CN1189161C - 非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体、制备方法及其口服组合物 - Google Patents

非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体、制备方法及其口服组合物 Download PDF

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Abstract

一种非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体，其制备是通过(a)将头孢呋辛乙酰氧乙酯和表面活性剂溶于有机溶剂中；(b)将水不溶性无机载体混悬于所得溶液中；和(c)干燥所得混悬液以除去溶剂，所述固体分散体提高了头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度和稳定性，并可用于制备口服药用组合物。

Description

非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体、 制备方法及其口服组合物
发明领域
本发明涉及非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯(cefuroxime axetil)固体分散体，及该分散体以及含有所述分散体的口服组合物的制备方法，所述固体分散体可改善头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度和稳定性。
发明背景
头孢呋辛乙酰氧乙酯是头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有较高的广谱抗菌活性。它存在3种多晶型：熔点约为180℃的结晶态，具有高熔点约135℃的基本无定形，具有低熔点约70℃的基本无定形。结晶态的头孢呋辛乙酰氧乙酯在水中微溶，与水性介质接触可形成凝胶，在胃肠道不易被吸收，因此其口服生物利用度很低。
US4,820,833公开了由结晶态制备高纯度基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯的方法，其目的在于提高药物的溶解性。具有低熔点的无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯的水溶性比其结形态高。然而，它在与水性介质接触时会形成较厚的凝胶，这就给药用组合物的制备操作带来了问题。此外，由于无定形产品的粘性，上述方法有一定的局限，其产率仅约为70％。
KR94-233公开了一种可快速崩解的薄膜包衣片，该片剂的片芯为无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯，包衣膜的破裂时间低于40秒，它可防止头孢呋辛乙酰氧乙酯在水性介质中凝胶化，同时还可掩盖药物的苦味。这种片剂市售名为Zinnat(Glaxo公司，伦敦，英国)。然而，如果不对包衣膜的破裂时间加以严格控制，这种片剂会使头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度降低。
PCT申请WO 99/08683公开了一种共沉淀物，其中包括低熔点的无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯和水溶性赋形剂如聚乙烯吡咯酮。该共沉淀物制备的片剂不受包衣膜破裂时间的限制。然而，这种共沉淀物与水溶性赋形剂接触时易吸湿。另外，这种具有高粘合性和低流动性的共沉淀物不易进行喷雾干燥处理，因此按其披露方法制备的共沉淀物的产率较低，例如约70％。
被药物吸附的水分子一般以3种形式存在：较弱地吸附于药物表面的可蒸发掉的水；比表面水更强地与药物结合的水，它可使药物的物化性质如熔点变化；和结合于药物晶体晶格结构中的结晶水。
我们对PCT申请WO99/08683的共沉淀物进行了热分析，发现吸收峰温度在潮湿条件下会发生漂移，而且这种漂移的峰在干燥条件下又恢复到最初位置。由此可以推断出，共沉淀物吸附的水份是可使药物物化性质变化的结合水。尽管采用了水溶性赋形剂，共沉淀物中头孢呋辛乙酰氧乙酯的溶出并未由此而变得很容易，因此共沉淀物中头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度相对较低。
本发明致力于解决与低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯有关的问题，并且开发出具有高稳定性和生物利用度的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯组合物。
发明简述
本发明所一个目的是提供改善了生物利用度和稳定性的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体。
本发明的另一个目的是提供用于制备所述分散体的方法。
本发明的另一个目的是提供含有所述分散体的口服组合物。
本发明一方面，提供了含有头孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性剂和水不溶性无机载体的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体。
附图简述
结合附图1与下面优选实施方案，本发明所上述目的和特征是显而易见的。附图1表明本发明的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体在环境条件下贮存30天后，经差示扫描量热法(DSC)扫描没有吸收峰。
发明详述
本发明非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体包括活性成分头孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性剂和水不溶性无机载体。
本发明分散体所用的头孢呋辛乙酰氧乙酯可以是任何形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯，例如结晶型、低熔点的基本无定形(substantiallyamorphous form)和高熔点的基本无定形，优选为头孢呋辛乙酰氧乙酯的结晶型。
本发明所用的表面活性剂在制备非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体中起到关键的作用。表面活性剂的代表性示例包括：
(1)聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸为一-或三-月桂酸，棕榈酸，硬脂酸或油酸(Tween，ICI)，
(2)聚氧乙烯乙二醇化(glycolated)的天然或氢化植物油例如聚氧乙烯乙二醇化(glycolated)的天然或氢化蓖麻油(Cremophor，BASF)，
(3)聚氧乙烯脂肪酸酯例如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj，ICI)，
(4)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer，BASF)，
(5)二辛基磺基琥珀酸酸钠或十二烷基硫酸钠，
(6)磷脂，
(7)丙二醇一-或二脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇辛酸-癸酸二酯(Miglyol840，Huls)，
(8)天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的反式-酯化产物(LabrafilM，Gattefosse)，
(9)一-，二-或一/二-甘油酯，例如辛酸/癸酸一-和二-甘油酯(Imwitor，Gattefosse)，和
(10)脱水山梨醇脂肪酸酯，例如脱水山梨醇单月桂基酯、脱水山梨醇单棕榈酸甘油酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span，ICI)。
上述表面活性剂中，优选采用聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物，更优选为聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯。
本发明采用水不溶性无机载体降低头孢呋辛乙酰氧乙酯分散体的粘性，这样就提高了喷雾干燥处理的产率，同时也防止了头孢呋辛乙酰氧乙酯在与水性介质接触时的凝胶化作用。水不溶性无机载体的代表性示例包括：二氧化硅、水滑石、硅酸镁铝、氢氧化铝、二氧化钛、滑石、硅酸铝、硅酸铝镁、膨润土及其混合物，其中优选为二氧化硅。
基于100重量份的头孢呋辛乙酰氧乙酯，本发明固体分散体包括1-50重量份、优选2-30重量份的表面活性剂；和1-200重量份、优选3-50重量份的水不溶性无机载体。
除了头孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性剂和水不溶性无机载体，本发明固体分散体还包括水不溶性添加剂。水不溶性添加剂的代表性示例包括：微晶纤维素、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，其中优选为交联羧甲基纤维素钠。基于100重量份的头孢呋辛乙酰氧乙酯，水不溶性添加剂的用量为100重量份或更低，优选为50重量份或更低。
本发明固体分散体使头孢呋辛乙酰氧乙酯具有提高的水溶解度和高生物利用度。另外，即使在潮湿的条件下，本发明固体分散体中的头孢呋辛乙酰氧乙酯也是热力学稳定稳定的，而且由于结合了水不溶性无机载体，也防止了与水性介接触时的凝胶化。
可采用以下步骤制备本发明固体分散体：(a)将头孢呋辛乙酰氧乙酯和表面活性剂溶于适宜的有机溶剂中，所述溶剂可以是醇(例如甲醇和乙醇)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或其混合物中；(b)将水不溶性无机载体混悬于所得溶液中；和(c)采用常规方法，例如喷雾干燥、冻干和减压蒸发，干燥所得混悬液除去溶剂。进一步可将水不溶性添加剂在干燥前加到步骤(a)所得的溶液中。
上述方法降低了分散体的粘性，分散体具有良好的流动性，因此本发明固体分散体的产率较高，约为90％或更高。
本发明固体分散体可经口服给药。因此本发明药用组合物包括与药用载体组合的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体。药用组合物可采用常规方法配制成各种口服给药的药用制剂如散剂、颗粒剂、片剂和包衣制剂。例如，硬胶囊，可向本发明头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体中加入药用添加剂，经加工成粉末或颗粒混合物后填入硬明胶胶囊中制得；片剂，可向头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体中加入适宜的添加剂制成混合物，然后压片制得；包衣制剂，可采用常规方法将本发明分散体片剂用薄膜包衣制得。头孢呋辛乙酰氧乙酯的治疗有效量约为250-1,000mg/kg体重，这与现有技术一致。
以下实施例旨在进一步示例性说明，对本发明范围并无限制。
除非另有所指，以下固体在固体混合物中、液体在液体中和固体在液体中的百分比分别为重量/重量、体积/体积和重量/体积。
                   实施例1：制备固体分散体
将100重量份的晶体头孢呋辛乙酰氧乙酯和16.63重量份的Tween80(ICI)溶于丙酮中，然后将16.63重量份的二氧化硅(表面积：200±25m2/g；粒度：30μm或更低)分散于其中。将所得分散体用喷雾干燥器(Minispray dryer B-191，Buchi，瑞士)喷雾干燥制得固体分散体，投料口温度为45℃和出口温度为37℃。固体分散体再于30-40℃下进一步干燥约3小时以除尽残余溶剂。
                   实施例2：制备固体分散体
重复实施例1的步骤，但所用的Tween 80和二氧化硅分别为3.33重量份和9.98重量份，制得干燥的固体分散体。
                   实施例3：制备固体分散体
重复实施例1的步骤，但所用的Tween 80和二氧化硅分别为4.99重量份和13.30重量份，制得干燥的固体分散体。
                    实施例4：制备固体分散体
将100重量份的晶体头孢呋辛乙酰氧乙酯和6.65重量份的Tween 80(ICI)溶于丙酮中，然后将9.98重量份的交联羧甲基纤维素钠和26.60重量份的二氧化硅分散于其中。将所得分散体用喷雾干燥器(Minispraydryer B-191，Buchi，瑞士)喷雾干燥制得固体分散体，投料口温度为45℃和出口温度为37℃。固体分散体再于30-40℃下进一步干燥约3小时以除尽残余溶剂。
                实施例5：制备固体分散体
重复实施例4的步骤，但用16.65重量份的Poloxamer(BASF)替代Tween 80，制得干燥的固体分散体。
                比较实施例1：制备共沉淀物
将100重量份的晶体头孢呋辛乙酰氧乙酯和9.98重量份的聚维酮(povidone)溶于丙酮中，然后将溶液用喷雾干燥器(Minispray dryer B-191，Buchi，瑞士)喷雾干燥制得共沉淀物，投料口温度为45℃和出口温度为37℃。共沉淀物再于30-40℃下进一步干燥约3小时以除尽残余溶剂。
      比较实施例2：制备基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯
晶体头孢呋辛乙酰氧乙酯溶于丙酮中，浓度为10％(w/v)，喷雾干燥所得溶液，获得低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯。
             试验实施例1：热力学稳定性试验
将实施例1、4和5制备的固体分散体，比较实施例1制备的共沉淀物和比较实施例2制备的低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯置于以下3种条件下贮存30天：环境室温条件，40℃和75％相对湿度，和50℃干燥条件。同时用热分析仪器差示扫描量热法(DSC，RheometricScientific DSC plus，英国)监测它们的吸热峰。
图1为30天时对上述组合物进行的DSC扫描，它们在贮存前和贮存30天后的熔融温度(吸收峰温度)见表I。
                                  表I
    初始峰温度(℃)               贮存30天后峰温度(℃)
  环境室温条件     40℃/75％相对湿度     50℃/干燥
实施例1固体分散体     无峰     无峰     无峰     无峰
实施例4固体分散体     无峰     无峰     无峰     无峰
实施例5固体分散体     无峰     无峰     无峰     无峰
比较实施例1共沉淀物     69     69     60     75
比较实施例1基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯 74 74 64 82
如图1和表I所示，本发明固体分散体中各种贮存条件下均没有吸收峰，这表明本发明分散体中含有稳定的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯。与此相反的是，比较实施例1制备的共沉淀物和比较实施例2制备的低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯均表现出明显的吸收峰，并且吸收峰在50℃贮存时向高温区漂移，在40℃/高湿度贮存时向低温区漂移。这种现象表明，50℃时共沉淀物和低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯更具结晶性，而在高湿度条件下吸收的水份可使其物化性质发生变化。
            实施例6：薄膜包衣片剂制备
成分                                   用量(mg/片)
固体分散体
实施例1所得的固体分散体                400.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
微晶纤维素                             50
交联聚维酮                             110
硬脂酸镁                               5
包衣膜成分*
羟丙基甲基纤维素2910(15cps)            8
羟丙基纤维素(10cps)                    1.34
乙基纤维素(10cps)                      1.34
浓甘油                                 0.69
滑石粉                                 0.07
二氧化钛                               0.42
*混悬于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中，制备包衣液。
具体地，向实施例1制得的固体分散体中加入处方量一半的微晶纤维素和交联聚维酮，并压制所得的混合物。再向其中加入硬脂酸镁和余量的赋形剂。将所得混合物压片。然后，采用常规方法对片剂包薄膜衣。
              实施例7：片剂制备
成分                                用量(mg/片)
固体分散体
实施例2所得的固体分散体            340.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
微晶纤维素                         50
交联聚维酮                         150
硬脂酸镁                           5
采用上述组分按实施例6的方法制备片剂。
              实施例8：硬胶囊制备
成分                               用量(mg/片)
固体分散体
实施例3所得的固体分散              355.72(相当于250mg头孢呋辛)
体
药用赋形剂
微晶纤维素                         20
交联聚维酮                         50
硬脂酸镁                           5
将药用赋形剂加到实施例3脂制得的固体分散体中，然后将所得的混合物填充到硬胶囊。
                实施例9：薄膜包衣片制备
成分                                    用量(mg/片)
固体分散体
实施例4所得的固体分散体                 430.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
交联的羧甲基纤维素钠                    40
微晶纤维素                              50
交联聚维酮                              50
硬脂酸镁                                5
包衣膜成分*
羟丙基甲基纤维素2910(15                 8
cps)
羟丙基纤维素(10cps)                     1.34
乙基纤维素(10cps)                       1.34
浓甘油                                  0.69
滑石粉                                  0.07
二氧化钛                                0.42
*混悬于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中，制备包衣液。
采用上述组分按实施例6的方法制备薄膜包衣片。
             实施例10：薄膜包衣片制备
成分                                    用量(mg/片)
固体分散体
实施例54所得的固体分散体                460.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
交联羧甲基纤维素钠                      40
微晶纤维素                              50
交联聚维酮                              50
硬脂酸镁                                5
包衣膜成分*
羟丙基甲基纤维素2910(15                 8
cps)
羟丙基纤维素(10cps)                     1.34
乙基纤维素(10cps)                       1.34
浓甘油                                  0.69
滑石粉                                  0.07
二氧化钛                                0.42
*混悬于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中，制备包衣液。
采用上述组分按实施例6的方法制备薄膜包衣片。
                  比较实施例3
成分                                用量(mg/片)
共沉淀物
实施例1所得的 沉淀物               330.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
交联的羧甲基纤维素钠                40
微晶纤维素                          50
交联聚维酮                          50
硬脂酸镁                            5
包衣膜成分*
羟丙基甲基纤维素2910(15             8
cps)
羟丙基纤维素(10cps)                 1.34
乙基纤维素(10cps)                   1.34
浓甘油                              0.69
滑石粉                              0.07
二氧化钛                            0.42
*混悬于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中，制备包衣液。
采用上述组分按实施例6的方法制备薄膜包衣片。
                试验实施例2：溶出试验
测定以下样品的头孢呋辛乙酰氧乙酯溶出度：实施例6、9和10和比较实施例3制得的薄膜衣片剂，以Zinnat(Glaxo公司，英国)为对照物，按下述条件采用美国药典描述的头孢呋辛乙酰氧乙酯片剂溶出度试验方法测定：
仪器：Erweka DT80(Erweka，德国)
试液：900ml 0.07N HCl
试液温度：37±0.5℃
循环速度：55±4rpm
分析方法：液相色谱
-柱：Cosmosil C18(150mm×4.6mm；Nacalai
Tecque，日本)
-流动相：0.2M一磷酸铵∶甲醇＝620∶380
-进样量：10μl
-流速：1.2ml/min.
-检测器：UV 278nm
测定包衣膜的破裂时间和每一膜包衣片中释放的头孢呋辛乙酰氧乙酯异构体(R和S式)的比例。结果见表II。
                                   表II
  薄膜包衣片     实施例6     实施例9    实施例10    比较实施例3     对照品
  15分钟时溶出量(％)     84.2     81.5     86.1     64.0     84.7
  45分钟时溶出量(％)     97.1     96.7     97.6     84.0     98.0
  异构体比率     0.50∶0.50     0.50∶0.50     0.50∶0.50     0.50∶0.50     0.49∶0.50
  破裂时间     1分钟     1分钟     1分钟     1分钟     不足10秒
如表II所示，尽管含有头孢呋辛乙酰氧乙酯的本发明膜包衣组合物使破裂时间延长到1分钟或更长，但它们的溶出度均与Zinnat对照品相当。与此相反的是，含有头孢呋辛乙酰氧乙酯和聚维酮共沉淀物的比较制剂的溶出度较低。因此，本发明具有良好溶出度的组合物的特征在于头孢呋辛乙酰氧乙酯优良的生物利用度，而这并不受包衣膜破裂时间的限制。

Claims (8)

1.一种非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体，其在差示扫描量热法扫描中不显示吸收峰，其含有100重量份的头孢呋辛乙酰氧乙酯、2-50重量份表面活性剂和1-200重量份的水不溶性无机载体，其中表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯或其混合物。
2.如权利要求1的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体，其中水不溶性无机载体为二氧化硅。
3.如权利要求1的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体，还进一步包括水不溶性添加剂。
4.如权利要求3的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体，其中水不溶性添加剂为微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或其混合物。
5.如权利要求3的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体，基于100重量份的头孢呋辛乙酰氧乙酯，水不溶性添加剂的用量为100重量份或更低。
6.如权利要求1的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体的制备方法，包括(a)将头孢呋辛乙酰氧乙酯和表面活性剂溶于有机溶剂中；(b)将水不溶性无机载体混悬于所得溶液中；和(c)干燥所得混悬液以除去溶剂。
7.如权利要求6的方法，还包括将水不溶性添加剂混悬于步骤(a)所得的溶液中。
8.一种口服给药组合物，其中包括如权利要求1或3的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体和可药用载体。
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