FI122017B - Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto - Google Patents
Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto Download PDFInfo
- Publication number
- FI122017B FI122017B FI961057A FI961057A FI122017B FI 122017 B FI122017 B FI 122017B FI 961057 A FI961057 A FI 961057A FI 961057 A FI961057 A FI 961057A FI 122017 B FI122017 B FI 122017B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dosage form
- enteric
- omeprazole
- coating layer
- coated
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 136
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 77
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 77
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 25
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 17
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 14
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 75
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 8
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 7
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011824 nuclear material Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020038 Mg6Al2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000007542 hardness measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007581 slurry coating method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000009718 spray deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto - Tabletterad multi- enhetsdoseringsform
Keksinnön piiri
Esillä oleva keksintö koskee uusia farmaseuttisia valmisteita moniyksikköisessä tabletoidussa annosmuodossa, joka sisältää omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkali-suolaa. Uusi tabletoitu annosmuoto on tarkoitettu käytettäväksi oraalisesti. Esillä oleva keksintö koskee lisäksi tällaisten valmisteiden valmistusmenetelmää ja tällaisten valmisteiden käyttämistä lääketieteessä.
Keksinnön tausta
Yhdistettä, joka tunnetaan yleisellä nimellä omepratsoli, 5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]-sulfinyyli]-lH-bensimidatsoli, selostetaan esimerkiksi EP-A1-0 005 129:ssä. Joitakin omepratsolin suoloja, kuten omepratsolin alkalisuoloja, selostetaan EP-A1-0 124 495:ssä ja WO
95/01977:ssä. Omepratsolin yksittäisten enantiomeerien uusia suoloja selostetaan WO 94/27988:ssa.
Omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai niiden alkalisuoloja, joita nimitetään seuraavassa lyhyesti omepratsoliksi, voidaan käyttää ehkäisemään vatsahapon erit-tyrnistä nisäkkäillä ja ihmisellä. Yleisemmässä mielessä voi-o daan mainittuja aineita käyttää vatsahappoon liittyvien, 4 nisäkkäiden ja ihmisten sairauksien, joita ovat esimerkiksi
O
refluksiesofagiitti (ruokatorvitulehdus), gastriitti (maha- tulehdus), duodeniitti (pöhjukaissuolitulehdus), mahahaava ja £ duodenaaliulkus (pöhjukaissuolihaava), ehkäisemiseen ja hoitamiseen. Lisäksi voidaan omepratsolia käyttää muiden o ...
i- gastrointestinaalisten sairauksien hoitamiseen, joissa ^ tarvitaan vat-sahapon ehkäisyvaikutusta, esimerkiksi NSAID- terapiaa saavilla potilailla, potilailla, joilla on non ulcer dyspepsia (ruoansulatushäiriö), potilailla, joilla on gastro-esofageaalinen reiluksi (mahansisällön nousu ruokatorveen) , 2 ja potilailla, joilla on gastrinooma (kasvain). Omepratsolia voidaan käyttää myös tehohoitot Hanteissa oleville potilaille, potilaille, joilla on akuutti ylempi gastrointesti-naalinen verenvuoto, ennen operaatiota ja sen jälkeen ehkäisemään happoaspiraatiota ja ehkäisemään ja hoitamaan stressin aiheuttamaa ulseraatiota (haavautumista). Omeprat-soli saattaa olla hyödyllinen myös psoriasiksen hoidossa, samoin kuin helikobakteeri-infektioiden hoidossa ja näihin liittyvissä sairauksissa.
Omepratsoli on kuitenkin herkkä turmeltumaan/muuttumaan happamessa ja neutraalissa väliaineessa. Omepratsolin turmeltumisen puoliintumisaika vesiliuoksissa ja pH-arvoilla alle 3 on lyhyempi kuin kymmenen minuuttia. Omepratsolin turmeltumista katalysoivat happamet yhdisteet ja se stabiloituu seoksissa alkalisten yhdisteiden kanssa. Omepratsolin stabiliteettiin vaikuttavat myös kosteus, kuumuus, orgaaniset liuottimet ja jonkin verran valo.
Omepratsolin stabiliteettiominaisuuksien vuoksi on selvää, että omepratsolia oraalisesti annettavassa kiinteässä annos-muodossa täytyy suojata kontaktilta happamen mahanesteen kanssa ja vaikuttava aine on kuljetettava vahingoittumattomassa muodossa siihen osaan gastrointestinaalista aluetta, jossa pH on lähes neutraali ja jossa voi tapahtua omepratsolin nopea imeytyminen.
^ Omepratsolin farmaseuttista oraalista annosmuotoa suojataan o (M parhaiten kontaktilta happamen mahanesteen kanssa suolisto- i § liukoisella päällyskerroksella. US-A 4 789 505:ssä tehdään i selkoa tällaisesta suolistoliukoisesti päällystetystä ome- x pratsolivalmisteesta. Mainittu omepratsolivalmiste sisältää alkalisen ytimen, jossa on omepratsolia, eristävän kerroksen . . .
g ja suolistoliukoisen päällyskerroksen. Stabiliteetin parantako miseksi vielä varastoinnin aikana valmistettu formulaatio
CD
saattaa valinnanvaraisesti olla pakattuna kuivausaineen kanssa.
3
Patentin hakijan nykyään markkinoimat kovat gelatiinikapse-lit, jotka sisältävät omepratsolin suolistoliukoisesti päällystetyn pellettiformulaation, eivät sovellu läpipainettaviin kalvopakkauksiin. Siten on ollut omepratsolin uusien, suolistoliukoisest i päällystettyjen, moniyksikkövalmisteiden tarve, joilla valmisteilla on hyvä kemiallinen stabiliteetti samoin kuin parannettu mekaaninen stabiliteetti, joka mahdollistaa hyvin toimivien ja potilas-ystävällisten pakkausten valmistamisen. Lisäksi on olemassa sellaisten omepratsoliformulaa-tioiden tarve, jonka potilaat paremmin hyväksyvät, kuten jakautuvat ja/tai dispergoituvat tabletit.
Parannettu mekaaninen stabiliteetti voidaan saada aikaan suo-listoliukoisen päällyskerroksen omaavan tabletin kanssa, jota selostetaan esimerkiksi W0 95/01783:ssa. Kuitenkin ainoastaan suolistoliukoisen päällyskerroksen omaava moniyksikkötabletti voidaan tehdä jakautuvaksi ja dispergoituvaksi. Moniyksikkö-annosmuodon lisäetuna on, että se dispergoituu hyvin moniksi pieniksi yksiköiksi mahalaukussa lääkkeenannon jälkeen.
Aikaisemmassa tekniikassa on selostettu useita erityyppisiä moniyksikköannosmuotoja. Tavallisesti tarvitaan tämän tyyppistä formulaatiota säädellysti vapautuviin formulaatioihin, kuten jatkuvasti vapautuviin formulaatioihin. Moniyksikkö-formulaatio voi tyypillisesti olla tabletti, joka hajautuu mahalaukussa vapauttaen hyvin useita päällystettyjä yksiköitä tai pellettejä, jotka on täytetty kapseliin. (Katso esimer-5 kiksi EP 0 080 341 ja US-A 4 786 505).
(M
o US-A 4 927 640:ssä selostetaan esimerkkiä, jonka avulla saarni daan säädellysti vapautuva annosmuoto, josta vaikuttavaa ai- x netta vapautuu diffuusion avulla kalvon läpi, so. moniyksik- °· kösysteemi, joka sisältää pieniä inerttejä ytimiä päällystet- l'» § ty ma vaikuttavalla aineella ja vapautumista säätelevällä S polymeerikalvolla. Tällaisten tableteiksi muotoiltujen moni- <j) yksiköiden mekaanisia ominaisuuksia selostetaan julkaisussa Pharmaceutical Research, 10 (1993), sivu S-274. Muita säädellysti vapautuvien annosmuotojen esimerkkejä selostetaan esimerkiksi julkaisussa Aulton M.E. (Churchill Livingstone), 4
Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), sivut 316-321.
Vaikka US-A 4 786 505:ssä aliotsakkeella "Final dosage form" mainitaan, että valmistettuja pellettejä voidaan formuloida tableteiksi, ei siinä ole esimerkkejä tällaisen tablettifor-mulaation koostumuksista, eikä tällaisen formulaation valmistustekniikasta. Käytännössä ilmenee pulmia, kun suolistoliu-koisella päällyskerroksella varustettuja pellettejä, jotka sisältävät happoherkkiä bentsimidatsoleja vaikuttavana aineena, puristetaan tableteiksi. Jos suolistoliukoinen päällys-kerros ei kestä pellettien puristamista tabletiksi, sisään tunkeutuva hapan mahaneste turmelee herkän vaikuttavan aineen, so. pellettien suolistoliukoisen päällyskerroksen ha-ponkesto ei ole riittävä tabletissa puristamisen jälkeen. Edellä selostettuja pulmia havainnollistetaan jäljessä tulevissa vertailuesimerkeissä.
Säädellysti vapautuvia, suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetuista hiukkasista muodostuvia tabletteja selostetaan vielä julkaisussa Drugs Made In Germany, 37 N: o 2, (1994), sivu 53. Tämän kirjallisuusviitteen opetus on, että metakryylihappokopolymeerin (L30D-55) ja etyyliakrylaatin ja metyylimetakrylaatin kopolymeerin (NE30D) yhdistelmä on sopiva päällyspolymeereinä suolistoliukoisesti päällystetyille hiukkasille, jotka on puristettu tableteiksi. Vertailuesi-merkki III osoittaa, että tätä suositusta ei voida soveltaa ^ silloin, kun muodostetaan happoherkän aineen, omepratsolin ^ moniyksikköisiä tabletoituja annosmuotoja. Tableteiksi pu- ? ristettujen pellettien haponkesto on liian alhainen. Maini en f- tussa kirjallisuusviitteessä Drugs Made In Germany todetaan ir myös, että kopolymeerin L30D-55:n käyttäminen ilman kopoly-
CL
. meerin NE30D:n lisäämistä materiaalina suolistoliukoisiin
Is" o päällyskerroksiin antaa tulokseksi päällystettyjä pellettejä, ^ jotka eivät voi kestää tabletointiprosessin aikana käytettyjä puristusvoimia. Mitä tulee tähän toteamukseen, on yllättäen havaittu, että tämän keksinnön mukaisella L30D-55:llä päällystettyjä pellettejä, katso seuraavia esimerkkejä, on 5 mahdollista puristaa tableteiksi, jotka täyttävät kaikki vaatimukset mukaan luettuna tabletin hyväksyttävä haponkesto-kyky.
