PL181265B1

PL181265B1 - Doustny preparat omeprazolu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL181265B1
Application number: PL95318464A
Authority: PL
Inventors: Siv I. Bengtsson; Kurt I. Lövgren
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-07-05
Publication date: 2001-06-29
Also published as: HUT78132A; BR9508261A; EP0768872A1; HU9700039D0; NO970036L; CZ379596A3; CA2193681A1; WO1996001622A1; AU2994795A; NO970036D0; PL318464A1; WO1996001622A8; EE03378B1; SK166096A3; NZ289958A; FI970058A0; EE9700014A; IS4398A; FI970058A; AU695723B2

Abstract

1. Doustny preparat omeprazolu zawierajacy rdzen z substancja czynna oraz jedna lub wiecej warstw otoczki jelitowej, znamienny tym, ze material rdzenia jako substan- cje czynna zawiera sól magnezowa omeprazolu o stopniu krystalicznosci wyzszym niz 70%, oznaczonym wedlug metody dyfrakcji proszkowej promieni X, a material rdzenia jest pokryty warstwa(ami) otoczki jelitowej, której grubosc nie ma istotnego wplywu na wydzielanie omeprazolu do wodnych roztworów przy wartosciach pH przewaznie wyste- pujacych w jelicie cienkim. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest doustny preparat magnezowy omeprazolu składający się z rdzenia z substancją czynną oraz otoczki jelitowej. Istota wynalazku polega na zastosowaniu określonej postaci omeprazolu jako substancji czynnej, a mianowicie soli magnezowej o wysokiej krystaliczności. Drugą istotną cechę wynalazku stanowi pokrycie rdzenia z omeprazolem bezpośrednio otoczką jelitową, bez konieczności stosowania dodatkowej powłoki chroniącej substancję czynną przed rozkładem, umieszczoną zwykle pomiędzy rdzeniem a powłoką jelitową. W związku z dużą stabilnością substancji czynnej nie ma potrzeby użycia dodatkowej warstwy ochronnej. Okazało się również, że grubość powłoki nie ma wpływu na uwalnianie substancji czynnej, co ma istotne znaczenie przy preparatach o celowym uwalnianiu.

181 265

Zestaw właściwości fizycznych nowego produktu magnezowego omeprazolu, opisany w zgłoszeniu patentowym WO 95/01977 w odniesieniu do stopnia krystaliczności, średnicy cząstek, gęstości, higroskopijności, niskiej zawartości wody i niskiej zawartości innych rozpuszczalników jest korzystny i pozwala wytwarzać magnezowy omeprazol w postaci, która sprzyja wytwarzaniu nowych preparatów farmaceutycznych.

Opis ten jest w całości włączony jako odnośnik do niniejszego zgłoszenia.

Stosowany omeprazol magnezu ma następujące właściwości;

a) postać krystaliczną o stopniu krystaliczności nie mniejszą niż 70%, korzystnie wyższą niż 75%, określoną za pomocą dyfrakcji proszkowej promieni X.

Produkt ten posiada również następujące właściwości;

b) Rozmiar cząstki, mierzony diametrem masowym (MMD) wynosi mniej niż 30 pm, korzystnie mniej niż 20 pm, jak określono techniką dyfrakcji laserowej.

c) Ciężar nasypowy, oznaczony piknometrem proszkowym, wynosi 1,33 g/cm³ i 1,35 g/cm³.

d) Higroskopijność, oznaczona grawimetrycznie przy 94% atmosferycznej wilgotności, nie przekracza 2% wzrostu ciężaru podczas przechowywania w okresie 1 miesiąca.

e) Zawartość wody, oznaczona metodąKarFa Fischer'a, wynosi pomiędzy 5% a 10% wag.

f) Zawartość metanolu, oznaczona metodą chromatografii gazowej, wynosi mniej niż 0,1%, korzystnie mniej niż 0,05% wag., (metanol użyty jako rozpuszczalnik).

