JP3479244B2 - 非晶質セフロキシムアクセチル固形分散体、その製造方法およびその経口投与用組成物 - Google Patents

非晶質セフロキシムアクセチル固形分散体、その製造方法およびその経口投与用組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体利用率(bioav
ailability)が高く、安定性が優れている非晶質セフロ
キシムアクセチル固形分散体、その製造方法およびそれ
を含む経口投与用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】セフロキシムアクセチル（Ｃｅｆｕｒｏ
ｘｉｍｅ Ａｘｅｔｉｌ）は、広範なグラム陽性および
陰性微生物に対して高活性を有するセファロスポリン系
抗生物質である。セフロキシムアクセチルには、普通三
つの形態のポリモルフィズムが存在するが、約１８０℃
の融点を有する結晶型、約１３５℃の高融点を有する類
似無定型(substantially amorphous form)、および約７
０℃の低融点を有する類似無定型がある。結晶型セフロ
キシムアクセチルは難溶性であり、水溶性媒質との接触
によってゲルを形成するため、胃腸管における吸収が低
下して経口投与の際生体利用率が低くなるという短所が
ある。
【０００３】米国特許第４，８２０，８３３号には、結
晶型による難溶性を改善するために、結晶型セフロキシ
ムアクセチルを単一原料として用いて純度の高い類似無
定型セフロキシムアクセチルを製造する方法が開示され
ている。この方法によって得られた低融点類似無定型の
セフロキシムアクセチルは結晶型より高い溶解性を有す
るが、水溶性媒質との接触によって高粘性のゲルを形成
するため、薬剤学的組成物の製造において問題が発生す
る。また、この方法は、無定型生成物の高い粘着性のた
め収率が低くなり約７０％であるという問題がある。
【０００４】さらに、大韓民国特許公報第９４−２３３
号は、水溶性媒質中のゲル化を防止し、薬物の苦味を遮
蔽するために、無定型セフロキシムアクセチルからなる
核を水溶性媒質中において４０秒未満の破裂時間を有す
る皮膜でコーティングして製造した速崩壊性フィルムコ
ーティング錠剤を開示している。この錠剤は、グラクソ
グループ株式会社（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔ
ｅｄ、英国）によって商業化され、Ｚｉｎｎａｔ（登録
標章）錠という商品名で市販されている。しかし、この
錠剤は、皮膜の破裂時間が正確に調節されていない場
合、セフロキシムアクセチルの生体利用率が低下すると
いう問題を有する。
【０００５】国際公開第ＷＯ９９／０８６８３号には、
低融点無定型セフロキシムアクセチルと親水性物質（た
とえば、ポビドン）の共沈物が開示されている。この共
沈物は、皮膜の破裂時間に制限されない錠剤の製造に非
常に有用である。しかし、この共沈物は、共存する親水
性物質のため水分を容易に吸着しその物性に好ましくな
い変化が起る。また、この共沈物は、高い粘着性および
低い流動性のため噴霧乾燥工程での取り扱いが難しく、
この方法によって生成された共沈物の収率も約７０％と
低い。
【０００６】一般に、薬物に吸着した水分子は、薬物の
表面に弱く吸着し容易に気化脱離する表面水、表面水よ
り強く薬物に結合して融点など薬物の物理化学的特性を
変化させる結合水、および薬物結晶の格子構造内に挿入
される結晶水の三つの形態に存在する。
【０００７】本発明者らの示差走査熱量（ＤＳＣ）分析
結果によれば、国際公開第ＷＯ９９／０８６８３号の共
沈物は湿った条件の下で吸熱ピークの温度シフトを示
し、このシフトしたピークは乾燥条件の下で元の位置に
復帰する。したがって、この共沈物に吸着された水は薬
物の物理化学的変化を引き起こす結合水であると判断さ
れる。また、親水性物質の使用にもかかわらず、この共
沈物からのセフロキシムアクセチル溶出がそれほど改善
されていないため、含有セフロキシムアクセチルの生体
利用率は比較的低い。
【０００８】そこで、本発明者らは、既存の低融点類似
無定型セフロキシムアクセチルの短所を克服するために
鋭意研究した結果、安定性と生体利用率において優れた
効果を示す非晶質セフロキシムアクセチル組成物を開発
した。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、改善された生体利用率と安定性を有する非晶質
セフロキシムアクセチル固形分散体を提供することであ
る。
【００１０】本発明の他の目的は、前記固形分散体の製
造方法を提供することである。
【００１１】本発明のまた他の目的は、前記固形分散体
を含む経口投与用組成物を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の一実施態様によ
って、セフロキシムアクセチル、界面活性剤および非水
溶性(water-insoluble)無機物担体を含む非晶質セフロ
キシムアクセチル固形分散体が提供される。
【００１３】本発明の他の実施態様によって、（ａ）結
晶型セフロキシムアクセチルおよび界面活性剤を有機溶
媒に溶かし、（ｂ）この溶液に非水溶性無機物担体を懸
濁した後、（Ｃ）乾燥して有機溶媒を除去する段階を含
む前記固形分散体の製造方法が提供される。
【００１４】本発明のまた他の実施態様によって、前記
固形分散体および薬剤学的に許容可能な担体を含む経口
投与用組成物が提供される。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳細に説明
する。
【００１６】本発明による非晶質セフロキシムアクセチ
ル固形分散体は、活性成分としてセフロキシムアクセチ
ル、界面活性剤および非水溶性無機物担体を含む。
【００１７】本発明の固形分散体の製造に用いられるセ
フロキシムアクセチルとしては、結晶型、低融点類似無
定型、および高融点類似無定型があり、これらのうち、
結晶型セフロキシムアクセチルが好ましい。
【００１８】本発明に用いられる界面活性剤は、非晶質
セフロキシムアクセチル固形分散体の形成に重要な役割
を果たす。界面活性剤の代表的な例は次の通りである： １）モノもしくはトリラウリン酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸またはオレイン酸ソルビタンエステル（製品
名：Ｔｗｅｅｎ（登録標章）、ＩＣＩ社）をソルビタン
脂肪酸エステルとして含むポリオキシエチレン−ソルビ
タン脂肪酸エステル類、 ２）ポリオキシエチレングリコール化された天然または
水素化されたヒマシ油（製品名：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
（登録標章）、ＢＡＳＦ社）などの天然または水素化さ
れた植物性油とエチレングリコールの反応生成物、 ３）ポリオキシエチレンステアリン酸エステル（製品
名：Ｍｙｒｊ（登録標章）、ＩＣＩ社）などのポリオキ
シエチレン脂肪酸エステル類、 ４）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロッ
ク共重合体（製品名：Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録標
章）、ＢＡＳＦ社）、 ５）ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはラウリ
ル硫酸ナトリウム、 ６）リン脂質類、 ７）プロピレングリコールジカプリレート、プロピレン
グリコールジラウレート、プロピレングリコールイソス
テアレート、プロピレングリコールラウレート、プロピ
レングリコールリシノレエート、プロピレングリコール
カプリル酸−カプリン酸ジエステル（製品名：Ｍｉｇｌ
ｙｏｌ（登録標章）８４０、Ｈｕｌｓ社）などのプロピ
レングリコールモノもしくはジ脂肪酸エステル類、また
はプロピレングリコール類、 ８）天然植物性油トリグリセリドおよびポリアルキレン
ポリオールのトランス−エステル化反応物（製品名：Ｌ
ａｂｒａｆｉｌ（登録標章）Ｍ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ
社）、 ９）カプリル／カプリン酸モノ−またはジ−グリセリド
（製品名：Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録標章）、Ｇａｔｔｅｆ
ｏｓｓｅ社）などのモノ−、ジ−またはモノ／ジ−グリ
セリド、 １０）ソルビタンモノラウリル、ソルビタンモノパルミ
チル、ソルビタンモノステアリルエステル（製品名：Ｓ
ｐａｎ（登録標章）、ＩＣＩ社）などのソルビタン脂肪
酸エステル。
【００１９】前記界面活性剤のうち、ポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキ
シエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル類およびこれら
の混合物が好ましく、最も好ましくは、ポリオキシエチ
レン−ソルビタン脂肪酸エステル類である。
【００２０】本発明に用いられる非水溶性無機物担体
は、セフロキシムアクセチル分散体の粘着性を減少させ
るため噴霧乾燥工程における分散体の収率を向上させ、
水溶性媒質と接触した場合、セフロキシムアクセチルの
ゲル化を防止する。非水溶性無機物担体の代表的な例と
しては、二酸化ケイ素、ヒドロタルサイト、ケイ酸アル
ミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、二酸化チ
タン、タルク、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸マグネ
シウムアルミニウム、ベントナイトおよびこれらの混合
物などを挙げることができ、これらのうち二酸化ケイ素
が好ましい。
【００２１】本発明の固形分散体の各構成成分は、セフ
ロキシムアクセチル１００重量部に対して、界面活性剤
は１ないし５０重量部、好ましくは２ないし３０重量
部、および非水溶性無機物担体は１ないし２００重量
部、好ましくは３ないし５０重量部の量で使用される。
【００２２】本発明の固形分散体には、セフロキシムア
クセチル、界面活性剤および非水溶性無機物担体の他に
非水溶性添加剤をさらに含み得る。非水溶性添加剤の代
表的な例としては、微細結晶性セルロース、架橋結合さ
れたポビドン（架橋結合されたポリビニルピロリド
ン）、架橋結合されたカルボキシルメチルセルロースナ
トリウムおよびこれらの混合物などを挙げることがで
き、これらのうち架橋結合されたカルボキシルメチルセ
ルロースナトリウムが好ましい。非水溶性添加剤は、セ
フロキシムアクセチル１００重量部に対して１００重量
部以下、好ましくは５０重量部以下の量で用いられる。
【００２３】本発明の固形分散体は、水に対する溶解度
や生体利用率が高いセフロキシムアクセチルを含む。ま
た、本発明の固形分散体に含まれたセフロキシムアクセ
チルは、非水溶性無機物担体との相互作用によって湿潤
条件下でも熱力学的に安定であり、水溶性媒質と接触し
てもゲル化しない。
【００２４】本発明の固形分散体は、（ａ）結晶型セフ
ロキシムアクセチルおよび界面活性剤を適当な有機溶
媒、たとえば、アセトン、アルコール（たとえば、メタ
ノール、エタノール）、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはこれらの
混合溶液に溶解し、（ｂ）この溶液に非水溶性無機物担
体を懸濁した後、（ｃ）噴霧乾燥、凍結乾燥、減圧蒸発
などの通常の方法に従って乾燥して有機溶媒を除去して
製造できる。非水溶性添加剤は乾燥前に（ａ）で得られ
た溶液にさらに懸濁し得る。
【００２５】本発明の方法によると、分散体が低い粘着
性と優れた流動性を有するので該分散体を９０％以上の
高収率で製造できる。
【００２６】製造された固形分散体には結晶性を全く示
さない非晶質セフロキシムアクセチルのマトリックスが
形成される。
【００２７】本発明の固形分散体は経口投与用に用いら
れる。したがって、本発明の医薬組成物は、非晶質セフ
ロキシムアクセチル固形分散体を薬剤学的に許容可能な
担体とともに含む。本発明の医薬組成物は、通常の方法
によって粉末、顆粒、錠剤、コーティング製剤などの種
々の経口投与用医薬組成物に剤形化され得る。たとえ
ば、硬質カプセルは、セフロキシムアクセチル固形分散
体に薬剤学的添加剤を加え、粉末または顆粒の形態にし
た後、硬質ゼラチンカプセルに充填して製造することが
でき、錠剤はセフロキシムアクセチル固形分散体に適切
な添加剤を加え、この混合物を錠剤化して製造すること
ができ、コーティング製剤は固形分散体の錠剤を皮膜組
成物で通常のコーティング方法に従ってコーティングし
て製造することができる。セフロキシムアクセチルの有
効量は公知の通り体重ｋｇ当り２５０ｍｇないし１００
０ｍｇである。
【００２８】
【実施例】以下、本発明を下記実施例によってさらに詳
細に説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示する
のみであり、本発明の範囲を制限しない。
【００２９】また、下記記載の百分率は特別な言及がな
い限り、固体中固体、液体中液体、および液体中固体に
対して各々重量／重量、体積／体積、重量／体積の基準
で表示される。
【００３０】実施例１：固形分散体の製造 セフロキシムアクセチル１００重量部およびツイーン８
０（登録標章）（ＩＣＩ）１６．６３重量部をアセトン
に溶かし、これに二酸化ケイ素（表面積２００±２５ｍ
2／ｇ、粒子サイズ３０μｍ以下）１６．６３重量部を
分散した。この分散液を噴霧乾燥機（Ｍｉｎｉｓｐｒａ
ｙ ｄｒｙｅｒ Ｂ−１９１、Ｂｕｃｈｉ、スイス）を使
って入口温度４５℃と出口温度３７℃の条件下で噴霧乾
燥して固形分散体を製造し、得られた固形分散体を３０
ないし４０℃で約３時間乾燥して残留溶媒を除去した。
【００３１】実施例２：固形分散体の製造 ツイーン８０（登録標章）３．３３重量部および二酸化
ケイ素９．９８重量部を用いたことを除いては実施例１
の手順を繰り返して固形分散体を製造した。
【００３２】実施例３：固形分散体の製造 ツイーン８０（登録標章）４．９９重量部および二酸化
ケイ素１３．３０重量部を用いたことを除いては実施例
１の手順を繰り返して固形分散体を製造した。
【００３３】実施例４：固形分散体の製造 セフロキシムアクセチル１００重量部およびツイーン８
０（登録標章）６．６５重量部をアセトンに溶かし、こ
れに架橋結合されたカルボキシルメチルセルロースナト
リウム９．９８重量部および二酸化ケイ素２６．６０重
量部を分散した。この分散液を噴霧乾燥機（Ｍｉｎｉｓ
ｐｒａｙ ｄｒｙｅｒ Ｂ−１９１、Ｂｕｃｈｉ、スイ
ス）を使って入口温度４５℃と出口温度３７℃の条件下
で噴霧乾燥して固形分散体を製造し、得られた固形分散
体を３０ないし４０℃で約３時間さらに乾燥して残留溶
媒を除去した。
【００３４】実施例５：固形分散体の製造 ツイーン８０（登録標章）の代りにポロキサマー（登録
標章）４０７（ＢＡＳＦ社）１６．６５重量部を用いた
ことを除いては実施例４の手順を繰り返して固形分散体
を製造した。
【００３５】比較例１：共沈物の製造 セフロキシムアクセチル１００重量部およびポビドン
９．９８重量部をアセトンに溶かした後、この分散液を
噴霧乾燥機（Ｍｉｎｉｓｐｒａｙ ｄｒｙｅｒ Ｂ−１９
１、Ｂｕｃｈｉ、スイス）を使って入口温度４５℃と出
口温度３７℃の条件下で噴霧乾燥して共沈物を製造し、
この共沈物を３０ないし４０℃で約３時間乾燥して残留
溶媒を除去した。
【００３６】比較例２：類似無定型セフロキシムアクセ
チルの製造 結晶型セフロキシムアクセチルをアセトンに１０％の濃
度で溶解した後、この溶液を噴霧乾燥して低融点類似無
定型セフロキシムアクセチルを製造した。
【００３７】試験例１：熱力学的安定性試験 実施例１、４および５で製造された固形分散体、比較例
１で製造された共沈物および比較例２で製造された低融
点類似無定型セフロキシムアクセチルを、室温条件、４
０℃と相対湿度７５％の条件、および５０℃乾燥条件の
三つの保管条件下で３０日間保管しながら、示差走査熱
量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃ
ａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）を用いて吸熱ピークを
観察した。
【００３８】図１は、前記組成物保管３０日目のＤＳＣ
結果を示し、表１は、保管前と３０日保管後の融点（吸
熱ピーク温度）を示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】表１および図１から分かるように、本発明
の固形分散体はいずれの保管条件の下でも吸熱ピークを
示さない：これは、分散体が安定な非晶質セフロキシム
アクセチルであることを指す。これに反して、比較例１
の共沈物と比較例２の低融点類似無定型セフロキシムア
クセチルのＤＳＣには吸熱ピークが観察され、このピー
クは４０℃と相対湿度７５％の条件下では高温側にシフ
トした。これは、共沈物と低融点類似無定型セフロキシ
ムアクセチルが５０℃の乾燥条件でさらに結晶性を増す
ことを示す反面、高湿潤条件では水の吸着によって物理
化学的特性が変化することを暗示する。
【００４１】 実施例６：フィルムコーティング錠剤の製造 ＜成分＞ ＜含量（ｍｇ／製剤）＞ ＜固形分散体＞ 実施例１で得られた固形分散体 ４００．７２ （セフロキシムとして２５０ｍｇ） ＜添加剤＞ 微細結晶セルロース ５０ 架橋結合されたポビドン １１０ ステアリン酸マグネシウム ５ ＜フィルムコーティング処方＊＞ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１５ｃｐｓ） ８ ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｃｐｓ） １．３４ エチルセルロース（１０ｃｐｓ） １．３４ 濃グリセリン ０．６９ タルク ０．０７ 二酸化チタン ０．４２ ＊塩化メチレン２６０ｍｇとエタノール１０８ｍｇの混合溶媒に懸濁してコーテ ィング溶液を製造した。
【００４２】実施例１で得られた固形分散体に、微細結
晶セルロースおよび架橋結合されたポビドンを半分ずつ
加えて圧縮した後、ステアリン酸マグネシウムと残りの
薬剤学的添加剤をすべて加え、錠剤化し、次いで、錠剤
の表面をコーティング溶液を用いて通常の方法に従って
コーティングした。
【００４３】 実施例７：錠剤の製造 ＜成分＞ ＜含量（ｍｇ／製剤）＞ ＜固形分散体＞ 実施例２で得られた固形分散体 ３４０．７２ （セフロキシムとして２５０ｍｇ） ＜添加剤＞ 微細結晶セルロース ５０ 架橋結合されたポビドン １５０ ステアリン酸マグネシウム ５ 前記成分を使って実施例６の手順を繰り返して錠剤を製
造した。
【００４４】 実施例８：硬質カプセル剤の製造 ＜成分＞ ＜含量（ｍｇ／製剤）＞ ＜固形分散体＞ 実施例３で得られた固形分散体 ３５５．７２ （セフロキシムとして２５０ｍｇ） ＜添加剤＞ 微細結晶性セルロース ２０ 架橋結合されたポビドン ５０ ステアリン酸マグネシウム ５ 実施例３で得られた固形分散体に前記添加剤を加えて混
合した後、硬質カプセルに充填した。
【００４５】 実施例９：フィルムコーティング錠剤の製造 ＜成分＞ ＜含量（ｍｇ／製剤）＞ ＜固形分散体＞ 実施例４で得られた固形分散体 ４３０．７２ （セフロキシムとして２５０ｍｇ） ＜添加剤＞ 架橋結合されたカルボキシルメチルセルロースナトリウム ４０ 微細結晶性セルロース ５０ 架橋結合されたポビドン ５０ ステアリン酸マグネシウム ５ ＜フィルムコーティング処方＊＞ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１５ｃｐｓ） ８ ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｃｐｓ） １．３４ エチルセルロース（１０ｃｐｓ） １．３４ 濃グリセリン ０．６９ タルク ０．０７ 二酸化チタン ０．４２ ＊塩化メチレン２６０ｍｇとエタノール１０８ｍｇの混合溶媒に懸濁してコーテ ィング溶液を製造した。
【００４６】前記成分を使って実施例６の手順を繰り返
してフィルムコーティング錠剤を製造した。
【００４７】 実施例１０：フィルムコーティング錠剤の製造 ＜成分＞ ＜含量（ｍｇ／製剤）＞ ＜固形分散体＞ 実施例５で得られた固形分散体 ４６０．７２ （セフロキシムとして２５０ｍｇ） ＜添加剤＞ 架橋結合されたカルボキシルメチルセルロースナトリウム ４０ 微細結晶性セルロース ５０ 架橋結合されたポビドン ５０ ステアリン酸マグネシウム ５ ＜フィルムコーティング処方＊＞ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１５ｃｐｓ） ８ ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｃｐｓ） １．３４ エチルセルロース（１０ｃｐｓ） １．３４ 濃グリセリン ０．６９ タルク ０．０７ 二酸化チタン ０．４２ ＊塩化メチレン２６０ｍｇとエタノール１０８ｍｇの混合溶媒に懸濁してコーテ ィング溶液を製造した。
【００４８】前記成分に使って実施例６の手順を繰り返
してフィルムコーティング錠剤を製造した。
【００４９】 比較例３ ＜成分＞ ＜含量（ｍｇ／製剤）＞ ＜共沈物＞ 比較例１で得られた共沈物 ３３０．７２ （セフロキシムとして２５０ｍｇ） ＜添加剤＞ 架橋結合されたカルボキシルメチルセルロースナトリウム ４０ 微細結晶性セルロース ５０ 架橋結合されたポビドン ５０ ステアリン酸マグネシウム ５ ＜フィルムコーティング処方＊＞ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１５ｃｐｓ） ８ ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｃｐｓ） １．３４ エチルセルロース（１０ｃｐｓ） １．３４ 濃グリセリン ０．６９ タルク ０．０７ 二酸化チタン ０．４２ ＊塩化メチレン２６０ｍｇとエタノール１０８ｍｇの混合溶媒に懸濁してコーテ ィング溶液を製造した。
【００５０】前記成分を使って実施例６の手順を繰り返
してフィルムコーティング錠剤を製造した。
【００５１】試験例２：溶出試験 実施例６、９、および１０ならびに比較例３で得られた
フィルムコーティング錠剤と、対照製剤として市販の錠
剤（Ｚｉｎｎａｔ錠剤、Ｇｌａｘｏ）を米国薬局方セフ
ロキシムアクセチル錠剤に関する章に記載の方法に従っ
て次の条件下で溶出試験を実施してセフロキシムアクセ
チルの溶出率を決定した。また、各錠剤の破裂時間を測
定した： 溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ８０（Ｅｒｗｅｋａ、ドイツ） 溶出液：０．０７Ｎ塩酸９００ｍｌ 溶出液の温度：３７±０．５℃ 回転速度：５５±４ｒｐｍ 分析法：液体クロマトグラフィー法 ・カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ18（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ； ナカライテック、日本） ・移動相：０．２Ｍリン酸第１アンモニウム：メタノール ＝６２０：３８０ ・注入量：１０μｌ ・流速：１．２ｍｌ／分 ・検出器−ＵＶ２７８ｎｍ。
【００５２】フィルムコーティング錠剤から放出された
セフロキシムアクセチル異性体（ＲおよびＳ）の比とコ
ーティングフィルムの破裂時間を決定した。
【００５３】その結果は下記表２の通りである。
【００５４】
【表２】
【００５５】表２から分かるように、非晶質セフロキシ
ムアクセチルを含む本発明のフィルムコーティング錠剤
組成物は、破裂時間が１分以上と改善されたにも関わら
ず、Ｚｉｎｎａｔ（登録標章）対照製剤に匹敵する溶出
率を示す。これとは反対に、セフロキシムアクセチルと
ポビドンの共沈物を含む対照製剤は低い溶出率を示す。
したがって、優れた溶出率を示す本発明の組成物は、皮
膜破裂時間によって制限されることなく、セフロキシム
アクセチルの優れた生体利用率を有する。
【００５６】
【発明の効果】本発明による固形分散体は、非水溶性無
機物担体を用いることによって形成された非晶質セフロ
キシムアクセチルを含み、この形態のセフロキシムアキ
セチルは、結晶型より向上した溶出性を示すだけでな
く、水分などの影響を受けないため、熱力学的に安定で
あり、ゲル化しない。また、本発明による固形分散体の
製造方法は、分散体が低い粘着性と優れた流動性を有す
るので約９０％以上の高い収率を伴うという長所があ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明によるセフロキシムアクセチル
固形分散体のＤＳＣ熱分析結果を表すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−123118（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−49314（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−44391（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−303928（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/545 A61K 9/00 A61P 31/04

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）セフロキシムアクセチルおよび界
    面活性剤を有機溶媒に溶解し、（ｂ）この溶液に非水溶
    性無機物担体を懸濁した後、（Ｃ）乾燥して有機溶媒を
    除去する段階を含む方法によって製造され、セフロキシ
    ムアクセチル、界面活性剤および非水溶性無機物担体を
    含む、非晶質セフロキシムアクセチル固形分散体。
  2. 【請求項２】 セフロキシムアクセチル１００重量部に
    対して、界面活性剤１ないし５０重量部、および非水溶
    性無機物担体１ないし２００重量部を含む請求項１記載
    の非晶質セフロキシムアクセチル固形分散体。
  3. 【請求項３】 前記界面活性剤がポリオキシエチレン−
    ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエ
    チレン−ソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの混合
    物である請求項１の非晶質セフロキシムアクセチル固形
    分散体。
  4. 【請求項４】 前記非水溶性無機物担体が二酸化ケイ素
    である請求項１記載の非晶質セフロキシムアクセチル固
    形分散体。
  5. 【請求項５】 非水溶性添加剤をさらに含む請求項１記
    載の非晶質セフロキシムアクセチル固形分散体。
  6. 【請求項６】 前記非水溶性添加剤が微細結晶性セルロ
    ース、架橋結合されたポビドン、架橋結合されたカルボ
    キシメチルセルロースナトリウムまたはこれらの混合物
    である請求項５記載の非晶質セフロキシムアクセチル固
    形分散体。
  7. 【請求項７】 非水溶性添加剤の量がセフロキシムアク
    セチル１００重量部に対して１００重量部以下である請
    求項５記載の非晶質セフロキシムアクセチル固形分散
    体。
  8. 【請求項８】 （ａ）セフロキシムアクセチルおよび界
    面活性剤を有機溶媒に溶解し、（ｂ）この溶液に非水溶
    性無機物担体を懸濁した後、（Ｃ）乾燥して有機溶媒を
    除去する段階を含む請求項１記載の非晶質セフロキシム
    アクセチル固形分散体の製造方法。
  9. 【請求項９】 （ａ）で得られた溶液中に非水溶性添加
    剤をさらに懸濁する請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１または５記載の固形分散体お
    よび薬剤学的に許容可能な担体を含む経口投与用組成
    物。
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