CN1839814A - 甲硫氨酸肠溶制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及甲硫氨酸肠溶制剂及其制备方法，所述甲硫氨酸肠溶制剂包括有效量的甲硫氨酸和药学上可接受的载体，可药学上可接受的载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂、肠溶包衣材料或肠溶硬胶囊、增塑剂，由于其在肠道内释放，避免甲硫氨酸对胃部产生刺激，从而降低不良反应，提高患者用药安全。

Description

甲硫氨酸肠溶制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及甲硫氨酸肠溶制剂及其制备方法。

背景技术

甲硫氨酸，又称蛋氨酸，是人体八种必需氨基酸之一，人体内不能合成，必须依靠外源补充。甲硫氨酸在小肠部位被吸收，进入人体后与ATP结合生成S-腺苷氨酸。甲硫氨酸可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强，有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄胆消退和肝功能恢复。甲硫氨酸可以供给甲基，促进胆碱的合成，后者与肝脏的脂肪结合谢及保肝、解毒等作用。甲硫氨酸还可以促进体内脂肪代谢的转运，防止脂肪沉积的作用。由于甲硫氨酸具有弱酸性，因此对患有胃溃疡等胃部疾病的患者会产生刺激作用，加重胃溃疡病情，从而降低患者对该药的顺应性。

发明内容

本发明的目的在于提供甲硫氨酸在肠内快速溶解释放的肠溶制剂。

本发明涉及甲硫氨酸肠溶制剂，所述甲硫氨酸肠溶制剂可以为肠溶片剂或肠溶胶囊，其中包括有效量的甲硫氨酸作为活性成份以及药学上可接受的载体。

当所述甲硫氨酸肠溶制剂为肠溶片剂时，药学上可接受的载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂、肠溶包衣材料和增塑剂等等。

优选各种成份按重量计在处方中所占比例如下：

甲硫氨酸            10-70％

填充剂              10-70％

崩解剂              5-35％

润滑剂              0.5-5％

润湿剂或粘合剂      1-10％

肠溶包衣材料            3-30％

增塑剂                  0.1-10％

填充剂优选选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、或羟丙基纤维素，或以上两种或两种以上物质的组合。

崩解剂优选选自羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，或以上两种或两种以上物质的组合。

润滑剂优选选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，或以上两种或两种以上物质的组合。

湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮或各种纤维素类。

肠溶包衣材料优选选自聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰脂、乙基纤维素、玉米朊、虫胶或二酮哌嗪聚合物，或以上两种或两种以上物质的组合。

增塑剂选自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯类。

优选本发明的甲硫氨酸肠溶制剂中按重量计各组份所占的比例如下：

a、甲硫氨酸                15-65％

b、填充剂                  15-60％

d、崩解剂                  8-30％

f、湿润剂或粘合剂          2-8％

g、肠溶衣层                5-26％

h、增塑剂                  0.5-6％

在本发明的制剂中还可以包含适量的防腐剂、香味剂、调味剂。

在更优选的实施方案中，填充剂优选微晶纤维素或乳糖；崩解剂优选羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；润滑剂优选硬脂酸镁；湿润剂或粘合剂优选淀粉浆或聚维酮；肠溶衣层优选聚丙烯树脂II号；增塑剂优选聚乙二醇6000。

当所述甲硫氨酸肠溶制剂为肠溶胶囊时，可以先将甲硫氨酸与药学上可接受的载体制成颗粒，然后装入肠溶空心胶囊。所述药学上可接受的载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂和增塑剂等等。

优选各种成份按重量计在处方中所占比例如下：

甲硫氨酸                10-70％

填充剂                  10-70％

崩解剂                  5-35％

润滑剂                  0.5-5％

润湿剂或粘合剂          1-10％

填充剂优选选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、或羟丙基纤维素，或以上两种或两种以上物质的组合。

崩解剂优选选自羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，或以上两种或两种以上物质的组合。

润滑剂优选选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，或以上两种或两种以上物质的组合。

湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮或各种纤维素类。

优选本发明的甲硫氨酸肠溶制剂中按重量计各组份所占的比例如下：

a、甲硫氨酸            15-65％

b、填充剂              15-60％

d、崩解剂              8-30％

f、湿润剂或粘合剂      2-8％

在本发明的制剂中还可以包含适量的防腐剂、香味剂、调味剂。

在更优选的实施方案中，填充剂优选微晶纤维素或乳糖；崩解剂优选羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；润滑剂优选硬脂酸镁；湿润剂或粘合剂优选淀粉浆或聚维酮。

或者，以甲硫氨酸为原料，加入填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制备成颗粒或微丸，干燥，加入润滑剂，将制备得到的颗粒或微丸包肠溶衣，得到肠溶颗粒，装入普通硬胶囊即得肠溶胶囊。

优选各种成份按重量计在处方中所占比例如下：

甲硫氨酸                10-70％

填充剂                  10-70％

崩解剂                  5-35％

润滑剂                  0.5-5％

润湿剂或粘合剂          1-10％

肠溶包衣材料            3-30％

增塑剂                  0.1-10％

填充剂优选选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、或羟丙基纤维素，或以上两种或两种以上物质的组合。

崩解剂优选选自羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，或以上两种或两种以上物质的组合。

润滑剂优选选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，或以上两种或两种以上物质的组合。

湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮或各种纤维素类。

肠溶包衣材料优选选自聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰脂、乙基纤维素、玉米朊、虫胶或二酮哌嗪聚合物，或以上两种或两种以上物质的组合。

增塑剂选自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯类。

优选本发明的甲硫氨酸肠溶制剂中按重量计各组份所占的比例如下：

a、甲硫氨酸            15-65％

b、填充剂              15-60％

d、崩解剂              8-30％

f、湿润剂或粘合剂      2-8％

g、肠溶衣层            5-26％

h、增塑剂              0.5-6％

在本发明的制剂中还可以包含适量的防腐剂、香味剂、调味剂。

在更优选的实施方案中，填充剂优选微晶纤维素或乳糖；崩解剂优选羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；润滑剂优选硬脂酸镁；湿润剂或粘合剂优选淀粉浆或聚维酮；肠溶衣层优选聚丙烯树脂II号；增塑剂优选聚乙二醇6000。

甲硫氨酸肠溶片剂的制备方法包括制备片芯、制备包衣液、制备肠溶制剂三个步骤：

制备片芯：以甲硫氨酸为原料，加入填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制备成颗粒或微丸，干燥，加入润滑剂，混匀后压片，得到片芯。

制备肠溶包衣液：将一种或任意组合的肠溶材料和增塑剂用乙醇溶液溶解后，混合均匀，调整适当粘度。

制备肠溶制剂：

将按片芯的制备方法得到的片芯置包衣锅内，边喷肠溶包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂。

或者，以甲硫氨酸为原料，加入填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制备成颗粒或微丸，干燥，加入润滑剂，将制备得到的颗粒或微丸称重后置包衣锅内，边喷肠溶包衣液，边吹热风，得到肠溶颗粒，装入普通硬胶囊即得肠溶胶囊。

或者，以甲硫氨酸为原料，加入填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制备成颗粒或微丸，干燥，加入润滑剂，将制备得到的颗粒、微丸直接装入肠溶硬胶囊即可。

本发明甲硫氨酸的肠溶制剂产生了良好的效果，在胃中2小时不崩解，进入肠内迅速崩解释放甲硫氨酸。由于甲硫氨酸在胃中未释放，避免了对胃部的刺激作用，增加了使用者的顺应性，降低了不良反应。

具体实施方式

实施例1：

(1)片芯

组分                    重量

甲硫氨酸                250g

乳糖                    110g

羟丙基纤维素            70g

交联聚维酮              20g

95％乙醇                适量

硬脂酸镁                6g

制成                    1000片

(2)包衣液

组分                    重量

乙基纤维素                30g

聚乙二醇6000              14g

95％乙醇                  1000ml

按处方量称取过80目筛的甲硫氨酸、填充剂、部分崩解剂，混合均匀后加入适量10％的聚维酮，制粒，干燥后将剩余部分的崩解剂与干燥颗粒混合均匀，本成品检验合格后加入润滑剂，混匀后压片。

将制得的素片称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂。

实施例2：

(1)片芯

组分                重量

甲硫氨酸            250g

乳糖                110g

羟丙基纤维素        70g

交联聚维酮          20g

95％乙醇            适量

硬脂酸镁            6g

制成                1000片

(2)包衣液

组分                重量

聚丙烯酸树脂II号    30g

聚乙二醇1000        5g

聚乙二醇6000        5g

95％乙醇            1000ml

按处方量称取过80目筛的甲硫氨酸、填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂，制粒，干燥，本成品检验合格后加入润滑剂，混匀后压片。

将制得的素片称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂。

实施例3：

(1)片芯

组分                重量

甲硫氨酸            250g

乳糖                39g

微晶纤维素          195g

羟丙基纤维素        62g

交联聚维酮          26g

95％乙醇            适量

制成                1000粒

(2)包衣液

组分                重量

聚丙烯酸树脂II号    65g

聚乙二醇1000        6.5g

聚乙二醇6000        6.5g

95％醇              1500ml

按制备方法所述制得的颗粒，称重后置包衣锅或者沸腾流化床内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶颗粒。

将肠溶颗粒罐装胶囊即得甲硫氨酸肠溶胶囊。

实施例4：

(1)片芯

组分                重量

甲硫氨酸            250g

乳糖                100g

羟丙基纤维素        50g

95％乙醇            适量

制成                1000粒

按处方量称取甲硫氨酸、填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂制粒，干燥，半成品检验合格后装入肠溶胶囊即得甲硫氨酸肠溶胶囊。

为了考察本发明的肠溶效果，我们根据中国药典2005年版二部释放度测定法进行了研究：

实施例1，2和3释放度测定方法

取本品，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第二法方法2)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)装置试验。先以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，弃去盐酸溶液，检查每片肠膜不得有裂缝(每粒胶囊壳不得有裂缝或崩解)，继以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为介质，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用水稀释成每1ml中约含甲硫氨酸20μg的溶液作为供试品溶液。精密量取甲硫氨酸对照品适量，用水稀释制成每1ml中约含甲硫氨酸20μg的溶液作为对照品溶液。

按照高效液相法(中国药典2005年版二部附录VD)进行释放度测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以纯水为流动相；检测波长219nm，柱温为室温；理论板数按甲硫氨酸峰计算，应不低于2000。甲硫氨酸峰与其它杂质峰的分离度应符合要求。

测定法：取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算样品释放度。

实施例4释放度测定方法

取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第二法方法1)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)装置试验。先以0.1mol/L盐酸溶液750ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，取溶液10ml滤过，精密量取续滤液适量，用水稀释成每1ml中约含甲硫氨酸20μg的溶液作为供试品溶液(1)。然后加入37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，混匀，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L营养化钠溶液调节溶液的pH值为6.8±0.05，继续溶出45分钟，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用水稀释成每1ml中约含甲硫氨酸20μg的溶液作为供试品溶液(2)。精密量取甲硫氨酸对照品适量，用水稀释制成每1ml中约含甲硫氨酸20μg的溶液作为对照品溶液。照上述高效液相色谱法测定样品释放度。

实施例样品在盐酸及磷酸盐缓冲液中释放量检测结果

溶出介质  0.1mol/L HCL溶液   磷酸盐缓冲液pH6.8

溶出时间  120分钟              165分钟

实施例1   薄膜衣无裂缝         99.8

实施例2   薄膜衣无裂缝         100.3

实施例3   胶囊壳无裂缝或崩解   99.5

实施例4   0.0                  99.9

试验结果表明，甲硫氨酸的肠溶制剂具有显著的肠溶特点：在0.1mol/L HCL溶液中，2小时内没有释放出甲硫氨酸，在磷酸盐缓冲液pH6.8的溶液中，45分钟则溶出达到95％以上，从而避免了甲硫氨酸释放到胃中，降低不良反应。

Claims (10)

1.甲硫氨酸肠溶制剂，其中包括有效量的甲硫氨酸和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括肠溶包衣材料或肠溶硬胶囊。

2.按照权利要求1所述的甲硫氨酸肠溶制剂，其特征在于可药学上可接受的载体还包括表面活性剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或粘合剂、增塑剂。

3.按照权利要求2所述的甲硫氨酸肠溶制剂，其特征在于按重量份额计各成分在处方中所占的比例如下：

a、甲硫氨酸          10-70％

b、填充剂            10-70％

c、崩解剂            5-35％

d、润滑剂            0.5-5％

e、润湿剂或粘合剂    1-10％

f、肠溶包衣材料      3-30％

g、增塑剂            0.1-10％

4.按照权利要求2或3所述的甲硫氨酸肠溶制剂，其特征在于填充剂选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、或羟丙基纤维素，或以上两种或两种以上物质的组合。

5.按照权利要求2或3所述的甲硫氨酸肠溶制剂，其特征在于崩解剂选自羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，或以上两种或两种以上物质的组合。

6.按照权利要求2或3所述的甲硫氨酸肠溶制剂，其特征在于润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，或以上两种或两种以上物质的组合。

7.按照权利要求2或3所述的甲硫氨酸肠溶制剂，其特征在于湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮或各种纤维素类。

8.按照权利要求2或3所述的甲硫氨酸肠溶制剂，其特征在于肠溶包衣材料选自聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰脂、乙基纤维素、玉米朊、虫胶或二酮哌嗪聚合物，或以上两种或两种以上物质的组合。或者肠溶硬胶囊。

9.按照权利要求2或3所述的甲硫氨酸肠溶制剂，其特征在于增塑剂选自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯类。

10.制备按照权利要求1-9任一项所述的甲硫氨酸肠溶制剂的方法，

甲硫氨酸肠溶片剂的制备方法包括制备片芯、制备包衣液、制备肠溶制剂三个步骤：

制备片芯：以甲硫氨酸为原料，加入填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制备成颗粒或微丸，干燥，加入润滑剂，混匀后压片，得到片芯。

制备肠溶包衣液：将一种或任意组合的肠溶材料和增塑剂用乙醇溶液溶解后，混合均匀，调整适当粘度。

或者，以甲硫氨酸为原料，加入填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制备成颗粒或微丸，干燥，加入润滑剂，将制备得到的颗粒或微丸称重后置包衣锅内，边喷肠溶包衣液，边吹热风，得到肠溶颗粒，装入普通硬胶囊即得肠溶胶囊。

或者，以甲硫氨酸为原料，加入填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制备成颗粒或微丸，干燥，加入润滑剂，将制备得到的颗粒、微丸直接装入肠溶硬胶囊即可。