KR20220123229A - Prmt5 억제제 - Google Patents

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KR20220123229A
KR20220123229A KR1020227021942A KR20227021942A KR20220123229A KR 20220123229 A KR20220123229 A KR 20220123229A KR 1020227021942 A KR1020227021942 A KR 1020227021942A KR 20227021942 A KR20227021942 A KR 20227021942A KR 20220123229 A KR20220123229 A KR 20220123229A
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cancer
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미셸 마차섹
마이클 디. 알트만
춘후이 후앙
마이클 에이치. 로이터샨
데이비드 엘. 슬로만
데이비드 제이. 위터
크레이그 알. 기보
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머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 A, B, C, D에서 선택된 화합물:
Figure pct00034

및 PRMT5 억제제인 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 전구약물을 제공한다. 또한, 본원에 개시된 화합물의 제조 방법, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 암, 겸상 적혈구, 태아성 헤모글로빈의 유전적 지속(HPFH) 돌연변이를 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

PRMT5 억제제
PRMT5(JBP1, SKB1, lBP72, SKB1his 및 HRMTIL5라고도 함)는 유형 II 아르기닌 메틸트랜스퍼라제이며 Janus 티로신 키나제(Jak2)와 상호작용하는 단백질에 대한 2-하이브리드 검색에서 처음 확인되었다(Pollack et al., 1999). PRMT5는 유전자 전사의 제어와 조절에 중요한 역할을 한다. 특히, PRMT5는 Arg-8(PRMT4에 의해 메틸화된 것과 다른 부위)에서 히스톤 H3을 대칭적으로 메틸화하고 Arg-3(PRMT1에 의해 메틸화된 동일한 부위)에서 히스톤 H4를 대칭적으로 메틸화하는 것으로 알려져 있다. PRMT5는 영향을 미치는 세포 생존능, 줄기세포능, DNA 손상 복구 및 RNA 스플라이싱을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 역할을 수행하는 것으로 보고되었다(Clarke et al., Mol Cell(2017), Chiang et al., Cell Rep(2017), Gerhart et al., Sci Rep (2018)). 특히, PRMT5의 억제는 p53의 음성 조절자 MDM4의 대체 스플라이싱을 유도하여 MDM4의 짧은 이소폼(isoform)(MDM4-S)의 발현을 증가시키고 전장 이소폼(MDM4-FL)의 발현을 감소시키며 p53 활성을 증가시킨다(Gerhart el al Sci Rep (2018)). p53의 생리학적 기능의 대부분은 DNA를 손상시키는 물질에 반응하는 전사 활성제로서의 역할에 기인한다. p53 상태는 인간 암 사례의 약 절반에서 야생형이다. 여기에는 자궁경부의 94%, 혈액 악성종양의 87%, 뼈와 내분비샘의 85%, 원발성 유방암의 75%가 포함된다. 야생형 p53을 보유하는 암세포에서 p53의 기능을 억제하는 메커니즘을 억제함으로써 p53을 복구하는 것은 성장 정지 및 세포자멸사를 유도하고 잠재적으로 효과적인 종양 억제 수단으로 간주된다.
독소루비신, 캄프토테신 및 자외선을 포함한 다양한 물질에 의한 DNA 손상 및 Nutlin-3 치료에 대한 반응으로도, PRMT5의 녹다운은 하위 G1 군(population)의 증가 및 수반되는 G1 세포의 감소를 초래하며, p53이 있는 경우 세포자멸사가 크게 증가한다. PRMT5의 녹다운은 또한 p53 반응 동안 세포 주기 정지를 조절하는 주요 p53 표적 유전자인 p21 및 p53 E3 유비퀴틴 리가제인 MDM2의 수준을 증가시켰지만, PUMA, NOXA, AlP1 & APAF1, 세포자멸사에 연결된 p53 표적 유전자는 그렇지 않았다.
PRMT5의 녹다운(PRMT1 또는 CARM1/PRMT4는 아님)은 p53 안정화 감소, 기저 p53 수준 감소, p53 올리고머화 감소 및 mRNA에 대한 리보솜 결합에 관여하는 번역 기구(machinery)의 주요 구성요소 elF4E의 발현 감소 또한 초래한다. 실제로 elF4E는 시험관내 악성 형질전환 및 인간 암 형성을 촉진하는 것으로 밝혀진 강력한 종양유전자이다.
DNA 손상 반응에서 PRMT5의 역할이 고체(Clarke et al., Mol Cell(2017)) 및 혈액 종양 모델(Hamard et al., Cell Rep (2018))에서 고충실도 상동 재조합 매개 DNA 복구를 조절하는 데 PRMT5의 역할을 보고하는 그룹과 함께 조사되었다.
PRMT5는 인간 암 사례의 약 절반에서 비정상적으로 발현되어 이 메커니즘을 암과 더 연결한다. PRMT5 과발현은 전립선암(Gu et al., 2012), 폐암(Zhongping et al., 2012), 흑색종암(Nicholas et al., 2012), 유방암(Powers et al., 2011), 결장직장암(Cho et al., 2012), 위암(Kim et al., 2005), 식도암과 폐암(Aggarwal et al., 2010) 및 B-세포 림프종 및 백혈병(Wang, 2008)의 환자 조직 샘플 및 세포주에서 관찰되었다. 더욱이, 흑색종, 유방암 및 결장직장암에서 증가된 PRMT5의 발현은 불량한 예후와 상관관계가 있는 것으로 입증되었다.
만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함한 림프 악성종양은 PRMT5의 과발현과 관련이 있다. PRMT5는 다수의 환자 유래 버킷 림프종에서 핵 및 세포질(단백질 수준에서) 외투세포림프종(MCL); 시험관내 EBV 형질전환 림프종; 백혈병 세포주 및 정상 CD19+ B 림프구와 비교한 B-CLL 세포주에서 과발현된다(Pal et al., 2007; Wang et al., 2008). 흥미롭게도 이러한 종양 세포에서 PRMT5 단백질 수준이 증가했음에도 불구하고 PRMT5 mRNA 수준은 감소했다(2~5배). 그러나 PRMT5 mRNA의 번역은 림프종 세포에서 향상되어 PRMT5 수준이 증가한다(Pal et al., 2007; Wang et al., 2008).
게놈 변화 외에도 CLL은 거의 모든 암과 마찬가지로 종양 억제 유전자를 포함한 프로모터의 억제적인 과메틸화의 핫스팟 및 전반적인 저메틸화를 특징으로 하는 비정상적인 후성 유전적 이상을 가지고 있다. CLL의 기원과 진행에서 후성유전학의 역할은 불분명하지만 후성유전학적 변화는 질병의 초기에 발생하는 것으로 보이며 DNA 메틸화의 특정 패턴은 더 나쁜 예후와 관련이 있다(Chen et al., 2009; Kanduri et al., 2010). 히스톤 H3R8 및 H4R3의 전체 대칭 메틸화는 형질전환된 림프성 세포주 및 MCL 임상 샘플에서 증가하며(Pal et al., 2007), 이는 다양한 림프성 암 세포주 및 MCL 임상 샘플에서 관찰된 PRMT5의 과발현과 상관관계가 있다.
따라서 PRMT5는 새로운 암 치료제의 식별을 위한 표적이다.
헤모글로빈은 적혈구의 주요 단백질이며 폐에서 조직으로 산소를 운반하는 데 필수적이다. 성인 인간에서 가장 흔한 헤모글로빈 유형은 2개의 α및 2개의 β 서브유닛으로 구성된 헤모글로빈 A라고 하는 사량체이다. 인간 유아에서 헤모글로빈 분자는 2개의 α 및 2개의 γ 사슬로 구성된다. 감마 사슬은 유아가 성장함에 따라 점차적으로 β서브유닛으로 대체된다. 태어날 때 시작되는 태아(γ)에서 성인(ß)으로 인간 ß-유사 글로빈 유전자 아형(subtype)의 발달 전환은 혈색소병증 ß-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)의 발병을 예고한다. ß-지중해빈혈에서는 성체 사슬이 생성되지 않는다. SCD에서 ß 글로빈 유전자의 암호 서열에 있는 점 돌연변이는 중합 특성이 변경된 단백질을 생성한다. 증가된 성인 γ-글로빈 유전자 발현(태아성 헤모글로빈의 유전적 지속(HPFH) 돌연변이의 설정에서)이 ß-지중해빈혈 및 SCD의 임상 중증도를 유의하게 개선한다는 관찰은 γ-글로빈 유전자 침묵(silencing)을 역전시키는 치료 전략에 대한 탐색을 촉발했다. 현재까지 이것은 DNA 메틸화 및 히스톤 탈아세틸화를 포함하여 후성유전학적 변형에 광범위하게 영향을 미치는 화합물을 사용하여 약리학적 유도를 통해 달성되었다. 보다 더 표적화된 치료법의 개발은 태아 글로빈 유전자 침묵을 뒷받침하는 분자 메커니즘의 확인에 달려 있다. 이러한 메커니즘은 HPFH 돌연변이에 대한 철저한 연구와 글로빈 유전자 조절의 다른 많은 측면에서 상당한 진전에도 불구하고 파악하기 어려운 상태로 남아 있다.
PRMT5는 히스톤 H4 아르기닌 3(H4R3me2s)의 디메틸화로 시작하여 γ-유전자의 DNA 메틸화 및 전사 침묵화로 끝나는, 조정된 억제 후성 유전적 사건을 유발하는 데 중요한 역할을 한다(Rank et al., 2010). 억제 마커의 동시 설정에 필수적인 것은 DNA 메틸트랜스퍼라제 DNMT3A 및 기타 억제 단백질을 포함하는 PRMT5 의존성 복합체의 조립이다(Rank et al., 2010). DNMT3A는 PRMT5에 의해 유도된 H4R3me2s 표지에 결합하기 위해 직접 모집되고, shRNA가 매개하는 PRMT5의 녹다운을 통해 이 표지를 상실하거나 메틸트랜스퍼라제 활성이 결여된 PRMT5 돌연변이 형태의 강제 발현은 γ-유전자 발현의 현저한 상향 조절 및 γ-프로모터에서 DNA 메틸화의 완전한 폐지로 이어진다. 인간 적혈구 전구 세포를 비특이적 메틸트랜스퍼라제 억제제(Adox 및 MTA)로 치료하면 γ-유전자 발현이 상향 조절된다(He Y, 2013). 따라서 PRMT5의 억제제는 β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소증에 대한 치료제로서의 잠재력을 가지고 있다.
본 발명자들은 PRMT5의 활성을 억제하고 따라서 PRMT5의 활성 억제에 의해 개선된 상태를 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물을 개발했다.
본 발명은 하기 화학식에서 선택된 화합물:
Figure pct00001
및 PRMT5 억제제인 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 전구약물을 제공한다. 본원에 개시된 화합물의 제조 방법, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 암, 겸상 적혈구, 태아성 헤모글로빈의 유전적 지속(HPFH) 돌연변이를 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법 또한 제공한다.
본 발명은 하기 화학식에서 선택된 화합물:
Figure pct00002
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식에서 선택된 화합물:
Figure pct00003
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식:
1-{4-[(4-{[(3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}에탄온,
(6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온,
(6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온,
(6-브로모-7-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식,
Figure pct00004
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식,
Figure pct00005
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식,
Figure pct00006
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식,
Figure pct00007
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물은 1-{4-[(4-{[(3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}에탄온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물은 (6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 한 실시형태에서, 화합물은 (6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 한 실시형태에서, 화합물은 (6-브로모-7-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체의 유효량을 포함하는 암 치료용 조성물이다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 적어도 하나의 유효량의 다른 약학적 활성 성분(예: 화학치료제) 및 약학적으로 허용가능한 담체의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소병증 치료용 조성물이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소병증 치료용 조성물이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 유효량의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 이를 필요로 하는 환자의 PRMT5를 억제하는 방법이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 유효량의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 화학치료제와 병용하여 본원에 개시된 유효량의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료용 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물의 투여를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소병증 치료용 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료용 방법이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담채를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료용 방법이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소병증 치료용 방법이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소병증 치료용 방법이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담채를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료용 방법이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병 (SCD)과 같은 혈색소병증 치료용 방법이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암 치료용 의약의 제조에서 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소병증 치료용 의약의 제조에서 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암 치료 또는 β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소병증 치료용 의약의 제조를 위해 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암 치료용 의약의 제조를 위해 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용이다. 하위 실시형태 (subembodiment)에서, 암은 i) 심장암, ii) 폐암, iii) 위장관암, iv) 비뇨생식기암, v) 간암, vi) 뼈암, vii) 신경계암, viii) 부인과암, ix) 혈액암, x) 피부암 또는 xi) 부신암이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소병증 치료용 의약의 제조를 위해 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암 치료 또는 β-지중해빈혈 또는 겸상적혈구병(SCD)과 같은 혈색소병증 치료에서 이용을 위해 본원에 개시된 화합물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 심장암, 폐암, 위장관암, 비뇨생식기암, 간암, 뼈암, 신경계암, 부인과암, 혈액암, 피부암 또는 부신암의 치료에 이용하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 한 실시예에서 치료되는 암은 결장-직장암(예: 결장 선암종 및 결장 선종)이다. 따라서 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 결장-직장암의 치료를 필요로 하는 환자의 결장-직장암의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 개시된 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시예는 결장-직장암의 치료를 필요로 하는 환자의 결장-직장암의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 본원에 개시된 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 화학치료제의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 암이 흑색종인 암을 치료하는 임의의 상기 방법을 제공한다. 따라서 또 다른 실시예에서, 본 발명은 흑색종의 치료를 필요로 하는 환자의 결장-직장암의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 개시된 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시예는 흑색종의 치료를 필요로 하는 환자의 결장-직장암의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 본원에 개시된 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 화학치료제의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 선택적으로 유효량의 방사선 투여를 포함할 수 있다(즉, 본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 선택적으로 방사선 요법의 투여를 포함한다).
본원에 기재된 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 방사선 요법과 병용 및/또는 하기에서 선택된 제2 화합물과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 포함한다 : 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관형성 억제제, PPAR-γ 작용제, PPAR-δ 작용제, 고유의 다제 내성 억제제, 항구토제, 빈혈 치료에 유용한 작용제, 호중구감소증 치료에 유용한 작용제, 면역 증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호 전달 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크라테타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제(RTK)를 방해하는 제제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제 및 본원에 나열된 임의의 치료제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기재된 임의의 암 치료 방법에서, 달리 언급되지 않는 한, 방법은 선택적으로 유효량의 방사선 요법의 투여를 포함할 수 있다. 방사선 요법의 경우 γ-방사선이 선호된다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은, 예컨대 실시예 1 내지 4에서 예시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분들을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로 특정 양으로 특정 성분들의 배합에서 기인한 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. 용어 "항암제"는 암을 치료하기 위한 약물(의약 또는 약학적 활성 성분) 또는 항체를 의미한다. 용어 "적어도 하나"는 하나 또는 둘 이상을 의미한다. 본 발명 화합물의 수와 관련된 "적어도 하나"의 의미는 화학치료제의 수와 관련된 의미와 무관하다. 용어 "화학치료제"는 암을 치료하기 위한 약물(의약 또는 약학적 활성 성분) 또는 항체를 의미한다. 용어 "유효량"은 "치료 유효량"을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의료인 또는 다른 임상의에 의해 연구되는 조직, 계통, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 본원에 기재된 암 치료 방법에서 "유효량"(또는 "치료 유효량")은 다음을 초래하는 화합물(또는 약물) 또는 방사선의 양을 의미한다: (ㄱ) 암으로 인한 하나 이상 증상의 감소, 완화 또는 소실, (ㄴ) 종양 크기의 감소, (ㄷ) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질병 안정화(성장 정지). 또한, 예를 들어, PRMT5 억제제(즉, 본 발명의 화합물)의 유효량 또는 치료 유효량은 PRMT5 활성의 감소를 초래하는 양이다. 용어 "암을 치료하는" 또는 "암의 치료"는 암 상태에 걸린 포유동물에게 투여하는 것을 말하며, 암세포를 사멸시켜 암 상태를 완화시키는 효과를 말하며, 또한 암의 성장 및/또는 전이를 억제하는 효과를 말한다.
대부분의 이들 화학치료제의 안전하고 효과적인 투여를 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한 그들의 투여는 표준 문헌에 설명되어 있다. 예를 들어, 많은 화학치료제의 투여는 <"Physicians' Desk Reference"(PDR), e.g. Physicians' Desk Reference, 64th Edition, 2010(PDR Network, LLC 발행, Montvale, NJ 07645-1725)>에 설명되어 있으며, 현재 www.pdr.net을 통해 액세스할 수 있으며, 그 개시 내용은 여기에 참조로 포함되어 있다.
치료 주기 종료 후 환자가 반응하거나 안정되면 숙련된 임상의의 판단에 따라 치료 주기를 반복할 수 있다. 치료 주기가 완료되면 환자는 치료 프로토콜에서 투여된 동일한 용량으로 본 발명의 화합물을 계속 투여할 수 있다. 이 유지 용량은 환자가 진행되거나 더 이상 용량을 견딜 수 없을 때까지 계속할 수 있다(이 경우 용량을 줄일 수 있고 환자는 감량된 용량으로 계속할 수 있다).
당업자는 본 발명의 방법에 사용된 투여를 위한 실제 용량 및 프로토콜은 숙련된 임상의의 판단에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 사용되는 실제 용량은 환자의 요구사항 및 치료될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량의 결정은 당업계의 기술로 공지되어 있다. 투여 용량 및 프로토콜을 변경하기 위한 결정은 숙련된 임상의가 환자의 연령, 상태 및 크기뿐만 아니라 치료되는 암의 중증도 및 치료에 대한 환자의 반응과 같은 요인을 고려한 후에 이루어질 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 화학치료제의 투여량과 투여 빈도는 환자의 연령, 병태 및 크기뿐만 아니라 치료될 암의 중증도와 같은 요인들을 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 암 치료에 유용한 약제를 제조하는데 유용하다.
본 화합물은 또한 치료제, 화학치료제 및 항암제와 조합하여 유용하다. 현재 개시된 화합물과 치료제, 화학치료제 및 항암제의 조합은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 제제의 예는 <VT Devita 및 S. Hellman(편집자), 9판(2011년 5월 16일), Lippincott Williams & Wilkins Publishers의 Cancer Principles and Practice of Oncology>에서 찾을 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 관련된 약물 및 암의 특정 특성에 기초하여 어떤 제제의 조합이 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다. 이러한 제제는 다음을 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절제, 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-L1) 억제제, 프로그램된 사멸-리간드 1(PD-L1) 억제제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 기타 혈관형성 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 억제제, 수용체 티로신 키나제(RTK)를 방해하는 제제및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제. 본 화합물은 방사선 요법과 함께 투여될 때 특히 유용하다.
화학치료제는 당업계에 잘 알려진 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학치료제의 투여는 치료되는 암 및 그 질병에 대한 화학치료제의 공지된 효과에 따라 달라질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜(예: 투여량 및 투여 시간)은 환자에 투여된 치료제의 관찰된 효과 및 투여된 치료제에 대한 암의 관찰된 반응의 관점에서 변경될 수 있다.
초기 투여는 당업계에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어지며, 그 후, 관찰되는 효과를 기초로, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간을 숙련된 임상의가 추가로 변형시킨다.
특정 화학치료제의 선택은 담당의의 진단과 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 판단에 달려 있다.
치료 프로토콜 동안 화학치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수는 치료되는 암 및 환자의 병태를 평가한 후 숙련된 의사의 지식 범위 내에 있다.
따라서, 경험과 지식에 따라 의사는 치료가 진행되면서 개별 환자의 필요에 따라 화학치료제의 투여를 위한 각 프로토콜을 수정할 수 있다. 이러한 모든 수정은 본 발명의 범위 내에 있다.
항암제는 당업계에 잘 알려진 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 함암제의 투여는 치료되는 암 및 그 질병에 대한 항암제의 공지된 효과에 따라 달라질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜(예: 투여량 및 투여 시간)은 환자에 투여된 치료제의 관찰된 효과 및 투여된 치료제에 대한 암의 관찰된 반응의 관점에서 변경될 수 있다.
초기 투여는 당업계에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어지며, 그 후, 관찰되는 효과를 기초로, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간을 숙련된 임상의가 추가로 변형시킨다.
특정 항암제의 선택은 담당의의 진단과 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 판단에 달려 있다.
치료 프로토콜 동안 항암제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수는 치료되는 암 및 환자의 병태를 평가한 후 숙련된 의사의 지식 범위 내에 있다.
따라서, 경험과 지식에 따라 의사는 치료가 진행되면서 개별 환자의 필요에 따라 항암제의 투여를 위한 각 프로토콜을 수정할 수 있다. 이러한 모든 수정은 본 발명의 범위 내에 있다.
담당 임상의는 투여된 용량에서 치료가 효과적인지 여부를 판단할 때 환자의 일반적인 웰빙과 암 관련 증상(예: 통증)의 완화, 종양 성장 억제, 종양의 실제 수축 또는 전이 억제를 고려한다. 종양의 크기는 CAT 또는 MRI 스캔 등의 방사선 연구와 같은 표준 방법으로 측정할 수 있으며, 연속 측정을 통해 종양 성장이 지연되거나 심지어 역전되었는지 여부를 판단할 수 있다. 통증과 같은 질병 관련 증상의 완화 및 전반적인 상태의 개선도 치료 효과를 판단하는 데 사용할 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 암 치료에 유용하다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는다: (1) 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; (2) 폐: 기관지암(편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종, 비소세포; (3) 위장관 : 식도(편평세포암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 림프종(선암) , 카르시노이드 종양, 카르포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장직장, 직장; (4) 비뇨생식기 : 신장(선암, 빌름종양[신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평세포암, 이행세포암, 선암), 전립선(선암, 육종), 고환(정소종, 기형종, 배아) 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종 종양, 지방종); (5) 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; (6) 뼈: 골육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종(골연골 외골종), 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대세포종양; (7) 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 기형 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 생식세포종[송과체종], 교모세포종 , 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); (8) 부인과: 자궁(자궁내막암), 자궁경부(자궁경부암, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소(난소암[장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 미분류 암종], 과립막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 생식 이상종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 보트류 육종(배아 횡문근 육종), 나팔관(암종), 유방; (9) 혈액학: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수단핵구(CMML), 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종[악성 림프종]; (10) 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카르포시 육종, 두더지 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부 섬유종, 켈로이드, 건선; 및 (11) 부신: 신경모세포종. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 암의 예는 갑상선암, 갑상선 역형성 암종, 표피암, 두경부암(예: 두경부의 편평세포암), 육종, 사암종, 간암 및 다발성 골수종. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암 세포"는 위에서 식별된 상태 중 어느 하나에 의해 영향을 받는 세포를 포함한다.
유방암(예: 폐경 후 및 폐경 전 유방암, 예: 호르몬 의존성 유방암)의 치료에서, 본원에 개시된 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항호르몬제의 유효량과 함께 사용될 수 있다: (ㄱ) 아로마타제 억제제, (ㄴ) 항에스트로겐 및 (ㄷ) LHRH 유사체; 및 임의로 유효량의 하나 이상의 화학치료제. 아로마타제 억제제의 예에는 아나스트로졸(예: Arimidex), 레트로졸(예: Femara), 엑스메스탄(Aromasin), 파드로졸 및 포르메스탄(예: Lentaron)이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 항에스트로겐의 예에는 타목시펜(예: Nolvadex), 풀베스트란트(예: Faslodex), 랄록시펜(예: Evista) 및 아콜비펜이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. LHRH 유사체의 예에는 고세렐린(예: Zoladex) 및 류프롤라이드(예: 류프롤라이드 아세테이트, 예컨대 Lupron 또는 Lupron Depot)를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 화학치료제의 예에는 트라스트주맙(예: Herceptin), 제피티닙(예: Iressa), 에를로티닙(예: Erlotinib HCl, 예: Tarceva), 베바시주맙(예: Avastin), 세툭스맙(예: Erbitux) 및 보르테조밉(예: Velcade)이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"에스트로겐 수용체 조절제"는 기전과 관계없이 수용체에 대한 에스트로겐의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 말한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예에는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존 및 SH646이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
PD-1 억제제에는 펨브롤리주맙(람브롤리주맙), 니볼루맙 및 MPDL3280A가 포함된다. PDL-억제제에는 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 더발루맙이 포함된다.
"안드로겐 수용체 조절제"는 기전과 관계없이 수용체에 대한 안드로겐의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 말한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예에는 피나스테리드 및 기타 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.
"레티노이드 수용체 조절제"는 기전과 관계없이 수용체에 대한 레티노이드의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예에는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-하이드록시페닐)레티나미드 및 N-4- 카르복시페닐 레티나미드가 포함된다.
"세포독성/세포증식억제제"는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터, 저산소증 활성화 화합물, 미세소관 억제제/미세소관 안정화제, 유사분열 키네신 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 유사분열 진행에 관여하는 키나아제 억제제, 성장 인자 및 사이토카인 신호 전달 경로에 관여하는 키나아제 억제제, 항대사물질, 생물학적 반응 조절제, 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 단일클론 항체 표적 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테오솜 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 및 오로라 키나제 억제제를 포함하여 주로 세포의 기능을 직접 방해함으로써 세포 사멸을 일으키거나 세포 증식을 억제하거나, 세포 근종을 억제하거나 방해하는 화합물을 말한다. 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
세포독성/세포증식억제제의 예에는 세르테네프, 카세틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 니무스틴, 염화디브로스피디움, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-하이드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐-다우노루비신(참조: WO 00/50032), Raf 키나제 억제제(예: Bay43-9006) 및 mTOR 억제제(예: Wyeth's CCI-779)가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
저산소증 활성화 화합물의 예는 티라파자민이다.
프로테오솜 억제제의 예에는 락타시스틴 및 MLN-341(Velcade)이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
미세소관 억제제/미세소관 안정화제의 예에는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 3', 4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 설폰아미드, 안하이드로빈블라스틴, TDX258, 에포틸론(참조: 예, 미국 특허 번호 6,284,781 및 6,288,237) 및 BMS188797이 포함된다. 일예에서 에포틸론은 미세소관 억제제/미세소관 안정화제에 포함되지 않는다.
토포이소머라제 억제제의 일부 예에는 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-차르트뢰신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4, 5-kl]아크리딘-2-(6H) 프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-하이드록시-5,6-디메틸-6H- 피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]- 5-[4-히드로옥시-3,5-디메톡시페닐]-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-하이드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소귀놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H -티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c] 퀴놀린-7-온 및 디메스나가 있다.
유사분열 키네신, 특히 인간 유사분열 키네신 KSP 억제제의 예는 Publications WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776에 기재되어 있다. 일예에서 유사분열 키네신의 억제제에는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제"의 예에는 SAHA, TSA, 옥삼플라틴, PXD101, MG98 및 스크립타이드를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 다른 히스톤 데아세틸라제 억제제에 대한 추가 참조는 다음 원고에서 찾을 수 있다; Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003).
"유사분열 진행에 관여하는 키나제의 억제제"는 오로라 키나제의 억제제, 폴로 유사 키나제의 억제제(PLK; 특히 PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. "오로라 키나제 억제제"의 일예는 VX-680(토자세르티브)이다.
"항증식제"에는 G3139, ODN698, GEM231 및 INX3001과 같은 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드 및 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페타비타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉시드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉시드, 페메트렉시드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리데네시티딘, 2'-풀루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디하이드로-벤조푸릴) 설포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-BL-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스웨인소닌, 로메트렉소 l, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-BD-아라비노 푸라노실 시토신, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존 및 트라스투주맙과 같은 항대사물질이 포함된다.
모노클로날 항체 표적 치료제의 예에는 암세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착된 세포독성제 또는 방사성 동위원소를 갖는 치료제가 포함된다. 예를 들면 Bexxar가 포함된다.
"HMG-CoA 환원효소 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소의 억제제를 말한다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 예에는 로바스타틴(MEVACOR®; 미국 특허 번호 4,231,938, 4,294,926 및 4,319,039 참조), 심바스타틴(ZOCOR®; 미국 특허 번호 4,444,784, 4,820,850 및 4,916,239 참조), 프라바스타틴(PRAVACHOL®; 미국 특허 번호 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 및 5,180,589 참조), 플루바스타틴(LESCOL®; 미국 특허 번호 5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 및 5,356,896 참조), 아트로바스타틴(LIPITOR®, 미국 특허 번호 5,273,995, 4,681,893, 5,489,691 및5,342,952 참조), 로수바스타틴(CRESTOR® 미국 재발행 특허 RE37,314) 및 세리바스타틴(리바스타틴 및 BAYCHOL®로도 알려짐; 미국 특허 번호 5,177,080 참조)가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 본 방법에서 사용될 수 있는 이들 및 추가 HMG-CoA 환원효소 억제제의 구조식은 <M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs"(87페이지), Chemistry & Industry, pp. 85-89(1996년 2월 5일)> 및 미국 특허 번호 4,782,084 및 4,885,314에 설명되어 있다. 본원에 사용된 용어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 HMG-CoA 환원효소 억제 활성을 갖는 화합물의 염 및 에스테르 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 모든 락톤 및 개방산 형태(즉, 락톤 고리가 개방되어 유리산을 형성하는 경우)를 포함하며, 따라서 이러한 염, 에스테르, 개방산 및 락톤 형태의 사용은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"억제제"는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제(FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I(GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 II(GGPTase-II, Rab GGPTase라고도 함)를 포함하는 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 억제하는 화합물을 말한다. 혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할에 대한 예는 <European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401(1999)>를 참조한다.
"혈관신생 억제제"는 기전과 관계없이 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 의미한다. 혈관형성 억제제의 예에는 티로신 키나아제 억제제, 예컨대, 티로신 키나아제 수용체 Flt-1(VEGFR1) 및 Flk-1/KDR(VEGFR2)의 억제제, 표피-유래된, 섬유모세포-유래된 또는 혈소판 유래된 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 금속단백분해효소) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-a, 인터루킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나아제 억제제 (비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAIDs), 예컨대, 아스피린 및 이부프로펜뿐만 아니라셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 시클로옥시-게나아제-2 억제제 포함)(PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), 스테로이드성 항염증제(예: 코르티코스테로이드, 무기질 코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로푸아세틸-카보닐)-푸마질롤, 탈리도마이드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제(참조: Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)) 및 VEGF에 대한 항체(참조: Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; and WO 00/61186)가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
혈관신생을 조절하거나 억제하고 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 치료제에는 응고 및 섬유소용해 시스템을 조절하거나 억제하는 제제가 포함된다(참고: review in Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). 응고 및 섬유소용해 경로를 조절하거나 억제하는 이러한 제제의 예에는 헤파린(참조: Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제(활성 트롬빈 활성화 가능한 섬유소용해 억제제[TAFIa]의 억제제로도 알려짐)가 포함되지만 이에 국한되지 않는다(참조: Thrombosis Res. 101:329-354(2001)). TAFIa 억제제는 <US Ser. Nos. 60/310,927(2001년 8월 8일 출원) 및 60/349,925(2002년 1월 18일 출원)>에 설명되었다.
"세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제"는 세포 주기 체크포인트 신호를 변환하는 단백질 키나제를 억제하여 암세포를 DNA 손상 제제에 민감하게 만드는 화합물을 의미한다. 이러한 제제에는 ATR, ATM, CHK1 및 CHK2 키나제의 억제제 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제가 포함되며 7-하이드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202(Cyclacel) 및 BMS-387032가 구체적으로 예시된다.
"수용체 티로신 키나제(RTK)를 방해하는 제제"는 RTK를 억제하여 종양 발생 및 종양 진행과 관련된 기전을 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 제제에는 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met의 억제제가 포함된다. 추가 제제에는 <Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365, 2001>에 기재된 바와 같은 RTK의 억제제가 포함된다.
"세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체의 하류에서 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 제제에는 세린/트레오닌 키나제의 억제제(WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004/0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 7,454,431, US 7,589,068에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제 등), Raf 키나아제의 억제제(예: BAY-43-9006), MEK의 억제제(예: CI-1040 및 PD-098059), mTOR의 억제제(예: Wyeth CCI-779) 및 PI3K의 억제제(예: LY294002)가 포함된다.
전술한 바와 같이, NSAID와의 조합은 강력한 COX-2 억제제인 NSAID의 사용에 관한 것이다. 명세서의 목적상 NSAID는 세포 또는 마이크로솜 분석으로 측정할 때 COX-2 억제에 대한 IC50이 1μM 이하인 경우 강력하다.
본 발명은 또한 선택적 COX-2 억제제인 NSAID와의 조합을 포함한다. 명세서의 목적상 COX-2의 선택적 억제제인 NSAID는 세포 또는 마이크로솜 분석에 의해 평가된 COX-2에 대한 IC50대 COX-1에 대한 IC50의 비율로 측정되는 바와 같이 COX-1보다 COX-2를 100배 이상 억제하는 특이성을 갖는 것으로 정의된다. 이러한 화합물에는 미국 특허 5,474,995, 미국 특허 5,861,419, 미국 특허 6,001,843, 미국 특허 6,020,343, 미국 특허 5,409,944, 미국 특허 5,436,265, 미국 특허 5,536,752, 미국 특허 5,550,142, 미국 특허 5,604,260, U.S. 5,698,584, 미국 특허 5,710,140, WO 94/15932, 미국 특허 5,344,991, 미국 특허 5,134,142, 미국 특허 5,380,738, 미국 특허 5,393,790, 미국 특허 5,466,823, 미국 특허 5,633,272 및 미국 특허 5,932,598에 개시된 것을 포함하지만 이에 국한되지 않으며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다.
본 치료 방법에 특히 유용한 COX-2의 억제제는 다음과 같다: 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논; 및 5-클로로-3-(4-메틸설포닐)-페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
COX-2의 특이적 억제제로서 기술되고 따라서 본 발명에서 유용한 화합물은 로페콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, BEXTRA® 및 CELEBREX® 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
혈관신생 억제제의 다른 예에는 엔도스타틴, 우크라이나, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카바메이트, 아세틸디날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복사미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디설포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
위에서 사용된 "인테그린 차단제"는 αvβ3 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항, 억제 또는 상쇄하는 화합물, αvβ5인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항, 억제 또는 상쇄하는 화합물, αvβ3 인테그린과 αvβ5인테그린 모두에 대한 생리학적 리간드의 결합을 길항, 억제 또는 상쇄하는 화합물 및 모세혈관 내피세포에서 발현되는 특정 인테그린(들)의 활성을 길항, 억제 또는 상쇄하는 화합물을 말한다. 이 용어는 또한 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 나타낸다. 이 용어는 또한 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 결합 길항제를 나타낸다.
티로신 키나제 억제제의 일부 특정 예에는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복사미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)- 17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2- 메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-(하이드록시메틸)-10-하이드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2 ,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 제니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노) -5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 설포네이트, 4-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-하이드록시페닐)아미노-6 ,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민 및 EMD121974 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
항암 화합물 외의 화합물과의 조합도 본 방법에 포함된다. 예를 들어, 본 출원 화합물과 PPAR-γ(즉, PPAR-감마) 작용제 및 PPAR-δ(즉, PPAR-델타) 작용제의 조합은 특정 악성 종양의 치료에 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포에 대한 PPAR-γ의 발현 및 혈관신생에 관여하는 것이 문헌에 보고되어 있다(참조: J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317). 보다 최근에, PPAR-g 작용제는 시험관 내에서 VEGF에 대한 혈관신생 반응을 억제하는 것으로 나타났다. 트로글리타존과 로시글리타존 말레에이트는 모두 생쥐에서 망막 혈관신생의 발달을 억제한다(Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717). PPAR-γ 작용제 및 PPAR-γ/α작용제의 예에는 티아졸리딘디온(예: DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤지속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산(USSN 09/782,856에 개시됨) 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카르복실산(USSN 60/235,708 및 60/244,697에 개시됨) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 예는 암 치료를 위한 유전자 요법과 함께 현재 개시된 화합물의 이용이다. 암을 치료하기 위한 유전적 전략에 대한 개요는 <Hall et al., (Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997) 및 Kufe et al., (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)>을 참조한다. 유전자 요법은 모든 종양 억제 유전자를 전달하는 데 사용할 수 있다. 이러한 유전자의 예에는 재조합 바이러스 매개 유전자 전달을 통해 전달될 수 있는 p53(예: 미국 특허 번호 6,069,134 참조), uPA/uPAR 길항제("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13) 및 인터페론 감마(J. Immunol. 2000;164:217-222)가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 고유의 다중약물 내성(MDR), 특히 높은 수준의 수송체 단백질 발현과 관련된 MDR의 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 MDR 억제제에는 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 및 PSC833(발스포다르)과 같은 p-당단백질(P-gp)의 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 방사선 요법과 함께 본 발명의 화합물의 사용으로 인해 발생할 수 있는 급성, 지연성, 후기 및 예기성 구토를 포함하는 구역 또는 구토를 치료하기 위해 항구토제와 함께 사용될 수 있다. 구토의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 다른 항구토제, 특히 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론과 같은 5HT3 수용체 길항제, 바클로펜과 같은 GABAB 수용체 작용제, Decadron(덱사메타손), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten과 같은 코르티코스테로이드 또는 미국 특허 번호 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 및 3,749,712에 개시된 것과 같은 다른 것들, 페노티아진(예: 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀과 같은 항도파민제와 함께 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항구토제를 사용한 결합 요법은 본 화합물의 투여시 발생할 수 있는 구토의 치료 또는 예방을 위해 개시된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 은 또한 빈혈 치료에 유용한 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 빈혈 치료제는 예컨대 연속 적혈구 생성 수용체 활성화제(예: 에포에틴 알파)이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 은 또한 호중구감소증 치료에 유용한 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 호중구감소증 치료제는, 예컨대 인간 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)와 같은 호중구의 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자이다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 은 레바미솔, 이소프리노신 및 Zadaxin과 같은 면역 증강 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 은 또한 다음을 포함하는 P450 억제제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다: 제노바이오틱스, 퀴니딘, 티라민, 케토코나졸, 테스토스테론, 퀴닌, 메티라폰, 카페인, 페넬진, 독소루비신, 트롤레안도마이신, 시클로벤자프린, 에리트로마이신, 코카인, 푸라필린, 시메티딘, 덱스트로메토르판, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 딜티아젬, 테르페나딘, 베라파밀, 코르티솔, 이트라코나졸, 미베프라딜, 네파조돈 및 넬피나비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 시클로스포린 A, PSC833, GF120918, 크레모포어EL, 푸미트레모르진 C, Ko132, Ko134, 이레사(Iressa), 이마티닙(Imatnib) 메실레이트, EKI-785, Cl1033, 노보비오신, 디에틸스틸베스트롤, 타목시펜, 레스퍼핀, VX-710, 트리프로스타틴 A, 플라보노이드, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 오메프라졸, 퀴니딘, 베라파밀, 테르페나딘,케토코나졸, 니피데핀, FK506, 아미오다론, XR9576, 인디나비르, 암프레나비르, 코티솔, 테스토스테론, LY335979, OC144-093, 에리트로마이신, 빈크리스틴, 디곡신 및 탈리놀롤, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 Pgp 및/또는 BCRP 억제제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 은 또한 비스포스포네이트(비스포스포네이트, 디포스폰산, 비스포폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해됨)와 병용하여 골암을 비롯한 암을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 비스포스포네이트의 예에는 에티드로네이트(Didronel), 파미드로네이트(Aredia), 알렌드로네이트(Fosamax), 리세드로네이트(Actonel), 졸레드로네이트(Zometa), 이반드로네이트(Boniva), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트와 약학적으로 허용가능한 모든 염, 유도체, 수화물 및 이들의 혼합물을 포함하되 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 은 또한 아로마타제 억제제와 병용하여 유방암을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 아로마타제 억제제의 예는 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 은 또한 siRNA 치료제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 γ-세크레타제 억제제 및/또는 NOTCH 신호전달의 억제제와 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 억제제에는 WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957,251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 및 WO 02/47671(LY-450139 포함)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 은 또한 PARP 억제제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또한 하기 치료제와 병용하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다: 펨브롤리주맙(Keytruda®), 아바렐릭스(Plenaxis depot®); 알데스류킨(Prokine®); 알데스류킨(Proleukin®); 알렘투주맙(Campath®); 알리트레티노인(Panretin®); 알로푸리놀(Zyloprim®); 알트레타민(Hexalen®); 아미포스틴(Ethyol®); 아스트로졸(Arimidex®); 삼산화비소(Trisenox®); 아스파라기나제(Elspar®); 아자시티딘(Vidaza®); 베바쿠지맙(Avastin®); 벡사로텐 캡슐(Targretin®); 벡사로텐 겔(Targretin®); 블레오마이신(Blenoxane®); 보르테조밉(Velcade®); 부설판 정맥내(Busulfex®); 부설판 경구(Myleran®); 칼루스테론(Methosarb®); 카페시타빈(Xeloda®); 카르보플라틴(Paraplatin®); 카르무스틴(BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴(Gliadel®); Polifeprosan 20 Implant(Gliadel Wafer®)가 포함된 카르무스틴; 셀레콕시브(Celebrex®); 세툭시맙(Erbitux®); 클로람부실(Leukeran®); 시스플라틴(Platinol®); 클라드리빈(Leustatin®, 2-CdA®); 클로파라빈(Clolar®); 시클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®); 시클로포스파미드(Cytoxan Injection®); 시클로포스파미드(Cytoxan Tablet®); 시타라빈(Cytosar-U®); 시타라빈 리포솜(DepoCyt®); 다카바진(DTIC-Dome®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D(Cosmegen®); 다베포에틴 알파(Aranesp®); 다우노루비신 리포솜(DanuoXome®); 다우노루비신, 다우노마이신(Daunorubicin®); 다우노루비신, 다우노마이신(Cerubidine®); 데닐류킨 디프티톡스(Ontak®); 덱스라족산(Zinecard®); 도세탁셀(Taxotere®); 독소루비신(Adriamycin PFS®); 독소루비신(Adriamycin®, Rubex®); 독소루비신(Adriamycin PFS Injection®); 독소루비신 리포솜(Doxil®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(Dromostanolone®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(Masterone injection®); Elliott's B Solution(Elliott's B Solution®); 에피루비신(Ellence®); 에포에틴 알파(epogen®); 에를로티닙(Tarceva®); 에스트라무스틴(Emcyt®); 에토포사이드 포스페이트(Etopophos®); 에토포사이드, VP-16(Vepesid®); 엑세메스탄(Aromasin®); 필그라스팀(Neupogen®); 플록수리딘(동맥내)(FUDR®); 플루다라빈(Fludara®); 플루오로우라실, 5-FU(Adrucil®); 풀베스트란트(Faslodex®); 제피티닙(Iressa®); 젬시타빈(Gemzar®); 젬투주맙 오조가미신(Mylotarg®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex Implant®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex®); 히스트렐린 아세테이트(Histrelin implant®); 하이드록시우레아(Hydrea®); 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®); 이다루비신(Idamycin®); 이포스파미드(IFEX®); 이마티닙 메실레이트(Gleevec®); 인터페론 알파 2a(Roferon A®); 인터페론 알파-2b(Intron A®); 이리노테칸(Camptosar®); 레날리도마이드(Revlimid®); 레트로졸(Femara®); 류코보린(Wellcovorin®, Leucovorin®); 류프롤라이드 아세테이트(Eligard®); 레바미솔(Ergamisol®); 로무스틴, CCNU(CeeBU®); 메클로레타민, 질소 겨자(Mustargen®); 메게스트롤 아세테이트(Megace®); 멜팔란, L-PAM(Alkeran®); 머캅토퓨린, 6-MP(Purinethol®); 메스나(Mesnex®); 메스나(Mesnex tabs®); 메토트렉세이트(Methotrexate®); 메톡살렌(Uvadex®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 미토탄(Lysodren®); 미톡산트론(Novantrone®); 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50®); 넬라라빈(Arranon®); 노페투모맙(Verluma®); 오프렐베킨(Neumega®); 옥살리플라틴(Eloxatin®); 파클리탁셀(팍센®); 파클리탁셀(Taxol®); 파클리탁셀 단백질 결합 입자(Abraxane®); 팔리페민(Kepivance®); 파미드로네이트(Aredia®); 페가데마제(Adagen(Pegademase Bovine)®); 페가스파가제(Oncaspar®); 페그필그라스팀(Neulasta®); 페메트렉시드 이나트륨(Alimta®); 펜토스타틴(Nipent®); 피포브로만(Vercyte®); 플리카마이신, 미트라마이신(Mithracin®); 포르피머 나트륨(Photofrin®); 프로카바진(Matulane®); 퀴나크린(Atabrine®); 라스부리카제(Elitek®); 리툭시맙(Rituxan174;); 리다포롤리무스; 사그라모스팀(Leukine®); 사그라모스팀(Prokine®); 소라페닙(Nexavar®); 스트렙토조신(Zanosar®); 수니티닙 말레에이트(Sutent®); 활석(Sclerosol®); 타목시펜(Nolvadex®); 테모졸로미드(Temodar®); 테니포사이드, VM-26(Vumon®); 테스토락톤(Teslac®); 티오구아닌, 6-TG(티오구아닌®); 티오테파(Thioplex®); 토포테칸(Hycamtin®); 토레미펜(Fareston®); 토시투모맙(Bexxar®);
토시투모맙/I-131 토시투모맙(Bexxar®); 트라스투주맙(Herceptin®); 트레티노인, ATRA(Vesanoid®); 우라실 머스타드(Uracil Mustard Capsules®); 발루비신(Valstar®); 빈블라스틴(Velban®); 빈크리스틴(Oncovin®); 비노렐빈(Navelbine®); 보리노스타트(Zolinza®) 및 졸로드러네이트(Zometa®).
키나제 억제제, 표피 유래 성장 인자 억제제, 섬유아세포 유래 성장 인자 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 억제제, MMP(기질 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터루킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마질롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1 또는 VEGF에 대한 항체가 포함되되 이에 국한되지 않는다. 일예에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 타목시펜 또는 랄록시펜, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
따라서, 본 발명의 범위는 하기로부터 선택된 제2 화합물과 병용하여 본 출원 화합물의 이용을 포함한다 : 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관형성 억제제, PPAR-γ작용제, PPAR-δ작용제, 고유의 다제내성 억제제, 항구토제, 빈혈 치료에 유용한 작용제, 호중구감소증 치료에 유용한 작용제, 면역 증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호 전달 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크라테타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제(RTK)를 방해하는 제제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제 및 본원에 나열된 임의의 치료제.
본 출원의 범위에는 본 발명의 치료 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 방사선 요법과 병용 및/또는 하기에서 선택된 제2 화합물과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이 포함된다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관형성 억제제, PPAR-γ작용제, PPAR-δ 작용제, 고유의 다제내성 억제제, 항구토제, 빈혈 치료에 유용한 작용제, 호중구감소증 치료에 유용한 작용제, 면역 증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호 전달 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크라테타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제(RTK) 를 방해하는 제제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제 및 본원에 나열된 임의의 치료제.
그리고 본 발명의 또 다른 예에는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 파클리탁셀 또는 트라스투주맙과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 있다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 COX-2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 병용하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본원에 개시된 치료의 병용은 특정 질병 또는 상태(예: 세포 증식 장애)의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험 감소에 사용되는 다른 항암제를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 활성제와 병용하여 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 화합물이 유용한 특정 질병 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험 감소에 사용하기 위한 하나 이상의 다른 항암제와 병용된다. 이러한 다른 활성제는 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 개시내용의 화합물과 병용하여 전에, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하기로부터 선택되는 제2 화합물을 포함하는, 암 치료와 예방에 유용한 약학적 조성물을 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관형성 억제제, PPAR-γ 작용제, PPAR-δ 작용제, 세포 증식 및 생존 신호 전달 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크라테타제 및/또는 NOTCH 억제제, 수용체 티로신 키나제(RTK)를 방해하는 제제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제 및 본원에 나열된 임의의 치료제.
본 발명은 본원에 개시된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 및 이들이 유리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용될 때 약학적으로 허용되지 않는 염 또한 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 말한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"에 포함되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조되는 본 발명의 화합물의 무독성 염을 말한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하지만 이에 국한되지 않는다: 아세테이트, 아스코베이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스피레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 4-브로모벤젠술폰산염, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 염화물, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로헥실아미도설포네이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세틱, 디글루코네이트, 다이하이드로클로라이드, 도데실설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 포르믹, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루쿠오네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레졸시네이트, 하이브라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 2-하이드록시에탄네스설포네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이수니코니닉, 아이소티오네이트, 락테이트, 학토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 메타네스설포네이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌설포네이트, 납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, N-메틸글루타민 암모늄염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜릭, 페닐프로피오닉, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 수바세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 씨오시아네이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드, 트리풀루오아에테이트, 트리풀루오메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데코네이트, 발레레이트 등.
또한 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 갖는 경우, 그의 적합한 약학적으로-허용가능한 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 페릭, 페러스, 리튬, 마그네슘, 망가닉, 망가너스, 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함하는 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다 . 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다.
수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드 및 암모니아와 같은 염기성 시약과 함께, 유기 염기 또는 대안으로 염기성 아미노산과 함께, 본원에 개시된 화합물은 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 약학적으로-허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 하기를 포함한다: 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌다이아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 오르니틴, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트라이타놀아민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타몰, 트로메타민 등을 포함하는 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 사이틀릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 하기와 같은 저급 알킬 할라이드 등의 제제로 4차화될 수 있다: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 설페이트; 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 벤질과 같은 아랄킬 할라이드, 펜에틸 브로마이드 및 기타.
염 형성이 가능한 본 명세서에 개시된 화합물로부터 약학적으로 허용가능한 염의 제조는 이들의 입체이성질체 형태를 포함하는 공지된 방법, 예를 들어 본 발명의 화합물을 등량 및 원하는 산, 염기 등을 함유하는 용액과 혼합한 다음 염을 여과하거나 용매를 증류 제거하여 원하는 염을 수집함으로써 수행된다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 물, 에탄올 또는 글리세롤과 같은 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 종류에 따라 산부가염 및 염기와 염을 동시에 형성할 수 있다.
본 발명은 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조식에서 직선으로 도시될 때, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열 및 이에 따른 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물 모두가 화합물 내에 포함되는 것으로 이해된다. 유사하게, 화합물 이름이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 인용될 때, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열, 따라서 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물이 이름에 포함되는 것으로 이해된다.
특정 입체이성질체 또는 이의 혼합물의 생성은 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득된 실시예에서 확인될 수 있지만, 이것은 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 결코 제한하지 않는다.
절대 입체 화학은 필요한 경우 알려진 구성의 입체 중심을 포함하는 시약으로 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화될 수 있는 경우, 모든 개별 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 이러한 모든 이성질체 뿐만 아니라 이러한 이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물(수화물 포함) 및 용매화된 염을 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 자연 동위원소 존재비를 나타내거나, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 수를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 특정 동위원소가 인공적으로 풍부할 수 있다. 본 발명은 구체적이고 일반적으로 기재된 화합물의 적합한 모든 동위원소 변형을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소(H)의 다른 동위원소 형태에는 프로튬(1H)과 중수소(2H)가 포함된다. 프로튬은 자연에서 발견되는 주요 수소 동위원소이다. 중수소의 농축은 생체내 반감기 증가 또는 용량 요구 사항 감소와 같은 특정 치료 이점을 제공하거나 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준으로 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소가 풍부한 화합물은 적절한 동위원소가 풍부한 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 일반 공정 도식 및 실시예에 기술된 것과 유사한 공정 또는 당업자에게 잘 알려진 통상적인 기술에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 무정형(amorphous form) 및/또는 하나 이상의 결정형(crystalline form)으로 존재할 수 있으며, 따라서 본원에 개시된 화합물의 모든 무정형과 결정형 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 본원에 개시된 화합물 및 그의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염, 이러한 화합물의 용매화물 및 그의 용매화된 염 형태를 포함하며, 여기서 이러한 형태들은 달리 명시되지 않는 한 가능하다.
알킬기에 대해 일반적으로 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 예컨대 메틸은 "Me" 또는 CH3 를 포함하는 통상적인 약어 또는 말단 기로서 확장된 결합인 기호(예:
Figure pct00008
)로 표시될 수 있으며, 에틸은 "Et" 또는 CH2CH3, 프로필은 "Pr" 또는 CH2CH2CH3, 부틸은 "Bu" 또는 CH2CH2CH2CH3 등으로 표시될 수 있다. "C1-4 알킬"(또는 "C1-C4 알킬")은 예컨대 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 모든 이성질체를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, 하기 화학식의 구조는 동등한 의미를 갖는다:
Figure pct00009
C1-4 알킬은 n-, iso-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. 숫자가 지정되지 않은 경우 선형 또는 분지형 알킬기에 대해 1~4개의 탄소 원자가 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물에 카르복실산(-COOH) 또는 알코올기가 존재하는 경우, 메틸, 에틸, 피발로일옥시메틸 등의 카르복실산 유도체의 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실과 같은 알코올의 아실 유도체가 사용될 수 있다. 서방성 또는 전구약물 제형으로 사용하기 위한 용해도 또는 가수분해 특성을 변형시키기 위해 당업계에 공지된 에스테르 및 아실기가 포함된다.
본원에 개시된 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 외에 내부 염 또는 베타인(양쪽성 이온)을 포함한다. 염은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해, 예컨대 용매 또는 분산제 중 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염류로부터 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 본원에 개시된 화합물로부터 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 적합성으로 인해 약제에 사용하기에 직접적으로 적합하지 않지만, 예컨대 화학 반응을 위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용가능한 염의 제조를 위해 사용될 수 있는 본원에 개시된 화합물의 모든 염을 포함한다 .
본 발명은 또한 전구약물 및 용매화물로 작용하는 본원에 개시된 화합물의 유도체를 포함한다. 생체내에서 본 발명의 범위 내의 화합물로의 전환을 초래하는 본 발명 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 전구약물 변형 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 환자에게 투여된 후 전구약물은 혈액 내 가수분해와 같은 정상적인 대사 또는 화학적 과정에 의해 체내에서 본원에 개시된 화합물로 전환된다. 이러한 전구약물은 본원에 개시된 화합물의 약물 흡수를 개선하기 위해 향상된 생체이용률, 조직 특이성 및/또는 세포 전달을 입증하는 것을 포함한다. 이러한 전구약물의 효과는 친유성, 분자량, 전하 및 약물의 투과 특성을 결정하는 기타 물리화학적 특성과 같은 물리화학적 특성의 변형으로 인해 발생할 수 있다. 예를 들어, 에스테르는 선택적으로 이용 가능한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 또는 화합물에서 이용 가능한 하이드록시 기 상의 에스테르 형성에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 불안정한 아미드를 만들 수 있다. 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드는 산(또는 -COO- 전환이 일어나는 체액 또는 조직의 pH에 따라) 또는 하이드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 제조될 수 있다. 특히 생체내 및 그 자체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 전구약물 변형의 예에는 -C1-6알킬 에스테르 및 페닐 에스테르로 치환된 -C1-6알킬이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
임의의 변수가 본원에 개시된 구성성분 또는 반응식에서 한 번 넘게 발생하는 경우 각 발생에 대한 정의는 다른 모든 경우의 정의와 독립적이다. 또한, 그와 같은 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 치환체 및/또는 변수의 조합이 허용된다.
임의의 변수가 본원에 개시된 구성성분 또는 반응식에서 한 번 넘게 발생하는 경우 각 발생에 대한 정의는 다른 모든 경우의 정의와 독립적이다. 또한, 그와 같은 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 치환체 및/또는 변수의 조합이 허용된다.
언급된 경우 외에, 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
고리 원자가 하기와 같이 "X"와 같은 변수로 표시되는 경우,
Figure pct00010
그 변수는 원자와 관련된 고리 결합을 나타내지 않고 가변 고리 위치에 위치한 원자를 표시함으로써 정의된다. 예를 들어, 위의 고리에서 X가 질소인 경우, 정의는 "N"을 표시하고 이와 관련된 결합을 나타내지 않는다. 예컨대, "=N-"을 표시하지 않는다. 마찬가지로 X가 브로마이드로 치환된 탄소 원자인 경우 정의는 "C-Br"을 표시하고 이와 관련된 결합을 나타내지 않는다. 예컨대
Figure pct00011
을 표시하지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 것들 중 하나 이상의 화합물 및/또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 임의로 입체이성질체 형태의 화합물 또는 화합물의 입체이성질체 형태의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 첨가제 및/또는 기타 활성 물질 및 보조제와 함께 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제는 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여에 의해 또는 피하, 관절내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 본원에 개시된 화합물 및 체내 혈액과 접촉하는 기타 표면으로 스텐트를 코팅하는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 추가적인 적합한 활성 물질, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 적합한 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 생약 제제 형태는 예컨대 과립, 분말, 코팅 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌약, 시럽, 주스, 현탁액, 에멀젼, 점적제 또는 주사 가능한 용액 및 활성 물질의 장기간 방출을 갖는 제제이며, 비히클, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽창제, 활택제 또는 윤활제, 향미제, 감미료 및 가용화제와 같은 통상적인 부형제가 제조에 사용된다. 언급될 수 있는 흔히 사용되는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화 티타늄, 락토스, 만니톨 및 기타 당, 활석, 유당, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 대구 간유, 해바라기, 땅콩, 참기름과 같은 동식물유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예컨대 멸균수 및 글리세롤과 같은 1가 또는 다가 알코올을 포함한다.
화합물을 이용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용되는 특정 화합물 또는 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 일반적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방하거나, 대응하거나 또는 저지하는데 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
표시된 효과를 위해 사용될 때 화합물의 경구 투여량은 1일 체중 kg당 약 0.01mg(mg/kg/일) 내지 약 30mg/kg/일, 바람직하게는 0.025~7.5mg/kg/일 범위이며, 더 바람직하게는 0.1~2.5mg/kg/일, 가장 바람직하게는 0.1~0.5mg/kg/일 것이다(달리 명시되지 않는 한 활성 성분의 양은 유리 염기 기준임). 예를 들어, 80kg 환자는 약 0.8mg/일 내지 2.4g/일, 바람직하게는 2~600mg/일, 더 바람직하게는 8~200mg/일, 가장 바람직하게는 8~40mg/kg/일을 투여받을 것이다. 따라서 1일 1회 투여를 위해 적합하게 제조된 약제는 0.8mg 내지 2.4g, 바람직하게는 2mg 내지 600mg, 더 바람직하게는 8mg 내지 200mg, 가장 바람직하게는 8mg 내지 40mg, 예컨대 8mg, 10mg, 20mg 및 40mg일 것이다. 유리하게는, 화합물은 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 1일 2회 투여의 경우, 적합하게 제조된 약제는 0.4mg 내지 4g, 바람직하게는 1mg 내지 300mg, 더 바람직하게는 4mg 내지 100mg, 가장 바람직하게는 4mg 내지 20mg, 예컨대 4mg, 5mg, 10mg 및 20mg일 것이다.
정맥내로, 환자는 1일 체중 kg당 약 0.01mg(mg/kg/일) 내지 약 30mg/kg/일, 바람직하게는 0.025~7.5mg/kg/일, 더 바람직하게는 0.1~2.5mg/kg/일, 더욱 더 바람직하게는 0.1~0.5mg/kg/일의 전달하기에 충분한 양의 활성 성분을 투여 받을 것이다. 이러한 양은 다수의 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나의 연장된 기간 동안 또는 하루에 여러 번 저농도의 활성 성분을 다량으로 투여하고, 단기간 동안 고농도의 활성 성분을 소량으로, 예컨대 1일 1회 투여할 수 있다. 전형적으로, 약 0.01~1.0mg/ml, 예컨대, 0.1mg/ml, 0.3mg/ml 및 0.6mg/ml의 활성 성분 농도를 함유하고 0.01ml/kg 환자 체중과 10.0ml/kg 환자 체중 사이, 예컨대 0.1ml/kg, 0.2ml/kg, 0.5ml/kg의 1일 양으로 투여되는 통상적인 정맥내 제형이 제조될 수 있다. 일예에서, 활성 성분의 농도가 0.5mg/ml인 정맥내 제제 8ml를 1일 2회 투여받는 80kg 환자는 1일 8mg의 활성 성분을 투여받는다. 글루쿠론산, L-락트산, 아세트산, 시트르산 또는 정맥내 투여에 허용되는 pH 범위에서 합리적인 완충 용량을 갖는 임의의 약학적으로 허용가능한 산/접합체 염기가 완충제로 사용될 수 있다. 투여되는 약물의 용해도에 따라 제형의 적절한 완충제 및 pH의 선택은 당업자에 의해 용이하게 이루어진다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 실험 절차에서 예시된 다른 표준 조작에 추가하여 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 아래의 예시적인 반응식은 열거된 화합물 또는 예시적인 목적으로 사용되는 임의의 특정 치환기에 의해 제한되지 않는다.
본 발명 화합물의 제조 방법
일반적인 방법
본 발명의 화합물은 공지된 화합물 또는 시판되는 화합물로부터, 예컨대 공개된 문서에 기재된 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있고, 이하에 기재하는 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명은 후술하는 제조 방법으로 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 본 발명 화합물의 제조 방법을 포함한다.
본원에 개시된 화합물이 그 치환기로서 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기 또는 티올기와 같은 반응성 기를 갖는 경우, 이러한 기는 각 반응 단계에서 보호기로 적절하게 보호될 수 있고 보호기는 다음 단계에서 제거될 수 있다. 이러한 보호기의 도입 및 제거 과정은 보호하고자 하는 기 및 보호기의 종류에 따라 적절하게 결정될 수 있으며, 이러한 도입 및 제거는 예컨대 <Greene, T.W., et. al.,"Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, 4th Ed., Wiley, New York, or Kocienski, P., "Protecting Groups"1994, Thieme>의 검토 섹션에 설명된 과정에 의해 수행된다.
화학명과 구조가 일치하지 않으면 구조가 우선하는 것으로 이해된다는 점에 유의해야 한다.
본 발명은 본 발명의 몇몇 양태의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적인 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않으며, 기능상 동등한 임의의 실시형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 실제로, 본원에 나타나고 기재된 것 외의 본 발명의 다양한 변형은 당해 분야의 숙련가에게 자명하게 될 것이며 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
사용된 모든 용매는 상업적으로 이용 가능하며 추가 정제 없이 사용되었다. 반응은 일반적으로 질소의 불활성 분위기 하에 무수 용매를 사용하여 수행되었다.
사용된 출발 물질은 상업적 출처에서 구할 수 있거나 문헌 절차에 따라 준비되었으며 보고된 내용에 따른 실험 데이터가 있었다.
하기의 사용된 약어는 기술분야에서 통상적인 것이다.
ACN 아세토니트릴
Ar 아릴
Aq. 수성
BSA 소 혈청 알부민
Boc tert-부틸옥시카르보닐 보호기
BrettPhos G3
[2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'- 트리이소프로 필-1,1'-바이페닐)-2-(2' 아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)메테인 설포네이트 메테인설포네이트
℃ 섭씨
CDCl3 중수소화 클로로폼
CD3OD 중수소화 메탄올
CHCl3 클로로폼
Cs2CO3 탄산세슘
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA N,N-다이메틸아세트아마이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
H2 수소
H2O 물
HATU N-[(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리딘-1- 일메 틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트　N-옥사이드
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
K2CO3 탄산칼륨
L 리터
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분석기
LiBr 브롬화 리튬
M 몰
MHz 메가헤르츠
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분석기
MsCl 염화메탄설폰일
mmol 밀리몰
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
N2 질소
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaI 요오드화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
nM 나노몰
NMP N-메틸-2-피롤리돈
N 노말
NH3H2O 수중 암모니아
NH4OH 수산화암모늄
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 또는 Pd-C 탄소상 팔라듐
PdCl2(dppf) [1,1-비스(디페닐포스핀)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pet. Ether 석유 에테르
psi 제곱 인치당 파운드
rt 실온
sat. 포화된
SM 출발 물질
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
tBuOK 칼륨 tert-부톡사이드(또는 t-BuOK)
T3P 프로필포스폰산 무수물
TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TfOH 트리플루오로메탄 술폰산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Prep. TLC 분취용 TLC
TMSCBrF2 (브로모디플루오로메틸) 트리메틸실란
μL 마이크로리터
vol 볼륨
일반적인 합성식
본 발명이 위에 기재된 특정 실시예와 관련하여 설명되었지만, 이의 많은 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 일부 경우에, 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 촉진하거나 원치 않는 반응 생성물을 피하기 위해 다양할 수 있다. 이러한 모든 대안, 수정 및 변화는 본 발명의 사상 및 범위에 속하는 것으로 의도된다. 출발 물질과 중간체는 상업적 출처에서 구입하거나 공지된 절차로 제조하거나 달리 설명되어 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 여러 방법이 하기 반응식과 실시예에 기재되어 있다. 달리 명시되지 않는 한 모든 변수는 이전에 정의된 대로이다. 모든 일반 반응식에서 Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 의미한다.
반응식 1 :
Figure pct00012
반응식 1에서, 임의로 치환된 하이드록시피페리딘 1은 아미드 2를 제공하기 위해 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산에 커플링될 수 있다.
상기 식에서 R2는 수소이다.
상기 식에서 R3은 수소이다.
상기 식에서 R9는 수소이다.
반응식 2:
Figure pct00013
반응식 2에서, 임의로 치환된 브로모피리딘 3은 알킬 금속 촉매의 존재 하에 치환된 아민과 교차 결합되어 형태 4의 화합물을 생성할 수 있다.
상기 식에서 W2는
Figure pct00014
이다.
중간체의 합성
중간체 1: (3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘]-3-올
Figure pct00015
단계 1:
톨루엔(1.6L) 중 1-벤질피페리딘-4-올(200g, 1.05mol)의 용액에 TEA(175mL, 1.25mol)를 25℃에서 적가하였다. MsCl(97.1mL, 1.25mol)을 혼합물에 0℃에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(750mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물(2 x 400mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-벤질피페리딘-4-일 메탄설포네이트를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
DMA(800mL) 중 1-벤질피페리딘-4-일 메탄설포네이트(280g, 1.04mol)의 용액에 t-BuOK(175g, 1.56mol)를 25℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(1.0L)로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(600mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 고체로서 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용되었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.28-7.14(m, 5H), 5.68-5.65(m, 1H), 5.59-5.55(m, 1H), 3.50(s, 2H), 2.91-2.87(m, 2H), 2.49-2.46(m, 2H), 2.10-2.06(m, 2H).
단계 3:
물(1.0L) 중 1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(160g, 924mmol)의 용액에 TFA(68.4mL, 924mmol)를 25℃에서 적가하였다. 혼합물에 NBS(197g, 1.11mol)를 25℃에서 천천히 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 25℃에서 톨루엔(1.2L)을 혼합물에 첨가한 다음, H2O(260mL) 중 NaOH(240g, 6.00mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성층을 EtOAc(1.2L x 2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 x 1.0L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)로 정제하여 오일로서 3-벤질-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4:
ACN(600mL) 중 3-벤질-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄(80g, 423mmol)의 용액에 LiBr(66.1g, 761mmol)을 25℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(53.1mL, 423mmol)을 25℃에서 천천히 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(250mL) 및 EtOAc(250mL)를 첨가하였다. 합한 유기층을 염수(2x 250L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)로 정제하여 트랜스-1-벤질-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.28-7.21(m, 5H), 7.10-7.07(m, 3H), 7.07-6.97(m, 1H), 3.91-3.87(m, 1H), 3.72-3.64(m, 2H), 3.54-3.52(m, 2H), 3.20-3.15(m, 1H), 3.03-2.99(m, 1H), 2.98-2.96(m, 1H), 2.87-2.84(m, 2H), 2.61-2.58(m, 1H), 2.37-2.30(m, 1H), 1.97-1.96(m, 1H), 1.89-1.83(m, 1H), 1.73-1.69(m, 1H), 1.61-1.55(m, 1H).
단계 5:
MeOH(800mL) 중 트랜스-1-벤질-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(90g, 279mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 Pd-C(10% wt; 40g)를 함유하는 병에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 다시 채웠다(3회). 생성된 혼합물을 H2(50psi) 하에 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(0.05% 수산화암모늄 개질제를 포함하는 물/ACN)로 정제하여 트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(중간체 1)을 후속 반응에서 사용할 수 있는 오일로서 수득하였다. MS: 233 (M + 1).
트랜스-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올을 키랄 SFC(Chiralpak AD-H 컬럼, 이소프로판올/CO2)로 정제하여 2개의 생성물을 고체로서 수득하였다:
중간체 1(피크 1): (3 S ，4 S )-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.10-7.01(m, 4H), 4.16(brs, 1H), 3.85-3.71(m, 2H), 3.48-3.46(m, 1H), 3.02-2.91(m, 1H), 2.89-2.88(m, 2H), 2 -2.73(m, 3H), 2.39-2.35(m, 2H), 2.22-2.19(m, 1H), 2.0(br s, 1H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.37-1.30(m, 1H)
피크 2: (3 R , 4 R )-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.01(m, 4H), 4.18(br s, 1H), 3.86-3.72(m, 2H), 3.49-3.47(m, 1H), 3.01-2.90 m, 1H), 2.90-2.89(m, 2H), 2.80-2.72(m, 3H), 2.39-2.35(m, 2H), 2.21-2.20(m, 1H), 2.0(brs, 1H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.38-1.31(m, 1H).
중간체 2: 6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-α]피리미딘-2-카르복실산
Figure pct00016
단계 1:
THF(5mL) 및 물(1mL) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘(200mg, 1.03mmol)의 용액에 칼륨 트리플루오로(비닐) 붕산염(230mg, 1.55mmol), CS2CO3(1010mg, 3.10mmol) 및 PdCl2(dppf)(151mg, 0.207mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(3% 에틸 아세테이트/페트 에테르)로 정제하여 2-클로로-5-비닐피리미딘을 고체로서 수득하였다. MS: 141 (M + 1).
단계 2:
톨루엔(5mL) 중 테트라부틸 암모늄 브로마이드(0.193g, 0.598 mmol), 2-클로로-5-비닐피리미딘(1.4g, 10mmol) 및 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란(6.07g, 29.9mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(10/1에서 5/1 v/v 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-클로로-5-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘을 고체로서 수득하였다. MS: 191(M + 1). 1H NMR(400MHz, CDC13) δ 8.51(s, 2H), 2.79-2.60(m, 1H), 2.08-1.98(m, 1H), 1.76-1.62(m, 1H).
단계 3:
NMP(70mL) 중 DIEA(9.6mL, 55mmol), 비스(4-메톡시벤질)아민(9.5g, 37mmol) 및 2-클로로-5-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘(3.5g, 18mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 5-(2,2-디플루오로시클로프로필)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민을 오일로서 제공하였다. MS: 412 (M + 1).
단계 4:
DCM(10mL), TFA(10mL) 및 TfOH 중 5-(2,2-디플루오로시클로프로필)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(6.0g, 15mmol)의 혼합물(0.1 mL)을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물(50 mL)에 용해시키고 NH3·H2O를 사용하여 pH ~10으로 염기성화하였다. 수성층을 DCM(3 x 50mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(100/1 내지 1/3, v/v 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 172 (M + 1).
단계 5:
디옥산(20mL) 중 5-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-2-아민(1.5g, 8.8mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(2.96g, 11.4mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% TFA 개질제를 포함하는 ACN/물)로 정제하여 에틸 6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC(OD 컬럼, 20-30% EtOH/CO2)로 정제하여 에틸 6-(2,2-다이플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실레이트(이성체 1, 첫 번째 용리)를 고체로서 제공하였다. MS: 268(M+1) 및 에틸 6-(2,2-다이플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실레이트(이성체 2, 두 번째 용리)를 고체로서 제공하였다. MS: 268(M + 1).
단계 6:
HCl(물 중 35%, 5mL) 중 에틸 6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실레이트(이성질체 1, 첫 번째 용리)(180mg, 0.674mmol)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산을 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: 240(M + 1). 두 이성질체는 위에서 설명한 조건을 통해 가수분해될 수 있음에 유의한다.
중간체 3: 6-시클로프로필이미다조[1.2-a]피리미딘-2-카르복실산
Figure pct00017
단계 1:
THF(15mL) 및 물(3mL) 중 5-브로모피리미딘-2-아민(2.0g, 12mmol)의 혼합물에 K2CO3(4.77g, 34.5mmol), 시클로프로필보론산(4.94g, 57.5mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.841g, 1.15mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2(3x)로 다시 채우고, 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(0~45% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 5-시클로프로필피리미딘-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 136 (M + 1).
단계 2:
EtOH(50mL) 중 5-시클로프로필피리미딘-2-아민(3.5g, 26mmol)의 혼합물에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(6.1g, 31mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, TEA(7.2mL, 52mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실레이트를 고체로서 수득하였다. MS: 232 (M+ 1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H).
단계 3:
HCl(디옥산 중 4M, 2mL) 중 에틸 6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실레이트(100mg, 0.432mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산을 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: 204 (M + 1).
중간체 4: 6-브로모-7-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산
Figure pct00018
단계 1:
DMF(20mL) 중 4-브로모핀미딘-2-아민(1g, 5.8mmol) 및 요오드화나트륨(0.086g, 0.58mmol)의 혼합물에 NaH(0.575g, 14.4mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.98g, 12.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(100mL)으로 켄칭하고 EtOAc(100mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 4-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민을 오일로서 제공하였다. MS: 414 및 416 (M+l).
단계 2:
4-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(2g, 4.8mmol), 에틸보론산(1.07g, 14.5mmol), PdCl2(dppf)(0.71g, 0.96mmol)의 혼합물 ) 및 1,4-디옥산(10mL) 및 물(10mL) 중 CS2CO3(3.15g, 9.65mmol)를 N2 분위기 하에 10시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 4-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민을 오일로서 수득하였다. MS: 364(M + 1). 1H NMR(500MHz, CDCl2) δ 8.29(d, J = 5.04Hz, 1H), 7.30 - 7.24(m, 4H), 6.94 - 6.89(m, 4H), 6.48(d, J = 5.04Hz), 1 , 4.86(s, 4H), 3.90 - 3.84(m, 6H), 2.77 - 2.63(m, 2H), 1.33(t, J = 7.63Hz, 3H).
단계 3:
TFA(5 mL) 중 4-에틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(900mg, 2.48mmol)의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 NH3·H2O로 ~pH 7로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(30~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 4-에틸피리미딘-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 124(M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 2.59 (q, J = 7.75 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.67 Hz, 3H).
단계 4:
클로로포름(4mL) 중 4-에틸피리미딘-2-아민(200mg, 1.62mmol)의 용액에 NBS(318mg, 1.79mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래 (10~80% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 5-브로모-4-에틸피리미딘-2-아민을 고체로서 수득하였다. MS: 202 및 204(M + 1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 5.00(brs, 2H), 2.74(q,J = 7.45Hz, 2H), 1.23(t, J = 7.67Hz, 3H).
단계 5:
1,4-디옥산(3mL) 중 5-브로모-4-에틸피리미딘-2-아민(100mg, 0.495mmol)의 용액에 3-브로모-2-옥소프로판산(99mg, 0.59mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% TFA 개질제를 포함하는 ACN/물)로 정제하여 6-브로모-7-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실산을 고체로서 수득하였다. LCSM: 270 및 272(M + 1).
중간체 5: (2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일(3 S ,4 S )-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀름-2(1 H )-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00019
DCM(11 mL) 및 DMF(5 mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코틴산(538mg, 2.44mmol) 및 (3S,4S)-4-(3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(568mg, 2.44 mmol)을 0℃에서 DIEA(1.7mL, 9.8mmol) 및 T3P(1.7mL, 2.9mmol, DMF 중 50%)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(25mL)로 켄칭하고, EtOAc(50mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0-60% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 (2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)((3S,4S)-4-(3, 4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온을 수득하였다. MS: 434 및 436(M + 1).
실시예
하기 실험 절차에서 본 개시내용의 특정 실시예의 제조를 상세히 설명한다.
참고: 본 출원의 많은 화합물은 1H-NMR 분광법에 의한 분석을 복잡하게 하는 실온에서 용액에 로타머(rotamer)의 혼합물로 존재한다. 이러한 경우 피크 이동은 개별 로타머 피크를 설명하는 대신 두 로타머의 신호를 모두 포함하는 다중선 범위로 나열된다.
실시예 1: 1-{4-[(4-{[3 S ,4 S )-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-5-플루오로피리딘-2-일 )아미노|피페리딘-1-일}에탄온
Figure pct00020
아르곤 분위기 하에 바이알을 (2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온(300mg, 0.691mmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄온(98mg, 0.69mmol), CS2CO3(675mg, 2.07mmol) 및 THF(4.6mL)로 충전하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. Brett Phos precat G3(63mg, 0.069mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 추가로 퍼지했다. 반응물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물로 희석하고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0~100% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 1-{4-[(4-{[(3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린)-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}에탄온을 고체로서 제공하였다. MS: 496 (M + 1). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 4H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 2H).
하기 화합물은 상기 화합물의 중수소화 버전이다.


1b
Figure pct00021
 1-(4-((4-((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-1,1-d2)-3-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-5-플루오로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온

498


1c
Figure pct00022
 1-(4-((4-((3R,4R)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-1,1-d2)-3-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-5-플루오로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온

498
실시예 2: (6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일(3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀름-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00023
DMF(3mL) 중 DIEA(0.219mL, 1.25mmol), 6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복실산(100mg, 0.418mmol) 및 (3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(117mg, 0.502 mmol)의 용액에 T3P(798mg, 1.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(ACN/물 구배)로 정제하여 (6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-( 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온을 고체로서 제공하였다. MS: 454(M+1). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 8.88(s, 1H), 8.65(br s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.16 - 7.01(m, 4H), 4.85 - 4.83(m.03) -4 3.79(m, 3H), 3.26 - 2.71(m, 8H), 2.15 - 1.89(m, 3H), 1.80 - 1.70(m, 1H).
실시예 3: (6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(3S,4S)-4-(3,4-디)이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00024
DMF(4mL) 중 6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실산(80mg, 0.394mmol)의 용액에 HATU(180mg, 0.472mmol), DIEA(0.206mL, 1.181mmol) 및 (3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(91mg, 0.394mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(0.1% TFA 개질제를 포함하는 ACN/물 구배)에 의해 직접 정제하여 (6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 고체로서 제공하였다. MS: 418(M+1). 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 8.70(d, J=2.1Hz, 1H), 8.66(d, J=2.3Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.37 - 7.21(m, 4H), 5.24 - 4.98(m, 1H), 4.88 - 4.36(m, 3H), 4.28 - 3.99(m, 1H), 3.93 - 3.39(m, 4H), 3.29 - 2.73(m, 3H), 2.27(br s), 2.14 - 2.06(m, 1H), 2.05 - 1.90(m, 1H), 1.19 - 1.07(m, 2H), 0.92 - 0.79(m, 2H).
실시예 4: (6-브로모-7-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일(3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일 )메탄온
Figure pct00025
DMF(4mL) 중 6-브로모-7-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실산(32mg, 0.118mmol)의 용액에 HATU(54mg, 0.142mmol), DIEA( 0.062mL, 0.355mmol) 및 (3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-3-올(28mg, 0.118mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(0.1% TFA 개질제를 포함하는 ACN/물 구배)에 의해 직접 정제하여 (6-브로모-7-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-일)메탄온을 고체로서 제공하였다. MS: 484 및 486 (M+l). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.36-7.21 (m, 4H), 4.98-5.17 (m, 2H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 3H), 3.40-2.80 (m, 6H), 2.26-1.97 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.24 Hz, 3H).
PRMT5-MEP50 효소 메틸화 분석
PRMT5-MEP50 생화학적 분석은 H4 히스톤의 N-말단에서 유래된 짧은 펩타이드 기질에 대한 효소 복합체의 메틸화 활성을 직접 측정한다. 메틸화 실험은 재조합 PRMT5-MEP50 단백질 복합체로 수행되었다. 소분자의 억제 효과에 대한 평가는 이 반응을 억제하는 화합물의 유효성으로 측정되었다(EC50).
이 분석에서, 각 화합물의 효능(EC50)은 다음의 약술된 절차를 사용하여 20점(1:2 연속 희석, 100000nM의 최고 화합물 농도) 적정 곡선으로부터 측정되었다. 흰색 ProxiPlus 384 웰 플레이트의 각 웰에 100nL의 화합물(최종 분석 부피 10μL의 1% DMSO)을 분배한 다음, 1.25nM의 전장(FL)-PRMT5-MEP50 효소 복합체(배큘로바이러스로 형질감염된 Sf21 세포의 재조합 단백질: FL-PRMT5, MW = 73837kDa 및 FL-MEP50; MW = 38614)를 함유하는 8μL의 1x 분석 완충액(50mM Bicine pH 8.0, 1mM DTT, 0.004% Tween20, 0.01% BSA) 및 1μL의 150μM S-(5'-아데노실)-L-메티오닌 클로라이드(SAM)를 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 화합물과 함께 사전 인큐베이션 60분 동안 37oC 가습 챔버에 두었다. 그 후, 각 반응은 750nM 비오틴화된 H4R3(Me1) 펩타이드를 함유하는 1μL 1x 분석 완충액을 첨가하여 시작되었다. 10μL의 각 웰에서 최종 반응은 1.0nM PRMT5-MEP50, 75nM 비오틴화 펩티드 및 15μM SAM으로 구성된다. 메틸화 반응은 37oC에서 밀봉된 플레이트에서 150분 동안 진행되었다. 반응은 1μL의 5% 포름산을 첨가하여 즉시 켄칭되었다. 그런 다음 플레이트를 냉동하고 SAMDITM Tech Inc.로 배송하여 H4R3(Me1)에서 H4R3(Me2)로의 전환율을 측정했다. 용량-반응 곡선은 퍼센트 효과(% 생성물 전환, Y-축) 대 Log10 화합물 농도(X-축)를 플롯팅하여 생성되었다. EC50 값은 S자형(4개 매개변수) 용량-반응 곡선에 대한 모델에 따라 비선형 회귀로 측정되었다.
PRMT5 세포 표적 결합(TE) 분석
PRMT5 TE 분석은 PRMT5 기질의 아르기닌의 대칭적 디메틸화(SDMA)를 억제하는 화합물을 식별하기 위한 바이오마커 분석이다. PRMT5에 대해 다음 기질이 보고되었다: 히스톤 H2A 및 H4 R3, 히스톤 H3 R2, 히스톤 H3 R8, 스플라이세오솜 Sm 단백질, 리보솜 단백질 RPS10, p53, FEN1, 뉴클레오플라스민, 뉴클레올린, EGFR 및 EBNA. 이 분석은 고함량 이미징 기술을 사용하여 대칭적으로 디메틸화된 핵 단백질을 검출하는 데 중점을 둔다. 대칭적으로 디메틸화된 핵 단백질의 발현 검출은 SDMA(CST 13222)에 대한 1차 토끼 단일클론 항체의 혼합물을 통해 이루어지며, 이는 차례로 Alexafluor 488 염료-결합 항-토끼 IgG 2차 항체에 의해 인식된다. IN Cell Analyzer 2200 또는 Opera-Phenix는 단일 세포 수준에서 대칭적으로 디메틸화된 핵 단백질의 발현 수준과 직접적으로 관련된 핵 Alexafluor 488 형광 염료 강도를 측정한다. 핵 AF488 염료 강도를 DMSO 처리 세포의 평균 값(MIN)과 비교하여 각 화합물 처리 웰에 대한 억제 백분율을 보고한다.
이 분석에서, 각 화합물의 세포 효능(EC50)은 다음의 약술된 절차를 사용하여 10점(1:3 연속 희석, 10000nM의 최고 화합물 농도) 적정 곡선으로부터 측정되었다. BD 팔콘 콜라겐 코팅 검정/투명 바닥 384-웰 플레이트의 각 웰에 30μl 배지에 4000개의 MCF-7 세포를 접종하고 5시간 동안 부착되도록 하였다. 배지는 ATCC 공식 이글의 최소 필수 배지, 카탈로그 번호 30-2003이다. 완전한 성장 배지를 만들기 위해 다음 성분을 기본 배지에 첨가했다: 0.01mg/mL 인간 재조합 인슐린; 10%의 최종 농도로 태아 소 혈청. 2x 화합물을 포함하는 추가 배지 30μl를 각 웰에 첨가했다. 세포를 37℃ CO2 인큐베이터에서 3일 동안 처리했다. 3일째에 세포를 Cytofix로 고정하고 0.4% Triton-X-100/Cytofix로 투과화하고 Ca/Mg가 없는 D-PBS로 세척했다. 세포를 실온에서 1시간 동안 Licor Odessey 차단 시약으로 차단한 후 항-SDMA(1:1000) 항체와 함께 4℃에서 밤새 배양했다. 1°항체를 제거한 다음 Ca/Mg 및 0.05% Tween20이 없는 DPBS로 3회 세척했다. Hoechst(5μg/mL), Cell Mask deep stain(1:2000) 및 Alexa488 결합 염소 항-토끼 IgG(2μg/mL)를 실온에서 1시간 동안 첨가했다. In Cell Analyzer 2200 또는 Opera-Phenix에서 이미징을 위해 플레이트를 밀봉하기 전에 최종 세척 단계(3회 세척)를 수행했다. 분석기의 이미지는 이미지 분석을 위해 Columbus(WP 또는 BOS)에 업로드되었다. IC50 값은 퍼센트 형광 단위 대 Log10 화합물 농도의 4가지 매개변수 로버스트 피트에 의해 측정되었다.
본 발명의 대표적인 화합물을 본 실시예에 기재된 검정 프로토콜을 사용하여 시험하였다. 결과들이 표 2에 제공된다.
실시예 번호 효소 메틸화 분석
(EC50, nM)		 TE 분석
(EC50, nM)
1 0.9 6.9
1b 0.9 2
1c 49; 9772 165
2 1.6 4.7
3 1.3 6.8
4 1.5 15

Claims (17)

  1. 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00026

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에서, 하기 화학식으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00027

    Figure pct00028
    및
    Figure pct00029

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에서, 하기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    1-{4-[(4-{[(3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}에타논,
    (6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온,
    (6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온 또는
    (6-브로모-7-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온.
  4. 제1항에서, 하기 화학식 화합물:
    Figure pct00030

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에서, 하기 화학식 화합물:
    Figure pct00031

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에서, 하기 화학식 화합물:
    Figure pct00032

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에서, 하기 화학식 화합물:
    Figure pct00033

    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에서,
    1-{4-[(4-{[(3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}에테논인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에서,
    (6-(2,2-디플루오로시클로프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에서,
    (6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에서,
    (6-브로모-7-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)((3S,4S)-4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 암을 치료하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제11항 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  15. 겸상 적혈구 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제11항 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 겸상 적혈구 질환 치료 방법.
  16. 태아성 헤모글로빈의 유전적 지속(HPFH) 돌연변이의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제11항 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 태아성 헤모글로빈의 유전적 지속 돌연변이 치료 방법.
  17. 암 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이용.
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