 않는
    경구 투여형 약학적 과립.
  19. 제11 항에 있어서,
    상기 과립은 캡슐화된
    경구 투여형 약학적 과립.
  20. 제11 항에 있어서,
    상기 과립은 락토오즈, 전분, 탈크, 미정질 셀룰로오즈, 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 부형제와 혼합되어 정제로 압축된
    경구 투여형 약학적 과립.
  21. 내부 코어를 제조하는 단계 - 상기 내부 코어는 알칼리 염 또는 화합물을 포함하지 않음 - ;
    오메프라졸 또는 란소프라졸의 유리된 염기, 비이온성 계면활성제, 및 물을 포함하는 약물 에멀전 - 상기 약물 에멀전은 알칼리 염 또는 화합물을 포함하지 않음 - 을 상기 내부 코어 상에 분무함으로써 상기 내부 코어를 상기 약물 에멀전으로 코팅하는 단계;
    필름-형성 화합물, 가소제, 및 물을 포함하는 보호용 코팅제를 상기 약물 에멀전 상에 분무함으로써 상기 약물 에멀전을 보호용 코팅제로 코팅하는 단계;
    폴리머, 가소제, 및 물을 포함하는 장용 코팅제를 상기 보호용 코팅제 상에 분무함으로써 상기 보호용 코팅제를 장용 코팅제로 코팅하는 단계를 포함하는
    제11 항에 따른 경구 투여형 약학적 과립의 제조방법.
  22. 삭제
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