SI20747A - Nekristalen cefuroksim aksetilni trden dispergator, postopek za njegovo pripravo in njegovi preparati za oralno uporabo - Google Patents
Nekristalen cefuroksim aksetilni trden dispergator, postopek za njegovo pripravo in njegovi preparati za oralno uporabo Download PDFInfo
- Publication number
- SI20747A SI20747A SI200020034A SI200020034A SI20747A SI 20747 A SI20747 A SI 20747A SI 200020034 A SI200020034 A SI 200020034A SI 200020034 A SI200020034 A SI 200020034A SI 20747 A SI20747 A SI 20747A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- cefuroxime axetil
- water
- cefuroxime
- crystalline solid
- dispersant
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Nekristalen trden cefuroksim aksetilni dispergator je pripravljen z (a) raztapljanjem cefuroksim aksetila in pomožnega sredstva v organskem topilu, (b) s suspendiranjem v vodi netopnega anorganskega nosilca v nastalo raztopino; in (c) s sušenjem nastale suspenzije zaradi odstranitve organskega topila, omenjen trden dispergator ima izboljšano biosprejemljivost in stabilnost cefuroksim aksetila in je uporaben za pripravo farmacevtske učinkovine za oralno uporabo.ŕ
Description
NEKRISTALIN CEFUROKSIMAKSETILNI TRDEN DISPERGATOR, POSTOPEK ZA NJEGOVO PRIPRAVO IN NJEGOVI PREPARATI ZA ORALNO UPORABO
Področje izuma
Pričujoč izum se nanaša na nekristalin cefuroksim aksetilni dispergator, postopek za njegovo pripravo in preparat za oralno uporabo, ki ga vsebuje in v katerem je za cefuroksim aksetil značilna izboljšana biosprejemljivost in stabilnost.
Osnova izuma
Cefuroksim aksetil je cefalosporinski antibiotik z visoko aktivnostjo na širok spekter Gram-pozitivnih in Gram-negativnih mikroorganizmov. Kaže polimorfizem v treh oblikah: kristalini obliki s točko tališča približno 180°C, pretežno amorfni obliki z visoko točko tališča približno 135°C in pretežno amorfni obliki z nizko točko tališča približno 70°C. Kristalina oblika cefuroksim aksetila, ki je slabo topna v vodi in ki ob stiku z vodo tvori gel, se v gastrointestinalnem traktu dobro ne absorbira in ima slabo biosprejemljivost pri oralni uporabi.
Ameriški patent št. 4,820,833 opisuje postopek za pripravo zelo čiste, pretežno amorfne oblike cefuroksim aksetila iz kristaline oblike, z namenom izboljšanja topnosti zdravila. Pretežno amorfna oblika cefuroksim aksetila z nizko točko tališča ima višjo topnost v vodi kot kristalina oblika. Kakorkoli, pri stiku z vodo tvori debelo plast gela in pri tem povzroča probleme pri rokovanju v procesu priprave farmacevtske učinkovine. Nadalje, problem zgornjega procesa je tudi nizek izkoristek, približno 70%, ki je posledica lepljivosti amorfnega produkta.
Nadalje, korejski patent št. 94-233 navaja hitro razkroljivo s filmom obloženo tableto, ki sestoji iz jedra z amorfnim cefuroksim aksetilom in filma, ki se razkroji v manj kot 40 sekundah in katerega namen je preprečevanje nastanka gela cefuroksim aksetila v vodnem mediju in izboljšanje sicer grenkega okusa zdravila. Ta tableta je komercialno dosegljiva pod imenom Zinnat®, ki ga trži Glaxo Group Limited (London, Anglija). Kakorkoli, problem povezan s to tableto je v tem, da se biosprejemljivost cefuroksim aksetila lahko poslabša, ko čas potreben za razklop filma ni zelo dobro reguliran.
PCT mednarodni patent št. WO 99/08683 obravnava ko-precipitat, ki sestoji iz amorfne oblike cefuroksim aksetila z nizko točko tališča in v vodi topnega ekscipienta, npr. povidona. Ko-precipitat je uporaben za pripravo tablete, ki ni omejena s časom potrebnim za razklop filma. Kakorkoli, ta ko-precipitat je podvržen neželjeni spremembi lastnosti, ko z lahkoto absorbira vlago zaradi v vodi prisotnega ekscipienta. Nadalje, ko-precipitat, ki ima visoko adhezivnost in slabo fluidnost, je težko uporabljati v postopku sušenja z razprševanjem in zato je izkoristek ko-precipitata pripravljenega po metodi, ki je predmet izuma, nizek, npr. približno 70%.
Na splošno lahko vodne molekule, ki jih absorbira zdravilo, obstajajo v treh oblikah: v obliki slabo adsorbirane vode na površini zdravila, ki je zlahka izhlapljiva; v obliki vode, ki je na zdravilo vezana močneje kot površinska voda in ki povzroča spremembe v fizikalnokemijskih lastnostih, npr. točki tališča zdravila; in v obliki kristalne vode vključene v mrežno strukturo kristala zdravila.
Termična analiza, ki so jo izvedli izumitelji pričujočega izuma kaže, da je za koprecipitat PCT objave št. WO 99/08683 značilen premik temperature, pri kateri se pojavi absorpcijski vrh v vlažnem in ta premaknjen vrh se povrne v izhodnega v suhem. Glede na to je mogoče soditi, da je voda adsorbirana na koprecipitat vezana voda, ki povzroča fizikalnokemijsko spremembo zdravila. Nadalje, navkljub uporabi v vodi topnega ekscipienta, raztapljanje cefuroksim aksetila iz koprecipitata ni pomembno pospešeno in biosprejemljivost cefuroksim aksetila vsebovanega v koprecipitatu je tako relativno nizka.
Izumitelji pričujočega izuma so si prizadevali rešiti probleme povezane z obstoječo pretežno amorfno obliko cefuroksim aksetila z nizkim tališčem in uspeli v razvoju izboljšane nekristaline cefuroksim aksetilne učinkovine z visoko stabilnostjo in biosprej emlj ivostj o.
Povzetek izuma
Predmet pričujočega izuma je nekristalin cefuroksim aksetilni trden dispergator z izboljšano biosprejemljivostjo in stabilnostjo.
Drugi predmet pričujočega izuma je postopek za pripravo omenjenega dispergatoija. Nadaljnji predmet pričujočega izuma je priprava učinkovine za oralno uporabo, ki vsebuje omenjeni dispergator.
V skladu z enim vidikom pričujočega izuma gre za nekristalin cefuroksim aksetilni trden dispergator, pomožno sredstvo in v vodi netopni nosilec.
Podroben opis slike
Zgoraj navedeni predmeti in lastnosti pričujočega izuma bodo postali bolj razumljivi iz naslednjega opisa posameznih preferiranih delov povezanih s sliko 1, ki kaže Differential Scanning Calorimetry (DSC) posnetek nekristalinega cefuroksim aksetilnega trdnega dispergatoija, kije predmet pričujočega izuma.
Podroben opis izuma
Nekristalin cefuroksim aksetilni trden dispergator, ki je predmet pričujočega izuma, vsebuje cefuroksim aksetil kot aktivno učinkovino, pomožno sredstvo in v vodi netopen anorganski nosilec.
Cefuroksim aksetil, ki je lahko uporabljen v preparatih disperzije po izumu, je katerakoli oblika cefuroksim aksetila, npr. kri Stalina oblika, pretežno amorfha oblika z nizkim tališčem, pretežno amorfna oblika z visokim tališčem, med katerimi je preferenčna kristalina oblika cefuroksim aksetila.
Pomožno sredstvo v pričujočem izumu igra ključno vlogo pri nastanku nekristalinega trdnega cefuroksim aksetilnega dispergatorja. Značilni primeri pomožnega sredstva so:
(1) estri polioksietilen-sorbitan-maščobne kisline, pri čemer je maščobna kislina mono- ali tri-lavrinska, palmitinska, stearinska ali oleinska kislina (Tween®, ICI), (2) polioksietilen glikolirana naravna ali hidrogenirana rastlinska olja, kot je polioksietilen glikolirano naravno ali hidrogenirano ricinusovo olje (Cremophor®, BASF), (3) estri polioksietilen maščobne kisline, kot je ester polioksietilen stearinske kisline (Myij,ICI), (4) polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimer (Poloxamer®, BASF), (5) natrijev dioktil sulfosukcinat ali natrijev lauril sulfat, (6) fosfolipidi, (7) estri propilen glikol mono- ali di-maščobne kisline, kot je propilen glikol dikaprilat, propilen glikol dilavrat, propilen glikol izostearat, propilen glikol lavrat, propilen glikol ricinoleat, diester propilen glikol kaprilske-kaprinske kisline (Miglyol® 840, Huls), (8) trans-esterifikacijski produkti naravnega rastlinskega olja trigliceridov in polialkilen polioli (Labrafil® M, Gattefosse), (9) mono-, di- ali mono/di-gliceridi kot je kaprilska/kaprinska kislina mono- in digliceridov (Imwitor®, Gattefosse) in (10) estri sorbitan maščobne kisline, kot so sorbitan monolavril, sorbitan monopalmitil in sorbitan monostearil estri (Span®, ICI).
Med temi zgoraj opisanimi, so preferenčni estri polioksietilen-sorbitan-maščobne kisline, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimer in zmesi le teh in še bolj preferenčni so estri polioksietilen-sorbitan-maščobne kisline.
V vodi netopni anorganski nosilci uporabljeni v pričujočem izumu znižujejo adhezivne lastnosti cefuroksim aksetilnega dispergatoija, pri čemer se povečuje njihov delež v procesu sušenja z razprševanjem in prav tako preprečujejo postopek geliranja cefuroksim aksetila, ko je le ta v stiku z vodnim medijem. Značilni primeri v vodi netopnega anorganskega nosilca so silicijev dioksid, hidrotalcit, aluminijev magnezijev silikat, aluminijev hidroksid, titanov hidroksid, smukec, aluminijev silikat, magnezijev aluminijev metasilikat, bentonit in njihova zmes, med katerimi je preferenčen silicijev dioksid.