Sposób wytwarzania nowej postaci omeprazolu magnezu obejmuje następujące etapy;

1) działanie na omeprazol lub jego sól w roztworze alkoholanem magnezu; 2) oddzielenie nieorganicznej soli od mieszaniny reakcyjnej; 3) krystalizację omeprazolu magnezu, 4) wyodrębnienie otrzymanego omeprazolu magnezu, i ewentualnie 5) oczyszczenie i wysuszenie krystalicznego omeprazolu magnezu przy pomocy konwencjonalnych technik.

Nowy produkt omeprazolu magnezu można wytworzyć w następujący sposób;

Niższy alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol lub izo-propanol, korzystnie metanol, poddaje się reakcji w roztworze polarnego rozpuszczalnika z odpowiednią ilością magnezu w temperaturze pomiędzy 0°C a temperaturą refluksu. Korzystnie, temperatura wynosi pomiędzy 10-30°C. Po dodaniu magnezu do rozpuszczalnika, temperatura może wzrosnąć, w drugim etapie może dalej podnosić się i wynosić w zakresie od 0°C do temperatury refluksu, korzystnie 20-50°C. Po zakończeniu reakcji temperatura obniża się do 0-40°C, korzystnie do 10-25°C. Następnie dodaje się omeprazol lub jego sól, i po zakończeniu reakcji mieszaninę ochładza do temperatury od -10°C do +20°C, korzystnie od -5°C do +5°C. Rozpuszczalnik odparowuje się do 40-60% początkowej objętości, z której wytrąca się osad nieorganicznej soli. Osad oddziela się od mieszaniny reakcyjnej, przykładowo przez odwirowanie lub filtrację i roztwór ogrzewa do temperatury 5°C do +30°C, po czym dodaje zarodki kryształów omeprazolu magnezu. W celu rozpoczęcia procesu krystalizacji dodaje się odpowiednią ilość wody, która w przybliżeniu jest równa objętości roztworu. Roztwór ochładza się do temperatury od -10°C do +20°C, korzystnie od -0°C do +10°C, w celu całkowitej krystalizacji. Kryształy oddziela się od macierzystego roztworu poprzez odwirowanie lub filtrację, i przemywa polarnym rozpuszczalnikiem, korzystnie wodnym roztworem alkoholu, takim jak wodny roztwór metanolu. Ostatecznie, kryształy suszy się korzystnie w warunkach obniżonego ciśnienia i ogrzewania.

Przedmiotem wynalazku jest, jak już wcześniej podano, nowy preparat farmaceutyczny omeprazolu, oraz sposób jego wytwarzania.

Zaletą sposobu jest możliwość prowadzenia go na skalę przemysłową oraz że jest on przyjazny dla środowiska naturalnego, ponieważ jest oparty całkowicie na wodzie.

Preparat do podawania ustnego może mieć różne postaci podawania, przykładowo, tabletki, granulki, pigułki, kapsułki i zawiesiny.

Preparat według wynalazku, zawiera omeprazol w otoczce jelitowej, która jest odporna na rozpuszczanie w środowiskach kwaśnych, która rozpuszcza się szybko w środowiskach obojętnych i alkalicznych i która odznacza się dobrą odpornością nawet na odbarwienie.

Postać dawkowania zawierająca omeprazol jest odpowiednia dla prasowanych bezpośrednio opakowań konturowych, i jest lepiej akceptowana przez pacjentów.

181 265

Nowa postać ma następującą charakterystykę.

Materiał rdzenia jest w postaci pigułek, granulek, perełek lub tabletek, zawierających nowa postać soli magnezowej omeprazolu, pokrytych jedną lub więcej warstwami otoczki jelitowej.

Sposób tworzenia postaci dawkowania w otoczce jelitowej jest korzystnie oparty na wodzie. Również etap sposobu wytwarzania otoczki jelitowej może być prowadzony przy zastosowaniu sposobu opartego na wodzie. Jest to pożądane zarówno dla środowiska pracy w zakładzie farmaceutycznym jak też z powodów ogólnośrodowiskowych.

Stwierdzono, że magnezowy omeprazol o stopniu krystaliczności wyższym niż 70% jest korzystny dla wytwarzania farmaceutycznych preparatów omeprazolu według wynalazku.

Magnezowy omeprazol korzystny dla wytwarzania zastrzeżonego preparatu posiada stopień krystaliczności nie mniejszy niż 70%, korzystnie wyższy niż 75%, oznaczony metodą dyfrakcji proszkowej promieni X.

Preparaty farmaceutyczne zawierające magnezowy omeprazol wytwarza się według poniższego opisu.

Materiał rdzenia

Nową sól magnezową omeprazolu, zwaną tu magnezowym omeprazolem, miesza się ze składnikami farmaceutycznymi dla uzyskania korzystnych właściwości manipulacyjnych i przetwórczych i odpowiedniego stężenia substancji czynnej w końcowej mieszaninie. Używa się składniki farmaceutyczne takie jak wypełniacze, lepiszcza, środki smarne, środki spulchniające, środki powierzchniowo czynne i inne dodatki przydatne farmaceutycznie. Rdzeń może też zawierać substancję (lub substancje) zasadowe przydatne farmaceutycznie. Substancja (lub substancje) zasadowe dodawane dowolnie nie są istotne dla wynalazku. Jednakże mogą one jeszcze bardziej poprawić trwałość chemiczną preparatów.

Takie farmaceutycznie przydatne substancje można wybrać spośród następujących, choć nie wyłącznych substancji, takich jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, węglowego, cytrynowego lub innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; wspólnie strącony wodorotlenek glinu i wodorowęglan sodu; substancje używane zwykle w preparatach zobojętniających kwasy, takie jak wodorotlenku glinu, wapnia i magnezu; tlenek magnezu lub złożone substancje, takie jak Al₂O₃· 6MgO· CO₂· 12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO3- 4H₂O), MgO· Al₂O₃- 2SiO₂· nH₂O lub podobne związki; organiczne substancje buforujące pH, takie jak trihydroksymetyloaminometan, zasadowe aminokwasy i ich sole lub inne podobne, przydatne farmaceutyczne substancje buforujące pH.

Proszkową mieszaninę preparuje się następnie w postaci pigułek, granulek, perełek lub tabletek stosując procedury farmaceutyczne. Pigułki, granulki, perełki lub tabletki są użyte jako materiał rdzenia do dalszego przetwórstwa.

Warstwa otoczki jelitowej

Warstwę otoczki jelitowej nakłada się w postaci jednej lub więcej warstw na spreparowany materiał rdzenia stosując procedury pokrywania, na odpowiednich urządzeniach, takich jak drażery, granulatory do powlekania lub aparaty ze złożem fluidalnym, stosując roztwory polimerów w wodzie lub stosując lateksowe zawiesiny wspomnianych polimerów lub stosując dowolnie roztwory polimeru w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Jako polimery do otoczek jelitowych można stosować jeden lub więcej spośród następujących, na przykład roztwory lub dyspersje akrylanów (kopolimer kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego), octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan poliwinylu, octanotrimelitan celulozy, karboksymetyloetyloceluloza, szelak lub inne polimery odpowiednie dla otoczek jelitowych. Do otrzymanych otoczek jelitowych stosuje się korzystnie dyspersje polimerów rozcieńczanych wodą takie jak, na przykład, związki znane pod nazwami handlowymi Aguateric® (FMC Corporation), Eudragit® (Rohm Pharma), Aqoat™ (Shin-Etsu Chemcal), Opadry™ (Colorcon) lub podobne związki. Warstwa otoczki jelitowej może dowolnie zawierać przydatny farmaceutycznie zmiękczacz, na przykład cetanol, triacetynę, estry kwasu cytrynowego takie jak znane pod nazwą handlową Citroflex® (Pfizer), estry kwasu ftalowego, bursztynian

181 265 dibutylu, glikol polietylenowy (PEG) lub podobne zmiękczacze. Ilość zmiękczacza jest zwykle optymalna dla każdego z polimerów otoczki jelitowej i mieści się zwykle w zakresie 1 - 50% polimeru (-ów) otoczki jelitowej. Środki dodatkowe takie jak talk, barwniki i pigmenty mogą również wchodzić w skład warstwy otoczki jelitowej lub mogą być rozpylone na powierzchni materiału otoczki jelitowej jako pokrycie zewnętrzne.

Grubość otoczki jelitowej może się wahać w szerokim zakresie bez wpływu na prędkość wydzielania omeprazolu. Aby ochronić związek omeprazolu wrażliwy na działanie kwasu i uzyskać przydatną odporność na kwas, otoczka jelitowa stanowi co najmniej 1% wagowy ciężaru rdzenia, korzystnie co najmniej 3% i bardziej korzystnie - więcej niż 8%. Górna granica udziału zastosowanej otoczki jelitowej jest zwykle ograniczona jedynie warunkami przetwórstwa. Ta możliwość zwiększenia grubości otoczki jelitowej bez ujemnego wpływu na prędkość wydzielania omeprazolu jest szczególnie pożądana w procesach przemysłowych. Warstwę (-wy) otoczki jelitowej można nakładać na wstępnie przetworzony preparat bez dokładnej kontroli grubości nałożonej (-ych) warstwy (warstw) pokrywającej (-ych).

Tak więc, preparat według wynalazku składa się z materiału rdzenia zawierającego magnezowy omeprazol. Materiał rdzeniowy jest pokryty otoczką (-kami) jelitową (-wymi), co czyni postać dawkowania nierozpuszczalną w środowiskach kwaśnych lecz rozkładającą się/rozpuszczalną w środowiskach obojętnych i zasadowych takich jak, na przykład, ciecze znajdujące się w bliższej części jelita cienkiego, w miejscu gdzie rozpuszczanie się jest pożądane.

Ostateczna postać dawkowania

Ostateczną postacią dawkowania jest bądź tabletka z otoczkąjelitową lub kapsułka bądź też w przypadku pigułek, perełek lub granulek - w otoczce jelitowej, te pigułki, perełki lub granulki znajdują się w kapsułkach z twardej żelatyny lub w saszetkach. Ostateczna postać dawkowania może być ponadto pokryta dodatkową warstwą zawierającą pigment (-y) i/lub barwnik (-i). Jest sprawą istotną dla długotrwałego okresu przechowywania, aby zawartość wody w ostatecznej postaci dawkowania zawierającej magnezowy omeprazol (tabletki, kapsułki, granulki, perełki lub pigułki - w otoczce jelitowej) była utrzymywana na niskim poziomie.

Sposób wytwarzania postaci dawkowania według wynalazku stanowi dalszy przedmiot wynalazku. Po utworzeniu materiału rdzenia wspomniany materiał pokrywa się otoczką (-kami) jelitową (-wymi). Otoczka (-ki) wykonuje się według opisu powyżej. Dalszym innym przedmiotem wynalazku jest fakt stosowania procesów farmaceutycznych zachodzących całkowicie w środowisku wodnym.

Preparat według wynalazku jest szczególnie korzystny dla zmniejszania wydzielania kwasu żołądkowego. Jest on podawany raz do kilku razy dziennie. Typowa dzienna dawka substancji czynnej jest zmienna i zależy od różnych czynników, takich jak indywidualne wymagania pacjentów, sposób podawania i schorzenie. Na ogół dzienna dawka zawiera się w zakresie 1 - 400 mg omeprazolu.

Wynalazek jest szczegółowo objaśniony następującymi przykładami. Przykłady 1-2 ujawniają kompozycje różnych tabletek w otoczce jelitowej zawierających magnezowy omeprazol. Wspomniane przykłady podają też wynik badania odporności na kwas żołądkowy in vitro. Przykład 3 ujawnia preparat pigułki w otoczce jelitowej. Wspomniany przykład również podaje wynik badania odporności na kwas żołądkowy in vitro.

Przykład 1

Preparat tabletkowy zawierający magnezowy omeprazol, wytworzony według opisu WO 95/01977.

Ilość omeprazolu	10
Składnik	(mg/tabletkę)
Rdzeń tabletki
Magnezowy omeprazol	11,2
Mannit	68,7
Mikrokrystaliczna celuloza	25,0
Glikolan sodowoskrobiowy	6,0

181 265

Hydroksypropylometyloceluloza	6,0
Talk	5,0
Fumaran sodowostearynowy	2,5
Woda oczyszczona	5,0)
Warstwa otoczki jelitowej
Kopolimer kwasu metakrylowego	5^,1
Glikol polietylenowy	10)
Dwutlenek tytanu	0,82
Barwny tlenek żelaza, czerwono-brunatny	0,04
Barwny tlenek żelaza, żółty	0,02
Woda oczyszczona	45,0
Polerowanie
Proszek parafinowy	0,05
Tabletki o składzie opisanym powyżej wytworzono	w skali laboratoryjnej w ilości

około 20 000 tabletek.

Magnezowy omeprazol, mannit, hydroksypropylometylocelulozę, mikrokrystaliczną celulozę i glikolan sodowoskrobiowy miesza się razem na zwilża i miecaana mokro. Mokrą masę suszy się i miele, a na końcu miesza ze rrockamni pzzeciw zbrylaniu i środkami smarnymi. Zmielony granulat prasuje się w postaci tabletek o średnicy 7 mm. Tabletki pokrywa się otoczką jelitową w postaci powłoki z kopolimeru kwasu metakrylowego. Wodę użytą podczas wytwarzania tabletek usuwa się w dalszym przetwórstwie.

Badanie odporności na kwas

Sześć oddzielnych tabletek poddano działaniu sztucznego płynu żołądkowego bez enzymów, pH = 1,2. Po upływie sześciu godzin tabletki usunięto, przemyto i zanalizowano na zawartość omeprazolu stosując metodę HPLC (chromatografia cieczowa wysokosprawna). Ilość omeprazolu jest miarą odporności na kwas.

Moc tabletki Odpomośćna kwas (mg)(%)

101 (98 - 103)

Przykład 2

Ilość omeprazolu	40
Składnik	(mg/tabletkę)
Rdzeń tabletki
Magnezowy omeprazol	45,0
Mannit	34,9
Mikrokrystaliczna celuloza	25,0
Glikolan sodowoskrobiowy	6,0
Hydroksypropylometyloceluloza	6,0
Talk	5,0
Fumaran sodowostearynowy	2,5
Woda oczyszczona	50,0
Warstwa otoczki jelitowej
Kopolimer kwasu metakrylowego	91
Glikol polietylenowy	i,
Dwutlenek tytanu
Barwny tlenek żelaza, czerwono-brunatny	0,43
Woda oczyszczona	45,0
Polerowanie
Parafina	0,05

181 265

Magnezowy omeprazol, mannit, hydroksypropy lornetylocelulozę, mikrokrystaliczną celulozę i glikolan sodowoskrobiowy miesza się razem na sucho, zwilża wodą i miesza na mokro. Mokrą masę suszy się i miele, a na końcu miesza ze środkami przeciw zbrylaniu i środkami smarnymi. Zmielony granulat prasuje się w postaci tabletek o średnicy 7 mm. Tabletki pokrywa się otoczką jelitową w postaci powłoki z kopolimeru kwasu metakrylowego. Wodę użytą, podczas wytwarzania tabletek usuwa się w dalszym przetwórstwie.

Badanie odporności na kwas

Sześć oddzielnych tabletek poddano działaniu sztucznego płynu żołądkowego bez enzymów, pH = 1,2. Po upływie sześciu godzin tabletki usunięto, przemyto i zanalizowano na zawartość omeprazolu stosując metodę HPLC. Ilość omeprazolu jest miarą odporności na kwas.

Moc tabletki na kwas (mg) (%)

95 (92 - 101)

Przykład 3

Preparat w postaci pigułki w otoczce jelitowej, zawierający magnezowy omeprazol, wytworzony według opisu WO 95/01977.

Rdzeń pigułki
Magnezowy omeprazol	i,(	kg
Peletki non-pareil		kg
Hydroksypropylometyloceluloza	0,23 kg
Woda oczyszczona	4,0	ki?
Warstwa otoczki jelitowej
Niepokryte pigułki	500	g
Kopolimer kwasu metakrylowego	300	g
Cytrynian trietylowy	90	g
Mono- i diglicerydy (NF)	15	g
Prlisrrbinian 80	1,5	g
Woda oczyszczona	1290	g
Pokrywanie warstwą zawiesiny przeprowadzono w	aparacie ze złożem fluidalnym. Ma-

gnezowy omeprazol rozpylano na obojętne rdzenie non-pareil z zawiesiny wodnej zawierającej rozpuszczony środek wiążący. Wytworzone pigułki pokrywano otoczką jelitową w aparacie ze złożem fluidalnym.

Badanie odporności na kwas

Pigułki poddano działaniu płynu żołądkowego USP (bez enzymu), 37°C (mieszadło), 100 obr/min. Po upływie 2 godzin określono aktualną ilość nienaruszonego omeprazolu w preparacie.

Pigułki omeprazolu Odporność na kwas (n 6= 6) (%) mg 94 (93 - (^!^)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Doustny preparat omeprazolu zawierający rdzeń z substancją, czynną oraz jedną lub więcej warstw otoczki jelitowej, znamienny tym, że materiał rdzenia jako substancję czynną zawiera sól magnezową omeprazolu o stopniu krystaliczności wyższym niż 70%, oznaczonym według metody dyfrakcji proszkowej promieni X, a materiał rdzenia jest pokryty warstwą(ami) otoczki jelitowej, której grubość nie ma istotnego wpływu na wydzielanie omeprazolu do wodnych roztworów przy wartościach pH przeważnie występujących w jelicie cienkim.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać tabletek.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać pigułek.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że otoczka jelitowa obejmuje materiał dowolnie zawierający jeden lub więcej farmaceutycznie przydatnych zmiękczaczy, środków dyspergujących, barwników i pigmentów.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że otoczka jelitowa obejmuje oparte na wodzie roztwory lub dyspersje polimerów akrylanów, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, ftalan hydroksy-propylometylocelulozy, octanofłalan poliwinylu, octano-trimelitan celulozy i/lub octanoftalan celulozy.
6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że otoczka jelitowa stanowi od 1% wagowego ciężaru materiału rdzenia.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że otoczka jelitowa stanowi co najmniej 3% wagowe ciężaru materiału rdzenia.
8. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że otoczka jelitowa stanowi co najmniej 8% wagowych ciężaru materiału rdzenia.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jedna z warstw pokrywających jest warstwą zewnętrzną nałożoną na preparat w otoczce jelitowej, przy czym ta warstwa zewnętrzna dowolnie zawiera jeden lub więcej farmaceutycznie przydatnych zmiękczaczy, środków dyspergujących, barwników i pigmentów.
10. Sposób wytwarzania doustnego preparatu omeprazolu zawierającego rdzeń z substancja czynną oraz jedną lub więcej warstw otoczki jelitowej, znamienny tym, jako substancję czynną w rdzeniu stosuje się sól magnezową omeprazolu o stopniu krystaliczności wyższym niż 70%, oznaczonym według metody dyfrakcji proszkowej promieni X, a następnie materiał rdzenia pokrywa się jedną lub więcej warstwami otoczki jelitowej o grubości nie mającej istotnego wpływu na prędkość wydzielenia omeprazolu do roztworów wodnych przy wartościach pH przeważnie występujących w jelicie cienkim.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że preparat w otoczce jelitowej jest następnie pokrywany warstwą zewnętrzną.

Wynalazek dotyczy nowego preparatu farmaceutycznego omeprazolu oraz sposobu jego wytwarzania. Preparat zawiera nową postać fizyczną. soli magnezowej omeprazolu.

Związek znany pod nazwą ogólną omeprazol, 5-metoksy-2(((4-metoksy-3,5-dimetylo-2pirydynylo)sulfmylo)-1H-benzimidazol, opisano m. in. w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym EP-A 0 005 129.

