JPH10504288A

JPH10504288A - オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物

Info

Publication number: JPH10504288A
Application number: JP8504257A
Authority: JP
Inventors: ベングトソン，シーヴ・インガ; リヨーヴグレン，クルト・イングマル
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-07-05
Publication date: 1998-04-28

Abstract

(57)【要約】エンテリック被覆層の１層または２層以上で被覆された、新規な物理的形態のオメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口用の医薬処方物、このような処方物を製造する方法、医療におけるこのような処方物の使用および新しい処方物を含むPTP包装品。

Description

【発明の詳細な説明】オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物発明の分野本発明は、新規な物理学的形態のオメプラゾール(omeprazole)のマグネシウム塩を含有する新規な処方物、このような医薬処方物を製造する方法および医薬におけるこのような処方物の使用に関するものである。発明の背景一般名オメプラゾールとして知られている化合物、５−メトキシ−２（（（４ −メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ −ベンズイミダゾールは、例えば、EP-A0 005 129に記載されている。オメプラゾールは、動物およびヒトでの胃酸分泌を阻害するのに有用である。より一般的な意味では、オメプラゾールは、例えば胃食道逆流疾患、胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連疾患の予防および治療に使用することができる。更に、オメプラゾールは、胃酸抑制効果が必要とされるその他の胃腸疾患の治療、例えばNSAID療法の患者、ノン・アルサー・ディスペプシア(Non Ulcer Dyspepsia) に罹っている患者、症候性胃食道逆流疾患に罹っている患者、およびガストリノーマに罹っている患者の治療に使用することができる。オメプラゾールは集中治療状態の患者、急性上部胃腸出血を伴う患者にも使用することができ、胃酸の酸吸引の予防およびストレス潰瘍形式の予防、治療に術前、術後に使用することができる。更に、オメプラゾールは乾癬の治療に、またヘリコバクター(Helicobacter)感染症および関連疾患の治療に有用である。オメプラゾールは酸反応および中性の媒質中において分解／変化を受け易い。pH値が３より低い水溶液中におけるオメプラゾールの分解の半減期は、10 分足らずである。オメプラゾールはアルカリ性化合物との混合物で安定化される。オメプラゾールの安定性は、また、湿気、熱、有機溶剤によって影響され、また光によっても若干影響をうける。オメプラゾールの安定性について言われていることから明らかであるように、経口投与形態のオメプラゾールは、酸性の胃液との接触から保護されなければならず、また活性物質は、pHが中性付近であり、かつオメプラゾールの急速な吸収が起り得る胃腸管の部分に完全な形態で移動されなければならない。医薬としての経口用の投与形態のオメプラゾールは、エンテリックコーティングによって酸性の胃液との接触から保護しなければならない。US-A 4,786,505には芯物質とエンテリックコーティングとの間に分離用の下がけを含有するエンテリック被覆オメプラゾール製剤が記載されている。該製剤は、オメプラゾール、下がけおよびエンテリックコーティングからなるアルカリ性芯を含有している。本願出願人が現在上市しているオメプラゾールのエンテリック被覆したペレット処方物を含有する硬ゼラチンカプセルはプレスースルーブリスター包装に適している。それで、作用が良好で、かつ患者になじみやすい包装とするような化学的安定性ならびに改善された機械的安定性を有する新しいオメプラゾールのエンテリック被覆製剤の開発が要望されている。オメプラゾールのアルカリ性反応塩を包含するオメプラゾールのある種の塩がEP-A 0 124 495に記載されている。該EP特許明細書においては、医薬製剤に混合するオメプラゾールの貯蔵安定性に関する必要性および重要性が強調されている。