JP4127740B2 - 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩を含有する内服用固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩は、いわゆるプロトンポンプの強い阻害作用を有し、胃酸分泌を抑制することにより、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として広く使用されている。一方、ベンズイミダゾール系化合物は化学的に非常に不安定なため、製剤化にあたっては種々の工夫がなされている。例えば、特開昭６２ー２７７３２２号公報にはベンズイミダゾール系化合物にマグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機塩を配合することを特徴とする安定化された医薬組成物の製法が開示され、特開昭６２ー２５８３２０号公報にはベンズイミダゾール系化合物を含む核部分にアルカリ化合物を配合し、水溶性ないし水で急速に分解する錠剤の賦形剤、又は重合体で水溶性のフィルム形成化合物等により被覆しさらに腸溶性皮膜で被覆する経口医薬製剤が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記技術によっても製剤における安定性は充分ではなく、更なる改善が求められている。すなわち本発明は、ベンズイミダゾール系化合物を含有する内服用固形製剤のより一層の安定化を目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記に示す構造式（式１）で示されるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる組成物である。
【化２】
【０００５】
さらに、本発明は式１で示されるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
また、本発明は式１で示されるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。本発明は、また、式１で示されるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
【０００６】
防湿性皮膜は、ベンズイミダゾール系化合物にとどまらず、水分存在下で分解が促進され、且つ胃酸との接触時にも分解促進が認められる薬物にも有用である。
即ち、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆し、更に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
また、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
【０００７】
本発明におけるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩の好ましい例としては、ラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾールまたはそのナトリウム塩、カリウム塩等を挙げることができる。各化合物の構造式を式３に示す。
【化３】
以下、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩をベンズイミダゾール系化合物と称する。
【０００８】
本発明におけるベンズイミダゾール系化合物は公知の方法により製造することができる。例えば、特開昭５２ー６２２７５号公報、特開昭５４ー１４１７８３号公報、特開平１ー６２７０号公報等に開示される方法により製造することができる。
【０００９】
本発明における炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びヒドロキシプロピルセルロースは日本薬局方収載品であり、市販のものを容易に入手できる。アミノアルキルメタアクリレートコポリマーEは日本薬局方外医薬品規格に収載されており、容易に入手可能である。また、クロスポビドンは医薬品添加物規格に収載されている物質であり、粒径の異なる種々のグレードの市販品を容易に入手可能であるが、必要に応じてハンマーミル等の粉砕装置を用いて粒径を調整できる。
本発明におけるベンズイミダゾール系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質との配合比率は、ベンズイミダゾール系化合物１重量部に対して総量で０．０１〜２０重量部であり、好ましくは０．０１〜１０重量部ある。本発明においては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを単独で用いることもできるし、またこれらを２種以上組み合わせて用いることもできる。これらのうち、ベンズイミダゾール系化合物に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合することが効果的であり、ベンズイミダゾール系化合物に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合すると更に効果的である。この物質の組み合わせにおいて、配合比率は、ベンズイミダゾール系化合物１重量部に対して０．０１〜２０重量部であるが、望ましくは、クロスポビドンが０．５〜５重量部、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムが０．０１〜２重量部である。
【００１０】
ベンズイミダゾール系化合物は、加温・加湿保存条件下における分解時には、特に色の着色変化が大きく認められる。本発明における上記の種々の添加剤を配合した組成物及び/又は製剤は、含量安定性の向上だけでなく、着色変化を抑制するという極めて顕著な効果を有している。
【００１１】
本発明に係るベンズイミダゾール系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる組成物を用いて製剤を製造するには、通常用いられる乳糖、マンニトール等の賦形剤を用いることができる。結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としてはクロスポビドンを用いることが望ましい。
また、一般に崩壊剤として用いられるクロスポビドンは、微粉砕することにより本来の崩壊剤としての崩壊力、膨潤力を減少させる事ができることが知られている。微粉砕化した粒径の小さいクロスポビドンは、本発明においてはベンズイミダゾール系化合物の安定化剤として使用するものであり、通常の崩壊剤としての添加量（通常は１０％以下）を上回る添加が可能である。微粉砕化したクロスポビドンの平均粒径は、数μｍ〜５０μｍ、４μｍ〜５０μｍがさらに望ましい。
したがって、本発明に係る組成物又は製剤において、クロスポビドンは、平均粒径が数μｍ〜５０μｍ、好ましくは４μｍ〜５０μｍの粒径の小さい微粉クロスポビドンを使用することが好ましい。もちろん、微粉クロスポビドンと通常のクロスポビドンを併用してもよい。
また、クロスポビドン中には、製造メーカーやロットにより異なるものの、不純物として極微量の過酸化物を含有していることが多い。ベンズイミダゾール系化合物は酸化されやすい性質を有する為、クロスポビドンとの配合時には、抗酸化剤を含有させてもよい。
抗酸化剤は、例えば、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ類、ロンガリット、チオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、アセチルシスティンなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１２】
また本発明は、式１で示されるベンズイミダゾール系化合物に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。本発明において、核とは、錠剤、顆粒剤などを意味する。また、本発明は、精製白糖、白糖・デンプン混合物若しくは結晶セルロース等から成る球状顆粒をシード顆粒として、ベンズイミダゾール系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を層積又はコーティングしてなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤も含むものである。ベンズイミダゾール系化合物は酸性状態において極めて不安定であり、ベンズイミダゾール系化合物を服用した場合、胃内において胃酸と接触すると直ちに分解し、その生理活性を失う。したがって、胃内における分解を防ぐためには胃内で溶解しない製剤、すなわちベンズイミダゾール系化合物を含む核に腸溶性の物質を被覆した製剤とする必要があるのである。
【００１３】
さらに本発明は、式１で示されるベンズイミダゾール系化合物に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。腸溶性皮膜は一般に酸性物質であるため、ベンズイミダゾール系化合物との直接接触は好ましくない。そこでベンズイミダゾール系化合物を含有する核と腸溶性皮膜の中間に、不活性な中間皮膜を施すことができる。ここで不活性とはベンズイミダゾール系化合物の安定性に悪影響を及ぼさない物質である。不活性な中間皮膜は水溶性高分子、水溶解性若しくは水分散性物質、水不溶性物質のいずれでもよく具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル等を挙げることができる。なお、特開平１ー２９０６２８号公報に開示されているように、水不溶性物質で中間皮膜を施す場合には、皮膜中に水不溶性の微粒子を混合してもよい。
【００１４】
本発明は、また、上記の腸溶性皮膜を被覆した製剤に、防湿性皮膜を被覆してもよい。防湿性皮膜とは、水蒸気の通過を抑制する皮膜のことであり、機能的には、皮膜自体が水蒸気の透過性を抑制する皮膜や皮膜中に水蒸気を捕獲して内部への水蒸気の流入を抑制する皮膜等が挙げられる。
防湿性皮膜は、ベンズイミダゾール系化合物への水分の侵入を防御して安定性を向上させると共に、微粉砕化したクロスポビドンの吸湿時の膨潤に由来する錠剤のひび割れや変形を防止する機能を有している。
防湿性皮膜は、水溶性皮膜でも水不溶性皮膜でも良く、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ＨＡ三共（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸、フマル酸の混合物）、ポリビニルアルコールなどから成る皮膜や、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース誘導体を１種以上配合してなる皮膜、及び/又は白糖を主成分とする糖衣皮膜などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１５】
防湿性皮膜は、ベンズイミダゾール系化合物にとどまらず、同様の化学的性質を有する薬物を含有する製剤にも有用である。即ち、水分存在下で分解が促進され、且つ胃酸との接触時にも分解促進が認められる薬物を含有する製剤において、効果が顕著に認められる。
即ち、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆し、更に防湿性皮膜を被覆した製剤である。また、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の間に、中間皮膜を被覆してもよい。
【００１６】
本発明においては、式１で表されるベンズイミダゾール系化合物が、ラベプラゾールである場合に、特に優れた効果を示す。
即ち、本発明は、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる組成物である。
また、本発明は、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に、１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる組成物である。
クロスポビドンは、前述のように、平均粒径を数μｍ〜５０μｍに微粉砕したものを使用することが好ましい。また、抗酸化剤は、前述のようにクロスポビドン中に含まれる極微量の過酸化物の影響を防止する為に添加してもよい。したがって、ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる組成物中に、抗酸化剤を配合してもよい。
【００１７】
本発明は、また、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
さらに、本発明は、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
本発明は、また、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
【００１８】
本発明に係る組成物又は製剤は、通常用いられる方法により製造することができる。
即ち、例えば、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合し、賦形剤を加えて乾式又は湿式造粒を行い、必要に応じてクロスポビドン等の崩壊剤を加えて打錠し製することができる。また、例えば、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を高密度に配合したベンズイミダゾール含有顆粒とベンズイミダゾール系化合物を含有しないプラセボ顆粒を調製後に、両顆粒を混合し、必要に応じてクロスポビドン等の崩壊剤を加えて打錠してもよい。もちろん、これらの方法に限定される訳ではない。
具体例として、例えば、ベンズイミダゾール系化合物であるラベプラゾールナトリウム１００ｇ、炭酸ナトリウム３０ｇ、マンニトール１３０ｇを混合し、さらに混合しながらエタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロースを徐々に加えて造粒し、乾燥後２４メッシュ篩で篩過する。これにクロスポビドン３０ｇ、ステアリン酸カルシウム２ｇを加えて混合後打錠して１錠１３５ｍｇの錠剤を得ることができる。
この錠剤に、流動層装置を用いてヒドロキシプロピルセルロースのエタノール溶液を噴霧し、さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又は腸溶性メタアクリル酸コポリマーの水/エタノール溶液を噴霧して中間皮膜を施した腸溶錠を製造することができる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明によると非常に不安定なベンズイミダゾール系化合物の安定化が可能である。その効果例を以下に示す。
実験例
ラベプラゾールナトリウム５０ｍｇと下記の表に示す添加剤４５０ｍｇを乳鉢で混合した。これを透明なガラス瓶に入れ、冷所、６０℃及び４０℃相対湿度７５％で1週間保存し、高速液体クロマトグラフィーにより含量を測定した。冷所保存品の含量を１００％としたときの各条件下における残存率を表1から３に示した。また、色の着色変化について目視で評価した。ラベプラゾールナトリウムは、表１では非晶質、表２と表３では結晶質を使用した。なお、表１においては対照として非晶質ラベプラゾールナトリウム単独のほかに崩壊剤として使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（表中L-HPCと表示）を配合したものを用い、表２においてはさらに制酸剤として使用されるアルカリ性無機塩である水酸化アルミニウム（表中Al(OH)3と表示）を配合したものを用い、表３においては結合剤として用いられるポリビニルピロリドン（表中PVPと表示)を配合した試料を用いた。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
本願発明に係る配合試料の着色変化は、いずれも対照と比較して小さいかった。さらに、表1〜３の含量安定性の結果から、本願発明に係る炭酸ナトリウム（表中Na2CO3と表示）、炭酸カリウム（表中K2CO3と表示）、水酸化ナトリウム（表中NaOHと表示）、水酸化カリウム（表中KOHと表示）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE（表中オイドラギットE（登録商標）と表示）、アルギニン・アスパラギン酸塩（表中Arg・Aspと表示）、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンは、ベンズイミダゾール系化合物を安定化することが明らかである。
【００２３】
錠剤中の炭酸ナトリウムの効果
下記に示す実施例４〜９で得られた炭酸ナトリウム添加量の異なる錠剤を、４０℃相対湿度７５％で1週間保存した後に、高速液体クロマトグラフィーにより測定した錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を表４に示した。
【００２４】
【表４】
【００２５】
炭酸ナトリウムの添加量に依存して錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量安定性が向上することから、本発明における炭酸ナトリウムの添加効果は明らかである。
【００２６】
錠剤中のクロスポビドンの効果
下記に示す実施例１０〜１２で得られたクロスポビドン粉末の添加量の異なる錠剤を、４０℃相対湿度７５％で1週間保存した後に、高速液体クロマトグラフィーにより測定した錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を表５に示した。また、錠剤の色の変化に関しては、クロスポビドン粉末の添加量が多いほど、錠剤の着色変化が少なかった。
【００２７】
【表５】
クロスポビドンを添加するとベンゾイミダゾール系化合物の安定性が向上することは、明らかである。
【００２８】
錠剤中の微粉化クロスポビドンの効果
下記に示す実施例１６〜１８で得られた平均粒径の異なるクロスポビドンを添加した錠剤の厚さを、冷所及び２５℃相対湿度７５％で各々１ヶ月保存した後に測定し、２５℃相対湿度７５％保存錠剤の冷所保存錠剤に対する膨張率を評価した。その結果、平均粒径５１μｍ、１２μｍ、６μｍのクロスポビドンを含有する錠剤の膨張率は、各々、1.61、 1.48、 1.43であった。
クロスポビドンは、平均粒径の小さい微粉にするほど、錠剤の膨潤度が減少する為、錠剤の膨張に起因するひびわれや変形が少なくなる。したがって、クロスポビドンの微粉化が、錠剤の形状の安定性向上に寄与することは、明らかである
。
【００２９】
腸溶性皮膜を被覆した製剤に施した防湿性皮膜の効果
下記に示す実施例１９〜２０で得られた腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した錠剤を、２５℃相対湿度７５％で1週間保存した後に、錠剤中のラベプラゾールナトリウムの類縁物質量を高速液体クロマトグラフィーで測定した。
その結果、腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した錠剤の類縁物質量は、各々、２．８８％、２．２３％であった。
腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した製剤は、腸溶性皮膜被覆錠剤と比較して同等若しくはそれ以上の安定性を有することは、明らかである。
【００３０】
下記に示す実施例２１〜２３で得られたプラセボ錠剤の厚さを、冷所及び４０℃相対湿度７５％で各々1週間保存した後に測定し、４０℃相対湿度７５％保存錠剤の冷所保存錠剤に対する膨張率を評価した。その結果、腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜被覆錠剤に白糖から成る防湿性皮膜を被覆した錠剤、腸溶性皮膜被覆錠剤にＨＡ（三共）（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシピロピルメチルセルロース、マクロゴール、タルクの混合物）から成る防湿性皮膜を被覆した錠剤の膨張率は、各々、１．１５、１．０３、１．１２であった。
腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した製剤は、腸溶性皮膜被覆錠剤と比較して保存時の錠剤の膨潤度が小さい為、錠剤の形状の安定性が向上することは、明らかである。
【００３１】
ベンズイミダゾール系化合物を含有する核部分に添加する抗酸化剤の効果
下記に示す実施例２４〜２６で得られた、含有過酸化物量の異なるクロスポビドンを添加した錠剤を用いて、高速液体クロマトグラフィーにより錠剤中のラベプラゾールの類縁物質量を測定した。その結果、過酸化物含量が１８ppm、１９０ppm、３１０ppmであるクロスポビドンを添加した錠剤の初期類縁物質量は、各々０．６５％、０．８８％、１．１３％であり、クロスポビドン中に含有される過酸化物量が多いほど、ラベプラゾールナトリウムの分解が促進され類縁物質量の増加が認められた。
【００３２】
また、含有過酸化物量が２０１ppmであるクロスポビドン１ｇを精秤し、亜硫酸ナトリウムを添加（添加量：未添加、０．０２％、０．０５％、０．１０％の４水準）してよく混合した後に、混合物中の過酸化物量を日本薬局方記載の試験法に従って測定した。その結果、亜硫酸ナトリウムの添加量が、未添加、０．０２％、０．０５％、０．１０％である組成物中の過酸化物量は、各々、２０１ppm、１８４ppm、１０８ppm、０ppmであり、亜硫酸ナトリウム添加量が多くなるほど、過酸化物量の減少が認められた。