Patentin hakijan tiedossa ei ole mitään aikaisemman tekniikan mukaista työesimerkkiä moniyksikköisestä tabletoidusta annos-muodosta, joka sisältää happoherkkää bentsimidatsoliyhdistet-tä, kuten omepratsolia.
Keksinnön kuvaus
Patentin hakija on nyt yllättäen havainnut, että esillä olevan keksinnön mukaisia tabletteja, jotka sisältävät suolisto-liukoisen päällyskerroksen omaavia yksiköitä, joissa on happoherkkää ainetta omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin tai sen alkalisuolan muodossa, voidaan valmistaa puristamalla mainittuja yksiköitä tableteiksi vaikuttamatta mainittavasti suolistoliukoisen päällyskerroksen ominaisuuksiin. Kuten edellä on selitetty, jos suolistoliukoinen päällyskerros vahingoittuu suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien yksiköiden puristuksen aikana, ei mainitun suolistoliukoisen päällyskerroksen haponkesto valmistetussa tabletissa ole riittävä, ja valmistetut tabletit eivät täytä suolistoliukoisesti päällystettyjen tuotteiden standardivaa-timuksia, kuten esimerkiksi United States Pharmacopeia:ssa, (USP), esitettyjä, jotka on liitetty mukaan kokonaisuudessaan kirjallisuusviitteeksi. Seuraavassa tullaan käyttämään ilmai-·- sua "omepratsoli" vuorottain täydellisemmän ilmaisun "ome- ^ pratsoli, jokin sen yksittäisistä enantiomeereistä, omeprat- ^ solin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuola" i CVJ kanssa määrittelemään vaikuttavaa ainetta, x £ Esillä olevan keksinnön kohteena on tarjota farmaseuttinen moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää omeprat- ? solia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai ome- co ^ pratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuo- laa, jossa vaikuttava aine on yksittäisten, suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien yksiköiden muodossa, jotka on puristettu tabletiksi. Suolistoliukoisella päällyskerroksella 6 tai -kerroksilla, jotka päällystävät vaikuttavan aineen yksittäisiä yksiköitä, on sellaisia ominaisuuksia, että yksiköiden puristaminen tabletiksi ei vaikuta merkittävästi yksittäisellä suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettuihin yksiköihin. Vaikuttava aine estetään turmeltumiselta ja liukenemiselta happoväliaineeseen ja sillä on hyvä stabiliteetti pitkäaikaisen varastoinnin aikana. Suolisto-liukoinen päällyskerros, joka päällystää yksittäiset yksiköt, hajoaa/liukenee nopeasti lähes neutraaliin tai alkaliseen väliaineeseen.
Esillä olevan keksinnön vielä yhtenä kohteena on tarjota farmaseuttinen moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin al-kalisuolaa, joka soveltuu läpipuristettaviin kalvopakkauksiin ja jonka potilas myös hyväksyy paremmin.
Esillä olevan keksinnön kohteena on vielä tarjota moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enantiomeeriä tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolaa, joka voidaan jakaa ja on helposti käsiteltävä. Moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto voidaan dispergoida vesipitoiseen nesteeseen ja sitä voidaan antaa potilaille, joilla on nielemisvaikeuksia, ja pediatriassa. Tällaista sopivan koon omaavien dispergoituneiden omepratsoliyksiköiden suspensiota voidaan £ käyttää oraaliseen antamiseen ja myös nenä-mahalaukkuletkun ^ läpi syöttämiseen, o
Keksinnön yksityiskohtainen selostus x dl Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan uusi oraalinen, farmaseutin tinen moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää ° tabletin täyteaineita ja yksittäin suolistoliukoisella pääl- 05 lyskerroksella varustettuja ydinmateriaaliyksiköitä, joka ydinmateriaali sisältää vaikuttavaa ainetta omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin muodossa tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolan 7 muodossa, valinnaisesti sekoitettuna alkalisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, joka ydinmateriaali on päällystettynä yhdellä tai useammalla kerroksella, joista ainakin yksi on suolistoliukoinen pääl-lyskerros, jolle tabletoidulle annosmuodolle on tunnusomaista, että • suolistoliukoisen päällyskerroksen paksuus on yli 20 pm; • suolistoliukoinen päällyskerros sisältää pehmentävän aineen, jonka määrä on 15-50 paino-% suolistoliukoisen päällyskerroksen polymeeristä tai polymeereistä; • suolistoliukoisella päällyskerroksella on sellaisia mekaanisia ominaisuuksia, että tabletin täyteaineiden kanssa sekoitettujen yksittäisten yksiköiden puristaminen moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon ei merkittävästi vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen yksikköjen haponkes-toon; • yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut yksiköt ovat lisäksi päällystetyt uloimmalla päällyskerroksella, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita; ja • suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen pellettien määrä on alle 60 paino-% tabletin kokonais- ς painosta.
CVJ
q Ilmaisulla "yksittäiset yksiköt" tarkoitetaan pieniä pallo- i siä, hiukkasia, rakeita tai pellettejä, joista tullaan seu- x raavassa käyttämään nimitystä pelletit.
CL
Tiivistämisprosessi (puristaminen) moniyksikköisen table- ? toidun annosmuodon muodostamiseksi ei saa merkittävästi vai- co 05 kuttaa suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen pellettien haponkestoon. Toisin sanoen, suolistoliukoisen päällyskerroksen tai päällyskerrosten mekaanisten ominaisuuksien, kuten taipuisuuden ja kovuuden, samoin kuin paksuuden 8 on varmistettava, että suolistoliukoisesti päällystettyjen tuotteiden vaatimukset USA Pharmacopeiassa tulevat täytetyiksi, ja että haponkesto ei alene enempää kuin 10 % pellettien puristuksen aikana tableteiksi.
Suolistoliukoisten päällyskerrosten taipuisuus/kovuus voidaan karakterisoida esimerkiksi Vickersin kovuutena, joka mitataan Shimadzu-mikrokovuustestauslaitteen, tyyppiä HMV 2 000, avulla.
Haponkesto määritellään vaikuttavan aineen määränä tableteissa tai pelleteissä sen jälkeen kun ne ovat olleet simuloidun mahanesteen, USP, tai 0,1 M HCl:n (aq) vaikutukselle alttiina verrattuna tabletteihin tai pelletteihin, jotka eivät ole olleet. Testi suoritetaan seuraavalla tavalla. Tablettien tai pellettien annetaan olla simuloidun mahanesteen vaikutukselle alttiina lämpötilassa 37 °C. Tabletit hajoavat ja vapauttavat suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut pelletit väliaineeseen. Kahden tunnin kuluttua suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut pelletit poistetaan ja analysoidaan niiden omepratsolipitoisuus korkeatehonestekromato-grafian (HPLC) avulla. Esitetyt haponkestoarvot ovat vähintään kolmen yksittäisen määrityksen keskiarvoja.
Ydinmateriaali
Yksittäisten, suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien ydinmateriaali voi koostua erilaisten periaattei- o den mukaan. Jyväsiä, jotka on päällystetty vaikuttavalla ai- 4 neella, joka on omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enan- o ^ tiomeerin muodossa tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäi- sen enantiomeerin alkalisuolan muodossa, johon on valinnai- £ sesti sekoitettu alkalisesti reagoivia yhdisteitä, voidaan käyttää ydinmateriaalina seuraavaa valmistusvaihetta varten, o ^ Jyväset, jotka on määrä päällystää vaikuttavalla aineella, voivat olla veteen liukenemattomia jyväsiä, kuten erilaisia oksideja, selluloosaa, orgaanisia polymeerejä ja muita materiaaleja joko yksinään tai seoksessa vesiliukoisten jyvästen, 9 kuten erilaisten epäorgaanisten suolojen, sokereiden, pikku rakeiden tai muiden aineiden kanssa, joko yksinään tai seoksina. Jyväset voivat lisäksi sisältää vaikuttavaa ainetta kiteiden, agglomeraattien, tiivisteiden jne. kanssa. Jyvästen koko ei ole olennaisen tärkeä esillä olevassa keksinnössä, vaan se voi vaihdella välillä noin 0,1 ja 2 mm. Vaikuttavalla aineella päällystettyjä jyväsiä voidaan valmistaa joko jauhe-tai liuos/suspensio-kerroksen kanssa käyttäen esimerkiksi ra-keistus- tai suihkupäällystys-/kerrostuslaitteistoa.
Ennen kuin jyväset on päällystetty, vaikuttava aine voidaan sekoittaa muiden komponenttien kanssa. Sellaisia komponentteja voivat olla sitovat aineet, pinta-aktiiviset aineet, täyteaineet, hajottavat aineet, alkaliset lisäaineet tai muut farmaseuttisesti hyväksyttävät aineosat, joko yksin tai seoksina. Sideaineet ovat esimerkiksi selluloosia, kuten hydrok-sipropyyli-metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa ja natriumkarboksi-metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, sokerit, tärkkelykset ja muut farmaseuttisesti hyväksyttävät aineet, joilla on koheesio-ominaisuuksia. Sopivia pinta-aktiivisia aineita on löydettävissä farmaseuttisesti sopivien ei-ionisten tai ionisten pinta-aktiivisten aineiden ryhmistä, kuten esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti.
Vaihtoehtoisesti voidaan omepratsoli sekoittaa mahdollisten alkalisten yhdisteiden kanssa ja sekoitettuna vielä sopivien aineosien kanssa formuloida ydinmateriaaliksi. Mainitut ^ ydinmateriaalit voidaan valmistaa ekstruusion/pallotuksen ^ avulla, tekemällä kuuliksi tai puristamalla käyttäen eri- ? laisia valmistuslaitteita. Formuloitujen ydinmateriaalien c\j i- koko on suunnilleen 0,1-4 mm ja mieluummin 0,1-2 mm. Valmis- ir tetut ydinmateriaalit voidaan vielä päällystää lisäai-
CL
neosilla, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta, ja/tai o käyttää lisäprosessointiin.
S
CD
Vaikuttava aine sekoitetaan farmaseuttisten aineosien kanssa niin, että saadaan parhaana pidetyt käsittely- ja prosessoin-tiominaisuudet ja sopiva vaikuttavan aineen konsentraatio lopulliseen seokseen. Farmaseuttisia aineosia, kuten täyteai 10 neita, sideaineita, voiteluaineita, hajottavia aineita, pin-ta-aktiivisia aineita ja muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita, voidaan käyttää.
