KR20020038759A - 벤즈이미다졸계 화합물 안정화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 내복용 고형 제제의 안정화 방법을 제공한다. 즉, 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 1) 크로스포비돈, 또는 크로스포비돈과 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법을 제공한다.
Description
벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염은 이른바 프로톤 펌프(proton pump)의 강한 저해작용을 가지며, 위산 분비를 억제함으로써 위궤양, 십이지장 궤양 등의 치료제로서 널리 사용되고 있다. 한편, 벤즈이미다졸계 화합물은 매우 불안정하므로 제제화에 대해서는 여러 가지 연구가 이루어지고 있다. 예를 들면, 일본국 특개소 62-277322호 공보에는 벤즈이미다졸계 화합물에 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염을 배합하는 것을 특징으로 하는 안정화된 의약 조성물의 제법이 개시되고, 특개소 62-258320호 공보에는 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 핵 부분에 알칼리 화합물을 배합하고, 수용성이거나 또는 물에서 급속히 분해되는 정제(錠劑)의 부형제, 또는 중합체이고 수용성인 필름 형성 화합물 등으로 피복하고, 추가하여 장용성(腸溶性) 피막으로 피복하는 경구 의약제제가 개시되어 있다.
그러나, 상기 종래 기술에 의해서도 제제에서의 안정성은 충분하지 않아서그 이상의 개선이 요구되고 있다. 즉, 본 발명은 벤즈이미다졸계 화합물을 함유하는 내복용 고형제제를 더욱 안정화하는 방법, 특히 착색 변화의 방지 방법의 제공을 목적으로 하는 것이다.
본 발명은 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 내복용 고형 제제의 안정화 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 하기 구조식(식 1)으로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 크로스포비돈(crospovidone)을 배합하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법이다:
식 1
식 1에서 Het1은이고, Het2는이며,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택되고, R3은 수소와 나트륨으로부터 선택되고, R4, R5및 R6는 동일하거나 상이하고, 수소, 메틸, 메톡시, 메톡시프로폭시 및 트리플루오로에톡시로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 식 1로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 1) 크로스포비돈과 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법이다.
또, 본 발명은 식 1로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 크로스포비돈 또는 1) 크로스포비돈과 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하여 이루어지는 핵에 장용성 피막을 피복하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법이다.
또, 본 발명은 상기 식 1로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 크로스포비돈을 배합하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 착색 변화를 방지하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 핵이라 함은 정제, 과립제 등을 의미한다. 벤즈이미다졸계 화합물은 산성 상태에서 매우 불안정하여 벤즈이미다졸계 화합물을 복용한 경우, 위 내에서 위산과 접촉하는 즉시 분해되어 생리활성을 잃는다. 따라서, 위 내에서의 분해를 막기 위해서는 위 내에서 용해하지 않는 제제, 즉 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 핵에 장용성 물질을 피복한 제제로 만들 필요가 있다.
본 발명은 또한 식 1로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 크로스포비돈 또는 1) 크로스포비돈과 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하여 이루어지는 핵에 중간 피막을 피복하고, 다시 장용성 피막을 피복하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법이다.
장용성 피막은 일반적으로 산성 물질이기 때문에 벤즈이미다졸계 화합물과의 직접 접촉은 바람직하지 않다. 그래서 벤즈이미다졸계 화합물을 함유하는 핵과 장용성 피막의 중간에 불활성인 중간 피막을 입힐 수 있다. 여기서 불활성이라 함은 벤즈이미다졸계 화합물의 안정성에 악영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
불활성 중간 피막은 수용성 고분자, 수용해성 또는 수분산성 물질, 수불용성 물질 중 어느 것이라도 되고, 구체적으로는 크로스포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 또한, 특개평 1-290628호 공보에 개시되어 있는 바와 같이, 수불용성 물질로 중간 피막을 입힐 경우에는 피막 중에 수불용성인 미립자를 혼합할 수도 있다.
