CN1174505A - 含有那蒙特金的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种药物制剂,它含有(a)0.5—50%重量那蒙特金或其可药用酸加成盐,(b)15—50%重量乳糖,(c)15—50%重量淀粉,(d)0.5—15%重量结晶纤维素,及(e)5—15%重量聚乙烯吡咯烷酮,而且,它是具有下列性质的颗粒组成的自由流动粉末:(i)颗粒的粒径均不大于850μm,(ii)至少90%重量颗粒的粒径在75—850μm之间,(iii)根据日本药典第12版(1991)所述崩解试验,颗粒可以在30分钟内崩解,以及(iv)根据日本药典第12版(1991)所述溶解试验的方法2(桨式搅拌法),颗粒中至少90%重量的那蒙特金或其盐能在30分钟内溶解。

Description

含有那蒙特金的药物组合物
本发明涉及那蒙特金及其可药用酸加成盐的药物制剂。本发明还涉及这种制剂的制备。
那蒙特金是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪。它公开于EP-A-0021121。那蒙特金被用于治疗癫痫。那蒙特金或其一种盐的非粉末制剂目前已经商品化了。
粉末形式的药物制剂可用流化床制粒法或喷雾制粒法制备。然而，这些方法的加工参量关系复杂。
目前，我们已经制出多种那蒙特金的粉末制剂。然而，只有其中一种类型的制剂是完全令人满意的。因此，本发明提供含有下列组分的药物制剂：
(a)0.5-50％那蒙特金或其可药用酸加成盐，(本文中所有％均为重量百分比)
(b)15-50％乳糖，
(c)15-50％淀粉，
(d)0.5-15％结晶纤维素，及
(e)5-15％聚乙烯吡咯烷酮，
而且，它是具有下列性质的颗粒组成的自由流动粉末：
(i)颗粒的粒径均不大于850μm，
(ii)至少90％颗粒的粒径在75-850μm之间，
(iii)根据日本药典第12版(The Pharmacopoeia of Japan，12th Ed.)，1991所述的崩解试验(Disintegration Test)，颗粒可以在30分钟内分散，以及
(iv)根据日本药典第12版，1991所述的溶解试验(Dissolution Test)方法2(桨式搅拌法)，颗粒中至少90％的那蒙特金或其盐能在30分钟内溶解。
采用喷雾制粒法用下述组分制备的本发明制剂，
(a)0.5-50％那蒙特金或其盐，
(b)15-50％乳糖，
(c)15-50％淀粉，及
(d)0.5-15％结晶纤维素，
在作为粘结剂的
(e)5-15％聚乙烯吡咯烷酮
存在下进行。
由本发明粉末组成的颗粒是团块。那蒙特金或其盐被洒在作为吸附性填充剂的乳糖和淀粉微粒上。含有组分(a)-(d)的均匀粉末混合物可以在喷雾制粒开始之前预先混合。加入乳糖的目的就是实现这种预混。加入结晶纤维素是使颗粒具有分散性和溶解性。聚乙烯吡咯烷酮的作用是作为粘结剂。
任何适当的那蒙特金的可药用酸加成盐都可以使用。其中优选的盐是甲磺酸盐和羟乙磺酸盐。这些盐可以通过将那蒙特金作为游离碱与相应的酸反应制成。
本发明中粒径在75-850μm的颗粒所占的比例优选达到98％。至少92％的颗粒是这个尺寸，例如，占颗粒总量的92-95％。优选粒径大于500μm的颗粒不超过5％，例如，不超过3％。最好是所有颗粒的大小不超过500μm。粒径由粉末的粒径分布试验(Particle Size DistributionTest for Powders)测定，日本药典第12版，1991。
典型地，根据溶解试验方法2(桨式搅拌法)，颗粒中至少90％的那蒙特金或其盐在15分钟内溶解。那蒙特金的溶解量可采用适当的物理化学技术，如用紫外线(UV)分析或高效液相色谱(HPLC)测定。
本发明粉末通常是无尘的。它可以是白色至灰白色，但最好是白色的。也可以加着色剂。通过肉眼观察粉末是可以自由流动的。典型的粉末堆积密度是0.3-0.6g/cm3，例如，0.35-0.50g/cm3，或0.36-0.40g/cm3。残余的水分含量一般为0.5-5.0％，例如1-3％。
优选的制剂含有0.5-30％那蒙特金或其盐。这样的制剂可以含有0.5-20％，例如，0.5-15％或1-10％那蒙特金或其盐。最优选的制剂含有1％，2％，5％或10％的那蒙特金或其盐。
制剂中乳糖和淀粉的含量较高，那蒙特金或其盐的含量较低。优选玉米淀粉。乳糖和淀粉的适当含量可以为15-45％，例如，30-45％或35-45％或40-45％。乳糖含量相对于淀粉含量优选为70-130％，例如，90-110％，典型地，乳糖与淀粉含量相等。
本发明粉末可以含有3-8％，例如3.5-6％，优选5％结晶纤维素。
制剂中聚乙烯吡咯烷酮的优选含量为5-10％，例如，6-9％。含有8％聚乙烯吡咯烷酮的粉末是优选的。
优选的本发明制剂含有：
(a’)0.5-15％那蒙特金或其盐，
(b’)35-45％乳糖，
(c’)35-45％淀粉，
(d’)3.5-6％结晶纤维素，及
(e’)6-9％聚乙烯吡咯烷酮。
特别优选的本发明制剂含有1％那蒙特金，43％乳糖和43％淀粉，5％结晶纤维素和8％聚乙烯吡咯烷酮。另一种特别优选的制剂含有10％那蒙特金，乳糖和淀粉均为38.5％，5％结晶纤维素和8％聚乙烯吡咯烷酮。
本发明制剂的制备方法是在粘合剂聚乙烯吡咯烷酮的存在下，将那蒙特金或其盐，乳糖，淀粉和结晶纤维素喷雾制粒。那蒙特金盐，乳糖，淀粉和结晶纤维素均为具有一定粒径的粉末，例如，平均粒径远在850μm以下，而且实际上在200μm以下。这四种组分在喷雾制粒之前可以先混合成单一混合物。
聚乙烯吡咯烷酮溶液被制成粘合剂溶液。该溶液可以是水或水/乙醇溶液。可以用例如30-60％，更优选50％聚乙烯吡咯烷酮与那蒙特金或其盐，乳糖，淀粉和结晶纤维素预先混合。
流化床制粒法用于获得本发明粉末。典型的是采用旋转式流化制粒机。将粉状那蒙特金或其盐，乳糖，淀粉和结晶纤维素(例如，制成预混合物)装入制粒机。再将粘合溶液喷在流动的粉末上，使流动粉末的粉粒彼此粘结，形成所要求颗粒状。制粒的条件可以适当调节。
这样得到的颗粒可以进行筛选以保证颗粒大小与所要求的相吻合。因此，可以用850μm孔径的筛子进行筛选以保证颗粒尺寸不超过850μm。另外，还可以用500μm孔径的筛子对颗粒进行筛选以保证不超过5％的颗粒具有500μm以上的粒径。而且，还可以用75μm孔径的筛子筛选。这样，从制粒机得到的颗粒经过了850，500和75μm孔径的筛子的筛选。超大和过小尺寸的物质都被筛去。
典型用作起始原料的那蒙特金或其盐的粒径为125μm或更小。起始原料乳糖的粒径一般也小于125μm，例如200μm，甚至小到50-200μm。乳糖可以是无水乳糖，例如直接挤压的乳糖如乳糖DCL21，或者乳糖一水合物。
乳糖DCL21和另一级别可以使用的乳糖乳糖DMV200的粒径如下：
DCL21                  DCL200II
              约                      约
＞50μm       85％     ＞45um         40-50％
＞150μm      40％     ＞63μm        17-22％
＞250μm      5％      ＞100μm       1-7％
＞355μm      0％      ＞160μm       0-1％
                       ＞250μm       0％
淀粉可以是大米，小麦或玉米淀粉。玉米淀粉是最优选的。粒径为30-150μm的淀粉通常被用作起始原料。淀粉可以是部分预先胶化的淀粉，如Colorcon，Indianapolis，Indiana 46218，US制造的淀粉1500，或全部胶化的淀粉如National 1551。
所用结晶纤维素通常是平均粒径为40-100μm，如50-90μm的粉末。适宜的结晶纤维素是平均粒径为90μm的Avicel PH102。结晶纤维素也可称为微晶纤维素。
任何能够起到粘结剂作用的适当聚乙烯吡咯烷酮都可以使用。聚乙烯吡咯烷酮可以是平均分子量约为40,000的1-乙烯基-2-吡咯烷酮线性聚合物，如Povidone K30。或者，平均分子量约为1,200,000的1-乙烯基-2-吡咯烷酮线性聚合物，如Povidone K90。
喷雾制粒后的粉末如果需要应进行筛选，然后放入一个容器。关闭容器并加以密封。可以是单剂容器或多剂容器。容器可以是罐，包或香袋。最为适合的是香袋，特别是箔制香袋。
下列实施例用于说明本发明。
实施例1
用喷雾制粒法制成5种粉末，每种1kg。各种粉末的配方如下：
配方A(对照组)
那蒙特金125μm          1.0％
乳糖Fastflo             91.0％
Povidone K30，英国药典(BP)                         8.0％
那蒙特金125μm是粒径最大为125μm的那蒙特金。乳糖Fastflo是Wisconsin Dairies，Baraboo，Wisconsin 53913，US制造的无水喷干乳糖。
配方B(对照组)
那蒙特金125μm                                     1.0％
乳糖Fastflo                                        43.0％
乳糖DCL21                                          43.0％
Povidone K30，BP                                   8.0％
羟丙基纤维素低取代(LHPC-11)                        50％
配方C(本发明)
那蒙特金125μm                                     1.0％
乳糖DCL21                                          43.0％
预先胶化的玉米淀粉，BP/USNF(淀粉1500)              43.0％
微晶纤维素，BP(Avicel PH102)                       5.0％
Povidone K30，BP                                   8.0％
配方D(对照组)
那蒙特金125μm                                     1.0％
预先胶化的玉米淀粉，BP/USNF(淀粉1500)              86.0％
羟丙基纤维素低取代(LHPC-11)                        5.0％
Povidone K30，BP                                   8.0％
配方E(对照组)
那蒙特金125μm                                     1.0％
预先胶化的玉米淀粉，BP/USNF(淀粉1500)              91.0％
Povidone K30，BP                                   8.0％
配方C按下列步骤喷雾制粒成2×5kg两小批：
1.制备Povidone粘合剂溶液，存放于室温下。
2.将预先胶化的淀粉经250μm筛筛选，去除较大块团。
3.将那蒙特金，乳糖，淀粉和Avicel PH102在Collette混合器中预混合，该预防措施是为了使那蒙特金均匀分布。
4.在Glatt GPCG5制粒机中用喷嘴口径为1.2mm的Schlick喷枪用喷射空气以2bar压力将粉末喷成雾状，进行喷雾制粒。粘合剂溶液泵出率约为每分钟90ml。入口处的空气温度控制在72℃，输入的空气体积每小时为150-250m3，以保证充分流动，使干燥和制粒同时发生。干燥器的袋间隔1.5分钟振动约6秒钟，以除去细粉。
5.制粒过程中记录产物的温度。温度一般为32-34℃，一旦喷雾完毕，此后温度会很快升到45-50℃，这说明最后的干燥正在进行。整个加工时间约为一小批1小时(量级)。
6.然后，将两小批颗粒在一个聚乙烯大包内混合，最后用具有筛网710μm和100μm的Russell Finex筛过筛，除去超过和小于尺寸要求的颗粒组分。
配方A，B，D和E是用类似的方式进行喷雾制粒。在配方A-C和E情况下得到自由流动的白色颗粒粉末。配方D得到的粉末严重超重，绝大部分颗粒过大。这种粉末不能满足要求，因此也就没有进一步试验。由配方A-C和E得到的粉末的性质如下：
        配方     A     B   C   E
产率％     91.8     80.5   87.4   86 3
水分％     0.68     1.21   2.46   0.65
未务实的堆积密度g/cm3     0.40     0.53   0.37   0.50
超过850μm的颗粒重量  ％     0     0   0   0
超过500μm的颗粒重量  ％     4.8     1.2   8.1   2.0
超过75μm的颗粒重量   ％     94.8     97.8   92.5   97.4
崩解试验*     符合要求     符合要求   符合要求   符合要求
*崩解试验，日本药典第12版，1991。
最初，有9.8％由配方B得到的粉末没有通过500μm筛。因此，粉末重新用500μm筛筛过。最后经过测定，只有1.2％的粉末没有通过500μm筛。用不同的500μm筛重筛，然后试验，它会说明为什么仍有一些粉末没有通过500μm筛。
实施例2
概述
研究温度，湿度和人工光线对实施例1配方A-C和E所得粉末的稳定性的影响。将这些粉末在40℃和相对湿度(RH)75％的条件下，在一个用塑料盖封闭的琥珀色玻璃瓶中和一个开口的琥珀色玻璃瓶中存放2个月。另外，将粉末在用塑料盖封闭的琥珀色玻璃瓶中在50℃和60℃存放2个月。再者，将粉末在25℃和人工光线(1000流明)下共照射1.2百万流明·小时。
试验项目
监测下列参数以估算各种配方的稳定性：
1.外观
2.干燥失重
将配方A和B置于60℃真空条件下3小时。将配方C和E置于60℃真空条件下6小时。这些试验条件是根据日本药典第12版(1991)中乳糖和淀粉的试验条件确定的。
3.测定和相关物
那蒙特金测定和纯度试验是用高效液相色谱(HPLC)进行。
4.溶解性试验
粉末的溶解性研究是用日本药典第12版(1991)所述的方法2(桨式搅拌法)，溶解性试验进行的。采样时间点为15，30和45分钟，用0.1N盐酸作试验溶液。用紫外(UV)吸收法测定那蒙特金。
结果
1.外观
在40℃和RH75％条件下，所有在开口玻璃瓶中的粉末都有高湿度结块，而且变成淡黄白色。尤其是配方B的粉末，在恶劣条件下比其它配方的粉末更容易变色。结果示于下面表1-5。
2.干燥失重
配方E是最具吸湿性的粉末。结果示于下面表1-5。
3.测定和相关物
从降解点来看，在高湿度条件下，例如，在40℃，RH75％和开口瓶中，最稳定的粉末是配方E，最不稳定的粉末是配方A。
4.溶解性试验
所有配方都能迅速溶解。每种粉末中90％以上的那蒙特金在15分钟内溶解。
表1  存放在40℃，RH75％条件下的颗粒(容器：密闭玻璃瓶)
  试验项目    配方                          存放期
    开始      1个月        2个月
外观     A   白色粉末   白色粉末     白色粉末
    B   白色粉末   白色粉末     淡黄白色粉末
    C   白色粉末   白色粉末     白色粉末
    E   白色粉末   白色粉末     白色粉末
干燥失重(n＝3，重量％)     A   1.15±0.10*   1.40±0.01     1.23±0.02
    B   1.63±0.16   1.67±0.02     1.81±0.07
    C   4.29±0.12   4.98±0.17     4.78±0.01
    E   7.27±0.16   7.44±0.07     7.24±0.02
*：平均值±标准偏差(SD)
表2  存放在40℃，RH75％条件下的颗粒(容器：开口玻璃瓶)
    试验项目     配方                       存放期
    开始        1个月         2个月
外观     A   白色粉末     淡黄白色结块   淡黄白色结块
    B   白色粉末     淡黄白色结块   淡黄白色结块
    C   白色粉末     淡黄白色结块   淡黄白色结块
    E   白色粉末     淡黄白色结块   淡黄白色结块
干燥失重(n＝3，重量％)     A   1.15±0.10*     1.03±0.31   2.15±0.02
    B   1.63±0.16     1.05±0.03   2.65±0.03
    C   4.29±0.12     3.69±0.20   8.24±0.09
    E   7.27±0.16     6.66±0.24   14.32±0.03
*：平均值±标准偏差(SD)
表3  存放在50℃条件下的颗粒(容器：密闭玻璃瓶)
    试验项目    配方                          存放期
    开始      1个月       2个月
外观     A   白色粉末   白色粉末   白色粉末
    B   白色粉末   白色粉末   白色粉末
    C   白色粉末   白色粉末   白色粉末
    E   白色粉末   白色粉末   白色粉末
干燥失重(n＝3，重量％)     A   1.15±0.10*   0.94±0.11   0.59±0.15
    B   1.63±0.16   1.57±0.19   1.05±0.13
    C   4.29±0.12   4.12±0.11   3.76±0.15
    E   7.27±0.16   7.04±0.12   6.57±0.14
*：平均值±标准偏差(SD)
表4  存放在60℃条件下的颗粒(容器：密闭玻璃瓶)
   试验项目    配方                           存放期
    开始         1个月        2个月
外观     A   白色粉末    白色粉末   白色粉末
    B   白色粉末    淡黄白色粉末   淡黄白色粉末
    C   白色粉末    淡黄白色粉末   淡黄白色粉末
    E   白色粉末    白色粉末   白色粉末
干燥失重(n＝3，重量％)     A   1.15±0.10*    0.58±0.11   0.42±0.03
    B   1.63±0.16    0.75±0.14   0.64±0.08
    C   4.29±0.12    3.61±0.11   3.13±0.04
    E   7.27±0.16    6.71±0.17   6.03±0.03
*：平均值±标准偏差(SD)
表5  存放在25℃，1000 lux照射下的颗粒(容器：玻璃盘)
  试验项目    配方                            存放期
    开始   0.6×106lux.hr     1.2×106lux.hr
外观     A   白色粉末   白色粉末     白色粉末
    B   白色粉末   白色粉末     白色粉末
    C   白色粉末   白色粉末     白色粉末
    E   白色粉末   白色粉末     白色粉末
干燥失重(n＝3，重量％)     A   1.15±0.10*    _**     1.43±0.06
    B   1.63±0.16     1.90±0.03
    C   4.29±0.12     5.34±0.05
    E   7.27±0.16    -     9.03±0.07
*：平均值±标准偏差(SD)
**：没有测试
结论
配方A(对照组)
该配方的粉末在高温无湿条件下是稳定的。然而，在高湿条件下变得有些不稳定。
配方B(对照组)
该配方的粉末在高温无湿条件下是稳定的。然而，它最容易改变颜色，而且在高湿条件下变得有些不稳定。
配方C(本发明)
该配方的粉末在高温无湿条件下是稳定的。在高湿条件下也是稳定的。
配方E(对照组)
该配方的粉末在高温无湿条件下是稳定的。在高湿条件下也是稳定的，但在高湿条件下它吸收的水分最多。
实施例3
下列各制剂用喷雾制粒法制备：
                    制剂1        制剂2
那蒙特金125μm      1.0％        10.0％
乳糖，DMV200目      43.0％       38.5％
淀粉1500            43.0％       38.5％
Avicel PH102        5.0％        5.0％
Povidone K30        8.0％        8.0％
将50g那蒙特金125μm以及乳糖DMV200目和淀粉1500各2150g(制剂1)或500g那蒙特金125μm以及乳糖DMV200目和淀粉1500各1925g(制剂2)与250g Avicel PH102和200g Povidone K30一起在一个Collette Planetary混合器中混合3分钟，得到基本均匀的预混粉末。
另外，将200g Povidone K30(另一半Povidone K30)溶解于600ml软化水中。然后加软化水达到1000ml，得到含20％固体的溶液。它将作为制粒溶液。
将预混粉末加到一个Freund SFC旋转制粒机中。这是一种流化床式制粒机，它能提供使粉末旋转流动的动力，以得到合适的颗粒分布。将制粒溶液通过空气式喷枪系统以均匀的雾气形式喷射到流动的粉末上。通过这种方式添加制粒溶液可使粉末彼此粘结以形成适当大小的颗粒。持续这个过程直到全部制粒溶液喷加完毕，并且形成的颗粒大小合适。
用于Freund FSC制粒机的更具体的参数如下：
1)入口处空气温度80℃
2)旋转速度300rpm
3)搅拌器速度450rpm
4)切割机速度1500rpm
5)入口处空气用量2.9m3/hr
6)雾化空气压力4kg/cm3
7)喷嘴口径1.8mm
8)喷射速率45g/min
使用下列参数制得所要的颗粒：
1)入口处空气温度75-80℃
2)出口空气温度28-32℃
3)产品温度28-35℃
4)用气量2.9-3.0m3/hr
5)喷射速率40-43g/min
6)将粉末制成颗粒的时间22分钟
7)干燥颗粒的时间11分钟
然后将制好的颗粒经850，500和75μm筛进行筛选。筛选后的颗粒达到所要求的粒径，特别是，不能有粒径超过850μm的颗粒。至少90％的颗粒的粒径在75μm到850μm之间。不能有超过5％的颗粒粒径大于500μm。超大尺寸和过小尺寸的颗粒还要重新加工。
各种粉末还具有以下性质：
(i)根据日本药典第12版(1991)的崩解试验，颗粒可以在30分钟内崩解，以及
(ii)根据日本药典第12版(1991)所述的溶解试验方法2(桨式搅拌法)，至少90％的那蒙特金能在30分钟内溶解。

Claims (8)

1.一种药物制剂，它含有：
(a)0.5-50％重量那蒙特金或其可药用酸加成盐，
(b)15-50％重量乳糖，
(c)15-50％重量淀粉，
(d)0.5-15％重量结晶纤维素，及
(e)5-15％重量聚乙烯吡咯烷酮，
而且，它是具有下列性质的颗粒组成的自由流动粉末：
(i)颗粒的粒径均不大于850μm，
(ii)至少90％重量颗粒的粒径在75-850μm之间，
(iii)根据日本药典第12版(1991)所述崩解试验，颗粒可以在30分钟内崩解，以及
(iv)根据日本药典第12版(1991)所述溶解试验的方法2(桨式搅拌法)，颗粒中至少90％重量的那蒙特金或其盐能在30分钟内溶解。
2.根据权利要求1的制剂，它含有：
(a’)0.5-15％重量那蒙特金或其可药用酸加成盐，
(b’)35-45％重量乳糖，
(c’)35-45％重量玉米淀粉，
(d’)(d’)3.5-6％重量结晶纤维素，及
(e’)6-9％重量聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求2的制剂，它含有：1％重量那蒙特金，乳糖和淀粉各43％重量，5％重量结晶纤维素，及8％重量聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求2的制剂，它含有：10％重量那蒙特金，乳糖和淀粉各38.5％重量，5％重量结晶纤维素，及8％重量聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据上述任一权利要求中的一种制剂，其中粒径大于500μm的颗粒不超过5％。
6.根据上述任一权利要求中的一种制剂，其中粉末的堆积密度为0.36-0.40g/cm3。
7.根据上述任一权利要求中的一种制剂，其中淀粉是玉米淀粉。
8.一种制备含有下列组分的药物制剂的方法：
(a)0.5-50％重量那蒙特金或其可药用酸加成盐，
(b)15-50％重量乳糖，
(c)15-50％重量淀粉，
(d)0.5-15％重量结晶纤维素，及
(e)5-15％重量聚乙烯吡咯烷酮，
而且，它是具有下列性质的的颗粒组成的自由流动粉末：
(i)颗粒的粒径均不大于850μm，
(ii)至少90％重量颗粒的粒径在75-850μm之间，
(iii)根据日本药典第12版(1991)所述崩解试验，颗粒可以在30分钟内崩解，以及
(iv)根据日本药典第12版(1991)所述溶解试验的方法2(桨式搅拌法)，颗粒中至少90％重量的那蒙特金或其盐能在30分钟内溶解，
该方法包括：在粘合剂聚乙烯吡咯烷酮存在下，将那蒙特金或其盐，乳糖，玉米淀粉和结晶纤维素喷雾制粒。
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