Omeprazol jest użyteczny w hamowaniu wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków i człowieka. W sensie bardziej ogólnym, wspomniane substancje mogą być użyte dla zapobiegania i leczenia chorób związanych z kwasem żołądkowym u ssaków i człowieka, włącznie z np. zapaleniem przełyku z refluksem, nieżytem żołądka, zapaleniem dwunastnicy, wrzodem żołądka i wrzodem dwunastnicy. Ponadto, omeprazol może być użyty do leczenia innych

181 265 zaburzeń żołądkowo-jelitowych, np. u pacjentów poddawanych terapii NSAID, u pacjentów z niestrawnością niewrzodową, u pacjentów z objawowym refluksem żołądkowoprzełykowym i u pacjentów cierpiących na gastrynomę. Omeprazol może być też użyty u pacjentów w sytuacjach intensywnej opieki, u pacjentów z ostrym stanem krwawienia w górnej części układu żołądkowo-jelitowego, przed lub pooperacyjnie dla zapobiegania wdychaniu kwasu żołądkowego i dla zapobiegania i leczenia owrzodzeń wywołanych stresem. Ponadto omeprazol może być użyteczny w leczeniu łuszczycy jak również w leczeniu zakażeń wywołanych przez Helicobacter i chorób z nimi związanych.

Omeprazol ulega rozkładowi/przekształceniu w środowisku kwaśnym i obojętnym. Połowiczny okres rozkładu omeprazolu w roztworach wodnych o wartościach pH mniejszych niż trzy jest krótszy niż dziesięć minut. Omeprazol może być stabilizowany w mieszaninach ze związkami zasadowymi. Na trwałość omeprazolu ma też wpływ wilgoć, ciepło, rozpuszczalniki organiczne i w pewnym stopniu - światło.

Z opisanych właściwości trwałości omeprazolu wynika w sposób oczywisty, że postać doustnego dawkowania omeprazolu musi być chroniona przed zetknięciem z kwaśnym sokiem żołądkowym, a substancja czynna musi być przekazana w nienaruszonej postaci do tej części przewodu żołądkowo-jelitowego, w której pH jest bliskie wartości neutralnej i gdzie może nastąpić szybka absorpcja omeprazolu.

Farmaceutyczna doustna postać dawkowania omeprazolu może być dobrze chroniona przed zetknięciem z kwaśnym sokiem żołądkowym przy pomocy otoczki jelitowej. W opisie patentowym US-A 4,786,505 opisano preparat omeprazolu w otoczce jelitowej. Wspomniany preparat omeprazolu zawiera alkaliczny rdzeń obejmujący omeprazol, otoczkę wewnętrzną i otoczkę jelitową.

Kapsułki z twardej żelatyny zawierające preparat omeprazolu w postaci pigułek w otoczce jelitowej, istniejące na rynku, nie są odpowiednie dla opakowań konturowych prasowanych bezpośrednio. Tak więc istnieje potrzeba opracowania nowych preparatów omeprazolu w otoczce jelitowej, o zwiększonej dobrej trwałości chemicznej, jak również ulepszonej trwałości mechanicznej, w celu wytwarzania opakowania odpowiedniego dla stosowania przez pacjenta.

Europejskie Zgłoszenie Patentowe EP-AO 124 495 opisuje pewne sole omeprazolu włącznie z jego zasadowymi solami. W powyższym opisie patentowym podkreślono wymagania i znaczenie trwałości przechowywania omeprazolu dla wprowadzenia do preparatów farmaceutycznych.

Istnieje jednak potrzeba opracowania nowych jelitowych preparatów omeprazolu z uwagi na aspekty środowiskowe, występuje silne żądanie zastosowania procesów opartych na wodzie przy wytwarzaniu produktów farmaceutycznych.

Wydzielanie i oczyszczanie w skali przemysłowej soli magnezowych omeprazolu, opisane w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym EP-A 0 124 495, stwarza jedno poważne zagadnienie polegające na tym, że cząstki soli magnezowej omeprazolu są bardzo kruche, przez co procesy wytwarzania preparatu farmaceutycznego stosujące ten produkt są mniej atrakcyjne w skali przemysłowej. Wytwarzanie magnezowego omeprazolu bez oddzielnego typu krystalizacji prowadzi do produktu mniej odpowiedniego do stosowania jako substancja farmaceutyczna.

Istnieje więc potrzeba wytworzenia takiej postaci preparatu omeprazolu, który można byłoby wytwarzać na skalę przemysłową bez powyższych wad.

Preparat według wynalazku spełnia te oczekiwania.