본 발명에 따른 중간 피막의 조성은, 특히 크로스포비돈 또는 1) 크로스포비돈과 2) 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 에틸 셀룰로오스의 배합이 바람직하다. 1) 크로스포비돈과 2) 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 에틸 셀룰로오스를 배합한 중간 피막에서의 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 에틸 셀룰로오스의 배합 비율은 크로스포비돈 1중량부에 대해 0.1∼1중량부인 것이 바람직하다.
본 발명에서의 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 바람직한 예로서는, 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 그의 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에서는, 식 1로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염이라베프라졸 또는 그의 나트륨염인 경우에 특히 우수한 효과를 나타낸다.
각 화합물의 구조식을 식 3에 나타낸다.
이하, 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염을 벤즈이미다졸계 화합물이라 칭한다.
본 발명에서의 벤즈이미다졸계 화합물은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 일본국 특개소 52-62275호 공보, 특개소 54-141783호 공보, 특개평 1-6270호 공보 등에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서의 벤즈이미다졸계 화합물과 크로스포비돈의 배합 비율은 벤즈이미다졸계 화합물 1중량부에 대해 0.5∼5중량부인 것이 바람직하다.
본 발명에서의 벤즈이미다졸계 화합물을 함유하는 조성물 및/또는 제제에는크로스포비돈의 배합은 필수이지만, 이것에 더하여 추가로 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 중 어느 하나를 단독으로 배합하여 사용할 수도 있고, 또 이것들을 2종 이상 조합하여 사용할 수도 있다.
벤즈이미다졸계 화합물과 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨과의 배합 비율은 벤즈이미다졸계 화합물 1중량부에 대해 0.01∼2중량부인 것이 바람직하다.
벤즈이미다졸계 화합물은 통상의 첨가제를 배합한 조성물 및/또는 제제에 있어서는 가온 및 가습 보존 조건 하에서 매우 불안정하여 분해가 촉진된다. 그 분해 시에는 불순물량의 증가뿐 아니라 특히 벤즈이미다졸계 화합물을 배합한 조성물 및/또는 제제의 착색 변화가 크게 나타난다.
본 발명은 벤즈이미다졸계 화합물에 크로스포비돈 또는 1) 크로스포비돈과 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합한 조성물 및/또는 제제에 있어서, 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 착색 변화의 방지 방법이다. 또한 제제라 함은, 예를 들면, 벤즈이미다졸계 화합물에 크로스포비돈 또는 1) 크로스포비돈과 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하여 이루어지는 핵에 장용성 피막을 피복한 제제, 중간 피막을 피복하고 다시 장용성 피막을 피복한 제제를 의미한다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸계 화합물의 안정화 방법은 벤즈이미다졸계 화합물의 함량 안정성의 향상, 생성 불순물량의 감소뿐 아니라, 착색 변화를 억제한다고 하는 매우 현저한 효과를 갖는 방법이다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸계 화합물에 크로스포비돈 또는 1) 크로스포비돈과 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하여 이루어지는 조성물을 이용하여 제제를 제조하기 위해서는, 통상 이용되는 락토오스, 만니톨 등의 부형제를 사용할 수 있다. 결합제(binder)로서는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 붕괴제(disintegrant)로서는 크로스포비돈을 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로 붕괴제로서 사용되는 크로스포비돈은 미분쇄함으로써 본래의 붕괴제로서의 붕괴력, 팽윤력을 감소시킬 수 있다고 알려져 있다. 미분쇄화 및/또는 체로 걸러진 입자 직경이 작은 크로스포비돈은 본 발명에서는 벤즈이미다졸계 화합물의 안정화제로서 사용하는 것으로, 통상의 붕괴제로서의 첨가량(10% 이하)을 상회하는 첨가가 가능하다. 미분쇄화 및/또는 체로 걸러진 크로스포비돈의 평균 입경은 수㎛∼50㎛이 바람직하다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물 또는 제제에 있어서, 크로스포비돈은 평균 입경이 수㎛∼50㎛인 입경이 작은 미분 크로스포비돈을 사용하는 것이 바람직하다. 물론 미분 크로스포비돈과 통상의 크로스포비돈을 병용할 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물 또는 제제는 통상 이용되는 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 예를 들면, 벤즈이미다졸계 화합물에 크로스포비돈 또는 1) 크로스포비돈과 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하고, 부형제를 가하여 건식 또는 습식 조립(造粒)을 행하고, 필요에 따라 크로스포비돈 등의 붕괴제를 가하고 타정(打錠)하여 제조할 수 있다. 물론 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
구체예로서, 예를 들면, 벤즈이미다졸계 화합물인 라베프라졸나트륨 10g, 크로스포비돈 20g, 만니톨 42.7g, 하이드록시프로필 셀룰로오스 1.5g을 혼합하고, 또한 혼합하면서 에탄올에 용해 또는 분산시킨 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 서서히 가하여 조립하고, 건조 후 스피드 밀(16메쉬)로 정립(整粒)을 행한다. 이것에 스테아르산 마그네슘 0.8g을 가하여 혼합 후 타정하여 라베프라졸나트륨 10mg을 함유하는 1정에 75mg인 정제를 얻을 수 있다.
이 정제에 유동층 장치 또는 팬 코팅 장치를 이용하여 크로스포비돈을 분산시킨 하이드록시프로필 셀룰로오스의 에탄올 용액을 분무하여 중간 피막을 형성하고, 추가로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 또는 장용성 메타크릴산 공중합체의 에탄올 용액 또는 함수 에탄올 용액을 분무함으로써 중간 피막을 형성한 장용성 정제를 제조할 수 있다.
본 발명에 의하면, 매우 불안정한 벤즈이미다졸계 화합물을 안정화하는 방법을 제공할 수 있다. 그 효과의 예를 이하에 제시한다.
정제 중의 크로스포비돈의 효과
하기에 나타내는 실시예 1∼3에서 얻어진 크로스포비돈 첨가량이 다른 정제를 냉소 및 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하)에서 각각 1주일간 보존하였다. 또한, 대조예 1로서 크로스포비돈을 포함하지 않는 정제를 동시에 1주일간 보존하였다.
보존한 각 제제에 관해서, 색차계(SE-200형, 니폰덴쇼쿠고교)를 이용하여 냉소 보존품의 색좌표[명도(L), 색상(a), 채도(b)]를 대조로 하였을 때의 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하) 보존품의 색좌표(色座標)의 변화를 색차(△E)로 평가하였다. 또한, 색차(△E)가 클수록 냉소 보존품과 비교하여 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하) 보존품의 착색 변화가 큰 것을 의미한다. 표 1에 색차(△E)의 값을 실시예마다 나타냈다.
[표 1]
| 처방 | 대조예1 | 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 |
| 라베프라졸나트륨만니톨크로스포비돈하이드록시프로필 셀룰로오스스테아르산 마그네슘 | 20.0125.4-3.01.6 | 20.0105.420.03.01.6 | 20.085.440.03.01.6 | 20.065.460.03.01.6 |
| (소 계) | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 |
| 제제 물성 | ||||
| 색차(△E) | 40.93 | 23.75 | 16.18 | 14.38 |
처방 단위: mg
크로스포비돈의 첨가량의 증가에 의존하여 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하) 보존품의 색차(△E)가 감소하여 제제의 착색 변화가 작어진 것을 볼 때, 본 발명에서의 크로스포비돈이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 착색 변화를 방지하는 데 미치는 효과는 명백하다.
정제 중의 수산화나트륨 효과
하기에 나타내는 실시예 2 및 실시예 4∼5에서 얻어진 수산화나트륨 첨가량이 다른 정제를 냉소 및 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하)에서 각각 1주일간 보존하였다. 또한, 대조예 2로서 탄산나트륨을 첨가한 제제를 동일하게 1주일간 보존하였다.
보존한 각 제제에 관하여, 냉소 보존품의 색좌표를 대조로 하였을 때의 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하) 보존품의 색차(△E)를 동일한 방법으로 평가하였다. 또, 일본 약전(日本藥局方)에 따라, 냉소 및 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하)에 보존한 정제의 붕괴 시험을 행하였다. 또한, 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하)에 보존된 정제 중의 라베프라졸의 분해에 의거하여 불순물량(%)을 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타냈다.
[표 2]
| 처방 | 실시예2 | 실시예4 | 실시예5 | 대조예2 |
| 라베프라졸나트륨만니톨크로스포비돈수산화나트륨무수 탄산나트륨하이드록시프로필 셀룰로오스스테아르산 마그네슘 | 20.085.440.0--3.01.6 | 20.084.840.00.6-3.01.6 | 20.084.440.01.0-3.01.6 | 20.075.440.0-10.03.01.6 |
| (소 계) | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 |
| 제제 물성 | ||||
| 색차(△E) | 16.18 | 17.45 | 17.88 | 17.27 |
| 붕괴 시간(분)냉소 보존품40℃상대습도75% 보존품(개방하) | 5.8∼6.28.1∼10.1 | 3.6∼4.14.0∼5.1 | 3.7∼4.05.5∼6.1 | 7.3∼8.122.8∼24.0 |
| HPLC 불순물량(%)40℃상대습도75% 보존품(개방하) | 2.99 | 2.38 | 2.31 | 1.96 |
처방 단위: mg
크로스포비돈을 함유하는 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하) 보존품의 색차(△E)는 수산화나트륨의 첨가량에 따른 큰 변화는 나타나지 않았으나, 수산화나트륨의 첨가량의 증가에 의존하여 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하) 보존품의 HPLC 불순물량(%)이 감소한 것을 볼 때, 본 발명에서의 수산화나트륨이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화에 미치는 효과는 명백하다.
또, 탄산나트륨의 첨가에 의해서도 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하) 보존품에서 색차(△E) 및 HPLC 불순물량(%)에 대한 안정화 효과가 확인되었다.
그러나, 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하) 보존품의 붕괴 시간에 관해서는 수산화나트륨을 첨가한 처방에서는 붕괴 시간의 대폭적인 연장이 확인되었다.
크로스포비돈과 함께 배합하는 첨가제의 안정성 효과로서는 수산화나트륨을 첨가한 처방이 탄산나트륨 첨가 처방에 비하여 우수하다는 것은 명백하다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼3
배합하는 크로스포비돈의 양을 벤즈이미다졸계 화합물 1중량부에 대해 1중량부(실시예 1), 2중량부(실시예 2), 3중량부(실시예 3)의 세 가지 수준으로 하여 정제를 조제하였다.
즉, 라베프라졸나트륨 20g에 크로스포비돈 20∼60g, 만니톨 65.4∼105.4g, 하이드록시프로필 셀룰로오스 3g을 각각 가하여 혼합하면서, 에탄올을 서서히 가하여 교반 습식 조립하였다. 과립을 건조, 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.6g을 분말상태로 첨가한 후, 타정하여 라베프라졸나트륨을 20mg 포함하는 1정 150mg의 정제를 얻었다. 각 처방을 표 1에 나타냈다.
실시예 4∼5
배합하는 수산화나트륨의 양을 벤즈이미다졸계 화합물 1중량부에 대해 0.03중량부(실시예 4), 0.05중량부(실시예 5)의 두 가지 수준으로 하여 정제를 조제하였다.
즉, 라베프라졸나트륨 20g에 수산화나트륨 0.6∼1.0g, 크로스포비돈 40g, 만니톨 84.4∼84.8g, 하이드록시프로필 셀룰로오스 3g을 각각 가하여 혼합하면서, 에탄올에 용해시킨 수산화나트륨 0.6∼1.0g을 서서히 가하여 교반 습식 조립하였다. 과립을 건조, 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.6g을 분말상태로 첨가한 후, 타정하여 라베프라졸나트륨을 20mg 포함하는 1정 150mg의 정제를 얻었다. 각 처방을 표 2에 나타냈다.
실시예 6
실시예 5에서 얻어진 정제에 유동층 조립장치를 이용하여 크로스포비돈과 하이드록시프로필 셀룰로오스를 함유하는 에탄올액을 코팅하여 중간 피막 15mg이 적층된 정제를 얻었다. 다음에, 중간 피막이 코팅된 정제에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 모노글리세라이드, 탈크, 산화티탄, 적색 삼이산화철(iron oxide red) 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는 함수 에탄올액을 유동층 조립장치를 이용하여 분무하여, 장용성 피막 15mg이 피복된 라베프라졸나트륨 20mg을 포함하는 1정 180mg의 장용정을 얻었다.
실시예 6의 정제를 PTP 포장(밑면은 알루미늄 시트 사용)하고, 냉소 및 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하)에서 1주일간 보존한 결과, HPLC 불순물량은 두 가지 보존 조건 하에 있어서 차이가 없이 안정적이었다.
실시예 7
실시예 5의 처방의 절반량을 타정하여 라베프라졸나트륨을 10mg 포함하는 1정 75mg의 정제를 얻었다. 이 정제에 팬 코팅 장치를 이용하여 크로스포비돈과 하이드록시프로필 셀룰로오스를 함유하는 에탄올액을 코팅하여 중간 피막 10mg이 적층된 정제를 얻었다. 다음에, 중간 피막이 코팅된 정제에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 모노글리세라이드, 탈크, 산화티탄, 황색 삼이산화철 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는 함수 에탄올액을 팬 코팅 장치를 이용하여 분무하여, 장용성 피막 10mg이 피복된 라베프라졸나트륨 10mg을 포함하는 1정 95mg의 장용정을 얻었다.
실시예 7의 정제를 PTP 포장하고, 냉소 및 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하)에서 1주일간 보존한 결과, HPLC 불순물량은 두 가지 보존 조건 하에 있어서 차이가 없이 안정적이었다.
실시예 8
실시예 5의 처방의 절반량을 타정하여 라베프라졸나트륨을 10mg 포함하는 1정 75mg의 정제를 얻었다. 이 정제에 유동층 조립 장치를 이용하여 크로스포비돈과 에틸 셀룰로오스를 함유하는 에탄올액을 코팅하여 중간 피막 3mg이 적층된 정제를 얻었다. 다음에, 중간 피막이 코팅된 정제에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 모노글리세라이드, 탈크, 산화티탄 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는 함수 에탄올액을 유동층 조립 장치를 이용하여 분무하여, 장용성 피막 10mg이 피복된 라베프라졸나트륨 10mg을 포함하는 1정 90mg의 장용정을 얻었다.
실시예 8의 정제를 PTP 포장하고, 냉소 및 40℃ 상대습도 75%(개방 조건 하)에서 1주일간 보존한 결과, HPLC 불순물량은 두 가지 보존 조건 하에 있어서 차이가 없이 안정적이었다.
Claims (8)
- 하기 구조식(식 1)으로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 크로스포비돈을 배합하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법:[식 1]식 1에서 Het1은이고, Het2는이며,R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택되고, R3은 수소 및 나트륨으로부터 선택되고, R4, R5및 R6는 동일하거나 상이하고, 수소, 메틸, 메톡시, 메톡시프로폭시 및 트리플루오로에톡시로부터 선택됨.
- 상기 식 1로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 1) 크로스포비돈 및 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법.
- 상기 식 1로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 크로스포비돈 또는 1) 크로스포비돈 및 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하여 이루어지는 핵에 장용성(腸溶性) 피막을 피복하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법.
- 상기 식 1로 나타내어지는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 크로스포비돈 또는 1) 크로스포비돈 및 2) 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 배합하여 이루어지는 핵에 중간 피막을 피복하고, 또한 장용성 피막을 피복하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 안정화 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염과 크로스포비돈과의 배합 비율이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염 1중량부에 대해 0.5∼5중량부인 안정화 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염이 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 그것들의 생리학적으로 허용되는 염인 안정화 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,안정화 방법이 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 착색 변화를 방지하는 방법인 안정화 방법.
- 제1항에 정의된 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염에 크로스포비돈을 배합하는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그것의 생리학적으로 허용되는 염의 착색 변화를 방지하는 방법.
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