RU2173995C2 - Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола - Google Patents
Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразолаInfo
- Publication number
- RU2173995C2 RU2173995C2 RU97101902A RU97101902A RU2173995C2 RU 2173995 C2 RU2173995 C2 RU 2173995C2 RU 97101902 A RU97101902 A RU 97101902A RU 97101902 A RU97101902 A RU 97101902A RU 2173995 C2 RU2173995 C2 RU 2173995C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- omeprazole
- enteric coating
- drug according
- core
- coated
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N Esomeprazole Chemical class N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 38
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 37
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 25
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 16
- 210000004211 Gastric Acid Anatomy 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 claims description 4
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 2
- 229940100467 POLYVINYL ACETATE PHTHALATE Drugs 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 11
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 abstract 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 27
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003117 Omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 6
- 229940117841 Methacrylic Acid Copolymer Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010017885 Gastrooesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000460 iron oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940067573 BROWN IRON OXIDE Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N Dibutyl succinate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCC YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000718 Duodenal Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 Duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004051 Gastric Juice Anatomy 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009471 Gastroesophageal Reflux Diseases 0.000 description 1
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008032 Gastrointestinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229920000126 Latex Polymers 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010276 Pancreatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000689 Peptic Esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N Triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 Triacetin Drugs 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 229960002097 dibutylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006860 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- -1 omeprazole compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000013533 rum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Препарат имеет сердцевину из активного вещества - магниевой соли омепразола со степенью кристалличности - более 70%. Степень кристалличности определена рентгеновской дифракцией порошка. Сердцевина покрыта одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия. Толщина покрытия не оказывает влияния на выделение омепразола в водные растворы при значениях рН, преобладающих в тонком кишечнике. Препарат пригоден для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих. Лекарственная форма с магниевой солью омепразола обладает высокой стойкостью к обесцвечиванию и к растворению в кислой среде, пригодна для выдавливания через вытяжную прозрачную упаковку, что обеспечивает признание у больных. Способ получения лекарственной формы с энтеросолюбильным покрытием основан на применении воды, что является желательным для производственных условий и для экологии окружающей среды. 4 с. и 11 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому лекарственному препарату, содержащему новую физическую форму магниевой соли омепразола, к способу производства такого лекарственного препарата и его использованию в медицине.
Соединение, известное под названием омепразол, 5-метокси -2-(((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил) сульфинил)-1H-бензимидазол, описано, например, в ЕР-А-0005129.
Омепразол пригоден для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих животных и человека. В более общем смысле, упомянутое вещество может быть использовано для предотвращения и лечения заболеваний млекопитающих и человека, связанных с желудочной кислотой, например рефлюксэзофагит, гастрит, воспаление двенадцатиперстной кишки, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки. Омепразол, кроме того, может быть использован для лечения других желудочно-кишечных расстройств, где желательно ингибирующее воздействие на желудочную кислоту, например, у пациентов, страдающих неязвенной диспепсией, у пациентов, страдающих симптоматическими заболеваниями желудочно- пищеводного рефлюкса, и у пациентов, страдающих ульцерогенной аденомой поджелудочной железы. Омепразол можно также использовать при лечении пациентов, подвергнутых интенсивной терапии, для пациентов, страдающих острым желудочно-кишечным кровотечением, до и после операционного вмешательства для предотвращения аспирации желудочной кислоты и предотвращения и лечения язвы, вызванной стрессом. Омепразол, кроме того, может быть применен при лечении псориаза, а также при лечении инфекционных болезней, вызванных спиралевидными бактериями, и родственных заболеваний.
Омепразол в кислой и нейтральной среде подвержен распаду и превращению. Период полураспада омепразола в водном растворе при значениях pH, меньших трех, составляет менее десяти минут. Омепразол может быть стабилизован в смесях со щелочными соединениями. На устойчивость омепразола оказывают также воздействие влага, температура, органические растворители и, в некоторой степени, свет.
Из вышесказанного относительно устойчивости омепразола следует, что лекарственная форма омепразола для перорального введения должна быть защищена от контакта с желудочно-кислотным соком и активное вещество должно быть перенесено неизмененным в такой отдел желудочно-кишечного тракта, в котором pH близок к нейтральному, где может произойти быстрое всасывание омепразола.
Лекарственная форма омепразола для перорального введения может быть защищена от контакта с желудочным соком посредством энтеросолюбильного покрытия. В патенте США N 4786505 описан препарат омепразола с энтеросолюбильным покрытием. Такой препарат омепразола содержит щелочную сердцевину, включающую омепразол, подложку (нижний слой) и энтеросолюбильную оболочку.
Твердые желатиновые капсулы, содержащие гранулы препарата омепразола с энтеросолюбильным покрытием, продаваемые заявителем в настоящее время, являются неподходящими для выдавливания через вытяжную прозрачную упаковку. Поэтому существует потребность в создании новых препаратов омепразола, имеющих энтеросолюбильное покрытие и обладающих высокой химической устойчивостью, а также улучшенной механической стойкостью, что дает возможность получать удобные в обращении и благоприятные для больного упаковки.
В ЕР-А-0124495 описаны конкретные соли омепразола, включающие его щелочные соли. В описании упомянутого патента особое значение при включении в лекарственный препарат придается требованиям, предъявляемым к устойчивости омепраэола при хранении.
Тем не менее, при получении лекарственных препаратов, помимо потребности в создании новых энтеросолюбильных препаратов омепразола, существует также большое желание использовать процессы, при которых используют воду.
При выделении и очистке магниевых солей омепразола в производственном масштабе, описанных в ЕР-А-0124495, возникает одна значительная проблема, состоящая в том, что частицы магниевой соли омепразола являются очень хрупкими, что делает процессы производства лекарственных препаратов, в которых используют этот продукт, менее привлекательными в крупномасштабном производстве. Производство магниевой соли омепразола без стадии кристаллизации позволяет получить продукт, который является менее подходящим в качестве лекарственного вещества.
Для того, чтобы использовать магниевую соль омепразола, в этом описании обозначенную как магниевый омепразол, при получении лекарственных препаратов, главным образом для перорального введения, например таблеток, в крупномасштабном производстве, необходимо, чтобы такой магниевый омепразол обладал сочетанием свойств, которое делает такое крупномасштабное производство возможным.
Сочетание физических свойств нового продукта магниевого омепразола, описанного в WO 95/01977 в отношении степени кристалличности, диаметра частиц, плотности, гигроскопичности, низкого содержания воды и низкого содержания других растворителей, является подходящим и позволяет обеспечить производство магниевого омепразола в такой форме, которая является выгодной для производства новых лекарственных препаратов.
Новая форма магниевого омепразола может быть получена в различных лекарственных формах для перорального и ректального введения. Примерами таких препаратов являются таблетки, гранулы, пилюли, капсулы, суппозитории и суспензии.
Целью настоящего изобретения является создание лекарственного препарата магниевого омепразола.
Объектом настоящего изобретения является также способ полномасштабного производства лекарственных препаратов омепразола, главным образом, лекарственной формы омепразола с энтеросолюбильным покрытием, которая является стойкой к растворению в кислой среде и которая быстро растворяется в среде от нейтральной до щелочной и обладает высокой стойкостью к обесцвечиванию.
Целью изобретения является также производство лекарственных препаратов омепразола, благоприятного в отношении окружающей среды и основанного на использовании воды.
Другой целью настоящего изобретения является создание лекарственной формы, содержащей омепразол, которая пригодна для выдавливания через вытяжную прозрачную упаковку и которая получила признание у больных.
Новая лекарственная форма представляет собой сердцевину в форме пилюль, гранул, шариков или таблеток, содержащих новую форму магниевой соли омепразола, и на упомянутой сердцевине один или несколько слоев энтеросолюбильного покрытия.
Способ получения лекарственной формы с энтеросолюбильным покрытием основан предпочтительно на применении воды. Операцию нанесения энтеросолюбильного покрытия можно осуществлять с использованием воды, что является желательным как для производственных условий на заводе по изготовлению фармацевтических препаратов, так и для внешней окружающей среды.
Было обнаружено, что магниевый омепразол, обладающий степенью кристалличности более 70%, наиболее пригоден для производства лекарственных препаратов омепразола согласно настоящему изобретению.
Магниевый омепразол.
Магниевый омепразол, допустимый для производства заявленного лекарственного препарата, имеет следующие свойства:
а) кристаллическую форму со степенью кристалличности не менее 70%, предпочтительно выше 75%, определяемую с помощью рентгеновской дифракции порошка.
а) кристаллическую форму со степенью кристалличности не менее 70%, предпочтительно выше 75%, определяемую с помощью рентгеновской дифракции порошка.
Желательно также, чтобы продукт обладал следующими свойствами:
b) размером частиц, измеренным по среднему массовому диаметру, менее 30 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, определяемым методом лазерной дифракции;
c) плотностью между 1,33 г/см3 и 1,35 г/см3, определяемой с помощью порошкового пикнометра;
d) гигроскопичностью, не превышающей 2%-го увеличения веса при хранении в течение одного месяца в условиях относительной атмосферной влажности вплоть до 94%, определяемой гравиметрически;
e) содержанием воды между 5 и 10 вес.%, определяемым методом титрации по Карлу Фишеру;
f) содержанием метанола менее 0,1 вес.%, предпочтительно менее 0,05 вес. %, в случае, когда метанол используется в качестве растворителя, определяемым методом газовой хроматографии.
b) размером частиц, измеренным по среднему массовому диаметру, менее 30 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, определяемым методом лазерной дифракции;
c) плотностью между 1,33 г/см3 и 1,35 г/см3, определяемой с помощью порошкового пикнометра;
d) гигроскопичностью, не превышающей 2%-го увеличения веса при хранении в течение одного месяца в условиях относительной атмосферной влажности вплоть до 94%, определяемой гравиметрически;
e) содержанием воды между 5 и 10 вес.%, определяемым методом титрации по Карлу Фишеру;
f) содержанием метанола менее 0,1 вес.%, предпочтительно менее 0,05 вес. %, в случае, когда метанол используется в качестве растворителя, определяемым методом газовой хроматографии.
Способ получения новой формы омепразола магния определяется следующими последовательными стадиями:
1) обработкой омепразола или его соли алкоголятом магния в растворе;
2) удалением неорганических солей из реакционной смеси;
3) кристаллизацией омепразола магния;
4) выделением полученного кристаллического омепразола магния и, возможно,
5) очисткой и сушкой кристаллического омепразола магния общепринятыми методами.
1) обработкой омепразола или его соли алкоголятом магния в растворе;
2) удалением неорганических солей из реакционной смеси;
3) кристаллизацией омепразола магния;
4) выделением полученного кристаллического омепразола магния и, возможно,
5) очисткой и сушкой кристаллического омепразола магния общепринятыми методами.
Способ получения нового омепразола магния может быть описан следующим образом.
Низший спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, предпочтительно метанол, обрабатывают в растворе полярных растворителей весовым количеством магния при температурах между 0oC и температурой кипения с обратным холодильником. Предпочтительна температура между 10 и 30oC. После добавления магния к раствору интервал температур можно на втором этапе повысить от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно от 0oC до 50oC. После окончания реакции температуру снижают до 0-40oC, предпочтительно от 10 до 25oC. Затем к раствору добавляли омепразол или соль омепразола и после завершения реакции смесь охлаждали до температур от -10oC до +20oC, предпочтительно от -5oC до +5oC. Затем растворитель упаривают до 40-60% первоначального объема, что приводит к осаждению неорганических солей. Осадок отделяют от реакционного раствора, например, центрифугированием или фильтрацией и раствор нагревают до 5-30oC, после чего в раствор вносят кристаллы омепразола. Для инициации кристаллизации добавляют количество воды, приблизительно равное объему раствора. Раствор охлаждают до температур от -10oC до +20oC, предпочтительно от 0oC до 10oC для полной кристаллизации. Затем кристаллы отделяют от маточной жидкости, например, центрифугированием или фильтрацией и промывают полярными растворителями, предпочтительно водным низшим спиртом, таким как водный метанол. Наконец, кристаллы сушат предпочтительно при пониженном давлении и в условиях нагрева.
Лекарственные препараты, содержащие магниевый омепразол, получают следующим образом.
Сердцевина.
Новую магниевую соль омепразола, называемую здесь как магниевый омепразол, смешивают с лекарственными ингредиентами для получения предпочтительных свойств в употреблении и предпочтительных технологических свойств, а также подходящей концентрации активного вещества в конечной смеси. Могут быть использованы такие фармацевтические ингредиенты, как наполнители, связующие, смазки, дезинтеграторы, поверхностно- активные вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки. Сердцевина может также содержать щелочное фармацевтически приемлемое вещество (или вещества). Возможно добавляемое(ые) щелочное(ые) вещество (а) не являются существенными для изобретения. Тем не менее, они могут дополнительно повысить химическую стойкость препаратов. Такие фармацевтически приемлемые вещества могут быть выбраны, например, из натриевых, калиевых, кальциевых, магниевых и алюминиевых солей фосфорной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты и других подходящих слабых неорганических или органических кислот; совместно осажденных гидроксида алюминия/бикарбоната натрия; веществ, обычно используемых в антацидных препаратах, например гидроксидов алюминия, кальция и магния; оксида магния или композиционных веществ, таких как: Al2O3•6MgO•CO2• 12Н2O, (Mg6Al2(OH)16CO3•4H20), MgO•Al2O3•2SiO2•nH2O или подобных веществ; органических буферных веществ, таких как триоксиметиламинометан, основных аминокислот и их солей или других подобных, фармацевтически приемлемых буферных веществ, но при этом не ограничиваются только вышеуказанными веществами.
Затем порошковую смесь формируют в пилюли, гранулы, шарики или таблетки посредством фармацевтических процедур. Пилюли, гранулы, шарики или таблетки используют в виде сердцевины для дальнейшей обработки.
Слой энтеросолюбильного покрытия.
Слой энтеросолюбильного покрытия наносят в виде одного или нескольких слоев на полученную сердцевину при использовании методик нанесения покрытия в соответствующем оборудовании, таком как чаша для нанесения покрытия, гранулятор для нанесения покрытия или аппаратура с псевдоожиженным слоем, при использовании растворов полимеров в воде или при использовании латексных суспензий упомянутых полимеров или возможно с использованием раствора полимера в соответствующих органических растворителях. В качестве полимеров для энтеросолюбильного покрытия могут быть использованы, например, один или несколько растворов или дисперсий акрилатов (сополимера метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты), ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетаттримеллитата целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, шеллака или другого(их) подходящего(их) полимера(ов) для энтеросолюбильного покрытия. Для получения энтеросолюбильных покрытий используют предпочтительно водные дисперсии полимера, например такие соединения, как известные под торговыми названиями: Aquateric® (Корпорация FMC), Eudragit® (Ром Фарма), AqoatТМ (Шин Эшу Кэмикал), OpadryТМ (Колоркон), или им подобные.
Слой энтеросолюбильного покрытия может необязательно содержать фармацевтически приемлемый пластификатор, например цетанол, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, например известные под торговым названием Citroflex® (Пфайзер), сложные эфиры фталевой кислоты, дибутилсукцинат, полиэтиленгликоль (PEG) или подобные пластификаторы. Количество пластификатора для каждого полимера(ов), используемого(ых) для энтеросолюбильного покрытия, обычно оптимизируют и, как правило, оно находится в диапазоне 1-50% от веса полимера(ов), используемого(ых) для энтеросолюбильного покрытия. В слой полимерного покрытия могут быть также включены добавки, такие как тальк, красители и пигменты, или они могут быть распылены на покрытый энтеросолюбильным покрытием материал в виде защитного покрытия.
Толщина энтеросолюбильного покрытия может широко варьироваться, не влияя при этом на степень выделения омепразола. Для защиты соединения омепразола, чувствительного к кислоте, и для получения приемлемой кислотостойкости количество энтеросолюбильного покрытия составляет, по крайней мере, 1% по весу относительно веса сердцевины, предпочтительно 3% и более предпочтительно более 8%. Верхний предел количества нанесенного энтеросолюбильного покрытия обычно ограничен условиями обработки. Возможность увеличения толщины энтеросолюбильного покрытия без оказания вредного влияния на степень выделения омепразола является в особенности желательной в крупномасштабных процессах. Слой(и) энтеросолюбильного покрытия может(могут) быть нанесен(ы) на предварительно обработанный препарат без точного регулирования толщины нанесенного(ых) слоя(ев) покрытия.
Таким образом, препарат согласно изобретению состоит из сердцевины, содержащей магниевый омепразол. Сердцевина покрыта энтеросолюбильным(и) покрытием(ями), что обеспечивает лекарственную форму, не растворимую в кислой среде, но разлагаемую/ растворимую в среде от нейтральной до щелочной, например в такой, где жидкость присутствует в расположенной ближе к центру части тонкой кишки, которая является участком, желательным для растворения.
Конечная лекарственная форма.
Конечная лекарственная форма представляет таблетку или капсулу, покрытую энтеросолюбильным покрытием, или в случае пилюль, шариков или гранул, эти пилюли, шарики или гранулы распределены в твердых желатиновых капсулах. Конечная лекарственная форма может быть, кроме того, покрыта дополнительным слоем, содержащим пигмент(ы) и/или краситель(и). Для долгосрочной устойчивости во время хранения является важным, чтобы содержание воды в конечной лекарственной форме, содержащей магниевый омепразол, (таблетках, покрытых энтеросолюбильным покрытием, капсулах, гранулах, шариках или пилюлях), поддерживалось на низком уровне.
Способ.
Способ производства лекарственной формы согласно изобретению представляет дополнительный объект изобретения. После формирования материала сердцевины этот материал покрывают слоем(ями) энтеросолюбильного покрытия. Нанесение покрытия(ий) осуществляют, как описано выше. Еще один аспект изобретения состоит в том, что способы изготовления лекарственных средств полностью основаны на воде.
Препарат в соответствии с изобретением является в особенности выгодным для уменьшения секреции желудочной кислоты. Его принимают от одного до нескольких раз в день. Типичная суточная доза активного вещества изменяется и будет зависеть от различных факторов, например от индивидуальной потребности больного, способа введения и заболевания. В основном суточная доза находится в диапазоне 1-400 мг омепразола.
Изобретение проиллюстрировано подробно последующими примерами. В примерах 1-2 раскрыты составы различных таблеток с энтеросолюбильным покрытием, содержащих магниевый омепразол. Эти примеры также показывают результат испытаний in vitro на устойчивость к воздействию желудочной кислоты. В примере 3 представлен препарат, состоящий из пилюли, покрытый энтеросолюбильным покрытием. В этом примере также показан результат испытания in vitro на устойчивость к воздействию желудочной кислоты.
Примеры.
Состав таблеток, содержащих магниевый омепразол, получают, как описано в WO 95/01977.
Количество омепразола - 10
Ингредиент - мг/табл.
Ингредиент - мг/табл.
Сердцевина таблетки
Магниевый омепразол - 11.2
Маннит - 68.7
Микрокристаллическая целлюлоза - 25.0
Гликолат натриевого крахмала - 6.0
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 6.0
Тальк - 5.0
Стеарилфумарат натрия - 2.5
Очищенная вода - 50.0
Слой энтеросолюбильного покрытия
Сополимер метакриловой кислоты - 9.1
Полиэтиленгликоль - 1.0
Диоксид титана - 0.82
Окрашенный оксид железа, краснокоричневый - 0.04
Окрашенный оксид железа, желтый - 0.02
Окрашенная вода - 45.0
Полировальный состав
Порошок парафина - 0.05
Таблетки вышеприведенного состава изготавливали в лабораторных условиях в количестве 20000 таблеток.
Магниевый омепразол - 11.2
Маннит - 68.7
Микрокристаллическая целлюлоза - 25.0
Гликолат натриевого крахмала - 6.0
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 6.0
Тальк - 5.0
Стеарилфумарат натрия - 2.5
Очищенная вода - 50.0
Слой энтеросолюбильного покрытия
Сополимер метакриловой кислоты - 9.1
Полиэтиленгликоль - 1.0
Диоксид титана - 0.82
Окрашенный оксид железа, краснокоричневый - 0.04
Окрашенный оксид железа, желтый - 0.02
Окрашенная вода - 45.0
Полировальный состав
Порошок парафина - 0.05
Таблетки вышеприведенного состава изготавливали в лабораторных условиях в количестве 20000 таблеток.
Описание способа производства таблеток.
Магниевый омепразол, маннит, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и гликолат натриевого крахмала смешивают в сухом виде, увлажняют водой и смешивают во влажном состоянии. Влажную массу сушат, измельчают и окончательно смешивают с веществами, препятствующими прилипанию, и со смазками. Измельченный гранулят прессуют в таблетки диаметром 7 мм. Таблетки покрывают энтеросолюбильным покрытием, представляющим пленку сополимера метакриловой кислоты. При последующей обработке удаляют воду, которую использовали при производстве таблеток.