Vaikuttava aine voidaan sekoittaa myös alkalisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän aineen (tai aineiden) kanssa. Tällaisia aineita voidaan valita, mutta ei rajoituta niihin, aineista, kuten fosforihapon, hiilihapon, sitruunahapon tai muiden sopivien heikkojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat; alumiinihydroksidi/natriumbikarbonaatti-yhteissaosteet; yhdisteet, joita normaalisti käytetään happoa neutraloivina valmisteina, kuten alumiini-, kalsium- ja magnesiumhydroksi-dit; magnesiumoksidi tai komposiittiaineet, kuten A1203.6MgO . C02 · 12H20, (Mg6Al2 (OH) 16C03.4H20) ,
MgO.Al203.2Si02.nH20 tai samankaltaiset yhdisteet; orgaaniset pH-puskuriaineet, kuten trihydroksimetyyli-aminometaani, perusaminohapot ja niiden suolat tai muut samankaltaiset, farmaseuttisesti hyväksyttävät pH-puskuriaineet.
Vaihtoehtoisesti voidaan edellä mainittua ydinmateriaalia valmistaa käyttäen suihkukuivausta tai suihkugeeliyttämistek- niikkaa.
Vaikuttava aine on omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin muodossa tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolan muodossa. Omepratsolilla on asymmetrinen keskus rikkiatomissa, so. on olemassa kaksi op-cm tista isomeeriä (enantiomeeriä). Sekä puhtaat enantiomeerit, i § raseemiset seokset (50 % kumpaakin enantiomeeriä) ja kahden cm enantiomeerin ei-tasamääräiset seokset soveltuvat esillä x olevan keksinnön mukaiseen farmaseuttiseen formulaatioon.
cc
Omepratsolin sopiva muoto keksinnön mukaisen uuden moniyksik- l^.
m köisen tabletoidun annosmuodon valmistamiseen voi olla ome- o S pratsolin magnesiumsuola, jolla on spesifinen kiteisyysaste σ> ja muut fysikaaliset ominaisuudet, jotka on esitetty WO 95/01977:ssä, joka on liitetty oheen kokonaisuudessaan kirjallisuusviitteeksi. Mainitulla magnesiumomepratsolilla on kiteisyysaste, joka on suurempi kuin 70 % ja mieluummin 11 suurempi kuin 75 % määrättynä jauheen röntgensädediffraktion avulla. Muita vaikuttavan aineen sopivia muotoja ovat ome-pratsolin yksittäisten enantiomeerien natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumsuolat, erikoisesti kiteisessä muodossaan, joka on esitetty W0 94/27988:ssa ja joka on liitetty mukaan kokonaisuudessaan kirjallisuusviitteeksi.
Suolistoliukoinen päällyskerros tai -kerrokset
Ennen suolistoliukoisen päällyskerroksen tai päällyskerrosten levittämistä yksittäisten pellettien muodossa olevan ydinmateriaalin pinnalle mainitut pelletit voidaan valinnaisesti päällystää yhdellä tai useammalla eristävällä kerroksella, jotka ovat farmaseuttisia täyteaineita ja joissa on mahdollisesti aikalisiä yhdisteitä, kuten esimerkiksi pH-puskuriai-neita. Tämä/nämä eristävät kerrokset erottavat ydinmateriaalin ulkokerroksesta tai -kerroksista, jotka ovat suolistoliu-koisia kerroksia.
Eristävä kerros tai kerrokset voidaan levittää ydinmateriaalin päälle päällystys- tai kerrostusmenetelmien avulla sopivilla laitteilla, kuten päällystyspellin, päällystysrakeis-tuslaitteen tai leijukerroslaitteen avulla käyttäen vettä ja/tai orgaanisia liuottimia päällystysprosessissa. Valinnaisesti eristävä kerros tai kerrokset voidaan levittää ydinmateriaalin päälle käyttäen jauhepäällystystekniikkaa. Eristys-kerrosmateriaalit ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä yhdis- teitä, kuten esimerkiksi sokeri, polyeteeniglykoli, poly-o . , , ...
c\i vinyylipyrrolidoni, polyvmyylialkoholi, polyvmyyliasetaat- i q ti, hydroksipropyyliselluloosa, metyyliselluloosa, etyylisel- luloosa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, natriumkarboksi- x metyyliselluloosa ja muut, käytettyinä yksinään tai seoksina, cc
Lisäaineita, kuten pehmentäviä aineita, väriaineita, pigmentti . ......
g teja, täyteaineita, tahmeutumista ehkäiseviä aineita ja anti- cö staattisia aineita, kuten esimerkiksi magnesiumstearaatti, <y> titaanidioksidi, talkki, ja muita lisäaineita voi myös sisältyä eristyskerrokseen tai -kerroksiin.
12
Kun valinnainen eristyskerros tai -kerrokset on levitetty ydinmateriaalin päälle, se voi olla vaihtelevan paksuinen. Valinnaisen eristyskerroksen tai -kerrosten maksimipaksuutta rajoittavat normaalisti ainoastaan prosessin olosuhteet. Eristyskerrosta tai -kerroksia saatetaan käyttää diffuusion esteenä ja ne voivat toimia pH-puskurialueena. Eristyskerroksen tai -kerrosten pH-puskuriominaisuuksia voidaan vielä vahvistaa lisäämällä kerrokseen tai kerroksiin aineita, jotka on valittu yhdisteryhmästä, joita tavallisesti käytetään hapon neutralointiformulaatioissa, kuten esimerkiksi magnesium-oksidi, -hydroksidi tai -karbonaatti, alumiini- tai kalsium-hydroksidi, -karbonaatti tai -silikaatti; alumiini/magnesium-sekayhdisteet, kuten esimerkiksi AI2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2 (OH) 16CO3.4H20) , MgO.Al2O3.2siO2.nH2O, alumiinihydroksi-di/natriumbikarbonaatti-yhteissaoste tai samankaltaiset yhdisteet; tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä pH-pusku-riyhdisteitä, kuten esimerkiksi fosfori-, hiili-, sitruunahapon tai muun sopivan, heikon epäorgaanisen tai orgaanisen hapon natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat tai sopivat orgaaniset emäkset, kuten perusaminohapot ja niiden suolat. Talkkia tai muita yhdisteitä voidaan lisätä kerroksen tai kerrosten paksuuden lisäämiseksi ja diffuusio-esteen vahvistamiseksi sillä tavoin. Valinnaisesti levitetty eristyskerros tai -kerrokset eivät ole olennaisen tärkeitä keksinnölle. Eristyskerros tai -kerrokset voivat kuitenkin parantaa vaikuttavan aineen kemiallista stabiliteettiä ja/tai uuden moniyksikköisen tabletoidun annosmuodon fysikaalisia ^ ominaisuuksia, o ^ Ydinmateriaalin tai eristävällä kerroksella tai kerroksilla päällystetyn ydinmateriaalin päälle levitetään yksi tai x £ useampia suolistoliukoisia päällyskerroksia käyttäen sopivaa päällystystekniikkaa. Suolistoliukoinen päällyskerrosmateri- 2 aali voidaan dispergoida tai liuottaa joko veteen tai sopi- cd 05 viin orgaanisiin liuottimiin. Suolistoliukoisina päällysker- rospolymeereinä voidaan käyttää yhtä tai useampaa, joko erikseen tai yhdistelmänä, seuraavista; esimerkiksi metakryy-lihappokopolymeerien liuoksia tai dispersioita, selluloosa- 13 asetaattiftalaattia, hydroksipropyyli-metyyliselluloosaftalaat t ia, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa-asetaattisukki- naattia, polyvinyyliasetaatti-ftalaattia, selluloosa-ase- taattiftalaattia, selluloosa-asetaattitrimellitaattia, kar-boksimetyyli-etyyliselluloosaa, sellakkaa tai muuta sopivaa suolistoliukoista päällyskerrospolymeeriä tai -polymeerejä.
Suolistoliukoiset päällyskerrokset sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttyjä pehmennysaineita haluttujen mekaanisten ominaisuuksien saamiseksi, kuten suolistoliukoisten päällysker-rosten taipuisuus ja kovuus. Tällaisia pehmentäviä aineita ovat esimerkiksi, mutta eivät rajoitu niihin, triasetiini, sitruunahappoesterit, ftaalihapon esterit, dibutyylisebakaat-ti, setyylialkoholi, polyeteeniglykolit, polysorbaatit tai muut pehmentävät aineet.
Pehmentävän aineen määrä optimoidaan jokaista suolistoliukoista päällyskerrosta varten suhteessa valittuun suolisto-liukoisen päällyskerroksen tai kerrosten polymeeriin tai polymeereihin, valittuun pehmentävään aineeseen tai aineisiin ja mainitun polymeerin tai polymeerien käytettyyn määrään siten, että suolistoliukoisen päällyskerroksen tai -kerrosten mekaaniset ominaisuudet, so. taipuisuus ja kovuus, joita ilmentävät Vickersin kovuus, säädetään niin, että suolisto-liukoisella päällyskerroksella tai -kerroksilla päällystettyjen pellettien haponkesto ei alene merkittävästi pellettien puristuksen aikana tableteiksi. Pehmentävän aineen määrä on ^ 15-50 paino-% suolistoliukoisen päällyskerroksen tai kerrosten polymeerin tai polymeerien painosta, mieluummin 20- ? 50 %. Lisäaineita, kuten dispergoivia aineita, väriaineita,
CM
t- pigmenttejä, polymeerejä, esimerkiksi poly(etyyliakrylaatti, c metyylimetakrylaatti) , tahmeutumista ehkäiseviä ja vaahtoa-
CL
^ mistä ehkäiseviä aineita voi myös sisältyä suolistoliukoiseen
LO
o paallyskerrokseen tai -kerroksiin. Muita yhdisteitä voidaan σ> lisätä kalvon paksuutta lisäämään ja alentamaan happamien mahanesteiden diffuusiota happoherkän materiaalin sisään.
14
Happoherkän aineen suojelemiseksi, joka aine on omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolan muodossa, ja keksinnön mukaisen moniyksikköisen tabletoidun annosmuodon hyväksyttävän haponkeston saamiseksi on suolistoliukoisen päällyskerroksen tai -kerrosten paksuus yli 20 pm. Levitetyn suolistoliukoisen päällyskerroksen tai -kerrosten maksimi-paksuutta rajoittavat normaalisti ainoastaan prosessiolo-suhteet.
Uloin päällyskerros
Suolistoliukoisella päällyskerroksella tai -kerroksilla päällystetyt pelletit ovat edelleen peitetyt yhdellä tai useammalla uloimmalla kerroksella tai kerroksilla. Uloin kerros tai kerrokset voidaan levittää suolistoliukoisen päällyskerroksen omaaviin pelletteihin päällystys- tai ker-rostusmenetelmillä sopivissa laitteissa, kuten päällystyspel-ti, päällystysrakeistuslaite tai leijukerroslaite, ja käyttää vettä ja/tai orgaanisia liuottimia päällystys- tai kerros-tusmenetelmässä. Uloimpien kerrosten materiaalit valitaan farmaseuttisesti hyväksyttävistä yhdisteistä, kuten esimerkiksi sokeri, polyeteeniglykoli, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, polyvinyyliasetaatti, hydroksipropyyli-selluloosa, metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, hydroksi-propyyli-metyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa ym., joko yksinään tai seoksissa käytettyinä. Lisäaineita, ^ kuten pehmentäviä aineita, väriaineita, pigmenttejä, täyte- aineita, tahmeutumista estäviä aineita ja antistaattisia c? aineita, kuten esimerkiksi magnesiumstearaatti, titaanidiok- ^ sidi, talkki ja muita lisäaineita voidaan myös lisätä uloim- ir paan kerrokseen tai kerroksiin. Mainittu uloin kerros voi
CL
lisäksi ehkäistä suolistoliukoisella päällyskerroksella o varustettujen pellettien mahdollista agglomeroitumista, ^ suojella vielä suolistoliukoisen päällyskerroksen murskaantu mista puristusvaiheen aikana ja parantaa tabletointipro-sessia. Levitetyn uloimman päällyskerroksen tai kerrosten 15 maksimipaksuutta rajoittavat normaalisti ainoastaan prosessi-olosuhteet .
Tabletit
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit sekoitetaan tabletin täyteaineiden kanssa ja puristetaan esillä olevan keksinnön mukaiseen, moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit, joko uloimman kerroksen kanssa tai ilman sitä, sekoitetaan tabletin täyteaineiden, kuten täytejauheiden, sitovien aineiden, hajoamista ehkäisevien aineiden, voiteluaineiden ja muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa ja puristetaan tableteiksi. Puristetut tabletit päällystetään valinnanvaraisesti kalvoa muodostavalla aineella tai aineilla tabletin sileän pinnan aikaansaamiseksi ja tabletin stabiliteetin parantamiseksi lisää pakkauksen ja kuljetuksen ajaksi. Tällainen tabletin päällyskerros voi lisäksi sisältää lisäaineita, kuten tahmeutumista ehkäiseviä aineita, väriaineita ja pigmenttejä tai muita lisäaineita tabletin hyvän ulkonäön saamista varten.
Suolistoliukoisesti päällystettyjen pellettien määrä on alle 60 paino-% tabletin kokonaispainosta. Kun valitaan pieniä suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavia pellettejä esillä olevan keksinnön mukaiseen formulaatioon, voidaan pellettien lukumäärä kussakin tabletissa pitää suurena, mikä puolestaan tekee tabletin jakautuvaksi ja säilyttää annostustarkkuuden.
δ
(M
4- Suolistoliukoisen päällyskerroksen mekaaniset ominaisuudet, o ^ so. taipuisuus ja kovuus, ovat olennaisen tärkeitä moniyksik- köisen tabletoidun annosmuodon haponkestokyvylle. Suolisto-
X
dl liukoisen päällyskerroksen pinnan taipuisuus/kovuus voidaan karakterisoida prosessin esiparametrinä Vickersin kovuuden ° muodossa, joka mitataan suolistoliukoisen päällyskerroksen co 05 omaavasta pelletistä tai pelleteistä ennen mainittujen pel lettien puristamista tableteiksi. Vickersin kovuus voidaan mitata Shimadzu-mikrokovuustestilaitteella, joka on tyyppiä HMV 200 (Micro Hardness Testing Machines for Vickers and 16
Knoop Hardness JIS B 7734-1984 ja JIS Z 2251-1980). Suolisto-liukoisen päällyskerroksen tai -kerrosten kyky kestää puristus tableiksi on, luonnollisesti, riippuvainen sekä käytetyn päällyskerroksen määrästä että mainitun päällysmateriaalin mekaanisista ominaisuuksista. Hyvin toimivan suolistoliukoi-sen päällyskerroksen omaavien pellettien saamiseksi kohtuullisella määrällä suolistoliukoista päällyskerrosmateriaalia, ja että pelletit voidaan puristaa tableteiksi ilman merkittävää vaikutusta haponkestokykyyn, pidetään parhaana suolistoliukoista päällyskerrosta, jonka Vickersin kovuus on alle 8. Siinä tapauksessa, että pelletit päällystetään uloimmalla päällyskerroksella, on suolistoliukoisen päällyskerroksen Vickersin kovuus karakterisoitava ennen kuin uloin kerros levitetään. Kovempi uloin kerros (Vickersin kovuus yli 8) voidaan levittää taipuisamman ja pehmeämmän (Vickersin kovuus alle 8) suolistoliukoisen päällyskerroksen päälle, jonka haponkesto säilyy puristamisen aikana.
Keksinnön mukainen formulaatio muodostuu siis ydinmateriaalista, joka sisältää vaikuttavaa ainetta omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin muodossa tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin alkalisuolan muodossa, johon on valinnanvaraisesti sekoitettu alkaliyhdis-tettä tai yhdisteitä, ja täyteaineita. Alkalisen aineen lisääminen ei ehkä ole tarpeen, mutta tällainen aine saattaa vielä parantaa vaikuttavan aineen stabiliteettia. Ydinmate-riaali peitetään valinnanvaraisesti yhdellä tai useammalla o eristyskerroksella, jotka sisältävät valinnanvaraisesti al- 4 kalista ainetta tai aineita. Pelletit, jotka päällystetään o ^ valinnanvaraisesti eristyskerroksella tai -kerroksilla, päällystetään sitten yhdellä tai useammalla suolistoliukoi-x £ sella päällyskerroksella tai -kerroksilla, jotka tekevät pelletit happoväliaineeseen liukenemattomiksi, mutta jotka ? hajoavat/liukenevat lähes neutraaliin tai alkaliseen väliai- <o ^ neeseen, kuten esimerkiksi nesteisiin, joita on ohutsuolen lähiosassa, kohdassa, jossa halutaan liukenemisen tapahtuvan. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit peitetään vielä uloimmalla kerroksella ennen kuin ne formuloidaan moni- yksikköiseen tabletoituun annosmuotoon.
17
Valmistusmenetelmä
Annosmuodon valmistusmenetelmä esittää keksinnön lisäaspek-tia. Menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a) muodostetaan monta ydinmateriaalia sekoittamalla vaikuttava aine ja valinnaisesti alkalinen yhdiste tai yhdisteet sekä täyteaineet, b) valinnaisesti vaiheen (a) ydinmateriaali päällystetään eristyskerroksella, c) vaiheesta (a) tai (b) saatu ydinmateriaali päällystetään yhdellä tai useammalla polymeerisellä suolisto-liukoisella päällyskerroksella, d) yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut yksiköt päällystetään uloimmalla päällyskerroksella, e) vaiheen (d) monta suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettua yksikköä sekoitetaan tablettien täyteaineiden kanssa, ja f) vaiheen (e) seos puristetaan tabletoiduksi annosmuo- doksi, jolloin suolistoliukoisella päällyskerroksella on 3- sellaisia mekaanisia ominaisuuksia, että yksittäisten
o J
, yksiköiden puristaminen tabletin täyteaineiden kanssa sj- moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon ei merkittä-
(M
1- vasti vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällysker- c roksella varustettujen yksiköiden haponkestoon.
CL
1^ . . . .....
g Farmaseuttiset prosessit voivat perustua mieluummin täysin S veteen, ja seuraavissa esimerkeissä on erilaisia selostuksia.
σ> 18
Valmisteen käyttäminen
Keksinnön mukainen valmiste on erityisen hyödyllinen vatsa-happpoerityksen vähentämiseen. Tällainen moniyksikköinen tab-letoitu annosmuoto annetaan lääkkeeksi yhden tai useamman kerran päivässä. Tyypillinen vaikuttavan aineen päiväannos vaihtelee ja se on riippuvainen useista tekijöistä, kuten potilaiden yksilöllisistä tarpeista, lääkkeen antamistavasta ja sairaudesta. Päiväannos on yleensä 1-400 mg vaikuttavaa ainetta, so. omepratsolia tai jotakin sen yksittäistä enan-tiomeeriä tai sen alkalisuoloja.
Esillä olevan keksinnön mukainen valmiste soveltuu myös dispersioksi vesipitoisessa nesteessä, jonka pH on neutraali tai jonka pH-arvo on heikosti hapan ennen sen oraalista antamista tai nenä-mahalaukkuletkun läpi syöttämistä.
Esillä olevan keksinnön mukaisia omepratsolin moniyksikköisiä tabletoituja annosmuotoja on kokeiltu ihmisillä.
Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä.
ESIMERKIT
Esimerkki 1 (viite-esimerkki)
Ydinmateriaali ^ Magnesiumomepratsoli 600 g ^ Mannitoli 1000 g sl- ? Mikrokiteinen selluloosa 300 g
CM
i- Hydroksipropyyliselluloosa 100 g c Natriumlauryylisulfaatti 6 q
CL
Puhdistettu vesi 802 g
LO
o
Eristyskerros
Ydinmateriaali 400 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 48 g
Puhdistettu vesi 960 g 19
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 g
Metakryylihappokopolymeeri 100 g
Trietyylisitraatti 30 g
Mono- ja diglyseridit 5 g
Polysorbaatti 80 0,5 g
Puhdistettu vesi 309 g
Tabletit
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 200 g
Mikrokiteinen selluloosa 299 g
Natriumstearyylifumaraatti 1,2 g
Natriumlauryylisulfaatti liuotetaan puhdistettuun veteen niin, että muodostuu rakeistusneste. Magnesiumomepratsoli, mannitoli, mikrokiteinen selluloosa ja hydroksipropyylisellu-loosa kuivasekoitetaan. Rakeistusneste lisätään jauheseokseen ja massa märkäsekoitetaan.
Märkä massa pakotetaan ekstruuderin läpi, joka on varustettu sihdeillä, aukon koko 0,5 mm. Ekstrudaatti muodostetaan palloiksi palloituslaitteen kitkalevyllä. Ydinmateriaali kuivataan leijukerroskuivaajassa ja luokitellaan. Valmistettu ydinmateriaali peitetään eristyskerroksella leijukerroslait-teessa hydroksipropyyli-metyyliselluloosa/vesiliuoksella.
^ Suolistoliukoinen päällyskerros levitetään pelletteihin, joita peittää eristyskerros metakryylihappokopolymeerin vesi- ? dispersiosta, jota on pehmitetty trietyylisitraatilla johon CM , .
>- on lisätty mono- ja diglyseridi/polysorbaattidispersiota.
c Pelletit kuivataan leijukerroslaitteessa. Valmistettujen,
CL
^ suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien
LO
o Vickersm kovuus mitataan; sen arvo on 2.
S
O)
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavia pellettejä, mikro-kiteistä selluloosaa ja natriumstearyylifumaraattia sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi, joiden paino vastaa 20 mg omepratsolia, käyttämällä yhden meistin tabletointikonetta, 20 joka on varustettu 10 mm:n pyöreinä meisteillä. Saadaan tabletteja, joiden kovuus on 110-120 N (Schleunigerin kovuuden testilaite).
Esimerkki 2 (viite-esimerkki)
Ydinmateriaali
Magnesiumomepratsoli 15,0 kg
Sokeripallojyväset 15,0 kg
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 2,25 kg
Puhdistettu vesi 40,0 kg
Eristyskerros
Ydinmateriaali 15,00 kg
Hydroksipropyyliselluloosa 1,50 kg
Talkki 2,57 kg
Magnesiumstearaatti 0,21 kg
Puhdistettu vesi 30,0 kg
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 18,00 kg
Metakryylihappokopolymeeri 9,00 kg
Trietyylisitraatti 2,70 kg
Mono- ja diglyseridit 0,45 kg
Polysorbaatti 80 0,04 kg
Puhdistettu vesi 19,00 kg r~ Tabletit o - , Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat
Tj- 9 pelletit 6,00 kg C\1 ...
i- Mikrokiteinen selluloosa 13,95 kg c Natriumstearyylifumaraatti 0,05 kg o Suspensiolla päällystäminen suoritetaan leijukerroslaittees- σ> sa, jossa käytetään pöhjasuihkutekniikkaa. Magnesiumomeprat- solia suihkutetaan sokeripallojyväsille vesisuspensiosta, joka sisältää liuotettua sitovaa ainetta. Sokeripallojyvästen koko on 0,25-0,35 mm.
21
Valmistettu ydinmateriaali päällystetään eristyskerroksella leijukerroslaitteessa käyttäen hydroksipropyyli-selluloosa-liuosta, joka sisältää talkkia ja magnesiumstearaattia. Suo-listoliukoinen päällyskerros, joka muodostuu metakryylihappo-kopolymeeristä, mono- ja diglyserideistä, trietyylisitraatis-ta ja polysorbaatista, suihkutetaan dispersiona pellettien päälle, joita peittää eristyskerros, leijukerroslaitteessa. Valmistettujen, suolistoliukoisen päällyskerroksen omaaavien pellettien Vickersin kovuus mitataan; se on 2.
Suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut pelletit luokitellaan seulomalla. Suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettuja pellettejä, mikrokiteistä selluloosaa ja natriumstearyylifumaraattia sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi käyttäen pyörivää tabletointikonetta, joka on varustettu 36 parilla 8 mm:n suuruisia pyöreitä meistejä. Omeprat-solin määrä kussakin tabletissa on suunnilleen 10 mg, table-tointinopeus 110 000 tablettia tunnissa ja käytetään 10 kN:n ylempää meistivoimaa. Tabletin kovuus mitattuna Schleunigerin kovuuden testilaitteella on 55-65 N.
Esimerkki 3
Uloin kerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit (valmistus ja koostumus kuten esimerkissä 2) 400 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 120 g ^ Puhdistettu vesi 2 280 g o cm Tabletit x Uloimman päällyskerroksen omaavat cc “ pelletit 100 g |s, , , , m Mikrokitemen selluloosa 233 g o ^
S
O)
Leijukerroslaitteessa suihkutetaan hydroksipropyyli-metyyli-selluloosaliuosta suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien päälle. Ennen uloimman kerroksen levittämistä oli suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien 22
Vickersin kovuus 2, ja uloimmalla kerroksella päällystettyjen pellettien Vickersin kovuus oli 11. Uloimmalla kerroksella päällystetyt pelletit ja mikrokiteinen selluloosa sekoitetaan keskenään ja puristetaan tableteiksi kuten esimerkissä 1. Schleunigerin tabletin kovuustestilaitteella määrätty kovuus on 170-190 N.
Esimerkki 4 (viite-esimerkki)
Ydinmateriaali
Magnesiumomepratsoli 15,0 kg
Sokeripallojyväset (0,25-0,35 mm) 15,0 kg
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 2,25 kg
Puhdistettu vesi 45,00 kg
Eristyskerros
Ydinmateriaali 30,0 kg
Hydroksipropyyliselluloosa 3,0 kg
Talkki 5,14 kg
Magnesiumstearaatti 0,43 kg
Puhdistettu vesi 60,00 kg
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa-asetaatin sukkinaatti 100 g
Trietyylisitraatti 30 g ^ Puhdistettu vesi 309 g ^ Etanoli 720 g o c\] I- Tabletit a. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat Q_ pelletit 100 g o Mikrokiteinen selluloosa 227 g ^ Krospovidoni 5 g
Natriumstearyylifumaraatti 1 g 23
Eristyskerroksella päällystettyjä pellettejä valmistetaan, kuten on selostettu esimerkissä 2. Suolistoliukoinen päällys-kerros levitetään leijukerroksessa vesi/etanoliuoksesta. Suo-listoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien Vickersin kovuusarvo mitataan, se on 5. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet sekoitetaan keskenään ja puristetaan tableteiksi, kuten on selostettu esimerkissä 1.
Esimerkki 5
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 g
Metakryylihappokopolymeeri 200 g
Trietyylisitraatti 60 g
Mono- ja diglyseridit 10 g
Polysorbaatti 80 1 g
Puhdistettu vesi 391 g
Uloin päällyskerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 471 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 6 g
Magnesiumstearaatti 0,2 g
Puhdistettu vesi 120 g
Tabletit ^ Uloimman päällyskerroksen omaavat ^ pelletit 140 g sl- <9 Mikrokiteinen selluloosa 114 g c\] I- Natriumstearyylifumaraatti 0,4 g x cc
CL
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit valmistetaan, kuten o esimerkissä 4 on selostettu. Suolistoliukoinen päällyskerros ja uloin päällyskerros suihkutetaan pellettien pinnalle lei-jukerroslaitteessa. Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet puristetaan käyttäen yhden meistin (pyöreä, 12 mm) tabletointikonetta.
24
Esimerkki 6
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 g
Metakryylihappokopolymeeri 40 g
Trietyylisitraatti 12 g
Mono- ja diglyseridit 2 g
Polysorbaatti 80 0,2 g
Puhdistettu vesi 78 g
Uloin päällyskerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 200 g
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 4 g
Magnesiumstearaatti 0,1 g
Tabletit
Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit 69 g
Mikrokiteinen selluloosa 230 g
Natriumstearyylifumaraatti 0,7 g
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit valmistetaan kuten esimerkissä 4. Suolistoliukoinen päällyskerros ja uloin päällyskerros suihkutetaan pellettien pinnalle leijukerros- laitteessa. Suolistoliukoisen päällyskerroksen materiaalin määrä vastaa suolistoliukoisen päällyskerroksen noin 20 pm:n o paksuutta. Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet puristetaan käyttäen yhden meistin (pyö-o ^ reä, 10 mm) tabletointikonetta. Tabletin paino noin 332 mg, ja kovuus 70-77 N. x cc
CL
Esimerkki 7 l''- -
LO
o ^ Suolistoliukoinen päällyskerros
CD
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 500 g
Selluloosa-asetaattiftalaatti 375 g
Dietyyliftalaatti 150 g 25
Asetoni 2000 g
Etanoli 2000 g
Uloin kerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 500 g
Povidoni 10 g
Puhdistettu vesi 200 g
Tabletit
Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit 100 g
Mikrokiteinen selluloosa 300 g
Krospovidoni 8 g
Natriumstearyylifumaraatti 1 g
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit valmistetaan kuten esimerkissä 2. Suolistoliukoinen päällyskerros levitetään leijukerroksessa asetoni/etanoliliuoksesta. Uloimman päällys-kerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet sekoitetaan keskenään ja puristetaan tableteiksi, kuten on selostettu esimerkissä 1.
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien ja puristettujen tablettien haponkestotestien tulokset on selostettu seuraavassa taulukossa 1.
T- Taulukko 1 o - C\J ___ o Esimerkki n:o Haponkesto, Haponkesto, ^ pelletit (%) tabletit (%) | 3 96 95 £5 99 95 o--- s 6 98 94 26
Kommentit:
Tablettien haponkesto osoittaa yllättäen, että esillä olevan keksinnön mukainen suolistoliukoinen päällyskerros kestää riittävästi puristamista.
Vertailuesimerkki I Tabletit
Suolistoliuköisen päällyskerroksen omaavat omepratsolipelletit 180 g
Mikrokiteinen selluloosa 219 g
Natriumstearyylifumaraatti 1 g
Omepratsolipellettejä LosecR:n 40 mg:n kapseleista sekoitetaan mikrokiteisen selluloosan ja natriumstearyylifumaraatin kanssa ja puristetaan tableteiksi käyttäen yhden meistin tabletointikonetta. Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaa-vien pellettien Vickersin kovuus mitataan, se on 22. Tablettien työstökoneen terä on pyöreä ja sen läpimitta on 10 mm. Meistin voima säädetään 3,7 kN:ksi.
Vertailuesimerkki II
Tabletit
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat
o , R
c\i lansopratsolipelletit (Lanzo :n 30 mg:n kap- o seleiden pitoisuus) 276 g
Mikrokiteinen selluloosa 644 g x te
Lansopratsolipelletit sekoitetaan mikrokiteisen selluloosan N.
g kanssa ja tabletoidaan yhden meistin tabletointikoneessa.
S Vickersin kovuudeksi suolistoliukoisen päällyskerroksen omaa- σι vien pellettien pinnalla mitataan arvo 18. Tablettien työstökoneen terä on pyöreä, läpimitta 12 mm. Meistin voima säädetään 3,6 kN:ksi.
27
Vertailuesimerkki III Ydinmateriaali
Magnesiumomepratsoli 15,0 kg
Sokeripallojyväset 15,0 kg
Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 2,25 kg
Puhdistettu vesi 40 kg
Eristyskerros
Ydinmateriaali 15,0 kg
Hydroksipropyyliselluloosa 1,5 kg
Talkki 2,57 kg
Magnesiumstearaatti 0,21 kg
Puhdistettu vesi 30,0 kg
Suolistoliukoinen päällyskerros
Eristyskerroksella päällystetyt pelletit 200 kg
Suolistoliukoisena päällyskerrosmateriaalina on käytetty julkaisussa Drugs Made In Germany 37, No.2 (1994), s.53, taulukossa 1 selostettua formulaatiota n:o 9. Päällystys-polymeerin määrä laskettuna kuten edellä vertailuesimerkissä on 40 paino-%.
Uloin päällyskerros
Suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavat pelletit 291 g ^ Hydroksipropyyli-metyyliselluloosa 4 g ^ Magnesiumstearaatti 0,2 g sj- ? Puhdistettu vesi 80 g
(M
c Tabletit CL -
Uloimman päällyskerroksen omaavat o pelletit 75 g ^ Mikrokiteinen selluloosa 174 g
Natriumstearyylifumaraatti 0,6 g 28
Suspensiopäällystäminen suoritetaan leijukerroslaitteessa. Magnesiumomepratsolia suihkutetaan sokeripallojyvästen päälle vesisuspensiosta, joka sisältää liuonneen sideaineen. Eristyskerros, suolistoliukoinen päällyskerros ja uloin päällys-kerros suihkutetaan pellettien päälle leijukerroslaitteessa. Uloin kerros levitetään estämään pellettien tarttumista ennen tabletointia. Uloimman päällyskerroksen omaavat pelletit ja tabletin täyteaineet tabletoidaan kuten esimerkissä 1. Ylä-meistin voima säädetään 5 kN:ksi.
Testitulokset suolistoliukoisen päällyskerroksen omaavien pellettien ja puristettujen tablettien haponkestosta on esitetty seuraavassa taulukossa II.
Taulukko II
Vertailuesi- Haponkestävät Haponkestävät merkin numero pelletit (%) tabletit (%) I 97 6 II 98 25 III 98 82
Kommentit: q Kuten esitetyistä tiedoista voidaan nähdä, tutkittujen tuot-
(M
^ teiden, mukaan lukien kahden markkinoidun tuotteen (vertai- luesimerkit I ja II), suolistoliukoisella päällyskerroksella
CM
ei ole niitä mekaanisia ominaisuuksia, joita vaaditaan table- i , g teiksi puristamisen kestämiseen, i^.
§ Vaikuttavan aineen valmistaminen
S
O)
Joissakin esimerkeissä käytetty magnesiumomepratsoli valmistetaan menetelmän mukaan, joka esitetään edellä mainitussa W0 95/01977:ssä. Esimerkissä 10 käytetty omepratsoli on esitetty EP-AI-0005129:ssä, joka on liitetty mukaan kokonaisuu 29 dessaan kirjallisuusviitteeksi. Esimerkissä 12 käytetty nat-riumomepratsoli on esitetty EP-AI-0124495:ssä, joka on liitetty mukaan kokonaisuudessaan kirjallisuusviitteeksi. Ome-pratsolisuolojen yksittäiset enantiomeerit, joita käytetään esimerkiksi esimerkissä 16, valmistetaan menetelmien mukaan, jotka on annettu edellä mainitussa W0 94/27988:ssa, ja mieluimmin siten, kuin selostetaan seuraavissa esimerkeissä A ja B.
Esimerkki A. (-)-omepratsolin magnesiumsuolan valmistaminen
Magnesiumia (0,11 g, 4,5 mmol) liuotettiin, ja sen annettiin reagoida metanolin kanssa (50 ml) lämpötilassa 40 °C katalyyttisen määrän kanssa metyleenikloridia. Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä, ja se oli valmis viiden tunnin kuluttua. Huoneenlämmössä lisättiin seos, jossa oli kahta enantiomeeriä [90 % 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin (-)-isomeeriä ja 10 % ( + )-isomeeriä] (2,84 g, 8,2 mmol), magnesium- metoksidi-liuokseen. Seosta sekoitettiin 12 h ajan, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä vettä (0,1 ml) epäorgaanisten magnesiumsuolojen saostamiseksi. 30 min sekoittamisen jälkeen nämä epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, ja liuos konsentroitiin pyörivässä höyrystimessä. Jäännös oli nyt enantiomeeriseoksen konsentroitua metanoliliuosta (so. otsikon mukaista yhdistettä, jossa oli epäpuhtautena (+)-isomeeriä) , optinen puhtaus (enantiomeeriylimäärä, e.e.) 80%. Tätä ^ seosta laimennettiin asetonilla (100 ml) ja 15 min sekoi- ^ tuksen jälkeen huoneenlämmössä saatiin valkea sakka. Sekoi- sj- ? tettiin vielä 15 min ja suodatettiin sen jälkeen, jolloin c\] 1- saatiin 1,3 g (50 %) otsikon mukaista yhdistettä valkeina
Ee kiteinä. Kiteiden ja emänesteen kiraalianalyysit suoritettiin
CL
kromatografisesti analyyttisessä kiraalipylväässä. Kiteiden o ja emänesteen optisen puhtauden havaittiin olevan vastaavasti 98,4 e. e. ja 64,4 % e. e. . Siten optinen puhtaus (e.e.) on parantunut 80 %:sta 98,4 %:iin yksinkertaisesti kiteyttämällä Mg-suola asetonin ja metanolin seoksesta. Tuote oli kiteinen, mikä osoitettiin jauheen röntgensädediffraktion avulla, ja 30 magnesiumpitoisuus oli 3,44 %, kuten osoitettiin atomiabsorp-tiospektroskopian avulla. [a]D20 = -131,5° (c = 0,5 %, meta-noli) .
Esimerkki B. (+)-omepratsolin magnesiumsuolan valmistaminen
Magnesiumia (0,11 g, 4,5 mmol) liuotettiin, ja sen annettiin reagoida metanolin (50 ml) kanssa 40 °C:ssa katalyyttisen määrän kanssa metyleenikloridia. Reaktio suoritettiin typpi-atmosfäärissä, ja se oli valmis viiden tunnin kuluttua. Huoneenlämmössä lisättiin seos, jossa oli kahta enantiomeeriä [90 % 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)- metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin (+)-isomeeriä ja 10 % (-)-isomeeriä (2,84 g, 8,2 mmol), magnesiummetoksidi-liuok-seen. Seosta sekoitettiin 12 h ajan, minkä jälkeen lisättiin pieni määrä vettä (0,1 ml) epäorgaanisten magnesiumsuolojen saostamiseksi. 30 min sekoittamisen jälkeen nämä epäorgaani set suolat suodatettiin pois, ja liuos konsentroitiin pyörivässä höyrystimessä. Jäännös oli nyt enantiomeeriseoksen konsentroitua metanoliliuosta (so. otsikon mukaista yhdistettä, jossa oli epäpuhtautena (-)-isomeeriä), optinen puhtaus (e.e.) 80 %. Tätä seosta laimennettiin asetonilla (100 ml) ja 15 min sekoituksen jälkeen huoneenlämmössä saatiin valkea sakka. Sekoitettiin vielä 30 min ajan ja saatiin suodatuksen jälkeen vielä 0,35 g otsikon mukaista yhdistettä valkeina kiteinä. Kun oli sekoitettu emäliuosta vielä 24 h ajan huoneenlämmössä, saatiin toiset 10 g (kokonaistuotos = 52 %) . ^ Kiteiden ja toisen emäliuoksen kiraalianalyysit suoritettiin ^ kromatografisesti analyyttisessä kiraalipylväässä. Ensim- mäisten kiteinen optinen puhtaus oli vastaavasti 98,8 % e.e. c\j I- ja 99,5 % e. e. . Emäliuoksen optisen puhtauden havaittiin ole- ir van 57 % e.e.. Optinen puhtaus (e.e.) on siten parantunut 80 CL - %:sta noin 99 %:iin yksinkertaisesti Mg-suolan kiteyttämisen o ansiosta asetonin ja metanolin seoksesta. Ensimmäinen sakka ^ oli kiteinen, kuten osoitettiin jauheen röntgensädediffrak tion avulla, ja saman fraktion magnesiumpitoisuus oli 3,49 %, 2 0 kuten osoitettiin atomiabsorptiospektroskopian avulla [a]D = +135,6° (c = 0,5 %, metanoli).
Claims (18)
1. Oraalinen, farmaseuttinen moniyksikköinen tabletoitu annosmuoto, joka sisältää tabletin täyteaineita ja yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettuja ydinmate-riaaliyksiköitä, joka ydinmateriaali sisältää vaikuttavaa ainetta omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin muodossa, tai omepratsolin tai jonkin sen yksittäisen enan-tiomeerin alkalisuolan muodossa, valinnaisesti sekoitettuna alkalisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, joka ydinmateriaali on päällystettynä yhdellä tai useammalla kerroksella, joista ainakin yksi on suolistoliukoinen päällyskerros, tunnettu siitä, että • suolistoliukoisen päällyskerroksen paksuus on yli 20 pm; • suolistoliukoinen päällyskerros sisältää pehmentävän aineen, jonka määrä on 15-50 paino-% suolistoliukoisen päällyskerroksen polymeeristä tai polymeereistä; • suolistoliukoisella päällyskerroksella on sellaisia mekaanisia ominaisuuksia, että tabletin täyteaineiden kanssa sekoitettujen yksittäisten yksiköiden puristaminen moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon ei merkittävästi vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen yksikköjen haponkes-toon; ^ · yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varus- C\1 , tetut yksiköt ovat lisäksi päällystetyt uloimmalla pääl- *9 lyskerroksella, joka sisältää farmaseuttisesti CM >- hyväksyttäviä täyteaineita; ja x X • suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen i^. g pellettien määrä on alle 60 paino-% tabletin kokonaista painosta. σ>
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustettujen yksiköiden haponkesto ei alene yli 10 % yksittäisten yksiköiden puristuksen aikana mo- niyksikköiseksi tabletoiduksi annosmuodoksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että suolistoliukoisen päällysker-roksen Vickersin kovuus on alle 8.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että ydinmateriaali on päällystetty eristyskerroksella, joka erottaa ydinmateriaalin suolistoliu-koisesta päällyskerroksesta.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että eristyskerros sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, jotka ovat liukenevia tai liukenemattomia, mutta hajoavat veteen, ja valinnaisesti aikalisiä yhdisteitä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on omepratsolin magnesiumsuola, jolla on kiteisyysaste, joka on yli 70 %, määrättynä jauheen röntgensädediffraktion avulla.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on (+)-omepratsolin tai (-)-omepratsolin alkalisuola.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on (-)-omeprat-o c\i solin magnesiumsuola. sj- o
^ 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että annosmuoto on jakautuva, cc CL
^ 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, LO o tunnettu silta, että annosmuoto on dispergoituvissa σ> yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella omaavien yksiköiden suspensioksi vesipitoisessa nesteessä.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että ydinmateriaali on jyvänen, joka on päällystetty vaikuttavan aineen kerroksella.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen tabletoitu annosmuoto, tunnettu siitä, että jyvästen koko on 0,1-2 mm.
13. Menetelmä jossakin edellisissä patenttivaatimuksissa määritellyn farmaseuttisen moniyksikköisen tabletoidun annosmuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a) muodostetaan monta ydinmateriaalia sekoittamalla vaikuttava aine ja valinnaisesti alkalinen yhdiste tai yhdisteet sekä täyteaineet, b) valinnaisesti vaiheen (a) ydinmateriaali päällystetään eristyskerroksella, c) vaiheesta (a) tai (b) saatu ydinmateriaali päällystetään yhdellä tai useammalla polymeerisellä suolisto-liukoisella päällyskerroksella, d) yksittäin suolistoliukoisella päällyskerroksella varustetut yksiköt päällystetään uloimmalla päällyskerroksella, e) vaiheen (d) monta suolistoliukoisella päällyskerrok- sella varustettua yksikköä sekoitetaan tablettien täyteen aineiden kanssa, ja (M J st f) vaiheen (e) seos puristetaan tabletoiduksi annosmuo- (M T- doksi, jolloin suolistoliukoisella päällyskerroksella on c sellaisia mekaanisia ominaisuuksia, että yksittäisten CL yksiköiden puristaminen tabletin täyteaineiden kanssa o moniyksikköiseen tabletoituun annosmuotoon ei merkittään västi vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällysker roksella varustettujen yksiköiden haponkestoon.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ydinmateriaalille levitetään eristyskerros.
15. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukainen table-toitu annosmuoto käytettäväksi sairauden hoitoon.
16. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukaisen table-toidun annosmuodon käyttö valmistettaessa lääkettä ehkäisemään vatsahapon eritystä nisäkkäillä ja ihmisellä.
17. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukaisen table-toidun annosmuodon käyttö valmistettaessa lääkettä gastroin-testinaalisten tulehdussairauksien hoitamiseen nisäkkäillä ja ihmisellä.
18. Läpipainettava kalvopakkaus, tunnettu siitä, että se sisältää minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukaisen, moniyksikköisen tabletoidun annosmuodon. δ CM M- O CM X cc CL N- LO O δ en
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402433A SE9402433D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New oral pharmaceutical dosage form |
| SE9402432A SE9402432D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New pharmaceutical dosage form |
| SE9402433 | 1994-07-08 | ||
| SE9402432 | 1994-07-08 | ||
| SE9500677 | 1995-06-07 | ||
| PCT/SE1995/000677 WO1996001623A1 (en) | 1994-07-08 | 1995-06-07 | Multiple unit tableted dosage form i |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI961057A0 FI961057A0 (fi) | 1996-03-07 |
| FI961057L FI961057L (fi) | 1996-03-29 |
| FI122017B true FI122017B (fi) | 2011-07-29 |
Family
ID=26662095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI961057A FI122017B (fi) | 1994-07-08 | 1996-03-07 | Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5817338A (fi) |
| EP (2) | EP1078628B1 (fi) |
| JP (1) | JP3350054B2 (fi) |
| KR (1) | KR100384960B1 (fi) |
| CN (1) | CN1138534C (fi) |
| AT (2) | ATE206044T1 (fi) |
| AU (1) | AU695966B2 (fi) |
| BR (2) | BR9506018A (fi) |
| CA (1) | CA2170647C (fi) |
| CY (1) | CY2254B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ289804B6 (fi) |
| DE (4) | DE723436T1 (fi) |
| DK (2) | DK0723436T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1906A1 (fi) |
| EE (1) | EE03305B1 (fi) |
| ES (2) | ES2316333T3 (fi) |
| FI (1) | FI122017B (fi) |
| GR (1) | GR970300014T1 (fi) |
| HR (1) | HRP950349B1 (fi) |
| HU (1) | HUT75775A (fi) |
| IL (1) | IL114450A (fi) |
| IS (1) | IS4327A (fi) |
| MA (1) | MA23607A1 (fi) |
| MX (1) | MX9600857A (fi) |
| MY (1) | MY112915A (fi) |
| NO (1) | NO314125B3 (fi) |
| NZ (1) | NZ289948A (fi) |
| PL (1) | PL180395B1 (fi) |
| PT (2) | PT1078628E (fi) |
| RU (2) | RU2160094C2 (fi) |
| SA (1) | SA95160091B1 (fi) |
| SI (2) | SI1078628T1 (fi) |
| SK (1) | SK283626B6 (fi) |
| TN (1) | TNSN95075A1 (fi) |
| TR (1) | TR199500821A2 (fi) |
| TW (1) | TW450813B (fi) |
| UA (1) | UA41946C2 (fi) |
| WO (1) | WO1996001623A1 (fi) |
| YU (1) | YU49236B (fi) |
| ZA (1) | ZA955548B (fi) |
Families Citing this family (170)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US6279736B1 (en) | 1995-04-19 | 2001-08-28 | Capitol Specialty Plastics, Inc. | Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack |
| ES2236628T3 (es) | 1995-09-21 | 2005-07-16 | Pharma Pass Ii Llc | Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion. |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| SE9602442D0 (sv) * | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
| US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| DE19637082A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schnellzerfallende Pellets |
| AU5179898A (en) * | 1996-11-06 | 1998-05-29 | Sharmatek, Inc. | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| DE69721559T2 (de) * | 1997-01-06 | 2003-11-27 | Pfizer Inc., New York | Geschmacksmaskierte pharmazeutische dosisform mit schneller freisetzung |
| IL131651A0 (en) * | 1997-03-13 | 2001-01-28 | Hexal Ag | A pharmaceutical formulation containing benzimidazoles with amino acid/caclodextrin combinations and a process for producing the same |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SE9702533D0 (sv) | 1997-07-01 | 1997-07-01 | Astra Ab | New oral formulation |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6221402B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| DK1037607T3 (da) * | 1997-12-08 | 2004-06-21 | Altana Pharma Ag | Hidtil ukendt suppositoriumsform, der omfatter en syrelabil aktiv forbindelse |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| EP1004305B1 (en) * | 1998-04-20 | 2011-09-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds |
| EP2263660B1 (en) | 1998-05-18 | 2017-09-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally disintegrable tablets |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| YU86001A (sh) | 1999-06-07 | 2004-07-15 | Altana Pharma Ag. | Novi preparat i oblik, u kojem se daje lek, koji sadrži aktivno jedinjenje labilno prema kiselini |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6369087B1 (en) * | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| SE0100823D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method I to obtain microparticles |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| DE60036014T2 (de) | 1999-10-20 | 2008-04-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methode zur stabilisierung von benzimidazol-verbindungen |
| CA2290893C (en) | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
| EP1108425B1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-06-08 | Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. | New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US6544556B1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| SI1341528T1 (sl) | 2000-12-07 | 2012-05-31 | Nycomed Gmbh | Hitro razpadljiva tableta ki obsega kislinsko labilno aktivno sestavino |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| SE0100822D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method II to obtain microparticles |
| CN1529587B (zh) * | 2001-05-30 | 2010-05-12 | 欧洲凯尔特公司 | 含有粪便软化剂泊洛沙姆和包有肠溶衣的比沙可定颗粒的药物组合物 |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| HUP0401941A3 (en) * | 2001-07-16 | 2008-04-28 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation comprising a proton pomp inhibitor and antacids and process for its preparation |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| WO2003026626A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage forms |
| ES2198195B1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| CA2474246C (en) * | 2002-03-05 | 2010-06-29 | Astrazeneca Ab | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| CA2494716A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| EP1556010A4 (en) * | 2002-10-31 | 2007-12-05 | Supergen Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS; WHICH ARE ADDRESSED TO CERTAIN REGIONS OF THE STOMACH-DARM TRAKTS |
| US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| US20040185119A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-09-23 | Theuer Richard C. | Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| EP2112920B1 (en) * | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| EP1646404B1 (en) * | 2003-07-11 | 2010-01-13 | AstraZeneca AB | Solid composition comprising a proton pump inhibitor |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20050043359A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-02-24 | The Procter & Gamble Company | Kit for treatment of upper gastrointestinal tract conditions |
| US20050232992A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-10-20 | Agi Therapeutics Limited | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| RU2257890C2 (ru) * | 2003-10-06 | 2005-08-10 | Марио Атилио Лос | Способ получения устойчивых фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол, и фармацевтические композиции, полученные таким способом |
| WO2005046634A2 (de) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Siegfried Generics International Ag | Magensaftresistente verabreichungsform |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070224269A1 (en) * | 2004-06-10 | 2007-09-27 | Rubino Orapin P | Controlled Release Pharmaceutical Formulation |
| EP1755566A2 (en) * | 2004-06-15 | 2007-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| TWI376242B (en) * | 2004-06-29 | 2012-11-11 | Nycomed Danmark Aps | Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| EP1621187A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-01 | AstraZeneca AB | Pharmaceutical multiparticulate tablet formulations and process for their preparation |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| WO2006045152A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Mayne Pharma International Pty Ltd | Improved tabletting process |
| GB0427455D0 (en) * | 2004-12-15 | 2005-01-19 | Jagotec Ag | Dosage forms |
| EP1830822A1 (en) * | 2004-12-24 | 2007-09-12 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| US10071060B2 (en) * | 2005-07-08 | 2018-09-11 | Bioventures, Llc | Asymmetrically coated table |
| ES2278511B1 (es) * | 2005-07-28 | 2008-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Comprimidos con perfil de disolucion mejorado. |
| US20060165776A1 (en) * | 2005-08-31 | 2006-07-27 | Ramesh Sesha | Antidepressant oral pharmaceutical compositions |
| US9440003B2 (en) * | 2005-11-04 | 2016-09-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having particle-containing regions with diamond-like coatings |
| AR057181A1 (es) * | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
| NZ568471A (en) | 2005-12-05 | 2010-09-30 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007112581A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| CN101460154B (zh) | 2006-04-04 | 2015-07-01 | Kg艾克维泽生公司 | 包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型 |
| US20090068263A1 (en) * | 2006-04-20 | 2009-03-12 | Themis Laboratories Private Limited | Multiple unit compositions |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US9023400B2 (en) * | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US7713549B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-05-11 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Extended release perforated tablet |
| AU2007311493B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-01-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US8352042B2 (en) * | 2006-11-28 | 2013-01-08 | The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Remote controls and ambulatory medical systems including the same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| KR20100116165A (ko) | 2007-10-12 | 2010-10-29 | 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 | 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법 |
| CA2716367C (en) | 2008-02-20 | 2015-05-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
| EP2293782B1 (en) * | 2008-05-06 | 2015-08-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| DE102008045339A1 (de) | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutisches Pellet |
| AU2009290712A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| US9901551B2 (en) * | 2009-04-20 | 2018-02-27 | Ambra Bioscience Llc | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| US8828953B2 (en) | 2009-04-20 | 2014-09-09 | NaZura BioHealth, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| CA2764963C (en) | 2009-06-25 | 2016-11-01 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| US20120294937A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-22 | Novartis Ag | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| FR2959509B1 (fr) | 2010-05-03 | 2012-07-13 | Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese | Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole |
| WO2011144975A1 (en) * | 2010-05-15 | 2011-11-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Multi-unit compositions |
| IT1401284B1 (it) | 2010-08-06 | 2013-07-18 | Valpharma S P A | Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system). |
| WO2012054523A2 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| HRP20180567T1 (hr) * | 2011-11-02 | 2018-05-18 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Farmaceutski pripravak omeprazola |
| BR112014016085A8 (pt) | 2011-12-28 | 2017-07-04 | Pozen Inc | composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico |
| CN103040774B (zh) * | 2012-11-30 | 2015-03-04 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 埃索美拉唑镁肠溶片中埃索美拉唑镁的制粒包衣工艺 |
| CN103044400A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-04-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 埃索美拉唑镁盐及其制备方法 |
| WO2014136494A1 (ja) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | 富士フイルム株式会社 | 腸溶性細粒及び医薬組成物 |
| WO2015155281A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
| WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
| US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
| MX2017004473A (es) * | 2014-10-08 | 2017-10-12 | Synthetic Biologics Inc | Formulaciones de betalactamasa y usos de las mismas. |
| CN104586809A (zh) * | 2015-01-08 | 2015-05-06 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片及制备方法 |
| US11103517B2 (en) | 2015-04-07 | 2021-08-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for minocycline |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| AU2017310506B2 (en) | 2016-08-11 | 2019-11-21 | Dmk Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| US10946002B2 (en) * | 2016-10-06 | 2021-03-16 | Jubilant Generics Limited | Pharmaceutical suspension dosage form of benzimidazole compounds and process of preparation thereof |
| KR101877350B1 (ko) | 2016-10-28 | 2018-08-09 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법 |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
| EP3720844A4 (en) | 2017-12-08 | 2021-08-11 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | MEDICINAL COMPOSITIONS |
| KR102080023B1 (ko) | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
| KR102006777B1 (ko) | 2018-01-29 | 2019-10-08 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제 |
| MX2021001905A (es) | 2018-08-23 | 2021-04-28 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Preparacion farmaceutica que tiene excelentes propiedades de disolucion, que contiene esomeprazol y bicarbonato de sodio. |
| KR102290295B1 (ko) | 2019-07-26 | 2021-08-17 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
| US20230058473A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-02-23 | Towa Pharmaceutical Co., Ltd. | Esomeprazole oral preparation and method for producing the same |
| KR102573842B1 (ko) | 2020-02-21 | 2023-09-01 | 주식회사 종근당 | 방출특성이 우수한 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨의 약제학적 조성물 |
| KR20210012881A (ko) | 2020-02-28 | 2021-02-03 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제 |
| CN114569579B (zh) | 2020-12-02 | 2023-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂 |
| CN115120569B (zh) * | 2022-07-07 | 2023-11-28 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种去除微丸间静电的方法 |
| KR20240030479A (ko) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | 한올바이오파마주식회사 | 에스오메프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) * | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4340582A (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5973529A (ja) * | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) * | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) * | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| US4556552A (en) * | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| WO1985003436A1 (en) * | 1984-02-10 | 1985-08-15 | A/S Alfred Benzon | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| US4568560A (en) * | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| DE3524337A1 (de) * | 1985-07-08 | 1987-01-08 | Roehm Gmbh | Arzneimittelumhuellung |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4759749A (en) * | 1986-05-27 | 1988-07-26 | Level 1 Technologies, Inc. | Heater for physiological fluids |
| GB8630080D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5041430A (en) * | 1989-09-18 | 1991-08-20 | Du Pont Mereck Pharmaceutical Company | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation |
| AU649456B2 (en) * | 1990-06-20 | 1994-05-26 | Astra Aktiebolag | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| ATE156707T1 (de) * | 1991-06-21 | 1997-08-15 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets |
| JP3142919B2 (ja) * | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| US5160742A (en) * | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| ATE217188T1 (de) * | 1992-08-05 | 2002-05-15 | Faulding F H & Co Ltd | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
| US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| JP3017906B2 (ja) * | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| WO1995010264A1 (en) * | 1993-10-12 | 1995-04-20 | Tokyo Tanabe Company Limited | Tablet containing enteric granules |
| GB2285989A (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
-
1995
- 1995-06-07 PT PT00117629T patent/PT1078628E/pt unknown
- 1995-06-07 US US08/454,395 patent/US5817338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 UA UA96030835A patent/UA41946C2/uk unknown
- 1995-06-07 DK DK95926054T patent/DK0723436T3/da active
- 1995-06-07 KR KR1019960701156A patent/KR100384960B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 PL PL95313387A patent/PL180395B1/pl unknown
- 1995-06-07 CN CNB951908154A patent/CN1138534C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CA CA002170647A patent/CA2170647C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 RU RU96107115/14A patent/RU2160094C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 RU RU96107115/15K patent/RU2531553C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 SI SI9530733T patent/SI1078628T1/sl unknown
- 1995-06-07 AT AT95926054T patent/ATE206044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 EE EE9600035A patent/EE03305B1/xx unknown
- 1995-06-07 DE DE0723436T patent/DE723436T1/de active Pending
- 1995-06-07 DE DE69535889T patent/DE69535889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 PT PT95926054T patent/PT723436E/pt unknown
- 1995-06-07 ES ES00117629T patent/ES2316333T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 DK DK00117629T patent/DK1078628T3/da active
- 1995-06-07 DE DE29522419U patent/DE29522419U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 MX MX9600857A patent/MX9600857A/es unknown
- 1995-06-07 EP EP00117629A patent/EP1078628B1/en not_active Revoked
- 1995-06-07 SK SK301-96A patent/SK283626B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 SI SI9530541T patent/SI0723436T1/xx unknown
- 1995-06-07 AT AT00117629T patent/ATE414509T1/de active
- 1995-06-07 BR BR9506018A patent/BR9506018A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 AU AU29937/95A patent/AU695966B2/en not_active Expired
- 1995-06-07 CZ CZ1996732A patent/CZ289804B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 WO PCT/SE1995/000677 patent/WO1996001623A1/en not_active Ceased
- 1995-06-07 DE DE69522921T patent/DE69522921T2/de not_active Revoked
- 1995-06-07 NZ NZ289948A patent/NZ289948A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 HU HU9600573A patent/HUT75775A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 EP EP95926054A patent/EP0723436B1/en not_active Revoked
- 1995-06-07 ES ES95926054T patent/ES2100142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 JP JP50424896A patent/JP3350054B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-15 TW TW084106117A patent/TW450813B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-20 HR HR950349A patent/HRP950349B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 IL IL11445095A patent/IL114450A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 ZA ZA955548A patent/ZA955548B/xx unknown
- 1995-07-04 DZ DZ950083A patent/DZ1906A1/fr active
- 1995-07-05 YU YU44895A patent/YU49236B/sh unknown
- 1995-07-06 MA MA23946A patent/MA23607A1/fr unknown
- 1995-07-06 TR TR95/00821A patent/TR199500821A2/xx unknown
- 1995-07-07 TN TNTNSN95075A patent/TNSN95075A1/fr unknown
- 1995-07-08 MY MYPI95001919A patent/MY112915A/en unknown
- 1995-07-09 SA SA95160091A patent/SA95160091B1/ar unknown
-
1996
- 1996-03-04 IS IS4327A patent/IS4327A/is unknown
- 1996-03-07 FI FI961057A patent/FI122017B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 NO NO19960950A patent/NO314125B3/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-06 BR BR1100458-4A patent/BR1100458A/pt active IP Right Review Request
- 1997-05-30 GR GR970300014T patent/GR970300014T1/el unknown
-
2001
- 2001-12-17 CY CY0100048A patent/CY2254B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI122017B (fi) | Moniyksikköinen, tabletoitu annosmuoto | |
| KR100384961B1 (ko) | 프로톤펌프억제제를함유하는다단위제약제제 | |
| JP4638561B2 (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形 | |
| CA2376226C (en) | New formulation | |
| DE69621885T2 (de) | Neue galenische orale pharmazeutische formulierung | |
| HUP0200618A2 (hu) | Orális gyógyszerkészítmény pulzáló hatóanyag-kibocsátású formája és eljárás az előállítására | |
| SA99191077B1 (ar) | صورة لجرعة صيدلانية طويلة المفعول تعطى عن طريق الفم | |
| EP1596838A2 (en) | Once a day orally administered pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent | |
| HK1008300B (en) | Multiple unit tableted dosage form 1 | |
| MXPA96000856A (en) | Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump | |
| HK1008298B (en) | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ASTRAZENECA AB Free format text: ASTRAZENECA AB |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 122017 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |