JP2014169344A - 造粒物の製造法 - Google Patents
造粒物の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014169344A JP2014169344A JP2014129878A JP2014129878A JP2014169344A JP 2014169344 A JP2014169344 A JP 2014169344A JP 2014129878 A JP2014129878 A JP 2014129878A JP 2014129878 A JP2014129878 A JP 2014129878A JP 2014169344 A JP2014169344 A JP 2014169344A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- granulated product
- producing
- solution
- granulated
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 63
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- ZGDLVKWIZHHWIR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N2CCOCC2)N=C1 ZGDLVKWIZHHWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960001778 rabeprazole sodium Drugs 0.000 claims description 27
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 24
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 17
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 5
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- -1 ethylcellulose compound Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000002365 multiple layer Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 17
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 13
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 239000011824 nuclear material Substances 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
【課題】中性又は酸性領域で化学的に不安定物質について、製剤操作上、簡便かつ安全性の高い方法で、長期に渡り安定性が保持できる造粒物の製造法、及びその方法を利用して製造した錠剤を提供することが望まれていた。
【解決手段】本発明においては、不安定物質を、水系の安定化処理と造粒操作とを連続的に行う造粒法を提供するとともに、得られた粒子表面に中間層を形成し、次いで腸溶性被覆を行うことにより、胃部で効力を失活することなく腸で吸収される錠剤を提供することができるようになった。
【選択図】なし
【解決手段】本発明においては、不安定物質を、水系の安定化処理と造粒操作とを連続的に行う造粒法を提供するとともに、得られた粒子表面に中間層を形成し、次いで腸溶性被覆を行うことにより、胃部で効力を失活することなく腸で吸収される錠剤を提供することができるようになった。
【選択図】なし
Description
本発明は、造粒物の製造法、詳しくは不安定物質含有造粒物を製造する方法に関する。
物質によっては、水分、液性、温度や他の材料と配合・接触することで化学的に不安定となり、分解、失活等が生じる場合がある（このような物質を、以下「不安定物質」という。）。このように、ある条件下に不安定となる物質の粒子加工（造粒・コーティング、打錠等）に際し、その安定性に影響を及ぼさない条件の選定に多大の時間、労力、費用を要する。また、その加工粒子の品質を安定に保つためには、更に複雑な粒子加工方法が要求され、その要求を満たすために造粒物の生産性は極めて悪くなり、加工費も高くなる。
従来汎用されている流動層造粒法によれば、流動層造粒装置に投入された原料粉末が、装置底部の通気路より吹き込まれた流動化空気により流動化され、ここに上部に敷設した結合剤液用スプレーノズルより噴霧されたミストが原料粉末の表面に付着し、近傍を浮遊・流動する粒子と接触することで粒子相互の付着・凝集が進行する。より具体的には、浮遊・流動する物質と賦形剤に結合剤液（例えばヒドロキシプロピルセルロース水溶液、もしくはヒドロキシプロピルセルロースのアルコール溶液）のミストが付着し粒子の付着・凝集が進行し次第に造粒されて、後の工程のコーティングに適した核物質が得られる。
しかし、流動状態にある物質が酸に不安定物質であり、ノズルから噴霧添加された結合剤水溶液ミストが酸性であると、水溶液中の水と接触・結合することにより不安定物質は分解・変質する。
また、不安定物質と安定化剤及び賦形剤を配合して撹拌造粒すると、結合剤液の添加と機械的な撹拌力により混練されるが、この時、不安定物質と安定化剤が付着・結合するとともに、不安定物質が安定化剤に付着するよりも、先行して不安定物質が賦形剤に付着する確率も高い。この場合は不安定化が進行した後、安定化剤と付着・結合することになる。同様な現象は流動層造粒に於いても生じる。
噴霧液の溶剤としてエタノールを使用する場合もあるが、エタノールは水に比較し高価であり、更に可燃性溶剤であるため引火・爆発等の危険度も高く、設備も防爆型にする必要がある。また、最近の地球環境問題からも可燃性溶剤の排出は好ましくない。その意味で、噴霧液の溶媒としては水が好ましい。
また、不安定物質と安定化剤及び賦形剤を配合して撹拌造粒すると、結合剤液の添加と機械的な撹拌力により混練されるが、この時、不安定物質と安定化剤が付着・結合するとともに、不安定物質が安定化剤に付着するよりも、先行して不安定物質が賦形剤に付着する確率も高い。この場合は不安定化が進行した後、安定化剤と付着・結合することになる。同様な現象は流動層造粒に於いても生じる。
噴霧液の溶剤としてエタノールを使用する場合もあるが、エタノールは水に比較し高価であり、更に可燃性溶剤であるため引火・爆発等の危険度も高く、設備も防爆型にする必要がある。また、最近の地球環境問題からも可燃性溶剤の排出は好ましくない。その意味で、噴霧液の溶媒としては水が好ましい。
従来技術の具体例としては、不安定物質と安定化剤を配合した核物質を定法により製造する方法が開示されている（特許文献１及び２）。
また、後の工程のコーティングに適した核物質の製造に当たり、不安定薬物の品質劣化を防止するために、他の粉粒体を配合しないで不安定物質のみ、又は安定化剤粉末を配合して流動させ、ここに当該不安定物質を溶解した水溶液をスプレー添加することが提案されている（特許文献３）。しかし、不安定物質が水に不安定な場合は、水に溶解すると物質の不安定化が進行するので不都合である。
また、後の工程のコーティングに適した核物質の製造に当たり、不安定薬物の品質劣化を防止するために、他の粉粒体を配合しないで不安定物質のみ、又は安定化剤粉末を配合して流動させ、ここに当該不安定物質を溶解した水溶液をスプレー添加することが提案されている（特許文献３）。しかし、不安定物質が水に不安定な場合は、水に溶解すると物質の不安定化が進行するので不都合である。
本発明の課題は、中性又は酸性領域で化学的に不安定な物質を、造粒操作上簡便な方法で、長期に渡り安定な粒状物とする造粒法を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、流動状態にある安定化剤もしく賦形剤の粒子に、安定化剤の水溶液又は水懸濁液中に不安定物質を溶解して噴霧することにより、安定な造粒物を得ることができることを見いだし、更に検討を重ねて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）賦形剤を流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、水酸化ナトリウムの１〜２０重量％水溶液にラベプラゾールナトリウムを溶解した液を噴霧して造粒する際、水酸化ナトリウムが造粒物の全重量に対して０．１〜５重量％、ラベプラゾールナトリウムが５〜８５重量％を占めるように調製された液を噴霧する造粒物の製造法、
（２）賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウムである（１）に記載の造粒物の製造法、
（３）賦形剤がその表面をアルカリ性物質により安定化処理を施されたものである（１）又は（２）に記載の造粒物の製造法、
（４）（１）〜（３）の何れかに記載の造粒法により得られた粒子の表面に、アルカリ性物質又は他の添加剤を溶解又は分散・懸濁させた水系の高分子膜剤液を用いて、単層もしくは複数層の被膜を施し、ついで溶出制御のための膜剤を被覆する造粒物の製造法、
（５）高分子膜剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である（４）に記載の造粒物の製造法、
（６）（４）又は（５）のいずれかに記載の造粒法により得られた粒子を他の添加剤と混合し、そのまま打錠する錠剤の製造法、
である。
（１）賦形剤を流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、水酸化ナトリウムの１〜２０重量％水溶液にラベプラゾールナトリウムを溶解した液を噴霧して造粒する際、水酸化ナトリウムが造粒物の全重量に対して０．１〜５重量％、ラベプラゾールナトリウムが５〜８５重量％を占めるように調製された液を噴霧する造粒物の製造法、
（２）賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウムである（１）に記載の造粒物の製造法、
（３）賦形剤がその表面をアルカリ性物質により安定化処理を施されたものである（１）又は（２）に記載の造粒物の製造法、
（４）（１）〜（３）の何れかに記載の造粒法により得られた粒子の表面に、アルカリ性物質又は他の添加剤を溶解又は分散・懸濁させた水系の高分子膜剤液を用いて、単層もしくは複数層の被膜を施し、ついで溶出制御のための膜剤を被覆する造粒物の製造法、
（５）高分子膜剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である（４）に記載の造粒物の製造法、
（６）（４）又は（５）のいずれかに記載の造粒法により得られた粒子を他の添加剤と混合し、そのまま打錠する錠剤の製造法、
である。
本発明における安定化剤とは、一定の条件下では不安定な物質を安定な状態に保持しうる物質で、例えば中性又は酸性領域では不安定な物質に対してアルカリ性物質を挙げることができる。
アルカリ性物質としては、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩が挙げられ、具体的には水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられる。好ましいものは、水酸化ナトリウムである。
安定化剤の水溶液又は水懸濁液における安定化剤の使用量は、造粒物の全重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤の濃度は、０．１〜３３重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、より好ましくは１〜２０重量％である。
アルカリ性物質としては、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩が挙げられ、具体的には水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられる。好ましいものは、水酸化ナトリウムである。
安定化剤の水溶液又は水懸濁液における安定化剤の使用量は、造粒物の全重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤の濃度は、０．１〜３３重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、より好ましくは１〜２０重量％である。
不安定物質が中性又は酸性下で不安定な物質である場合、その中性又は酸性領域では不安定な物質としては、例えば医薬として重要なプロトン・ポンプ阻害剤が挙げられ、その代表的なものとしては、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール又はランソプラゾールが挙げられる。安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁した液における不安定物質の量は、安定化剤粒子又は賦形剤に、安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁させた液を噴霧し得られた造粒物（安定化整粒品）の全重量に対して０．５〜９５重量％、好ましくは、１〜９０重量％、より好ましくは５〜８５重量％である。
流動層造粒装置は、通常流動層本体、整流板、送風機、吸気フィルター、熱交換機、スプレー装置、集塵装置、排風機等から構成されている。送風ファンから供給される空気は吸気フィルターで清浄化され、熱交換機で加温されて整流板を通じて装置本体に送入されるが、この熱風は、装置に仕込まれた安定化物質の粉体又は賦形剤を懸濁状態、つまり流動状態に保ち、安定化剤の水溶液に不安定物質を溶解した溶液をミストとして噴霧することにより、ミストは結合剤として不安定物質の表面に付着し、その表面を改質（安定化処理）しながら、この結合剤ミストを介して不安定物質微粒子は付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒・コーティング）が進行する。
賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム等が挙げられる。これら賦形剤はその一部、またはすべてを結合剤溶液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。さらにこれら賦形剤は、その表面に安定化剤溶液を噴霧するなどの処理方法で安定化処理（表面改質）した後使用するのが好ましい。
本発明の造粒法においては、安定化剤粉末や賦形剤は造粒の際のシードとして用いられる。その場合の粒度は、平均粒子径が０．１〜２００μｍ程度である。
本発明において使用される水系高分子膜剤の高分子化合物としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー等を挙げることができ、なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーが好ましい。さらに、タルク等の添加剤を配合してもよい。
前記ポリビニルアルコールコポリマーとは、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を意味し、詳しくは平均重合度３００〜３０００の部分けん化ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを重量比６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２の割合で共重合させて得られるコポリマーを意味する。
これらの水系高分子膜剤の使用量は、錠剤全重量の１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは、３〜３０重量％である。
その他、使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤等その他の添加剤が適宜使用できる。
前記ポリビニルアルコールコポリマーとは、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を意味し、詳しくは平均重合度３００〜３０００の部分けん化ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを重量比６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２の割合で共重合させて得られるコポリマーを意味する。
これらの水系高分子膜剤の使用量は、錠剤全重量の１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは、３〜３０重量％である。
その他、使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤等その他の添加剤が適宜使用できる。
溶出制御のための膜剤としては、たとえばアミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、メトローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース系水分散液等の公知の腸溶性膜剤を挙げることができる。これらの膜剤は１種もしくは複数配合してもよい。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
粒子表面を安定化剤水溶液ミストで被覆・隠蔽することにより、他の賦形剤などの添加剤と配合してもその分解・変質を防止することができる。より効果を高めるために安定化剤を配合した中間層被覆を施すことで、大気中の水分の吸着を抑制することができる。次に得られた粒子表面に溶出制御のための膜剤、例えば腸溶性被膜を施すことで、腸溶性膜剤と薬物が直接に接触することによる不安定物質の変質・失活を防止することもできる。腸溶性膜剤としては、例えばメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル・セルロースフタレートなど、公知のものが挙げられる。
なお、腸溶性膜剤のｐＨ調整のために安定化剤を添加することもある。
なお、腸溶性膜剤のｐＨ調整のために安定化剤を添加することもある。
本発明において不安定物質の表面改質をする具体的方法は、特に制限されることはなく、流動状態にある不安定物質の微粒子に水酸化ナトリウムなどの安定化剤の水溶液を結合剤としてスプレー添加することで、ミストは不安定物質の粒子表面に付着し、表面改質（安定化処理）するとともに、この結合剤ミストを介して微粒子は付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒・コーティング）が進行する。
さらに、安定化処理（表面改質）された当該薬物の造粒物表面に腸溶性膜剤との接触・干渉を防止するとともに、大気中の水分吸着を抑制する目的で中間層被膜層を形成させてもよい。
さらに、安定化処理（表面改質）された当該薬物の造粒物表面に腸溶性膜剤との接触・干渉を防止するとともに、大気中の水分吸着を抑制する目的で中間層被膜層を形成させてもよい。
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。
酸化マグネシウム３５６．０ｇを噴流流動層造粒機（(株)パウレック製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、流動化させた。この流動層に水酸化ナトリウム２０．０ｇを精製水２２０．０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム８０．０ｇを溶解した液を噴霧して造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。得られた安定化整粒品１１４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ポリビニルアルコールコポリマー１１．０ｇ及びタルク１１．０ｇを精製水２５３．０ｇに溶解・懸濁した液を噴霧してコーティングした後乾燥した。続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０重量％液）６２．０ｇ、タルク９．６ｇ及びクエン酸トリエチル１．８ｇを精製水に溶解・懸濁した液を噴霧してコーティングした後乾燥した。得られたコーティング品及びＤ−マンニトール７９４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを精製水７６０ｇに溶解した液を噴霧して造粒した後乾燥し、下記組成からなる腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
酸化マグネシウム ４４．５
水酸化ナトリウム ２．５
ポリビニルアルコールコポリマー ５．５
タルク １０．３
メタクリル酸コポリマーＬＤ ９．３
クエン酸トリエチル ０．９
Ｄ−マンニトール ３９７．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
酸化マグネシウム ４４．５
水酸化ナトリウム ２．５
ポリビニルアルコールコポリマー ５．５
タルク １０．３
メタクリル酸コポリマーＬＤ ９．３
クエン酸トリエチル ０．９
Ｄ−マンニトール ３９７．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
Ｄ−マンニトール４０６．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入して流動化しておき、水酸化ナトリウム１０．０ｇを精製水１１０．０ｇに溶解した液に、平均粒子径５μｍのラベプラゾールナトリウム４０．０ｇを溶解した液を噴霧して造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。得られた整粒品２２８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ポリビニルアルコール２２．０ｇ及びタルク２２．０ｇを精製水５０６．０ｇに溶解・懸濁した液を用いてコーティングした後乾燥した。続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０Ｗ／Ｗ％液）１２４．０ｇ、タルク１９．２ｇ及びクエン酸トリエチル３．６ｇを精製水に溶解・懸濁した液を用いてコーティングした後乾燥した。得られたコーティング品及びＤ−マンニトール６２８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを精製水７６０ｇに溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０１．５
水酸化ナトリウム ２．５
ポリビニルアルコール １１．０
タルク ２０．６
メタクリル酸コポリマーＬＤ １８．６
クエン酸トリエチル １．８
Ｄ−マンニトール ３１４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０１．５
水酸化ナトリウム ２．５
ポリビニルアルコール １１．０
タルク ２０．６
メタクリル酸コポリマーＬＤ １８．６
クエン酸トリエチル １．８
Ｄ−マンニトール ３１４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
Ｄ−マンニトール４１４．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム２．０ｇを精製水１１０．０ｇに溶解した液に、平均粒子径５μｍのラベプラゾールナトリウム４０．０ｇを溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。以下、実施例１と同様に操作し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０３．５
水酸化ナトリウム ０．５
ポリビニルアルコールコポリマー １１．０
タルク ２０．６
メタクリル酸コポリマーＬＤ １８．６
クエン酸トリエチル １．８
Ｄ−マンニトール ３１４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０３．５
水酸化ナトリウム ０．５
ポリビニルアルコールコポリマー １１．０
タルク ２０．６
メタクリル酸コポリマーＬＤ １８．６
クエン酸トリエチル １．８
Ｄ−マンニトール ３１４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
実施例１で得た安定化整粒品５７．０ｇに、Ｄ−マンニトール５７．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加え、タンブラー混合機（昭和技研(株)製：ＴＭ−２Ｓ型）で均一に混合した。この混合品をロータリー式打錠機（(株)菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）で圧縮成型し、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを含有する１錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
得られた錠剤２４０ｇを錠剤コーティング機（(株)パウレック製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、ポリビニルアルコールコポリマー５．０ｇ及びタルク５．０ｇを精製水１１５．０ｇに溶解・懸濁した液を用いて、１錠当り５ｍｇコーティングした後乾燥した。乾燥後、続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ、タルク及びクエン酸トリエチルを精製水に溶解・懸濁した液を用いて、１錠当り５ｍｇコーティングした後乾燥し、下記組成の腸溶性錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
酸化マグネシウム ４４．５
水酸化ナトリウム ２．５
Ｄ−マンニトール ５７．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
得られた錠剤２４０ｇを錠剤コーティング機（(株)パウレック製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、ポリビニルアルコールコポリマー５．０ｇ及びタルク５．０ｇを精製水１１５．０ｇに溶解・懸濁した液を用いて、１錠当り５ｍｇコーティングした後乾燥した。乾燥後、続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ、タルク及びクエン酸トリエチルを精製水に溶解・懸濁した液を用いて、１錠当り５ｍｇコーティングした後乾燥し、下記組成の腸溶性錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
酸化マグネシウム ４４．５
水酸化ナトリウム ２．５
Ｄ−マンニトール ５７．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
実施例２で得た安定化整粒品１１４．０ｇを取り、以下、実施例４と同様に操作し、下記組成の腸溶性錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０１．５
水酸化ナトリウム ２．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコール ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０１．５
水酸化ナトリウム ２．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコール ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
実施例３で得た安定化整粒品１１４．０ｇを取り、以下、実施例４と同様に操作し、下記組成の腸溶性錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０３．５
水酸化ナトリウム ０．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
Ｄ−マンニトール １０３．５
水酸化ナトリウム ０．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー ２．５
タルク ４．１
メタクリル酸コポリマーＬＤ ３．１
クエン酸トリエチル ０．３
ケイ酸カルシウム１００．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム２０．０ｇを精製水４８０．０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム２００．０ｇを溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。得られた安定化整粒品１６０．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ポリビニルアルコールコポリマー１２０．０ｇ及びタルク１２０．０ｇを精製水２７６０．０ｇに溶解・懸濁した液を用いてコーティングした後乾燥し、続けて、メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０重量％液）１５５０．０ｇ、タルク２４０．０ｇ及びクエン酸トリエチル４５０．０ｇを精製水に溶解・懸濁した液を用いてコーティングした後乾燥した。得られたコーティング品２３０．０ｇ及びＤ−マンニトール７３０．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを精製水７６０ｇに溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
ケイ酸カルシウム ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
ケイ酸カルシウム ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
軽質無水ケイ酸１００．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム２０．０ｇを精製水４８０．０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム２００．０ｇを溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。以下、実施例７と同様に操作し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
軽質無水ケイ酸 ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
軽質無水ケイ酸 ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
カルボキシメチルスターチナトリウム１００．０ｇを実施例１で用いたと同じ噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム２０．０ｇを精製水４８０．０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム２００．０ｇを溶解した液を用いて造粒した後乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過し整粒した（安定化整粒品）。以下、実施例７と同様に操作し、下記組成の腸溶性造粒品を得た。
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
カルボキシメチルスターチナトリウム ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
［成 分］ ［造粒物５００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ラベプラゾールナトリウム １０．０
カルボキシメチルスターチナトリウム ５．０
水酸化ナトリウム １．０
ポリビニルアルコールコポリマー １２．０
タルク ３６．０
メタクリル酸コポリマーＬＤ ４６．５
クエン酸トリエチル ４．５
Ｄ−マンニトール ３６５．０
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０
試験例１（加速試験での造粒物及び錠剤中の含量測定）
実施例１〜３で得た造粒物をアルミヒートシール包装した後、アルミ袋包装（乾燥剤入り）を施したもの、及び実施例４〜６の錠剤をＰＴＰ包装した後、アルミ袋包装（乾燥剤入り）を施したもの及び市販製剤であるラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ含有腸溶錠について、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から１箇月及び３箇月経過後、各造粒物及び各錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定、表１の結果を得た。
実施例１〜３で得た造粒物をアルミヒートシール包装した後、アルミ袋包装（乾燥剤入り）を施したもの、及び実施例４〜６の錠剤をＰＴＰ包装した後、アルミ袋包装（乾燥剤入り）を施したもの及び市販製剤であるラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ含有腸溶錠について、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から１箇月及び３箇月経過後、各造粒物及び各錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定、表１の結果を得た。
試験例２（苛酷試験での造粒物及び錠剤中の含量測定）
実施例５〜９の製剤（錠剤及び造粒物）及び市販製剤であるラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ含有腸溶錠について、シャーレ開放状態で温度４０℃、相対湿度７５％の条件下にて保存したもの、及びガラス瓶密封状態で温度６０℃、相対湿度７５％の条件にて保存したものについて、保存開始から１週間経過後、各錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定、表２の結果を得た。
実施例５〜９の製剤（錠剤及び造粒物）及び市販製剤であるラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ含有腸溶錠について、シャーレ開放状態で温度４０℃、相対湿度７５％の条件下にて保存したもの、及びガラス瓶密封状態で温度６０℃、相対湿度７５％の条件にて保存したものについて、保存開始から１週間経過後、各錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定、表２の結果を得た。
本発明によれば、不安定な物質を含有する製品において、水系の安定化処理を行うことで、品質の安定が確保できる。また、エタノール等有機溶剤を用いないため、爆発や大気汚染等の問題もなく、作業者の労働災害も防止でき、生産性の向上がはかれる。従って本発明の産業上の利用価値は高い。
Claims (6)
- 賦形剤を流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、水酸化ナトリウムの１〜２０重量％水溶液にラベプラゾールナトリウムを溶解した液を噴霧して造粒する際、水酸化ナトリウムが造粒物の全重量に対して０．１〜５重量％、ラベプラゾールナトリウムが５〜８５重量％を占めるように調製された液を噴霧する造粒物の製造法。
- 賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウムである請求項１に記載の造粒物の製造法。
- 賦形剤がその表面をアルカリ性物質により安定化処理を施されたものである請求項１に記載の造粒物の製造法。
- 請求項１〜３の何れかに記載の造粒法により得られた粒子の表面に、アルカリ性物質又は他の添加剤を溶解又は分散・懸濁させた水系の高分子膜剤液を用いて、単層もしくは複数層の被膜を施し、ついで溶出制御のための膜剤を被覆する造粒物の製造法。
- 高分子膜剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、ＬＤ、Ｓ）、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項４に記載の造粒物の製造法。
- 請求項４又は５のいずれかに記載の造粒法により得られた粒子を他の添加剤と混合し、そのまま打錠する錠剤の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014129878A JP5762603B2 (ja) | 2007-11-27 | 2014-06-25 | 造粒物の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007306466 | 2007-11-27 | ||
| JP2007306466 | 2007-11-27 | ||
| JP2014129878A JP5762603B2 (ja) | 2007-11-27 | 2014-06-25 | 造粒物の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009543656A Division JPWO2009069280A1 (ja) | 2007-11-27 | 2008-11-25 | 造粒物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014169344A true JP2014169344A (ja) | 2014-09-18 |
| JP5762603B2 JP5762603B2 (ja) | 2015-08-12 |
Family
ID=40678191
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009543656A Pending JPWO2009069280A1 (ja) | 2007-11-27 | 2008-11-25 | 造粒物の製造法 |
| JP2014129878A Active JP5762603B2 (ja) | 2007-11-27 | 2014-06-25 | 造粒物の製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009543656A Pending JPWO2009069280A1 (ja) | 2007-11-27 | 2008-11-25 | 造粒物の製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100247737A1 (ja) |
| EP (1) | EP2213305A4 (ja) |
| JP (2) | JPWO2009069280A1 (ja) |
| KR (1) | KR20100097145A (ja) |
| CN (1) | CN101878041A (ja) |
| CA (1) | CA2704826A1 (ja) |
| WO (1) | WO2009069280A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020525422A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | ロッテ精密化學株式会社ＬＯＴＴＥ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | プロトンポンプ阻害剤を含む経口用固形製剤組成物、それを含む経口用固形製剤及びその製造方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5615612B2 (ja) * | 2010-07-21 | 2014-10-29 | 大原薬品工業株式会社 | 苦味を有する生理活性物質含有粒子の製造方法 |
| WO2012091039A1 (ja) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | 富田製薬株式会社 | 粒子状製剤 |
| CN103120647A (zh) * | 2012-01-10 | 2013-05-29 | 安徽理工大学 | 用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法 |
| EP2674149B1 (en) * | 2012-06-15 | 2017-10-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of preparing composite granule comprising low-substituted hydroxypropyl cellulose and rapid release preparation |
| JP5934835B2 (ja) * | 2013-03-08 | 2016-06-15 | 富士フイルム株式会社 | 腸溶性細粒及び医薬組成物 |
| JP5619970B2 (ja) * | 2013-08-05 | 2014-11-05 | 大原薬品工業株式会社 | 生理活性物質含有粒子の製造方法 |
| WO2015115586A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤 |
| JP6624662B2 (ja) * | 2017-11-09 | 2019-12-25 | 日本臓器製薬株式会社 | アセトアミノフェン製剤及びその製造方法 |
| KR102494141B1 (ko) * | 2019-10-18 | 2023-02-01 | 주식회사 대웅테라퓨틱스 | 프로톤 펌프 저해제 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN112137980B (zh) * | 2020-10-29 | 2022-12-06 | 广州美迪高生物医药科技有限公司 | 兰索拉唑肠溶片及其制备方法 |
| JP7430937B1 (ja) | 2022-10-12 | 2024-02-14 | 浩 坂本 | プレミックス粒子の製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11508577A (ja) * | 1995-07-05 | 1999-07-27 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 抗菌活性物質及び徐放性パントプラゾールを含有する経口医薬品 |
| WO2003043661A1 (fr) * | 2001-11-21 | 2003-05-30 | Eisai Co., Ltd. | Compositions de preparation contenant des composes actifs au plan physiologiques et instables aux acides et leur procede de production |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| JPS62277322A (ja) * | 1986-02-13 | 1987-12-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物 |
| JPH0768125B2 (ja) | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| JP4127740B2 (ja) | 1998-04-20 | 2008-07-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物 |
| EP1121103B1 (en) * | 1998-05-18 | 2006-12-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally disintegrable tablets comprising a benzimidazole |
| EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| SE0400235D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| JP2006131548A (ja) | 2004-11-05 | 2006-05-25 | Pauretsuku:Kk | 粒子の製造方法 |
-
2008
- 2008-11-25 CN CN2008801180061A patent/CN101878041A/zh active Pending
- 2008-11-25 CA CA2704826A patent/CA2704826A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-25 JP JP2009543656A patent/JPWO2009069280A1/ja active Pending
- 2008-11-25 US US12/734,511 patent/US20100247737A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-25 EP EP08855278A patent/EP2213305A4/en not_active Withdrawn
- 2008-11-25 WO PCT/JP2008/003450 patent/WO2009069280A1/ja active Application Filing
- 2008-11-25 KR KR1020107012739A patent/KR20100097145A/ko not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-06-25 JP JP2014129878A patent/JP5762603B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11508577A (ja) * | 1995-07-05 | 1999-07-27 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 抗菌活性物質及び徐放性パントプラゾールを含有する経口医薬品 |
| WO2003043661A1 (fr) * | 2001-11-21 | 2003-05-30 | Eisai Co., Ltd. | Compositions de preparation contenant des composes actifs au plan physiologiques et instables aux acides et leur procede de production |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020525422A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | ロッテ精密化學株式会社ＬＯＴＴＥ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | プロトンポンプ阻害剤を含む経口用固形製剤組成物、それを含む経口用固形製剤及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5762603B2 (ja) | 2015-08-12 |
| CN101878041A (zh) | 2010-11-03 |
| EP2213305A1 (en) | 2010-08-04 |
| US20100247737A1 (en) | 2010-09-30 |
| KR20100097145A (ko) | 2010-09-02 |
| JPWO2009069280A1 (ja) | 2011-04-07 |
| CA2704826A1 (en) | 2009-06-04 |
| WO2009069280A1 (ja) | 2009-06-04 |
| EP2213305A4 (en) | 2010-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5762603B2 (ja) | 造粒物の製造法 | |
| CN1146720A (zh) | 新的药物制剂及其制备方法 | |
| KR101104349B1 (ko) | 에소메프라졸 함유 약학 조성물 | |
| EA022969B1 (ru) | Пероральные фармацевтические лекарственные формы, содержащие дабигатрана этексилат и его фармацевтически приемлемые соли | |
| JPH01165596A (ja) | 安定化された医薬物質、その製法および安定な医薬製剤 | |
| JPH01290628A (ja) | 酸不安定化合物の内服用製剤 | |
| KR20000076232A (ko) | 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법 | |
| CN101686976A (zh) | 含有4,5-环氧基吗啡喃衍生物的稳定的固体制剂 | |
| US9833436B2 (en) | Method of preparing drug agglomerate | |
| CN1969849A (zh) | 一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 | |
| CA1335762C (en) | Stabilised feed additive and process for the preparation thereof | |
| JP6183979B2 (ja) | アリピプラゾール無水物を含有する固形製剤の製造方法 | |
| CN105496975B (zh) | 一种瑞戈非尼片剂及其制备方法 | |
| JP2009298707A (ja) | 粒子加工方法 | |
| CN1174505A (zh) | 含有那蒙特金的药物组合物 | |
| TWI708603B (zh) | 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物 | |
| CN109010303B (zh) | 一种盐酸雷尼替丁胶囊的工业制备方法 | |
| JP2010280589A (ja) | 生理活性物質含有粒子の製造方法 | |
| JP5650956B2 (ja) | 混合顆粒剤の製造方法 | |
| JP2009173615A (ja) | 製剤用添加剤の粒子加工方法 | |
| JP5619970B2 (ja) | 生理活性物質含有粒子の製造方法 | |
| JPH0770506A (ja) | フイルムコーティング組成物およびそれを用いた固形製剤 | |
| JPH10298074A (ja) | ビタミン類含有組成物 | |
| CN112137980B (zh) | 兰索拉唑肠溶片及其制备方法 | |
| JPWO2004089344A1 (ja) | 錠剤の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140625 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150522 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150609 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5762603 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |