FI122017B - Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto - Google Patents
Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto Download PDFInfo
- Publication number
- FI122017B FI122017B FI961057A FI961057A FI122017B FI 122017 B FI122017 B FI 122017B FI 961057 A FI961057 A FI 961057A FI 961057 A FI961057 A FI 961057A FI 122017 B FI122017 B FI 122017B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dosage form
- enteric
- omeprazole
- coating layer
- coated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto - Tabletterad multi- enhetsdoseringsform
Keksinnön piiri
Esillä oleva keksintö koskee uusia farmaseuttisia valmisteita moniyksikköisessä tabletoidussa annosmuodossa, joka sisältää omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkali-suolaa. Uusi tabletoitu annosmuoto on tarkoitettu käytettäväksi oraalisesti. Esillä oleva keksintö koskee lisäksi tällaisten valmisteiden valmistusmenetelmää ja tällaisten valmisteiden käyttämistä lääketieteessä.
Keksinnön tausta
Yhdistettä, joka tunnetaan yleisellä nimellä omepratsoli, 5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]-sulfinyyli]-lH-bensimidatsoli, selostetaan esimerkiksi EP-A1-0 005 129:ssä. Joitakin omepratsolin suoloja, kuten omepratsolin alkalisuoloja, selostetaan EP-A1-0 124 495:ssä ja WO
95/01977:ssä. Omepratsolin yksittäisten enantiomeerien uusia suoloja selostetaan WO 94/27988:ssa.
Omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai niiden alkalisuoloja, joita nimitetään seuraavassa lyhyesti omepratsoliksi, voidaan käyttää ehkäisemään vatsahapon erit-tyrnistä nisäkkäillä ja ihmisellä. Yleisemmässä mielessä voi-o daan mainittuja aineita käyttää vatsahappoon liittyvien, 4 nisäkkäiden ja ihmisten sairauksien, joita ovat esimerkiksi
O
refluksiesofagiitti (ruokatorvitulehdus), gastriitti (maha- tulehdus), duodeniitti (pöhjukaissuolitulehdus), mahahaava ja £ duodenaaliulkus (pöhjukaissuolihaava), ehkäisemiseen ja hoitamiseen. Lisäksi voidaan omepratsolia käyttää muiden o ...
i- gastrointestinaalisten sairauksien hoitamiseen, joissa ^ tarvitaan vat-sahapon ehkäisyvaikutusta, esimerkiksi NSAID- terapiaa saavilla potilailla, potilailla, joilla on non ulcer dyspepsia (ruoansulatushäiriö), potilailla, joilla on gastro-esofageaalinen reiluksi (mahansisällön nousu ruokatorveen) , 2 ja potilailla, joilla on gastrinooma (kasvain). Omepratsolia voidaan käyttää myös tehohoitot Hanteissa oleville potilaille, potilaille, joilla on akuutti ylempi gastrointesti-naalinen verenvuoto, ennen operaatiota ja sen jälkeen ehkäisemään happoaspiraatiota ja ehkäisemään ja hoitamaan stressin aiheuttamaa ulseraatiota (haavautumista). Omeprat-soli saattaa olla hyödyllinen myös psoriasiksen hoidossa, samoin kuin helikobakteeri-infektioiden hoidossa ja näihin liittyvissä sairauksissa.
Omepratsoli on kuitenkin herkkä turmeltumaan/muuttumaan happamessa ja neutraalissa väliaineessa. Omepratsolin turmeltumisen puoliintumisaika vesiliuoksissa ja pH-arvoilla alle 3 on lyhyempi kuin kymmenen minuuttia. Omepratsolin turmeltumista katalysoivat happamet yhdisteet ja se stabiloituu seoksissa alkalisten yhdisteiden kanssa. Omepratsolin stabiliteettiin vaikuttavat myös kosteus, kuumuus, orgaaniset liuottimet ja jonkin verran valo.
Omepratsolin stabiliteettiominaisuuksien vuoksi on selvää, että omepratsolia oraalisesti annettavassa kiinteässä annos-muodossa täytyy suojata kontaktilta happamen mahanesteen kanssa ja vaikuttava aine on kuljetettava vahingoittumattomassa muodossa siihen osaan gastrointestinaalista aluetta, jossa pH on lähes neutraali ja jossa voi tapahtua omepratsolin nopea imeytyminen.
^ Omepratsolin farmaseuttista oraalista annosmuotoa suojataan o (M parhaiten kontaktilta happamen mahanesteen kanssa suolisto- i § liukoisella päällyskerroksella. US-A 4 789 505:ssä tehdään i selkoa tällaisesta suolistoliukoisesti päällystetystä ome- x pratsolivalmisteesta. Mainittu omepratsolivalmiste sisältää alkalisen ytimen, jossa on omepratsolia, eristävän kerroksen . . .
g ja suolistoliukoisen päällyskerroksen. Stabiliteetin parantako miseksi vielä varastoinnin aikana valmistettu formulaatio
CD
saattaa valinnanvaraisesti olla pakattuna kuivausaineen kanssa.
3
Patentin hakijan nykyään markkinoimat kovat gelatiinikapse-lit, jotka sisältävät omepratsolin suolistoliukoisesti päällystetyn pellettiformulaation, eivät sovellu läpipainettaviin kalvopakkauksiin. Siten on ollut omepratsolin uusien, suolistoliukoisest i päällystettyjen, moniyksikkövalmisteiden tarve, joilla valmisteilla on hyvä kemiallinen stabiliteetti samoin kuin parannettu mekaaninen stabiliteetti, joka mahdollistaa hyvin toimivien ja potilas-ystävällisten pakkausten valmistamisen. Lisäksi on olemassa sellaisten omepratsoliformulaa-tioiden tarve, jonka potilaat paremmin hyväksyvät, kuten jakautuvat ja/tai dispergoituvat tabletit.
Parannettu mekaaninen stabiliteetti voidaan saada aikaan suo-listoliukoisen päällyskerroksen omaavan tabletin kanssa, jota selostetaan esimerkiksi W0 95/01783:ssa. Kuitenkin ainoastaan suolistoliukoisen päällyskerroksen omaava moniyksikkötabletti voidaan tehdä jakautuvaksi ja dispergoituvaksi. Moniyksikkö-annosmuodon lisäetuna on, että se dispergoituu hyvin moniksi pieniksi yksiköiksi mahalaukussa lääkkeenannon jälkeen.
Aikaisemmassa tekniikassa on selostettu useita erityyppisiä moniyksikköannosmuotoja. Tavallisesti tarvitaan tämän tyyppistä formulaatiota säädellysti vapautuviin formulaatioihin, kuten jatkuvasti vapautuviin formulaatioihin. Moniyksikkö-formulaatio voi tyypillisesti olla tabletti, joka hajautuu mahalaukussa vapauttaen hyvin useita päällystettyjä yksiköitä tai pellettejä, jotka on täytetty kapseliin. (Katso esimer-5 kiksi EP 0 080 341 ja US-A 4 786 505).
(M
o US-A 4 927 640:ssä selostetaan esimerkkiä, jonka avulla saarni daan säädellysti vapautuva annosmuoto, josta vaikuttavaa ai- x netta vapautuu diffuusion avulla kalvon läpi, so. moniyksik- °· kösysteemi, joka sisältää pieniä inerttejä ytimiä päällystet- l'» § ty ma vaikuttavalla aineella ja vapautumista säätelevällä S polymeerikalvolla. Tällaisten tableteiksi muotoiltujen moni- <j) yksiköiden mekaanisia ominaisuuksia selostetaan julkaisussa Pharmaceutical Research, 10 (1993), sivu S-274. Muita säädellysti vapautuvien annosmuotojen esimerkkejä selostetaan esimerkiksi julkaisussa Aulton M.E. (Churchill Livingstone), 4
Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), sivut 316-321.
Vaikka US-A 4 786 505:ssä aliotsakkeella "Final dosage form" mainitaan, että valmistettuja pellettejä voidaan formuloida tableteiksi, ei siinä ole esimerkkejä tällaisen tablettifor-mulaation koostumuksista, eikä tällaisen formulaation valmistustekniikasta. Käytännössä ilmenee pulmia, kun suolistoliu-koisella päällyskerroksella varustettuja pellettejä, jotka sisältävät happoherkkiä bentsimidatsoleja vaikuttavana aineena, puristetaan tableteiksi. Jos suolistoliukoinen päällys-kerros ei kestä pellettien puristamista tabletiksi, sisään tunkeutuva hapan mahaneste turmelee herkän vaikuttavan aineen, so. pellettien suolistoliukoisen päällyskerroksen ha-ponkesto ei ole riittävä tabletissa puristamisen jälkeen. Edellä selostettuja pulmia havainnollistetaan jäljessä tulevissa vertailuesimerkeissä.
Säädellysti vapautuvia, suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetuista hiukkasista muodostuvia tabletteja selostetaan vielä julkaisussa Drugs Made In Germany, 37 N: o 2, (1994), sivu 53. Tämän kirjallisuusviitteen opetus on, että metakryylihappokopolymeerin (L30D-55) ja etyyliakrylaatin ja metyylimetakrylaatin kopolymeerin (NE30D) yhdistelmä on sopiva päällyspolymeereinä suolistoliukoisesti päällystetyille hiukkasille, jotka on puristettu tableteiksi. Vertailuesi-merkki III osoittaa, että tätä suositusta ei voida soveltaa ^ silloin, kun muodostetaan happoherkän aineen, omepratsolin ^ moniyksikköisiä tabletoituja annosmuotoja. Tableteiksi pu- ? ristettujen pellettien haponkesto on liian alhainen. Maini en f- tussa kirjallisuusviitteessä Drugs Made In Germany todetaan ir myös, että kopolymeerin L30D-55:n käyttäminen ilman kopoly-
CL
. meerin NE30D:n lisäämistä materiaalina suolistoliukoisiin
Is" o päällyskerroksiin antaa tulokseksi päällystettyjä pellettejä, ^ jotka eivät voi kestää tabletointiprosessin aikana käytettyjä puristusvoimia. Mitä tulee tähän toteamukseen, on yllättäen havaittu, että tämän keksinnön mukaisella L30D-55:llä päällystettyjä pellettejä, katso seuraavia esimerkkejä, on 5 mahdollista puristaa tableteiksi, jotka täyttävät kaikki vaatimukset mukaan luettuna tabletin hyväksyttävä haponkesto-kyky.
Patentin hakijan tiedossa ei ole mitään aikaisemman tekniikan mukaista työesimerkkiä moniyksikköisestä tabletoidusta annos-muodosta, joka sisältää happoherkkää bentsimidatsoliyhdistet-tä, kuten omepratsolia.
Keksinnön kuvaus
Patentin hakija on nyt yllättäen havainnut, että esillä olevan keksinnön mukaisia tabletteja, jotka sisältävät suolisto-liukoisen päällyskerroksen omaavia yksiköitä, joissa on happoherkkää ainetta omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin tai sen alkalisuolan muodossa, voidaan valmistaa puristamalla mainittuja yksiköitä tableteiksi vaikuttamatta mainittavasti suolistoliukoisen päällyskerroksen ominaisuuksiin. Kuten edellä on selitetty, jos suolistoliukoinen päällyskerros vahingoittuu suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien yksiköiden puristuksen aikana, ei mainitun suolistoliukoisen päällyskerroksen haponkesto valmistetussa tabletissa ole riittävä, ja valmistetut tabletit eivät täytä suolistoliukoisesti päällystettyjen tuotteiden standardivaa-timuksia, kuten esimerkiksi United States Pharmacopeia:ssa, (USP), esitettyjä, jotka on liitetty mukaan kokonaisuudessaan kirjallisuusviitteeksi. Seuraavassa tullaan käyttämään ilmai-·- sua "omepratsoli" vuorottain täydellisemmän ilmaisun "ome- ^ pratsoli, jokin sen yksittäisistä enantiomeereistä, omeprat- ^ solin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuola" i CVJ kanssa määrittelemään vaikuttavaa ainetta, x £ Esillä olevan keksinnön kohteena on tarjota farmaseuttinen moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää omeprat- ? solia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai ome- co ^ pratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuo- laa, jossa vaikuttava aine on yksittäisten, suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien yksiköiden muodossa, jotka on puristettu tabletiksi. Suolistoliukoisella päällyskerroksella 6 tai -kerroksilla, jotka päällystävät vaikuttavan aineen yksittäisiä yksiköitä, on sellaisia ominaisuuksia, että yksiköiden puristaminen tabletiksi ei vaikuta merkittävästi yksittäisellä suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettuihin yksiköihin. Vaikuttava aine estetään turmeltumiselta ja liukenemiselta happoväliaineeseen ja sillä on hyvä stabiliteetti pitkäaikaisen varastoinnin aikana. Suolisto-liukoinen päällyskerros, joka päällystää yksittäiset yksiköt, hajoaa/liukenee nopeasti lähes neutraaliin tai alkaliseen väliaineeseen.
Esillä olevan keksinnön vielä yhtenä kohteena on tarjota farmaseuttinen moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin al-kalisuolaa, joka soveltuu läpipuristettaviin kalvopakkauksiin ja jonka potilas myös hyväksyy paremmin.
Esillä olevan keksinnön kohteena on vielä tarjota moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolaa, joka voidaan jakaa ja on helposti käsiteltävä. Moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto voidaan dispergoida vesipitoiseen nesteeseen ja sitä voidaan antaa potilaille, joilla on nielemisvaikeuksia, ja pediatriassa. Tällaista sopivan koon omaavien dispergoituneiden omepratsoliyksiköiden suspensiota voidaan £ käyttää oraaliseen antamiseen ja myös nenä-mahalaukkuletkun ^ läpi syöttämiseen, o
Keksinnön yksityiskohtainen selostus x dl Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan uusi oraalinen, farmaseutin tinen moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää ° tabletin täyteaineita ja yksittäin suolistoliukoisella pääl- 05 lyskerroksella varustettuja ydinmateriaaliyksiköitä, joka ydinmateriaali sisältää vaikuttavaa ainetta omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin muodossa tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolan 7 muodossa, valinnaisesti sekoitettuna alkalisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, joka ydinmateriaali on päällystettynä yhdellä tai useammalla kerroksella, joista ainakin yksi on suolistoliukoinen pääl-lyskerros, jolle tabletoidulle annosmuodolle on tunnusomaista, että • suolistoliukoisen päällyskerroksen paksuus on yli 20 pm; • suolistoliukoinen päällyskerros sisältää pehmentävän aineen, jonka määrä on 15-50 paino-% suolistoliukoisen päällyskerroksen polymeeristä tai polymeereistä; • suolistoliukoisella päällyskerroksella on sellaisia mekaanisia ominaisuuksia, että tabletin täyteaineiden kanssa sekoitettujen yksittäisten yksiköiden puristaminen moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon ei merkittävästi vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen yksikköjen haponkes-toon; • yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut yksiköt ovat lisäksi päällystetyt uloimmalla päällyskerroksella, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita; ja • suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen pellettien määrä on alle 60 paino-% tabletin kokonais- ς painosta.
CVJ
q Ilmaisulla "yksittäiset yksiköt" tarkoitetaan pieniä pallo- i siä, hiukkasia, rakeita tai pellettejä, joista tullaan seu- x raavassa käyttämään nimitystä pelletit.
CL
Tiivistämisprosessi (puristaminen) moniyksikköisen table- ? toidun annosmuodon muodostamiseksi ei saa merkittävästi vai- co 05 kuttaa suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen pellettien haponkestoon. Toisin sanoen, suolistoliukoisen päällyskerroksen tai päällyskerrosten mekaanisten ominaisuuksien, kuten taipuisuuden ja kovuuden, samoin kuin paksuuden 8 on varmistettava, että suolistoliukoisesti päällystettyjen tuotteiden vaatimukset USA Pharmacopeiassa tulevat täytetyiksi, ja että haponkesto ei alene enempää kuin 10 % pellettien puristuksen aikana tableteiksi.
Suolistoliukoisten päällyskerrosten taipuisuus/kovuus voidaan karakterisoida esimerkiksi Vickersin kovuutena, joka mitataan Shimadzu-mikrokovuustestauslaitteen, tyyppiä HMV 2 000, avulla.
Haponkesto määritellään vaikuttavan aineen määränä tableteissa tai pelleteissä sen jälkeen kun ne ovat olleet simuloidun mahanesteen, USP, tai 0,1 M HCl:n (aq) vaikutukselle alttiina verrattuna tabletteihin tai pelletteihin, jotka eivät ole olleet. Testi suoritetaan seuraavalla tavalla. Tablettien tai pellettien annetaan olla simuloidun mahanesteen vaikutukselle alttiina lämpötilassa 37 °C. Tabletit hajoavat ja vapauttavat suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut pelletit väliaineeseen. Kahden tunnin kuluttua suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut pelletit poistetaan ja analysoidaan niiden omepratsolipitoisuus korkeatehonestekromato-grafian (HPLC) avulla. Esitetyt haponkestoarvot ovat vähintään kolmen yksittäisen määrityksen keskiarvoja.
Ydinmateriaali
Yksittäisten, suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien ydinmateriaali voi koostua erilaisten periaattei- o den mukaan. Jyväsiä, jotka on päällystetty vaikuttavalla ai- 4 neella, joka on omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enan- o ^ tiomeerin muodossa tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäi- sen enantiomeerin alkalisuolan muodossa, johon on valinnai- £ sesti sekoitettu alkalisesti reagoivia yhdisteitä, voidaan käyttää ydinmateriaalina seuraavaa valmistusvaihetta varten, o ^ Jyväset, jotka on määrä päällystää vaikuttavalla aineella, voivat olla veteen liukenemattomia jyväsiä, kuten erilaisia oksideja, selluloosaa, orgaanisia polymeerejä ja muita materiaaleja joko yksinään tai seoksessa vesiliukoisten jyvästen, 9 kuten erilaisten epäorgaanisten suolojen, sokereiden, pikku rakeiden tai muiden aineiden kanssa, joko yksinään tai seoksina. Jyväset voivat lisäksi sisältää vaikuttavaa ainetta kiteiden, agglomeraattien, tiivisteiden jne. kanssa. Jyvästen koko ei ole olennaisen tärkeä esillä olevassa keksinnössä, vaan se voi vaihdella välillä noin 0,1 ja 2 mm. Vaikuttavalla aineella päällystettyjä jyväsiä voidaan valmistaa joko jauhe-tai liuos/suspensio-kerroksen kanssa käyttäen esimerkiksi ra-keistus- tai suihkupäällystys-/kerrostuslaitteistoa.
Ennen kuin jyväset on päällystetty, vaikuttava aine voidaan sekoittaa muiden komponenttien kanssa. Sellaisia komponentteja voivat olla sitovat aineet, pinta-aktiiviset aineet, täyteaineet, hajottavat aineet, alkaliset lisäaineet tai muut farmaseuttisesti hyväksyttävät aineosat, joko yksin tai seoksina. Sideaineet ovat esimerkiksi selluloosia, kuten hydrok-sipropyyli-metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa ja natriumkarboksi-metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, sokerit, tärkkelykset ja muut farmaseuttisesti hyväksyttävät aineet, joilla on koheesio-ominaisuuksia. Sopivia pinta-aktiivisia aineita on löydettävissä farmaseuttisesti sopivien ei-ionisten tai ionisten pinta-aktiivisten aineiden ryhmistä, kuten esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti.
Vaihtoehtoisesti voidaan omepratsoli sekoittaa mahdollisten alkalisten yhdisteiden kanssa ja sekoitettuna vielä sopivien aineosien kanssa formuloida ydinmateriaaliksi. Mainitut ^ ydinmateriaalit voidaan valmistaa ekstruusion/pallotuksen ^ avulla, tekemällä kuuliksi tai puristamalla käyttäen eri- ? laisia valmistuslaitteita. Formuloitujen ydinmateriaalien c\j i- koko on suunnilleen 0,1-4 mm ja mieluummin 0,1-2 mm. Valmis- ir tetut ydinmateriaalit voidaan vielä päällystää lisäai-
CL
neosilla, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta, ja/tai o käyttää lisäprosessointiin.
S
CD
Vaikuttava aine sekoitetaan farmaseuttisten aineosien kanssa niin, että saadaan parhaana pidetyt käsittely- ja prosessoin-tiominaisuudet ja sopiva vaikuttavan aineen konsentraatio lopulliseen seokseen. Farmaseuttisia aineosia, kuten täyteai 10 neita, sideaineita, voiteluaineita, hajottavia aineita, pin-ta-aktiivisia aineita ja muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita, voidaan käyttää.
Vaikuttava aine voidaan sekoittaa myös alkalisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän aineen (tai aineiden) kanssa. Tällaisia aineita voidaan valita, mutta ei rajoituta niihin, aineista, kuten fosforihapon, hiilihapon, sitruunahapon tai muiden sopivien heikkojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat; alumiinihydroksidi/natriumbikarbonaatti-yhteissaosteet; yhdisteet, joita normaalisti käytetään happoa neutraloivina valmisteina, kuten alumiini-, kalsium- ja magnesiumhydroksi-dit; magnesiumoksidi tai komposiittiaineet, kuten A1203.6MgO . C02 · 12H20, (Mg6Al2 (OH) 16C03.4H20) ,
MgO.Al203.2Si02.nH20 tai samankaltaiset yhdisteet; orgaaniset pH-puskuriaineet, kuten trihydroksimetyyli-aminometaani, perusaminohapot ja niiden suolat tai muut samankaltaiset, farmaseuttisesti hyväksyttävät pH-puskuriaineet.
Vaihtoehtoisesti voidaan edellä mainittua ydinmateriaalia valmistaa käyttäen suihkukuivausta tai suihkugeeliyttämistek- niikkaa.
Vaikuttava aine on omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin muodossa tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolan muodossa. Omepratsolilla on asymmetrinen keskus rikkiatomissa, so. on olemassa kaksi op-cm tista isomeeriä (enantiomeeriä). Sekä puhtaat enantiomeerit, i § raseemiset seokset (50 % kumpaakin enantiomeeriä) ja kahden cm enantiomeerin ei-tasamääräiset seokset soveltuvat esillä x olevan keksinnön mukaiseen farmaseuttiseen formulaatioon.
cc
Omepratsolin sopiva muoto keksinnön mukaisen uuden moniyksik- l^.
m köisen tabletoidun annosmuodon valmistamiseen voi olla ome- o S pratsolin magnesiumsuola, jolla on spesifinen kiteisyysaste σ> ja muut fysikaaliset ominaisuudet, jotka on esitetty WO 95/01977:ssä, joka on liitetty oheen kokonaisuudessaan kirjallisuusviitteeksi. Mainitulla magnesiumomepratsolilla on kiteisyysaste, joka on suurempi kuin 70 % ja mieluummin 11 suurempi kuin 75 % määrättynä jauheen röntgensädediffraktion avulla. Muita vaikuttavan aineen sopivia muotoja ovat ome-pratsolin yksittäisten enantiomeerien natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumsuolat, erikoisesti kiteisessä muodossaan, joka on esitetty W0 94/27988:ssa ja joka on liitetty mukaan kokonaisuudessaan kirjallisuusviitteeksi.
Suolistoliukoinen päällyskerros tai -kerrokset
Ennen suolistoliukoisen päällyskerroksen tai päällyskerrosten levittämistä yksittäisten pellettien muodossa olevan ydinmateriaalin pinnalle mainitut pelletit voidaan valinnaisesti päällystää yhdellä tai useammalla eristävällä kerroksella, jotka ovat farmaseuttisia täyteaineita ja joissa on mahdollisesti aikalisiä yhdisteitä, kuten esimerkiksi pH-puskuriai-neita. Tämä/nämä eristävät kerrokset erottavat ydinmateriaalin ulkokerroksesta tai -kerroksista, jotka ovat suolistoliu-koisia kerroksia.
Eristävä kerros tai kerrokset voidaan levittää ydinmateriaalin päälle päällystys- tai kerrostusmenetelmien avulla sopivilla laitteilla, kuten päällystyspellin, päällystysrakeis-tuslaitteen tai leijukerroslaitteen avulla käyttäen vettä ja/tai orgaanisia liuottimia päällystysprosessissa. Valinnaisesti eristävä kerros tai kerrokset voidaan levittää ydinmateriaalin päälle käyttäen jauhepäällystystekniikkaa. Eristys-kerrosmateriaalit ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä yhdis- teitä, kuten esimerkiksi sokeri, polyeteeniglykoli, poly-o . , , ...
c\i vinyylipyrrolidoni, polyvmyylialkoholi, polyvmyyliasetaat- i q ti, hydroksipropyyliselluloosa, metyyliselluloosa, etyylisel- luloosa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, natriumkarboksi- x metyyliselluloosa ja muut, käytettyinä yksinään tai seoksina, cc
Lisäaineita, kuten pehmentäviä aineita, väriaineita, pigmentti . ......
g teja, täyteaineita, tahmeutumista ehkäiseviä aineita ja anti- cö staattisia aineita, kuten esimerkiksi magnesiumstearaatti, <y> titaanidioksidi, talkki, ja muita lisäaineita voi myös sisältyä eristyskerrokseen tai -kerroksiin.
12
Kun valinnainen eristyskerros tai -kerrokset on levitetty ydinmateriaalin päälle, se voi olla vaihtelevan paksuinen. Valinnaisen eristyskerroksen tai -kerrosten maksimipaksuutta rajoittavat normaalisti ainoastaan prosessin olosuhteet. Eristyskerrosta tai -kerroksia saatetaan käyttää diffuusion esteenä ja ne voivat toimia pH-puskurialueena. Eristyskerroksen tai -kerrosten pH-puskuriominaisuuksia voidaan vielä vahvistaa lisäämällä kerrokseen tai kerroksiin aineita, jotka on valittu yhdisteryhmästä, joita tavallisesti käytetään hapon neutralointiformulaatioissa, kuten esimerkiksi magnesium-oksidi, -hydroksidi tai -karbonaatti, alumiini- tai kalsium-hydroksidi, -karbonaatti tai -silikaatti; alumiini/magnesium-sekayhdisteet, kuten esimerkiksi AI2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2 (OH) 16CO3.4H20) , MgO.Al2O3.2siO2.nH2O, alumiinihydroksi-di/natriumbikarbonaatti-yhteissaoste tai samankaltaiset yhdisteet; tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä pH-pusku-riyhdisteitä, kuten esimerkiksi fosfori-, hiili-, sitruunahapon tai muun sopivan, heikon epäorgaanisen tai orgaanisen hapon natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat tai sopivat orgaaniset emäkset, kuten perusaminohapot ja niiden suolat. Talkkia tai muita yhdisteitä voidaan lisätä kerroksen tai kerrosten paksuuden lisäämiseksi ja diffuusio-esteen vahvistamiseksi sillä tavoin. Valinnaisesti levitetty eristyskerros tai -kerrokset eivät ole olennaisen tärkeitä keksinnölle. Eristyskerros tai -kerrokset voivat kuitenkin parantaa vaikuttavan aineen kemiallista stabiliteettiä ja/tai uuden moniyksikköisen tabletoidun annosmuodon fysikaalisia ^ ominaisuuksia, o ^ Ydinmateriaalin tai eristävällä kerroksella tai kerroksilla päällystetyn ydinmateriaalin päälle levitetään yksi tai x £ useampia suolistoliukoisia päällyskerroksia käyttäen sopivaa päällystystekniikkaa. Suolistoliukoinen päällyskerrosmateri- 2 aali voidaan dispergoida tai liuottaa joko veteen tai sopi- cd 05 viin orgaanisiin liuottimiin. Suolistoliukoisina päällysker- rospolymeereinä voidaan käyttää yhtä tai useampaa, joko erikseen tai yhdistelmänä, seuraavista; esimerkiksi metakryy-lihappokopolymeerien liuoksia tai dispersioita, selluloosa- 13 asetaattiftalaattia, hydroksipropyyli-metyyliselluloosaftalaat t ia, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa-asetaattisukki- naattia, polyvinyyliasetaatti-ftalaattia, selluloosa-ase- taattiftalaattia, selluloosa-asetaattitrimellitaattia, kar-boksimetyyli-etyyliselluloosaa, sellakkaa tai muuta sopivaa suolistoliukoista päällyskerrospolymeeriä tai -polymeerejä.
Suolistoliukoiset päällyskerrokset sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttyjä pehmennysaineita haluttujen mekaanisten ominaisuuksien saamiseksi, kuten suolistoliukoisten päällysker-rosten taipuisuus ja kovuus. Tällaisia pehmentäviä aineita ovat esimerkiksi, mutta eivät rajoitu niihin, triasetiini, sitruunahappoesterit, ftaalihapon esterit, dibutyylisebakaat-ti, setyylialkoholi, polyeteeniglykolit, polysorbaatit tai muut pehmentävät aineet.
Pehmentävän aineen määrä optimoidaan jokaista suolistoliukoista päällyskerrosta varten suhteessa valittuun suolisto-liukoisen päällyskerroksen tai kerrosten polymeeriin tai polymeereihin, valittuun pehmentävään aineeseen tai aineisiin ja mainitun polymeerin tai polymeerien käytettyyn määrään siten, että suolistoliukoisen päällyskerroksen tai -kerrosten mekaaniset ominaisuudet, so. taipuisuus ja kovuus, joita ilmentävät Vickersin kovuus, säädetään niin, että suolisto-liukoisella päällyskerroksella tai -kerroksilla päällystettyjen pellettien haponkesto ei alene merkittävästi pellettien puristuksen aikana tableteiksi. Pehmentävän aineen määrä on ^ 15-50 paino-% suolistoliukoisen päällyskerroksen tai kerrosten polymeerin tai polymeerien painosta, mieluummin 20- ? 50 %. Lisäaineita, kuten dispergoivia aineita, väriaineita,
CM
t- pigmenttejä, polymeerejä, esimerkiksi poly(etyyliakrylaatti, c metyylimetakrylaatti) , tahmeutumista ehkäiseviä ja vaahtoa-
CL
^ mistä ehkäiseviä aineita voi myös sisältyä suolistoliukoiseen
LO
o paallyskerrokseen tai -kerroksiin. Muita yhdisteitä voidaan σ> lisätä kalvon paksuutta lisäämään ja alentamaan happamien mahanesteiden diffuusiota happoherkän materiaalin sisään.
14
Happoherkän aineen suojelemiseksi, joka aine on omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolan muodossa, ja keksinnön mukaisen moniyksikköisen tabletoidun annosmuodon hyväksyttävän haponkeston saamiseksi on suolistoliukoisen päällyskerroksen tai -kerrosten paksuus yli 20 pm. Levitetyn suolistoliukoisen päällyskerroksen tai -kerrosten maksimi-paksuutta rajoittavat normaalisti ainoastaan prosessiolo-suhteet.
Uloin päällyskerros
Suolistoliukoisella päällyskerroksella tai -kerroksilla päällystetyt pelletit ovat edelleen peitetyt yhdellä tai useammalla uloimmalla kerroksella tai kerroksilla. Uloin kerros tai kerrokset voidaan levittää suolistoliukoisen päällyskerroksen omaaviin pelletteihin päällystys- tai ker-rostusmenetelmillä sopivissa laitteissa, kuten päällystyspel-ti, päällystysrakeistuslaite tai leijukerroslaite, ja käyttää vettä ja/tai orgaanisia liuottimia päällystys- tai kerros-tusmenetelmässä. Uloimpien kerrosten materiaalit valitaan farmaseuttisesti hyväksyttävistä yhdisteistä, kuten esimerkiksi sokeri, polyeteeniglykoli, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, polyvinyyliasetaatti, hydroksipropyyli-selluloosa, metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, hydroksi-propyyli-metyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa ym., joko yksinään tai seoksissa käytettyinä. Lisäaineita, ^ kuten pehmentäviä aineita, väriaineita, pigmenttejä, täyte- aineita, tahmeutumista estäviä aineita ja antistaattisia c? aineita, kuten esimerkiksi magnesiumstearaatti, titaanidiok- ^ sidi, talkki ja muita lisäaineita voidaan myös lisätä uloim- ir paan kerrokseen tai kerroksiin. Mainittu uloin kerros voi
CL
lisäksi ehkäistä suolistoliukoisella päällyskerroksella o varustettujen pellettien mahdollista agglomeroitumista, ^ suojella vielä suolistoliukoisen päällyskerroksen murskaantu mista puristusvaiheen aikana ja parantaa tabletointipro-sessia. Levitetyn uloimman päällyskerroksen tai kerrosten 15 maksimipaksuutta rajoittavat normaalisti ainoastaan prosessi-olosuhteet .
Tabletit
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit sekoitetaan tabletin täyteaineiden kanssa ja puristetaan esillä olevan keksinnön mukaiseen, moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit, joko uloimman kerroksen kanssa tai ilman sitä, sekoitetaan tabletin täyteaineiden, kuten täytejauheiden, sitovien aineiden, hajoamista ehkäisevien aineiden, voiteluaineiden ja muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa ja puristetaan tableteiksi. Puristetut tabletit päällystetään valinnanvaraisesti kalvoa muodostavalla aineella tai aineilla tabletin sileän pinnan aikaansaamiseksi ja tabletin stabiliteetin parantamiseksi lisää pakkauksen ja kuljetuksen ajaksi. Tällainen tabletin päällyskerros voi lisäksi sisältää lisäaineita, kuten tahmeutumista ehkäiseviä aineita, väriaineita ja pigmenttejä tai muita lisäaineita tabletin hyvän ulkonäön saamista varten.
Suolistoliukoisesti päällystettyjen pellettien määrä on alle 60 paino-% tabletin kokonaispainosta. Kun valitaan pieniä suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavia pellettejä esillä olevan keksinnön mukaiseen formulaatioon, voidaan pellettien lukumäärä kussakin tabletissa pitää suurena, mikä puolestaan tekee tabletin jakautuvaksi ja säilyttää annostustarkkuuden.
δ
(M
4- Suolistoliukoisen päällyskerroksen mekaaniset ominaisuudet, o ^ so. taipuisuus ja kovuus, ovat olennaisen tärkeitä moniyksik- köisen tabletoidun annosmuodon haponkestokyvylle. Suolisto-
X
dl liukoisen päällyskerroksen pinnan taipuisuus/kovuus voidaan karakterisoida prosessin esiparametrinä Vickersin kovuuden ° muodossa, joka mitataan suolistoliukoisen päällyskerroksen co 05 omaavasta pelletistä tai pelleteistä ennen mainittujen pel lettien puristamista tableteiksi. Vickersin kovuus voidaan mitata Shimadzu-mikrokovuustestilaitteella, joka on tyyppiä HMV 200 (Micro Hardness Testing Machines for Vickers and 16
Knoop Hardness JIS B 7734-1984 ja JIS Z 2251-1980). Suolisto-liukoisen päällyskerroksen tai -kerrosten kyky kestää puristus tableiksi on, luonnollisesti, riippuvainen sekä käytetyn päällyskerroksen määrästä että mainitun päällysmateriaalin mekaanisista ominaisuuksista. Hyvin toimivan suolistoliukoi-sen päällyskerroksen omaavien pellettien saamiseksi kohtuullisella määrällä suolistoliukoista päällyskerrosmateriaalia, ja että pelletit voidaan puristaa tableteiksi ilman merkittävää vaikutusta haponkestokykyyn, pidetään parhaana suolistoliukoista päällyskerrosta, jonka Vickersin kovuus on alle 8. Siinä tapauksessa, että pelletit päällystetään uloimmalla päällyskerroksella, on suolistoliukoisen päällyskerroksen Vickersin kovuus karakterisoitava ennen kuin uloin kerros levitetään. Kovempi uloin kerros (Vickersin kovuus yli 8) voidaan levittää taipuisamman ja pehmeämmän (Vickersin kovuus alle 8) suolistoliukoisen päällyskerroksen päälle, jonka haponkesto säilyy puristamisen aikana.
Keksinnön mukainen formulaatio muodostuu siis ydinmateriaalista, joka sisältää vaikuttavaa ainetta omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin muodossa tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolan muodossa, johon on valinnanvaraisesti sekoitettu alkaliyhdis-tettä tai yhdisteitä, ja täyteaineita. Alkalisen aineen lisääminen ei ehkä ole tarpeen, mutta tällainen aine saattaa vielä parantaa vaikuttavan aineen stabiliteettia. Ydinmate-riaali peitetään valinnanvaraisesti yhdellä tai useammalla o eristyskerroksella, jotka sisältävät valinnanvaraisesti al- 4 kalista ainetta tai aineita. Pelletit, jotka päällystetään o ^ valinnanvaraisesti eristyskerroksella tai -kerroksilla, päällystetään sitten yhdellä tai useammalla suolistoliukoi-x £ sella päällyskerroksella tai -kerroksilla, jotka tekevät pelletit happoväliaineeseen liukenemattomiksi, mutta jotka ? hajoavat/liukenevat lähes neutraaliin tai alkaliseen väliai- <o ^ neeseen, kuten esimerkiksi nesteisiin, joita on ohutsuolen lähiosassa, kohdassa, jossa halutaan liukenemisen tapahtuvan. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit peitetään vielä uloimmalla kerroksella ennen kuin ne formuloidaan moni- yksikköiseen tabletoituun annosmuotoon.
17
Valmistusmenetelmä
Annosmuodon valmistusmenetelmä esittää keksinnön lisäaspek-tia. Menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a) muodostetaan monta ydinmateriaalia sekoittamalla vaikuttava aine ja valinnaisesti alkalinen yhdiste tai yhdisteet sekä täyteaineet, b) valinnaisesti vaiheen (a) ydinmateriaali päällystetään eristyskerroksella, c) vaiheesta (a) tai (b) saatu ydinmateriaali päällystetään yhdellä tai useammalla polymeerisellä suolisto-liukoisella päällyskerroksella, d) yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut yksiköt päällystetään uloimmalla päällyskerroksella, e) vaiheen (d) monta suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettua yksikköä sekoitetaan tablettien täyteaineiden kanssa, ja f) vaiheen (e) seos puristetaan tabletoiduksi annosmuo- doksi, jolloin suolistoliukoisella päällyskerroksella on 3- sellaisia mekaanisia ominaisuuksia, että yksittäisten
o J
, yksiköiden puristaminen tabletin täyteaineiden kanssa sj- moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon ei merkittä-
(M
1- vasti vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällysker- c roksella varustettujen yksiköiden haponkestoon.
CL
1^ . . . .....
g Farmaseuttiset prosessit voivat perustua mieluummin täysin S veteen, ja seuraavissa esimerkeissä on erilaisia selostuksia.
σ> 18
Valmisteen käyttäminen
Keksinnön mukainen valmiste on erityisen hyödyllinen vatsa-happpoerityksen vähentämiseen. Tällainen moniyksikköinen tab-letoitu annosmuoto annetaan lääkkeeksi yhden tai useamman kerran päivässä. Tyypillinen vaikuttavan aineen päiväannos vaihtelee ja se on riippuvainen useista tekijöistä, kuten potilaiden yksilöllisistä tarpeista, lääkkeen antamistavasta ja sairaudesta. Päiväannos on yleensä 1-400 mg vaikuttavaa ainetta, so. omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enan-tiomeeriä tai sen alkalisuoloja.
Esillä olevan keksinnön mukainen valmiste soveltuu myös dispersioksi vesipitoisessa nesteessä, jonka pH on neutraali tai jonka pH-arvo on heikosti hapan ennen sen oraalista antamista tai nenä-mahalaukkuletkun läpi syöttämistä.
Esillä olevan keksinnön mukaisia omepratsolin moniyksikköisiä tabletoituja annosmuotoja on kokeiltu ihmisillä.
Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä.
ESIMERKIT
Esimerkki 1 (viite-esimerkki)
Ydinmateriaali ^ Magnesiumomepratsoli 600 g ^ Mannitoli 1000 g sl- ? Mikrokiteinen selluloosa 300 g
CM
i- Hydroksipropyyliselluloosa 100 g c Natriumlauryylisulfaatti 6 q
CL
Puhdistettu vesi 802 g
LO
o
Eristyskerros
Ydinmateriaali 400 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 48 g
Puhdistettu vesi 960 g 19
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 g
Metakryylihappokopolymeeri 100 g
Trietyylisitraatti 30 g
Mono- ja diglyseridit 5 g
Polysorbaatti 80 0,5 g
Puhdistettu vesi 309 g
Tabletit
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 200 g
Mikrokiteinen selluloosa 299 g
Natriumstearyylifumaraatti 1,2 g
Natriumlauryylisulfaatti liuotetaan puhdistettuun veteen niin, että muodostuu rakeistusneste. Magnesiumomepratsoli, mannitoli, mikrokiteinen selluloosa ja hydroksipropyylisellu-loosa kuivasekoitetaan. Rakeistusneste lisätään jauheseokseen ja massa märkäsekoitetaan.
Märkä massa pakotetaan ekstruuderin läpi, joka on varustettu sihdeillä, aukon koko 0,5 mm. Ekstrudaatti muodostetaan palloiksi palloituslaitteen kitkalevyllä. Ydinmateriaali kuivataan leijukerroskuivaajassa ja luokitellaan. Valmistettu ydinmateriaali peitetään eristyskerroksella leijukerroslait-teessa hydroksipropyyli-metyyliselluloosa/vesiliuoksella.
^ Suolistoliukoinen päällyskerros levitetään pelletteihin, joita peittää eristyskerros metakryylihappokopolymeerin vesi- ? dispersiosta, jota on pehmitetty trietyylisitraatilla johon CM , .
>- on lisätty mono- ja diglyseridi/polysorbaattidispersiota.
c Pelletit kuivataan leijukerroslaitteessa. Valmistettujen,
CL
^ suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien
LO
o Vickersm kovuus mitataan; sen arvo on 2.
S
O)
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavia pellettejä, mikro-kiteistä selluloosaa ja natriumstearyylifumaraattia sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi, joiden paino vastaa 20 mg omepratsolia, käyttämällä yhden meistin tabletointikonetta, 20 joka on varustettu 10 mm:n pyöreinä meisteillä. Saadaan tabletteja, joiden kovuus on 110-120 N (Schleunigerin kovuuden testilaite).
Esimerkki 2 (viite-esimerkki)
Ydinmateriaali
Magnesiumomepratsoli 15,0 kg
Sokeripallojyväset 15,0 kg
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 2,25 kg
Puhdistettu vesi 40,0 kg
Eristyskerros
Ydinmateriaali 15,00 kg
Hydroksipropyyliselluloosa 1,50 kg
Talkki 2,57 kg
Magnesiumstearaatti 0,21 kg
Puhdistettu vesi 30,0 kg
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 18,00 kg
Metakryylihappokopolymeeri 9,00 kg
Trietyylisitraatti 2,70 kg
Mono- ja diglyseridit 0,45 kg
Polysorbaatti 80 0,04 kg
Puhdistettu vesi 19,00 kg r~ Tabletit o - , Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat
Tj- 9 pelletit 6,00 kg C\1 ...
i- Mikrokiteinen selluloosa 13,95 kg c Natriumstearyylifumaraatti 0,05 kg o Suspensiolla päällystäminen suoritetaan leijukerroslaittees- σ> sa, jossa käytetään pöhjasuihkutekniikkaa. Magnesiumomeprat- solia suihkutetaan sokeripallojyväsille vesisuspensiosta, joka sisältää liuotettua sitovaa ainetta. Sokeripallojyvästen koko on 0,25-0,35 mm.
21
Valmistettu ydinmateriaali päällystetään eristyskerroksella leijukerroslaitteessa käyttäen hydroksipropyyli-selluloosa-liuosta, joka sisältää talkkia ja magnesiumstearaattia. Suo-listoliukoinen päällyskerros, joka muodostuu metakryylihappo-kopolymeeristä, mono- ja diglyserideistä, trietyylisitraatis-ta ja polysorbaatista, suihkutetaan dispersiona pellettien päälle, joita peittää eristyskerros, leijukerroslaitteessa. Valmistettujen, suolistoliukoisen päällyskerroksen omaaavien pellettien Vickersin kovuus mitataan; se on 2.
Suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut pelletit luokitellaan seulomalla. Suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettuja pellettejä, mikrokiteistä selluloosaa ja natriumstearyylifumaraattia sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi käyttäen pyörivää tabletointikonetta, joka on varustettu 36 parilla 8 mm:n suuruisia pyöreitä meistejä. Omeprat-solin määrä kussakin tabletissa on suunnilleen 10 mg, table-tointinopeus 110 000 tablettia tunnissa ja käytetään 10 kN:n ylempää meistivoimaa. Tabletin kovuus mitattuna Schleunigerin kovuuden testilaitteella on 55-65 N.
Esimerkki 3
Uloin kerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit (valmistus ja koostumus kuten esimerkissä 2) 400 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 120 g ^ Puhdistettu vesi 2 280 g o cm Tabletit x Uloimman päällyskerroksen omaavat cc “ pelletit 100 g |s, , , , m Mikrokitemen selluloosa 233 g o ^
S
O)
Leijukerroslaitteessa suihkutetaan hydroksipropyyli-metyyli-selluloosaliuosta suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien päälle. Ennen uloimman kerroksen levittämistä oli suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien 22
Vickersin kovuus 2, ja uloimmalla kerroksella päällystettyjen pellettien Vickersin kovuus oli 11. Uloimmalla kerroksella päällystetyt pelletit ja mikrokiteinen selluloosa sekoitetaan keskenään ja puristetaan tableteiksi kuten esimerkissä 1. Schleunigerin tabletin kovuustestilaitteella määrätty kovuus on 170-190 N.
Esimerkki 4 (viite-esimerkki)
Ydinmateriaali
Magnesiumomepratsoli 15,0 kg
Sokeripallojyväset (0,25-0,35 mm) 15,0 kg
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 2,25 kg
Puhdistettu vesi 45,00 kg
Eristyskerros
Ydinmateriaali 30,0 kg
Hydroksipropyyliselluloosa 3,0 kg
Talkki 5,14 kg
Magnesiumstearaatti 0,43 kg
Puhdistettu vesi 60,00 kg
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa-asetaatin sukkinaatti 100 g
Trietyylisitraatti 30 g ^ Puhdistettu vesi 309 g ^ Etanoli 720 g o c\] I- Tabletit a. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat Q_ pelletit 100 g o Mikrokiteinen selluloosa 227 g ^ Krospovidoni 5 g
Natriumstearyylifumaraatti 1 g 23
Eristyskerroksella päällystettyjä pellettejä valmistetaan, kuten on selostettu esimerkissä 2. Suolistoliukoinen päällys-kerros levitetään leijukerroksessa vesi/etanoliuoksesta. Suo-listoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien Vickersin kovuusarvo mitataan, se on 5. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet sekoitetaan keskenään ja puristetaan tableteiksi, kuten on selostettu esimerkissä 1.
Esimerkki 5
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 g
Metakryylihappokopolymeeri 200 g
Trietyylisitraatti 60 g
Mono- ja diglyseridit 10 g
Polysorbaatti 80 1 g
Puhdistettu vesi 391 g
Uloin päällyskerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 471 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 6 g
Magnesiumstearaatti 0,2 g
Puhdistettu vesi 120 g
Tabletit ^ Uloimman päällyskerroksen omaavat ^ pelletit 140 g sl- <9 Mikrokiteinen selluloosa 114 g c\] I- Natriumstearyylifumaraatti 0,4 g x cc
CL
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit valmistetaan, kuten o esimerkissä 4 on selostettu. Suolistoliukoinen päällyskerros ja uloin päällyskerros suihkutetaan pellettien pinnalle lei-jukerroslaitteessa. Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet puristetaan käyttäen yhden meistin (pyöreä, 12 mm) tabletointikonetta.
24
Esimerkki 6
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 g
Metakryylihappokopolymeeri 40 g
Trietyylisitraatti 12 g
Mono- ja diglyseridit 2 g
Polysorbaatti 80 0,2 g
Puhdistettu vesi 78 g
Uloin päällyskerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 200 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 4 g
Magnesiumstearaatti 0,1 g
Tabletit
Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit 69 g
Mikrokiteinen selluloosa 230 g
Natriumstearyylifumaraatti 0,7 g
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit valmistetaan kuten esimerkissä 4. Suolistoliukoinen päällyskerros ja uloin päällyskerros suihkutetaan pellettien pinnalle leijukerros- laitteessa. Suolistoliukoisen päällyskerroksen materiaalin määrä vastaa suolistoliukoisen päällyskerroksen noin 20 pm:n o paksuutta. Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet puristetaan käyttäen yhden meistin (pyö-o ^ reä, 10 mm) tabletointikonetta. Tabletin paino noin 332 mg, ja kovuus 70-77 N. x cc
CL
Esimerkki 7 l''- -
LO
o ^ Suolistoliukoinen päällyskerros
CD
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 500 g
Selluloosa-asetaattiftalaatti 375 g
Dietyyliftalaatti 150 g 25
Asetoni 2000 g
Etanoli 2000 g
Uloin kerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 500 g
Povidoni 10 g
Puhdistettu vesi 200 g
Tabletit
Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit 100 g
Mikrokiteinen selluloosa 300 g
Krospovidoni 8 g
Natriumstearyylifumaraatti 1 g
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit valmistetaan kuten esimerkissä 2. Suolistoliukoinen päällyskerros levitetään leijukerroksessa asetoni/etanoliliuoksesta. Uloimman päällys-kerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet sekoitetaan keskenään ja puristetaan tableteiksi, kuten on selostettu esimerkissä 1.
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien ja puristettujen tablettien haponkestotestien tulokset on selostettu seuraavassa taulukossa 1.
T- Taulukko 1 o - C\J ___ o Esimerkki n:o Haponkesto, Haponkesto, ^ pelletit (%) tabletit (%) | 3 96 95 £5 99 95 o--- s 6 98 94 26
Kommentit:
Tablettien haponkesto osoittaa yllättäen, että esillä olevan keksinnön mukainen suolistoliukoinen päällyskerros kestää riittävästi puristamista.
Vertailuesimerkki I Tabletit
Suolistoliuköisen päällyskerroksen omaavat omepratsolipelletit 180 g
Mikrokiteinen selluloosa 219 g
Natriumstearyylifumaraatti 1 g
Omepratsolipellettejä LosecR:n 40 mg:n kapseleista sekoitetaan mikrokiteisen selluloosan ja natriumstearyylifumaraatin kanssa ja puristetaan tableteiksi käyttäen yhden meistin tabletointikonetta. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaa-vien pellettien Vickersin kovuus mitataan, se on 22. Tablettien työstökoneen terä on pyöreä ja sen läpimitta on 10 mm. Meistin voima säädetään 3,7 kN:ksi.
Vertailuesimerkki II
Tabletit
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat
o , R
c\i lansopratsolipelletit (Lanzo :n 30 mg:n kap- o seleiden pitoisuus) 276 g
Mikrokiteinen selluloosa 644 g x te
Lansopratsolipelletit sekoitetaan mikrokiteisen selluloosan N.
g kanssa ja tabletoidaan yhden meistin tabletointikoneessa.
S Vickersin kovuudeksi suolistoliukoisen päällyskerroksen omaa- σι vien pellettien pinnalla mitataan arvo 18. Tablettien työstökoneen terä on pyöreä, läpimitta 12 mm. Meistin voima säädetään 3,6 kN:ksi.
27
Vertailuesimerkki III Ydinmateriaali
Magnesiumomepratsoli 15,0 kg
Sokeripallojyväset 15,0 kg
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 2,25 kg
Puhdistettu vesi 40 kg
Eristyskerros
Ydinmateriaali 15,0 kg
Hydroksipropyyliselluloosa 1,5 kg
Talkki 2,57 kg
Magnesiumstearaatti 0,21 kg
Puhdistettu vesi 30,0 kg
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 kg
Suolistoliukoisena päällyskerrosmateriaalina on käytetty julkaisussa Drugs Made In Germany 37, No.2 (1994), s.53, taulukossa 1 selostettua formulaatiota n:o 9. Päällystys-polymeerin määrä laskettuna kuten edellä vertailuesimerkissä on 40 paino-%.
Uloin päällyskerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 291 g ^ Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 4 g ^ Magnesiumstearaatti 0,2 g sj- ? Puhdistettu vesi 80 g
(M
c Tabletit CL -
Uloimman päällyskerroksen omaavat o pelletit 75 g ^ Mikrokiteinen selluloosa 174 g
Natriumstearyylifumaraatti 0,6 g 28
Suspensiopäällystäminen suoritetaan leijukerroslaitteessa. Magnesiumomepratsolia suihkutetaan sokeripallojyvästen päälle vesisuspensiosta, joka sisältää liuonneen sideaineen. Eristyskerros, suolistoliukoinen päällyskerros ja uloin päällys-kerros suihkutetaan pellettien päälle leijukerroslaitteessa. Uloin kerros levitetään estämään pellettien tarttumista ennen tabletointia. Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet tabletoidaan kuten esimerkissä 1. Ylä-meistin voima säädetään 5 kN:ksi.
Testitulokset suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien ja puristettujen tablettien haponkestosta on esitetty seuraavassa taulukossa II.
Taulukko II
Vertailuesi- Haponkestävät Haponkestävät merkin numero pelletit (%) tabletit (%) I 97 6 II 98 25 III 98 82
Kommentit: q Kuten esitetyistä tiedoista voidaan nähdä, tutkittujen tuot-
(M
^ teiden, mukaan lukien kahden markkinoidun tuotteen (vertai- luesimerkit I ja II), suolistoliukoisella päällyskerroksella
CM
ei ole niitä mekaanisia ominaisuuksia, joita vaaditaan table- i , g teiksi puristamisen kestämiseen, i^.
§ Vaikuttavan aineen valmistaminen
S
O)
Joissakin esimerkeissä käytetty magnesiumomepratsoli valmistetaan menetelmän mukaan, joka esitetään edellä mainitussa W0 95/01977:ssä. Esimerkissä 10 käytetty omepratsoli on esitetty EP-AI-0005129:ssä, joka on liitetty mukaan kokonaisuu 29 dessaan kirjallisuusviitteeksi. Esimerkissä 12 käytetty nat-riumomepratsoli on esitetty EP-AI-0124495:ssä, joka on liitetty mukaan kokonaisuudessaan kirjallisuusviitteeksi. Ome-pratsolisuolojen yksittäiset enantiomeerit, joita käytetään esimerkiksi esimerkissä 16, valmistetaan menetelmien mukaan, jotka on annettu edellä mainitussa W0 94/27988:ssa, ja mieluimmin siten, kuin selostetaan seuraavissa esimerkeissä A ja B.
Esimerkki A. (-)-omepratsolin magnesiumsuolan valmistaminen
Magnesiumia (0,11 g, 4,5 mmol) liuotettiin, ja sen annettiin reagoida metanolin kanssa (50 ml) lämpötilassa 40 °C katalyyttisen määrän kanssa metyleenikloridia. Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä, ja se oli valmis viiden tunnin kuluttua. Huoneenlämmössä lisättiin seos, jossa oli kahta enantiomeeriä [90 % 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin (-)-isomeeriä ja 10 % ( + )-isomeeriä] (2,84 g, 8,2 mmol), magnesium- metoksidi-liuokseen. Seosta sekoitettiin 12 h ajan, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä vettä (0,1 ml) epäorgaanisten magnesiumsuolojen saostamiseksi. 30 min sekoittamisen jälkeen nämä epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, ja liuos konsentroitiin pyörivässä höyrystimessä. Jäännös oli nyt enantiomeeriseoksen konsentroitua metanoliliuosta (so. otsikon mukaista yhdistettä, jossa oli epäpuhtautena (+)-isomeeriä) , optinen puhtaus (enantiomeeriylimäärä, e.e.) 80%. Tätä ^ seosta laimennettiin asetonilla (100 ml) ja 15 min sekoi- ^ tuksen jälkeen huoneenlämmössä saatiin valkea sakka. Sekoi- sj- ? tettiin vielä 15 min ja suodatettiin sen jälkeen, jolloin c\] 1- saatiin 1,3 g (50 %) otsikon mukaista yhdistettä valkeina
Ee kiteinä. Kiteiden ja emänesteen kiraalianalyysit suoritettiin
CL
kromatografisesti analyyttisessä kiraalipylväässä. Kiteiden o ja emänesteen optisen puhtauden havaittiin olevan vastaavasti 98,4 e. e. ja 64,4 % e. e. . Siten optinen puhtaus (e.e.) on parantunut 80 %:sta 98,4 %:iin yksinkertaisesti kiteyttämällä Mg-suola asetonin ja metanolin seoksesta. Tuote oli kiteinen, mikä osoitettiin jauheen röntgensädediffraktion avulla, ja 30 magnesiumpitoisuus oli 3,44 %, kuten osoitettiin atomiabsorp-tiospektroskopian avulla. [a]D20 = -131,5° (c = 0,5 %, meta-noli) .
Esimerkki B. (+)-omepratsolin magnesiumsuolan valmistaminen
Magnesiumia (0,11 g, 4,5 mmol) liuotettiin, ja sen annettiin reagoida metanolin (50 ml) kanssa 40 °C:ssa katalyyttisen määrän kanssa metyleenikloridia. Reaktio suoritettiin typpi-atmosfäärissä, ja se oli valmis viiden tunnin kuluttua. Huoneenlämmössä lisättiin seos, jossa oli kahta enantiomeeriä [90 % 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)- metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin (+)-isomeeriä ja 10 % (-)-isomeeriä (2,84 g, 8,2 mmol), magnesiummetoksidi-liuok-seen. Seosta sekoitettiin 12 h ajan, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä vettä (0,1 ml) epäorgaanisten magnesiumsuolojen saostamiseksi. 30 min sekoittamisen jälkeen nämä epäorgaani set suolat suodatettiin pois, ja liuos konsentroitiin pyörivässä höyrystimessä. Jäännös oli nyt enantiomeeriseoksen konsentroitua metanoliliuosta (so. otsikon mukaista yhdistettä, jossa oli epäpuhtautena (-)-isomeeriä), optinen puhtaus (e.e.) 80 %. Tätä seosta laimennettiin asetonilla (100 ml) ja 15 min sekoituksen jälkeen huoneenlämmössä saatiin valkea sakka. Sekoitettiin vielä 30 min ajan ja saatiin suodatuksen jälkeen vielä 0,35 g otsikon mukaista yhdistettä valkeina kiteinä. Kun oli sekoitettu emäliuosta vielä 24 h ajan huoneenlämmössä, saatiin toiset 10 g (kokonaistuotos = 52 %) . ^ Kiteiden ja toisen emäliuoksen kiraalianalyysit suoritettiin ^ kromatografisesti analyyttisessä kiraalipylväässä. Ensim- mäisten kiteinen optinen puhtaus oli vastaavasti 98,8 % e.e. c\j I- ja 99,5 % e. e. . Emäliuoksen optisen puhtauden havaittiin ole- ir van 57 % e.e.. Optinen puhtaus (e.e.) on siten parantunut 80 CL - %:sta noin 99 %:iin yksinkertaisesti Mg-suolan kiteyttämisen o ansiosta asetonin ja metanolin seoksesta. Ensimmäinen sakka ^ oli kiteinen, kuten osoitettiin jauheen röntgensädediffrak tion avulla, ja saman fraktion magnesiumpitoisuus oli 3,49 %, 2 0 kuten osoitettiin atomiabsorptiospektroskopian avulla [a]D = +135,6° (c = 0,5 %, metanoli).
Claims (18)
1. Oraalinen, farmaseuttinen moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää tabletin täyteaineita ja yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettuja ydinmate-riaaliyksiköitä, joka ydinmateriaali sisältää vaikuttavaa ainetta omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin muodossa, tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enan-tiomeerin alkalisuolan muodossa, valinnaisesti sekoitettuna alkalisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, joka ydinmateriaali on päällystettynä yhdellä tai useammalla kerroksella, joista ainakin yksi on suolistoliukoinen päällyskerros, tunnettu siitä, että • suolistoliukoisen päällyskerroksen paksuus on yli 20 pm; • suolistoliukoinen päällyskerros sisältää pehmentävän aineen, jonka määrä on 15-50 paino-% suolistoliukoisen päällyskerroksen polymeeristä tai polymeereistä; • suolistoliukoisella päällyskerroksella on sellaisia mekaanisia ominaisuuksia, että tabletin täyteaineiden kanssa sekoitettujen yksittäisten yksiköiden puristaminen moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon ei merkittävästi vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen yksikköjen haponkes-toon; ^ · yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varus- C\1 , tetut yksiköt ovat lisäksi päällystetyt uloimmalla pääl- *9 lyskerroksella, joka sisältää farmaseuttisesti CM >- hyväksyttäviä täyteaineita; ja x X • suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen i^. g pellettien määrä on alle 60 paino-% tabletin kokonaista painosta. σ>
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen yksiköiden haponkesto ei alene yli 10 % yksittäisten yksiköiden puristuksen aikana mo- niyksikköiseksi tabletoiduksi annosmuodoksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että suolistoliukoisen päällysker-roksen Vickersin kovuus on alle 8.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että ydinmateriaali on päällystetty eristyskerroksella, joka erottaa ydinmateriaalin suolistoliu-koisesta päällyskerroksesta.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että eristyskerros sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, jotka ovat liukenevia tai liukenemattomia, mutta hajoavat veteen, ja valinnaisesti aikalisiä yhdisteitä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on omepratsolin magnesiumsuola, jolla on kiteisyysaste, joka on yli 70 %, määrättynä jauheen röntgensädediffraktion avulla.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on (+)-omepratsolin tai (-)-omepratsolin alkalisuola.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on (-)-omeprat-o c\i solin magnesiumsuola. sj- o
^ 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että annosmuoto on jakautuva, cc CL
^ 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, LO o tunnettu silta, että annosmuoto on dispergoituvissa σ> yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella omaavien yksiköiden suspensioksi vesipitoisessa nesteessä.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että ydinmateriaali on jyvänen, joka on päällystetty vaikuttavan aineen kerroksella.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että jyvästen koko on 0,1-2 mm.
13. Menetelmä jossakin edellisissä patenttivaatimuksissa määritellyn farmaseuttisen moniyksikköisen tabletoidun annosmuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a) muodostetaan monta ydinmateriaalia sekoittamalla vaikuttava aine ja valinnaisesti alkalinen yhdiste tai yhdisteet sekä täyteaineet, b) valinnaisesti vaiheen (a) ydinmateriaali päällystetään eristyskerroksella, c) vaiheesta (a) tai (b) saatu ydinmateriaali päällystetään yhdellä tai useammalla polymeerisellä suolisto-liukoisella päällyskerroksella, d) yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut yksiköt päällystetään uloimmalla päällyskerroksella, e) vaiheen (d) monta suolistoliukoisella päällyskerrok- sella varustettua yksikköä sekoitetaan tablettien täyteen aineiden kanssa, ja (M J st f) vaiheen (e) seos puristetaan tabletoiduksi annosmuo- (M T- doksi, jolloin suolistoliukoisella päällyskerroksella on c sellaisia mekaanisia ominaisuuksia, että yksittäisten CL yksiköiden puristaminen tabletin täyteaineiden kanssa o moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon ei merkittään västi vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällysker roksella varustettujen yksiköiden haponkestoon.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ydinmateriaalille levitetään eristyskerros.
15. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukainen table-toitu annosmuoto käytettäväksi sairauden hoitoon.
16. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukaisen table-toidun annosmuodon käyttö valmistettaessa lääkettä ehkäisemään vatsahapon eritystä nisäkkäillä ja ihmisellä.
17. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukaisen table-toidun annosmuodon käyttö valmistettaessa lääkettä gastroin-testinaalisten tulehdussairauksien hoitamiseen nisäkkäillä ja ihmisellä.
18. Läpipainettava kalvopakkaus, tunnettu siitä, että se sisältää minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukaisen, moniyksikköisen tabletoidun annosmuodon. δ CM M- O CM X cc CL N- LO O δ en
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402432 | 1994-07-08 | ||
| SE9402433 | 1994-07-08 | ||
| SE9402433A SE9402433D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New oral pharmaceutical dosage form |
| SE9402432A SE9402432D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New pharmaceutical dosage form |
| SE9500677 | 1995-06-07 | ||
| PCT/SE1995/000677 WO1996001623A1 (en) | 1994-07-08 | 1995-06-07 | Multiple unit tableted dosage form i |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI961057A0 FI961057A0 (fi) | 1996-03-07 |
| FI961057A FI961057A (fi) | 1996-03-29 |
| FI122017B true FI122017B (fi) | 2011-07-29 |
Family
ID=26662095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI961057A FI122017B (fi) | 1994-07-08 | 1996-03-07 | Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5817338A (fi) |
| EP (2) | EP0723436B1 (fi) |
| JP (1) | JP3350054B2 (fi) |
| KR (1) | KR100384960B1 (fi) |
| CN (1) | CN1138534C (fi) |
| AT (2) | ATE414509T1 (fi) |
| AU (1) | AU695966B2 (fi) |
| BR (2) | BR9506018A (fi) |
| CA (1) | CA2170647C (fi) |
| CY (1) | CY2254B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ289804B6 (fi) |
| DE (4) | DE29522419U1 (fi) |
| DK (2) | DK1078628T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1906A1 (fi) |
| EE (1) | EE03305B1 (fi) |
| ES (2) | ES2100142T3 (fi) |
| FI (1) | FI122017B (fi) |
| GR (1) | GR970300014T1 (fi) |
| HK (1) | HK1008300A1 (fi) |
| HR (1) | HRP950349B1 (fi) |
| HU (1) | HUT75775A (fi) |
| IL (1) | IL114450A (fi) |
| IS (1) | IS4327A (fi) |
| MA (1) | MA23607A1 (fi) |
| MX (1) | MX9600857A (fi) |
| MY (1) | MY112915A (fi) |
| NO (1) | NO314125B3 (fi) |
| NZ (1) | NZ289948A (fi) |
| PL (1) | PL180395B1 (fi) |
| PT (2) | PT1078628E (fi) |
| RU (2) | RU2531553C2 (fi) |
| SA (1) | SA95160091B1 (fi) |
| SI (2) | SI0723436T1 (fi) |
| SK (1) | SK283626B6 (fi) |
| TN (1) | TNSN95075A1 (fi) |
| TR (1) | TR199500821A2 (fi) |
| TW (1) | TW450813B (fi) |
| UA (1) | UA41946C2 (fi) |
| WO (1) | WO1996001623A1 (fi) |
| YU (1) | YU49236B (fi) |
| ZA (1) | ZA955548B (fi) |
Families Citing this family (169)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| US5817338A (en) * | 1994-07-08 | 1998-10-06 | Astra Aktiebolag | Multiple unit tableted dosage form of omeprazole |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US6279736B1 (en) | 1995-04-19 | 2001-08-28 | Capitol Specialty Plastics, Inc. | Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack |
| DE69628444T2 (de) * | 1995-09-21 | 2004-05-06 | Pharma Pass Ii Llc, Irvine | Säurelabile omeprazol enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu dessen herstellung |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| SE9602442D0 (sv) * | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
| US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| DE19637082A1 (de) | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schnellzerfallende Pellets |
| ZA979937B (en) * | 1996-11-06 | 1999-05-18 | Sharmatek Inc | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| CA2277017C (en) * | 1997-01-06 | 2002-11-26 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| HU225587B1 (en) * | 1997-03-13 | 2007-03-28 | Hexal Ag | Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SE9702533D0 (sv) | 1997-07-01 | 1997-07-01 | Astra Ab | New oral formulation |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6221402B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| DE69842173D1 (de) * | 1997-12-08 | 2011-04-21 | Nycomed Gmbh | Neue Suppositoriumsform mit säureempfindlichem Wirkstoff |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| ES2373864T3 (es) * | 1998-04-20 | 2012-02-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composición estabilizada que contiene un compuesto de tipo bencimidazol. |
| EP2263660B1 (en) * | 1998-05-18 | 2017-09-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally disintegrable tablets |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| ATE300285T1 (de) | 1999-06-07 | 2005-08-15 | Altana Pharma Ag | Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| SE0100823D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method I to obtain microparticles |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| KR20020038759A (ko) | 1999-10-20 | 2002-05-23 | 다니구치 미즈오 | 벤즈이미다졸계 화합물 안정화 방법 |
| CA2290893C (en) | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
| EP1108425B1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-06-08 | Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. | New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| EP1341528B1 (en) | 2000-12-07 | 2012-01-18 | Nycomed GmbH | Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| SE0100822D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method II to obtain microparticles |
| CN1529587B (zh) * | 2001-05-30 | 2010-05-12 | 欧洲凯尔特公司 | 含有粪便软化剂泊洛沙姆和包有肠溶衣的比沙可定颗粒的药物组合物 |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| MXPA04000385A (es) * | 2001-07-16 | 2004-05-04 | Astrazeneca Ab | FORMULACION FARMACeUTICA QUE COMPRENDE INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES Y ANTIaCIDOS. |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| MXPA04002977A (es) | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Forma de dosificacion que contiene una composicion de confiteria. |
| ES2198195B1 (es) | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| EP1469839A2 (en) * | 2002-01-25 | 2004-10-27 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| WO2003074514A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Astrazeneca Ab | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| ES2299710T3 (es) * | 2002-08-02 | 2008-06-01 | Ratiopharm Gmbh | Preparacion farmaceutica que contiene un compuesto de bencimidazol mezclado con celulosa microcristalina y un metodo para su preparacion. |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| EP1556010A4 (en) * | 2002-10-31 | 2007-12-05 | Supergen Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS TARGETING SPECIFIC REGIONS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT |
| WO2004046134A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation |
| US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| US20040185119A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-09-23 | Theuer Richard C. | Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency |
| CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
| US20070053981A1 (en) * | 2003-07-11 | 2007-03-08 | Eva Blychert | Solid composition comprising a proton pump inhibitor |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005018640A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | The Procter & Gamble Company | Kit for treatment of upper gastrointestinal tract conditions |
| JP2007504261A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | エイジーアイ・セラピューティクス・リサーチ・リミテッド | プロトンポンプ阻害剤製剤、並びに当該製剤を製造及び使用する方法関連出願の表示 |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| WO2005046634A2 (de) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Siegfried Generics International Ag | Magensaftresistente verabreichungsform |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005123042A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release pharmaceutical formulation |
| EP1755566A2 (en) * | 2004-06-15 | 2007-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds |
| JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド | Ｐｐｉ多回剤形 |
| US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| JP5438898B2 (ja) * | 2004-06-29 | 2014-03-12 | タケダ ファーマ アクティーゼルスカブ | 水不溶性薬剤の速放性医薬組成物の製造と、本発明の方法で得られた医薬組成物 |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| EP1621187A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-01 | AstraZeneca AB | Pharmaceutical multiparticulate tablet formulations and process for their preparation |
| US20060024362A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| WO2006045152A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Mayne Pharma International Pty Ltd | Improved tabletting process |
| GB0427455D0 (en) * | 2004-12-15 | 2005-01-19 | Jagotec Ag | Dosage forms |
| EP1830822A1 (en) * | 2004-12-24 | 2007-09-12 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| US10071060B2 (en) * | 2005-07-08 | 2018-09-11 | Bioventures, Llc | Asymmetrically coated table |
| ES2278511B1 (es) * | 2005-07-28 | 2008-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Comprimidos con perfil de disolucion mejorado. |
| US20060165776A1 (en) * | 2005-08-31 | 2006-07-27 | Ramesh Sesha | Antidepressant oral pharmaceutical compositions |
| US9440003B2 (en) * | 2005-11-04 | 2016-09-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having particle-containing regions with diamond-like coatings |
| AR057181A1 (es) * | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
| NZ568471A (en) | 2005-12-05 | 2010-09-30 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| JP5457830B2 (ja) | 2006-04-03 | 2014-04-02 | オディディ，イサ | オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス |
| KR101784001B1 (ko) | 2006-04-04 | 2017-10-23 | 케이지 액퀴지션 엘엘씨 | 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
| EP2012756A4 (en) * | 2006-04-20 | 2013-01-23 | Inventia Healthcare Private Ltd | MULTI-UNIT COMPOSITIONS |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US9023400B2 (en) * | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
| AU2007266574A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US7713549B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-05-11 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Extended release perforated tablet |
| BRPI0717613A2 (pt) * | 2006-10-17 | 2013-10-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Composição em comprimido de múltiplas unidades, processo para o preparo do mesmo e método para inibir a secreção de ácido gástrico |
| US20080103169A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| US8352042B2 (en) * | 2006-11-28 | 2013-01-08 | The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Remote controls and ambulatory medical systems including the same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| KR20170097787A (ko) | 2007-10-12 | 2017-08-28 | 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 | 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법 |
| JP2011512416A (ja) | 2008-02-20 | 2011-04-21 | ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ | オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法 |
| EP2293782B1 (en) * | 2008-05-06 | 2015-08-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| DE102008045339A1 (de) | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutisches Pellet |
| CN102209529A (zh) * | 2008-09-09 | 2011-10-05 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 将药物组合物递送至有需要的患者的方法 |
| US9901551B2 (en) | 2009-04-20 | 2018-02-27 | Ambra Bioscience Llc | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| US8828953B2 (en) | 2009-04-20 | 2014-09-09 | NaZura BioHealth, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| EP2445499A4 (en) | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
| US20120294937A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-22 | Novartis Ag | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| FR2959509B1 (fr) | 2010-05-03 | 2012-07-13 | Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese | Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole |
| WO2011144975A1 (en) * | 2010-05-15 | 2011-11-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Multi-unit compositions |
| IT1401284B1 (it) | 2010-08-06 | 2013-07-18 | Valpharma S P A | Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system). |
| MX2013004364A (es) | 2010-10-19 | 2013-07-02 | Elcelyx Therapeutics Inc | Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial. |
| ES2667402T3 (es) * | 2011-11-02 | 2018-05-10 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Composición farmacéutica de omeprazol |
| WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| CN103040774B (zh) * | 2012-11-30 | 2015-03-04 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 埃索美拉唑镁肠溶片中埃索美拉唑镁的制粒包衣工艺 |
| CN103044400A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-04-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 埃索美拉唑镁盐及其制备方法 |
| WO2014136494A1 (ja) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | 富士フイルム株式会社 | 腸溶性細粒及び医薬組成物 |
| EP2933002A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
| WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
| US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
| AU2015330937B2 (en) * | 2014-10-08 | 2021-07-15 | Theriva Biologics, Inc. | Beta-lactamase formulations and uses thereof |
| CN104586809A (zh) * | 2015-01-08 | 2015-05-06 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片及制备方法 |
| US11103517B2 (en) | 2015-04-07 | 2021-08-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for minocycline |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| KR102419769B1 (ko) | 2016-08-11 | 2022-07-13 | 아다미스 파마슈티칼스 코포레이션 | 약물 조성물 |
| WO2018065953A1 (en) * | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Jubilant Generics Limited | Pharmaceutical suspension dosage form of benzimidazole compounds and process of preparation thereof |
| KR101877350B1 (ko) | 2016-10-28 | 2018-08-09 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법 |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
| WO2019113493A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| KR102080023B1 (ko) | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
| KR102006777B1 (ko) | 2018-01-29 | 2019-10-08 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제 |
| BR112021002796A2 (pt) | 2018-08-23 | 2021-05-04 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | composição farmacêutica e método para preparar uma composição farmacêutica |
| JP2022541948A (ja) | 2019-07-26 | 2022-09-28 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション | エソメプラゾール及び炭酸水素ナトリウムを含む安定した薬学的組成物 |
| US20230058473A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-02-23 | Towa Pharmaceutical Co., Ltd. | Esomeprazole oral preparation and method for producing the same |
| KR102573842B1 (ko) | 2020-02-21 | 2023-09-01 | 주식회사 종근당 | 방출특성이 우수한 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨의 약제학적 조성물 |
| KR20210012881A (ko) | 2020-02-28 | 2021-02-03 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제 |
| CN114569579B (zh) | 2020-12-02 | 2023-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂 |
| CN115120569B (zh) * | 2022-07-07 | 2023-11-28 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种去除微丸间静电的方法 |
| KR20240030479A (ko) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | 한올바이오파마주식회사 | 에스오메프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1545612A (fr) * | 1967-06-15 | 1968-11-15 | Dausse Lab | Procédé de fabrication de comprimés |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) * | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4340582A (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5973529A (ja) * | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) * | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) * | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| US4556552A (en) * | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| AU571312B2 (en) * | 1984-02-10 | 1988-04-14 | Nycomed Danmark A/S | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| US4568560A (en) * | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| DE3524337A1 (de) * | 1985-07-08 | 1987-01-08 | Roehm Gmbh | Arzneimittelumhuellung |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4759749A (en) * | 1986-05-27 | 1988-07-26 | Level 1 Technologies, Inc. | Heater for physiological fluids |
| GB8630080D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| PL165898B1 (pl) * | 1990-06-20 | 1995-02-28 | Astra Ab | Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwualkoksyplrydynylobenzlmldazolu PL |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| DK0519144T3 (da) * | 1991-06-21 | 1998-03-23 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets |
| JP3142919B2 (ja) * | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| US5160742A (en) * | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| ATE217188T1 (de) * | 1992-08-05 | 2002-05-15 | Faulding F H & Co Ltd | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
| US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| JP3017906B2 (ja) * | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| DK0723777T3 (da) * | 1993-10-12 | 2002-10-28 | Mitsubishi Pharma Corp | Tablet indeholdende enteriske granuler |
| GB2285989A (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| US5817338A (en) * | 1994-07-08 | 1998-10-06 | Astra Aktiebolag | Multiple unit tableted dosage form of omeprazole |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/454,395 patent/US5817338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CA CA002170647A patent/CA2170647C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 SI SI9530541T patent/SI0723436T1/xx unknown
- 1995-06-07 RU RU96107115/15K patent/RU2531553C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 BR BR9506018A patent/BR9506018A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 AT AT00117629T patent/ATE414509T1/de active
- 1995-06-07 PT PT00117629T patent/PT1078628E/pt unknown
- 1995-06-07 DE DE29522419U patent/DE29522419U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 HU HU9600573A patent/HUT75775A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 EE EE9600035A patent/EE03305B1/xx unknown
- 1995-06-07 PT PT95926054T patent/PT723436E/pt unknown
- 1995-06-07 DE DE69535889T patent/DE69535889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 SK SK301-96A patent/SK283626B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 DK DK00117629T patent/DK1078628T3/da active
- 1995-06-07 EP EP95926054A patent/EP0723436B1/en not_active Revoked
- 1995-06-07 AU AU29937/95A patent/AU695966B2/en not_active Expired
- 1995-06-07 CN CNB951908154A patent/CN1138534C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 DK DK95926054T patent/DK0723436T3/da active
- 1995-06-07 DE DE0723436T patent/DE723436T1/de active Pending
- 1995-06-07 EP EP00117629A patent/EP1078628B1/en not_active Revoked
- 1995-06-07 PL PL95313387A patent/PL180395B1/pl unknown
- 1995-06-07 ES ES95926054T patent/ES2100142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CZ CZ1996732A patent/CZ289804B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 KR KR1019960701156A patent/KR100384960B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 AT AT95926054T patent/ATE206044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 MX MX9600857A patent/MX9600857A/es unknown
- 1995-06-07 RU RU96107115/14A patent/RU2160094C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 ES ES00117629T patent/ES2316333T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 WO PCT/SE1995/000677 patent/WO1996001623A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 JP JP50424896A patent/JP3350054B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 UA UA96030835A patent/UA41946C2/uk unknown
- 1995-06-07 DE DE69522921T patent/DE69522921T2/de not_active Revoked
- 1995-06-07 SI SI9530733T patent/SI1078628T1/sl unknown
- 1995-06-07 NZ NZ289948A patent/NZ289948A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-15 TW TW084106117A patent/TW450813B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-20 HR HR950349A patent/HRP950349B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 DZ DZ950083A patent/DZ1906A1/fr active
- 1995-07-04 IL IL11445095A patent/IL114450A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 ZA ZA955548A patent/ZA955548B/xx unknown
- 1995-07-05 YU YU44895A patent/YU49236B/sh unknown
- 1995-07-06 TR TR95/00821A patent/TR199500821A2/xx unknown
- 1995-07-06 MA MA23946A patent/MA23607A1/fr unknown
- 1995-07-07 TN TNTNSN95075A patent/TNSN95075A1/fr unknown
- 1995-07-08 MY MYPI95001919A patent/MY112915A/en unknown
- 1995-07-09 SA SA95160091A patent/SA95160091B1/ar unknown
-
1996
- 1996-03-04 IS IS4327A patent/IS4327A/is unknown
- 1996-03-07 NO NO19960950A patent/NO314125B3/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 FI FI961057A patent/FI122017B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-06 BR BR1100458-4A patent/BR1100458A/pt active IP Right Review Request
- 1997-05-30 GR GR970300014T patent/GR970300014T1/el unknown
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109231A patent/HK1008300A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-17 CY CY0100048A patent/CY2254B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI122017B (fi) | Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto | |
| KR100384961B1 (ko) | 프로톤펌프억제제를함유하는다단위제약제제 | |
| JP4638561B2 (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形 | |
| CA2376226C (en) | New formulation | |
| EP0813424B2 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate | |
| KR20010033427A (ko) | 경구용 제약학적 펄스 방출형 투여 제형 | |
| SA99191077B1 (ar) | صورة لجرعة صيدلانية طويلة المفعول تعطى عن طريق الفم | |
| WO2004071374A2 (en) | Once a day orally administered pharmaceutical compositions | |
| MXPA96000856A (en) | Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ASTRAZENECA AB Free format text: ASTRAZENECA AB |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 122017 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |