JPWO2009069280A1 - 造粒物の製造法 - Google Patents
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Abstract
中性又は酸性領域で化学的に不安定物質について、製剤操作上、簡便かつ安全性の高い方法で、長期に渡り安定性が保持できる造粒物の製造法、及びその方法を利用して製造した錠剤を提供することが望まれていた。本発明においては、不安定物質を、水系の安定化処理と造粒操作とを連続的に行う造粒法を提供するとともに、得られた粒子表面に中間層を形成し、次いで腸溶性被覆を行うことにより、胃部で効力を失活することなく腸で吸収される錠剤を提供することができるようになった。
Description
本発明は、造粒物の製造法、詳しくは不安定物質含有造粒物を製造する方法に関する。
物質によっては、水分、液性、温度や他の材料と配合・接触することで化学的に不安定となり、分解、失活等が生じる場合がある（このような物質を、以下「不安定物質」という。）。このように、ある条件下に不安定となる物質の粒子加工（造粒・コーティング、打錠等）に際し、その安定性に影響を及ぼさない条件の選定に多大の時間、労力、費用を要する。また、その加工粒子の品質を安定に保つためには、更に複雑な粒子加工方法が要求され、その要求を満たすために造粒物の生産性は極めて悪くなり、加工費も高くなる。
従来汎用されている流動層造粒法によれば、流動層造粒装置に投入された原料粉末が、装置底部の通気路より吹き込まれた流動化空気により流動化され、ここに上部に敷設した結合剤液用スプレーノズルより噴霧されたミストが原料粉末の表面に付着し、近傍を浮遊・流動する粒子と接触することで粒子相互の付着・凝集が進行する。より具体的には、浮遊・流動する物質と賦形剤に結合剤液（例えばヒドロキシプロピルセルロース水溶液、もしくはヒドロキシプロピルセルロースのアルコール溶液）のミストが付着し粒子の付着・凝集が進行し次第に造粒されて、後の工程のコーティングに適した核物質が得られる。
しかし、流動状態にある物質が酸に不安定物質であり、ノズルから噴霧添加された結合剤水溶液ミストが酸性であると、水溶液中の水と接触・結合することにより不安定物質は分解・変質する。
また、不安定物質と安定化剤及び賦形剤を配合して撹拌造粒すると、結合剤液の添加と機械的な撹拌力により混練されるが、この時、不安定物質と安定化剤が付着・結合するとともに、不安定物質が安定化剤に付着するよりも、先行して不安定物質が賦形剤に付着する確率も高い。この場合は不安定化が進行した後、安定化剤と付着・結合することになる。同様な現象は流動層造粒に於いても生じる。
噴霧液の溶剤としてエタノールを使用する場合もあるが、エタノールは水に比較し高価であり、更に可燃性溶剤であるため引火・爆発等の危険度も高く、設備も防爆型にする必要がある。また、最近の地球環境問題からも可燃性溶剤の排出は好ましくない。その意味で、噴霧液の溶媒としては水が好ましい。
また、不安定物質と安定化剤及び賦形剤を配合して撹拌造粒すると、結合剤液の添加と機械的な撹拌力により混練されるが、この時、不安定物質と安定化剤が付着・結合するとともに、不安定物質が安定化剤に付着するよりも、先行して不安定物質が賦形剤に付着する確率も高い。この場合は不安定化が進行した後、安定化剤と付着・結合することになる。同様な現象は流動層造粒に於いても生じる。
噴霧液の溶剤としてエタノールを使用する場合もあるが、エタノールは水に比較し高価であり、更に可燃性溶剤であるため引火・爆発等の危険度も高く、設備も防爆型にする必要がある。また、最近の地球環境問題からも可燃性溶剤の排出は好ましくない。その意味で、噴霧液の溶媒としては水が好ましい。
従来技術の具体例としては、不安定物質と安定化剤を配合した核物質を定法により製造する方法が開示されている（特許文献１及び２）。
また、後の工程のコーティングに適した核物質の製造に当たり、不安定薬物の品質劣化を防止するために、他の粉粒体を配合しないで不安定物質のみ、又は安定化剤粉末を配合して流動させ、ここに当該不安定物質を溶解した水溶液をスプレー添加することが提案されている（特許文献３）。しかし、不安定物質が水に不安定な場合は、水に溶解すると物質の不安定化が進行するので不都合である。
また、後の工程のコーティングに適した核物質の製造に当たり、不安定薬物の品質劣化を防止するために、他の粉粒体を配合しないで不安定物質のみ、又は安定化剤粉末を配合して流動させ、ここに当該不安定物質を溶解した水溶液をスプレー添加することが提案されている（特許文献３）。しかし、不安定物質が水に不安定な場合は、水に溶解すると物質の不安定化が進行するので不都合である。
本発明の課題は、中性又は酸性領域で化学的に不安定な物質を、造粒操作上簡便な方法で、長期に渡り安定な粒状物とする造粒法を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、流動状態にある安定化剤もしく賦形剤の粒子に、安定化剤の水溶液又は水懸濁液中に不安定物質を溶解して噴霧することにより、安定な造粒物を得ることができることを見いだし、更に検討を重ねて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）安定化剤粒子又は賦形剤を流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁させた液を噴霧する造粒物の製造法、
（２）安定化剤がアルカリ性物質であり、不安定物質が中性又は酸性下で不安定な物質である（１）記載の造粒物の製造法、
（３）安定化剤がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩であり、不安定物質がプロトン・ポンプ阻害剤である（１）又は（２）記載の造粒物の製造法、
（４）安定化剤が水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムであり、不安定物質がラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール又はランソプラゾールである（１）〜（３）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（５）安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤が造粒物に対して０．０１〜１０重量％である（１）〜（４）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（６）安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤の濃度が０．１〜３３重量％である（１）〜（５）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（７）賦形剤がその表面を安定化剤による安定化処理を施されたものである（１）〜（６）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（８）賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウムである（１）〜（７）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（９）（１）〜（８）の何れかに記載の造粒法により得られた粒子の表面に、安定化剤又は他の添加剤を溶解又は分散・懸濁させた水系の高分子膜剤液を用いて、単層もしくは複数層の被膜を施し、ついで溶出制御のための膜剤を被覆する造粒物の製造法、
（１０）高分子膜剤液の高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である（９）に記載の造粒物の製造法、
（１１）（９）又は（１０）に記載の造粒法により得られた粒子を他の添加剤と混合し、そのまま打錠する錠剤の製造法、
（１２）（１）〜（８）のいずれかに記載の造粒法により得られた粒子を他の添加剤と混合し、そのまま打錠した後、安定化剤又は他の添加剤を溶解又は懸濁させた水系の高分子膜剤液を用いて、単層もしくは複数層の被膜を施し、ついで溶出制御のための膜剤を被覆する錠剤の製造法、
である。
（１）安定化剤粒子又は賦形剤を流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁させた液を噴霧する造粒物の製造法、
（２）安定化剤がアルカリ性物質であり、不安定物質が中性又は酸性下で不安定な物質である（１）記載の造粒物の製造法、
（３）安定化剤がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩であり、不安定物質がプロトン・ポンプ阻害剤である（１）又は（２）記載の造粒物の製造法、
（４）安定化剤が水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムであり、不安定物質がラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール又はランソプラゾールである（１）〜（３）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（５）安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤が造粒物に対して０．０１〜１０重量％である（１）〜（４）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（６）安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤の濃度が０．１〜３３重量％である（１）〜（５）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（７）賦形剤がその表面を安定化剤による安定化処理を施されたものである（１）〜（６）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（８）賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウムである（１）〜（７）のいずれかに記載の造粒物の製造法、
（９）（１）〜（８）の何れかに記載の造粒法により得られた粒子の表面に、安定化剤又は他の添加剤を溶解又は分散・懸濁させた水系の高分子膜剤液を用いて、単層もしくは複数層の被膜を施し、ついで溶出制御のための膜剤を被覆する造粒物の製造法、
（１０）高分子膜剤液の高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である（９）に記載の造粒物の製造法、
（１１）（９）又は（１０）に記載の造粒法により得られた粒子を他の添加剤と混合し、そのまま打錠する錠剤の製造法、
（１２）（１）〜（８）のいずれかに記載の造粒法により得られた粒子を他の添加剤と混合し、そのまま打錠した後、安定化剤又は他の添加剤を溶解又は懸濁させた水系の高分子膜剤液を用いて、単層もしくは複数層の被膜を施し、ついで溶出制御のための膜剤を被覆する錠剤の製造法、
である。
本発明における安定化剤とは、一定の条件下では不安定な物質を安定な状態に保持しうる物質で、例えば中性又は酸性領域では不安定な物質に対してアルカリ性物質を挙げることができる。
アルカリ性物質としては、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩が挙げられ、具体的には水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられる。好ましいものは、水酸化ナトリウムである。
安定化剤の水溶液又は水懸濁液における安定化剤の使用量は、造粒物の全重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤の濃度は、０．１〜３３重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、より好ましくは１〜２０重量％である。
アルカリ性物質としては、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩が挙げられ、具体的には水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられる。好ましいものは、水酸化ナトリウムである。
安定化剤の水溶液又は水懸濁液における安定化剤の使用量は、造粒物の全重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤の濃度は、０．１〜３３重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、より好ましくは１〜２０重量％である。
不安定物質が中性又は酸性下で不安定な物質である場合、その中性又は酸性領域では不安定な物質としては、例えば医薬として重要なプロトン・ポンプ阻害剤が挙げられ、その代表的なものとしては、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール又はランソプラゾールが挙げられる。安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁した液における不安定物質の量は、安定化剤粒子又は賦形剤に、安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁させた液を噴霧し得られた造粒物（安定化整粒品）の全重量に対して０．５〜９５重量％、好ましくは、１〜９０重量％、より好ましくは５〜８５重量％である。
流動層造粒装置は、通常流動層本体、整流板、送風機、吸気フィルター、熱交換機、スプレー装置、集塵装置、排風機等から構成されている。送風ファンから供給される空気は吸気フィルターで清浄化され、熱交換機で加温されて整流板を通じて装置本体に送入されるが、この熱風は、装置に仕込まれた安定化物質の粉体又は賦形剤を懸濁状態、つまり流動状態に保ち、安定化剤の水溶液に不安定物質を溶解した溶液をミストとして噴霧することにより、ミストは結合剤として不安定物質の表面に付着し、その表面を改質（安定化処理）しながら、この結合剤ミストを介して不安定物質微粒子は付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒・コーティング）が進行する。
賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム等が挙げられる。これら賦形剤はその一部、またはすべてを結合剤溶液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。さらにこれら賦形剤は、その表面に安定化剤溶液を噴霧するなどの処理方法で安定化処理（表面改質）した後使用するのが好ましい。
本発明の造粒法においては、安定化剤粉末や賦形剤は造粒の際のシードとして用いられる。その場合の粒度は、平均粒子径が０．１〜２００μｍ程度である。
本発明において使用される水系高分子膜剤の高分子化合物としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー等を挙げることができ、なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーが好ましい。さらに、タルク等の添加剤を配合してもよい。
前記ポリビニルアルコールコポリマーとは、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を意味し、詳しくは平均重合度３００〜３０００の部分けん化ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを重量比６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２の割合で共重合させて得られるコポリマーを意味する。
これらの水系高分子膜剤の使用量は、錠剤全重量の１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは、３〜３０重量％である。
その他、使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤等その他の添加剤が適宜使用できる。
前記ポリビニルアルコールコポリマーとは、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を意味し、詳しくは平均重合度３００〜３０００の部分けん化ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを重量比６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２の割合で共重合させて得られるコポリマーを意味する。
これらの水系高分子膜剤の使用量は、錠剤全重量の１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは、３〜３０重量％である。
その他、使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤等その他の添加剤が適宜使用できる。
溶出制御のための膜剤としては、たとえばアミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、メトローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース系水分散液等の公知の腸溶性膜剤を挙げることができる。これらの膜剤は１種もしくは複数配合してもよい。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
粒子表面を安定化剤水溶液ミストで被覆・隠蔽することにより、他の賦形剤などの添加剤と配合してもその分解・変質を防止することができる。より効果を高めるために安定化剤を配合した中間層被覆を施すことで、大気中の水分の吸着を抑制することができる。次に得られた粒子表面に溶出制御のための膜剤、例えば腸溶性被膜を施すことで、腸溶性膜剤と薬物が直接に接触することによる不安定物質の変質・失活を防止することもできる。腸溶性膜剤としては、例えばメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル・セルロースフタレートなど、公知のものが挙げられる。
なお、腸溶性膜剤のｐＨ調整のために安定化剤を添加することもある。
なお、腸溶性膜剤のｐＨ調整のために安定化剤を添加することもある。
本発明において不安定物質の表面改質をする具体的方法は、特に制限されることはなく、流動状態にある不安定物質の微粒子に水酸化ナトリウムなどの安定化剤の水溶液を結合剤としてスプレー添加することで、ミストは不安定物質の粒子表面に付着し、表面改質（安定化処理）するとともに、この結合剤ミストを介して微粒子は付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒・コーティング）が進行する。
さらに、安定化処理（表面改質）された当該薬物の造粒物表面に腸溶性膜剤との接触・干渉を防止するとともに、大気中の水分吸着を抑制する目的で中間層被膜層を形成させてもよい。
さらに、安定化処理（表面改質）された当該薬物の造粒物表面に腸溶性膜剤との接触・干渉を防止するとともに、大気中の水分吸着を抑制する目的で中間層被膜層を形成させてもよい。
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。
酸化マグネシウム３５６．０ｇを噴流流動層造粒機（(株)パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動化させた。この流動層に水酸化ナトリウム２０．０ｇを精製水２２０．０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム８０．０ｇを溶解した液を噴霧して造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。得られた安定化整粒品１１４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ポリビニルアルコールコポリマー１１．０ｇ及びタルク１１．０ｇを精製水２５３．０ｇに溶解・懸濁した液を噴霧してコーティングした後乾燥した。続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０重量％液）６２．０ｇ、タルク９．６ｇ及びクエン酸トリエチル１．８ｇを精製水に溶解・懸濁した液を噴霧してコーティングした後乾燥した。得られたコーティング品及びＤ−マンニトール７９４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを精製水７６０ｇに溶解した液を噴霧して造粒した後乾燥し、下記組成からなる腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
酸化マグネシウム ４４．５
水酸化ナトリウム ２．５
ポリビニルアルコールコポリマー ５．５
タルク １０．３
メタクリル酸コポリマーＬＤ ９．３
クエン酸トリエチル ０．９
Ｄ−マンニトール ３９７．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
酸化マグネシウム ４４．５
水酸化ナトリウム ２．５
ポリビニルアルコールコポリマー ５．５
タルク １０．３
メタクリル酸コポリマーＬＤ ９．３
クエン酸トリエチル ０．９
Ｄ−マンニトール ３９７．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
Ｄ−マンニトール４０６．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入して流動化しておき、水酸化ナトリウム１０．０ｇを精製水１１０．０ｇに溶解した液に、平均粒子径５μｍのラベプラゾールナトリウム４０．０ｇを溶解した液を噴霧して造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。得られた整粒品２２８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ポリビニルアルコール２２．０ｇ及びタルク２２．０ｇを精製水５０６．０ｇに溶解・懸濁した液を用いてコーティングした後乾燥した。続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０Ｗ／Ｗ％液）１２４．０ｇ、タルク１９．２ｇ及びクエン酸トリエチル３．６ｇを精製水に溶解・懸濁した液を用いてコーティングした後乾燥した。得られたコーティング品及びＤ−マンニトール６２８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを精製水７６０ｇに溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０１．５
水酸化ナトリウム ２．５
ポリビニルアルコール １１．０
タルク ２０．６
メタクリル酸コポリマーＬＤ １８．６
クエン酸トリエチル １．８
Ｄ−マンニトール ３１４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０１．５
水酸化ナトリウム ２．５
ポリビニルアルコール １１．０
タルク ２０．６
メタクリル酸コポリマーＬＤ １８．６
クエン酸トリエチル １．８
Ｄ−マンニトール ３１４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
Ｄ−マンニトール４１４．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム２．０ｇを精製水１１０．０ｇに溶解した液に、平均粒子径５μｍのラベプラゾールナトリウム４０．０ｇを溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。以下、実施例１と同様に操作し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０３．５
水酸化ナトリウム ０．５
ポリビニルアルコールコポリマー １１．０
タルク ２０．６
メタクリル酸コポリマーＬＤ １８．６
クエン酸トリエチル １．８
Ｄ−マンニトール ３１４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０３．５
水酸化ナトリウム ０．５
ポリビニルアルコールコポリマー １１．０
タルク ２０．６
メタクリル酸コポリマーＬＤ １８．６
クエン酸トリエチル １．８
Ｄ−マンニトール ３１４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
実施例１で得た安定化整粒品５７．０ｇに、Ｄ−マンニトール５７．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加え、タンブラー混合機（昭和技研(株)製：ＴＭ−２Ｓ型）で均一に混合した。この混合品をロータリー式打錠機（(株)菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）で圧縮成型し、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを含有する１錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤２４０ｇを錠剤コーティング機（(株)パウレック製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、ポリビニルアルコールコポリマー５．０ｇ及びタルク５．０ｇを精製水１１５．０ｇに溶解・懸濁した液を用いて、１錠当り５ｍｇコーティングした後乾燥した。乾燥後、続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ、タルク及びクエン酸トリエチルを精製水に溶解・懸濁した液を用いて、１錠当り５ｍｇコーティングした後乾燥し、下記組成の腸溶性錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
酸化マグネシウム ４４．５
水酸化ナトリウム ２．５
Ｄ−マンニトール ５７．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
得られた錠剤２４０ｇを錠剤コーティング機（(株)パウレック製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、ポリビニルアルコールコポリマー５．０ｇ及びタルク５．０ｇを精製水１１５．０ｇに溶解・懸濁した液を用いて、１錠当り５ｍｇコーティングした後乾燥した。乾燥後、続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ、タルク及びクエン酸トリエチルを精製水に溶解・懸濁した液を用いて、１錠当り５ｍｇコーティングした後乾燥し、下記組成の腸溶性錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
酸化マグネシウム ４４．５
水酸化ナトリウム ２．５
Ｄ−マンニトール ５７．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
実施例２で得た安定化整粒品１１４．０ｇを取り、以下、実施例４と同様に操作し、下記組成の腸溶性錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０１．５
水酸化ナトリウム ２．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコール ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０１．５
水酸化ナトリウム ２．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコール ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
実施例３で得た安定化整粒品１１４．０ｇを取り、以下、実施例４と同様に操作し、下記組成の腸溶性錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０３．５
水酸化ナトリウム ０．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０３．５
水酸化ナトリウム ０．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
ケイ酸カルシウム１００．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム２０．０ｇを精製水４８０．０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム２００．０ｇを溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。得られた安定化整粒品１６０．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ポリビニルアルコールコポリマー１２０．０ｇ及びタルク１２０．０ｇを精製水２７６０．０ｇに溶解・懸濁した液を用いてコーティングした後乾燥し、続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０重量％液）１５５０．０ｇ、タルク２４０．０ｇ及びクエン酸トリエチル４５０．０ｇを精製水に溶解・懸濁した液を用いてコーティングした後乾燥した。得られたコーティング品２３０．０ｇ及びＤ−マンニトール７３０．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを精製水７６０ｇに溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
ケイ酸カルシウム ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
ケイ酸カルシウム ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
軽質無水ケイ酸１００．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム２０．０ｇを精製水４８０．０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム２００．０ｇを溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。以下、実施例７と同様に操作し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
軽質無水ケイ酸 ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
軽質無水ケイ酸 ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
カルボキシメチルスターチナトリウム１００．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム２０．０ｇを精製水４８０．０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム２００．０ｇを溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。以下、実施例７と同様に操作し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
カルボキシメチルスターチナトリウム ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
カルボキシメチルスターチナトリウム ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
試験例１（加速試験での造粒物及び錠剤中の含量測定）
実施例１〜３で得た造粒物をアルミヒートシール包装した後、アルミ袋包装（乾燥剤入り）を施したもの、及び実施例４〜６の錠剤をＰＴＰ包装した後、アルミ袋包装（乾燥剤入り）を施したもの及び市販製剤であるラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ含有腸溶錠について、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から１箇月及び３箇月経過後、各造粒物及び各錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定、表１の結果を得た。
実施例１〜３で得た造粒物をアルミヒートシール包装した後、アルミ袋包装（乾燥剤入り）を施したもの、及び実施例４〜６の錠剤をＰＴＰ包装した後、アルミ袋包装（乾燥剤入り）を施したもの及び市販製剤であるラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ含有腸溶錠について、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から１箇月及び３箇月経過後、各造粒物及び各錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定、表１の結果を得た。
試験例２（苛酷試験での造粒物及び錠剤中の含量測定）
実施例５〜９の製剤（錠剤及び造粒物）及び市販製剤であるラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ含有腸溶錠について、シャーレ開放状態で温度４０℃、相対湿度７５％の条件下にて保存したもの、及びガラス瓶密封状態で温度６０℃、相対湿度７５％の条件にて保存したものについて、保存開始から１週間経過後、各錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定、表２の結果を得た。
実施例５〜９の製剤（錠剤及び造粒物）及び市販製剤であるラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ含有腸溶錠について、シャーレ開放状態で温度４０℃、相対湿度７５％の条件下にて保存したもの、及びガラス瓶密封状態で温度６０℃、相対湿度７５％の条件にて保存したものについて、保存開始から１週間経過後、各錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定、表２の結果を得た。
本発明によれば、不安定な物質を含有する製品において、水系の安定化処理を行うことで、品質の安定が確保できる。また、エタノール等有機溶剤を用いないため、爆発や大気汚染等の問題もなく、作業者の労働災害も防止でき、生産性の向上がはかれる。従って本発明の産業上の利用価値は高い。
Claims (12)
- 安定化剤粒子又は賦形剤を流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁させた液を噴霧する造粒物の製造法。
- 安定化剤がアルカリ性物質であり、不安定物質が中性又は酸性下で不安定な物質である請求項１記載の造粒物の製造法。
- 安定化剤がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩であり、不安定物質がプロトン・ポンプ阻害剤である請求項１又は２記載の造粒物の製造法。
- 安定化剤が水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムであり、不安定物質がラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール又はランソプラゾールである請求項１〜３のいずれかに記載の造粒物の製造法。
- 安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤が造粒物に対して０．０１〜１０重量％である請求項１〜４のいずれかに記載の造粒物の製造法。
- 安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤の濃度が０．１〜３３重量％である請求項１〜５のいずれかに記載の造粒物の製造法。
- 賦形剤がその表面を安定化剤による安定化処理を施されたものである請求項１〜６のいずれかに記載の造粒物の製造法。
- 賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウムである請求項１〜７のいずれかに記載の造粒物の製造法。
- 請求項１〜８の何れかに記載の造粒法により得られた粒子の表面に、安定化剤又は他の添加剤を溶解又は分散・懸濁させた水系の高分子膜剤液を用いて、単層もしくは複数層の被膜を施し、ついで溶出制御のための膜剤を被覆する造粒物の製造法。
- 高分子膜剤の高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項９に記載の造粒物の製造法。
- 請求項９又は１０のいずれかに記載の造粒法により得られた粒子を他の添加剤と混合し、そのまま打錠する錠剤の製造法。
- 請求項１〜８のいずれかに記載の造粒法により得られた粒子を他の添加剤と混合し、そのまま打錠した後、安定化剤又は他の添加剤を溶解又は懸濁させた水系の高分子膜剤液を用いて、単層もしくは複数層の被膜を施し、ついで溶出制御のための膜剤を被覆する錠剤の製造法。
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