Исследование кислотостойкости.
Шесть отдельных таблеток подвергли воздействию искусственной желудочной жидкости, не содержащей ферменты, pH 1.2. Через шесть часов таблетки удалили, промыли и исследовали на содержание омепразола с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Количество омепразола представлено в виде кислотостойкости.
Таблетка - Кислотостойкость
Содержание активного вещества в лекарственном препарате, мг - (%)
10 - 101(98-103)
Пример 2.
Содержание активного вещества в лекарственном препарате, мг - (%)
10 - 101(98-103)
Пример 2.
Состав таблеток, содержащих магниевый омепразол, получают, как описано в WO 95/01977.
Количество омепразола - 40
Ингредиент - мг/табл.
Ингредиент - мг/табл.
Шесть отдельных таблеток подвергли воздействию искусственной желудочной жидкости, не содержащей ферменты, pH 1.2. Через шесть часов таблетки удалили, промыли и исследовали на содержание омепразола с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Количество омепразола представлено в виде кислотостойкости.
Таблетка - Кислотостойкость
Содержание активного вещества в лекарственном препарате, мг - (%)
40 - 95(92-101)
Пример 3.
Содержание активного вещества в лекарственном препарате, мг - (%)
40 - 95(92-101)
Пример 3.
Состав пилюли, покрытой энтеросолюбильным покрытием, содержащей магниевый омепразол, получают, как описано в WO 95/01977.
Сердцевина пилюли
Магниевый омепразол - 1.5 кг
Неочищенные пилюли - 1.5 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0.23 кг
Очищенная вода - 40 кг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Непокрытые пилюли - 500 г
Сополимер метакриловой кислоты - 300 г
Триэтилцитрат - 90 г
Моно- и диглицериды (HF) - 15 г
Полисорбат 80 - 1.5 кг
Очищенная вода - 1290 г
Сердцевина таблетки
Магниевый омепразол - 45.0
Маннит - 34.9
Микрокристаллическая целлюлоза - 25.0
Гликолат натриевого крахмала - 6.0
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 6.0
Тальк - 5.0
Стеарилфумарат натрия - 2.5
Очищенная вода - 50.0
Слой энтеросолюбильного покрытия
Сополимер метакриловой кислоты - 9.1
Полиэтиленгликоль - 1.0
Диоксид титана - 0.51
Окрашенный красно-коричневый оксид железа - 0.43
Очищенная вода - 45.0
Полировальный состав
Парафин - 0.05
Описание способа производства таблеток.
Магниевый омепразол - 1.5 кг
Неочищенные пилюли - 1.5 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0.23 кг
Очищенная вода - 40 кг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Непокрытые пилюли - 500 г
Сополимер метакриловой кислоты - 300 г
Триэтилцитрат - 90 г
Моно- и диглицериды (HF) - 15 г
Полисорбат 80 - 1.5 кг
Очищенная вода - 1290 г
Сердцевина таблетки
Магниевый омепразол - 45.0
Маннит - 34.9
Микрокристаллическая целлюлоза - 25.0
Гликолат натриевого крахмала - 6.0
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 6.0
Тальк - 5.0
Стеарилфумарат натрия - 2.5
Очищенная вода - 50.0
Слой энтеросолюбильного покрытия
Сополимер метакриловой кислоты - 9.1
Полиэтиленгликоль - 1.0
Диоксид титана - 0.51
Окрашенный красно-коричневый оксид железа - 0.43
Очищенная вода - 45.0
Полировальный состав
Парафин - 0.05
Описание способа производства таблеток.
Магниевый омепразол, маннит, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и гликолат натриевого крахмала смешивают в сухом виде, увлажняют водой и смешивают во влажном состоянии. Влажную массу сушат и измельчают и окончательно смешивают с веществами, препятствующими прилипанию, и со смазками. Измельченный гранулят прессуют в таблетки диаметром 7 мм. Таблетки покрывают энтеросолюбильным покрытием, представляющим пленку сополимера метакриловой кислоты. При последующей обработке удаляют воду, которую использовали при производстве таблеток.
Описание способа производства.
Расслоение суспензии осуществляют в аппаратуре с псевдоожиженным слоем. Магниевый омепразол распыляют на инертные неиссеченные сердцевины из водной суспензии, содержащей растворенное связующее. Полученные пилюли покрывают энтеросолюбильным покрытием в аппаратуре с псевдоожиженным слоем.
Исследование кислотостойкости.
Пилюли добавили к желудочной жидкости USP (не содержащей ферменты), 37oC, (мешалка), 100 оборотов в минуту. Через 2 часа определяли фактическое количество омепразола в составе, оставшееся нетронутым.
Пилюли - Кислотостойкость (n=6)
Омепразол - %
20 мг - 94(93-95)и
Омепразол - %
20 мг - 94(93-95)и
Claims (15)
1. Лекарственный препарат для перорального введения с энтеросолюбильным покрытием, содержащий сердцевину из активного вещества, покрытую одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия, отличающийся тем, что сердцевина в качестве активного вещества содержит магниевую соль омепразола, имеющую степень кристалличности более 70%, определяемую рентгеновский дифракцией порошка, и на сердцевине один или несколько слоев энтеросолюбильного покрытия, толщина которого, по существу, не оказывает влияния на выделение омепразола в водные растворы при значениях рН, преобладающих в тонком кишечнике.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой таблетку.
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой пилюлю.
4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие, содержащее материал энтерсолюбильного покрытия, возможно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых пластификаторов, диспергаторов, красителей и пигментов.
5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие нанесено из водных растворов или дисперсии акрилатов, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетаттримеллитата целлюлозы и/или ацетатфталата целлюлозы.
6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие составляет, по меньшей мере, 1% по весу относительно веса сердцевины.
7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие составляет, по меньшей мере, 3% по весу относительно веса сердцевины.
8. Препарат по п.6, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие составляет, по меньшей мере, 8% по весу относительно веса сердцевины.
9. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно покрыт защитным покрытием, нанесенным на сердцевину, покрытую энтеросолюбильным покрытием, причем защитное покрытие, возможно, включает один или несколько фармацевтически приемлемых пластификаторов, диспергаторов, красителей и пигментов.
10. Способ получения препарата по п.1, заключающийся в том, что сердцевину, содержащую в качестве активного вещества магниевую соль омепразола, имеющую степень кристалличности более 70%, определяемую рентгеновской дифракцией порошка, покрывают одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия, имеющего толщину, которая, по существу, не оказывает влияния на степень выделения омепразола в водные растворы при значениях рН, преобладающих в тонком кишечнике.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что препарат, покрытый энтеросолюбильным покрытием, дополнительно покрывают защитным покрытием.
12. Препарат по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что его используют при ингибировании секреции желудочной кислоты у млекопитающих и человека.
13. Препарат по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что его используют при лечении заболеваний у млекопитающих и человека, связанных с кислотностью желудка.
14. Способ ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих и человека при лечении заболеваний, связанных с кислотностью желудка, заключающийся во введении, при необходимости реципиенту терапевтически эффективного количества препарата по любому из пп.1-9.
15. Вытяжная прозрачная упаковка, содержащая препарат по любому из пп. 1-9.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
WOPCT/SE94/00679 | 1994-07-08 | ||
WOSE94/00679 | 1994-07-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97101902A RU97101902A (ru) | 1999-02-27 |
RU2173995C2 true RU2173995C2 (ru) | 2001-09-27 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VIDAL, СПРАВОЧНИК, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В РОССИИ, АстраФармСервис. - М., 1995, с.695. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2138254C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с энтеросолюбильным покрытием, способ ее получения и способ лечения заболеваний | |
DK169987B1 (da) | Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
KR100405586B1 (ko) | 신규한제약제형및이의제조방법 | |
RU2207121C2 (ru) | Фармацевтический препарат омепразола | |
RU2095054C1 (ru) | Твердая лекарственная форма для орального введения | |
FI122017B (fi) | Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto | |
CN1355798A (zh) | 苯并咪唑化合物结晶 | |
PL181265B1 (pl) | Doustny preparat omeprazolu i sposób jego wytwarzania | |
KR20010075685A (ko) | 오메프라졸을 포함하는 제약 제형 | |
JP2003502359A (ja) | 新規製剤 | |
RU2173995C2 (ru) | Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола | |
AU695723C (en) | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole | |
JPH10504288A (ja) | オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物 | |
KR960015143B1 (ko) | 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법 |