JPH05246844A - ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ禁止剤化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物 - Google Patents
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ禁止剤化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物Info
- Publication number
- JPH05246844A JPH05246844A JP4352222A JP35222292A JPH05246844A JP H05246844 A JPH05246844 A JP H05246844A JP 4352222 A JP4352222 A JP 4352222A JP 35222292 A JP35222292 A JP 35222292A JP H05246844 A JPH05246844 A JP H05246844A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- weight
- sodium
- pharmaceutical composition
- carbonate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
(57)【要約】
【目的】 長期間の貯蔵安定性が改善された、ＨＭＧ−
ＣｏＡリダクターゼ禁止剤を含有する製薬学的組成物の
提供。 【構成】 式 【化１】 〔式中、Ｒは有機基であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であ
り、そしてＭは生理学的に許容しうるカチオンである〕
のＨＭＡ−ＣｏＡ化合物、及び組成物の水性溶液又は分
散液に少くともｐＨ８を付与しうるアルカリ性媒体を含
んでなる製薬学的組成物。
ＣｏＡリダクターゼ禁止剤を含有する製薬学的組成物の
提供。 【構成】 式 【化１】 〔式中、Ｒは有機基であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であ
り、そしてＭは生理学的に許容しうるカチオンである〕
のＨＭＡ−ＣｏＡ化合物、及び組成物の水性溶液又は分
散液に少くともｐＨ８を付与しうるアルカリ性媒体を含
んでなる製薬学的組成物。
Description
【０００１】本発明は、貯蔵安定性の高められたｐＨに
敏感な薬剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。
敏感な薬剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【０００２】あるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ化合物、
即ちコレステロール生合成禁止剤（inhibitor）は、高
脂蛋白質血症（hyperlipoproteinemia）及びアテローム
性硬化症の処置に有用な式
即ちコレステロール生合成禁止剤（inhibitor）は、高
脂蛋白質血症（hyperlipoproteinemia）及びアテローム
性硬化症の処置に有用な式
【０００３】
【化２】
【０００４】〔式中、Ｒは有機基であり、Ｘは−ＣＨ＝
ＣＨ−、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そし
てＭは生理学的に許容しうるカチオン例えばアルカリ金
属カチオン又はアンモニウム、好ましくはナトリウム又
はカリウム、及び特にナトリウムである〕の化合物であ
り、約８以下のｐＨにおいて非常に分解しやすい。その
ような化合物の例は化学的表示、Ｒ＊,Ｓ＊−（Ｅ）−
（±）−７−〔３−（４−フルオルフエニル）−１−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−２−イル〕−
３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩
（参照、ヨーロツパ特許願第１１４０２７号）、のＵＳ
ＡＮ表示フルバスタチンナトリウム（以下「フルバスタ
チン」）を有する化合物を含んでなる。
ＣＨ−、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そし
てＭは生理学的に許容しうるカチオン例えばアルカリ金
属カチオン又はアンモニウム、好ましくはナトリウム又
はカリウム、及び特にナトリウムである〕の化合物であ
り、約８以下のｐＨにおいて非常に分解しやすい。その
ような化合物の例は化学的表示、Ｒ＊,Ｓ＊−（Ｅ）−
（±）−７−〔３−（４−フルオルフエニル）−１−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−２−イル〕−
３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩
（参照、ヨーロツパ特許願第１１４０２７号）、のＵＳ
ＡＮ表示フルバスタチンナトリウム（以下「フルバスタ
チン」）を有する化合物を含んでなる。
【０００５】例えば今回、種々のｐＨの水溶液中におけ
るフルバスタチンの分解動力学は以下の通りであること
が発見された： ３７℃での残存フルバスタチン％ｐＨ １時間後 ２４時間後 ７.８ ９８.３ ９８.０ ６.０ ９９.６ ９７.１ ４.０ ８６.７ ２５.２ １.０ １０.９ ０ フルバスタチン及び関連ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ化
合物の上述した不安定性は、ヘプテン鎖上のβ,δ−ヒ
ドロキシ基が非常に動きやすいこと及び二重結合が存在
することによると思われる。即ち中性〜酸性ｐＨにおい
てこの化合物は脱離又は異性化又は酸化反応を容易に受
けて共役不飽和芳香族化合物、並びにトレオ異性体、対
応するラクトン、及び他の分解生成物を生成する。
るフルバスタチンの分解動力学は以下の通りであること
が発見された： ３７℃での残存フルバスタチン％ｐＨ １時間後 ２４時間後 ７.８ ９８.３ ９８.０ ６.０ ９９.６ ９７.１ ４.０ ８６.７ ２５.２ １.０ １０.９ ０ フルバスタチン及び関連ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ化
合物の上述した不安定性は、ヘプテン鎖上のβ,δ−ヒ
ドロキシ基が非常に動きやすいこと及び二重結合が存在
することによると思われる。即ち中性〜酸性ｐＨにおい
てこの化合物は脱離又は異性化又は酸化反応を容易に受
けて共役不飽和芳香族化合物、並びにトレオ異性体、対
応するラクトン、及び他の分解生成物を生成する。
【０００６】そのような化合物を含んでなる市販できる
投薬形を達成するためには、それをｐＨに関係する不安
定性に対して適切に保存することが必須である。
投薬形を達成するためには、それをｐＨに関係する不安
定性に対して適切に保存することが必須である。
【０００７】更に主題の化合物が熱及び光に敏感なこと
並びに吸湿性であることは、製薬学的投薬形の製造及び
貯蔵に特別な条件を課する。
並びに吸湿性であることは、製薬学的投薬形の製造及び
貯蔵に特別な条件を課する。
【０００８】今回驚くことに、長期間の貯蔵安定性を有
する、例えば＋２０〜＋３０℃下に２年後及び更に長期
間において薬剤の初期量の少くとも約９５％が活性であ
るというそのような組成物を製造することができた。
する、例えば＋２０〜＋３０℃下に２年後及び更に長期
間において薬剤の初期量の少くとも約９５％が活性であ
るというそのような組成物を製造することができた。
【０００９】経口投与による本発明の組成物は、薬剤物
質の迅速な且つ本質的に完全な腸内吸収を与えることが
できる。
質の迅速な且つ本質的に完全な腸内吸収を与えることが
できる。
【００１０】本発明の安定化された組成物が水性又は他
の溶媒に基づく技術、例えば湿式粒状化により容易に製
造しうることも更なる利点である。
の溶媒に基づく技術、例えば湿式粒状化により容易に製
造しうることも更なる利点である。
【００１１】１つの観点において、本発明は式
【００１２】
【化３】
【００１３】〔式中、Ｒは有機基であり、Ｘは−ＣＨ＝
ＣＨ−であり、そしてＭは生理学的に許容しうるカチオ
ンである〕のＨＭＡ−ＣｏＡ化合物、及び組成物の水性
溶液又は分散液に少くともｐＨ８を付与しうるアルカリ
性媒体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
ＣＨ−であり、そしてＭは生理学的に許容しうるカチオ
ンである〕のＨＭＡ−ＣｏＡ化合物、及び組成物の水性
溶液又は分散液に少くともｐＨ８を付与しうるアルカリ
性媒体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００１４】本組成物は薬剤物質及び「アルカリ性媒
体」を含んでなる。このアルカリ性媒体は本組成物の水
性溶液又は分散液に少くとも８のｐＨを付与することに
よつて組成物を安定化することができる。好ましくは式
Ｉの化合物及びアルカリ性媒体を、薬剤の最適な安定性
を達成するために、組成物中において良く接触会合（as
sociation）させる。
体」を含んでなる。このアルカリ性媒体は本組成物の水
性溶液又は分散液に少くとも８のｐＨを付与することに
よつて組成物を安定化することができる。好ましくは式
Ｉの化合物及びアルカリ性媒体を、薬剤の最適な安定性
を達成するために、組成物中において良く接触会合（as
sociation）させる。
【００１５】得られる組成物は、湿気の存在下において
でさえ或いはそのような組成物が、さもなければ潜在的
に反応性の賦形剤例えばラクトースを更に含んでなる場
合にも、式Ｉの化合物の貯蔵寿命を長くすることが発見
された。本発明の組成物における薬剤物質の安定性は２
５℃で１８ケ月、更に長期間後においてでさえ少くとも
９５％、典型的には９８〜９９％である。
でさえ或いはそのような組成物が、さもなければ潜在的
に反応性の賦形剤例えばラクトースを更に含んでなる場
合にも、式Ｉの化合物の貯蔵寿命を長くすることが発見
された。本発明の組成物における薬剤物質の安定性は２
５℃で１８ケ月、更に長期間後においてでさえ少くとも
９５％、典型的には９８〜９９％である。
【００１６】本明細書に用いる「アルカリ性媒体」又は
「塩基」とは、本発明の組成物の水性溶液又は分散液
に、少くとも８、好ましくは少くとも９且つ約１０まで
のｐＨを付与しうる１種又はそれ以上の製薬学的に許容
しうる物質を意味しよう。更にアルカリ性媒体は、組成
物が水を吸着した時又は組成物に水を少量で添加した
時、組成物の粒子の周囲に少くとも８の「ミクロ−ｐ
Ｈ」を生じせしめる。その他アルカリ性媒体は式Ｉの化
合物に不活性であるべきである。このｐＨは例えばフル
バスタチン２０ｍｇ又は式Ｉに含まれる他の化合物の同
等量を含有する組成物の単位投薬量を採取し、この組成
物を水１０〜１００ｍｌに分散又は溶解することによつ
て決定することができる。
「塩基」とは、本発明の組成物の水性溶液又は分散液
に、少くとも８、好ましくは少くとも９且つ約１０まで
のｐＨを付与しうる１種又はそれ以上の製薬学的に許容
しうる物質を意味しよう。更にアルカリ性媒体は、組成
物が水を吸着した時又は組成物に水を少量で添加した
時、組成物の粒子の周囲に少くとも８の「ミクロ−ｐ
Ｈ」を生じせしめる。その他アルカリ性媒体は式Ｉの化
合物に不活性であるべきである。このｐＨは例えばフル
バスタチン２０ｍｇ又は式Ｉに含まれる他の化合物の同
等量を含有する組成物の単位投薬量を採取し、この組成
物を水１０〜１００ｍｌに分散又は溶解することによつ
て決定することができる。
【００１７】アルカリ性媒体を含んでなる製薬学的に許
容しうるアルカリ性物質は水溶性から殆んど溶解しない
ないし本質的に水に不溶性の範囲であつてよい。
容しうるアルカリ性物質は水溶性から殆んど溶解しない
ないし本質的に水に不溶性の範囲であつてよい。
【００１８】必要な塩基性を付与しうる水溶性アルカリ
物質の例は、ある種の製薬学的に許容しうる無機炭酸塩
例えば炭酸ナトリウム又はカリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、或いは炭酸水素カリウム；例えば無水のナトリウ
ム、カリウム又はカルシウム二塩基性ホスフエート、或
いは燐酸三ナトリウム；並びにアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化ナトリウム、カリウム、又はリチウム；及び
これらの混合物を含む。本発明による安定化された組成
物の例は、薬剤物質（例えばフルバスタチン）０.５〜
６０重量％、典型的には０.５〜４０重量％；及び例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム及びこれらの混
合物から選択される可溶性の炭酸塩化合物０.１〜３５
重量％、好ましくは１〜１５重量％を含んでなる。
物質の例は、ある種の製薬学的に許容しうる無機炭酸塩
例えば炭酸ナトリウム又はカリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、或いは炭酸水素カリウム；例えば無水のナトリウ
ム、カリウム又はカルシウム二塩基性ホスフエート、或
いは燐酸三ナトリウム；並びにアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化ナトリウム、カリウム、又はリチウム；及び
これらの混合物を含む。本発明による安定化された組成
物の例は、薬剤物質（例えばフルバスタチン）０.５〜
６０重量％、典型的には０.５〜４０重量％；及び例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム及びこれらの混
合物から選択される可溶性の炭酸塩化合物０.１〜３５
重量％、好ましくは１〜１５重量％を含んでなる。
【００１９】水に不溶性の又は殆んど溶解しないが、組
成物において安定化のアルカリ性媒体を形成するのに潜
在的に有用な物質の例は、通常抗酸処方物に使用される
化合物（例えばマグネシウム酸化物、水酸化物又は炭酸
塩；炭酸水素マグネシウム；アルミニウム又はカルシウ
ム水酸化物又は炭酸塩；複合アルミニウム−マグネシウ
ム化合物例えば水酸化マグネシウムアルミニウム）；並
びに燐酸の製薬学的に許容しうる塩例えば三塩基性燐酸
カルシウム；及びこれらの混合物を含んでなる。
成物において安定化のアルカリ性媒体を形成するのに潜
在的に有用な物質の例は、通常抗酸処方物に使用される
化合物（例えばマグネシウム酸化物、水酸化物又は炭酸
塩；炭酸水素マグネシウム；アルミニウム又はカルシウ
ム水酸化物又は炭酸塩；複合アルミニウム−マグネシウ
ム化合物例えば水酸化マグネシウムアルミニウム）；並
びに燐酸の製薬学的に許容しうる塩例えば三塩基性燐酸
カルシウム；及びこれらの混合物を含んでなる。
【００２０】上述したアルカリ性物質のうち、製薬学的
に許容しうる無機炭酸塩及び炭酸水素塩を意味する「製
薬学的に許容しうる炭酸塩」、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、及びこれらの混
合物はアルカリ性媒体とするのに特に有効であることが
わかつた。
に許容しうる無機炭酸塩及び炭酸水素塩を意味する「製
薬学的に許容しうる炭酸塩」、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、及びこれらの混
合物はアルカリ性媒体とするのに特に有効であることが
わかつた。
【００２１】特に魅力的な貯蔵安定性を有する組成物
は、アルカリ性媒体として、水溶性のアルカリ性賦形剤
及び水に不溶性の又は殆んど溶解しないアルカリ性賦形
剤の双方を含んでなる。
は、アルカリ性媒体として、水溶性のアルカリ性賦形剤
及び水に不溶性の又は殆んど溶解しないアルカリ性賦形
剤の双方を含んでなる。
【００２２】例えば安定性の実質的な改善及び他の利点
は、水溶性の炭酸塩及び水に不溶性の炭酸塩を含んでな
るアルカリ性媒体、特に炭酸水素（又は炭酸）ナトリウ
ムの炭酸カルシウムとの組合せ物を用いることにより達
成できた。
は、水溶性の炭酸塩及び水に不溶性の炭酸塩を含んでな
るアルカリ性媒体、特に炭酸水素（又は炭酸）ナトリウ
ムの炭酸カルシウムとの組合せ物を用いることにより達
成できた。
【００２３】炭酸水素ナトリウムは有利には、貯蔵中に
組成物の粒子上に吸着した水分の存在下において組成物
中の酸性基を中和するのに役立つ。炭酸カルシウムは飲
んだ時の薬剤の遊離に見かけ上影響することなしに貯蔵
組成物中で緩衝作用する。更に炭酸塩は薬剤物質を十分
に安定化し、斯くして通常の水に基づく調剤技術、例え
ば水を用いる混練り又は湿式粒状化を用いて本発明の安
定化された組成物の製造しうることが発見された。
組成物の粒子上に吸着した水分の存在下において組成物
中の酸性基を中和するのに役立つ。炭酸カルシウムは飲
んだ時の薬剤の遊離に見かけ上影響することなしに貯蔵
組成物中で緩衝作用する。更に炭酸塩は薬剤物質を十分
に安定化し、斯くして通常の水に基づく調剤技術、例え
ば水を用いる混練り又は湿式粒状化を用いて本発明の安
定化された組成物の製造しうることが発見された。
【００２４】炭酸カルシウムは沈殿又は粉砕物質であつ
てよいが、好ましくは沈殿させたものである。
てよいが、好ましくは沈殿させたものである。
【００２５】アルカリ性媒体は本発明の水性溶液又は分
散液に、例えば少くとも８、好ましくは少くとも１０の
ｐＨ及び１０程度の高ｐＨを付与するのに十分な量で組
成物中に存在しよう。一般に本発明の組成物は薬剤物質
約０.１〜６０重量％（典型的には０.５〜４０重量％）
及びアルカリ性媒体約０.１〜６０重量％、好ましくは
２０〜３５重量％を含んでなる。
散液に、例えば少くとも８、好ましくは少くとも１０の
ｐＨ及び１０程度の高ｐＨを付与するのに十分な量で組
成物中に存在しよう。一般に本発明の組成物は薬剤物質
約０.１〜６０重量％（典型的には０.５〜４０重量％）
及びアルカリ性媒体約０.１〜６０重量％、好ましくは
２０〜３５重量％を含んでなる。
【００２６】使用しうる特別な安定化賦形剤の量はある
程度まで意図する製造法に依存しよう。例えば組成物を
錠剤にするには、炭酸カルシウムは簡便に圧縮に供しう
る量を越えるべきでなく、一般により容易に圧縮しうる
アルカリ性物質例えば炭酸水素ナトリウムと組合せて使
用されよう。一方カプセルの投薬形は、全体の組成が十
分に自由流動性で加工しうるならば圧縮しにくい賦形剤
をより高量で含有することができる。
程度まで意図する製造法に依存しよう。例えば組成物を
錠剤にするには、炭酸カルシウムは簡便に圧縮に供しう
る量を越えるべきでなく、一般により容易に圧縮しうる
アルカリ性物質例えば炭酸水素ナトリウムと組合せて使
用されよう。一方カプセルの投薬形は、全体の組成が十
分に自由流動性で加工しうるならば圧縮しにくい賦形剤
をより高量で含有することができる。
【００２７】固体の単位投薬組成物は例えば１：４０〜
２：１の水溶性炭酸塩と不溶性炭酸塩の比を有しうる。
２：１の水溶性炭酸塩と不溶性炭酸塩の比を有しうる。
【００２８】本発明の錠剤の例は炭酸カルシウムと炭酸
水素ナトリウムを重量で約２：１〜１：２の比で含んで
なる。カプセル組成物は例えば２５：１〜３５：１の重
量比でこれらの賦形剤を含んでなる。
水素ナトリウムを重量で約２：１〜１：２の比で含んで
なる。カプセル組成物は例えば２５：１〜３５：１の重
量比でこれらの賦形剤を含んでなる。
【００２９】薬剤物質及びアルカリ性媒体のほかに、本
組成物に加工性を付与するために一般に充填剤が使用さ
れる。潜在的に適当な充填剤物質は技術的に良く知られ
ており〔参照、例えばレミントンズ・フアーマシユーテ
イカル・サイエンシーズ（Remington′s Pharmaceutica
l Sciences）、第１８版（１９９０）、マツク（Mack）
出版、イーストン（Easton，PA）、１６３５〜１６３５
頁〕、ラクトース及び他の炭水化物、予じめゼラチン化
した殿粉例えば殿粉１５００R〔コローコン社（Colorco
n Corp.）〕、コーン・スターチ、燐酸二カルシウム、
セルロース、微結晶セルロース、砂糖、塩化ナトリウ
ム、及びこれらの混合物を含み、中でもラクトース、微
結晶セルロース、予じめゼラチン化した殿粉、及びこれ
らの混合物が好適である。
組成物に加工性を付与するために一般に充填剤が使用さ
れる。潜在的に適当な充填剤物質は技術的に良く知られ
ており〔参照、例えばレミントンズ・フアーマシユーテ
イカル・サイエンシーズ（Remington′s Pharmaceutica
l Sciences）、第１８版（１９９０）、マツク（Mack）
出版、イーストン（Easton，PA）、１６３５〜１６３５
頁〕、ラクトース及び他の炭水化物、予じめゼラチン化
した殿粉例えば殿粉１５００R〔コローコン社（Colorco
n Corp.）〕、コーン・スターチ、燐酸二カルシウム、
セルロース、微結晶セルロース、砂糖、塩化ナトリウ
ム、及びこれらの混合物を含み、中でもラクトース、微
結晶セルロース、予じめゼラチン化した殿粉、及びこれ
らの混合物が好適である。
【００３０】優れた崩壊及び圧縮性のために、微結晶セ
ルロース〔アビセル（AvicelR）、ＦＭＣ社〕、及び微
結晶セルロース及び１種又はそれ以上の更なる充填剤例
えば予じめゼラチン化した殿粉を含んでなる混合物は特
に有用である。
ルロース〔アビセル（AvicelR）、ＦＭＣ社〕、及び微
結晶セルロース及び１種又はそれ以上の更なる充填剤例
えば予じめゼラチン化した殿粉を含んでなる混合物は特
に有用である。
【００３１】全充填剤は全組成物に基づいて約１〜６５
重量％の量で組成物中に存在する。生成物の投薬形の加
工性を容易にし及び／又はその性質を高揚するために組
成物に混入しうる他の成分は、良く知られた錠剤化結合
剤（例えばゼラチン、砂糖、天然及び合成ゴム、例えば
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、微結晶セルロース、及びこれらの混合物）；崩壊剤
（例えば架橋カルボキシメチルセルロース、クロスカル
メロース、クロスポビドン、殿粉グリコール酸ナトリウ
ム）；滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、水素化
植物油、カーナウバロウなど）；流動剤（例えば二酸化
珪素）；付着防止剤又は滑り剤（例えばタルク）；並び
に甘味剤、着色剤（例えば酸化鉄、アルミニウムフレー
ク）、風味剤、抗酸化剤などを含む。特別な成分及びそ
の使用量の選択は錠剤又はカプセル或いは他の投薬形を
製造するための標準的な方法及び実例を参照することに
より同業者によつて容易に決定されよう。一般に錠剤化
結合剤の有効量は全組成物に基づいて約１〜１０重量
％、好ましくは１〜５重量％；付着防止剤又は滑り剤は
約１〜１０重量％；崩壊剤は約１〜５重量％；そして滑
剤は約０.１〜２重量％をなすであろう。
重量％の量で組成物中に存在する。生成物の投薬形の加
工性を容易にし及び／又はその性質を高揚するために組
成物に混入しうる他の成分は、良く知られた錠剤化結合
剤（例えばゼラチン、砂糖、天然及び合成ゴム、例えば
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、微結晶セルロース、及びこれらの混合物）；崩壊剤
（例えば架橋カルボキシメチルセルロース、クロスカル
メロース、クロスポビドン、殿粉グリコール酸ナトリウ
ム）；滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、水素化
植物油、カーナウバロウなど）；流動剤（例えば二酸化
珪素）；付着防止剤又は滑り剤（例えばタルク）；並び
に甘味剤、着色剤（例えば酸化鉄、アルミニウムフレー
ク）、風味剤、抗酸化剤などを含む。特別な成分及びそ
の使用量の選択は錠剤又はカプセル或いは他の投薬形を
製造するための標準的な方法及び実例を参照することに
より同業者によつて容易に決定されよう。一般に錠剤化
結合剤の有効量は全組成物に基づいて約１〜１０重量
％、好ましくは１〜５重量％；付着防止剤又は滑り剤は
約１〜１０重量％；崩壊剤は約１〜５重量％；そして滑
剤は約０.１〜２重量％をなすであろう。
【００３２】そのような組成物は公知の手段で処方し
て、化合物の標準的な単位経口投薬量例えば５ｍｇ、１
０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇなどを、カプセル、錠剤、
ペレツトなどの形で提供することができる。
て、化合物の標準的な単位経口投薬量例えば５ｍｇ、１
０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇなどを、カプセル、錠剤、
ペレツトなどの形で提供することができる。
【００３３】経口用の錠剤、ペレツト又はカプセルに対
しては、薬剤物質が小腸の吸収部位に達するまでに胃酸
によつて時期尚早に分解するのを防ぐために、腸溶性の
フイルム（enteric film）コーテイング物質を随時適用
することができる。そのような物質の例は良く知られて
おり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、セルロースアセテートフタレート、ポリ酢酸ビニル
フタレート、メチルセルロースフタレート、共重合メタ
クリル酸／メタクリル酸メチルエステル〔例えばユード
ラギツト（EudragitR）、ローム・フアーマ（Rohm Phar
ma）〕を含む。腸溶性コーテイングはカプセル、ペレツ
ト又は錠剤の中心部の約５〜１２、好ましくは８〜１０
重量％の重量増加となるように好適に適用される。
しては、薬剤物質が小腸の吸収部位に達するまでに胃酸
によつて時期尚早に分解するのを防ぐために、腸溶性の
フイルム（enteric film）コーテイング物質を随時適用
することができる。そのような物質の例は良く知られて
おり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、セルロースアセテートフタレート、ポリ酢酸ビニル
フタレート、メチルセルロースフタレート、共重合メタ
クリル酸／メタクリル酸メチルエステル〔例えばユード
ラギツト（EudragitR）、ローム・フアーマ（Rohm Phar
ma）〕を含む。腸溶性コーテイングはカプセル、ペレツ
ト又は錠剤の中心部の約５〜１２、好ましくは８〜１０
重量％の重量増加となるように好適に適用される。
【００３４】本発明の錠剤組成物は、望ましくは水分及
び光による変色から保護するために、また薬剤の苦味を
隠すためにコーテイングされる。腸溶性コーテイングは
不透明化剤及び着色剤を含有していてもよく、或いは随
時腸溶性物質でコーテイングした後にこの錠剤の中心部
に通常の不透明フイルムを適用してもよい。
び光による変色から保護するために、また薬剤の苦味を
隠すためにコーテイングされる。腸溶性コーテイングは
不透明化剤及び着色剤を含有していてもよく、或いは随
時腸溶性物質でコーテイングした後にこの錠剤の中心部
に通常の不透明フイルムを適用してもよい。
【００３５】本発明の組成物に適用しうるフイルムコー
テイング組成物の適当なフイルム形成剤の例は、例えば
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、親水性重合体例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースなどを含んでなり、
中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース〔例えばオ
パドリー（OpadryR）、カラーコン（Calarcon）社〕が
好適である。有機溶媒ビヒクルを用いて適用しうる親水
性フイルム形成剤は、例えばエチルセルロース、酢酸セ
ルロース、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸共重
合体などを含んでなる。
テイング組成物の適当なフイルム形成剤の例は、例えば
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、親水性重合体例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースなどを含んでなり、
中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース〔例えばオ
パドリー（OpadryR）、カラーコン（Calarcon）社〕が
好適である。有機溶媒ビヒクルを用いて適用しうる親水
性フイルム形成剤は、例えばエチルセルロース、酢酸セ
ルロース、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸共重
合体などを含んでなる。
【００３６】フイルムコーテイングは一般にペレツト又
は錠剤中心部の重量の約１〜１０、好ましくは約２〜６
重量％の重量増加を与えるように適用しうる。
は錠剤中心部の重量の約１〜１０、好ましくは約２〜６
重量％の重量増加を与えるように適用しうる。
【００３７】他の通常の腸溶性の又はフイルムのコーテ
イング組成物の成分は、可塑剤例えばポリエチレングリ
コール（例えばポリエチレングリコール６０００）、ク
エン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリ
コール、グリセリン、フタル酸ブチルを通常の量で、更
には上述した不透明化剤例えば二酸化チタン、及び着色
剤例えば酸化鉄、アルミニウムフレークなどを含む。
イング組成物の成分は、可塑剤例えばポリエチレングリ
コール（例えばポリエチレングリコール６０００）、ク
エン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリ
コール、グリセリン、フタル酸ブチルを通常の量で、更
には上述した不透明化剤例えば二酸化チタン、及び着色
剤例えば酸化鉄、アルミニウムフレークなどを含む。
【００３８】腸溶性の又はフイルムのコーテイングは、
水及び／又は通常の有機溶媒（例えばメチルアルコー
ル、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ケ
トン（アセトン、エチルメチルケトン）、塩素化炭化水
素（塩化メチレン、ジクロルエタン）などを用いる適当
なコーテイング皿又は流動床装置中において、常法によ
り適用することができる。
水及び／又は通常の有機溶媒（例えばメチルアルコー
ル、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ケ
トン（アセトン、エチルメチルケトン）、塩素化炭化水
素（塩化メチレン、ジクロルエタン）などを用いる適当
なコーテイング皿又は流動床装置中において、常法によ
り適用することができる。
【００３９】本発明による組成物は全組成物に基づく重
量％で次のものを含んでなる：化合物（例えばフルバス
タチン）０.１〜６０重量％（典型的には０.５〜４０重
量％）、アルカリ性媒体（例えば炭酸塩）０.１〜６０
重量％、及び充填剤（例えば微結晶セルロース）１〜６
５重量％。
量％で次のものを含んでなる：化合物（例えばフルバス
タチン）０.１〜６０重量％（典型的には０.５〜４０重
量％）、アルカリ性媒体（例えば炭酸塩）０.１〜６０
重量％、及び充填剤（例えば微結晶セルロース）１〜６
５重量％。
【００４０】そのような組成物の例は全組成物に基づく
重量％で次のものを含む。
重量％で次のものを含む。
【００４１】ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ化合物（例え
ばフルバスタチン）０.５〜６０重量％、アルカリ性媒
体（例えば炭酸塩）１０〜５５重量％、及び充填剤（例
えば微結晶セルロース）１０〜６５重量％。
ばフルバスタチン）０.５〜６０重量％、アルカリ性媒
体（例えば炭酸塩）１０〜５５重量％、及び充填剤（例
えば微結晶セルロース）１０〜６５重量％。
【００４２】本発明の組成物の他の例は、全組成物に基
づく重量％で次のものを含む：薬剤化合物（例えばフル
バスタチン）０.５〜６０重量％、炭酸カルシウム５〜
４０重量％、炭酸水素ナトリウム０.５〜２０重量％、
及び充填剤（例えば微結晶セルロース）１０〜６５重量
％。
づく重量％で次のものを含む：薬剤化合物（例えばフル
バスタチン）０.５〜６０重量％、炭酸カルシウム５〜
４０重量％、炭酸水素ナトリウム０.５〜２０重量％、
及び充填剤（例えば微結晶セルロース）１０〜６５重量
％。
【００４３】本発明のカプセル組成物の例は全組成物に
基づく重量％に基づいて次のものを含む：薬剤化合物
（例えばフルバスタチン）０.５〜６０重量％（典型的
には０.５〜４０重量％）、炭酸カルシウム２５〜４０
重量％、炭酸水素ナトリウム０.５〜１０重量％、微結
晶セルロース２０〜３５重量％、及び随時更なる充填剤
（例えば予じめゼラチン化した殿粉）１５〜３０重量
％。
基づく重量％に基づいて次のものを含む：薬剤化合物
（例えばフルバスタチン）０.５〜６０重量％（典型的
には０.５〜４０重量％）、炭酸カルシウム２５〜４０
重量％、炭酸水素ナトリウム０.５〜１０重量％、微結
晶セルロース２０〜３５重量％、及び随時更なる充填剤
（例えば予じめゼラチン化した殿粉）１５〜３０重量
％。
【００４４】本発明の錠剤組成物の例は全組成物に基づ
く重量％で次のものを含む：薬剤化合物（例えばフルバ
スタチン）０.５〜６０重量％、炭酸カルシウム５〜２
０重量％、炭酸水素ナトリウム５〜２０重量％、及び微
結晶セルロース５０〜６５重量％。
く重量％で次のものを含む：薬剤化合物（例えばフルバ
スタチン）０.５〜６０重量％、炭酸カルシウム５〜２
０重量％、炭酸水素ナトリウム５〜２０重量％、及び微
結晶セルロース５０〜６５重量％。
【００４５】本発明の錠剤組成物は、同業者には一般に
公知の種々の技術及び製造法で製造しうる。
公知の種々の技術及び製造法で製造しうる。
【００４６】組成物の製造においては、薬剤物質とアル
カリ性媒体を良く接触会合させることが重要である。こ
れらの成分を乾式混合して（好ましくは充填剤及び残り
の賦形剤の添加前に）実質的に均質な混合物とし、次い
で圧縮工程を行うことにより、所望の良好な接触を達成
することができる。
カリ性媒体を良く接触会合させることが重要である。こ
れらの成分を乾式混合して（好ましくは充填剤及び残り
の賦形剤の添加前に）実質的に均質な混合物とし、次い
で圧縮工程を行うことにより、所望の良好な接触を達成
することができる。
【００４７】しかしながら非常に安定な処方物を得るた
めには、水性又は他の溶媒に基づく調剤法が好適に使用
される。この場合には、薬剤物質及びアルカリ性媒体
を、少量の、例えば水の存在下に一緒に混合して、薬剤
及びアルカリ性物質を良く混合して含有する粒状物を製
造する。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ禁止剤化合物例え
ばフルバスタチンの吸湿性及び水分への敏感性が見られ
るならば、その薬剤物質はそのような工程による分解に
耐えるほど十分に、アルカリ性媒体によつて安定化され
るとは予期されない。
めには、水性又は他の溶媒に基づく調剤法が好適に使用
される。この場合には、薬剤物質及びアルカリ性媒体
を、少量の、例えば水の存在下に一緒に混合して、薬剤
及びアルカリ性物質を良く混合して含有する粒状物を製
造する。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ禁止剤化合物例え
ばフルバスタチンの吸湿性及び水分への敏感性が見られ
るならば、その薬剤物質はそのような工程による分解に
耐えるほど十分に、アルカリ性媒体によつて安定化され
るとは予期されない。
【００４８】そのような方法における１つの具体例で
は、薬剤及びアルカリ性媒体を水でそしやくし、次いで
得られた粒子を乾燥する。次いで該粒子の「外部相」を
形成させるべく別置した充填剤及び残りの賦形剤を乾燥
した粒子と混合して、カプセル化、錠剤化などに適当な
組成物とする。
は、薬剤及びアルカリ性媒体を水でそしやくし、次いで
得られた粒子を乾燥する。次いで該粒子の「外部相」を
形成させるべく別置した充填剤及び残りの賦形剤を乾燥
した粒子と混合して、カプセル化、錠剤化などに適当な
組成物とする。
【００４９】続く流動床での乾燥を補助することのでき
る溶媒に基づく方法の他の具体例では、薬剤物質及びア
ルカリ性媒体を公知の技術により、即ち湿つた状態で混
合して、ある量の充填剤物質と一緒に湿式粒状化する。
このように製造した粒状物を、乾燥後に残りの充填剤及
び他の別置物例えば結合剤、滑剤と一緒にし、錠剤化、
カプセル化或いは他の投薬形への成形を行う。
る溶媒に基づく方法の他の具体例では、薬剤物質及びア
ルカリ性媒体を公知の技術により、即ち湿つた状態で混
合して、ある量の充填剤物質と一緒に湿式粒状化する。
このように製造した粒状物を、乾燥後に残りの充填剤及
び他の別置物例えば結合剤、滑剤と一緒にし、錠剤化、
カプセル化或いは他の投薬形への成形を行う。
【００５０】組成物の貯蔵寿命を延ばすためには、そし
やく又は湿式粒状化又は他の水性に基づく方法によつて
製造した粒状物を実質的に完全に乾燥する、即ち乾燥時
の重量損失（Ｌ.Ｏ.Ｄ.）が３％より大きくない、好ま
しくは２％より大きくなくなるまで乾燥することが重要
である。
やく又は湿式粒状化又は他の水性に基づく方法によつて
製造した粒状物を実質的に完全に乾燥する、即ち乾燥時
の重量損失（Ｌ.Ｏ.Ｄ.）が３％より大きくない、好ま
しくは２％より大きくなくなるまで乾燥することが重要
である。
【００５１】乾燥は簡便にはトレイ乾燥で又は流動床乾
燥で、好ましくは後者で行われる。乾燥は典型的には入
口温度約５０℃及びＲＨ５０％以下で行われる。
燥で、好ましくは後者で行われる。乾燥は典型的には入
口温度約５０℃及びＲＨ５０％以下で行われる。
【００５２】組成物の製造において、好ましくはそしや
く又は湿式粒状化に先立つて薬剤物質及び残りの投薬形
の成分（滑剤を除く）を３０〜４０メツシユのふるいに
かける。即ち一般に薬剤物質を最初にふるいにかけ、次
いでふるいにかけた賦形剤と混合する。更に乾燥した粒
子又は粒状物を１８〜２０メツシユのふるいにかけ、別
置物と適当に混合する。
く又は湿式粒状化に先立つて薬剤物質及び残りの投薬形
の成分（滑剤を除く）を３０〜４０メツシユのふるいに
かける。即ち一般に薬剤物質を最初にふるいにかけ、次
いでふるいにかけた賦形剤と混合する。更に乾燥した粒
子又は粒状物を１８〜２０メツシユのふるいにかけ、別
置物と適当に混合する。
【００５３】錠剤化すべき組成物は典型的にはより細か
いふるい、例えば２４メツシユのふるいにかけ、次いで
滑剤と一緒にし、圧縮に供する。このふるい工程は一般
に更なる乾燥工程を必要とし、これによつてそしやく又
は粒状化で得た湿つた粒子を６〜８％のＬ.Ｏ.Ｄ.まで
乾燥し、１２〜１４メツシユのふるいを通過させ、次い
で２〜３％のＬ.Ｏ.Ｄ.まで再び乾燥する。
いふるい、例えば２４メツシユのふるいにかけ、次いで
滑剤と一緒にし、圧縮に供する。このふるい工程は一般
に更なる乾燥工程を必要とし、これによつてそしやく又
は粒状化で得た湿つた粒子を６〜８％のＬ.Ｏ.Ｄ.まで
乾燥し、１２〜１４メツシユのふるいを通過させ、次い
で２〜３％のＬ.Ｏ.Ｄ.まで再び乾燥する。
【００５４】上述したそしやく又は湿式粒状化技術に対
する別の製造法では、薬剤物質及びアルカリ性安定化媒
体を、有利には薬剤製造法のその場での工程として、水
溶液から一緒に凍結乾燥することができる。
する別の製造法では、薬剤物質及びアルカリ性安定化媒
体を、有利には薬剤製造法のその場での工程として、水
溶液から一緒に凍結乾燥することができる。
【００５５】本明細書に参考文献として引用される米国
特許第４,７３９,０７３号に例示するように、フルバス
タチンナトリウム、並びに本発明の他のＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ禁止剤化合物のナトリウム塩又は他の製薬
学的に許容しうる塩は、対応するエステル化合物をエタ
ノール溶液中において例えば水酸化ナトリウムで加水分
解することによつて典型的には製造される。次いでエタ
ノール又は他の有機相を蒸発させ、残存する薬剤含有相
に水を添加して水溶液を生成せしめ、これから（一般に
は有機溶媒で抽出した後）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
禁止剤化合物を凍結乾燥により除去する。
特許第４,７３９,０７３号に例示するように、フルバス
タチンナトリウム、並びに本発明の他のＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ禁止剤化合物のナトリウム塩又は他の製薬
学的に許容しうる塩は、対応するエステル化合物をエタ
ノール溶液中において例えば水酸化ナトリウムで加水分
解することによつて典型的には製造される。次いでエタ
ノール又は他の有機相を蒸発させ、残存する薬剤含有相
に水を添加して水溶液を生成せしめ、これから（一般に
は有機溶媒で抽出した後）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
禁止剤化合物を凍結乾燥により除去する。
【００５６】今回水溶性の安定化アルカリ性物質例えば
炭酸又は炭酸水素ナトリウム或いは他のアルカリ性媒体
は、フルバスタチン又は他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼ禁止剤化合物を含んでなる上述した水性相にその場で
添加することができ、そしてこの水性相を凍結乾燥工程
に供するとき、添加されたアルカリ性物質と一緒に凍結
乾燥された薬剤化合物を含んでなる粒子が得られるとい
うことが発見された。この結果、本発明の安定な組成物
が製造しうる程度の、例えば薬剤及び炭酸ナトリウムの
約１０：１〜１００：１の重量比の混合物から薬剤と安
定剤の非常に良好な接触物を得ることができる。例えば
炭酸ナトリウムを０.１重量％の低量で含有する本発明
の一緒に凍結乾燥した組成物は高度に安定化された薬剤
組成物を得るのに有効であることが発見された。
炭酸又は炭酸水素ナトリウム或いは他のアルカリ性媒体
は、フルバスタチン又は他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼ禁止剤化合物を含んでなる上述した水性相にその場で
添加することができ、そしてこの水性相を凍結乾燥工程
に供するとき、添加されたアルカリ性物質と一緒に凍結
乾燥された薬剤化合物を含んでなる粒子が得られるとい
うことが発見された。この結果、本発明の安定な組成物
が製造しうる程度の、例えば薬剤及び炭酸ナトリウムの
約１０：１〜１００：１の重量比の混合物から薬剤と安
定剤の非常に良好な接触物を得ることができる。例えば
炭酸ナトリウムを０.１重量％の低量で含有する本発明
の一緒に凍結乾燥した組成物は高度に安定化された薬剤
組成物を得るのに有効であることが発見された。
【００５７】凍結乾燥は、溶液の温度を室温から凍結以
下まで、典型的には約−４５℃の範囲の温度まで減じ、
次いで例えば約３ｍｍＨｇ又はそれ以下の範囲の高真空
を適用し、そして室温又はそれ以上の温度に上昇させて
水性溶媒を蒸発させることにより、通常の方法及び装置
で行われる。
下まで、典型的には約−４５℃の範囲の温度まで減じ、
次いで例えば約３ｍｍＨｇ又はそれ以下の範囲の高真空
を適用し、そして室温又はそれ以上の温度に上昇させて
水性溶媒を蒸発させることにより、通常の方法及び装置
で行われる。
【００５８】次いで得られる粒子を他の成分例えば充填
剤、結合剤、滑剤などと一緒にすることができる。
剤、結合剤、滑剤などと一緒にすることができる。
【００５９】上述の技術のいずれかによつて得られる本
発明の組成物は、同業者には公知の技術及び方法例えば
錠剤化、カプセル化、ペレツト化、成形などにより投薬
形にすることができる。
発明の組成物は、同業者には公知の技術及び方法例えば
錠剤化、カプセル化、ペレツト化、成形などにより投薬
形にすることができる。
【００６０】前述したように、腸溶性及び／又はフイル
ムのコーテイング組成物は、特別な効果のために上記投
薬形に適用することができる。
ムのコーテイング組成物は、特別な効果のために上記投
薬形に適用することができる。
【００６１】微結晶セルロースに基づく錠剤の、水に基
づくフイルムコーテイング組成物での腸溶性又はフイル
ムのコーテイングは、望ましくは３０〜５０℃の床温
度、５０〜８０℃の入口温度、及び５０％以下の相対湿
度（ＲＨ）において行われる。処方物の最適な安定性を
達成するためには、腸溶性及び／又はフイルムのコーテ
イングを施した投薬形を４％より大きくない、好ましく
は３％より大きくない水分含量まで乾燥することが重要
である。
づくフイルムコーテイング組成物での腸溶性又はフイル
ムのコーテイングは、望ましくは３０〜５０℃の床温
度、５０〜８０℃の入口温度、及び５０％以下の相対湿
度（ＲＨ）において行われる。処方物の最適な安定性を
達成するためには、腸溶性及び／又はフイルムのコーテ
イングを施した投薬形を４％より大きくない、好ましく
は３％より大きくない水分含量まで乾燥することが重要
である。
【００６２】得られる錠剤又はカプセルの投薬形は、貯
蔵中の熱又は光誘発の酸化並びに水分での汚染から保護
すべきである。
蔵中の熱又は光誘発の酸化並びに水分での汚染から保護
すべきである。
【００６３】本発明の組成物から製造したカプセル及び
錠剤は魅力的な貯蔵安定性を有することが発見された。
錠剤は魅力的な貯蔵安定性を有することが発見された。
【００６４】投薬形は意図する用途に適当である。本発
明のフイルムをコーテイングした錠剤又はカプセルは約
１０〜３０分の崩壊時間を有する。腸溶性コーテイング
の錠剤又はカプセルは一般に約６０分〜約６時間の崩壊
時間を有する。
明のフイルムをコーテイングした錠剤又はカプセルは約
１０〜３０分の崩壊時間を有する。腸溶性コーテイング
の錠剤又はカプセルは一般に約６０分〜約６時間の崩壊
時間を有する。
【００６５】本発明は、フルバスタチン・ナトリウムを
含んでなる組成物のほかに、式Ｉの他のＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ禁止剤化合物を含んでなる組成物も包含す
るものである。該化合物は例えば本明細書に参考文献と
して引用される次のすべての特許、特許願及び刊行物に
開示されている：米国特許第４,７３９,０７３号及びヨ
ーロツパ特許願第１１４,０２７号（Ｒ＝インドリル及
びその誘導体）；ヨーロツパ特許願第３６７,８９５号
（Ｒ＝ピリミジニル及びその誘導体）；米国特許第５,
００１,２５５号（Ｒ＝インデニル及びその誘導体）、
第４,６１３,６１０号（Ｒ＝ピラゾリル及びその誘導
体）、第４,８５１,４２７号（Ｒ＝ピロリル及びその誘
導体）、第４,７５５,６０６号及び第４,８０８,６０７
号（Ｒ＝イミダゾリル及びその誘導体）、第４,７５１,
２３５号（Ｒ＝インドリニル及びその誘導体）、第４,
９３９,１５９号（Ｒ＝アザインドリル及びその誘導
体）、第４,８２２,７９９号（Ｒ＝ピラゾロピリジニル
及びその誘導体）、第４,８０４,６７９号（Ｒ＝ナフチ
ル及びその誘導体）、第４,８７６,２８０号（Ｒ＝シク
ロヘキシル及びその誘導体）、第４,８２９,０８１号
（Ｒ＝チエニル及びその誘導体）、第４,９２７,８５１
号（Ｒ＝フリル及びその誘導体）、第４,５８８,７１５
号（Ｒ＝フエニルシリル及びその誘導体）；及びＦ.Ｇ.
カサワラ（Kashawala）、メデイカル・リサーチ・レビ
ユーズ（Medical Research Reviews）、１１（２）、１
２１〜１４６（１９９１）。
含んでなる組成物のほかに、式Ｉの他のＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ禁止剤化合物を含んでなる組成物も包含す
るものである。該化合物は例えば本明細書に参考文献と
して引用される次のすべての特許、特許願及び刊行物に
開示されている：米国特許第４,７３９,０７３号及びヨ
ーロツパ特許願第１１４,０２７号（Ｒ＝インドリル及
びその誘導体）；ヨーロツパ特許願第３６７,８９５号
（Ｒ＝ピリミジニル及びその誘導体）；米国特許第５,
００１,２５５号（Ｒ＝インデニル及びその誘導体）、
第４,６１３,６１０号（Ｒ＝ピラゾリル及びその誘導
体）、第４,８５１,４２７号（Ｒ＝ピロリル及びその誘
導体）、第４,７５５,６０６号及び第４,８０８,６０７
号（Ｒ＝イミダゾリル及びその誘導体）、第４,７５１,
２３５号（Ｒ＝インドリニル及びその誘導体）、第４,
９３９,１５９号（Ｒ＝アザインドリル及びその誘導
体）、第４,８２２,７９９号（Ｒ＝ピラゾロピリジニル
及びその誘導体）、第４,８０４,６７９号（Ｒ＝ナフチ
ル及びその誘導体）、第４,８７６,２８０号（Ｒ＝シク
ロヘキシル及びその誘導体）、第４,８２９,０８１号
（Ｒ＝チエニル及びその誘導体）、第４,９２７,８５１
号（Ｒ＝フリル及びその誘導体）、第４,５８８,７１５
号（Ｒ＝フエニルシリル及びその誘導体）；及びＦ.Ｇ.
カサワラ（Kashawala）、メデイカル・リサーチ・レビ
ユーズ（Medical Research Reviews）、１１（２）、１
２１〜１４６（１９９１）。
【００６６】式Ｉの更なる化合物は、例えばヨーロツパ
特許願第３０４,０６３号（Ｒ＝キノリニル及びその誘
導体）；ヨーロツパ特許願第３３０,０５７号及び米国
特許第５,０２６,７０８号及び第４,８６８,１８５号
（Ｒ＝ピリミジニル及びその誘導体）；ヨーロツパ特許
願第３２４,３４７号（Ｒ＝ピリダジニル及びその誘導
体）；ヨーロツパ特許願第３００,２７８号（Ｒ＝ピロ
リル及びその誘導体）；及び米国特許第５,０１３,７４
９号（Ｒ＝イミダゾリル及びその誘導体）に開示されて
いる。
特許願第３０４,０６３号（Ｒ＝キノリニル及びその誘
導体）；ヨーロツパ特許願第３３０,０５７号及び米国
特許第５,０２６,７０８号及び第４,８６８,１８５号
（Ｒ＝ピリミジニル及びその誘導体）；ヨーロツパ特許
願第３２４,３４７号（Ｒ＝ピリダジニル及びその誘導
体）；ヨーロツパ特許願第３００,２７８号（Ｒ＝ピロ
リル及びその誘導体）；及び米国特許第５,０１３,７４
９号（Ｒ＝イミダゾリル及びその誘導体）に開示されて
いる。
【００６７】本組成物における活性成分として適当な化
合物は、Ｒがインドリル、ピリミジニル、インデニル、
ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリジニ
ル、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、キノリニル、
フエニルシリルフエニル、ナフチル、シクロヘキシル、
フエニルチエニル、フエニルフリル及びピリダジニル基
及びこれらの誘導体であるものである。好適なものはＲ
がインドリル、ピリミジニル及びインデニル基及びこれ
らの誘導体であり、そしてＸが（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−で
ある式Ｉの化合物である。
合物は、Ｒがインドリル、ピリミジニル、インデニル、
ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリジニ
ル、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、キノリニル、
フエニルシリルフエニル、ナフチル、シクロヘキシル、
フエニルチエニル、フエニルフリル及びピリダジニル基
及びこれらの誘導体であるものである。好適なものはＲ
がインドリル、ピリミジニル及びインデニル基及びこれ
らの誘導体であり、そしてＸが（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−で
ある式Ｉの化合物である。
【００６８】本発明の組成物における薬剤活性剤として
使用するのに適当なＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ化合物
である上記刊行物に開示された化合物の特別な例は、次
のナトリウム塩、又は他の製薬学的に許容しうる塩を含
んでなる：３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フル
オルフエニル）−６−（１−メチルエチル）−２−ジメ
チルアミノピリミジン−５−イル〕−３,５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロー
（±）−（Ｅ）−７−〔３−（４−フルオルフエニル）
−スピロ〔シクロペンタン−１,１′−１Ｈ−インデ
ン〕−２′−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔３
−（４−フルオルフエニル）−１−（１−メチルエチ
ル）−インドリジン−２−イル〕−３,５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−
（Ｅ）−７−〔３−（４−フルオルフエニル）−１−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピ
リジン−２−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４
−（４−フルオルフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−キノリン−３−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−
７−〔１−（４−フルオルフエニル）−３−（１−メチ
ルエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン
−２−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４
−フルオルフエニル）−６−（１−メチルエチル）−３
−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ｂ〕ピリジン−５
−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−ヘプテン酸のナトリ
ウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔３−（１−メチル
エチル）−５,６−ジフエニル−ピリダジン−４−イ
ル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリ
ウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオ
ルフエニル）−６−（１−メチルエチル）−２−フエニ
ル−ピリミジン−５−イル〕のナトリウム塩；３Ｒ,５
Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニル）−１
−（１−メチルエチル）−３−フエニル−２−オキソ−
２,３−ジヒドロイミダゾル−５−イル〕−３,５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ
−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニル）−２−
（１−メチルエチル）−１−オキソ−１,２−ジヒドロ
キノリン−３−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−
７−〔４−（４−フルオルフエニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−キノリン−３−イル〕−３,５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−
（±）−（Ｅ）−７−〔１−（４−フルオルフエニル）
−３−（１−メチルエチル）−ピロロ−〔２,１−ａ〕
イソキノリン−２−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）−
（Ｅ）−７−〔４−シクロプロピル−６−フルオルフエ
ニル−２−（４−メトキシフエニル）−ピリミジン−５
−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナ
トリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フ
ルオルフエニル）−２,６−ジメチルピリミジン−５−
イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナト
リウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フル
オルフエニル）−６−メチル−２−フエニル−ピリミジ
ン−５−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン
酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−
（３,５−ジメチルフエニル）−６−メチル−２−フエ
ニル−ピリミジン−５−イル〕−３,５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）−
（Ｅ）−７−〔３,４−ビス（４−フルオルフエニル）
−６−（１−メチルエチル）−ピリダジン−５−イル〕
−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム
塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−〔１−（４−フル
オルフエニル）−３−（１−メチルエチル）−５−フエ
ニル−１Ｈ−ピロル−２−イル〕−３,５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）
−（Ｅ）−９,９−ビス（４−フルオルフエニル）−３,
５−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−６,８−ノナジエン酸のナトリウム
塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−３,５−ジヒドロキシ
−９,９−ジフエニル−６,８−ノナジエン酸のナトリウ
ム塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−〔４−（４−フ
ルオルフエニル）−１,２−ビス（１−メチルエチル）
−３−フエニル−ピロル−２−イル〕−３,５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−
（Ｅ）−７−〔４,５−ビス（４−フルオルフエニル）
−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−
イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナト
リウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フル
オルフエニル）−２,６−ビス（１−メチルエチル）−
５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル〕−３,５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリス
ロ−（±）−（Ｅ）−〔４−（４−フルオルフエニル）
−２−（１−メチルエチル）−６−フエニル−ピリジン
−３−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
のナトリウム塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−〔２−
（４−フルオルフエニル）−４,４,６,６−テトラメチ
ル−シクロヘキセン−１−イル〕−３,５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）
−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニル）−２−
シクロプロピル−キノリン−３−イル〕−３,５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；及びエリス
ロ−（±）−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−キノリン−３−イ
ル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリ
ウム塩。
使用するのに適当なＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ化合物
である上記刊行物に開示された化合物の特別な例は、次
のナトリウム塩、又は他の製薬学的に許容しうる塩を含
んでなる：３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フル
オルフエニル）−６−（１−メチルエチル）−２−ジメ
チルアミノピリミジン−５−イル〕−３,５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロー
（±）−（Ｅ）−７−〔３−（４−フルオルフエニル）
−スピロ〔シクロペンタン−１,１′−１Ｈ−インデ
ン〕−２′−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔３
−（４−フルオルフエニル）−１−（１−メチルエチ
ル）−インドリジン−２−イル〕−３,５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−
（Ｅ）−７−〔３−（４−フルオルフエニル）−１−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピ
リジン−２−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４
−（４−フルオルフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−キノリン−３−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−
７−〔１−（４−フルオルフエニル）−３−（１−メチ
ルエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン
−２−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４
−フルオルフエニル）−６−（１−メチルエチル）−３
−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３,４−ｂ〕ピリジン−５
−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−ヘプテン酸のナトリ
ウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔３−（１−メチル
エチル）−５,６−ジフエニル−ピリダジン−４−イ
ル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリ
ウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオ
ルフエニル）−６−（１−メチルエチル）−２−フエニ
ル−ピリミジン−５−イル〕のナトリウム塩；３Ｒ,５
Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニル）−１
−（１−メチルエチル）−３−フエニル−２−オキソ−
２,３−ジヒドロイミダゾル−５−イル〕−３,５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ
−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニル）−２−
（１−メチルエチル）−１−オキソ−１,２−ジヒドロ
キノリン−３−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−
７−〔４−（４−フルオルフエニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−キノリン−３−イル〕−３,５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−
（±）−（Ｅ）−７−〔１−（４−フルオルフエニル）
−３−（１−メチルエチル）−ピロロ−〔２,１−ａ〕
イソキノリン−２−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）−
（Ｅ）−７−〔４−シクロプロピル−６−フルオルフエ
ニル−２−（４−メトキシフエニル）−ピリミジン−５
−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナ
トリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フ
ルオルフエニル）−２,６−ジメチルピリミジン−５−
イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナト
リウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フル
オルフエニル）−６−メチル−２−フエニル−ピリミジ
ン−５−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン
酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−
（３,５−ジメチルフエニル）−６−メチル−２−フエ
ニル−ピリミジン−５−イル〕−３,５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）−
（Ｅ）−７−〔３,４−ビス（４−フルオルフエニル）
−６−（１−メチルエチル）−ピリダジン−５−イル〕
−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム
塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−〔１−（４−フル
オルフエニル）−３−（１−メチルエチル）−５−フエ
ニル−１Ｈ−ピロル−２−イル〕−３,５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）
−（Ｅ）−９,９−ビス（４−フルオルフエニル）−３,
５−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−６,８−ノナジエン酸のナトリウム
塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−３,５−ジヒドロキシ
−９,９−ジフエニル−６,８−ノナジエン酸のナトリウ
ム塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−〔４−（４−フ
ルオルフエニル）−１,２−ビス（１−メチルエチル）
−３−フエニル−ピロル−２−イル〕−３,５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；３Ｒ,５Ｓ−
（Ｅ）−７−〔４,５−ビス（４−フルオルフエニル）
−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾル−１−
イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナト
リウム塩；３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−〔４−（４−フル
オルフエニル）−２,６−ビス（１−メチルエチル）−
５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル〕−３,５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリス
ロ−（±）−（Ｅ）−〔４−（４−フルオルフエニル）
−２−（１−メチルエチル）−６−フエニル−ピリジン
−３−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
のナトリウム塩；エリスロ−（±）−（Ｅ）−〔２−
（４−フルオルフエニル）−４,４,６,６−テトラメチ
ル−シクロヘキセン−１−イル〕−３,５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；エリスロ−（±）
−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニル）−２−
シクロプロピル−キノリン−３−イル〕−３,５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリウム塩；及びエリス
ロ−（±）−（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−キノリン−３−イ
ル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸のナトリ
ウム塩。
【００６９】式Ｉの化合物はＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼ禁止剤、即ちコレステロール生合成禁止剤であり、従
つてそれは本明細書に参考文献として引用される上述の
特許、特許願及び刊行物に開示されている如く高脂蛋白
質血症及びアテローム性硬化症の処置に有用である。
ゼ禁止剤、即ちコレステロール生合成禁止剤であり、従
つてそれは本明細書に参考文献として引用される上述の
特許、特許願及び刊行物に開示されている如く高脂蛋白
質血症及びアテローム性硬化症の処置に有用である。
【００７０】次の実施例は本発明をその種々の具体例で
例示するが、それをいずれの具合にも限定するものでは
ない。
例示するが、それをいずれの具合にも限定するものでは
ない。
【００７１】
【実施例】実施例１ 次の処方物を含んでなる２０ｍｇ且つ３号の経口用フル
バスタチンカプセルを調製した：
バスタチンカプセルを調製した：
【００７２】
【表１】 表 １ 成分 量（ｍｇ） フルバスタチン ２１.０６ 炭酸カルシウム、ＵＳＰa ６２.８４ 炭酸水素ナトリウム、ＵＳＰ ２.００ 微結晶セルロース、ＮＦb ２３.３５ 予じめゼラチン化した殿粉、ＮＦc ２０.９５ 精製水、ＵＳＰ ｑ.ｓ.＊ 別置物 微結晶セルロース ３３.８８ 予じめゼラチン化した殿粉 ２０.９５ タルク、ＵＳＰ ９.４３ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １.０５ ────────────────────────── ａ 重質、沈殿由来 ｂ アビセルｐＨ１０２、ＦＭＣ社 ｃ 殿粉１５００、カラーコン社 ＊ 工程中に除去 （ａ） フルバスタチン、炭酸水素ナトリウム２ｍｇ、
炭酸カルシウム６２.８４ｍｇ、微結晶セルロ−ス２３.
３５ｍｇ、及び予じめゼラチン化した殿粉２０.９５ｍ
ｇを５分間混合し、この混合物を４０メツシユのふるい
を通過させ、そして更に３分間混合した。
炭酸カルシウム６２.８４ｍｇ、微結晶セルロ−ス２３.
３５ｍｇ、及び予じめゼラチン化した殿粉２０.９５ｍ
ｇを５分間混合し、この混合物を４０メツシユのふるい
を通過させ、そして更に３分間混合した。
【００７３】（ｂ） 混合物を約４分間混合しながらこ
れに水を添加し、湿つた粒状物を生成せしめた。
れに水を添加し、湿つた粒状物を生成せしめた。
【００７４】（ｃ） 湿つた粒状物を、入口温度５０℃
の流動床乾燥器により１.５９％のＬ.Ｏ.Ｄ.まで乾燥し
た。
の流動床乾燥器により１.５９％のＬ.Ｏ.Ｄ.まで乾燥し
た。
【００７５】（ｄ） 乾燥した粒状物を、２０メツシユ
のふるいを通過させ、微結晶セルロ−ス及び予じめゼラ
チン化した殿粉別置物と約１０分間混合した。この混合
物に、タルク及びステアリン酸マグネシウム（それぞれ
予じめ６０メツシユのボルフイング布のふるいにかけた
もの）を混合しながら約５分間にわたつて添加した。
のふるいを通過させ、微結晶セルロ−ス及び予じめゼラ
チン化した殿粉別置物と約１０分間混合した。この混合
物に、タルク及びステアリン酸マグネシウム（それぞれ
予じめ６０メツシユのボルフイング布のふるいにかけた
もの）を混合しながら約５分間にわたつて添加した。
【００７６】得られた組成物は２.６５％のＬ.Ｏ.Ｄ.を
有した。
有した。
【００７７】この組成物の水１０〜１００ｍｌ中分散液
はｐＨ１０を有した。
はｐＨ１０を有した。
【００７８】（ｅ） 青色の不透明なカプセルを組成物
で満し、手により塩で磨いた。
で満し、手により塩で磨いた。
【００７９】このカプセルは、ＵＳＰパドル（paddle）
法による３０分間で７５％の溶解という基準に合格し
た。
法による３０分間で７５％の溶解という基準に合格し
た。
【００８０】この薬剤は光から保護され且つ耐水分性で
ある環境において、３０℃で１８ケ月後に９９％未変化
であることがわかつた。
ある環境において、３０℃で１８ケ月後に９９％未変化
であることがわかつた。
【００８１】実施例２ 実施例１に記述したものと同一の方法で、但し表１に示
す成分量の２倍を用いることによつて４０ｍｇの２倍の
大きさの３号カプセルを製造した。
す成分量の２倍を用いることによつて４０ｍｇの２倍の
大きさの３号カプセルを製造した。
【００８２】実施例３ 実施例１に記述したものと同一の方法において、微結晶
セルロ−スを更に１０ｍｇ用いる以外１０ｍｇの３号フ
ルバスタチンカプセルを製造した。
セルロ−スを更に１０ｍｇ用いる以外１０ｍｇの３号フ
ルバスタチンカプセルを製造した。
【００８３】実施例４ 次の処方物を含んでなる２０ｍｇの経口用フルバスタチ
ン錠剤を製造した。
ン錠剤を製造した。
【００８４】
【表２】 表 ２ 成分 量（ｍｇ） フルバスタチン ２１.０６ 炭酸カルシウム、ＵＳＰ ２５.００ 炭酸水素ナトリウム、ＵＳＰ ２５.００ 微結晶セルロース、ＮＦd １１８.９４ クロスカルメロース・ナトリウム、ＮＦe ３.００ ポリビニルピロリドン、ＵＳＰf ６.００ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １.００ 精製水、ＵＳＰ ｑ.ｓ.* ─────────────────────────── ｄ アビセルｐＨ１０１（ＦＭＣ社） ｅ Ａｃ−Ｐｉ−ゾル（sol）（ＦＭＣ社） ｆ コリドン（Kollidon）３０（ＢＡＳＦ社） ＊ 工程中に除去 （ａ） フルバスタチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、微結晶セルロ−ス、ポリビニルピロリドン、
及びクロスカルメロース・ナトリウムを、それぞれ４０
メツシユのふるいを通過させ、次いで一緒にし且つ３分
間混合し、そして得られた混合物を４０メツシユのふる
いにかけ、混合を２分間継続した。
トリウム、微結晶セルロ−ス、ポリビニルピロリドン、
及びクロスカルメロース・ナトリウムを、それぞれ４０
メツシユのふるいを通過させ、次いで一緒にし且つ３分
間混合し、そして得られた混合物を４０メツシユのふる
いにかけ、混合を２分間継続した。
【００８５】（ｂ） 得られた混合物に、水を混合しな
がら約５分間にわたつて添加して湿つた粒状物を生成せ
しめた。
がら約５分間にわたつて添加して湿つた粒状物を生成せ
しめた。
【００８６】（ｃ） この粒状物を、そのＬ.Ｏ.Ｄ.が
６〜８％になるまで入口温度５０℃の流動床乾燥器中で
乾燥した。この粒状物を、１４メツシユのふるいを通過
させ、Ｌ.Ｏ.Ｄ.が２.５％を越えないようにした。この
乾燥した粒状物を２４メツシユのふるいにかけ、３分間
混合した。
６〜８％になるまで入口温度５０℃の流動床乾燥器中で
乾燥した。この粒状物を、１４メツシユのふるいを通過
させ、Ｌ.Ｏ.Ｄ.が２.５％を越えないようにした。この
乾燥した粒状物を２４メツシユのふるいにかけ、３分間
混合した。
【００８７】（ｄ） この混合物中に、６０メツシユの
ボルテイング布を通過させたステアリン酸マグネシウム
を５分間にわたつて混入した。
ボルテイング布を通過させたステアリン酸マグネシウム
を５分間にわたつて混入した。
【００８８】得られた組成物は２％より大きくないＬ.
Ｏ.Ｄ.を有した。
Ｏ.Ｄ.を有した。
【００８９】組成物の水１０〜１００ｍｌ中分散液はｐ
Ｈ１０を有した。
Ｈ１０を有した。
【００９０】（ｅ） 得られた明黄色の組成物を、８ｍ
ｍのパンチ（punch）を用いて２００ｍｇの錠剤中心部
に成形した。
ｍのパンチ（punch）を用いて２００ｍｇの錠剤中心部
に成形した。
【００９１】（ｆ） この錠剤中心部に、ヒドロキシメ
チルセルロースのフイルムコーテイング組成物、オパド
ライ・イエロー（Opadry YellowT）、ＹＳ−１−６３４
７−Ｇ、カラーコン社（１０％水性懸濁液）を、入口温
度を７０〜７５℃に設定した流動床中で適用し、５〜６
％の錠剤の重量増加とした。
チルセルロースのフイルムコーテイング組成物、オパド
ライ・イエロー（Opadry YellowT）、ＹＳ−１−６３４
７−Ｇ、カラーコン社（１０％水性懸濁液）を、入口温
度を７０〜７５℃に設定した流動床中で適用し、５〜６
％の錠剤の重量増加とした。
【００９２】得られた錠剤はＵＳＰパドル法による３０
分間で７５％という溶解基準に適合した。
分間で７５％という溶解基準に適合した。
【００９３】この薬剤は光から保護された耐湿性の環境
において３０℃で１８ケ月後に９９％完全であることが
わかつた。
において３０℃で１８ケ月後に９９％完全であることが
わかつた。
【００９４】実施例５ 実施例４に記述したものと同一の方法で、但し錠剤中心
部の成分を実施例４の２倍量存在させて、４０ｍｇのフ
ルバスタチンの錠剤を製造した。
部の成分を実施例４の２倍量存在させて、４０ｍｇのフ
ルバスタチンの錠剤を製造した。
【００９５】実施例６ 実施例４に記述したものと同一の方法で、但し錠剤中心
部の成分を実施例４の半分量存在させて、１０ｍｇのフ
ルバスタチンの錠剤を製造した。
部の成分を実施例４の半分量存在させて、１０ｍｇのフ
ルバスタチンの錠剤を製造した。
【００９６】実施例７ 上記実施例のいずれかに記述した如く製造したフルバス
タチンの錠剤中心部又はカプセルを、床温度３０〜５０
℃、入口温度５０〜８０℃、及び相対温度５０％以下の
流動床中において、ユードラギト（EudragitR）（ロー
ム・フアーマ）又は他にヒドロキシプロピルメチルセル
ロース・フタレートを含んでなる腸溶性コーテイング組
成物でコーテイングして、約５〜１２重量％の重量増加
とした。 実施例８ 上記実施例のいずれかに記述した如く、３Ｒ,５Ｓ−
（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニル）−６−
（１−メチルエチル）−２−ジメチルアミノ−ピリミジ
ン−５−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン
酸のナトリウム塩を活性成分として含んでなる本発明の
組成物を製造した。
タチンの錠剤中心部又はカプセルを、床温度３０〜５０
℃、入口温度５０〜８０℃、及び相対温度５０％以下の
流動床中において、ユードラギト（EudragitR）（ロー
ム・フアーマ）又は他にヒドロキシプロピルメチルセル
ロース・フタレートを含んでなる腸溶性コーテイング組
成物でコーテイングして、約５〜１２重量％の重量増加
とした。 実施例８ 上記実施例のいずれかに記述した如く、３Ｒ,５Ｓ−
（Ｅ）−７−〔４−（４−フルオルフエニル）−６−
（１−メチルエチル）−２−ジメチルアミノ−ピリミジ
ン−５−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン
酸のナトリウム塩を活性成分として含んでなる本発明の
組成物を製造した。
【００９７】実施例９ 上記実施例のいずれかに記述した如く、エリスロ−
（±）−（Ｅ）−７−〔３−（４−フルオロフエニル）
−スピロ〔シクロペンタン−１,１′−１Ｈーインデ
ン〕−２′−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸のナトリウム塩を活性成分として含んでなる本発
明の組成物を製造した。
（±）−（Ｅ）−７−〔３−（４−フルオロフエニル）
−スピロ〔シクロペンタン−１,１′−１Ｈーインデ
ン〕−２′−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸のナトリウム塩を活性成分として含んでなる本発
明の組成物を製造した。
【００９８】なお本発明の特徴及び態様は以下の通りで
ある： １．式
ある： １．式
【００９９】
【化４】
【０１００】〔式中、Ｒは有機基であり、Ｘは−ＣＨ＝
ＣＨ−であり、そしてＭは生理学的に許容しうるカチオ
ンである〕のＨＭＡ−ＣｏＡ化合物、及び組成物の水性
溶液又は分散液に少くともｐＨ８を付与しうるアルカリ
性媒体を含んでなる製薬学的組成物。
ＣＨ−であり、そしてＭは生理学的に許容しうるカチオ
ンである〕のＨＭＡ−ＣｏＡ化合物、及び組成物の水性
溶液又は分散液に少くともｐＨ８を付与しうるアルカリ
性媒体を含んでなる製薬学的組成物。
【０１０１】２．上記１に定義した如き式Ｉの化合物
を、少くとも１種の炭酸塩と良く混合して（in intimat
e association）含んでなる製薬学的組成物。
を、少くとも１種の炭酸塩と良く混合して（in intimat
e association）含んでなる製薬学的組成物。
【０１０２】３．フルバスタチンナトリウム及び組成物
の水性溶液又は分散液に少くともｐＨ８を付与しうる製
薬学的に許容できるアルカリ性媒体を含んでなる製薬学
的組成物。
の水性溶液又は分散液に少くともｐＨ８を付与しうる製
薬学的に許容できるアルカリ性媒体を含んでなる製薬学
的組成物。
【０１０３】４．炭酸塩が水溶性の炭酸塩及び水に不溶
性の又は殆んど溶解しない炭酸塩の混合物である上記２
の製薬学的組成物。
性の又は殆んど溶解しない炭酸塩の混合物である上記２
の製薬学的組成物。
【０１０４】５．アルカリ性媒体が炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム及びこれらの混合物
から選択される上記３の製薬学的組成物。
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム及びこれらの混合物
から選択される上記３の製薬学的組成物。
【０１０５】６．フルバスタチンナトリウム（fluvasta
tin）、（ｉ）炭酸カルシウム及び（ｉｉ）炭酸ナトリ
ウム又は炭酸水素ナトリウムを含んでなる製薬学的組成
物。 ７．水溶性の炭酸塩と水に水溶性の又は殆んど溶解しな
い炭酸塩の比が１：４０〜２：１である上記６の製薬学
的組成物。
tin）、（ｉ）炭酸カルシウム及び（ｉｉ）炭酸ナトリ
ウム又は炭酸水素ナトリウムを含んでなる製薬学的組成
物。 ７．水溶性の炭酸塩と水に水溶性の又は殆んど溶解しな
い炭酸塩の比が１：４０〜２：１である上記６の製薬学
的組成物。
【０１０６】８．ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ化合物
０.５〜６０重量％、炭酸カルシウム０.５〜４０重量
％、炭酸水素ナトリウム０.５〜２０重量％、及び微結
晶セルロース１０〜６５重量％を含んでなる上記１の組
成物。
０.５〜６０重量％、炭酸カルシウム０.５〜４０重量
％、炭酸水素ナトリウム０.５〜２０重量％、及び微結
晶セルロース１０〜６５重量％を含んでなる上記１の組
成物。
【０１０７】９．上記１〜８のいずれかの、固形単位投
与形の組成物。
与形の組成物。
【０１０８】１０．フルバスタチンナトリウム ０.５〜
６０重量％、炭酸カルシウム ２５〜４０重量％、炭酸
水素ナトリウム ０.５〜１０重量％、及び微結晶性セル
ロース ２０〜３５重量％、を含んでなるフルバスタチ
ンナトリウムを供給するためのカプセル形の経口用製薬
学的組成物。
６０重量％、炭酸カルシウム ２５〜４０重量％、炭酸
水素ナトリウム ０.５〜１０重量％、及び微結晶性セル
ロース ２０〜３５重量％、を含んでなるフルバスタチ
ンナトリウムを供給するためのカプセル形の経口用製薬
学的組成物。
【０１０９】１１．フルバスタチンナトリウム ０.５〜
６０重量％、炭酸カルシウム ５〜２０重量％、炭酸水
素ナトリウム ５〜２０重量％、及び微結晶性セルロー
ス ５０〜６５重量％、を含んでなるＨＭＧ−ＣｏＡリ
ダクターゼ禁止剤化合物を供給するための錠剤形の経口
用製薬学的組成物。
６０重量％、炭酸カルシウム ５〜２０重量％、炭酸水
素ナトリウム ５〜２０重量％、及び微結晶性セルロー
ス ５０〜６５重量％、を含んでなるＨＭＧ−ＣｏＡリ
ダクターゼ禁止剤化合物を供給するための錠剤形の経口
用製薬学的組成物。
【０１１０】１２．薬剤基質及びアルカリ性媒体を良く
接触会合（intimate contacting association）するこ
とを含んでなる請求項１の組成物の製造法。
接触会合（intimate contacting association）するこ
とを含んでなる請求項１の組成物の製造法。
【０１１１】１３．ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ禁止剤
化合物及びアルカリ性安定化媒体を一緒に凍結乾燥（ly
ophilize）することを含んでなる上記１２の方法。
化合物及びアルカリ性安定化媒体を一緒に凍結乾燥（ly
ophilize）することを含んでなる上記１２の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤ 7252−4Ｃ 31/415 ＡＢＸ 7252−4Ｃ 31/44 ＡＤＮ 7252−4Ｃ 31/47 7252−4Ｃ 31/50 7252−4Ｃ 31/505 7252−4Ｃ 47/02 Ｊ 7433−4Ｃ 47/38 Ｊ 7433−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒは有機基であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であ
り、そしてＭは生理学的に許容しうるカチオンである〕
のＨＭＡ−ＣｏＡ化合物、及び組成物の水性溶液又は分
散液に少くともｐＨ８を付与しうるアルカリ性媒体を含
んでなる製薬学的組成物。 - 【請求項２】 請求項１に定義した如き式Ｉの化合物
を、少くとも１種の炭酸塩と良く混合して含んでなる製
薬学的組成物。 - 【請求項３】 フルバスタチンナトリウム及び組成物の
水性溶液又は分散液に少くともｐＨ８を付与しうる製薬
学的に許容できるアルカリ性媒体を含んでなる製薬学的
組成物。 - 【請求項４】 フルバスタチンナトリウム、（ｉ）炭酸
カルシウム及び（ｉｉ）炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナ
トリウムを含んでなる製薬学的組成物。 - 【請求項５】 フルバスタチンナトリウム ０.５〜６０
重量％、炭酸カルシウム ２５〜４０重量％、炭酸水素
ナトリウム ０.５〜１０重量％、及び微結晶性セルロー
ス ２０〜３５重量％、を含んでなるフルバスタチンナ
トリウムを供給するためのカプセル形の経口用製薬学的
組成物。 - 【請求項６】 フルバスタチンナトリウム ０.５〜６０
重量％、炭酸カルシウム ５〜２０重量％、炭酸水素ナ
トリウム ５〜２０重量％、及び微結晶性セルロース ５
０〜６５重量％、を含んでなるＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼ禁止剤化合物を供給するための錠剤形の経口用製薬
学的組成物。 - 【請求項７】 薬剤基質及びアルカリ性媒体を良く接触
会合することを含んでなる請求項１の組成物の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80566791A | 1991-12-12 | 1991-12-12 | |
| US805667 | 1991-12-12 | ||
| CN93100650A CN1041794C (zh) | 1991-12-12 | 1993-01-30 | 含有一种β－羟基－β－甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂的稳定的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05246844A true JPH05246844A (ja) | 1993-09-24 |
| JP2774037B2 JP2774037B2 (ja) | 1998-07-09 |
Family
ID=36808687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4352222A Expired - Lifetime JP2774037B2 (ja) | 1991-12-12 | 1992-12-10 | ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制活性を有する化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5356896A (ja) |
| EP (1) | EP0547000B1 (ja) |
| JP (1) | JP2774037B2 (ja) |
| KR (1) | KR100253824B1 (ja) |
| CN (1) | CN1041794C (ja) |
| AT (1) | AT401870B (ja) |
| AU (1) | AU661075B2 (ja) |
| CA (1) | CA2085037C (ja) |
| CH (1) | CH684309A5 (ja) |
| CY (1) | CY1994A (ja) |
| CZ (1) | CZ287776B6 (ja) |
| DE (1) | DE4240430B4 (ja) |
| DK (1) | DK0547000T3 (ja) |
| ES (1) | ES2142819T3 (ja) |
| FI (1) | FI114284B (ja) |
| FR (1) | FR2684876B1 (ja) |
| GB (1) | GB2262229B (ja) |
| GR (1) | GR3032929T3 (ja) |
| HK (1) | HK25597A (ja) |
| HU (2) | HU9203780D0 (ja) |
| IL (1) | IL104041A (ja) |
| IT (1) | IT1256698B (ja) |
| LU (1) | LU88201A1 (ja) |
| MX (1) | MX9207152A (ja) |
| NO (1) | NO302099B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ245421A (ja) |
| PT (1) | PT547000E (ja) |
| RO (1) | RO111542B1 (ja) |
| RU (1) | RU2121835C1 (ja) |
| SK (1) | SK281710B6 (ja) |
| ZA (1) | ZA929642B (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09323940A (ja) * | 1996-04-05 | 1997-12-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬組成物 |
| JP2001502671A (ja) * | 1996-10-08 | 2001-02-27 | アストラ・アクチエボラーグ | ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤フルバスタチンの徐放性医薬組成物 |
| JP2001206847A (ja) * | 2000-01-26 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | 医薬組成物 |
| JP2002506809A (ja) * | 1998-03-18 | 2002-03-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | スタチンおよびアスピリン含有医薬組成物 |
| JP2002532429A (ja) * | 1998-12-15 | 2002-10-02 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 薬学的処方物 |
| JP2004501121A (ja) * | 2000-06-09 | 2004-01-15 | エルイーケー ファーマシューティカルズ ディー．ディー． | 安定した医薬効果を有する合成物、及びそれを含む医薬製剤 |
| JP2005532362A (ja) * | 2002-06-13 | 2005-10-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インドール誘導スタチンのカルシウム塩 |
| JP2005533833A (ja) * | 2002-07-03 | 2005-11-10 | アボット・ラボラトリーズ | 非腸溶性酸不安定性薬物の液体剤形 |
| JP2007077174A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-03-29 | Novartis Ag | フルバスタチン含有錠剤 |
| JP2007302693A (ja) * | 2003-06-18 | 2007-11-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法 |
| JP2009143923A (ja) * | 2000-04-11 | 2009-07-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物（２） |
| JP2009149654A (ja) * | 1996-06-24 | 2009-07-09 | Novartis Ag | 多形性化合物 |
| JP2011525901A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | アブディ イブラヒム イラク サナイ ベ ティカレット アノニム シルケティ | ロスバスタチンカルシウム含有医薬組成物 |
| WO2012002464A1 (ja) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | 持田製薬株式会社 | ω３脂肪酸の配合製剤 |
Families Citing this family (168)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6300361B1 (en) * | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| US5399356A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Process for making solid dose forms containing bismuth |
| EP0845039A2 (en) | 1995-08-17 | 1998-06-03 | The Regents Of The University Of California | Genes and proteins controlling cholesterol synthesis |
| WO1997023200A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent |
| CZ333698A3 (cs) * | 1996-04-16 | 1999-01-13 | Bayer Ag | D-mannitol a způsob jeho přípravy |
| SE9603668D0 (sv) * | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
| DE19725391A1 (de) * | 1997-06-16 | 1998-12-17 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel, enthaltend HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren |
| US6465477B1 (en) * | 1997-08-18 | 2002-10-15 | Kowa Company, Ltd. | Stable pharmaceutical composition |
| US8679534B2 (en) * | 1997-12-12 | 2014-03-25 | Andrx Labs, Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| US5997905A (en) * | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
| SI20070A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| US20020169145A1 (en) * | 1998-10-14 | 2002-11-14 | Rajen Shah | Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent |
| PL201578B1 (pl) | 1998-11-20 | 2009-04-30 | Skyepharma Canada Inc | Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku |
| SI20109A (sl) | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| EP1036563A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-20 | MERCK & CO. INC. | Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof |
| JP2002538202A (ja) * | 1999-03-08 | 2002-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のジヒドロキシオープンアシッド及びその塩 |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| AU4988100A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Brigham And Women's Hospital | Use of hmgcoa reductase inhibitors in the prevention of diseases whose pathogenesis is dependent on neovascularization |
| WO2001032161A2 (en) * | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Andrx Corporation | Use of a hmg-coa reductase inhibitor for treating amyloid beta precursor disorders |
| US20020107173A1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-08-08 | Lawrence Friedhoff | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
| DE60138535D1 (de) | 2000-02-04 | 2009-06-10 | Children S Hospital Res Founda | Verwendung von lysosomal acid lipase zur behandlung von atherosklerose und ähnlichen krankheiten |
| US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0011163D0 (en) * | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| IL152580A0 (en) * | 2000-05-26 | 2003-05-29 | Ciba Sc Holding Ag | Process for the preparation of indole derivatives and intermediates of the process |
| CZ20024015A3 (cs) | 2000-06-09 | 2003-04-16 | Lek Pharmaceutical D.D. | Stabilní farmaceutický produkt a jeho formulace |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| US7407484B2 (en) | 2001-04-06 | 2008-08-05 | Medic4All Inc. | Physiological monitoring system for a computational device of a human subject |
| US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| GB0111077D0 (en) * | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| CA2445712A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Store operated calcium influx inhibitors and methods of use |
| WO2003000177A2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin |
| ATE517624T1 (de) | 2001-10-16 | 2011-08-15 | Sloan Kettering Inst Cancer | Behandlung von neurodegenerativen erkrankungen und krebs im gehirn |
| US7183321B2 (en) * | 2001-12-17 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidiabetic formulation and method |
| PL371337A1 (en) * | 2002-02-14 | 2005-06-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions |
| RU2320331C2 (ru) | 2002-03-04 | 2008-03-27 | МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС. | Способ индукции конечной дифференцировки |
| US7456219B2 (en) * | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
| US7148257B2 (en) | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
| AU2003226051A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
| ES2573471T3 (es) | 2002-05-09 | 2016-06-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1L1RL-1 como un marcador de enfermedades cardiovasculares |
| CA2385529A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-21 | Bernard Charles Sherman | Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
| EP1961419B1 (en) | 2002-12-20 | 2010-03-24 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| JP2006521287A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-09-21 | エスティ．ジェイムス アソシエイト エルエルシー／フェイバー リサーチ シリーズ | 医薬製剤用の高圧圧縮 |
| MXPA05009976A (es) * | 2003-03-17 | 2005-11-04 | Japan Tobacco Inc | Metodo para incrementar la biodisponibilidad oral del 2-metilpropantioato de s-[2-([[1- 2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo]. |
| TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| US7166638B2 (en) * | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
| UA82698C2 (uk) | 2003-05-30 | 2008-05-12 | Ранбакси Лабораториз Лимитед | Заміщені похідні піролу та їх використання в якості інгібіторів hmg-co |
| MXPA05013943A (es) * | 2003-06-25 | 2006-02-24 | Novartis Ag | Tableta que comprende fluvastatina y carmelosa-calcio. |
| GB2404336A (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-02 | Cipla Ltd | Stabilisation of therapeutic agents using a carbonate salt of an amino acid, preferably in the presence of a saccharide, & pharmaceutical compositions thereof |
| CN1839114A (zh) | 2003-08-21 | 2006-09-27 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
| EP1510208A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
| EP1689383B1 (en) | 2003-11-19 | 2012-10-31 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| WO2005053683A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Duke University | A method of preventing or treating glaucoma |
| JPWO2005063294A1 (ja) | 2003-12-30 | 2007-12-13 | 興和株式会社 | γ−セクレターゼ複合体形成阻害剤 |
| US8163797B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-24 | Actavis Elizabeth Llc | Method of treating with stable pravastatin formulation |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| CA2573316A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
| US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
| JP2008509154A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-03-27 | トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法 |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| EP2927693A1 (en) | 2004-10-06 | 2015-10-07 | The Brigham and Women's Hospital | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| ES2255426B1 (es) | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
| EP1827421B1 (en) | 2004-12-09 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Estrogen receptor modulators |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| BRPI0518396A2 (pt) | 2004-12-27 | 2008-11-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | mÉtodo para estabilizaÇço de droga anti-demÊncia |
| AP2764A (en) * | 2005-01-31 | 2013-09-30 | Mylan Lab Inc | Hydroxylated nebivolol metabolites |
| AU2006302797B2 (en) | 2005-03-02 | 2012-02-02 | Merck Canada Inc. | Composition for inhibition of cathepsin K |
| US20060229277A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| BRPI0608780A2 (pt) * | 2005-04-28 | 2010-11-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | composição contendo fármaco anti-demência |
| US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| EP1982711A1 (en) | 2005-05-31 | 2008-10-22 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comprsing nebivolol |
| ATE548035T1 (de) | 2005-07-11 | 2012-03-15 | Cortria Corp | Formulierungen zur behandlung von lipoprotein- anormalitäten mit einem statin- und einem methylnicotinamid-derivat |
| WO2007016757A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Orbus Pharma Inc. | Stabilized extended release pharmeceutical compositions comprising an hmg-coa reductase inhibitor |
| TWI387592B (zh) * | 2005-08-30 | 2013-03-01 | Novartis Ag | 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法 |
| US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US8026377B2 (en) | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US20090247603A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| US20070202159A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-30 | Mathur Rajeev S | Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| JP2009527577A (ja) * | 2006-02-24 | 2009-07-30 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | フルバスタチンナトリウム医薬組成物 |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| SI2010528T1 (en) | 2006-04-19 | 2018-02-28 | Novartis Ag | 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and procedures for inhibiting CSF-1R signaling |
| US20080057590A1 (en) | 2006-06-07 | 2008-03-06 | Mickey Urdea | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| ES2376396T3 (es) | 2006-06-26 | 2012-03-13 | Amgen Inc. | Método para tratar aterosclerosis. |
| EP2057987B1 (en) | 2006-08-30 | 2015-03-04 | Kyushu University, National University Corporation | Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle |
| WO2008039327A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| KR101884047B1 (ko) * | 2006-09-26 | 2018-07-31 | 노파르티스 아게 | Ｓ１ｐ 조정제를 포함하는 제약 조성물 |
| EP1923053A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| EP1911441A3 (en) * | 2006-10-11 | 2008-08-06 | Lupin Limited | Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| US20110052688A1 (en) * | 2006-11-21 | 2011-03-03 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
| WO2008064259A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Biokey, Inc. | Solid dispersion composition comprising fluvastatin |
| PL2336120T3 (pl) | 2007-01-10 | 2014-12-31 | Msd Italia Srl | Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) |
| MX2009009304A (es) | 2007-03-01 | 2009-11-18 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso. |
| US20080249141A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| AP2009005026A0 (en) * | 2007-04-09 | 2009-12-31 | Scidose Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| EP2891885A3 (en) | 2007-04-18 | 2015-10-14 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| CA2685967A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-21 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| DK2181190T3 (da) | 2007-07-26 | 2014-03-31 | Amgen Inc | Modificerede lecithin-kolesterol-acyltransferase-enzymer |
| PT2222636E (pt) | 2007-12-21 | 2013-07-16 | Ligand Pharm Inc | Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações |
| EP2138165A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| EP2309992B1 (en) * | 2008-06-27 | 2017-10-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| JP2012096998A (ja) * | 2009-02-27 | 2012-05-24 | Kowa Co | 安定なカプセル製剤及びその製造方法 |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| TR200904341A2 (tr) | 2009-06-03 | 2010-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Rosuvastatin kalsiyum içeren kararlı farmasötik bileşimler. |
| PE20121172A1 (es) | 2009-10-14 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2 |
| US8632819B2 (en) * | 2009-12-22 | 2014-01-21 | Fmc Corporation | Microcrystalline cellulose and calcium carbonate compositions useful as recompactible pharmaceutical excipients |
| AU2011210508B2 (en) | 2010-02-01 | 2015-01-29 | The Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
| CN102939054A (zh) | 2010-03-31 | 2013-02-20 | 儿童医院 | 远端缺血处理改进心肌梗死之后的结果的用途 |
| CN103354733B (zh) | 2010-04-08 | 2017-02-22 | 儿童医院 | 用于外伤性损伤的远端缺血处理的用途 |
| US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
| TR201009397A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Rosuvastatin içeren farmasötik bileşimler. |
| US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
| CA2805265A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US20120034297A1 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage forms comprising 6'-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
| CA2807307C (en) | 2010-08-17 | 2021-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| CN103153299A (zh) | 2010-10-06 | 2013-06-12 | 国立大学法人东京大学 | 淋巴水肿预防治疗剂 |
| EP2632472B1 (en) | 2010-10-29 | 2017-12-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| EP2698159A4 (en) * | 2011-04-12 | 2014-11-05 | Sawai Seiyaku Kk | PITAVASTATE-CONTAINING PREPARATION AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
| IN2013MN02170A (ja) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
| WO2012153181A1 (en) * | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts |
| KR101830977B1 (ko) * | 2011-06-30 | 2018-02-21 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| JP6635655B2 (ja) | 2011-12-08 | 2020-01-29 | アムジエン・インコーポレーテツド | ヒトｌｃａｔ抗原結合タンパク質および治療法におけるそれらの使用 |
| EP2844261B1 (en) | 2012-05-02 | 2018-10-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| AU2013296803B2 (en) | 2012-08-01 | 2018-03-08 | Eric Ostertag | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| EP3269362A1 (en) | 2012-08-08 | 2018-01-17 | KOWA Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising pitavastatine |
| WO2014052563A2 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| MX363243B (es) | 2012-11-28 | 2019-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones. |
| BR112015013611A2 (pt) | 2012-12-20 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme | composto, e, composição farmacêutica |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| RU2015144689A (ru) | 2013-03-21 | 2017-04-25 | ЮПРАКСИЯ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭсЭй ЭлЭлСи | Композиция для инъекций с замедленным высвобождением и способ ее применения для лечения воспаления в суставах и связанной с такими воспалениями боли |
| CN104069502B (zh) * | 2013-03-29 | 2018-02-16 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 复合骨架材料及其药物组合物 |
| RO129060B1 (ro) * | 2013-04-25 | 2014-11-28 | Antibiotice S.A. | Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă |
| KR101597004B1 (ko) | 2013-07-25 | 2016-02-23 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| AU2014332250B2 (en) | 2013-10-08 | 2018-07-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| US10441567B2 (en) | 2014-01-17 | 2019-10-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015185240A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Sigma-Tau Industrire Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Compositions containing simvastatin in omega-3 polyunsaturated fatty acids |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| CN107072997A (zh) | 2014-11-11 | 2017-08-18 | 盐野义制药株式会社 | 含有对光不稳定的药物的多层片剂 |
| CN108289857A (zh) | 2015-10-27 | 2018-07-17 | 优普顺药物公司 | 局部麻醉药的持续释放制剂 |
| RU2648445C1 (ru) * | 2016-11-03 | 2018-03-26 | Светлана Асылхановна Астафьева | 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| KR101954568B1 (ko) * | 2018-01-22 | 2019-03-05 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 |
| US20210277009A1 (en) | 2018-08-07 | 2021-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| KR20220123229A (ko) | 2019-12-17 | 2022-09-06 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | Prmt5 억제제 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0114027A1 (en) * | 1982-11-22 | 1984-07-25 | Sandoz Ag | Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
| JPH026406A (ja) * | 1988-03-31 | 1990-01-10 | E R Squibb & Sons Inc | 安定性良好な医薬組成物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865935A (en) * | 1972-08-10 | 1975-02-11 | Abbott Lab | Tableting of erythromycin base |
| US3952096A (en) * | 1973-06-15 | 1976-04-20 | Bristol-Myers Company | Mixture of calcium carbonate and calcium-α-p-chlorophenoxyisobutyrate as an antihyperlipemic agent |
| US3891755A (en) * | 1973-07-11 | 1975-06-24 | Abbott Lab | Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate |
| US4342767A (en) * | 1980-01-23 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products |
| US4744987A (en) * | 1985-03-08 | 1988-05-17 | Fmc Corporation | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation |
| DE3524572A1 (de) * | 1985-07-10 | 1987-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| US4997658A (en) * | 1988-11-21 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels |
| US4933165A (en) * | 1989-01-18 | 1990-06-12 | Merck & Co., Inc. | Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5004651A (en) * | 1989-01-24 | 1991-04-02 | Abbott Laboratories | Stabilizing system for solid dosage forms |
| CA2016467A1 (en) * | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
| CA2042526A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-12 | Adeoye Y. Olukotun | Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor |
-
1992
- 1992-11-30 HU HU9203780A patent/HU9203780D0/hu unknown
- 1992-11-30 HU HU9203780A patent/HU217629B/hu unknown
- 1992-12-02 DE DE4240430A patent/DE4240430B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-04 IT ITRM920870A patent/IT1256698B/it active IP Right Grant
- 1992-12-07 CH CH3751/92A patent/CH684309A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 PT PT92810962T patent/PT547000E/pt unknown
- 1992-12-08 EP EP92810962A patent/EP0547000B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 GB GB9225659A patent/GB2262229B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 DK DK92810962T patent/DK0547000T3/da active
- 1992-12-08 ES ES92810962T patent/ES2142819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 FI FI925615A patent/FI114284B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 AU AU30069/92A patent/AU661075B2/en not_active Expired
- 1992-12-10 NZ NZ245421A patent/NZ245421A/en unknown
- 1992-12-10 MX MX9207152A patent/MX9207152A/es unknown
- 1992-12-10 KR KR1019920023818A patent/KR100253824B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 CA CA002085037A patent/CA2085037C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 SK SK3633-92A patent/SK281710B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 JP JP4352222A patent/JP2774037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 RO RO92-01545A patent/RO111542B1/ro unknown
- 1992-12-10 IL IL10404192A patent/IL104041A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 NO NO924768A patent/NO302099B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 CZ CS19923633A patent/CZ287776B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 RU RU92004564A patent/RU2121835C1/ru active
- 1992-12-11 AT AT0244992A patent/AT401870B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 LU LU88201A patent/LU88201A1/fr unknown
- 1992-12-11 ZA ZA929642A patent/ZA929642B/xx unknown
- 1992-12-14 FR FR9215142A patent/FR2684876B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-22 US US07/995,252 patent/US5356896A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-30 CN CN93100650A patent/CN1041794C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-06 HK HK25597A patent/HK25597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-05 CY CY199497A patent/CY1994A/xx unknown
-
2000
- 2000-03-10 GR GR20000400625T patent/GR3032929T3/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0114027A1 (en) * | 1982-11-22 | 1984-07-25 | Sandoz Ag | Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
| JPH026406A (ja) * | 1988-03-31 | 1990-01-10 | E R Squibb & Sons Inc | 安定性良好な医薬組成物 |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09323940A (ja) * | 1996-04-05 | 1997-12-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬組成物 |
| JP2008195736A (ja) * | 1996-04-05 | 2008-08-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬組成物 |
| JP2009149654A (ja) * | 1996-06-24 | 2009-07-09 | Novartis Ag | 多形性化合物 |
| JP2001502671A (ja) * | 1996-10-08 | 2001-02-27 | アストラ・アクチエボラーグ | ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤フルバスタチンの徐放性医薬組成物 |
| JP2002506809A (ja) * | 1998-03-18 | 2002-03-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | スタチンおよびアスピリン含有医薬組成物 |
| JP2002532429A (ja) * | 1998-12-15 | 2002-10-02 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 薬学的処方物 |
| JP4750946B2 (ja) * | 1998-12-15 | 2011-08-17 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 薬学的処方物 |
| JP2007182452A (ja) * | 2000-01-26 | 2007-07-19 | Astrazeneca Ab | 医薬組成物 |
| JP2001206847A (ja) * | 2000-01-26 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | 医薬組成物 |
| JP2009143923A (ja) * | 2000-04-11 | 2009-07-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物（２） |
| JP2004501121A (ja) * | 2000-06-09 | 2004-01-15 | エルイーケー ファーマシューティカルズ ディー．ディー． | 安定した医薬効果を有する合成物、及びそれを含む医薬製剤 |
| JP2005532362A (ja) * | 2002-06-13 | 2005-10-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インドール誘導スタチンのカルシウム塩 |
| JP2005533833A (ja) * | 2002-07-03 | 2005-11-10 | アボット・ラボラトリーズ | 非腸溶性酸不安定性薬物の液体剤形 |
| JP2007302693A (ja) * | 2003-06-18 | 2007-11-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法 |
| JP2007077174A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-03-29 | Novartis Ag | フルバスタチン含有錠剤 |
| JP2011525901A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | アブディ イブラヒム イラク サナイ ベ ティカレット アノニム シルケティ | ロスバスタチンカルシウム含有医薬組成物 |
| WO2012002464A1 (ja) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | 持田製薬株式会社 | ω３脂肪酸の配合製剤 |
| US8609138B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | ω3 fatty acid compound preparation |
| JP5829607B2 (ja) * | 2010-06-30 | 2015-12-09 | 持田製薬株式会社 | ω３脂肪酸の配合製剤 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2774037B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制活性を有する化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物 | |
| US20050239884A1 (en) | Compositions comprising hmg-coa reductase inhibitor | |
| ZA200509930B (en) | Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium | |
| US20070218134A1 (en) | Compositions Comprising Organic Compounds | |
| JP2007512287A5 (ja) | ||
| JP3944494B2 (ja) | フルバスタチン含有錠剤 | |
| US20100196465A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of a water-soluble vinorelbine salt | |
| JP2007077174A (ja) | フルバスタチン含有錠剤 | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| NZ270729A (en) | Fluvastatin sodium in an alkaline carrier |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090424 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090424 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100424 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110424 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120424 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120424 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130424 Year of fee payment: 15 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130424 Year of fee payment: 15 |