CN1189161C - 非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体、制备方法及其口服组合物 - Google Patents
非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体、制备方法及其口服组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1189161C CN1189161C CNB008112134A CN00811213A CN1189161C CN 1189161 C CN1189161 C CN 1189161C CN B008112134 A CNB008112134 A CN B008112134A CN 00811213 A CN00811213 A CN 00811213A CN 1189161 C CN1189161 C CN 1189161C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefuroxime axetil
- solid dispersant
- water
- crystalline
- crystalline cefuroxime
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体,其制备是通过(a)将头孢呋辛乙酰氧乙酯和表面活性剂溶于有机溶剂中;(b)将水不溶性无机载体混悬于所得溶液中;和(c)干燥所得混悬液以除去溶剂,所述固体分散体提高了头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度和稳定性,并可用于制备口服药用组合物。
Description
发明领域
本发明涉及非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯(cefuroxime axetil)固体分散体,及该分散体以及含有所述分散体的口服组合物的制备方法,所述固体分散体可改善头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度和稳定性。
发明背景
头孢呋辛乙酰氧乙酯是头孢菌素类抗生素,对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有较高的广谱抗菌活性。它存在3种多晶型:熔点约为180℃的结晶态,具有高熔点约135℃的基本无定形,具有低熔点约70℃的基本无定形。结晶态的头孢呋辛乙酰氧乙酯在水中微溶,与水性介质接触可形成凝胶,在胃肠道不易被吸收,因此其口服生物利用度很低。
US4,820,833公开了由结晶态制备高纯度基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯的方法,其目的在于提高药物的溶解性。具有低熔点的无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯的水溶性比其结形态高。然而,它在与水性介质接触时会形成较厚的凝胶,这就给药用组合物的制备操作带来了问题。此外,由于无定形产品的粘性,上述方法有一定的局限,其产率仅约为70%。
KR94-233公开了一种可快速崩解的薄膜包衣片,该片剂的片芯为无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯,包衣膜的破裂时间低于40秒,它可防止头孢呋辛乙酰氧乙酯在水性介质中凝胶化,同时还可掩盖药物的苦味。这种片剂市售名为Zinnat(Glaxo公司,伦敦,英国)。然而,如果不对包衣膜的破裂时间加以严格控制,这种片剂会使头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度降低。
PCT申请WO 99/08683公开了一种共沉淀物,其中包括低熔点的无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯和水溶性赋形剂如聚乙烯吡咯酮。该共沉淀物制备的片剂不受包衣膜破裂时间的限制。然而,这种共沉淀物与水溶性赋形剂接触时易吸湿。另外,这种具有高粘合性和低流动性的共沉淀物不易进行喷雾干燥处理,因此按其披露方法制备的共沉淀物的产率较低,例如约70%。
被药物吸附的水分子一般以3种形式存在:较弱地吸附于药物表面的可蒸发掉的水;比表面水更强地与药物结合的水,它可使药物的物化性质如熔点变化;和结合于药物晶体晶格结构中的结晶水。
我们对PCT申请WO99/08683的共沉淀物进行了热分析,发现吸收峰温度在潮湿条件下会发生漂移,而且这种漂移的峰在干燥条件下又恢复到最初位置。由此可以推断出,共沉淀物吸附的水份是可使药物物化性质变化的结合水。尽管采用了水溶性赋形剂,共沉淀物中头孢呋辛乙酰氧乙酯的溶出并未由此而变得很容易,因此共沉淀物中头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度相对较低。
本发明致力于解决与低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯有关的问题,并且开发出具有高稳定性和生物利用度的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯组合物。
发明简述
本发明所一个目的是提供改善了生物利用度和稳定性的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体。
本发明的另一个目的是提供用于制备所述分散体的方法。
本发明的另一个目的是提供含有所述分散体的口服组合物。
本发明一方面,提供了含有头孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性剂和水不溶性无机载体的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体。
附图简述
结合附图1与下面优选实施方案,本发明所上述目的和特征是显而易见的。附图1表明本发明的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体在环境条件下贮存30天后,经差示扫描量热法(DSC)扫描没有吸收峰。
发明详述
本发明非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体包括活性成分头孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性剂和水不溶性无机载体。
本发明分散体所用的头孢呋辛乙酰氧乙酯可以是任何形式的头孢呋辛乙酰氧乙酯,例如结晶型、低熔点的基本无定形(substantiallyamorphous form)和高熔点的基本无定形,优选为头孢呋辛乙酰氧乙酯的结晶型。
本发明所用的表面活性剂在制备非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体中起到关键的作用。表面活性剂的代表性示例包括:
(1)聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯,其中脂肪酸为一-或三-月桂酸,棕榈酸,硬脂酸或油酸(Tween,ICI),
(2)聚氧乙烯乙二醇化(glycolated)的天然或氢化植物油例如聚氧乙烯乙二醇化(glycolated)的天然或氢化蓖麻油(Cremophor,BASF),
(3)聚氧乙烯脂肪酸酯例如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj,ICI),
(4)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer,BASF),
(5)二辛基磺基琥珀酸酸钠或十二烷基硫酸钠,
(6)磷脂,
(7)丙二醇一-或二脂肪酸酯,例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇辛酸-癸酸二酯(Miglyol840,Huls),
(8)天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的反式-酯化产物(LabrafilM,Gattefosse),
(9)一-,二-或一/二-甘油酯,例如辛酸/癸酸一-和二-甘油酯(Imwitor,Gattefosse),和
(10)脱水山梨醇脂肪酸酯,例如脱水山梨醇单月桂基酯、脱水山梨醇单棕榈酸甘油酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span,ICI)。
上述表面活性剂中,优选采用聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯,聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物,更优选为聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯。
本发明采用水不溶性无机载体降低头孢呋辛乙酰氧乙酯分散体的粘性,这样就提高了喷雾干燥处理的产率,同时也防止了头孢呋辛乙酰氧乙酯在与水性介质接触时的凝胶化作用。水不溶性无机载体的代表性示例包括:二氧化硅、水滑石、硅酸镁铝、氢氧化铝、二氧化钛、滑石、硅酸铝、硅酸铝镁、膨润土及其混合物,其中优选为二氧化硅。
基于100重量份的头孢呋辛乙酰氧乙酯,本发明固体分散体包括1-50重量份、优选2-30重量份的表面活性剂;和1-200重量份、优选3-50重量份的水不溶性无机载体。
除了头孢呋辛乙酰氧乙酯、表面活性剂和水不溶性无机载体,本发明固体分散体还包括水不溶性添加剂。水不溶性添加剂的代表性示例包括:微晶纤维素、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、交联羧甲基纤维素钠及其混合物,其中优选为交联羧甲基纤维素钠。基于100重量份的头孢呋辛乙酰氧乙酯,水不溶性添加剂的用量为100重量份或更低,优选为50重量份或更低。
本发明固体分散体使头孢呋辛乙酰氧乙酯具有提高的水溶解度和高生物利用度。另外,即使在潮湿的条件下,本发明固体分散体中的头孢呋辛乙酰氧乙酯也是热力学稳定稳定的,而且由于结合了水不溶性无机载体,也防止了与水性介接触时的凝胶化。
可采用以下步骤制备本发明固体分散体:(a)将头孢呋辛乙酰氧乙酯和表面活性剂溶于适宜的有机溶剂中,所述溶剂可以是醇(例如甲醇和乙醇)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或其混合物中;(b)将水不溶性无机载体混悬于所得溶液中;和(c)采用常规方法,例如喷雾干燥、冻干和减压蒸发,干燥所得混悬液除去溶剂。进一步可将水不溶性添加剂在干燥前加到步骤(a)所得的溶液中。
上述方法降低了分散体的粘性,分散体具有良好的流动性,因此本发明固体分散体的产率较高,约为90%或更高。
本发明固体分散体可经口服给药。因此本发明药用组合物包括与药用载体组合的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体。药用组合物可采用常规方法配制成各种口服给药的药用制剂如散剂、颗粒剂、片剂和包衣制剂。例如,硬胶囊,可向本发明头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体中加入药用添加剂,经加工成粉末或颗粒混合物后填入硬明胶胶囊中制得;片剂,可向头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体中加入适宜的添加剂制成混合物,然后压片制得;包衣制剂,可采用常规方法将本发明分散体片剂用薄膜包衣制得。头孢呋辛乙酰氧乙酯的治疗有效量约为250-1,000mg/kg体重,这与现有技术一致。
以下实施例旨在进一步示例性说明,对本发明范围并无限制。
除非另有所指,以下固体在固体混合物中、液体在液体中和固体在液体中的百分比分别为重量/重量、体积/体积和重量/体积。
实施例1:制备固体分散体
将100重量份的晶体头孢呋辛乙酰氧乙酯和16.63重量份的Tween80(ICI)溶于丙酮中,然后将16.63重量份的二氧化硅(表面积:200±25m2/g;粒度:30μm或更低)分散于其中。将所得分散体用喷雾干燥器(Minispray dryer B-191,Buchi,瑞士)喷雾干燥制得固体分散体,投料口温度为45℃和出口温度为37℃。固体分散体再于30-40℃下进一步干燥约3小时以除尽残余溶剂。
实施例2:制备固体分散体
重复实施例1的步骤,但所用的Tween 80和二氧化硅分别为3.33重量份和9.98重量份,制得干燥的固体分散体。
实施例3:制备固体分散体
重复实施例1的步骤,但所用的Tween 80和二氧化硅分别为4.99重量份和13.30重量份,制得干燥的固体分散体。
实施例4:制备固体分散体
将100重量份的晶体头孢呋辛乙酰氧乙酯和6.65重量份的Tween 80(ICI)溶于丙酮中,然后将9.98重量份的交联羧甲基纤维素钠和26.60重量份的二氧化硅分散于其中。将所得分散体用喷雾干燥器(Minispraydryer B-191,Buchi,瑞士)喷雾干燥制得固体分散体,投料口温度为45℃和出口温度为37℃。固体分散体再于30-40℃下进一步干燥约3小时以除尽残余溶剂。
实施例5:制备固体分散体
重复实施例4的步骤,但用16.65重量份的Poloxamer(BASF)替代Tween 80,制得干燥的固体分散体。
比较实施例1:制备共沉淀物
将100重量份的晶体头孢呋辛乙酰氧乙酯和9.98重量份的聚维酮(povidone)溶于丙酮中,然后将溶液用喷雾干燥器(Minispray dryer B-191,Buchi,瑞士)喷雾干燥制得共沉淀物,投料口温度为45℃和出口温度为37℃。共沉淀物再于30-40℃下进一步干燥约3小时以除尽残余溶剂。
比较实施例2:制备基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯
晶体头孢呋辛乙酰氧乙酯溶于丙酮中,浓度为10%(w/v),喷雾干燥所得溶液,获得低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯。
试验实施例1:热力学稳定性试验
将实施例1、4和5制备的固体分散体,比较实施例1制备的共沉淀物和比较实施例2制备的低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯置于以下3种条件下贮存30天:环境室温条件,40℃和75%相对湿度,和50℃干燥条件。同时用热分析仪器差示扫描量热法(DSC,RheometricScientific DSC plus,英国)监测它们的吸热峰。
图1为30天时对上述组合物进行的DSC扫描,它们在贮存前和贮存30天后的熔融温度(吸收峰温度)见表I。
表I
初始峰温度(℃) | 贮存30天后峰温度(℃) | |||
环境室温条件 | 40℃/75%相对湿度 | 50℃/干燥 | ||
实施例1固体分散体 | 无峰 | 无峰 | 无峰 | 无峰 |
实施例4固体分散体 | 无峰 | 无峰 | 无峰 | 无峰 |
实施例5固体分散体 | 无峰 | 无峰 | 无峰 | 无峰 |
比较实施例1共沉淀物 | 69 | 69 | 60 | 75 |
比较实施例1基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯 | 74 | 74 | 64 | 82 |
如图1和表I所示,本发明固体分散体中各种贮存条件下均没有吸收峰,这表明本发明分散体中含有稳定的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯。与此相反的是,比较实施例1制备的共沉淀物和比较实施例2制备的低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯均表现出明显的吸收峰,并且吸收峰在50℃贮存时向高温区漂移,在40℃/高湿度贮存时向低温区漂移。这种现象表明,50℃时共沉淀物和低熔点的基本无定形头孢呋辛乙酰氧乙酯更具结晶性,而在高湿度条件下吸收的水份可使其物化性质发生变化。
实施例6:薄膜包衣片剂制备
成分
用量(mg/片)
固体分散体
实施例1所得的固体分散体 400.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
微晶纤维素 50
交联聚维酮 110
硬脂酸镁 5
包衣膜成分*
羟丙基甲基纤维素2910(15cps) 8
羟丙基纤维素(10cps) 1.34
乙基纤维素(10cps) 1.34
浓甘油 0.69
滑石粉 0.07
二氧化钛 0.42
*混悬于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中,制备包衣液。
具体地,向实施例1制得的固体分散体中加入处方量一半的微晶纤维素和交联聚维酮,并压制所得的混合物。再向其中加入硬脂酸镁和余量的赋形剂。将所得混合物压片。然后,采用常规方法对片剂包薄膜衣。
实施例7:片剂制备
成分
用量(mg/片)
固体分散体
实施例2所得的固体分散体 340.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
微晶纤维素 50
交联聚维酮 150
硬脂酸镁 5
采用上述组分按实施例6的方法制备片剂。
实施例8:硬胶囊制备
成分
用量(mg/片)
固体分散体
实施例3所得的固体分散 355.72(相当于250mg头孢呋辛)
体
药用赋形剂
微晶纤维素 20
交联聚维酮 50
硬脂酸镁 5
将药用赋形剂加到实施例3脂制得的固体分散体中,然后将所得的混合物填充到硬胶囊。
实施例9:薄膜包衣片制备
成分
用量(mg/片)
固体分散体
实施例4所得的固体分散体 430.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
交联的羧甲基纤维素钠 40
微晶纤维素 50
交联聚维酮 50
硬脂酸镁 5
包衣膜成分*
羟丙基甲基纤维素2910(15 8
cps)
羟丙基纤维素(10cps) 1.34
乙基纤维素(10cps) 1.34
浓甘油 0.69
滑石粉 0.07
二氧化钛 0.42
*混悬于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中,制备包衣液。
采用上述组分按实施例6的方法制备薄膜包衣片。
实施例10:薄膜包衣片制备
成分
用量(mg/片)
固体分散体
实施例54所得的固体分散体 460.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
交联羧甲基纤维素钠 40
微晶纤维素 50
交联聚维酮 50
硬脂酸镁 5
包衣膜成分*
羟丙基甲基纤维素2910(15 8
cps)
羟丙基纤维素(10cps) 1.34
乙基纤维素(10cps) 1.34
浓甘油 0.69
滑石粉 0.07
二氧化钛 0.42
*混悬于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中,制备包衣液。
采用上述组分按实施例6的方法制备薄膜包衣片。
比较实施例3
成分
用量(mg/片)
共沉淀物
实施例1所得的
沉淀物 330.72(相当于250mg头孢呋辛)
药用赋形剂
交联的羧甲基纤维素钠 40
微晶纤维素 50
交联聚维酮 50
硬脂酸镁 5
包衣膜成分*
羟丙基甲基纤维素2910(15 8
cps)
羟丙基纤维素(10cps) 1.34
乙基纤维素(10cps) 1.34
浓甘油 0.69
滑石粉 0.07
二氧化钛 0.42
*混悬于含260mg二氯甲烷和108mg乙醇的混合物中,制备包衣液。
采用上述组分按实施例6的方法制备薄膜包衣片。
试验实施例2:溶出试验
测定以下样品的头孢呋辛乙酰氧乙酯溶出度:实施例6、9和10和比较实施例3制得的薄膜衣片剂,以Zinnat(Glaxo公司,英国)为对照物,按下述条件采用美国药典描述的头孢呋辛乙酰氧乙酯片剂溶出度试验方法测定:
仪器:Erweka DT80(Erweka,德国)
试液:900ml 0.07N HCl
试液温度:37±0.5℃
循环速度:55±4rpm
分析方法:液相色谱
-柱:Cosmosil C18(150mm×4.6mm;Nacalai
Tecque,日本)
-流动相:0.2M一磷酸铵∶甲醇=620∶380
-进样量:10μl
-流速:1.2ml/min.
-检测器:UV 278nm
测定包衣膜的破裂时间和每一膜包衣片中释放的头孢呋辛乙酰氧乙酯异构体(R和S式)的比例。结果见表II。
表II
薄膜包衣片 | 实施例6 | 实施例9 | 实施例10 | 比较实施例3 | 对照品 |
15分钟时溶出量(%) | 84.2 | 81.5 | 86.1 | 64.0 | 84.7 |
45分钟时溶出量(%) | 97.1 | 96.7 | 97.6 | 84.0 | 98.0 |
异构体比率 | 0.50∶0.50 | 0.50∶0.50 | 0.50∶0.50 | 0.50∶0.50 | 0.49∶0.50 |
破裂时间 | 1分钟 | 1分钟 | 1分钟 | 1分钟 | 不足10秒 |
如表II所示,尽管含有头孢呋辛乙酰氧乙酯的本发明膜包衣组合物使破裂时间延长到1分钟或更长,但它们的溶出度均与Zinnat对照品相当。与此相反的是,含有头孢呋辛乙酰氧乙酯和聚维酮共沉淀物的比较制剂的溶出度较低。因此,本发明具有良好溶出度的组合物的特征在于头孢呋辛乙酰氧乙酯优良的生物利用度,而这并不受包衣膜破裂时间的限制。
Claims (8)
1.一种非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体,其在差示扫描量热法扫描中不显示吸收峰,其含有100重量份的头孢呋辛乙酰氧乙酯、2-50重量份表面活性剂和1-200重量份的水不溶性无机载体,其中表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯或其混合物。
2.如权利要求1的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体,其中水不溶性无机载体为二氧化硅。
3.如权利要求1的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体,还进一步包括水不溶性添加剂。
4.如权利要求3的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体,其中水不溶性添加剂为微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或其混合物。
5.如权利要求3的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体,基于100重量份的头孢呋辛乙酰氧乙酯,水不溶性添加剂的用量为100重量份或更低。
6.如权利要求1的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体的制备方法,包括(a)将头孢呋辛乙酰氧乙酯和表面活性剂溶于有机溶剂中;(b)将水不溶性无机载体混悬于所得溶液中;和(c)干燥所得混悬液以除去溶剂。
7.如权利要求6的方法,还包括将水不溶性添加剂混悬于步骤(a)所得的溶液中。
8.一种口服给药组合物,其中包括如权利要求1或3的非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体和可药用载体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019990031989A KR100342943B1 (ko) | 1999-08-04 | 1999-08-04 | 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 |
KR1999/31989 | 1999-08-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1367683A CN1367683A (zh) | 2002-09-04 |
CN1189161C true CN1189161C (zh) | 2005-02-16 |
Family
ID=19606197
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008112134A Expired - Fee Related CN1189161C (zh) | 1999-08-04 | 2000-07-25 | 非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体、制备方法及其口服组合物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6107290A (zh) |
EP (1) | EP1080721B1 (zh) |
JP (1) | JP3479244B2 (zh) |
KR (1) | KR100342943B1 (zh) |
CN (1) | CN1189161C (zh) |
AT (1) | ATE257010T1 (zh) |
AU (1) | AU769451B2 (zh) |
CA (1) | CA2378267A1 (zh) |
CZ (1) | CZ2002372A3 (zh) |
DE (1) | DE69913958T2 (zh) |
ES (1) | ES2212438T3 (zh) |
HU (1) | HUP0202192A3 (zh) |
MX (1) | MXPA02001116A (zh) |
NZ (1) | NZ516760A (zh) |
RU (1) | RU2215521C1 (zh) |
SI (1) | SI20747A (zh) |
TR (1) | TR200200287T2 (zh) |
WO (1) | WO2001010410A1 (zh) |
YU (1) | YU7502A (zh) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT413647B (de) | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
IN191496B (zh) * | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
KR100362230B1 (ko) * | 2000-04-21 | 2002-11-23 | 주식회사 대웅제약 | 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법 |
EP1414417A1 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-06 | Abdul Rehman Wockhardt Research Centre Khan | Pharmaceutical formulation |
US6779246B2 (en) * | 2001-04-23 | 2004-08-24 | Appleton Papers Inc. | Method and system for forming RF reflective pathways |
US6892441B2 (en) * | 2001-04-23 | 2005-05-17 | Appleton Papers Inc. | Method for forming electrically conductive pathways |
EA006777B1 (ru) * | 2001-06-22 | 2006-04-28 | Пфайзер Продактс Инк. | Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства |
ATE395044T1 (de) * | 2002-02-01 | 2008-05-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien |
TW200403075A (en) * | 2002-05-29 | 2004-03-01 | Akzo Nobel Nv | Progestagenic dosage units |
KR100523082B1 (ko) * | 2002-09-11 | 2005-10-20 | (주)다산메디켐 | 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법 |
JP2006056781A (ja) * | 2002-11-15 | 2006-03-02 | Bioserentack Co Ltd | 界面活性剤を含む固形化製剤 |
JP2007501218A (ja) | 2003-08-04 | 2007-01-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物 |
PT1671635E (pt) * | 2003-10-08 | 2012-01-17 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Composição de antibiótico amorfo contendo cefditoreno pivoxil |
EP1708683A4 (en) * | 2004-01-09 | 2012-05-30 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | CEFUROXIM AXETIL GRANULATE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
KR100801589B1 (ko) | 2004-01-09 | 2008-02-05 | 한미약품 주식회사 | 세푸록심 악세틸 과립 및 이의 제조방법 |
CN100402035C (zh) * | 2005-07-07 | 2008-07-16 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物 |
US20070128268A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Herwig Jennewein | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic |
JP5893461B2 (ja) | 2011-04-07 | 2016-03-23 | 日産自動車株式会社 | 位置検出装置および位置検出方法 |
WO2014078435A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
TWI586379B (zh) | 2015-06-29 | 2017-06-11 | 永信藥品工業股份有限公司 | 一種製作難溶藥物固體劑型的方法 |
CN116284050B (zh) * | 2022-12-19 | 2024-04-12 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
NL193682C (nl) * | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
IN186539B (zh) * | 1997-09-29 | 2001-09-29 | Ranbaxy Lab Ltd | |
AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
-
1999
- 1999-08-04 KR KR1019990031989A patent/KR100342943B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 EP EP99117885A patent/EP1080721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 AT AT99117885T patent/ATE257010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 DE DE69913958T patent/DE69913958T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 ES ES99117885T patent/ES2212438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 US US09/397,745 patent/US6107290A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-14 JP JP29217699A patent/JP3479244B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-25 NZ NZ516760A patent/NZ516760A/en unknown
- 2000-07-25 WO PCT/KR2000/000799 patent/WO2001010410A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-07-25 CZ CZ2002372A patent/CZ2002372A3/cs unknown