しかしながら、強化された安定性を有するオメプラゾールの新規なエンテリック製剤の開発が要求されておりそして環境的見地から医薬製品の製造における水をベースにした方法の使用も強く望まれている。 EP-A 0 124 495に記載されているオメプラゾールマグネシウム塩の十分な製造規模における単離および精製では、オメプラゾールマグネシウム塩粒子が非常に壊れやすく、十分な規模の製造においてこの生成物を利用する医薬製造方法を魅力のないものにするという点で、一つの大きな問題を与える。別個の結晶化工程を伴わないオメプラゾールマグネシウム製造方法では、医薬物質として適当でない生成物ができる。十分な製造規模において例えば錠剤のような経口投与用の医薬処方物の製造に、本明細書においてオメプラゾールマグネシウムと表示しているオメプラゾールのマグネシウム塩を使用するためには、該オメプラゾールマグネシウムがこのような十分な規模の製造を可能にする性質の組み合わせを有することが必要である。結晶化度、粒径、密度、吸湿度、低水分含量および他の溶剤の低含量に関して、WO 95/01977に記載した新規なオメプラゾールマグネシウム生成物の物理的性質の組み合わせが好ましく、新規な医薬処方物の製造に有用な形態でのオメプラゾールマグネシウムの製造を可能にする。新規な形態のオメプラゾールマグネシウムは、経口および直腸投与のための種々な投与形態に製剤化することができる。このような処方物の例は、錠剤、顆粒、ペレット、カプセル、坐剤および懸濁液である。発明の説明本発明の一つの目的は、オメプラゾールマグネシウムの医薬処方物を提供せんとするものである。本発明の他の目的は、酸媒質中における溶解に抵抗性であり、そして中性〜アルカリ性媒質中において急速に溶解し、そして変色に対しても良好な安定性を有するオメプラゾールの医薬処方物、特にオメプラゾールのエンテリック被覆した投与形態を十分な規模で製造する方法を提供せんとするものである。さらに、本発明の他の目的は、環境的に優しく完全に水をベースにしたオメプラゾールの医薬処方物の製造方法を提供せんとするものである。本発明の更に他の目的は、プレス−スルーブリスター包装に適していて、また患者受容性も改善されているオメプラゾール含有投与形態を提供せんとするものである。新規な投与形態は次のような点を特徴とする。新規な形態のオメプラゾールのマグネシウム塩を含む、ペレット、顆粒、ビーズまたは錠剤の形態の芯物質および該芯物質上の１または２以上の被覆層。エンテリック被覆投与形態を形成する方法は、好ましくは水をベースにしたものである。また、普通有機溶剤を使用して実施されるエンテリックコーティング工程は、製薬プラント内の作業環境にとってもまた全体的環境上の理由からも望ましい水をベースにした方法を使用して実施することができる。 70％より高い結晶化度を有するオメプラゾールマグネシウムが本発明によるオメプラゾールの医薬処方物の製造に有用であるということが見出された。発明の詳細な説明新規な医薬処方物は、請求項１〜９において定義され、本発明による医薬処方物の製法は、請求項10〜11において定義されそして医療における処方物の使用は、請求項12〜18において定義され、そしてPTP包装は請求項19に記載されている。請求の範囲に記載の処方物の製造に使用できるオメプラゾールマグネシウムは WO 95/01977に記載され、この国際出願の全体を参考として本文に挿入する。上記オメプラゾールマグネシウムは、Ｘ線粉末回折による測定で70％以上、好ましくは75％より高い結晶化度を有している。オメプラゾールマグネシウムを含有する医薬処方物は、以下に記載するようにして製造される。芯物質本文でオメプラゾールマグネシウムと称される新規なオメプラゾールのマグネシウム塩を医薬構成成分と混合して最終混合物において、好ましい取扱特性および加工特性ならびに活性物質の好ましい濃度を得る。医薬構成成分例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤およびその他の医薬的に許容し得る添加剤を使用することができる。芯はまたアルカリ性の医薬的に許容し得る物質を１種または２種以上含有していてもよい。任意に添加されるアルカリ性物質は本発明では必須のものではない。しかし、このものは処方物の化学的安定性を更に改善することができる。このような物質は限定するものではないが、リン酸、炭酸、クエン酸または他の適当な弱無機または有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩；水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物；通常制酸製剤に使用される物質、例えばアルミニウム、カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物：酸化マグネシウムまたは混合物質、例えばAl₂O₃・6MgO・CO₂・ 12H₂O、(Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃・4H₂O)、MgO・Al₂O₃・2SiO₂・nH₂Oまたは同様な化合物；有機pH−緩衝物質、例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびこれらの塩または他の同様な医薬的に許容し得るpH−緩衝物質のような物質から選択することができる。次に、粉末混合物を、慣用の製薬操作によって、ペレット、顆粒、ビーズまたは錠剤に処方する。これらのペレット、顆粒、ビーズまたは錠剤を、さらに加工するための芯物質として使用する。エンテリックコーティング層エンテリックコーティング層は、水中の重合体の溶液を使用することによりまたは該重合体のラテックス懸濁液を使用することによりまたは場合によっては適当な有機溶剤中の重合体溶液を使用して、適当な装置、例えばパンコーティング、被覆造粒機または流動床装置によって、処方された芯物質上に１または２以上の層として施される。エンテリックコーティング用重合体としては、例えばアクリレート（メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シエラックまたは他の適当なエンテリックコーティング重合体の溶液または分散液の１種または２種以上を使用することができる。好ましして知られている化合物または同様な化合物のような水をベースにした重合体分散液を使用してエンテリックコーティングを得る。エンテリックコーティング層は、場合によっては、医薬的に許容し得る可塑剤、例えばセタノール、トリアセチン、クエン酸エステル、フタール酸エステル、コハク酸ジブチル、ポリエチレングリコール(PEG)または同様な可塑剤を含有することができる。可塑剤の量は、普通それぞれのエンテリックコーティング重合体について最適化されそして普通エンテリックコーティング重合体の１〜50％の範囲にある。添加剤、例えば、タルク、着色剤および顔料もまたエンテリックコーティング層に含有させるか、または上がけとしてエンテリック被覆物質上にスプレーすることができる。エンテリックコーティングの厚さは、オメプラゾールの放出に影響を与えることなしに広く変化することができる。酸感受性オメプラゾール化合物を保護するためにそして好ましい酸抵抗性を得るために、エンテリックコーティングは、芯重量の少なくとも1.0重量％、好ましくは少なくとも3.0％そして更に好ましくは 8.0％以上の量を構成する。施されるエンテリックコーティングの上限の量は、普通処理条件によって制限されるにすぎない。オメプラゾールの放出速度に有害な影響を与えることなしにエンテリックコーティングの厚さを増大させることができることは、特に規模の大きい方法において望ましい。エンテリックコーティング層は、施されるコーティング層の厚さを正確に調節することなしに、前処理した処方物に施されることができる。すなわち、本発明による処方物は、オメプラゾールマグネシウムを含有する芯物質からなる。芯物質をエンテリックコーティングで被覆して、酸性媒質中では不溶性であるが、中性〜アルカリ性媒質、例えば溶解が望まれる部位である小腸の近位部分に存在する液体中では崩壊／溶解する投与形態とする。最終投与形態最終投与形態は、エンテリック被覆した錠剤またはカプセルであるか、またはエンテリック被覆したペレット、ビーズまたは顆粒の場合においては、これらのペレット、ビーズまたは顆粒を、硬ゼラチンカプセルまたはサシェ(sachet)に分配する。最終投与形態は、顔料および（または）着色剤を含有する追加の層でさらに被覆することができる。貯蔵中の長期安定性にとって、オメプラゾールマグネシウムを含有する最終投与形態（エンテリック被覆された錠剤、カプセル、顆粒、ビーズまたはペレット）の水分含量が低く維持されるということが必須である。方法本発明による投与形態の製法は、本発明の他の特徴を示す。芯物質が形成された後に、該芯物質をエンテリックコーティング層で被覆する。被覆は上述した通り実施する。医薬製剤の製法が完全に水をベースにしたものであるということは、本発明のさらに別の特徴である。本発明による製剤は、特に胃酸分泌を減少するのに有利である。それは一日に１回から数回投与される。活性物質の典型的な一日当たりの投与量は、種々なファクター、例えば患者の個々の必要条件、投与方式および疾患によって変わる。一般に一日当たりの投与量はオメプラゾール１〜400mgの範囲にある。本発明を以下の実施例によって詳細に説明する。実施例１〜２は、オメプラゾールマグネシウムを含有する種々なエンテリック被覆した錠剤の組成を開示する。これらの実施例は、イン・ビトロでの胃酸抵抗性試験の結果をも開示している。実施例３はエンテリック被覆処方物を開示する。この実施例は、イン・ビトロでの胃酸抵抗性試験の結果をも開示している。実施例実施例１オメプラゾールマグネシウムを含有する錠剤処方物はWO95/01977に記載の如くして製造した。オメプラゾール成分の量 10(mg ／錠）錠剤芯オメプラゾールマグネシウム 11.2 マンニール 68.7 微小結晶性セルロース 25.0 殿粉グリコール酸ナトリウム 6.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6.0 タルク 5.0 10(mg ／錠) ステアリルフマール酸ナトリウム 2.5 精製水 50.0エンテリックコーティング層メタクリル酸共重合体 9.1 ポリエチレングリコール 1.0 二酸化チタン 0.82 着色剤酸化鉄（赤色−褐色） 0.04 着色剤酸化鉄（黄色） 0.02 精製水 45.0つや出しパラフィン粉末 0.05 上述した組成を有する錠剤を約20,000錠の実験室規模で製造した。製造の説明オメプラゾールマグネシウム、マンニール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微小結晶性セルロースおよび殿粉グリコール酸ナトリウムを乾燥混合し、水で湿潤させ、湿式混合する。湿潤塊を乾燥し、ミル処理し、最後に抗粘着剤および滑沢物質と混合する。ミル処理した顆粒を圧縮して７mmの直径を有する錠剤を得る。これらの錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースにした重合体フィルムで下がけし、メタクリル酸共重合体フィルムでエンテリック被覆する。錠剤の製造に使用した水を、次の処理中に除去する。酸−抵抗性の検査６個の個々の錠剤を、酵素なしにpH 1.2の人工胃液にさらす。６時間後に錠剤を取り出し、洗浄し、HPLCを使用してオメプラゾール含有量について分析した。オメプラゾールの量を酸抵抗性とした。錠剤強度(mg) 酸抵抗性(％) 10 101(98-103) 実施例２オメプラゾールマグネシウムを含有する錠剤処方物はWO95/01977に記載の如くして製造した。オメプラゾール成分の量 40(mg ／錠）錠剤芯オメプラゾールマグネシウム 45.0 マンニール 34.9 微小結晶性セルロース 25.0 殿粉グリコール酸ナトリウム 6.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6.0 タルク 5.0 ステアリルフマール酸ナトリウム 2.5 精製水 50.0エンテリックコーティング層メタクリル酸共重合体 9.1 ポリエチレングリコール 1.0 二酸化チタン 0.51 着色剤酸化鉄（赤色−褐色） 0.43 着色剤酸化鉄（黄色） − 精製水 45.0 40(mg ／錠）つや出しパラフィン粉末 0.05 製造の説明オメプラゾールマグネシウム、マンニール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微小結晶性セルロースおよび殿粉グリコール酸ナトリウムを乾燥混合し、水で湿潤させ、湿式混合する。湿潤塊を乾燥し、ミル処理し、最後に抗粘着剤および滑沢物質と混合する。ミル処理した顆粒を圧縮して７mmの直径を有する錠剤を得る。これらの錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースにした重合体フィルムで下がけし、メタクリル酸共重合体フィルムでエンテリック被覆する。錠剤の製造に使用した水を、次の処理中に除去する。酸−抵抗性の検査６個の個々の錠剤を、酵素なしにpH 1.2の人工胃液にさらす。６時間後に錠剤を取り出し、洗浄し、HPLCを使用してオメプラゾール含有量について分析した。オメプラゾールの量を酸抵抗性とした。錠剤強度(mg) 酸抵抗性(％) 40 95(92-101) 実施例３オメプラゾールマグネシウムを含有するエンテリック被覆したペレット処方物はWO 95/01977に記載の如くして製造した。ペレット芯オメプラゾールマグネシウム 1.5kg ノンパレイユペレット 1.5kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.23kg 精製水 4.0kgエンテリックコーティング層未被覆ペレット 500g メタクリル酸共重合体 300g クエン酸トリエチル 90g モノ−およびジグリセリド(NF) 15g ポリソルベート80 1.5g 精製水 1290g 製造の説明懸濁液の積層は流動床装置で実施した。オメプラゾールマグネシウムは、溶解した結合剤を含有する水性懸濁液から、不活性ノンパレイユ芯にスプレーした。調製したペレットを流動床装置でエンテリック被覆した。酸−抵抗性の検査ペレットを37℃、(パドル)100回転／分で人工胃液(米国薬局方)（酵素なしに）に加えた。２時間後、処方物中にそのままに残っているオメプラゾールの実際の量を測定した。ペレットオメプラゾール酸抵抗性(ｎ＝６)(％) 20mg 94(93-95)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．活性物質としての芯物質が、Ｘ−線粉末回折により測定して70％より高い結晶化度を有するオメプラゾールのマグネシウム塩を含有し、また芯物質上にエンテリックコーティング層が施され、それによりエンテリックコーティングの厚さが主として小腸中に存在するpH値の水溶液へのオメプラゾールの放出に本質的に影響を与えないことを特徴とする、１または２以上のエンテリックコーティング層で被覆された活性物質の芯物質を含有する経口用のエンテリック被覆した処方物。２．処方物が錠剤処方物である請求項１記載の処方物。３．処方物がペレット処方物である請求項１記載の処方物。４．エンテリックコーティングが、場合によっては１種または２種以上の医薬的に許容し得る可塑剤、分散剤、着色剤および顔料を含有するエンテリックコーティング物質からなる請求項１記載の処方物。５．エンテリックコーティングが、アクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテートおよび（または）セルロースアセテートフタレートの水をベースにした重合体溶液または分散液からなる請求項４記載の処方物。６．エンテリックコーティングが、芯物質の重量の少なくとも1.0重量％を構成する請求項１記載の処方物。７．エンテリックコーティングが芯物質の重量を少なくとも3.0重量％を構成する請求項６記載の処方物。８．エンテリックコーティングが、芯物質の重量の少なくとも8.0重量％を構成する請求項６記載の処方物。９．コーティング層の１つがエンテリック被覆した処方物に適用された上がけであり、この上がけが場合によっては１種または２種以上の医薬的に許容し得る可塑剤、分散剤、着色剤および顔料からなる請求項１記載の処方物。 10．オメプラゾールマグネシウム含有芯物質がエンテリック被覆層の１層または２層以上で被覆され、エンテリックコーティングが主として小腸中に存在するpH 値の水溶液へのオメプラゾールの放出に本質的に影響を与えない厚さを有する請求項１記載の処方物の製法。 11．エンテリック被覆された処方物が更に上がけで被覆されている請求項10記載の方法。 12．治療に使用するための請求項１〜９の何れかの項記載の経口用のエンテリック被覆した処方物。 13．哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌の阻害に使用するための請求項１〜９の何れかの項記載の経口用エンテリック被覆した処方物。 14．哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連疾患の治療に使用するための請求項１〜９の何れかの項記載の経口用のエンテリック被覆した処方物。 15．哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌を阻害するための医薬の製造における請求項１〜９の何れかの項記載の経口用のエンテリック被覆した処方物。 16．哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連疾患を治療するための医薬の製造における請求項１〜９の何れかの項記載の経口用のエンテリック被覆した処方物。 17．請求項１〜９の何れかの項記載のエンテリック被覆した処方物の治療的に有効な投与量を治療を必要とする宿主に投与することによって哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌を阻害する方法。 18．請求項１〜９の何れかの項記載のエンテリック被覆した処方物の治療的に有効な投与量を治療を必要とする宿主に投与することによって哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連疾患を治療する方法。 19．請求項１〜９の何れかの項記載のエンテリック被覆した処方物からなるPTP 包装品。