【００３３】
以上のことから、ベンズイミダゾール系化合物とクロスポビドンを含有する錠剤の核部分に抗酸化剤を添加することにより、製剤中のベンゾイミダゾール系化合物の安定性が向上することは、明らかである。
【００３４】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００３５】
実施例１
ラベプラゾールナトリウム１０ｇに炭酸ナトリウム１０ｇ及びマンニトール１００ｇを加え混合しながら、エタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース２．５ｇを徐々に加え造粒し、乾燥後篩過してステアリン酸カルシウムを添加し打錠してラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
【００３６】
実施例２
実施例１で得た錠剤に、水エタノールの２：８混合溶媒にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１０ｇを溶解した溶液を流動層造粒装置を用いてスプレーし腸溶錠を製造した。
【００３７】
実施例３
実施例１で得た錠剤に、流動層造粒装置を用いてヒドロキシプロピルセルロースのエタノール溶液をスプレーした後、実施例２と同様に操作して腸溶錠を得た。
【００３８】
実施例４〜９
ラベプラゾールナトリウム１０ｇに炭酸ナトリウム０〜１０ｇ及びマンニトール１５〜９０ｇを各々加え混合しながら、エタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース０．７〜２ｇを徐々に加え撹拌湿式造粒をし、主薬顆粒を調製した。また、別に、マンニトール１００ｇにエタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース２ｇを徐々に加えながら撹拌湿式造粒を行い、プラセボ顆粒を調製した。次に主薬顆粒とプラセボ顆粒を混合し、クロスポビドン５％と微量のステアリン酸マグネシウムを粉添後、打錠してラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠１００．５ｍｇの錠剤を得た。各処方を表６に示した。
【００３９】
【表６】
【００４０】
実施例１０〜１２
粉添クロスポビドン量を０、２．５、５％の３水準とり、その他は実施例４〜９と同様の方法で錠剤を得た。処方を表７に示した。
【００４１】
【表７】
【００４２】
実施例１３〜１４
表８に示す２処方例に従って、ラベプラゾールナトリウム１００ｇに炭酸ナトリウム０〜５０ｇ、マンニトール７９．３〜８４．３ｇ、クロスポビドン４．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを各々加え十分に混合して、直接打錠を行いラベプラゾールナトリウム１０mg含む１錠１００ｍｇの錠剤を得た。
【００４３】
【表８】
【００４４】
実施例１５
ラベプラゾールナトリウム１００ｇに炭酸ナトリウム５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを各々加えよく混合して乾式圧縮造粒し、主薬顆粒を調製した。また、別に、マンニトール７６．３ｇ及びクロスポビドン４．２ｇを各々加えよく混合してエタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース２．３ｇを徐々に加えながら撹拌湿式造粒を行い、プラセボ顆粒を調製した。次に主薬顆粒とプラセボ顆粒を混合し、微量のステアリン酸マグネシウムを粉添後、打錠して表９に示すようにラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠１００ｍｇの錠剤を得た。
【００４５】
【表９】
【００４６】
実施例１６〜１８
ラベプラゾールナトリウム１００ｇに平均粒径の異なるクロスポビドン５２７ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２0ｇをを混合し、３ｇのステアリン酸マグネシウムを粉添後、打錠して表１０に示すようにラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠６５ｍｇの錠剤を得た。尚、使用したクロスポビドンは、ＢＡＳＦ社の製品であり、その平均粒径は、コリドンＣＬ（５１μｍ）、コリドンＣＬＭ（１２μｍ）、コリドンＣＬMのハンマーミル粉砕品（６μｍ）である。
【００４７】
【表１０】
実施例１９〜２０
ラベプラゾールナトリウムを含有する核部分をエタノールで造粒後、エチルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを含有する水不溶性の中間皮膜をコーティングした。次に、更なる皮膜を施すことにより、腸溶性皮膜被覆錠剤と腸溶性皮膜、防湿性皮膜の両者を被覆した錠剤を得た。尚、処方は、表１１に示した。
【００４８】
【表１１】
【００４９】
実施例２１〜２３
ベンズイミダゾール系化合物を含有しないプラセボ錠として、核部分にヒドロキシプロピルセルロースから成る水溶性中間皮膜を施した錠剤を調製した。この錠剤に腸溶性皮膜をコーティングした腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜被覆錠剤に白糖又はＨＡ（三共）から成る溶液をスプレーした防湿性皮膜被覆製剤を調製した。尚、処方は表１２に示した。
【００５０】
【表１２】
【００５１】
実施例２４〜２６
ラベプラゾールナトリウムと過酸化物量の異なるクロスポビドン、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含有する錠剤を、表１３の処方に従って、湿式造粒法により得た。
【００５２】
【表１３】
【００５３】
実施例２７
ラベプラゾールナトリウム３０ｇに微粉クロスポビドン４３．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを加え十分に混合しながら、水酸化ナトリウムのエタノール溶液（水酸化ナトリウム１．５ｇをエタノールに溶解させた溶液）を徐々に加え造粒し、乾燥後、小型スピードミルで整粒する。整粒顆粒に、３％のクロスポビドンと１．６％のステアリン酸マグネシウムを添加し混合して打錠し、ラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠７０ｍｇの錠剤を得た。
【００５４】
実施例２８
実施例２７で得た錠剤に、流動層造粒装置を用いてヒドロキシプロピルセルロースと微量のステアリン酸マグネシウムを含有する含水エタノール液をコーティングし、中間皮膜２ｍｇが層積された錠剤を得た。次に、中間皮膜被覆錠剤に、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、モノグリセライド、タルク及び酸化チタンを含有する含水エタノール液を流動層造粒装置を用いてスプレーし、腸溶性皮膜１０ｍｇが被覆された腸溶錠を得た。
【００５５】
実施例２９
実施例２８で得た腸溶錠に、流動層造粒装置を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００及びタルクを含有する精製水をスプレーし、防湿性皮膜５ｍｇが被覆された錠剤を得た。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩を含有する内服用固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩は、いわゆるプロトンポンプの強い阻害作用を有し、胃酸分泌を抑制することにより、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として広く使用されている。一方、ベンズイミダゾール系化合物は化学的に非常に不安定なため、製剤化にあたっては種々の工夫がなされている。例えば、特開昭６２ー２７７３２２号公報にはベンズイミダゾール系化合物にマグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機塩を配合することを特徴とする安定化された医薬組成物の製法が開示され、特開昭６２ー２５８３２０号公報にはベンズイミダゾール系化合物を含む核部分にアルカリ化合物を配合し、水溶性ないし水で急速に分解する錠剤の賦形剤、又は重合体で水溶性のフィルム形成化合物等により被覆しさらに腸溶性皮膜で被覆する経口医薬製剤が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記技術によっても製剤における安定性は充分ではなく、更なる改善が求められている。すなわち本発明は、ベンズイミダゾール系化合物を含有する内服用固形製剤のより一層の安定化を目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記に示す構造式（式１）で示されるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる組成物である。
【化２】
さらに、本発明は式１で示されるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
また、本発明は式１で示されるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。本発明は、また、式１で示されるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
【０００６】
防湿性皮膜は、ベンズイミダゾール系化合物にとどまらず、水分存在下で分解が促進され、且つ胃酸との接触時にも分解促進が認められる薬物にも有用である。
即ち、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆し、更に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
また、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
【０００７】
本発明におけるベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩の好ましい例としては、ラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾールまたはそのナトリウム塩、カリウム塩等を挙げることができる。各化合物の構造式を式３に示す。
【化３】
【０００８】
本発明におけるベンズイミダゾール系化合物は公知の方法により製造することができる。例えば、特開昭５２ー６２２７５号公報、特開昭５４ー１４１７８３号公報、特開平１ー６２７０号公報等に開示される方法により製造することができる。
【０００９】
本発明における炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びヒドロキシプロピルセルロースは日本薬局方収載品であり、市販のものを容易に入手できる。アミノアルキルメタアクリレートコポリマーEは日本薬局方外医薬品規格に収載されており、容易に入手可能である。また、クロスポビドンは医薬品添加物規格に収載されている物質であり、粒径の異なる種々のグレードの市販品を容易に入手可能であるが、必要に応じてハンマーミル等の粉砕装置を用いて粒径を調整できる。
本発明におけるベンズイミダゾール系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質との配合比率は、ベンズイミダゾール系化合物１重量部に対して総量で０．０１〜２０重量部であり、好ましくは０．０１〜１０重量部ある。本発明においては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを単独で用いることもできるし、またこれらを２種以上組み合わせて用いることもできる。これらのうち、ベンズイミダゾール系化合物に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合することが効果的であり、ベンズイミダゾール系化合物に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合すると更に効果的である。この物質の組み合わせにおいて、配合比率は、ベンズイミダゾール系化合物１重量部に対して０．０１〜２０重量部であるが、望ましくは、クロスポビドンが０．５〜５重量部、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムが０．０１〜２重量部である。
【００１０】
ベンズイミダゾール系化合物は、加温・加湿保存条件下における分解時には、特に色の着色変化が大きく認められる。本発明における上記の種々の添加剤を配合した組成物及び/又は製剤は、含量安定性の向上だけでなく、着色変化を抑制するという極めて顕著な効果を有している。
【００１１】
本発明に係るベンズイミダゾール系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる組成物を用いて製剤を製造するには、通常用いられる乳糖、マンニトール等の賦形剤を用いることができる。結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としてはクロスポビドンを用いることが望ましい。
また、一般に崩壊剤として用いられるクロスポビドンは、微粉砕することにより本来の崩壊剤としての崩壊力、膨潤力を減少させる事ができることが知られている。微粉砕化した粒径の小さいクロスポビドンは、本発明においてはベンズイミダゾール系化合物の安定化剤として使用するものであり、通常の崩壊剤としての添加量（通常は１０％以下）を上回る添加が可能である。微粉砕化したクロスポビドンの平均粒径は、数μｍ〜５０μｍ、４μｍ〜５０μｍがさらに望ましい。
したがって、本発明に係る組成物又は製剤において、クロスポビドンは、平均粒径が数μｍ〜５０μｍ、好ましくは４μｍ〜５０μｍの粒径の小さい微粉クロスポビドンを使用することが好ましい。もちろん、微粉クロスポビドンと通常のクロスポビドンを併用してもよい。
また、クロスポビドン中には、製造メーカーやロットにより異なるものの、不純物として極微量の過酸化物を含有していることが多い。ベンズイミダゾール系化合物は酸化されやすい性質を有する為、クロスポビドンとの配合時には、抗酸化剤を含有させてもよい。
抗酸化剤は、例えば、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ類、ロンガリット、チオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、アセチルシスティンなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１２】
また本発明は、式１で示されるベンズイミダゾール系化合物に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。本発明において、核とは、錠剤、顆粒剤などを意味する。また、本発明は、精製白糖、白糖・デンプン混合物若しくは結晶セルロース等から成る球状顆粒をシード顆粒として、ベンズイミダゾール系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を層積又はコーティングしてなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤も含むものである。ベンズイミダゾール系化合物は酸性状態において極めて不安定であり、ベンズイミダゾール系化合物を服用した場合、胃内において胃酸と接触すると直ちに分解し、その生理活性を失う。したがって、胃内における分解を防ぐためには胃内で溶解しない製剤、すなわちベンズイミダゾール系化合物を含む核に腸溶性の物質を被覆した製剤とする必要があるのである。
【００１３】
さらに本発明は、式１で示されるベンズイミダゾール系化合物に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。腸溶性皮膜は一般に酸性物質であるため、ベンズイミダゾール系化合物との直接接触は好ましくない。そこでベンズイミダゾール系化合物を含有する核と腸溶性皮膜の中間に、不活性な中間皮膜を施すことができる。ここで不活性とはベンズイミダゾール系化合物の安定性に悪影響を及ぼさない物質である。不活性な中間皮膜は水溶性高分子、水溶解性若しくは水分散性物質、水不溶性物質のいずれでもよく具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル等を挙げることができる。なお、特開平１ー２９０６２８号公報に開示されているように、水不溶性物質で中間皮膜を施す場合には、皮膜中に水不溶性の微粒子を混合してもよい。
【００１４】
本発明は、また、上記の腸溶性皮膜を被覆した製剤に、防湿性皮膜を被覆してもよい。防湿性皮膜とは、水蒸気の通過を抑制する皮膜のことであり、機能的には、皮膜自体が水蒸気の透過性を抑制する皮膜や皮膜中に水蒸気を捕獲して内部への水蒸気の流入を抑制する皮膜等が挙げられる。
防湿性皮膜は、ベンズイミダゾール系化合物への水分の侵入を防御して安定性を向上させると共に、微粉砕化したクロスポビドンの吸湿時の膨潤に由来する錠剤のひび割れや変形を防止する機能を有している。
防湿性皮膜は、水溶性皮膜でも水不溶性皮膜でも良く、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ＨＡ三共（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸、フマル酸の混合物）、ポリビニルアルコールなどから成る皮膜や、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース誘導体を１種以上配合してなる皮膜、及び/又は白糖を主成分とする糖衣皮膜などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１５】
防湿性皮膜は、ベンズイミダゾール系化合物にとどまらず、同様の化学的性質を有する薬物を含有する製剤にも有用である。即ち、水分存在下で分解が促進され、且つ胃酸との接触時にも分解促進が認められる薬物を含有する製剤において、効果が顕著に認められる。
即ち、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆し、更に防湿性皮膜を被覆した製剤である。また、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の間に、中間皮膜を被覆してもよい。
【００１６】
本発明においては、式１で表されるベンズイミダゾール系化合物が、ラベプラゾールである場合に、特に優れた効果を示す。
即ち、本発明は、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる組成物である。
また、本発明は、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に、１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる組成物である。
クロスポビドンは、前述のように、平均粒径を数μｍ〜５０μｍに微粉砕したものを使用することが好ましい。また、抗酸化剤は、前述のようにクロスポビドン中に含まれる極微量の過酸化物の影響を防止する為に添加してもよい。したがって、ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる組成物中に、抗酸化剤を配合してもよい。
【００１７】
本発明は、また、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
さらに、本発明は、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
本発明は、また、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
【００１８】
本発明に係る組成物又は製剤は、通常用いられる方法により製造することができる。
即ち、例えば、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合し、賦形剤を加えて乾式又は湿式造粒を行い、必要に応じてクロスポビドン等の崩壊剤を加えて打錠し製することができる。また、例えば、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を高密度に配合したベンズイミダゾール含有顆粒とベンズイミダゾール系化合物を含有しないプラセボ顆粒を調製後に、両顆粒を混合し、必要に応じてクロスポビドン等の崩壊剤を加えて打錠してもよい。もちろん、これらの方法に限定される訳ではない。
具体例として、例えば、ベンズイミダゾール系化合物であるラベプラゾールナトリウム１００ｇ、炭酸ナトリウム３０ｇ、マンニトール１３０ｇを混合し、さらに混合しながらエタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロースを徐々に加えて造粒し、乾燥後２４メッシュ篩で篩過する。これにクロスポビドン３０ｇ、ステアリン酸カルシウム２ｇを加えて混合後打錠して１錠１３５ｍｇの錠剤を得ることができる。
この錠剤に、流動層装置を用いてヒドロキシプロピルセルロースのエタノール溶液を噴霧し、さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又は腸溶性メタアクリル酸コポリマーの水/エタノール溶液を噴霧して中間皮膜を施した腸溶錠を製造することができる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明によると非常に不安定なベンズイミダゾール系化合物の安定化が可能である。その効果例を以下に示す。
実験例
ラベプラゾールナトリウム５０ｍｇと下記の表に示す添加剤４５０ｍｇを乳鉢で混合した。これを透明なガラス瓶に入れ、冷所、６０℃及び４０℃相対湿度７５％で1週間保存し、高速液体クロマトグラフィーにより含量を測定した。冷所保存品の含量を１００％としたときの各条件下における残存率を表1から３に示した。また、色の着色変化について目視で評価した。ラベプラゾールナトリウムは、表１では非晶質、表２と表３では結晶質を使用した。なお、表１においては対照として非晶質ラベプラゾールナトリウム単独のほかに崩壊剤として使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（表中L-HPCと表示）を配合したものを用い、表２においてはさらに制酸剤として使用されるアルカリ性無機塩である水酸化アルミニウム（表中Al(OH)3と表示）を配合したものを用い、表３においては結合剤として用いられるポリビニルピロリドン（表中PVPと表示)を配合した試料を用いた。
【００２０】
【表１】
【表２】
【表３】
【００２３】
錠剤中の炭酸ナトリウムの効果
下記に示す実施例４〜９で得られた炭酸ナトリウム添加量の異なる錠剤を、４０℃相対湿度７５％で1週間保存した後に、高速液体クロマトグラフィーにより測定した錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を表４に示した。
【００２４】
【表４】
炭酸ナトリウムの添加量に依存して錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量安定性が向上することから、本発明における炭酸ナトリウムの添加効果は明らかである。
【００２６】
錠剤中のクロスポビドンの効果
下記に示す実施例１０〜１２で得られたクロスポビドン粉末の添加量の異なる錠剤を、４０℃相対湿度７５％で1週間保存した後に、高速液体クロマトグラフィーにより測定した錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を表５に示した。また、錠剤の色の変化に関しては、クロスポビドン粉末の添加量が多いほど、錠剤の着色変化が少なかった。
【００２７】
【表５】
【００２８】
錠剤中の微粉化クロスポビドンの効果
下記に示す実施例１６〜１８で得られた平均粒径の異なるクロスポビドンを添加した錠剤の厚さを、冷所及び２５℃相対湿度７５％で各々１ヶ月保存した後に測定し、２５℃相対湿度７５％保存錠剤の冷所保存錠剤に対する膨張率を評価した。その結果、平均粒径５１μｍ、１２μｍ、６μｍのクロスポビドンを含有する錠剤の膨張率は、各々、1.61、 1.48、 1.43であった。
クロスポビドンは、平均粒径の小さい微粉にするほど、錠剤の膨潤度が減少する為、錠剤の膨張に起因するひびわれや変形が少なくなる。したがって、クロスポビドンの微粉化が、錠剤の形状の安定性向上に寄与することは、明らかである
。
【００２９】
腸溶性皮膜を被覆した製剤に施した防湿性皮膜の効果
下記に示す実施例１９〜２０で得られた腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した錠剤を、２５℃相対湿度７５％で1週間保存した後に、錠剤中のラベプラゾールナトリウムの類縁物質量を高速液体クロマトグラフィーで測定した。
その結果、腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した錠剤の類縁物質量は、各々、２．８８％、２．２３％であった。
腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した製剤は、腸溶性皮膜被覆錠剤と比較して同等若しくはそれ以上の安定性を有することは、明らかである。
【００３０】
下記に示す実施例２１〜２３で得られたプラセボ錠剤の厚さを、冷所及び４０℃相対湿度７５％で各々1週間保存した後に測定し、４０℃相対湿度７５％保存錠剤の冷所保存錠剤に対する膨張率を評価した。その結果、腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜被覆錠剤に白糖から成る防湿性皮膜を被覆した錠剤、腸溶性皮膜被覆錠剤にＨＡ（三共）（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシピロピルメチルセルロース、マクロゴール、タルクの混合物）から成る防湿性皮膜を被覆した錠剤の膨張率は、各々、１．１５、１．０３、１．１２であった。
腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した製剤は、腸溶性皮膜被覆錠剤と比較して保存時の錠剤の膨潤度が小さい為、錠剤の形状の安定性が向上することは、明らかである。
【００３１】
ベンズイミダゾール系化合物を含有する核部分に添加する抗酸化剤の効果
下記に示す実施例２４〜２６で得られた、含有過酸化物量の異なるクロスポビドンを添加した錠剤を用いて、高速液体クロマトグラフィーにより錠剤中のラベプラゾールの類縁物質量を測定した。その結果、過酸化物含量が１８ppm、１９０ppm、３１０ppmであるクロスポビドンを添加した錠剤の初期類縁物質量は、各々０．６５％、０．８８％、１．１３％であり、クロスポビドン中に含有される過酸化物量が多いほど、ラベプラゾールナトリウムの分解が促進され類縁物質量の増加が認められた。
【００３２】
また、含有過酸化物量が２０１ppmであるクロスポビドン１ｇを精秤し、亜硫酸ナトリウムを添加（添加量：未添加、０．０２％、０．０５％、０．１０％の４水準）してよく混合した後に、混合物中の過酸化物量を日本薬局方記載の試験法に従って測定した。その結果、亜硫酸ナトリウムの添加量が、未添加、０．０２％、０．０５％、０．１０％である組成物中の過酸化物量は、各々、２０１ppm、１８４ppm、１０８ppm、０ppmであり、亜硫酸ナトリウム添加量が多くなるほど、過酸化物量の減少が認められた。
【００３３】
以上のことから、ベンズイミダゾール系化合物とクロスポビドンを含有する錠剤の核部分に抗酸化剤を添加することにより、製剤中のベンゾイミダゾール系化合物の安定性が向上することは、明らかである。
【００３４】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００３５】
実施例１
ラベプラゾールナトリウム１０ｇに炭酸ナトリウム１０ｇ及びマンニトール１００ｇを加え混合しながら、エタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース２．５ｇを徐々に加え造粒し、乾燥後篩過してステアリン酸カルシウムを添加し打錠してラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
【００３６】
実施例２
実施例１で得た錠剤に、水エタノールの２：８混合溶媒にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１０ｇを溶解した溶液を流動層造粒装置を用いてスプレーし腸溶錠を製造した。
【００３７】
実施例３
実施例１で得た錠剤に、流動層造粒装置を用いてヒドロキシプロピルセルロースのエタノール溶液をスプレーした後、実施例２と同様に操作して腸溶錠を得た。
【００３８】
実施例４〜９
ラベプラゾールナトリウム１０ｇに炭酸ナトリウム０〜１０ｇ及びマンニトール１５〜９０ｇを各々加え混合しながら、エタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース０．７〜２ｇを徐々に加え撹拌湿式造粒をし、主薬顆粒を調製した。また、別に、マンニトール１００ｇにエタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース２ｇを徐々に加えながら撹拌湿式造粒を行い、プラセボ顆粒を調製した。次に主薬顆粒とプラセボ顆粒を混合し、クロスポビドン５％と微量のステアリン酸マグネシウムを粉添後、打錠してラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠１００．５ｍｇの錠剤を得た。各処方を表６に示した。
【００３９】
【表６】
実施例１０〜１２
粉添クロスポビドン量を０、２．５、５％の３水準とり、その他は実施例４〜９と同様の方法で錠剤を得た。処方を表７に示した。
【００４１】
【表７】
実施例１３〜１４
表８に示す２処方例に従って、ラベプラゾールナトリウム１００ｇに炭酸ナトリウム０〜５０ｇ、マンニトール７９．３〜８４．３ｇ、クロスポビドン４．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを各々加え十分に混合して、直接打錠を行いラベプラゾールナトリウム１０mg含む１錠１００ｍｇの錠剤を得た。
【００４３】
【表８】
実施例１５
ラベプラゾールナトリウム１００ｇに炭酸ナトリウム５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを各々加えよく混合して乾式圧縮造粒し、主薬顆粒を調製した。また、別に、マンニトール７６．３ｇ及びクロスポビドン４．２ｇを各々加えよく混合してエタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース２．３ｇを徐々に加えながら撹拌湿式造粒を行い、プラセボ顆粒を調製した。次に主薬顆粒とプラセボ顆粒を混合し、微量のステアリン酸マグネシウムを粉添後、打錠して表９に示すようにラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠１００ｍｇの錠剤を得た。
【００４５】
【表９】
実施例１６〜１８
ラベプラゾールナトリウム１００ｇに平均粒径の異なるクロスポビドン５２７ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２0ｇをを混合し、３ｇのステアリン酸マグネシウムを粉添後、打錠して表１０に示すようにラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠６５ｍｇの錠剤を得た。尚、使用したクロスポビドンは、ＢＡＳＦ社の製品であり、その平均粒径は、コリドンＣＬ（５１μｍ）、コリドンＣＬＭ（１２μｍ）、コリドンＣＬMのハンマーミル粉砕品（６μｍ）である。
【００４７】
【表１０】
ラベプラゾールナトリウムを含有する核部分をエタノールで造粒後、エチルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを含有する水不溶性の中間皮膜をコーティングした。次に、更なる皮膜を施すことにより、腸溶性皮膜被覆錠剤と腸溶性皮膜、防湿性皮膜の両者を被覆した錠剤を得た。尚、処方は、表１１に示した。
【００４８】
【表１１】
実施例２１〜２３
ベンズイミダゾール系化合物を含有しないプラセボ錠として、核部分にヒドロキシプロピルセルロースから成る水溶性中間皮膜を施した錠剤を調製した。この錠剤に腸溶性皮膜をコーティングした腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜被覆錠剤に白糖又はＨＡ（三共）から成る溶液をスプレーした防湿性皮膜被覆製剤を調製した。尚、処方は表１２に示した。
【００５０】
【表１２】
実施例２４〜２６
ラベプラゾールナトリウムと過酸化物量の異なるクロスポビドン、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含有する錠剤を、表１３の処方に従って、湿式造粒法により得た。
【００５２】
【表１３】
実施例２７
ラベプラゾールナトリウム３０ｇに微粉クロスポビドン４３．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを加え十分に混合しながら、水酸化ナトリウムのエタノール溶液（水酸化ナトリウム１．５ｇをエタノールに溶解させた溶液）を徐々に加え造粒し、乾燥後、小型スピードミルで整粒する。整粒顆粒に、３％のクロスポビドンと１．６％のステアリン酸マグネシウムを添加し混合して打錠し、ラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠７０ｍｇの錠剤を得た。
【００５４】
実施例２８
実施例２７で得た錠剤に、流動層造粒装置を用いてヒドロキシプロピルセルロースと微量のステアリン酸マグネシウムを含有する含水エタノール液をコーティングし、中間皮膜２ｍｇが層積された錠剤を得た。次に、中間皮膜被覆錠剤に、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、モノグリセライド、タルク及び酸化チタンを含有する含水エタノール液を流動層造粒装置を用いてスプレーし、腸溶性皮膜１０ｍｇが被覆された腸溶錠を得た。
【００５５】
実施例２９
実施例２８で得た腸溶錠に、流動層造粒装置を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００及びタルクを含有する精製水をスプレーし、防湿性皮膜５ｍｇが被覆された錠剤を得た。
Claims (4)
- ラベプラゾールナトリウムに、ラベプラゾールナトリウム１重量部に対し、１）クロスポビドン０．５〜５重量部と、２）水酸化ナトリウム０．０１〜２重量部を混合してなる核に、腸溶性皮膜を被覆した製剤。
- ラベプラゾールナトリウムに、ラベプラゾールナトリウム１重量部に対し、１）クロスポビドン０．５〜５重量部と、２）水酸化ナトリウム０．０１〜２重量部を混合してなる核に、中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤。
- ラベプラゾールナトリウムに、ラベプラゾールナトリウム１重量部に対し、１）クロスポビドン０．５〜５重量部と、２）水酸化ナトリウム０．０１〜２重量部を混合してなる核に、中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被覆した製剤。
- 核が、更に抗酸化剤を含有する請求項１〜３いずれかに記載の製剤。
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