Trden dispergator po pričujočem izumu vsebuje od 1 do 50 utežnih deležev, preferenčno 2 do 30 utežnih deležev pomožnega sredstva; in od 1 do 200 utežnih deležev, preferenčno od 3 do 50 utežnih deležev v vodi netopnega anorganskega nosilca, na 100 utežnih deležev cefuroksim aksetila.
Poleg nekristalinega cefuroksim aksetila, pomožnega sredstva in v vodi netopnega anorganskega nosilca, lahko trden dispergator po pričujočem izumu nadalje vsebuje v vodi netopen dodatek. Značilni primeri v vodi netopnega dodatka so mikrokristalina celuloza, prečno zamrežen povidon (prečno zamrežen polivinilpirolidon), prečno zamrežena natrijeva karboksimetilceluloza in njihova zmes, med katerimi je preferenčna prečno zamrežena natrijeva karboksimetilceluloza. V vodi netopen dodatek je lahko uporabljen v količini 100 utežnih deležev ali manj, preferenčno 50 utežnih deležev ali manj, na osnovi 100 utežnih deležev cefuroksim aksetila.
Trden dispergator po pričujočem izumu ima povečano topnost v vodi in visoko biosprejemljivost cefuroksim aksetila. Nadalje, cefuroksim aksetil v trdnem dispergatoiju po pričujočem izumu je termodinamično stabilen tudi v mokrem in ob stiku z vodnim medijem odporen na geliranje zaradi interakcije z v vodi netopnim anorganskim nosilcem.
Trden dispergator po pričujočem izumu je lahko pripravljen z (a) raztapljanjem cefuroksim aksetila in pomožnega sredstva v primernem organskem topilu, npr. alkoholu, kot so metanol in etanol, acetonitril, tetrahidrofuran, diklorometan, kloroform in njihova zmes; (b) suspendiranjem v vodi netopnega anorganskega nosilca v nastalo raztopino; in (c) sušenjem nastale suspenzije pri katerem se odstrani organsko topilo po konvencionalni metodi, npr. z razprševanjem, zamrzovanjem in evaporacijo pod reduciranim tlakom. V vodi netopni dodatek je lahko nadalje suspendiran v raztopini dobljeni v (a) pred sušenjem.
Postopek po izumu daje trden dispergator, ki je predmet izuma, v visokem izkoristku 90% ali več, kije posledica znižane adhezivnosti in dobre fluidnosti dispergatoija.
Trden dispergator, ki je predmet pričujočega izuma, je lahko uporabljan oralno. Tako farmacevtska učinkovina, ki je predmet pričujočega izuma, sestoji iz nekristalinega trdnega cefuroksim aksetilnega dispergatoija v kombinaciji s farmacevstko sprejemljivim nosilcem. Farmacevtska učinkovina je lahko oblikovana v različne farmacevtske preparate namenjene oralni uporabi, npr. v obliko praška, granul, tablet in obloženih preparatov v skladu s katerimkoli konvencionalnim postopkom. Npr., trdne kapsule so lahko pripravljene z dodajanjem farmacevtskih dodatkov v trden cefuroksim aksetilni dispergator po izumu, predelovanjem zmesi v prašek ali granule in polnenjem praška ali granul v trdno želatinasto kapsulo; v tabletko, z dodajanjem primernega dodatka k trdnemu cefuroksim aksetilnemu dispergatoiju in tabletiranjem zmesi; v obloženo preparacijo, z oblaganjem tablete dispergatoija po izumu s filmom v skladu s konvencionalno metodo oblaganja. Terapevtsko učinkovita količina cefuroksim aksetila se giblje od 250 mg do 1000 mg na 1 kg teže telesa, kot je dobro poznano na področju.
Naslednji primeri so namenjeni nadaljnji ponazoritvi pričujočega izuma, ne da bi pri tem omejevali področje.
Nadalje, procenti, ki se spodaj nanašajo na trdno v trdni zmesi, tekoče v tekočem in trdno v tekočem so podani z wt/wt, vol/vol oz. wt/vol, razen v primerih, ko je posebej drugače določeno.
-7Ί
Primer 1: Priprava trdnega dispergatorja
100 utežnih delov kristalinega cefuroksim aksetila in 16.63 utežnih delov Tween 80® (ICI) je bilo raztopljenih v acetonu, v omenjeno raztopino pa je bilo dispergiranih 16.63 utežnih delov silicijevega dioksida (površinska masa 200+25 m2/g; in velikost delcev: 30pm ali manj). Nastal dispergator je bil nato izpostavljen sušenju z razprševanjem z uporabo razpršilnega sušilnika (Minispray sušilnik B-191, Buechi, Švica) pri vhodni temperaturi 45°C in izhodni temperaturi 37°C, da bi tako dobili trden dispergator. Trden dispergator je bil nadalje približno 3 ure sušen pri 30 do 40°C z namenom odstranitve topila.
Primer 2: Priprava trdnega dispergatorja
Postopek predstavljen v primeru 1 je bil ponovljen z izjemo, da je bilo za pridobivanje suhega trdnega dispergatoija uporabljenih 3.33 utežnih delov Tween 80® in 9.98 utežnih delov silicijevega dioksida.
Primer 3: Priprava trdnega dispergatorja
Postopek predstavljen v primeru 1 je bil ponovljen z izjemo, da je bilo za pridobivanje suhega trdnega dispergatoija uporabljenih 4.99 utežnih delov Tween 80® in 13.33 utežnih delov silicijevega dioksida.
Primer 4: Priprava trdnega dispergatorja
100 utežnih delov kristalinega cefuroksim acetila in 6.65 utežnih deležev Tween 80® (ICI) je bilo raztopljenih v acetonu in v omenjeno raztopino je bilo dispergiranih 9.98 utežnih deležev prečno zamrežene natrijeve karboksimetilceluloze in 26.60 utežnih deležev silicijevega dioksida. Disperzant je bil izpostavljen sušenju ob razprševanju z uporabo razpršilnega sušilnika (Minispray sušilnik B-191, Buechi, Švica), pri vhodni temperaturi 45°C in izhodni temperaturi 37°C. Dobljen je bil trden disperzant. Trden disperzant je bil, da bi bilo odstranjeno preostalo topilo, nadalje sušen pri 30 do 40°C približno 3 ure.
Primer 5: Priprava trdnega dispergatorja
Postopek predstavljen v primeru 4 je bil ponovljen z izjemo, da je bilo za pridobivanje suhega trdnega dispergatoija uporabljenih 16.65 utežnih delov Poloxamer-a® (BASF) namesto Tween 80®, da bi bil tako dobljen trden dispergator.
Vzporedni primer 1: Priprava ko-precipitata
100 utežnih delov kristalinega cefuroksim aksetila in 9.98 utežnih deležev povidona je bilo raztopljenih v acetonu. Raztopina je bila nato izpostavljena sušenju z razprševanjem z uporabo razpršilnega sušilnika (Minispray sušilnik, B-191, Buechi, Švica) pri vhodni temperaturi 45°C in izhodni temperaturi 37°C. Nastal je ko-precipitat. Ko-precipitat je bil, da bi bilo odstranjeno preostalo topilo, nato 3 ure sušen pri 30 do 40°C.
Vzporedni primer 2: Priprava pretežno amorfnega cefuroksim aksetila
Kristalin cefuroksim aksetil je bil raztopljen v 10% (w/v) koncentraciji v acetonu. Nastala raztopina je bila izpostavljena sušenju z razprševanjem. Tako je bil dobljen pretežno amorfen cefuroksim aksetil z nizkim tališčem.
Testni primer 1: Termodinamični test stabilnosti
Trden dispergator pripravljen v primerih 1, 4 in 5, ko-precipitat pripravljen v vzporednem primeru 1 in pretežno amorfen cefuroksim aksetil z nizkim tališčem pripravljen v vzporednem primeru 2 so bili shranjeni 30 dni pri treh pogojih shranjevanja: sobni temperaturi, 40°C pri 75% relativni vlažnosti in sušilnih pogojih pri 50°C, ob spremljanju oz. zasledovanju absorpcije toplote z uporabo termoanaliznega instrumenta, Differential Scanning Calorimetry (DSC, Rheometric Scientific DSC plus, England).
Slika 1 prikazuje DSC posnetke zgornjih učinkovin odvzetih po 30 dneh, temperature tališča (temperatura pri absorpcijskih vrhovih) pred in po 30 dneh shranjevanja pa so prikazane v tabeli 1.
Tabela 1:
temp. vrha (°C) po 30 dneh shranjevanja | ||||
začetna temp. vrha(°C) | sobni pogoji | 40°C/75% relativna vlažnost | 50°C/suho | |
trden dispergator po primeru 1 | ni vrha | ni vrha | ni vrha | ni vrha |
trden dispergator po primeru 4 | ni vrha | ni vrha | ni vrha | ni vrha |
trden dispergator po primeru 5 | ni vrha | ni vrha | ni vrha | ni vrha |
koprecipitat po vzporednem primeru 1 | 69 | 69 | 61 | 75 |
pretežno amorfen cefuroksim aksetil po vzporednem primeru 2 | 74 | 74 | 64 | 82 |
-1010
Kot je razvidno iz slike 1 in tabele 1, trden dispergator, ki so predmet pričujočega izuma, ne kažejo absorpcijskega vrha pri vseh pogojih shranjevanja. Na osnovi tega je mogoče sklepati, da dispergatorji po izumu vsebujejo stabilen, nekristalin cefuroksim aksetil. V nasprotju pa oba, ko-precipitat pripravljen v vzporednem primeru 1 in pretežno amorfen cefuroksim aksetil z nizkim tališčem pripravljen v vzporednem primeru 2, kažeta izrazite absorpcijske vrhove, ki so pomaknjeni v področje višje temperature med shranjevanjem pri 50°C in v področje nižje temperature med shranjevanjem pri 40°C v močno vlažnih pogojih. Na osnovi te ugotovitve je mogoče domnevati, da postaneta oba, ko-precipitat in pretežno amorfen cefuroksim aksetil z nizkim tališčem, bolj kristalina pri 50°C medtem, ko se njune fizikalnokemijske lastnosti spremenijo z absorbiranjem vode v močno vlažnih pogojih.
Primer 6: Priprava filmsko obložene tablete
Dodatki Količine (mg/tableto)
Trden dispergator
Trden dispergator dobljen v primeru 1
Farmacevtski ekscipienti
Mikrokristalina celuloza
Prečno zamrežen povidon
Magnezijev stearat
Dodatki obloženemu filmu*
Hidroksipropilmetil celuloza 2910 (15 cP) Hidroksipropil celuloza (10 cP)
Etil celuloza (10 cP)
Koncentriran glicerin Smukec
Titanov dioksid * Raztopina primerna za premazovanje ni mg metilen klorida in 108 mg etanola.
400.72 (250 mg kot cefuroksim)
110
1.34
1.34
0.69
0.07
0.42 s suspendiranjem dodatkov v zmesi 260
-1111
Bolj določeno, polovica predpisanih količin mikrokristaline celuloze in prečno zamreženega povidona je bila dodana k trdnemu dispergatoiju dobljenemu v primeru 1. Nastala zmes je bila stisnjena. Dodan je bil magnezijev stearat in preostale količine ekscipientov. Nastala zmes je bila nato pod za tablete ustreznim pritiskom stisnjena v tablete. Nadalje je bil predpisan film premazan na površino tablet z uporabo raztopine za premazovanje na konvencionalen način.
Primer 7: Priprava tablete
Dodatki
Količine (mg/tableto)
Trden dispergator
Trden dispergator dobljen v primeru 2 340.72 (250 mg kot cefuroksim)
Farmacevtski ekscipienti
Mikrokristalina celuloza 50
Prečno zamrežen povidon 150
Magnezijev stearat 5
Postopek uporabljen v primeru 6 je bil ponovljen z uporabo zgornjih dodatkov za pripravo tablet.
-1212
Primer 8: Priprava trdne kapsule
Dodatki | Količine (mg/tableto) |
Trden dispergator Trden dispergator dobljen v primeru 3 | 355.72 (250 mg kot cefuroksim) |
Farmacevstki ekscipienti Mikrokristalina celuloza | 20 |
Prečno zamrežen povidon Magnezijev stearat | 50 5 |
Farmacevtski ekscipienti so bili dodani k trdnemu dispergatorju dobljenemu v primeru 3 in z nastalo zmesjo pa so bile napolnjene trdne kapsule.
-1313
Primer 9: Priprava filmsko obložene tablete
Dodatki Količine (mg/tableto)
Trden dispergator
Trden dispergator dobljen v primeru 4 430.72 (250 mg kot cefuroksim)
Farmacevstki ekscipienti
Prečno zamrežena, natrijeva karboksimetilceluloza 40
Mikrokristalina celuloza 50
Prečno zamrežen povidon 50
Magnezijev stearat 5
Dodatki obloženemu filmu*
Hidroksipropilmetil celuloza 2910 (15 cP) 8
Hidroksipropil celuloza (10 cP) 1.34
Etil celuloza (10 cP) 1.34
Koncentriran glicerin 0.69
Smukec 0.07
Titanov dioksid 0.42 * Raztopina primerna za premazovanje nastane s suspendiranjem dodatkov v zmesi 260 mg metilen klorida in 108 mg etanola.
Postopek uporabljen v primeru 6 je bil ponovljen z uporabo zgornjih dodatkov za pripravo filmsko obloženih tablet.
-1414
Primer 10: Priprava filmsko obložene tablete
Dodatki
Količine (mg/tableto)
Trden dispergator
Trden dispergator dobljen v primeru 5 460.72 (250 mg kot cefuroksim)
Farmacevtski ekscipienti
Prečno zamrežena, natrijeva karboksimetilceluloza 40
Mikrokristalina celuloza 50
Prečno zamrežen povidon 50
Magnezijev stearat 5
Dodatki obloženemu filmu*
Hidroksipropilmetil celuloza 2910 (15 cP) 8
Hidroksipropil celuloza(lOcP) 1.34
Etil celuloza (10 cP) 1.34
Koncentriran glicerin 0.69
Smukec 0.07
Titanov dioksid 0.42 * Raztopina primerna za premazovanje nastane s suspendiranjem dodatkov v zmesi 260 mg metilen klorida in 108 mg etanola.
Postopek uporabljen v primeru 6 je bil ponovljen z uporabo zgornjih dodatkov za pripravo filmsko obloženih tablet.
-1515
Vzporedni primer 3
Dodatki Količine (mg/tableto)
Ko-precipitati
Ko-precipitati dobljeni v vzporednem primeru 1 330.72 (250 mg kot cefuroksim)
Farmacevtski ekscipienti
Prečno zamrežena, natrijeva karboksimetilceluloza 40
Mikrokristalina celuloza 50
Prečno zamrežen povidon 50
Magnezijev stearat 5
Dodatki obloženemu filmu*
Hidroksipropilmetil celuloza 2910(15 cP) 8
Hidroksipropil celuloza (10 cP) 1.34
Etil celuloza (10 cP) 1.34
Koncentriran glicerin 0.69
Smukec 0.07
Titanov dioksid 0.42 * Raztopina primerna za premazovanje nastane s suspendiranjem dodatkov v zmesi 260 mg metilen klorida in 108 mg etanola.
Postopek uporabljen v primeru 6 je bil ponovljen z uporabo zgornjih dodatkov za pripravo
I filmsko obloženih tablet.
Testni primer 2: Test raztapljanja
Stopnje raztapljanja cefuroksim aksetila so bile določene za filmsko obložene tablete pripravljene v primerih 6, 9 in 10 in vzporedni primer 3 kot kontrola pa tudi za Zinnat ® (Glaxo Group Limited, Anglija), v skladu z metodo za določanje raztapljanja opisano v
-1616 poglavju o cefuroksim aksetilnih tabletah v Farmakopeji Združenih držav pod spodaj navedenimi pogoji:
Aparat za določanje: Erweka DT80 (Erweka, Nemčija)
Testna raztopina:
- 900 ml 0.07N HC1
Temperatura testne raztopine: 37 ± 0.5°C
Hitrost vrtenja: 55 ± 4 vrtljajev na minuto
Analizna metoda: tekočinska kromatografija
- kolona: Cosmosil Cig (150 mm x 4.6 mm; Nacalai Tecque, Japonska)
- mobilna faza: 0.2M amonijev monofosfat:metanol = 620:380
- volumen injiciranja: 10 μΐ -pretok: 1.2ml/min
- detektor: UV 278 nm
Določeno je bilo razmeije med izomerami (R in S) cefuroksim aksetila, sproščenimi iz vsake s filmom obložene tablete kot tudi čas potreben za razklop obloženega filma.
Rezultati so prikazani v tabeli II.
Tabela II.
filmsko obložena tableta | primer 6 | primer 9 | primer 10 | vzporedni primer 3 | kontrola |
raztopljena količina (%) po 15 min | 84.2 | 81.5 | 86.1 | 64.0 | 84.7 |
raztopljena količina (%) po 45 min | 97.1 | 96.7 | 97.6 | 84.0 | 98.0 |
razmerje med izomerami | 0.50:0.50 | 0.50:0.50 | 0.50:0.50 | 0.50:0.50 | 0.49:0.51 |
čas potreben za razklop filma | 1 min | 1 min | 1 min | 1 min | manj kot 10 sek |
Kot je razvidno iz tabele II, filmsko obložene tablete po pričujočem izumu, ki vsebujejo nekristalin cefuroksim aksetil, kažejo stopnjo raztapljanja, ki je primerljiva s kontrolnim
-1717
Zinnat® navkljub bistveno izboljšanemu času potrebnemu za razklop, in sicer za 1 min in več. V nasprotju primeijana preparacija, ki vsebuje ko-precipitat cefuroksim aksetila in povidon kaže nižjo stopnjo raztapljanja. Tako je za preparate, ki so predmet pričujočega izuma in, ki imajo dobro raztapljanje značilna odlična biosprejemljivost cefuroksim aksetila, ki ni omejena s časom potrebnim za razklop obloženega filma.
Claims (10)
- Patentni zahtevki:1. Nekristalin trden cefuroksim aksetilni dispergator, ki sestoji iz cefuroksim aksetila, pomožnega sredstva in v vodi netopnega anorganskega nosilca.
- 2. Nekristalin trden cefuroksim aksetilni dispergator po patentnem zahtevku 1, ki sestoji iz 1 do 50 utežnih deležev pomožnega sredstva in 1 do 200 utežnih deležev v vodi netopnega nosilca na osnovi 100 utežnih deležev cefuroksim aksetila.
- 3. Nekristalin trden cefuroksim aksetilni dispergator po patentnem zahtevku 1, pri čemer je pomožno sredstvo polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimer, ester polioksietilensorbitan maščobne kisline ali njuna zmes.
- 4. Nekristalin trden cefuroksim aksetilni dispergator po patentnem zahtevku 1, pri čemer je v vodi netopen anorganski nosilec silicijev dioksid.
- 5. Nekristalin trden cefuroksim aksetilni dispergator po patentnem zahtevku 1, ki nadalje vsebuje v vodi netopen dodatek.
- 6. Nekristalin trden cefuroksim aksetilni dispergator po patentnem zahtevku 5, pri čemer je v vodi netopen dodatek mikrokristalina celuloza, prečno zamrežen povidon, prečno zamrežena natrijeva karboksimetilceluloza ali njihova zmes.
- 7. Nekristalin trden cefuroksim aksetilni dispergator po patentnem zahtevku 5, pri čemer je količina v vodi netopnega dodatka 100 utežnih deležev ali manj na osnovi 100 utežnih deležev cefuroksim aksetila.
- 8. Postopek za pripravo nekristalinega trdnega cefuroksim aksetilnega dispergatoija po patentnem zahtevku 1, ki obsega (a) raztapljanje cefuroksim aksetila in pomožnega sredstva v organskem topilu; (b) suspendiranje v vodi netopnega anorganskega nosilca v nastali raztopini; in (c) sušenje nastale suspenzije zaradi odstranitve organskega topila.-1919
- 9. Postopek po patentnem zahtevku 8, pri čemer je v vodi netopen dodatek nadalje suspendiran v raztopini dobljeni v (a).
- 10. Učinkovina za oralno uporabo, ki sestoji iz nekristalinega trdnega cefuroksim aksetilnega dispergatoija po patentnem zahtevku 1 ali 5 in farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019990031989A KR100342943B1 (ko) | 1999-08-04 | 1999-08-04 | 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 |
PCT/KR2000/000799 WO2001010410A1 (en) | 1999-08-04 | 2000-07-25 | Non-crystalline cefuroxime axetil solid dispersant, process for preparing same and composition for oral administration thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI20747A true SI20747A (sl) | 2002-06-30 |
Family
ID=19606197
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI200020034A SI20747A (sl) | 1999-08-04 | 2000-07-25 | Nekristalen cefuroksim aksetilni trden dispergator, postopek za njegovo pripravo in njegovi preparati za oralno uporabo |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6107290A (sl) |
EP (1) | EP1080721B1 (sl) |
JP (1) | JP3479244B2 (sl) |
KR (1) | KR100342943B1 (sl) |
CN (1) | CN1189161C (sl) |
AT (1) | ATE257010T1 (sl) |
AU (1) | AU769451B2 (sl) |
CA (1) | CA2378267A1 (sl) |
CZ (1) | CZ2002372A3 (sl) |
DE (1) | DE69913958T2 (sl) |
ES (1) | ES2212438T3 (sl) |
HU (1) | HUP0202192A3 (sl) |
MX (1) | MXPA02001116A (sl) |
NZ (1) | NZ516760A (sl) |
RU (1) | RU2215521C1 (sl) |
SI (1) | SI20747A (sl) |
TR (1) | TR200200287T2 (sl) |
WO (1) | WO2001010410A1 (sl) |
YU (1) | YU7502A (sl) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT413647B (de) | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
IN191496B (sl) * | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
KR100362230B1 (ko) * | 2000-04-21 | 2002-11-23 | 주식회사 대웅제약 | 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법 |
AU2001230490A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Arun Shriniwas Gosavi | Pharmaceutical formulation |
US6779246B2 (en) * | 2001-04-23 | 2004-08-24 | Appleton Papers Inc. | Method and system for forming RF reflective pathways |
US6892441B2 (en) * | 2001-04-23 | 2005-05-17 | Appleton Papers Inc. | Method for forming electrically conductive pathways |
IL158771A0 (en) * | 2001-06-22 | 2004-05-12 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug |
MXPA04007438A (es) * | 2002-02-01 | 2004-10-11 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas. |
TW200403075A (en) * | 2002-05-29 | 2004-03-01 | Akzo Nobel Nv | Progestagenic dosage units |
KR100523082B1 (ko) * | 2002-09-11 | 2005-10-20 | (주)다산메디켐 | 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법 |
JP2006056781A (ja) * | 2002-11-15 | 2006-03-02 | Bioserentack Co Ltd | 界面活性剤を含む固形化製剤 |
MXPA06001417A (es) * | 2003-08-04 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas. |
KR101178657B1 (ko) * | 2003-10-08 | 2012-08-30 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물 |
KR100801589B1 (ko) | 2004-01-09 | 2008-02-05 | 한미약품 주식회사 | 세푸록심 악세틸 과립 및 이의 제조방법 |
EP1708683A4 (en) * | 2004-01-09 | 2012-05-30 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | CEFUROXIM AXETIL GRANULATE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
CN100402035C (zh) * | 2005-07-07 | 2008-07-16 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物 |
US20070128268A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Herwig Jennewein | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic |
JP5893461B2 (ja) | 2011-04-07 | 2016-03-23 | 日産自動車株式会社 | 位置検出装置および位置検出方法 |
HUE051406T2 (hu) | 2012-11-14 | 2021-03-01 | Grace W R & Co | Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók |
TWI586379B (zh) * | 2015-06-29 | 2017-06-11 | 永信藥品工業股份有限公司 | 一種製作難溶藥物固體劑型的方法 |
CN116284050B (zh) * | 2022-12-19 | 2024-04-12 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
NL193682C (nl) * | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
IN186539B (sl) * | 1997-09-29 | 2001-09-29 | Ranbaxy Lab Ltd | |
AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
-
1999
- 1999-08-04 KR KR1019990031989A patent/KR100342943B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 EP EP99117885A patent/EP1080721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 ES ES99117885T patent/ES2212438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 AT AT99117885T patent/ATE257010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 DE DE69913958T patent/DE69913958T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 US US09/397,745 patent/US6107290A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-14 JP JP29217699A patent/JP3479244B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-25 RU RU2002105504/15A patent/RU2215521C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 MX MXPA02001116A patent/MXPA02001116A/es active IP Right Grant
- 2000-07-25 WO PCT/KR2000/000799 patent/WO2001010410A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-07-25 YU YU7502A patent/YU7502A/sh unknown
- 2000-07-25 HU HU0202192A patent/HUP0202192A3/hu unknown
- 2000-07-25 NZ NZ516760A patent/NZ516760A/en unknown
- 2000-07-25 CA CA002378267A patent/CA2378267A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-25 SI SI200020034A patent/SI20747A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 TR TR2002/00287T patent/TR200200287T2/xx unknown
- 2000-07-25 AU AU58551/00A patent/AU769451B2/en not_active Ceased
- 2000-07-25 CZ CZ2002372A patent/CZ2002372A3/cs unknown
- 2000-07-25 CN CNB008112134A patent/CN1189161C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE257010T1 (de) | 2004-01-15 |
JP2001048777A (ja) | 2001-02-20 |
KR20010016826A (ko) | 2001-03-05 |
JP3479244B2 (ja) | 2003-12-15 |
NZ516760A (en) | 2004-01-30 |
CN1189161C (zh) | 2005-02-16 |
KR100342943B1 (ko) | 2002-07-02 |
CA2378267A1 (en) | 2001-02-15 |
HUP0202192A3 (en) | 2004-04-28 |
RU2215521C1 (ru) | 2003-11-10 |
MXPA02001116A (es) | 2002-08-20 |
US6107290A (en) | 2000-08-22 |
EP1080721A3 (en) | 2001-05-02 |
HUP0202192A2 (en) | 2002-10-28 |
DE69913958D1 (de) | 2004-02-05 |
EP1080721B1 (en) | 2004-01-02 |
YU7502A (sh) | 2004-09-03 |
DE69913958T2 (de) | 2004-06-09 |
EP1080721A2 (en) | 2001-03-07 |
AU5855100A (en) | 2001-03-05 |
AU769451B2 (en) | 2004-01-29 |
ES2212438T3 (es) | 2004-07-16 |
WO2001010410A1 (en) | 2001-02-15 |
TR200200287T2 (tr) | 2002-07-22 |
CZ2002372A3 (cs) | 2002-06-12 |
CN1367683A (zh) | 2002-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SI20747A (sl) | Nekristalen cefuroksim aksetilni trden dispergator, postopek za njegovo pripravo in njegovi preparati za oralno uporabo | |
US4404183A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material | |
ES2376238T3 (es) | Composiciones de liberación modificada comprendiendo tacrolimus. | |
BRPI0414000B1 (pt) | composição farmacêutica sólida oral de liberação prolongada contendo tacrolimus na forma de uma dispersão sólida, forma de dosagem, e, uso da composição farmacêutica | |
JPH05246844A (ja) | HMG−CoAリダクターゼ禁止剤化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物 | |
MXPA05005667A (es) | Dispersiones solidas que comprenden un farmaco higroscopico y/o delicuescente. | |
EP1952807A1 (en) | Sirolimus formulation | |
JP2004043506A (ja) | ガバペンチン含有固形製剤の製造方法 | |
WO2013009142A2 (en) | Sustained/release pharmaceutical composition comripising choline alfoscerate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for manufacturing the same | |
JP7322475B2 (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
JP2008524317A (ja) | 腸溶コーティングされたアジスロマイシン多粒子 | |
US20110097414A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate | |
TW201919621A (zh) | 醫藥製劑 | |
SI8710406A (en) | Sustained release tablets on the basis of high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose and a process for their manufacture | |
US20110311625A1 (en) | Solid dosage forms of fenofibrate | |
KR20190130411A (ko) | 아픽사반 약제학적 제제 및 그의 제조방법 | |
US8062664B2 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
KR102601617B1 (ko) | 비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제의 조성물 | |
WO2013169523A1 (en) | Solubility enhanced compositions | |
JP2022545822A (ja) | チダミド医薬組成物、その調製方法及びその適用 | |
WO2004105728A2 (en) | Solid dispersions of cefpodoxime proxetil and processes for their preparation | |
ES2348640T3 (es) | Dispersiones solidas comprendiendo tacrolimus. | |
CA2531097C (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
US20060177512A1 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
MXPA00006574A (en) | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF | Valid on the event date | ||
KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20060410 |