- 2000-07-25 MX MXPA02001116A patent/MXPA02001116A/es active IP Right Grant
- 2000-07-25 CN CNB008112134A patent/CN1189161C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-25 YU YU7502A patent/YU7502A/sh unknown
- 2000-07-25 RU RU2002105504/15A patent/RU2215521C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 SI SI200020034A patent/SI20747A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 AU AU58551/00A patent/AU769451B2/en not_active Ceased
- 2000-07-25 TR TR2002/00287T patent/TR200200287T2/xx unknown
- 2000-07-25 CA CA002378267A patent/CA2378267A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-25 HU HU0202192A patent/HUP0202192A3/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TR200200287T2 (tr) | 2002-07-22 |
JP3479244B2 (ja) | 2003-12-15 |
ES2212438T3 (es) | 2004-07-16 |
DE69913958T2 (de) | 2004-06-09 |
AU5855100A (en) | 2001-03-05 |
WO2001010410A1 (en) | 2001-02-15 |
DE69913958D1 (de) | 2004-02-05 |
EP1080721B1 (en) | 2004-01-02 |
SI20747A (sl) | 2002-06-30 |
HUP0202192A2 (en) | 2002-10-28 |
KR100342943B1 (ko) | 2002-07-02 |
AU769451B2 (en) | 2004-01-29 |
US6107290A (en) | 2000-08-22 |
CA2378267A1 (en) | 2001-02-15 |
EP1080721A2 (en) | 2001-03-07 |
YU7502A (sh) | 2004-09-03 |
KR20010016826A (ko) | 2001-03-05 |
CN1367683A (zh) | 2002-09-04 |
MXPA02001116A (es) | 2002-08-20 |
NZ516760A (en) | 2004-01-30 |
CZ2002372A3 (cs) | 2002-06-12 |
EP1080721A3 (en) | 2001-05-02 |
RU2215521C1 (ru) | 2003-11-10 |
JP2001048777A (ja) | 2001-02-20 |
HUP0202192A3 (en) | 2004-04-28 |
ATE257010T1 (de) | 2004-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1189161C (zh) | 非结晶性头孢呋辛乙酰氧乙酯固体分散体、制备方法及其口服组合物 | |
CN1170539C (zh) | 含有伊曲康唑的抗真菌口服组合物及其制备方法 | |
CN1212833C (zh) | 苯并咪唑衍生物的口服给药的药物制剂及其制备方法 | |
CN1278678C (zh) | 具有高生物利用率的非诺贝特药物组合物及其制备方法 | |
CN1121219C (zh) | 生产氟苯哌苯醚固体分散体的新方法 | |
CN1589139A (zh) | 调节释放坦洛新片剂 | |
CN1402629A (zh) | 提供提高的药物浓度的药物组合物 | |
CN1072338A (zh) | 口服药物组合物及制备方法 | |
CN1607947A (zh) | 包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物 | |
CN1674877A (zh) | 控释的多单位药物释放系统 | |
CN1091634A (zh) | 含有一种β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶还原酶抑制剂的稳定的药物组合物 | |
CN1684665A (zh) | 包含替米沙坦的固体药用制剂 | |
AU2017361254A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
JP2010519201A (ja) | シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法 | |
CN1874767A (zh) | 包含aplindore和其衍生物的缓释药物组合物 | |
CN1652781A (zh) | 可改进释放阿莫西林的微囊含水混悬液形式的口服药物制剂 | |
CN1939305A (zh) | 一种头孢呋辛酯脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物 | |
CN1822842A (zh) | 固体制剂 | |
CN1939302A (zh) | 西罗莫司药物组合物及制备方法 | |
CN1903182A (zh) | 小型化盐酸沙格雷酯经口给药制剂 | |
CN1842331A (zh) | 含有氨磺必利的新颖固体药物组合物 | |
CN1839814A (zh) | 甲硫氨酸肠溶制剂及其制备方法 | |
CN1915216A (zh) | 坦度螺酮及其衍生物的新用途、及含有坦度螺酮的组合物 | |
CN1954803A (zh) | 含有普仑司特的喷雾干燥颗粒及其制备方法 | |
CN1813728A (zh) | 包有肠溶薄膜衣的奥美拉唑锌口服固体制剂、口服半固体制剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |